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Comentários • Arch. Endocrinol. Metab. 60 (2) •Abr 2016 •
https://doi.org/10.1590/2359-3997000000144

$CÓPIA
Puberdade precoce central: revisitando o
diagnóstico e o manejo terapêutico$
Vinícius Nahime Brito

Angela Maria Spinola-Castro

Cristiane Kochi

Cristiane Kopacek

Paulo César Alves da Silva

Gil Guerra-Júnior

RESUMO
O diagnóstico clínico e laboratorial e o tratamento da puberdade precoce central (PCP)
permanecem desafiadores devido à falta de padronização. O objetivo desta revisão foi
abordar as características diagnósticas e terapêuticas da PPC no Brasil com base na
literatura
Brasil
internacional relevante e na disponibilidade das terapias existentes no país. O
diagnóstico de PPC é baseado principalmente em parâmetros clínicos e bioquímicos, e
um período de acompanhamento é desejável para definir a forma “progressista” de pre-
cocidade
Arquivos de sexual. Isso ocorre
Endocrinologia devido ao amplo
e Metabolismo % espectro do desenvolvimento puberal,
incluindo a larca prematura isolada, crescimento constitucional e aceleração da puber-
dade, PCP progressiva e não progressiva e puberdade precoce. A medição dos níveis
basais e estimulados de LH continua desafiadora, considerando que os níveis nem
sempre estão na faixa puberal no início do estudo, a GnRH de curta duração não está
prontamente disponível no Brasil e os valores de corte diferem de acordo com o ensaio
laboratorial. Quando a PPC é suspeita, mas os valores basais de LH estão na faixa
pré-púbere, um teste de estimulação com GnRH mensal de curta ou longa duração é
uma opção diagnóstica. No Brasil, o tratamento de escolha para PPC progressiva e pu-
berdade precoce é um análogo de GnRH de longa duração (GnRHa) administrado uma
:
 vez por mês ou a cada 3 meses. No Brasil, formulações de GnRHa (leuprorrelina e trip-
torelina) estão disponíveis e comumente administradas, incluindo depósito de 1 mês de
leuprorrelina 3,75 mg e 7,5 mg, depósito de 1 mês de triptorelina 3,75 mg e depósito de
3 meses de leuprorrelina 11,25 mg. Depósito mensal ou de 3 meses GnRHa são efica-
zes e seguros para tratar a PCP. Arch Endocrinol Metab. 2016;60(2):163-72

Puberdade precoce; maturação sexual; hormônio realizador de gonadotropinas; hormô-

nio luteinizante; análogo de GnRH de longa duração

INTRODUÇÃO
A puberdade é um período de transição física, hormonal e psicológica da infância para
a idade adulta, com crescimento linear acelerado e realização da função reprodutiva. É
um processo complexo e multifatorial que inclui fatores genéticos, metabólicos, ambi-
entais, étnicos, geográficos e econômicos e resulta na reativação do eixo hipotálamo-
hipófise-gonadal (HPG). Um início puberal eficaz requer secreção hipotalâmica pulsátil
de GnRH estimulando a secreção de gonadotropinas pela glândula pituitária anterior
(LH = hormônio luteinizante e FSH = hormônio folículo estimulante). As gonadotropinas
estimulam as gônadas e exercem um efeito de feedback negativo no hipotálamo, en-
quanto os esteroides gonadais (T = testosterona, produzido pelos testículos, e E2 = es-
tradiol, produzido pelos ovários) inibem tanto o hipotálamo quanto a glândula pituitária
anterior. Este processo é chamado de gonadarca (1-3).

A gonadarca é frequentemente precedida por adrenarca, um processo independente

de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) e responsável pela secreção de andrógenos
(DHEA = desidroepiandrosterona e DHEAS = sulfato de DHEA) pela zona reticular
adrenal. A adrenarca é clinicamente caracterizada pelo desenvolvimento de odor axilar,
pêlos pubianos e oleosidade da pele, enquanto na gonadarca a manifestação clínica
inicial é a lagarra em meninas e um aumento bilateral no volume testicular em meninos
(4).

A definição clássica de puberdade precoce é o desenvolvimento de características se-

xuais secundárias antes dos 8 anos de idade ou menarca antes dos 9 anos de idade
em meninas e qualquer característica sexual secundária antes dos 9 anos de idade em
meninos. No entanto, estudos epidemiológicos recentes sugeriram que a idade puberal
inicial está diminuindo principalmente em meninas (5-7), mas também em meninos
(8,9).

