Universidade Save

Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia

Departamento de Medicina Veterinária
Textos de apoio da disciplina Microbiologia e Imunologia

Vacinas
A vacinação é de longe o método mais eficaz e de baixo custo para o controlo das doenças
infecciosas em humanos e animais. Exemplo: Foi utilizada a vacinação para erradicação global
da varíola e da peste bovina, a eliminação da cólera suína e da brucelose em diversos países,
além do controlo de doenças como a febre aftosa, a cinomose, a raiva, a influenza, etc. A
tecnologia de produção de vacinas segue um rápido avanço, especialmente pelo uso de técnicas
moleculares modernas e pela nossa maior compreensão dos mecanismos imunológicos e formas
para optimizar respostas imunes para alcançar uma protecção máxima.

1. Tipos de imunização
Há dois métodos básicos pelos quais qualquer animal pode se tornar imune a uma doença
infecciosa: a imunização passiva e activa.

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 1.1. Imunização passiva
A imunização passiva gera imunidade temporária pela transferência de anticorpos de um animal
resistente a outro susceptível. Estes anticorpos transferidos de forma passiva conferem protecção
imediata, porém a intensidade da protecção diminui e o animal eventualmente torna-se
susceptível novamente.

1.1.1. Colostro
O colostro contém as secreções acumuladas da glândula mamária nas últimas semanas de
gestação juntamente com proteínas activamente transferidas a partir da corrente sanguínea sob
influência dos estrógenos e da progesterona. Portantanto, ele é rico em IgG, IgA, IgM e IgE. A
imunoglobulina predominante no colostro da maioria dos animais domésticos é a IgG, pode
representar de 65% a 90% do conteúdo total de anticorpos, a IgA e outras imunoglobulinas são
geralmente componentes menores mas significativos.

À medida que a lactação progride e o colostro muda para leite, surgem diferenças entre as
respostas. Nos primatas, a IgA predomina tanto no colostro quanto no leite. Nos suínos e
equinos, a IgG predomina no colostro, mas sua concentração diminui rapidamente à medida que
a lactação progride predominando a IgA. Nos ruminantes, a IgG1 é a imunoglobulina
predominante tanto no leite quanto no colostro, nos bovinos em particular são predominantes a
IgG, IgM e IgA. O colostro é rico em citocinas, por exemplo o bovino contém quantidades
significativas de IL-1β, IL-6, TNF-α e INF-γ.

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 1.2. Imunização activa
A imunização activa envolve a administração de antígenos a um animal, de forma que ele
responda desencadeando uma resposta imunológica. Uma nova imunização ou a exposição do
mesmo animal à infecção resultará em uma resposta imunológica secundária e na melhora
acentuada da imunidade. A desvantagem da imunização activa é que assim como ocorre em
todas as respostas adaptativas a protecção não é conferida imediatamente, uma vez estabelecida
apresenta longa durabilidade e é passível de reestímulo.

A vacina ideal para a imunização activa deve portanto, propiciar uma imunidade eficaz e
prolongada, a qual deve ser conferida tanto ao animal imunizado quanto a seus fetos, caso
existam. Para a obtenção de uma imunidade eficaz, a vacina não pode apresentar efeitos
colaterais adversos, deve ser barata, estável e adaptável a vacinação em populações, além de,
preferencialmente, estimular uma resposta imune distinguível da resultante em uma infecção
natural, de forma que a imunização e a erradicação possam existir simultaneamente.

1.2.1. Vacinas vivas e inactivadas

As vacinas vivas modificadas infectam as células do hospedeiro, as células infectadas sofrem
replicação e processam o antígeno endógeno, estimulando a resposta de linfócitos CD8+ Th1.
Este processo pode ser prejudicial, pois os agentes podem causar a doença ou uma infecção
persistente. Em contraste, os organismos inactivados actuam como antígenos exógenos,
comummente estimulando respostas de linfócitos CD4+ Th2.

Organismos inativados para utilização em vacinas devem apresentar uma antigenicidade o mais
similar possível à dos organismos vivos, segurança com relação à virulência residual e na
relativa facilidade de armazenamento. As desvantagens das vacinas inactivadas correspondem às
vantagens das vacinas vivas. O uso de adjuvantes para aumentar a antigenicidade pode causar
inflamação grave ou toxicidade sistémica, enquanto doses múltiplas ou elevadas doses
individuais do antígeno aumentam o risco de ocorrência de reacções de hipersensibilidade, além
de elevar os custos da vacina.

