Vacinas

História da vacina

Revolução na
biotecnologia

A HISTÓRIA DA VACINA :

EDWARD JENNER, um médico inglês, observou que um número expressivo de pessoas

mostrava-se imune à varíola. Todas eram ordenhadoras e tinham se contaminado com
cowpox, uma doença do gado semelhante à varíola, pela formação de pústulas, mas que
não causava a morte dos animais. Após uma série de experiências, constatou que estes
indivíduos mantinham-se refratários à varíola, mesmo quando inoculados com o vírus. Em
14 de maio de 1796, Jenner inoculou James Phipps, um menino de 8 anos, com o pus
retirado de uma pústula de Sarah Nelmes, uma ordenhadora que sofria de cowpox O garoto
contraiu uma infecção extremamente benigna e, dez dias depois, estava recuperado. Meses
depois, Jenner inoculou Phipps com pus varioloso. O menino não adoeceu. Era a
descoberta da vacina. A partir de então, Jenner começou a imunizar crianças, com material
retirado diretamente das pústulas dos animais e passado braço a braço. Em 1798,
divulgava sua descoberta no trabalho Um Inquérito sobre as Causas e os Efeitos da Vacina
da Varíola. Jenner enfrentou sérias resistências. A classe médica demonstrava ceticismo.
Os variolizadores fizeram ferrenha oposição. Grupos religiosos alertavam para o risco da
degeneração da raça humana pela contaminação com material bovino: a vacalização ou
minotaurização, como foi chamada. Mas, em pouco tempo, a vacina conquistou a Inglaterra.
Em 1799, era criado o primeiro instituto vacínico em Londres e, em 1802, sob os auspícios
da família real, fundava-se a Sociedade Real Jenneriana para a Extinção da Varíola

A DESCOBERTA DE JENNER LOGO SE ESPALHOU pelo mundo. A partir de 1800, a

Marinha britânica começou a adotar a vacinação. Napoleão Bonaparte introduziu-a em seus
exércitos e fez imunizar seu filho. Nas Américas, chegou pelas mãos do médico Benjamin
Waterhouse, de Harvard, popularizando-se, a partir de 1801, quando o presidente Thomas
Jefferson foi vacinado. O imunizante chegou a Portugal, em 1799, dentro de um pequeno
frasco. D. Pedro, futuro imperador do Brasil, e seu irmão foram inoculados. Em 1804, o
marquês de Barbacena trouxe a vacina para o Brasil, transportando-a pelo Atlântico, por
seus escravos, que iam passando a infecção vacinal, um para o outro, braço a braço,
durante a viagem. A oposição à vacina jamais cessou. Camponesas francesas recusavam-
se a imunizar seus filhos na esperança de que a varíola lhes trouxesse tal degradação
física, que os tornasse inaptos para o serviço militar e, portanto, para a guerra. Vacinadores
eram obrigados a pagar para conseguir voluntários que se deixassem inocular, conservando
o vírus vacinal. Para muitos, a imunização causava repulsa, porque o fluido vacinal era
conservado em jovens confiados à caridade pública, muitos portadores de doenças
venéreas e outras moléstias. Foram registrados casos de sífilis, erisipela e hepatite B (esta
última uma doença ainda desconhecida) associados à vacina. Mas nada contribuiu tanto
para a resistência à vacinação quanto as epidemias de varíola na década de 1820, quando
um grande número de imunizados adoeceu. Descobriu-se, então, que a proteção não era
eterna. Era preciso revacinar-se. Além disso, a conservação da linfa braço a braço não só
adulterava o fluido vacinal, como, com o tempo, fazia com que este perdesse sua potência.
A solução foi retornar ao vírus original: o da cowpox ou varíola das vacas. Apesar de toda a
oposição, a vacinação aos poucos foi se generalizando, mesmo que sob pressão
governamental. Ela se tornou obrigatória na Baviera, em 1807, na Dinamarca, em 1810, na
Suécia, em 1814, em vários Estados germânicos, em 1818, na Prússia, em 1835, e,
finalmente, na Inglaterra, em 1853.

