ED 5 - Principais Patologias Genéticas

O presente Estudo Dirigido é baseado nas referências disponibilizadas pelo

professor Ebenézer, estando disponível no Drive.

1. Compreender as características dos erros inatos do metabolismo e

explicar a fisiopatologia das doenças detectadas no teste do pezinho,
com ênfase em:
a. Fenilcetonúria;
b. Leucinose;
c. Deficiência da biotinidase;
d. Mucopolissacaridoses

Os esforços de triagem populacional mais conhecidos em genética são os

programas apoiados pelo governo ou que recebem patrocínios governamentais que
identificam crianças pré‑sintomáticas com doenças, para as quais o tratamento
precoce pode prevenir ou pelo menos amenizar as consequências (Tabela 18‑1).
Para a triagem do recém‑nascido (conhecida popularmente como “teste do
pezinho”), a presença da doença geralmente não é avaliada pela determinação do
genótipo diretamente. Em vez disso, na maioria dos casos, os recém‑nascidos
assintomáticos são triados para anormalidades no nível de várias substâncias no
sangue. As anormalidades nesses metabólitos desencadeiam a necessidade de
mais avaliações, para confirmar ou excluir a presença de um distúrbio. Exceções a
este paradigma do uso de uma medida bioquímica para detectar um genótipo
causador de doença são os programas de triagem para anormalidades na audição,
nos quais o fenótipo em si é alvo de triagem e intervenção (veja mais adiante neste
texto). Embora os programas de triagem neonatal (Cap. 18) sejam geralmente
aceitos como um dos grandes triunfos da genética moderna na melhoria da saúde
pública, ainda surgem dúvidas sobre o teste de triagem de recém‑nascidos
(conhecidos popularmente como “teste do pezinho”). Em primeiro lugar, os pais
devem ser solicitados a fornecer o consentimento ativo ou podemos simplesmente
oferecer a eles a oportunidade de serem excluídos do programa. Em segundo lugar,
quem tem acesso a amostras e dados, e como podemos ter certeza de que as
amostras, tais como o DNA, não serão utilizadas para outros fins que não os testes
de triagem para os quais foram recolhidas e para os quais o consentimento foi dado
(ou pelo menos, não retidos)? Nos Estados Unidos, essas questões vieram à tona
na área de teste de triagem de recém‑nascidos no estado do Texas, quando um
grupo de pais de crianças processou o estado, porque as amostras de sangue
obtidas através de um processo de exclusão para o teste de triagem de
recém‑nascidos tinham sido desviadas para o departamento de defesa e de
empresas privadas e para fins que não o teste de triagem de recém‑nascidos, sem o
consentimento dos pais. O estado do Texas concordou em destruir sua coleta de
mais de cinco milhões de amostras de sangue. Ao fazê‑lo, o estado perdeu
amostras que poderiam ter sido utilizadas para fins legítimos, como o
desenvolvimento de novos testes de triagem de recémnascidos e controle de
qualidade dos esforços dos testes atuais.

A) Fenilcetonúria
A fenilcetonúria (PKU) resulta de mutações que causam uma importante ausência
da enzima fenilalanina-hidroxilase (PAH). Ela afeta 1 em cada 10.000 bebês
brancos nascidos vivos, e há diversas variantes desta doença. A forma mais
comum, referida como fenilcetonúria clássica, é frequente em indivíduos de
descendência escandinava, e é significativamente incomum em populações
afrodescendentes (dos Estados Unidos) e judias. Os homozigotos com este
distúrbio autossômico recessivo classicamente possuem grave ausência de PAH,
levando à hiperfenilalaninemia e à PKU. Os bebês acometidos apresentam-se
normais ao nascimento, contudo, dentro de poucas semanas, passam a exibir níveis
crescentes de fenilalanina plasmática, comprometendo assim o desenvolvimento
cerebral. Em geral, aos 6 meses de idade, já ocorre evidente e grave retardo
mental; menos de 4% de crianças fenilcetonúricas não tratadas possuem o
quociente de inteligência (QI) acima de 60. Cerca de um terço dessas crianças
permanecem incapazes de andar, e dois terços são incapazes de falar. Em crianças
não tratadas, o retardo mental é comumente acompanhado de convulsões e outras
anomalias neurológicas, além de redução na pigmentação capilar e cutânea e
eczema. A hiperfenilalaninemia e o consequente retardo mental podem ser evitados
por meio da restrição da ingestão de fenilalanina já nos primeiros momentos de
vida. Portanto, diversos procedimentos de triagem são rotineiramente empregados
para a detecção de PKU no período pós-natal imediato. Muitas pacientes do sexo
feminino com PKU que recebem tratamento dietético de início precoce na vida
conseguem atingir a idade reprodutiva e são clinicamente normais. A maioria delas
apresenta hiperfenilalaninemia acentuada, pois o tratamento dietético é
descontinuado quando se tornam adultas. Entre 75% e 90% das crianças que
nascem destas mulheres possuem retardo mental e microencefalia, e 15%
apresentam doença cardíaca congênita, apesar de as próprias crianças serem
heterozigotas. Esta síndrome, chamada PKU materna, origina-se a partir dos efeitos
teratogênicos da fenilalanina ou de seus metabólitos, que atravessam a placenta,
afetando múltiplos órgãos fetais específicos durante o desenvolvimento. A presença
e a gravidade das anomalias fetais relacionam-se diretamente com os níveis de
fenilalanina maternos; portanto, é fundamental que a restrição dietética de
fenilalanina materna seja iniciada antes da concepção e continuada por toda a
gravidez. A anormalidade bioquímica na PKU reside na incapacidade de converter
fenilalanina em tirosina. Em crianças normais, menos de 50% do consumo dietético
de fenilalanina é necessário para a síntese de proteínas. O restante é convertido em
tirosina pelo sistema de fenilalanina-hidroxilase. Quando o metabolismo da
fenilalanina se torna bloqueado devido à falta da enzima PAH, surgem vias
alternativas, gerando inúmeros intermediários, que são excretados em grandes
quantidades na urina e na sudorese. Estes fazem com que as crianças acometidas
apresentem forte odor de mofo. Acredita-se que o excesso de fenilalanina ou de
seus metabólitos contribui com os danos cerebrais na PKU. A ausência
concomitante de tirosina, que é um precursor da melanina, é responsável pela cor
clara da pele e dos cabelos. A nível molecular, aproximadamente 500 alelos
mutantes do gene PAH já foram identificados, dos quais somente alguns geram uma
deficiência grave da enzima. Crianças com mutações, que resultam na acentuada
falta de atividade da PAH, apresentam os achados clássicos da PKU, ao passo que
as que possuem alguma atividade residual ainda presente possuem a doença na
sua forma mais branda. Elas podem, ainda, ser assintomáticas, em uma condição
denominada hiperfenilalaninemia benigna. O grande número de alelos do gene PAH
responsáveis pelo desenvolvimento da doença inviabiliza o diagnóstico molecular.
Assim, a quantificação dos níveis séricos de fenilalanina é utilizada para diferenciar
a hiperfenilalaninemia benigna da PKU; os níveis nesta última são geralmente ≥ 5
vezes acima do normal. Após o estabelecimento do diagnóstico bioquímico, pode-se
determinar a mutação específica que causou a PKU. Com esta informação,
procede-se aos testes de possíveis portadores em membros de famílias
considerados de risco. Atualmente, a terapia de reposição da enzima é utilizada na
tentativa de se reduzir os níveis de fenilalanina circulante nos pacientes com PKU
clássica. A enzima de reposição, conhecida como de fenilalanina amônia-liase
(PAL), converte a fenilalanina excessiva em amônia e outros metabólitos não
tóxicos. Embora 98% dos casos de hiperfenilalaninemia sejam atribuídos a
mutações na PAH, aproximadamente 2% surgem a partir de anormalidades na
síntese ou na reciclagem do cofator tetrahidrobiopterina. O reconhecimento clínico
destas formas variantes é importante, pois, neste caso, os pacientes não podem ser
tratados somente com a restrição dietética de fenilalanina, necessitando, também,
de suplementação de tetra-hidrobiopterina, alguns precursores de
neurotransmissores e ácido fólico.
(ROBBINS)