CLASSIFICAÇÃO DA PUBERDADE PRECOCEIENTE

A puberdade precoce é classificada de acordo com o processo fisiopatológico subja-
cente (10) em:

Variantes do desenvolvimento puberal normal: formas isoladas de lacreca, pu-

barca ou sangramento vaginal devido ou não a uma etiologia hormonal;
:
 Puberdade precoce central (PCP), puberdade precoce dependente de gonado-
tropina ou puberdade precoce verdadeira: maturação precoce do eixo HPG;

Puberdade precoce periférica, ou puberdade precoce independente de gonado-

trofinas, ou puberdade pseudoprecoce: secreção excessiva de hormônios sexu-
ais gonadais ou hormônios adrenais de uma etiologia genética ou tumoral, tumo-
res de células germinativas secretando hCG (gonadotropina coriônica humana -
exclusivamente em meninos) ou uma fonte exógena.

PARTICIPANTES E OBJETIVO
Foram escolhidos 6 participantes por sua experiência em endocrinologia pediátrica e
adulta. Portanto, uma reunião foi organizada em São Paulo, Brasil, em outubro de
2015, com representação da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia e
da Sociedade Brasileira de Pediatria, Departamentos de Endocrinologia Pediátrica,
para examinar dados atuais relevantes para o diagnóstico e manejo terapêutico de cri-
anças com DPC. Esta revisão apresenta um resumo de questões essenciais sobre
este tópico.

O objetivo desta revisão foi abordar o diagnóstico e o manejo terapêutico da PPC com
base na literatura internacional relevante e na disponibilidade dos medicamentos exis-
tentes no Brasil.

PUBERDADE PRECOCEITA CENTRAL

Etiologia

As principais etiologias da PPC estão listadas em&Tabela 1 (10-15). A PPC idiopática

representa 90% dos casos em meninas, enquanto as etiologias orgânicas são mais fre-
quentes (60% a 70%) em meninos. No entanto, esses dados epidemiológicos estão
sendo revisados com os novos métodos de diagnóstico genético e por imagem (8).

Diagnóstico clínico

Do ponto de vista clínico, o início da puberdade e a taxa de progressão são determina-

dos pela observação de alterações físicas. Nas meninas, o estrogênio determina o de-
senvolvimento das mamas, o aumento dos grandes e menores lábios e o aumento e
redistribuição da gordura corporal predominantemente nos quadris. Outro aspecto im-
portante é a estrogenização do epitélio vaginal, com acidificação do pH vaginal e se-
creção de muco. Em resposta à testosterona, os meninos apresentam crescimento tes-
ticular, peniana e cartilagem cricoide (levando a alterações na voz), desenvolvimento
de pêlos faciais, alterações na distribuição de gordura corporal e aumento da massa
muscular. Em 40% dos meninos, pode ocorrer ginecomastia puberal transitória. Em
ambos os sexos, o desenvolvimento de pêlos pubianos está associado à adrenarca
(10,16 -19) . O estágio do desenvolvimento puberal feminino e masculino é determina-
do pela classificação de Marshall e Tanner (20,21).
:
 Para avaliar um paciente com puberdade precoce, o clínico deve conhecer a cronolo-
gia normal dos eventos puberais e da taxa de crescimento, e a progressão da matura-
ção óssea ('Figura 1) (22). Uma progressão de um estágio para outro em menos de
seis meses e uma velocidade de altura acima de 6 cm/ano caracterizam uma condição
progressiva. Altura, peso e velocidade de altura devem ser plotados em curvas de refe-
rência, e a altura geralmente está acima do padrão familiar (10,16 -19) .

O principal objetivo de avaliar pacientes com puberdade precoce é identificar condi-

ções benignas de outras causadas por doenças como tumores, que exigem manejo
imediato e objetivo. Pacientes com as seguintes características devem sempre ser
avaliados:

Início precoce e/ou desenvolvimento acelerado de características sexuais secun-

dárias em ambos os sexos;

Velocidade de altura acima do valor esperado para sexo e idade e/ou altura aci-
ma do canal genético familiar.

A história clínica deve ser sempre a etapa diagnóstica inicial, e a investigação deve in-
cluir as condições de nascimento, histórico de trauma perinatal, infecções anteriores,
ingestão acidental de drogas e uso de cremes ou pomadas. Também é muito importan-
te identificar doenças neurológicas prévias e informações como a ocorrência de dor de
cabeça e alterações psicológicas, visuais ou de apetite. A idade de início dos sinais e
sintomas não é útil no diagnóstico diferencial. No entanto, manifestações clínicas abai-
xo dos 4 anos de idade sugerem etiologias orgânicas, particularmente hamartomas hi-
potalâmicos. Informações sobre a história familiar, incluindo a idade de início puberal e
casos semelhantes na família, podem ser úteis no diagnóstico de PPC familiar (10,16
-19) .