A 6 DE JULHO DE 1885, chegava ao laboratório de Louis Pasteur um menino alsaciano de

9 anos, Joseph Meister, que havia sido mordido por um cão raivoso. Pasteur, que vinha
desenvolvendo pesquisas na atenuação do vírus da raiva, injetou na criança material
proveniente de medula de um coelho infectado. Ao todo, foram 13 inoculações, cada uma
com material mais virulento. Meister não chegou a contrair a doença. A 26 de outubro, o
cientista francês comunicava à Academia de Ciências a descoberta do imunizante contra a
raiva, que chamou de vacina em homenagem a Jenner. Louis Pasteur já era famoso
quando salvou Meister. Desenvolveram pesquisas sobre fermentação, elaborando um
método para conservação da cerveja, a pasteurização. Formulou a teoria da origem
microbiana das doenças. Comprovou que o carbúnculo era causado por um
microorganismo e descobriu o estafilococo. Desenvolveu imunizantes contra a cólera das
galinhas e o carbúnculo do gado. As vacinas de Pasteur foram as primeiras obtidas
seguindo uma metodologia científica. Fundador da moderna microbiologia e da medicina
experimental, Pasteur revolucionou a ciência ao desenvolver um imunizante produzido à
vontade por um método que podia ser generalizado.

Em 1909, Albert Calmette e Camille Guerin, do Instituto Pasteur, comunicavam à Academia

de Ciências Francesa o desenvolvimento de um bacilo de virulência atenuada, proveniente
de sucessivas culturas em bile de boi, com capacidade imunizante contra a tuberculose. Era
o BCG, que, após uma série de testes, passou a ser regularmente utilizado como vacina.
Primeiro imunizante bacteriano atenuado, o BCG foi introduzido no Brasil em 1925 e é
atualmente aplicado em crianças recém-nascidas.

Tipos de Vacina

Vacinas são feitas com microrganismos mortos ou inativos, ou substâncias purificadas

derivadas dos mesmos. Existem vários tipos de vacinas em uso atualmente. Cada uma
representa uma estratégia diferente para reduzir o risco de doenças enquanto induz uma
resposta imune benéfica para o organismo vacinado

Inativadas:
Algumas vacinas contém micro-organismos inativos, porém anteriormente virulentos, que
foram destruídos por agentes químicos, calor, radiação ou antibióticos. Exemplos de
vacinas inativadas são a de gripe, cólera, peste bubônica, pólio, hepatite A e raiva.

Atenuada:
Algumas vacinas contêm micro-organismos vivos e atenuados. Muitos destes são vírus
ativos que foram cultivados sob condições que desativam suas propriedades virulentas, ou
que usam organismos estreitamente relacionados, mas menos perigosos, para produzir
uma ampla resposta imune. Embora a maioria das vacinas atenuadas sejam virais, algumas
são de natureza bacteriana, como as de febre amarela, sarampo, catapora, caxumba e
rubéola e a doença bacteriana, o tifo.

Vacinas atenuadas têm vantagens e desvantagens. Elas normalmente provocam uma

resposta imunológica duradoura e são as preferíveis para vacinar adultos. Mas podem não
ser seguras para indivíduos com imunidade comprometida e raramente podem sofrer
mutação para a forma virulenta e causar a doença.

Toxóide:
São vacinas feitas de compostos tóxicos inativos que causam doenças e não o micro-
organismo. Vacinas desses tipos incluem a de tétano e difteria. Conhecidas por sua
eficácia, nem todos os toxóides são de micro-organismos. O veneno da cascavel, por
exemplo, é utilizado em vacinas para cães contra picadas de cobras.

Subunidade:
Diferente da introdução de micro-organismos atenuados ou inativos para gerar uma
resposta do sistema imune, um fragmento dele, como uma subunidade protéica, pode gerar
uma resposta do sistema imunológico. Exemplos incluem a vacina contra hepatite B,
composta de proteínas da superfície do vírus previamente extraídas do soro sanguíneo de
pacientes crónicamente infectados. Hoje produz-se através de recombinação de DNA de
agentes virais através de levedura, que é então purificada. Vacinas como do HPV é
composta basicamente por capsídeos de proteínas do vírus e subunidades de
neuraminidase e hemaglutinina de vírus da gripe.

Conjugada:
Algumas bactérias têm revestimentos externos de polissacarídeos que são pouco
imunogênicos. Ligando estes revestimentos exteriores a proteínas (por exemplo, toxinas), o
sistema imune pode ser levado a reconhecer o polissacarídeo como se fosse um antígeno
de proteína. Esta abordagem é utilizada na vacina "Haemophilus influenzae" tipo B. São
vacinas seguras, porém possuem baixa imunogenicidade natural, para o qual é necessária
a adição de adjuvantes.