A PKU é causada por uma ampla variedade de mutações no gene PAH (12q22-q24.
2) que codifica a fenilalanina hidroxilase.

B) Deficiência de biotinidase
Duas outras condições que são amplamente direcionadas para o teste de triagem
de recém‑nascidos são a surdez congênita e o hipotireoidismo congênito. O teste de
triagem de recém‑nascidos para perda auditiva é obrigatória em 37 estados nos
Estados Unidos e três províncias no Canadá. Aproximadamente metade de todos os
casos de surdez congênita é decorrente de defeitos monogênicos (Caso 13). As
crianças detectadas como tendo comprometimento auditivo pelo teste de triagem de
recém‑nascidos recebem intervenção com linguagem de sinais, implantes cocleares
e outras formas de comunicação auxiliar no início da vida, aumentando, assim, as
suas capacidades de linguagem em longo prazo e as habilidades intelectuais além
daquelas vistas se a deficiência é descoberta mais tarde na infância. A triagem para
o hipotireoidismo congênito, uma doença cuja base genética é conhecida em
apenas 10% a 15% dos casos, mas é facilmente tratável, é universal nos Estados
Unidos e no Canadá e também é rotina em muitos outros países. A terapia de
reposição de hormônio tireoidiano iniciada precocemente na infância impede
completamente a deficiência intelectual severa e irreversível causada pelo
hipotireoidismo congênito. Assim, tanto o hipotireoidismo quanto a surdez facilmente
cumprem os critérios para teste de triagem de recém‑nascidos. Várias outras
doenças, como a galactosemia, a anemia falciforme (Caso 42), a deficiência de
biotinidase, a imunodeficiência severa combinada e a hiperplasia adrenal congênita,
fazem parte de programas de triagem neonatal em muitos ou na maioria dos
estados americanos, mas não em todos. Quais distúrbios devem ser o alvo do teste
de triagem de recém‑nascidos é uma determinação que varia de estado para estado
nos Estados Unidos. No entanto, muitos estados instituíram a triagem para um
grupo de 32 condições, seguindo as recomendações de um painel convocado pela
Secretary of the Department of Health and Human Services.
As normas para o teste de triagem de recém‑nascidos diferem amplamente em todo
o mundo. Quais distúrbios devem ser o alvo do teste de triagem de recém‑nascidos
varia de província para província no Canadá, sem um consenso nacional. A partir de
2014, o programa nacional do Reino Unido para triagem de recém‑nascidos em
todas as jurisdições incluía apenas cinco distúrbios, com exceção da Irlanda do
Norte, que já testa sete distúrbios; o Reino Unido está considerando adicionar mais
três distúrbios. Por muitos anos, a maioria dos testes triagem de recém‑nascidos era
realizada por um teste específico para cada condição individual. Por exemplo, a
triagem da fenilcetonúria baseava‑se em um ensaio microbiano ou químico que
testava para detectar o nível elevado de fenilalanina (veja a seção anterior). Essa
situação mudou drasticamente com a aplicação da tecnologia de espectrometria de
massa em tandem (TMS, do inglês, tandem mass spectrometry). A TMS não apenas
permite que uma gota de sangue neonatal seja examinada com precisão e de modo
rápido para um aumento de fenilalanina, com menos falso‑positivos do que com os
métodos de testes mais antigos, mas a análise por TMS também pode detectar
simultaneamente algumas dezenas de outros distúrbios bioquímicos. Alguns destes,
como a homocistinúria (Cap. 12) ou a doença da urina do xarope de bordo, já
estavam sendo selecionados para testes individuais (Tabela 18‑2). A TMS, no
entanto, não substitui os métodos de teste de doenças específicas para outros
distúrbios incluídos atualmente no teste para triagem de recém‑nascidos, como
galactosemia, deficiência de biotinidase, hiperplasia adrenal congênita e anemia
falciforme.
C) Leucocitose
LEUCOCITOSE
A leucocitose refere-se a um aumento no número de leucócitos no sangue. É uma
reação comum a uma variedade de condições inflamatórias. Patogenia. A contagem
de leucócitos do sangue periférico é influenciada por vários fatores, incluindo o
tamanho do precursor mieloide e linfoide e os pools de células estocadas na medula
óssea, timo, circulação e tecidos periféricos. A taxa de liberação de células dos
pools de reservas para a circulação. A proporção de células que são aderentes às
paredes dos vasos sanguíneos em qualquer tempo (o pool marginal). A taxa de
extravasamento das células do sangue para os tecidos. A homeostasia de
leucócitos é mantida por citocinas, fatores de crescimento e moléculas de adesão
através dos efeitos no comprometimento, proliferação, diferenciação e
extravasamento de leucócitos e seus progenitores. Na infecção aguda, há um rápido
aumento na saída de granulócitos maduros do pool da medula óssea. Se a infecção
é prolongada, a liberação de interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral (TNF) e
outras citocinas inflamatórias estimula as células do estroma da medula óssea e as
células T a produzirem quantidades aumentadas de fatores de crescimento
hematopoiéticos. Estes aumentam a proliferação e a diferenciação de progenitores
granulocíticos comprometidos e, por vários dias, provocam um aumento sustentado
na produção de neutrófilos. Alguns fatores de crescimento estimulam
preferencialmente a produção de um único tipo de leucócito. Por exemplo, a IL-5
estimula principalmente a produção de eosinófilos, enquanto o GCSF induz a
neutrofilia. Tais fatores são produzidos diferencialmente em resposta a vários
estímulos patogênicos e, como resultado, os cinco principais tipos de leucocitose
(neutrofilia, eosinofilia, basofilia, monocitose e linfocitose) tendem a ser observados
em diferentes condições clínicas.

