ATUALIZAÇÕES EM

ESQUIZOFRENIA

Neuropatologia

Martinus T. van de Bilt

• 1. Epidemiologia
• 2. Genética
• 3. Neuropatologia
• 4. Refratariedade
• 5. Primeiro Episódio Psicótico

Uso do perfil transcriptômico como uma leitura quantitativa de fenótipos moleculares cerebrais
através dos 5 principais distúrbios psiquiátricos

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 • Transcriptoma:

• Genoma humano: sequência de DNA completa do conjunto de cromossomos.

É único
• Transcriptoma: conjunto completo de transcritos (RNAs mensageiros, RNAs
ribossômicos, RNAs transportadores, microRNAs) de um dado organismo, órgão,
tecido ou linhagem celular. Reflexo direto da expressão dos genes.
Modifica-se segundo o momento (numa dada fase do ciclo celular, por exemplo),
estado fisiológico, estímulos físicos, químicos, biológicos ou doenças

Modelo de patogênese
das doenças mentais

SCZ: Esquizofrenia
BD: Transtorno Bipolar
ASD: Autismo
MDD: Depressão maior
AAD: Alcoolismo
IBD: Doença inflamatória intestinal
(comparador não neuronal)

• O grau de compartilhamento da desregulação

transcricional está relacionado à sobreposição poligênica
(baseada nos SNPs) entre os distúrbios, sugerindo um
componente genético causal significativo.

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 • A não sobreposição entre alcoolismo e os outros
transtornos sugere que as similaridades não são
decorrentes de:
– abuso de substâncias comórbidas
– à saúde geral
– a artefatos post-mortem gerais

O transcriptoma pode refletir a causa ou a consequência de um distúrbio.

• Comparação das correlações genéticas baseadas em SNPs entre pares de doenças
com a correspondente sobreposição do transcriptoma mostrou que a co-
herdabilidade do SNP foi significativamente correlacionada com a sobreposição do
transcriptoma através dos mesmos pares de doenças sugerindo que um dos
principais componentes dessas expressões gênicas refletem processos biológicos
acoplados à variação genética subjacente.

• Caracterização de vias biológicas:

– análise da rede de co-expressão gênica ponderada
– identificação de vários módulos de co-expressão
compartilhados e módulos doença-específicos.
• Um módulo específico de astrócito (CD4) foi up-
regulado em ASD, BD e SCZ.
• Um módulo para marcadores microgliais (CD11) foi up-
regulado especificamente em ASD.
• Os resultados reforçam evidências de up-regulação da
microglia na ASD
– a microglia desempenha um papel crítico na regulação
da função sináptica durante o neurodesenvolvimento.

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 • Um módulo específico de astrócito (CD4) foi
up-regulado em ASD, BD e SCZ.
• Um módulo para marcadores microgliais
(CD11) foi up-regulado especificamente em
ASD.
• Os resultados reforçam evidências de up-
regulação da microglia na ASD
a microglia desempenha um papel
crítico na regulação da função
sináptica durante o
neurodesenvolvimento

• Há um gradiente de down-regulação de genes sinápticos, com ASD> SZ ≈ BD.

• BD e SCZ são semelhantes em termos de disfunção sináptica e up-regulação
de genes da astróglia astrocitose?
• ASD, um transtorno de início precoce, mostra uma assinatura microglial up-
regulada de forma distinta: papel da microglia na regulação da
conectividade sináptica durante o
neurodesenvolvimento?

• Fatores genéticos compartilhados fundamentam uma proporção substancial de sobreposição

de expressão entre diferentes desordens.
• A maioria dos efeitos genéticos provavelmente está agindo indiretamente por meio de
cascata de eventos de desenvolvimento e de sinalização célula-célula enraizados no risco
genético.
• A variação genética não é o único impulsionador da variação de expressão
• Há uma contribuição dos fatores ambientais.

• Processos imunológicos têm sido propostos para contribuir para o desenvolvimento

da esquizofrenia
• Acúmulo de evidências favorece o envolvimento imunológico em pelo menos um subconjunto
de casos.
• Abordagens para refinar essas hipóteses:
• Estudos de associação genética
• Identificam variantes genéticas associadas aos casos da doença
• Fornecem hipóteses para os processos biológicos que causam a doença
• Estudos de associação genômica ampla (GWAS):
• Os GWAS são os maiores estudos disponíveis em esquizofrenia
• Têm maior poder estatístico
• Permitem comparação direta com outras doenças com GWAS disponíveis

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 • Genes do Complexo Principal de Histocompatibilidade (HLA)

• O sequenciamento direcionado em uma região de associação com esquizofrenia

identificada por um GWAS mostrou uma variação estrutural complexa no componente
4 do complemento (C4) como um fator de risco para a doença.
• Estudos funcionais subseqüentes revelaram aumento da expressão de C4 associada à
esquizofrenia e implicada na poda sináptica como um mecanismo biológico potencial
pelo qual as variantes C4 contribuem para a doença.
• Camundongos “knockout” para genes C4 demonstraram redução significativa da poda
sináptica, sugerindo que o aumento da expressão de C4 na esquizofrenia pode
contribuir para doença via poda sináptica excessiva.
• Evidências robustas surgiram indicando o gene imune C4 como um gene de
susceptibilidade na esquizofrenia

• Genes não pertencentes ao Complexo Principal de Histocompatibilidade

• Há evidências acumuladas de risco genético compartilhado em toda a

esquizofrenia e outros fenótipos neuropsiquiátricos.
• 12 das 39 regiões de genes candidatos imunológicos não-MHC identificadas em
foram associadas a outros transtornos neuropsiquiátricas, incluindo transtorno
bipolar, ansiedade, neuroticismo, habilidades cognitivas e esclerose lateral
amiotrófica

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 CORRELAÇÕES GENÉTICAS SCHZ X
DOENÇAS AUTOIMUNES
• Os GWAS da esquizofrenia permitem a comparação com outras doenças humanas com
dados GWAS disponíveis (análise de características cruzadas).
• análises de características cruzadas que investigam a sobreposição genética entre
esquizofrenia e doenças autoimunes: doença de Crohn, esclerose múltipla, cirrose biliar
primária, psoríase, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes tipo 1 e
colite.
• Para a artrite reumatóide, correlações genéticas negativas (pelas quais o risco genético
para artrite reumatóide confere proteção contra o desenvolvimento de esquizofrenia)
também foram relatadas, de acordo com a observação epidemiológica de que pacientes
esquizofrênicos têm menores taxas de artrite reumatóide do que a populaçãogeral.
• Para complicar ainda mais o quadro, outros estudos relataram nenhuma evidência de
risco genético compartilhado entre a esquizofrenia e essas doenças imunes.
• No geral, há evidências acumuladas de risco genético compartilhado para a
esquizofrenia e pelo menos um subconjunto de doenças autoimunes.
• A sobreposição genética pode representar um processo patológico compartilhado por
células imunes e neurônios (por exemplo, uma perturbação na função do canal de
cálcio ou sinalização sináptica)

Obrigado

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