Valência:
Vacinas podem ser monovalentes (também chamadas de "univalentes") ou multivalentes
(também chamadas de "polivalentes"). A monovalente imuniza contra um único antígeno ou
micro-organismo. A vacina multivalente imuniza contra duas ou mais cepas de um mesmo
micro-organismo ou até mesmo contra dois ou mais deles.

A valência de uma vacina multivalente pode ser denotada a partir do prefixo em grego ou
latim, como no caso das vacinas tetravalente ou quadrivalente. Em alguns casos, a vacina
monovalente pode ser preferível por sua rápida resposta no sistema imunológico.

Heterotípica:
Também conhecida como vacina heteróloga ou "vacinas de jennerianas", são aquelas em
que os patógenos são oriundos de outros animais, que não causam a doença ou causam
apenas sintomas leves que podem ser tratados. Um exemplo clássico foi o uso da varíola
bovina por Jenner quando testou sua hipótese sobre a imunização das ordenhadeiras.

Um exemplo mais recente, é a vacina BCG, feita a partir da bactéria bovina Mycobacterium
bovis que protege o corpo humano contra a tuberculose.

Eficácia

As vacinas produzidas nos países desenvolvidos são cada vez mais seguras. O fabrico de
vacinas respeita normas internacionais que dão garantia de segurança e boa tolerância.

A capacidade protectora das vacinas é objecto de I&D antes destas serem colocadas no
mercado. A vacina é testada num grupo de animais não-humanos suscetíveis ao agente
infeccioso e o seu efeito protector é estudado, por comparação com um grupo de animais
não vacinados, quando os dois grupos são expostos ao agente. Este tipo de estudos
permite estudar a dose mínima capaz de induzir protecção e de normalizar a composição da
vacina. Numa fase mais avançada, a vacina é também testada em voluntários humanos.
Investiga-se a resposta imune (anticorpos produzidos e sua titulação) e as variações
individuais na resposta à vacina.

A eficácia de uma vacina depende desta ser correctamente transportada, armazenada e

administrada. Os prazos de validade devem ser respeitados, as vacinas devem ser
transportadas e armazenadas entre os 0º e 8ºC, bem como ser protegidas da luz solar.

Novos avanços

Uma vacina eficiente é o método mais desejável de controle de doenças. Ela impede que o
indivíduo seja acometido de determinada doença além de ser, geralmente, o meio mais
econômico. Isso é especialmente importante nos países em desenvolvimento. A vacina
ideal seria ingerida ao invés de injetada. Daria, também imunidade por toda a vida em uma
única dose, permaneceria estável sem refrigeração além de ser economicamente viável.
Um sonho, no momento, longe de ser realizado.
Embora o interesse no desenvolvimento de vacinas tenha diminuído com a introdução dos
antibióticos, recentemente tem se intensificado. Historicamente, o desenvolvimento de
vacina exigia o crescimento do patógeno em grandes quantidades. As primeiras vacinas
virais bem-sucedidas foram desenvolvidas através do cultivo em animais. O vírus da vacínia
para a vacina da varíola crescia na barriga raspada de bezerro. O vírus da raiva, usando por
Pasteur há 100 anos atrás, crescia no sistema nervoso central de coelhos.
A introdução de vacinas contra a poliomielite, sarampo, caxumba e muitas outras doenças
cujos vírus só crescem no organismo humano tiveram que esperar pelo desenvolvimento
das técnicas de cultivo celular.

Cultivos celulares originários de seres humanos ou, mais freqüentemente, de animais

como macacos que são mais intimamente relacionados aos humanos, permitiram a
produção dessas vacinas em larga escala. As vacinas recombinantes e as de DNA não
necessitam de células vivas ou animais hospedeiros para o crescimento do micróbio. Isso
evita o principal problema de determinados vírus, como o da hepatite B que não crescem
em cultivo celular.

Nos últimos vinte anos, tem ocorrido notáveis transformações e avanços nas técnicas para
formulação de vacinas, como:

● Uso de bactérias não-alteradas para produzir o antígeno desejado (Hepatite B);

● Uso de peptídeos sintéticos em resposta ao rápido avanço da clonagem de DNA
(câncer);
● Uso de um vetor, normalmente viral para conduzir os genes codificantes dos
antígenos necessários para dentro da célula (Herpes simples);
● Injeção de DNA na forma de plasmídeos em células receptoras, normalmente
musculares.