D) Mucopolissacaridoses
As mucopolissacaridoses (MPSs) caracterizam-se pela degradação defeituosa e
armazenamento excessivo de mucopolissacarídeos em vários tecidos. Cabe
lembrar que os mucopolissacarídeos fazem parte da matriz extracelular e que são
sintetizados por fibroblastos do tecido conjuntivo. Ocorre secreção da maior parte
dos mucopolissacarídeos, entretanto, uma determinada fração é degradada nos
lisossomos através de uma via que envolve múltiplas enzimas. Algumas variantes
de MPS, classificadas numericamente de MPS I a MPS VII, já foram descritas, cada
uma decorrente da deficiência de uma enzima específica desta via. Os
mucopolissacarídeos que se acumulam nos tecidos incluem dermatan sulfato,
heparan sulfato, queratan sulfato e (em alguns casos) sulfato de condroitina. Todas
as MPSs geram hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas, lesões das
válvulas cardíacas, depósitos arteriais subendoteliais, particularmente nas artérias
coronarianas, e lesões cerebrais. Em muitas das síndromes mais prolongadas,
lesões subendoteliais levam à isquemia do miocárdio. Portanto, o infarto do
miocárdio e a descompensaçãocardíaca são importantes causas de morte. A
maioria dos casos está associada a fácies grosseira, córneas opacas, rigidez
articular e retardo mental. A excreção urinária dos mucopolissacarídeos acumulados
está frequentemente aumentada. Em todos esses distúrbios, exceto em um, o modo
de herança é autossômico recessivo; a exceção, que é a síndrome de Hunter, é
uma doença recessiva ligada ao X. Dentre as sete variantes reconhecidas, somente
duas síndromes bem-caracterizadas são discutidas brevemente aqui.
• A MPS tipo I, também conhecida como síndrome de Hurler, é causada por uma
deficiência de α-L-iduronidase. Na síndrome de Hurler, as crianças afetadas
possuem expectativa de vida de 6 a 10 anos, e a morte geralmente resulta de
complicações cardíacas. O acúmulo de dermatan sulfato e de heparan sulfato é
observado em células do sistema fagocítico mononuclear, fibroblastos e em células
endoteliais e de músculo liso das paredes vasculares. As células afetadas
encontram-se aumentadas e com o citoplasma claro, em decorrência do acúmulo de
material positivo para a coloração com o ácido periódico de Schiff dentro de
lisossomos saturados e vacuolados. Também podem ser observadas inclusões
lisossômicas em neurônios, que são responsáveis pelo retardo mental.
• A MPS tipo II, ou síndrome de Hunter, difere da síndrome de Hurler pelo modo de
herança (ligado ao X), pela ausência de córneas opacas e pelo curso clínico
frequentemente mais brando. Assim como na síndrome de Hurler, os
mucopolissacarídeos acumulados na síndrome de Hunter são o heparan sulfato e o
dermatansulfato, porém, neste caso, a causa é a deficiência da enzima L-iduronato
sulfatase. Apesar da diferença na deficiência enzimática, o acúmulo dos mesmos
substratos ocorre porque a quebra do heparan sulfato e do dermatan sulfato requer
tanto a α-L-iduronidase quanto a sulfatase; na ausência de alguma delas, a
degradação subsequente é impedida. O diagnóstico é realizado por meio da
quantificação dos níveis enzimáticos nos leucócitos. O diagnóstico pelo DNA não é
realizado rotineiramente devido ao grande número de mutações alélicas
existentes.
(ROBBINS)

2. Discriminar as principais alterações cromossômicas autossômicas

numéricas e compreender o mecanismo genético da alteração, com
ênfase em:
a. Síndrome de Down;
b. Síndrome de Edwards;
c. Síndrome de Patau.