O exame físico deve incluir informações sobre altura, peso e estágio puberal. Nas me-
ninas, o diagnóstico diferencial da PPC pode ser desafiador porque o espectro do de-
senvolvimento puberal é muito amplo e inclui a laarca prematura isolada, crescimento
constitucional e aceleração da puberdade, PPC progressiva e não progressiva e puber-
dade precoce (desenvolvimento de características sexuais secundárias entre as idades
de 8 e 9 anos em meninas e 9 e 10 anos em meninos) ( 23,24 ). Em meninos, o de-
senvolvimento testicular é frequentemente indicativo de ativação do eixo HPG, enquan-
to na puberdade periférica, o crescimento peniano ocorre sem desenvolvimento testicu-
lar concomitante, ou o tamanho do testículo é desproporcional à virilização da genitália.
Outras avaliações importantes durante o exame físico que podem ajudar no diagnósti-
co diferencial da DPC idiopática e neurogênica incluem exame neurológico, medição
do perímetro cefálico e avaliação funduscópica. O exame físico também deve investi-
gar a presença de neurofibromas e manchas café com leite com bordas regulares, que
são sugestivas de neurofibromatose tipo 1 e relacionadas à PPC (associadas ao glio-
ma óptico). Manchas café-au-lait com bordas irregulares e muitas vezes irregulares po-
dem indicar o diagnóstico de síndrome de McCune-Albright, que está associada à pu-
berdade precoce periférica da etiologia ovariana (10,16 -19) .
:
 Diagnóstico diferencial da puberdade precoce

É essencial discriminar entre a PPC e variantes comuns da puberdade precoce, como

a larca prematura isolada ou adrenarca e sangramento vaginal pré-púbere devido ou
não a uma etiologia hormonal. Essas condições ocorrem independentemente da reati-
vação do eixo gonadotrópico. Thelarche precoce refere-se ao desenvolvimento isolado
de tecido mamário, sem outros sinais puberais, como crescimento linear acelerado e
idade óssea avançada, sem comprometimento da altura adulta. Geralmente regride ao
longo de vários meses. Na maior coorte sobre desfecho de meninas com laarca prema-
tura, 13% delas desenvolveram PPC progressiva (independentemente da idade de
apresentação clínica inicial), o que reforça a necessidade de acompanhamento a longo
prazo (25). A adrenarca prematura é definida pelo desenvolvimento do crescimento de
pêlos pubianos ou axilares devido ao aumento das concentrações de andrógenos deri-
vados da adrenal (principalmente DHEA e DHEA sulfato). Nesta condição, doença
adrenal (hiperplasia congênita adrenal, tumores adrenocorticais) e outras causas,
como contato com testosterona transdérmica, creme de corticosteroides tópicos, de-
vem ser excluídas. Idade óssea avançada pode estar presente. O sangramento vaginal
pré-púbere isolado, sem outros sinais de puberdade, geralmente é benigno, acíclico e
deve ser diferenciado se for dependente ou não de ação hormonal. Vale ressaltar que
o sangramento vaginal pré-púbere raramente representa a primeira manifestação da
PPC. Além disso, sangramento recorrente ou contínuo requer mais investigação. Indi-
cadores clínicos de progressão puberal devem ser cuidadosamente conduzidos nesses
pacientes com formas isoladas. A avaliação laboratorial e por imagem de variantes iso-
ladas da puberdade pode ser limitada aos níveis hormonais basais, idade óssea e ul-
trassonografia pélvica em meninas (10,16,26).

Diagnóstico laboratorial

Avaliação hormonal

Recomenda-se a medição laboratorial de gonadotropinas (principalmente LH) no início