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 Vacinas vivas
Necessidade de menos doses
Não necessitam de adjuvantes
Menores chances de hipersensibilidades
Relativamente baratas
Necessidade de menor quantidade de doses
Podem ser administradas pelas vias naturais de
infecção
Estimulam tanto à resposta imune humoral a
mediada por células
Protecção mais duradoira
Vacinas inactivadas
Estáveis para o armazenamento
Improvável que causem doença devido à
virulência residual
Não se replicam no organismo receptor
Improvável que contenham organismos
contaminantes vivos
Não se disseminam para outros animais
São seguras em pacientes imunodeficientes
Mais fáceis de armazenar
Menores custos de desenvolvimento
Ausência de risco de reversão da virulência

1.2.2. Atenuação
Atenuação é o processo de redução da virulência de organismos vivos, que podem causar doença
quando utilizados na produção de vacinas. Uma atenuação insuficiente resultará em virulência
residual, levando à doença e a atenuação excessiva poderá resultar em uma vacina ineficaz.
Tradicionalmente, os vírus têm sido atenuados pelo cultivo em células ou em espécies às quais
não são naturalmente adaptados. Infelizmente, a estabilidade genética nem sempre pode ser
garantida nas cepas atenuadas. Pode haver ocorrência de mutação reversa, possibilitando que os
organismos atenuados desenvolvam novamente sua virulência.

Um método mais confiável de tornar bactérias a virulentas é pela manipulação genética. Estes
mutantes dependem da presença de estreptomicina para o seu crescimento. Quando
administrados a um animal, a ausência de estreptomicina resultará na morte das bactérias, mas
não antes de terem estimulado uma resposta imune protectora.

1.3. Tecnologia de vacinas modernas

Embora tanto as vacinas vivas modificadas quanto as inactivadas tenham demonstrado sucesso
no controlo e várias doenças infecciosas, é sempre necessário torná-las mais eficazes, baratas e
seguras. O uso de técnicas moleculares modernas pode produzir vacinas novas e melhoradas.
Estas vacinas podem ser divididas em diversas categorias.

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Classificação do USDA para produtos biológicos veterinários desenvolvidos por Engenharia
Genética
Categori Descrição
a
I Vacinas que contêm organismos recombinantes inactivados ou antigenos purificados
derivados de organismos recombinantes.
II Vacinas contendo organismos vivos que contenham deleções genicas ou genes
heterólogos marcadores.
III Vacinas que contêm vetores de expressão activos expressando genes heterólogos
para antígenos imunizantes ou outros estimulantes.
IV Outras vacinas geneticamente modificadas, como vacinas de polinucleotídeos

1.3.1. Antígenos gerados por clonagem genica (categoria I)

As técnicas de clonagem genica são úteis em qualquer situação na qual haja necessidade de se
sintetizarem grandes quantidades de antígenos proteicos puros. O DNA que codifica para um
antígeno de interesse é primeiramente isolado do patógeno, posteriormente é inserido em uma
bactéria ou levedura, de forma que o gene seja funcional e expresse o antígeno recombinante em
grandes quantidades. Exemplo: a primeira aplicação bem-sucedida da clonagem genica envolveu
o vírus da febre aftosa. A primeira vacina veterinária recombinante da categoria I disponibilizada
comercialmente foi produzida contra o vírus da leucemia felina.

1.3.2. Organismos geneticamente atenuados (categoria II)

A atenuação por meio de cultura prolongada em tecidos pode ser considerada uma forma
primitiva de engenharia genética. O resultado desejado é o desenvolvimento de uma cepa do
organismo que seja incapaz de causar a doença, porém há sempre o risco de reversão da
virulência. As técnicas de genética molecular, no entanto, possibilitam a modificação de genes de
um organismo, de tal forma que ele se torne irreversivelmente atenuado. A manipulação genética
também pode ser utilizada para produzir “vacinas marcadoras”. Esse tipo de vacina, deverá
auxiliar na erradicação de doenças infecciosas específicas de forma muito mais rápida e
económica do que os métodos convencionais.

1.3.3. Organismos vivos recombinantes (categoria III)

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Os genes que codificam para antígenos proteicos podem ser clonados directamente em uma
variedade de organismos. Em vez do antígeno purificado, o próprio organismo recombinante
pode ser utilizado como vacina. Ex: Raiva, Parvovirose canina, Influenza equina.

Vacinas altamente eficazes da categoria III também foram desenvolvidas para a peste bovina, as
quais consistem em uma vacina de vector vaccínia ou capripox contendo os genes da
hemaglutinina (H) ou de fusão (F) do vírus da peste bovina. Estas vacinas têm sido tão efectivas,
que sua utilização sistemática levou à erradicação da peste bovina.