A) Trissomia do 21 (Síndrome de Down)

A síndrome de Down, caracterizada por uma cópia adicional de genes no
cromossomo 21, é o distúrbio cromossômico mais comum. Cerca de 95% dos
indivíduos afetados possuem trissomia do 21, de forma que a sua contagem
cromossômica é de 47. Conforme mencionado anteriormente, a causa mais comum
de trissomia e, portanto, da síndrome de Down, é a não disjunção meiótica. Os
progenitores dessas crianças são normais em todos os aspectos. A idade materna
tem forte influência sobre a incidência da síndrome de Down. A síndrome ocorre em
1 a cada 1.550 nascidos vivos de mulheres com menos de 20 anos. Em contraste,
ocorre em 1 em cada 25 nascimentos de mulheres com mais de 45 anos de idade.
A correlação com a idade materna sugere que, na maioria dos casos, a não
disjunção meiótica do cromossomo 21 ocorra no óvulo. De fato, em 95% dos casos,
o cromossomo adicional possui origem materna. A razão para a maior
suscetibilidade do óvulo sofrer a não disjunção com o passar dos anos ainda não foi
totalmente esclarecida. Não foi encontrado nenhum efeito da idade paterna sobre os
casos em que o cromossomo adicional foi derivado do pai. Em cerca de 4% de
todos os pacientes com a trissomia do 21, o material cromossômico adicional está
presente como uma translocação do braço longo do cromossomo 21 para o
cromossomo 22 ou para o 14. Tais casos são frequentemente (mas não sempre)
familiares, e o cromossomo translocado é herdado de um dos progenitores, que é
tipicamente portador de uma translocação robertsoniana. Aproximadamente 1% dos
pacientes com a trissomia do 21 é mosaico, geralmente com uma mistura de células
com 46 e 47 cromossomos. Esses casos resultam da não disjunção mitótica do
cromossomo 21 durante uma fase inicial da embriogênese. As manifestações
clínicas desses casos são variáveis e mais brandas, dependendo da proporção de
células anormais.
As características clínicas diagnósticas desta condição – perfil facial achatado,
fissuras palpebrais oblíquas e pregas epicânticas – são imediatamente identificadas,
geralmente até mesmo ao nascimento. A síndrome de Down é uma das principais
causas de retardo mental grave; aproximadamente 80% dos indivíduos acometidos
possuem QI de 25 a 50. Por outro lado, alguns mosaicos com síndrome de Down
possuem alterações fenotípicas brandas, com inteligência normal, ou próxima do
normal. Além das anormalidades fenotípicas e do retardo mental, já relatados,
algumas outras características clínicas merecem menção:
• Aproximadamente 40% dos pacientes possuem doença cardíaca congênita, mais
comumente defeitos do coxim endocárdico, incluindo defeitos de septo atrial,
malformações de válvulas atrioventriculares e defeitos de septo ventricular. Os
problemas cardíacos são responsáveis pela maioria das mortes de bebês e de
crianças. Inúmeras outras malformações congênitas, como atresias do esôfago e do
intestino delgado, também são comuns.
• Crianças com trissomia do 21 possuem risco de 10 a 20 vezes maiores de
desenvolvimento de leucemia aguda. Podem ocorrer tanto leucemias linfoblásticas
agudas, quanto leucemias mieloides agudas.
• Virtualmente todos os pacientes com trissomia do 21 com mais de 40 anos de
idade desenvolvem alterações neuropáticas características da doença de Alzheimer,
um distúrbio degenerativo do cérebro.
• Os pacientes com síndrome de Down possuem respostas imunes anormais que os
predispõem a infecções graves, particularmente nos pulmões, e à doença
autoimune da tireoide. Embora diversas anormalidades já tenham sido relatadas,
afetando predominantemente as funções das células T, os fundamentos dos
distúrbios imunes ainda não foram esclarecidos. Apesar de todos esses problemas,
os avanços nos cuidados médicos têm aumentado a longevidade de indivíduos com
trissomia do 21.
(ROBBINS)