e/ou após estimulação com GnRH de curta duração para documentar a ativação do
eixo gonadal (10,15). A sensibilidade da HL sérica na manhã basal para o diagnóstico
de PPC, principalmente em meninas, varia entre 60 e 100%, dependendo do valor de
corte e da metodologia laboratorial (16). Vários métodos laboratoriais com alta sensibi-
lidade para medir os níveis de gonadotropinas estão disponíveis, incluindo imunofluoro-
métrico (IFMA), imunoquimioluminescência (ICMA) e eletroquimioluminescência (ECL).
Destes, ICMA e ECL são os mais comumente usados. Valores basais de LH > 0,6 UI/L
(IFMA) ou > 0,3 UI/L (ICMA, ECL) em ambos os sexos são considerados puberais
(16,27,28). Embora um valor basal de LH na faixa pré-púbere não exclua o diagnóstico
de PPC, o teste de estimulação GnRH não é justificado na maioria dos casos. Depen-
dendo das variáveis clínicas e sua progressão, um teste de estimulação com GnRH de
curta duração (gonadorelina intravenosa, 100 µg) pode ser recomendado. Quando a
GnRH de curta duração não está disponível (o que é frequente no Brasil), a medição
da LH 30 a 120 minutos após a primeira aplicação de um análogo mensal de GnRH de
longa duração (GnRHa) pode ser uma alternativa para confirmar o diagnóstico bioquí-
mico de PPC em casos clinicamente suspeitos ( 29,30 ). As desvantagens dessa es-
:
 tratégia são o alto custo, o risco de reação local e a indisponibilidade de GnRHa em al-
guns centros. Por essas razões, a importância da LH basal no diagnóstico de PPC
deve ser destacada. Um estudo canadense demonstrou a capacidade da LH basal,
avaliada por ensaio sensível (ICMA), de prever a progressão clínica puberal em 57 me-
ninas (31). Com base em um algoritmo, os autores descobriram que um nível basal de
LH ≥ 0,3 UI/L foi indicativo de progressão puberal, enquanto LH basal ≤ 0,2 UI/L indi-
cou nenhuma progressão com 100% de especificidade e sensibilidade de 90,5% (31).
Os autores afirmaram que os níveis basais de LH no diagnóstico de PPC devem ser
interpretados usando dados normativos locais e essa abordagem pode facilitar a mu-
dança na prática clínica, evitando a necessidade do teste GnRH, o que é inviável em
muitos centros, com economia de custos (31). Demonstramos que LH basal > 0,6 U/L,
medido por IFMA, foi capaz de diagnosticar PPC em 62,7% das meninas e 71,4% dos
meninos (31). Usando ICMA e ECLIA, sugerimos considerar o ponto de corte da LH ba-
sal de 0,3 U/L como indicativo de PPC, evitando a necessidade do teste de estimula-
ção GnRH. Os valores de corte distintos de LH basal ou estimulado por GnRH que indi-
cam ativação do eixo HPG estão resumidos em&Tabela 2 ( 27,28,30 - 38 ).

Nas meninas, os níveis séricos de E2 não são usados para diagnosticar PPC, conside-
rando sua baixa sensibilidade e grande sobreposição entre crianças pré-púberes e pú-
beres normais (26). Nos meninos, o T total sérico é sensível ao diagnóstico precoce de
puberdade, mas insuficiente para determinar o diagnóstico diferencial entre PPC cen-
tral e periférica, que é estabelecido a partir dos níveis de LH. Também no sexo masculi-
no, a medição do β-hCG é sempre recomendada. A medição do FSH basal ou estimu-
lado por GnRH não é útil no diagnóstico de PPC, mas quando os níveis são baixos ou
suprimidos, eles sugerem fortemente o diagnóstico de puberdade precoce periférica
(10). Os níveis de gonadotrofinas e hormônios esteroides sexuais em crianças com
menos de 2 anos de idade devem ser interpretados com cautela, uma vez que muitas
vezes estão aumentados nessa idade em associação com a minipuberdade fisiológica.

Imagens

A idade óssea (BA) é obtida com uma radiografia do punho e da mão não dominantes
e estimada por diferentes métodos, dos quais Greulich e Pyle são os mais comumente
usados ( 39 ). Em pacientes com puberdade precoce, a AB é frequentemente avança-
da e, quando o avanço excede um ano ou dois desvios-padrão (DP), é considerada
significativa. A AB é usada para prever a altura adulta pelo método Bayley-Pinneau (
40
), embora este método tenha baixa precisão. Tabelas de Bayley-Pinneau para AB
média devem ser preferidas àquelas que usam AB acelerada, uma vez que estas últi-
mas superestimam a altura adulta ( 41,42 ). A ultrassonografia pélvica não é usada no
diagnóstico de puberdade precoce, mas em meninas, ajuda a determinar o volume ute-
rino e ovariano e é um método sensível para detectar cistos e lesões neoplásicas. Um
volume ovariano > 1,8 mL e comprimento uterino > 3,4 cm indicam estimulação hormo-
nal e podem ser um parâmetro laboratorial adicional para avaliar meninas com puber-
dade precoce (16). Microcistos e folículos ovarianos são achados normais em aproxi-
madamente 40% das meninas pré-púberes. Alguns estudos demonstraram que a ul-
trassonografia pélvica e os achados do Doppler da artéria uterina são úteis para esta-
:
 belecer um diagnóstico diferencial entre a telarca prematura isolada e a PPC progressi-
va. Esta avaliação é baseada no índice de pulsatilidade (IP) da artéria uterina (uma di-
ferença entre o pico de fluxo sistólico e final diastólico dividido pela velocidade do flu-
xo). No entanto, este método requer um examinador experiente ( 43 ). Após a confir-
mação laboratorial da PPC, a avaliação anatômica do sistema nervoso central (SNC)
deve ser realizada em todos os pacientes, preferencialmente por ressonância magnéti-
ca (RM) (10,44). A tomografia computadorizada do cérebro pode identificar tumores do
SNC, principalmente calcificados, mas tem baixa sensibilidade para detectar pequenos
hamartomas.