1.3.4. Vacinas de polinucleotídeos (categoria IV)

Outro método de vacinação envolve a injecção, não de um antígeno proteico, mas do DNA que
codifica para antígenos estranhos. O gene do antígeno vacinal é inserido sob o controlo de uma
sequência promotora forte em mamíferos. Quando o plasmídeo modificado geneticamente é
injectado em um animal por via intramuscular, ele é incorporado pelas células do hospedeiro. O
conhecimento já adquirido tem demonstrado que a incorporação do plasmídeo é aprimorada com
o uso de alguns “adjuvantes”, que podem incluir complexos lipídicos, microcápsulas e
copolímeros não iónicos. O plasmídeo contém promotores e genes marcadores, quando injectado
combinado a um adjuvante oleoso biodegradável, o plasmídeo penetra nas células, levando-as a
expressar a proteína viral.

As vacinas de ácidos núcleicos são ideializadas para a protecção contra organismos cujo cultivo
em laboratório é difícil ou perigoso, não podem ser utilizadas para induzir imunidade contra
antígenos polissacarídicos. Algumas vacinas de DNA podem induzir imunidade mesmo na
presença de títulos bastante elevados de anticorpos maternos. Em relação à segurança, alguns
problemas em teoria são o potencial de integração do DNA vacinal ao genoma do hospedeiro e a
possibilidade de activar oncogenes ou inibir genes supressores tumorais. A presença de um gene
de resistência a antibióticos nos plasmídeos também leva ao risco de transferência desta
resistência às bactérias.

1.4. Adjuvantes

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Adjuvantes vacinais são substâncias utilizadas para aumentar a eficácia de vacinas,
especialmente das que contêm organismos inativados com baixa antigenicidade ou antígenos
purificados. Os adjuvantes podem aumentar a velocidade ou intensidade de resposta do corpo às
vacinas, permitir reduções na quantidade de antígeno injetado ou no número de doses
administradas, são essenciais para estabelecer uma memória prolongada contra antígenos
solúveis.

Os mecanismos de acção dos adjuvantes são pouco compreendidos, um problema que tem
dificultado seu desenvolvimento racional e tornado a selecção de adjuvantes um tanto empírica.

Alguns adjuvantes podem actuar directamente em linfócitos T ou B, melhorando a proliferação

celular ou a conversão em células de memória. Adjuvantes podem ser empregados para se
obterem respostas seletivas Th1 ou Th2 e para optimizar a resposta imune a um antígeno
específico. A escolha do adjuvante pode influenciar a natureza de anticorpos e de linfócitos T
produzidos, melhorando sobremaneira a eficácia de uma vacina. Em geral, adjuvantes pertencem
a um de três grupos, dependendo de seu modo de acção.

1.4.1. Adjuvantes de depósito

Alguns adjuvantes simplesmente retardam a eliminação de antígenos e dessa forma permitem
uma resposta imune de maior duração. O sistema imune direccionado pelos antígenos, responde
à presença do antígeno e cessa a actividade quando o antígeno é eliminado. A taxa de eliminação
do antígeno pode ser reduzida por sua complexação com um adjuvante insolúvel e de degradação
lenta. Os adjuvantes de depósito influenciam somente a resposta imune primária, exercendo
pouco efeito sobre resposta imunes secundárias. Exemplos de adjuvantes de depósito: sais de
alumínio, como hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio e sulfato de alumínio e potássio, bem
como o fosfato de cálcio.

1.4.2. Adjuvantes particulados

O sistema imune pode capturar e processar partículas como bactérias e outros microrganismos de
forma muito mais eficiente do que antígenos solúveis. Deste modo, adjuvantes bem-sucedidos
são os que podem incorporar antígenos para formar partículas facilmente fagocitadas. Estes

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adjuvantes incluem emulsões, micropartículas, complexos imunoestimuladores (ISCOMs) e
lipossomos, todos projectados para transportar eficientemente o antígeno para células
apresentadoras de antígeno. Todos os adjuvantes particulados podem se tornar mais potentes pela
incorporação de imunoestimuladores microbianos, os quais ainda não são amplamente utilizados
nas vacinas veterinárias.

1.4.3. Adjuvantes imunoestimuladores

Os adjuvantes imunoestimuladores actuam mediante o estímulo de produção de citocinas.
Activam células dendríticas e macrófagos e estimulam a produção de citocinas importantes como
IL-1 e IL-2. Estas citocinas por sua vez promovem respostas mediadas por linfócitos T
auxiliares, conduzem e focalizam as respostas imunes adquiridas. Dependendo do produto
microbiano específico, podem ser aumentadas as respostas tanto de Th1 quanto de Th2. A maior
dificuldade encontrada no desenvolvimento de adjuvantes é estimular a imunidade adaptativa
sem provocar imunidade inata excessiva.