Mais de 70% de todas as crianças com as principais trissomias autossômicas

nascem de mulheres sobre as quais não são conhecidos fatores de risco, incluindo
a idade materna avançada. Uma solução para esse problema foi primeiramente
sugerida pela descoberta inesperada de que a concentração de MSAFP (medida,
como discutido, durante o Segundo trimestre como uma triagem para DTN) estava
abaixo dos níveis normais em várias gestações. Depois descobriram que essas
mulheres estavam gerando fetos com trissomia autossômica, particularmente as
trissomias do 18 e do 21. A concentração de MSAFP sozinha tem sobreposição
demasiada entre gestações não afetadas e gestações de síndrome de Down para
ser considerada por si só uma ferramenta útil para triagem. Contudo, foi
desenvolvida agora uma bateria de analitos de proteína do soro materno que, em
combinação com medidas ultrassonográficas específicas, apresenta a sensibilidade
e especificidade necessárias para serem úteis na triagem. Essas baterias de testes
são agora recomendadas para triagens não invasivas, durante o primeiro e segundo
trimestres de todas as gestações, independentemente da idade materna, embora
não sejam recomendadas para diagnósticos definitivos. A triagem do primeiro
trimestre é realizada, de modo ideal, entre a 11ª e a 13ª semana de gestação, e
conta com a medição dos níveis de certos analitos no soro materno em combinação
com exames ultrassonográficos altamente direcionados. Os analitos utilizados são a
proteína A plasmática associada à gravidez (PAPP‑A) e o hormônio gonadotrofina
coriônica humana (hCG), tanto como hCG total quanto como sua subunidade β livre.
A PAPP‑A está abaixo da faixa normal em todas as trissomias; a hCG (ou β‑hCG
livre) está aumentada na trissomia do 21, mas diminuída em outras trissomias. As
medições dos analitos são combinadas às medições ultrassonográficas da
translucência nucal (NT), definida pela espessura do espaço livre de eco entre a
pele e o tecido mole que recobre o aspecto dorsal da espinha cervical causado por
edema subcutâneo do pescoço do feto. Um aumento na NT é comumente visto nas
trissomias do 21, do 13 e do 18 e em fetos 45,X. A NT varia com a idade do feto e
deve ser determinada em relação ao período gestacional A triagem do segundo
trimestre é geralmente realizada medindo‑se a hCG em combinação com três outros
analitos: MSAFP, estriol não conjugado e inibina A. Essa bateria de testes é referida
como uma triagem quádrupla. Todas essas substâncias estão abaixo da faixa
normal em todas as trissomias, com exceção do hCG, que é aumentada na
trissomia do 21, mas reduzida em outras trissomias, e da inibina A, que está
aumentada na trissomia do 21, mas não é significantemente afetada nas outras
trissomias. Os níveis desses analitos podem ser afetados por vários fatores,
incluindo etnia, tabagismo, gravidez por fertilização in vitro e diabetes materno, e os
laboratórios geralmente ajustam essas variações. Níveis extremamente baixos de
estriol não conjugado podem ser um indicativo de uma condição genética rara como
deficiência de esteroide sulfatase ou síndrome de Smith‑Lemli‑Opi⽡. O campo da
triagem pré‑natal e da genética obstétrica está sendo revolucionado pela junção de
dois grandes avanços no campo da genômica, um biológico e outro tecnológico,
para produzir uma nova tecnologia de triagem pré‑natal conhecida como teste
pré‑natal não invasivo (TPNI). A descoberta biológica é que depois de 7 semanas
de gestação, o soro da mulher grávida contém DNA fetal que não está contido no
núcleo de uma célula, mas sim flutua livremente na circulação materna.
Aproximadamente 2% a 10% do DNA livre de células no sangue materno é derivado
do trofoblasto da placenta, sendo, portanto, de origem fetal. Este DNA fetal livre de
células, embora misturado com DNA de origem materna, fornece uma amostra de
genoma fetal que está disponível para análise sem a necessidade de procedimentos
invasivos. O avanço tecnológico está no desenvolvimento e aplicação clínica de
métodos de sequenciamento de alto rendimento que permitam o sequenciamento
de milhões de moléculas de DNA individuais numa mistura. O TPNI torna possível
um teste de gestações altamente acurado e não invasivo para aneuploidias
autossômicas comuns e dos cromossomos sexuais, com sensibilidade e
especificidade próximas a 99% para a trissomia do 21. DNA fetal livre de células no
soro materno também é usado para genotipar o locus Rh do fetoe determinar o sexo
fetal. Refinamentos adicionais na análise do DNA livre de células farão com que
testes não invasivos para outros distúrbios genéticos, incluindo vários distúrbios
monogênicos, estejam disponíveis para o manejo clínico no futuro. O
sequenciamento do DNA livre de células no soro materno foi implantado para
detecção de aneuploidia em vários diferentes caminhos por diferentes fornecedores;
um exemplo elaborado para ilustrar o conceito é dado a seguir. O DNA livre de
células total é submetido ao sequenciamento de nova geração, e milhões de
moléculas de DNA são mapeadas segundo seu cromossomo particular de origem. O
número de moléculas que mapeiam em cada cromossomo é determinado, sem
conhecimento de qual fragmento é fetal e qual é materno. Pelo fato de o
cromossomo 21 constituir aproximadamente 1,5% do DNA total do genoma,
aproximadamente 1,5% dos fragmentos totais deve ser atribuído ao cromossomo
21, se o feto e a mãe tiverem dois pares normais de cromossomo 21. Contudo, se o
feto possuir trissomia do 21, mais sequências do que o esperado vão mapear no
cromossomo 21 — um pequeno, mas significativo aumento relativo do número de
sequências que mapeiam em um cromossomo‑referência apropriado ou num
conjunto completo de cromossomos, não incluindo o cromossomo 21. Um cálculo
similar pode ser usado para outras trissomias autossômicas comuns e também para
as aneuploidias dos cromossomos sexuais. Embora o TPNI promova uma melhora
substancial na sensibilidade e especificidade para identificar trissomias fetais,
particularmente a trissomia do 21, e aneuploidias dos cromossomos sexuais, ainda
assim ele é um teste de triagem, e não um teste de diagnóstico. O TPNI pode
também ser usado para detectar sequências do cromossomo Y no soro materno
com o propósito de determinar o sexo fetal; o teste tem taxas de falso‑positivos e
falso‑negativos, variando entre 1% e 2%. A síndrome de Down é de longe o mais
comum e mais conhecido dos distúrbios cromossômicos e é a causa genética
isolada mais comum de deficiência intelectual moderada. Aproximadamente 1
criança em 850 nasce com a síndrome de Down, e entre os nativivos ou fetos de
mães com 35 anos de idade ou mais, a incidência de trissomia do 21 é muito maior.
A síndrome de Down geralmente pode ser diagnosticada ao nascimento ou pouco
depois por suas características dismórficas, que variam entre os pacientes, mas
mesmo assim produzem um fenótipo distintivo. A hipotonia pode ser a primeira
anomalia observada no recém‑nascido. Além das características faciais dismórficas
típicas, os pacientes são de pequena estatura e têm braquicefalia com occipício
plano. O pescoço é curto, com a pele frouxa na nuca. As mãos são curtas e largas,
frequentemente com uma única prega palmar transversal (“prega simiesca”) e os
quintos dígitos encurvados (denominado clinodactilia). Uma das principais causas
de preocupação na síndrome de Down é a deficiência intelectual. Embora na
primeira infância a criança talvez não pareça ter atraso no desenvolvimento, o
atraso geralmente é evidente no final do primeiro ano. Embora o grau da deficiência
intelectual varie entre os pacientes de moderada a leve, muitas crianças com
síndrome de Down tornam-se pessoas interativas e até mesmo autossuficientes, e
muitas frequentam as escolas locais. Existe um alto grau de variabilidade no
fenótipo de indivíduos portadores da síndrome de Down; anomalias específicas são
detectadas em quase todos os pacientes, mas outras são observadas apenas em
um subconjunto de casos. A doença cardíaca congênita está presente em pelo
menos um terço de todos os nativivos lactentes com síndrome de Down.
Determinadas malformações, tais como atresia duodenal e a fístula
traqueoesofágica, são muito mais comuns na síndrome de Down do que em outros
distúrbios. Apenas cerca de 20% a 25% de conceptos com trissomia do 21
sobrevivem até o nascimento. Dentre os conceptos com síndrome de Down,
aqueles com menor chance de sobrevivência são os que apresentam doença
cardíaca congênita; aproximadamente 25% dos bebês nativivos com defeitos
cardíacos morrem antes de seu primeiro aniversário. Há um aumento de quinze
vezes no risco de leucemia entre os pacientes com síndrome de Down que
sobrevivem ao período neonatal. A demência precoce, associada a achados
neuropatológicos típicos da doença de Alzheimer (atrofia cortical, dilatação
ventricular e emaranhados neurobrilares), acomete quase todos os pacientes com
síndrome de Down, várias décadas antes da idade típica de início da doença de
Alzheimer na população geral. Como princípio geral, é importante pensar nesta
constelação de achados clínicos, sua variação e desfechos prováveis em termos de
desequilíbrio gênico – a relativa superabundância de produtos de genes específicos;
o seu impacto em várias vias críticas em determinados tecidos e tipos celulares,
tanto no início do desenvolvimento como ao longo da vida; e os alelos particulares
presentes em determinado genoma do paciente, tanto para genes no cromossomo
trissômico como para os muitos outros genes herdados de seus pais.