Estudos moleculares

Em todos os casos de PPC idiopática com ou sem história familiar, o estudo molecular
do gene anel-dedo 3 de makorin (MKRN3), recentemente implicado na etiologia genéti-
ca da PPC, é indicado e pode elucidar a base genética da PPC, sem implicação no di-
agnóstico e manejo terapêutico (26). O MKRN3 tem um potencial efeito inibitório na se-
creção de GnRH e mutações inativantes do MKRN3 foram identificadas em famílias de
várias origens geográficas (12). Na verdade, MKRN3 representa a causa genética mais
comum de CPP (&Tabela 1). Na PPC familiar, defeitos do MKRN3 foram encontrados
em cerca de 30% das famílias ( 45 ), enquanto em pacientes com PPC aparentemen-
te esporádica, defeitos do MKRN3 foram detectados em cerca de 8% dos casos (12).
Nesses casos, o aconselhamento genético deve ser considerado nos pacientes afeta-
dos e seus familiares.

Objetivos e indicações de prisão puberal

O tratamento da puberdade precoce visa interromper a maturação sexual até que a
idade normal para o desenvolvimento puberal seja atingida, reverter ou estabilizar as
características sexuais, retardar a maturação esquelética, preservar o potencial de altu-
ra normal (dentro da faixa da altura alvo), evitar desproporções corporais e promover o
ajuste psicossocial do paciente e sua família. Também ajuda a prevenir a gravidez em
tenra idade e reduzir o risco de abuso sexual, início precoce da atividade sexual e cân-
cer dependente de estrogênio (principalmente câncer de mama) relacionado à ocorrên-
cia de menarca precoce (10,44,46).

A parada puberal é indicada em pacientes com puberdade precoce progressiva de

qualquer etiologia, desenvolvimento puberal acelerado (progressão de um estágio pu-
beral para outro em um período mais curto do que o normal), potencial de estatura final
anormal [previsão de altura final abaixo do percentil 2,5; previsão de altura final abaixo
da altura alvo (± 8,5 cm); altura DP para AB abaixo de -2; perda de potencial de altura
durante o acompanhamento ( 44 )]. Dados clínicos e antropométricos e avanço da AB
são cruciais para a decisão de tratar ou não a PPC. Um período de acompanhamento
de 3 a 6 meses pode ser útil para avaliar o padrão “progressivo” da PPC. Não há con-
senso sobre a recomendação de parada puberal exclusivamente por razões psicosso-
:
 ciais (transtornos comportamentais, imaturidade emocional, retardo mental, convul-
sões) ( 44 ). Na puberdade precoce e rápida, a prisão puberal pode ser benéfica (
24,47 ).

Tratamento da puberdade precoce central

O tratamento de escolha para a PPC é o GnRHa (15,44), um decapeptídeo sintético
que se liga ao receptor de GnRH na hipófise com mais estabilidade e duração, e é re-
sistente à degradação da protease, o que prolonga sua meia-vida. GnRHa atua na hi-
pófise anterior, competindo pelo receptor GnRH com GnRH endógeno, promovendo
endocitose e reduzindo a quantidade de receptores GnRH (“down-regulation”) ( 46 -
48
). Inicialmente, o GnRHa estimula a síntese e secreção de LH e FSH, mas quan-
do administrado cronicamente, o GnRHa suprime a produção desses hormônios, que
por sua vez suprimem a produção de hormônios esteroides sexuais pelas gônadas (
28,48 ). Do GnRHa disponível, o acetato de leuprorrelina (AL) e a triptorelina são os