2. Vacinação
Os avanços no desenvolvimento e produção de vacinas resultaram em grandes melhorias na
eficácia e segurança, permitindo uma reavaliação dos riscos e benefícios relativos a vacinação,
resultando em mudanças dos esquemas de vacinação. A vacinação nem sempre é um
procedimento inofensivo. Por essa razão o uso de qualquer vacina deve ser acompanhado de uma
análise da relação risco-benefício, conduzida pelo veterinário em conjunto com o proprietário do
animal. Os esquemas de vacinação devem ser personalizados para cada animal, considerando-se:
a seriedade da doença e o potencial zoonótico do agente, o risco de exposição do animal e as
exigências legais relacionadas à vacinação.

Os dois principais factores que determinam o uso de uma vacina são a segurança e a eficácia.
Devemos sempre nos assegurar de que os riscos da vacinação não excedam aqueles associados às
chances de se contrair a própria doença. Portanto, pode ser inadequado utilizar uma vacina contra
uma doença que seja rara, facilmente tratada por outras formas, ou que apresente pouco
significado clínico.

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A decisão de utilizar vacinas para o controlo de qualquer doença deve ser baseada não somente
no grau de risco associado, mas também na disponibilidade de procedimentos para o melhor
controlo ou tratamento. Alguns pesquisadores recomendam que as vacinas veterinárias sejam
divididas em categorias baseadas em sua importância.

A primeira categoria consiste em vacinas essenciais (ou centrais) – necessárias porque protegem
contra doenças comuns e perigosas, porque se não forem utilizadas os animais apresentarão um
risco significativo de contrair a doença ou morrer. As vacinas consideradas essenciais podem
variar de acordo com as características da região e perigo da doença.

A segunda categoria consiste em vacinas opcionais (ou não centrais). Elas são direccionadas
contra doenças cujos riscos associados a não vacinação sejam baixos. Em diversos casos, os
riscos oferecidos por estas doenças são determinados pela região ou pelo estilo de vida do
animal. O uso das vacinas opcionais deve ser determinado por um veterinário, com base no risco
de exposição.

Uma terceira categoria consiste em vacinas que podem não ter aplicação na vacinação
convencional, porém podem ser utilizadas em circunstâncias bastante especiais. São vacinas
destinadas a doenças de pouca significância clínica ou cujos riscos não prevalecem de forma
significativa sobre os benefícios.

2.1. Administração de vacinas

A maioria das vacinas é administrada por injeção, devem ser injectadas cuidadosamente
considerando a anatomia do animal e prevenindo que o procedimento não o lesione ou introduza
alguma infecção. As vacinas devem ser administradas apenas nas doses e vias recomendadas
pelo fabricante.

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A vacinação por injeção subcutânea ou intramuscular é o método mais simples e comum para a
administração de vacinas. Ideial para números pequenos de animais e para doenças em que a
imunidade sistémica é importante.

Vacina intranasal este método de administração exige a manipulação de cada animal

individualmente. Exemplo: a rinotraqueíte bovina infecciosa em bovinos, para as infecções por
Streptococcus equi em equinos para a rinotraqueíte, infecções por Bordetella bronchiseptica,
coronavírus e calicivírus em felinos, para bronquite infecciosa e a doença de Newcastle em aves
domésticas, entre outras.

A vacinação por aerossóis possibilita a inalação por todos os animais de um grupo. A técnica é
utilizada para a vacinação contra a cinomose, contra a doença de Newcastle em aves domésticas.

Como alternativa, a vacina pode ser colocada na ração ou na água para consumo, conforme
realizado para as vacinas de Erysipelothrix rhusiopathiae em suínos e para as vacinas contra a
doença de Newcastle, a laringotraqueíte infecciosa e a encefalomielite aviária em aves
domésticas. Vias alternativas de administração, que estão em desenvolvimento ou são
empregadas a humanos, incluem infecções a partir da pulverização de líquido, microinjeção e
aplicação tópica na pele.

A vacinação é actualmente o principal método de prevenção de doenças infecciosas em peixes de

cultivo. A maioria das vacinas comerciais consiste em produtos inactivados, que administrados
por injecção intraperitoneal ou preferencialmente por imersão dos peixes em uma solução com o
antígeno diluído.

2.2. Vacinação de animais jovens

Uma vez que os anticorpos maternos inibem a síntese de imunoglobulinas neonatais, eles
impedem o sucesso da vacinação em animais jovens. Essa inibição pode persistir por muitos
meses e sua duração depende da quantidade de anticorpos transferidos e da meia-vida das
imunoglobulinas envolvidas.

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A menor idade para vacinar um filhote de cão ou gato com uma expectativa razoável de sucesso
é com 8 semanas. Os filhotes órfãos privados de colostro podem ser vacinados com duas
semanas de idade. Uma segunda dose deveria ser administrada 3 a 4 semanas após a primeira e
uma terceira com 14 a 16 semanas de idade. A vacina antirábica é essencial e deveria ser
administrada com 14 a 16 semanas.

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