Trissomia do 21
Em pelo menos 95% de todos os pacientes, o cariótipo da síndrome de Down tem
47 cromossomos, com uma cópia extra do cromossomo 21. Esta trissomia resulta
de não disjunção meiótica do par de cromossomos 21. Como observado
anteriormente, o risco de se ter um filho com trissomia do 21 aumenta com a idade
materna, especialmente após 30 anos de idade. O erro meiótico responsável pela
trissomia geralmente ocorre durante a meiose materna (aproximadamente 90% dos
casos), predominantemente na meiose I, mas cerca de 10% dos casos ocorrem na
meiose paterna, frequentemente na meiose II. A trissomia do 21 típica é um evento
esporádico, e assim recorrências não são frequentes, como será discutido adiante.
Aproximadamente 2% dos pacientes com síndrome de Down são mosaicos de duas
populações de células ‑ uma com um cariótipo normal, e uma com o cariótipo da
trissomia do 21. O fenótipo pode ser mais leve do que o da trissomia do 21 típica,
mas existe uma grande variabilidade fenotípica entre pacientes mosaico,
presumivelmente refletindo a proporção variável de células da trissomia do 21 no
embrião durante o início do desenvolvimento.
Translocação Robertsoniana
Aproximadamente 4% dos pacientes com síndrome de Down tem 46 cromossomos,
sendo que um deles é uma translocação Robertsoniana entre o cromossomo 21q e
o braço longo de um dos outros cromossomos acrocêntricos (geralmente o
cromossomo 14 ou o 22). O cromossomo translocado substitui um dos
cromossomos acrocêntricos normais e o cariótipo de um paciente com síndrome de
Down com uma translocação Robertsoniana entre os cromossomos 14 e 21 é,
portanto, 46,XX ou XY,rob(14;21) (q10;q10), + 21 . Apesar de ter 46 cromossomos,
os pacientes com uma translocação Robertsoniana que envolve o cromossomo 21
são trissômicos para genes em todo o 21q. Um portador de uma translocação
Robertsoniana, que envolve, por exemplo, os cromossomos 14 e 21, tem apenas 45
cromossomos; um cromossomo 14 e um cromossomo 21 estão ausentes e são
substituídos pelo cromossomo translocado. Os gametas que podem ser formados
por esse portador são mostrados na Figura 6‑3, e esses portadores estão sob risco
de ter um filho com síndrome de Down por translocação. Ao contrário da trissomia
do 21 típica, a síndrome de Down por translocação não apresenta nenhuma relação
com a idade materna, mas tem um risco relativamente alto de recorrência em
famílias quando um progenitor, especialmente a mãe, é portador de translocação.
Por essa razão, a cariotipagem dos pais e possivelmente de outros parentes é
essencial para que um aconselhamento genético acurado seja fornecido.

Translocação do 21q21q
Um cromossomo translocado 21q21q é observado em uma pequena percentagem
dos pacientes com síndrome de Down e acredita‑se que se origine como um
isocromossomo. É particularmente importante avaliar se um progenitor é portador,
porque todos os gametas do portador desse cromossomo devem conter ou o
cromossomo 21q21q, com a sua dose dupla do material genético do cromossomo
21, ou não possuí‑lo e não ter um representante do cromossomo 21. A prole
potencial, portanto, inevitavelmente tem ou síndrome de Down ou monossomia do
21, que raramente é viável. Os portadores de mosaico apresentam maior risco de
recorrência e, assim, o diagnóstico pré‑natal deve ser considerado em qualquer
gravidez subsequente.