mais comumente usados, e sua eficácia e segurança no tratamento da PPC foram de-
monstradas por vários estudos. A dose de GnRHa usada para tratar a PPC é de 75-
100 µg/kg. Na prática, isso corresponde a 3,75 mg administrados por via intramuscular
ou subcutânea a cada 28 dias. Embora alguns grupos americanos recomendem doses
mais altas de GnRHa (200-300 µg/kg), uma dose mensal de 7,5 mg não mostrou resul-
tados clínicos superiores para iniciar a parada puberal ( 49 ). Nos últimos anos, pre-
parações mais convenientes com dosagem trimestral tornaram-se disponíveis, como
AL 11,25 mg, 22,5 mg e 30 mg, com vários estudos demonstrando sua eficácia e segu-
rança em comparação com os do GnRHa mensal. No entanto, os resultados de acom-
panhamento a longo prazo ainda estão faltando ( 49 - 51 ). No Brasil, a recente
aprovação do depósito de 3 meses LA 11,25 mg para tratar a PPC melhorou a conveni-
ência e a adesão da dosagem e trouxe resultados terapêuticos satisfatórios. A parada
puberal pode ser obtida inicialmente com doses de depósito de 1 mês (3,75 mg ou 7,5
mg) ou depósito de 3 meses (11,25 mg). Um fluxograma do tratamento da PPC é apre-
sentado em'Figura 2.

Um implante subdérmico de ação prolongada que libera doses terapêuticas de GnRHa

por 12 a 24 meses (histrelina 50 mg) tem vantagens e desvantagens ao longo do depó-
sito de GnRHa de 1 mês e 3 meses ( 52 ). As vantagens incluem a abolição da admi-
nistração subcutânea ou intramuscular periódica, mas o risco de reações no local do
implante, extrusão espontânea e infecção local são os principais efeitos colaterais inde-
sejáveis desta terapia. Esta opção de tratamento ainda não está disponível no Brasil.

GnRHa são geralmente bem tolerados, e seus efeitos colaterais são infrequentes e in-
cluem reações alérgicas locais (5%-10% dos casos), cefaleia, dor abdominal, sangra-
mento vaginal após a primeira dose de GnRHa, náuseas, sintomas vasomotores devi-
do a hipoestrogenismo e hiperprolactinemia e, raramente, anafilaxia (10,44). Esses
efeitos podem ser de intensidade leve a grave. Deve-se prestar atenção à reação alér-
gica local, caracterizada pelo desenvolvimento de um abscesso estéril, que prejudica a
absorção de GnRHa que não suprime a secreção hormonal ( 53 ). Nesses casos, o
:
 acetato de medroxiprogesterona (MPA) ou acetato de ciproterona (CPA) representam
opções terapêuticas. Tanto o MPA quanto o CPA são úteis no bloqueio da progressão
da puberdade, mas não têm impacto benéfico na altura final. O AMF inibe a liberação
central de gonadotrofina agindo no gerador de pulsos hipotalâmicos e também inibe di-
retamente a esteriólise gonadal, inibindo a enzima 3 beta-hidroxiesteroide desidroge-
nase 2 (16,19). Além disso, o MPA tem uma ação mimética glicocorticóide, resultando
na supressão do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hipertensão, desenvolvimento
de habitus cushingoide e perda mineral óssea. A dosagem do AMF varia de 50 mg a
150 mg por mês (injeção intramuscular no depósito). As vantagens do AMF incluem
seu baixo custo, fácil administração e eficácia estabelecida no bloqueio da progressão
da puberdade (16,19). A CPA tem atividade antiandrogênica, competindo com a testos-
terona por seu receptor em tecidos periféricos e uma ação progestacional adicional no
nível hipofisário, suprimindo parcialmente a secreção de gonadotropinas. As doses
orais diárias habituais de PCR são de 50 a 100 mg/m2 (16). Os efeitos colaterais da
CPA incluem sintomas gastrointestinais e ginecomastia no sexo masculino. Devido ao
seu efeito supressor de ACTH e cortisol, o hipoadrenalismo laboratorial pode ocorrer
com o uso de CPA, merecendo atenção especial em situações estressantes (16,19).
Vale ressaltar que essas opções terapêuticas devem ser consideradas apenas quando
GnRHa não estiver disponível ou, como mencionado acima, em caso de reação local.

O tratamento cirúrgico de lesões do SNC associadas à PPC é indicado para malforma-

ções congênitas e adquiridas (11,54). Outras modalidades de tratamento, como quimio-
terapia ou radioterapia, são reservadas para tumores de células germinativas. O trata-
mento com cirurgia não impede a terapia clínica com GnRHa (10,11,15,54). A terapia
cirúrgica para hamartomas hipotalâmicos é reservada para lesões grandes associadas
à epilepsia refratária ao tratamento clínico, sinais de hipertensão intracraniana ou ca-
sos raros de crescimento tumoral, quando um diagnóstico diferencial deve ser estabe-
lecido com outras lesões, como astrocitoma e glioma ( 55 ).