A biotecnologia revolucionou as vacinas de segunda geração. Em uma fase inicial, essas

vacinas se restringiam à utilização de toxinas inativadas, como na vacina para tétano e
difteria, e em um segundo momento, polissacarídeos purificados. A utilização de proteínas
purificadas a partir de vírus ou bactérias se limitava a situações em que era possível cultivar
e purificar antígenos específicos, como algumas toxinas, ou obtê-los a partir do soro de
pacientes infectados, como no caso do vírus da hepatite B. Com o aprimoramento das
técnicas de produção de proteínas recombinantes por meio de sistemas de expressão
heteróloga, bactérias, leveduras, células de mamíferos e insetos são usados como fonte
para os antígenos a serem incorporados nas formulações vacinais. De fato, a fronteira da
vacinologia que hoje recebe mais investimentos e desperta interesses tanto pela segurança
de uso como no retorno financeiro está calcada na geração de vacinas de subunidades que
utilizam antígenos recombinantes: a vacina voltada para o controle da hepatite B e, mais
recentemente, a vacina preventiva para infecções com vírus do papiloma humano (HPV).

As vacinas de DNA surgiram como resultado dos avanços biotecnológicos em DNA

recombinante. A informação genética, responsável pela codificação de antígenos com
aplicação vacinal, é clonada e propagada em linhagens de Escherichia coli, um habitante
inofensivo de nossa microbiota intestinal. O procedimento de produção é relativamente
simples e menos oneroso do que aquele envolvido na obtenção de proteínas
recombinantes. Além disso, algumas características de modulação de resposta imune das
vacinas de DNA tornaram-nas um instrumento valioso para o desenvolvimento de vacinas
com características terapêuticas. Sem dúvida, mais do que uma vacina específica, as
vacinas DNA representam uma forma alternativa de desenvolver imunoterapias viabilizadas
graças à introdução das técnicas de DNA recombinante à pesquisa vacinal
 Considerações finais

A biotecnologia tem contribuído de forma decisiva para o aprimoramento de processos

relacionados ao desenvolvimento e à produção de novas vacinas ou ao aprimoramento de
vacinas já existentes para que se tornem mais seguras e eficazes. A disponibilização de
vacinas profiláticas e a perspectiva de desenvolvimento de vacinas com efeito terapêutico
para tumores associados ao HPV ilustram de forma clara o impacto que a biotecnologia
moderna traz para o campo da pesquisa vacinal. Dados epidemiológicos divulgados pelo
Instituto Nacional do Câncer (Inca) revelam que, no Brasil, a cada 100 mil mulheres cerca
de 20 desenvolvem câncer de colo uterino. Ao todo são diagnosticados 20 mil novos casos
por ano, uma incidência duas vezes maior do que a registrada em países mais
desenvolvidos. Esses dados destacam o impacto que vacinas voltadas para o controle de
tumores associados ao HPV podem ter no país.
A disponibilização de vacinas profiláticas para a infecção com dois tipos de HPV criou uma
grande expectativa sobre uma futura redução no número de vidas perdidas para a doença e
na redução do custo econômico associado ao tratamento de pessoas com lesões em
estágios mais avançados do câncer. A realidade, no entanto, demonstra que o maior
impacto das formulações vacinais lançadas no mercado tem sido econômico, mas para as
companhias farmacêuticas que as produzem. O custo elevado da vacina (aproximadamente
US$ 1.000,00) por pessoa tem permitido aos fabricantes obter lucros superiores a US$ 3
bilhões anuais, fato que tem despertado o interesse de muitos laboratórios em investir em
vacinas capazes de conferir retornos financeiros elevados. Por sua vez, a real contribuição
dessas vacinas para a redução do impacto da doença no mundo é ainda uma dúvida, pois
as pessoas atendidas são as menos propensas a sentir os desdobramentos mais sérios da
doença.
O desenvolvimento de uma vacina com propriedades terapêuticas para controle do câncer
associado à infecção pelo HPV traz perspectivas interessantes em relação ao real benefício
em termos de controle da doença. Ao contrário das vacinas profiláticas, espera-se que as
vacinas terapêuticas confiram proteção a diversos tipos de HPV e previnam o surgimento de
tumores em indivíduos já infectados. A disponibilização do tratamento, assim que
comprovada sua eficácia terapêutica em ensaios clínicos, para o sistema público de saúde
poderá ter um impacto imediato na redução no número de mortes associadas à doença,
além de reduzir drasticamente o custo e os traumas associados ao tratamento de tumores
em estágios avançados de crescimento. No entanto, como toda pesquisa em estágio inicial
de desenvolvimento, o aporte de recursos necessários à comprovação dos efeitos clínicos é
fundamental para que tais perspectivas possam ser concretizadas.
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Referências

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