Trissomia parcial do 21
Muito raramente, a síndrome de Down é diagnosticada em um paciente no qual
apenas uma parte do braço longo do cromossomo 21 está presente em triplicata.
Esses pacientes têm uma importância especial porque podem mostrar qual região
do cromossomo 21 provavelmente é responsável por componentes específicos do
fenótipo da síndrome de Down e que regiões podem estar triplicadas sem provocar
esse aspecto do fenótipo. O sucesso mais notável foi a identificação de uma região
de menos de 2 Mb que é fundamental para os defeitos cardíacos observados em
aproximadamente 40% dos pacientes com síndrome de Down. Selecionar os genes
específicos cruciais para a expressão do fenótipo da síndrome de Down a partir
daqueles que vêm a ser meramente sintênicos com eles no cromossomo 21 é
essencial para a determinação da patogenia dos vários achados clínicos.
(THOMPSON)

B e C) Síndrome de Patau e Edwards

A mutação mais comum em nossa espécie envolve erros na segregação
cromossômica, tipicamente conduzindo à produção de um gameta anormal que tem
duas cópias ou nenhuma cópia do cromossomo envolvido no evento de não
disjunção. Não obstante a elevada frequência desses erros na meiose e, em menor
grau, na mitose, há apenas três distúrbios cromossômicos não mosaico bem
definidos compatíveis com a sobrevida pós‑natal em que existe uma dose anormal
de um autossomo inteiro: a trissomia do 21 (síndrome de Down), a trissomia do 18 e
a trissomia do 13. Certamente não é coincidência que esses cromossomos sejam
aqueles com o menor número de genes entre todos os autossomos. O desequilíbrio
para cromossomos mais ricos em genes é presumivelmente incompatível com a
sobrevida a longo prazo e a aneuploidia para alguns destes é frequentemente
associada à perda gestacional. Cada uma destas trissomias autossômicas está
associada a retardo do crescimento, deficiência intelectual e múltiplas anomalias
congênitas. No entanto, cada uma tem um fenótipo bastante distinto que é
imediatamente reconhecível por um médico astuto na enfermaria neonatal. A
trissomia do 18 e a trissomia do 13 são ambas menos comuns do que a trissomia do
21; a sobrevida além do primeiro ano é rara, em contraste com a síndrome de
Down, em que a expectativa média de vida é de mais de 50 anos de idade. As
anomalias do desenvolvimento típicas de qualquer estado trissômico devem ser
determinadas pela dosagem extra dos genes particulares no cromossomo adicional.
O conhecimento da relação específica entre o cromossomo extra e a consequente
anomalia do desenvolvimento tem sido limitado até o momento. A pesquisa atual, no
entanto, está começando a localizar genes específicos no cromossomo extra que
são responsáveis por aspectos específicos do fenótipo anormal, através de
modulação direta ou indireta de eventos de modelagem durante o início do
desenvolvimento. Os princípios da dosagem gênica e o papel provável do
desequilíbrio para genes isolados subjacentes a aspectos específicos do
desenvolvimento do fenótipo aplicam‑se a todas as condições de aneuploidia; estes
são ilustrados aqui no contexto da síndrome de Down, ao passo que as outras
condições são resumidas na Tabela 6‑2.
 3. Descrever as principais alterações cromossômicas autossômicas
estruturais, com ênfase em:
a. Síndrome de Cri-Du-chat;
b. Síndrome de Insensibilidade Androgênica;
c. Síndrome do X frágil.

A) Síndromes de Deleção Autossômicas- Cri du chat

Uma síndrome há muito reconhecida é a síndrome cri du chat, na qual existe uma
deleção terminal ou intersticial de parte do braço curto do cromossomo 5. Esta
síndrome de deleção recebeu seu nome comum porque o choro dos lactentes com
este transtorno parecia o miado de um gato. O aspecto facial é distintivo e inclui
microcefalia, hipertelorismo, pregas epicânticas, baixa implantação das orelhas, às
vezes com acrocórdons pré‑auriculares e micrognatia. A incidência global da
deleção é estimada como sendo de até 1 em 15.000 nativivos.A maioria dos casos
de síndrome cri du chat é esporádica; somente 10% a 15% dos pacientes são
descendentes de
portadores de translocação. Os pontos de quebra e a extensão do segmento
deletado do cromossomo 5p são altamente variáveis entre diferentes pacientes,
mas a região crítica ausente em todos os pacientes com o fenótipo foi identificada
como sendo a banda 5p15. Muitos dos achados clínicos foram atribuídos à
haploinsuficiência para um gene ou genes dentro das regiões específicas; o grau de
comprometimento intelectual geralmente correlaciona‑se com o tamanho da
deleção, embora estudos genômicos sugerem que a haploinsuficiência para
determinadas regiões em 5p14‑p15 pode contribuir de maneira desproporcional com
a deficiência intelectual severa. Embora muitas deleções de grande porte possam
ser avaliadas por cariotipagem de rotina, a detecção de outras deleções idiopáticas
requer uma análise mais detalhada por microarranjos; isso é particularmente
verdadeiro para anomalias que envolvem bandas subteloméricas de muitos
cromossomos, que podem ser difíceis de visualizar bem por meio de
bandeamento cromossômico. Por exemplo, uma das anomalias idiopáticas mais
comuns, a síndrome de deleção cromossômica 1p36, tem uma incidência na
população de 1 em 5.000 e envolve uma ampla gama de diferentes pontos de
quebra, todos dentro dos 10 Mb terminais do cromossomo 1p. Aproximadamente
95% dos casos são de novo e muitos não são detectáveis por análise
cromossômica de rotina. A análise genômica detalhada de várias síndromes de
deleção autossômica ressalta a natureza idiopática dessas anomalias. Tipicamente,
os pontos de quebra são altamente variáveis e refletem uma gama de diferentes
mecanismos, incluindo a deleção do braço cromossômico com cicatrização dos
telômeros, deleção intersticial do segmento subtelomérico ou recombinação entre
cópias de elementos repetitivos, tais como Alu ou elementos L1.
(THOMPSON)