Monitoramento do tratamento na puberdade precoce

central
O tratamento da PPC com GnRHa é monitorado por avaliações clínicas e laboratoriais
(10,15). Os parâmetros de bom controle clínico incluem estabilização ou regressão das
características sexuais secundárias, diminuição da velocidade da altura e melhora na
previsão final da altura. A AB deve ser monitorada anualmente nos casos com controle
clínico e hormonal adequado, ou semestralmente nos casos que sugiram controle ina-
dequado. O parâmetro laboratorial de escolha é a medição dos valores de LH após
GnRHa mensal ou trimestral, visando níveis abaixo de 4 UI/L (determinados por IFMA,
ICMA ou ECL) (10,16,28,29,50). Os níveis de E2 ou T devem ser suprimidos antes da
administração de GnRHa (16,26,50). Pacientes com controle clínico e laboratorial ina-
dequado que persiste após um aumento na dose de GnRHa devem ter o diagnóstico
etiológico da puberdade precoce cuidadosamente reavaliado (10). Quando a velocida-
de da altura diminui acentuadamente (abaixo de 4 cm/ano), o hormônio do crescimento
humano recombinante (rGH) pode ser adicionado ao tratamento ( 56 ). Esta medida
visa aumentar a velocidade da altura e promover o ganho de altura. A dose recomen-
:
 dada de rGH nesta circunstância é de 0,15 UI/kg/dia administrada por via subcutânea.
Poucos estudos avaliaram o impacto da administração de rGH na altura final em paci-
entes com PPC ( 56 - 58 ). Dois estudos mostraram um efeito benéfico da adição de
rGH à terapia com GnRHa em crianças com diminuição do crescimento durante a tera-
pia com GnRHa. Nesses estudos não randomizados, a altura final média foi em torno
de 7,5 cm maior do que a altura prevista no pré-tratamento ( 56,57 ). Além disso, 46
meninas com puberdade precoce ou precoce adotadas de países em desenvolvimento
foram randomizadas para tratamento de 2-4 anos com GnRHa, ou com uma combina-
ção de rGH e GnRHa. Durante o tratamento, a velocidade média de crescimento no
grupo rGH/GnRHa foi significativamente maior e resultou em uma altura final maior (
58
). Em suma, com base na literatura disponível, a associação de rGH com GnRH
não pode ser sistematicamente recomendada e o subgrupo de pacientes com PPC que
tiram alguma vantagem com a adição de rGH não foi determinado até agora ( 44,58 ).
A interrupção do tratamento deve levar em conta a idade cronológica do paciente e sua
adequação e desejo psicossocial. Uma BA em torno de 12,5 anos em meninas e 13,5
anos em meninos indicam o melhor momento para retirar a terapia com o objetivo de
atingir uma altura final normal dentro do potencial genético (10,15,44,46).

Acompanhamento a longo prazo

Altura final, composição corporal, densidade mineral óssea, função reprodutiva e ca-
racterísticas psicológicas são parâmetros de interesse no acompanhamento a longo
prazo de pacientes tratadas com GnRHa. Evidências mostram que o tratamento com
GnRHa é benéfico na preservação da altura genética potencial, principalmente naque-
las meninas que iniciaram o tratamento antes dos 6 anos de idade ( 42,44,46,47 ). Por
outro lado, a PPC diagnosticada após os 6 anos de idade teve ganho de altura reduzi-
do pós-tratamento e comprometimento da altura final, provavelmente devido a altera-
ções intrínsecas pré-tratamento na placa de crescimento, de acordo com Lazar e cols.
( 24,47 ). Em um estudo brasileiro envolvendo 45 meninas, não encontramos associa-
ção significativa entre a idade cronológica no início da terapia e o crescimento linear
pós-tratamento ( 42 ). Embora a idade cronológica no início da terapia tenha sido sig-
nificativa e negativamente associada à altura final, a maioria das meninas que atingi-
ram a altura normal do adulto iniciou a terapia com GnRHa após os 6 anos de idade,
indicando que a terapia com GnRHa é eficaz na preservação da altura genética poten-
cial em meninas com mais de 6 anos ( 42 ). De fato, os principais fatores que determi-
naram a altura final normal em meninas com PPC tratadas com depósito GnRHa foram
menor intervalo entre o início da puberdade e o início da terapia, maior SDS de altura
no início e no final da terapia e altura alvo ( 42 ). Finalmente, nenhum benefício na al-
tura final foi demonstrado naquelas meninas com puberdade precoce ou rápida, embo-
ra benefícios no perfil psicossocial e na menarca tardia devam ser considerados (
24,44,47 ).

Alterações transitórias na composição corporal e na massa óssea podem ocorrer sem

consequências na idade adulta ( 44,47,59 ). No que diz respeito à função reprodutiva,
estudos indicam que a menstruação ocorre em média 16 meses após a suspensão do
:
 2
tratamento da PPC (com uma variação de a 61 meses). Ciclos ovarianos regulares
44,59
ocorrem em 60% a 96% das pacientes, e infertilidade não foi relatada ( ). No
sexo feminino, um aumento da prevalência da síndrome do ovário policístico foi relata-
do, embora os achados sejam controversos ( 44,60 ). No sexo masculino, alguns estu-
43
dos realizados mostraram função gonadal normal ( ). Os poucos estudos que ava-
liaram o impacto psicossocial da PPC sugerem que o comportamento antissocial é limi-
tado à adolescência e que não há diferenças no ajuste psicossocial ( 44 ). No entan-
to, não existem estudos controlados que avaliem os efeitos a curto e longo prazo da
intervenção terapêutica com GnRHa nas características psicossociais.

CONCLUSÕES
A puberdade é um processo multifatorial. O diagnóstico clínico da puberdade precoce
nem sempre é fácil, particularmente no sexo feminino e entre as variantes do desenvol-
vimento normal (telarca precoce e crescimento constitucional e aceleração da puberda-
de) com condições patológicas progressivas e não progressivas. A decisão de tratar a
PPC, principalmente em meninas, é baseada em dados clínicos e antropométricos e no
avanço da idade óssea. Às vezes, esses dados obtidos no acompanhamento de curto
prazo não recomendam o tratamento da PPC. Embora o diagnóstico bioquímico tenha
mostrado melhora significativa com imunoensaios mais sensíveis e específicos, a pa-
dronização ainda é necessária devido à disponibilidade de vários métodos e protocolos
para medir a LH basal e estimulada por GnRH. Esse fato resulta em diferentes valores
de corte para confirmar a ativação do eixo gonadal. O tratamento com GnRHa mostrou
avanços significativos nos últimos anos, com dosagens mais convenientes, eficazes e
seguras a curto e longo prazo.

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Errata

Onde você lê:

INTRODUÇÃO
A puberdade é um período de transição física, hormonal e psicológica da infância para a
idade adulta, com crescimento linear acelerado e realização da função reprodutiva. É um
processo complexo e multifatorial que inclui fatores genéticos, metabólicos, ambientais, ét-
nicos, geográficos e econômicos e resulta na reativação do eixo hipotálamo-hipófise-gona-
dal (HPG). Um início puberal eficaz requer secreção hipotalâmica pulsátil de GnRH estimu-
lando a secreção de gonadotropinas pela glândula pituitária anterior (LH = hormônio luteini-
zante e FSH = hormônio folículo estimulante). As gonadotropinas estimulam as gônadas e
:
 exercem um efeito de feedback negativo no hipotálamo, enquanto os esteroides gonadais
(T = testosterona, produzido pelos testículos, e E2 = estradiol, produzido pelos ovários) ini-
bem tanto o hipotálamo quanto a glândula pituitária anterior. Este processo é chamado de
gonadarca (1-3).
Deve ler-se:
INTRODUÇÃO
A puberdade é um período de transição física, hormonal e psicológica da infância para a
idade adulta, com crescimento linear acelerado e realização da função reprodutiva. É um
processo complexo e multifatorial que inclui fatores genéticos, metabólicos, ambientais, ét-
nicos, geográficos e econômicos e resulta na reativação do eixo hipotálamo-hipófise-gona-
dal (HPG). Um início puberal eficaz requer secreção hipotalâmica pulsátil de GnRH estimu-
lando a secreção de gonadotropinas pela glândula pituitária anterior (LH = hormônio luteini-
zante e FSH = hormônio folículo estimulante). As gonadotrofinas estimulam as gônadas,
enquanto os esteroides gonadais (T = testosterona, produzida pelos testículos, e E2 = es-
tradiol, produzido pelos ovários) inibem tanto o hipotálamo quanto a glândula pituitária ante-
rior. Este processo é chamado de gonadarca (1-3).

Datas de Publicação
» Publicação nesta coleção
Abr 2016

História
» Recebido
12 de fevereiro de 2016
» Aceito
10 de março de 2016

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