B) Masculinização Incompleta de Lactentes 46,XY: Síndrome de Insensibilidade

Androgênica
Além dos distúrbios de formação do testículo durante o desenvolvimento
embriológico, as causas de DDS em indivíduos 46,XY incluem anomalias de
gonadotrofinas, doenças hereditárias de biossíntese de testosterona e metabolismo
e anomalias das células‑alvo androgênicas. Esses distúrbios são heterogêneos
tanto geneticamente quanto clinicamente, e em alguns casos, eles podem
corresponder a manifestações mais leves da mesma causa subjacentes a DDS
ovotesticular. Embora as gônadas sejam exclusivamente testículos na DDS 46,XY,
os ductos genitais ou a genitália externa são incompletamente masculinizados.
Existem várias formas de insensibilidade androgênica que resultam em
masculinização incompleta de indivíduos 46,XY.
Aqui ilustramos os princípios essenciais, considerando a síndrome ligada ao X
conhecida como síndrome de insensibilidade do androgênio (outrora conhecida
como feminização testicular). Como o nome original indica, os testículos estão
presentes quer dentro do abdome ou no canal inguinal, onde às vezes são
confundidos com hérnias em lactentes que parecem, em
outros aspectos, ser mulheres normais. Embora os testículos nestes pacientes
secretem androgênio normalmente, a ausência de resposta de órgãos‑alvo aos
androgênios resulta da ausência de receptores androgênicos nas células‑alvo
adequadas. A proteína receptora, especificada pelo alelo normal no locus do
receptor de androgênio (AR) ligado ao X, tem a função de
formar um complexo com testosterona e diidrotestosterona. Se houver falha na
formação do complexo, o hormônio não estimula a transcrição de genes‑alvo
necessária para a diferenciação na direção do sexo masculino. O defeito molecular
foi determinado em muitas centenas de casos e varia de uma deleção completa do
gene AR até mutações pontuais nos domínios
de ligação ao androgênio ou de ligação ao DNA da proteína do receptor de
androgênio. Os indivíduos acometidos são homens em nível cromossômico
(cariótipo 46,XY) que têm genitália externa feminina aparentemente normal, mas
têm uma vagina cega e sem útero ou tubas uterinas. A incidência de insensibilidade
androgênica é de cerca de 1 em 10.000 a 20.000 nativivos, e ambas as formas
completas e parciais são conhecidas, dependendo da
gravidade do defeito genético. Na forma completa, os pelos axilares e pubianos são
esparsos ou ausentes e o desenvolvimento das mamas ocorre na idade apropriada,
mas sem menstruação; a amenorreia primária é frequentemente o achado clínico
apresentado que leva a um diagnóstico. A atribuição de gênero tipicamente não é
um problema e o desenvolvimento psicossexual e a função sexual (exceto para a
fertilidade) são a de uma mulher 46,XX típica.
(THOMPSON)

C) Síndrome do X Frágil
A síndrome do X frágil é o protótipo de doenças nas quais a mutação que as causa
ocorre em uma longa sequência repetida de três nucleotídeos (tripletos). Outros
exemplos de doenças associadas a mutações de repetição de trinucleotídeos são a
doença de Huntington e a distrofia miotônica. Atualmente, sabe-se que este tipo de
mutação é responsável por cerca de 40 doenças, e que todas as condições
descobertas até o momento estão associadas a alterações neurodegenerativas. Em
cada uma destas condições, a amplificação de grupos específicos de três
nucleotídeos em um gene compromete sua função. Determinadas características
específicas das mutações de repetição de trinucleotídeos, descritas adiante, são
responsáveis pelo padrão atípico de herança das doenças associadas. A síndrome
do X frágil origina-se de uma mutação no gene FMR1, localizado no Xq27.3, e é a
segunda causa genética mais comum de retardo mental, depois da síndrome de
Down. Sua frequência é de 1 em 1.550 para homens e 1 em 8.000 para mulheres. A
síndrome tem o nome derivado da aparência cariotípica do cromossomo X no
método de diagnóstico original. A cultura de células do paciente em um meio com
deficiência de folato mostrou, consistentemente, uma descontinuidade de coloração,
ou constrição, do braço longo do cromossomo X. Atualmente, tal método foi
substituído pela análise de DNA para verificação do tamanho da repetição do
tripleto, conforme discutido adiante. Homens clinicamente afetados possuem retardo
mental variando de moderado a grave, embora a extensão do comprometimento
seja altamente variável. Não é incomum que algumas crianças sejam inicialmente
diagnosticadas com sintomas semelhantes ao autismo. O fenótipo físico típico inclui
uma face alongada com mandíbula aumentada, orelhas grandes e evertidas e
testículos aumentados (macro-orquidismo). Embora sejam características da
síndrome do X frágil, estas anormalidades nem sempre estão presentes ou podem
ser bastante sutis. A única anormalidade física distinta que pode ser detectada em
pelo menos 90% dos homens com a síndrome do X frágil após a puberdade é o
macro-orquidismo. Assim como em todas as doenças ligadas ao X, a síndrome do X
frágil afeta predominantemente os homens. No entanto, a análise de diversos
heredogramas mostra alguns padrões de transmissão que não estão tipicamente
associados com outros distúrbios recessivos ligados ao X. Estes incluem:
• Homens portadores. Aproximadamente 20% dos homens que, por meio da análise
de heredogramas, sabidamente carregam uma mutação do X frágil, não manifestam
os sintomas neurológicos ou as características físicas típicas do X frágil durante a
infância. Conforme discutido a seguir, estes indivíduos portadores (também
conhecidos como “homens transmissores”) possuem anormalidade molecular
detectável no locus do FMR1, sem, no entanto, a mutação plena observada nas
crianças sintomáticas.
• Mulheres afetadas. De 30% a 50% das mulheres portadoras da mutação do X
frágil em um cromossomo podem apresentar características de comprometimento
cognitivo brando ou outros distúrbios comportamentais. Aproximadamente 20%
desenvolvem características de comprometimento reprodutivo prematuro (ver a
seguir). A presença de sintomas nas mulheres portadoras, embora brandos, é
incomum para uma doença recessiva ligada ao X.
• Antecipação. Este termo refere-se ao fenômeno por meio do qual os achados
clínicos do X frágil se agravam a cada geração, como se a mutação se tornasse
cada vez mais deletéria, conforme vai sendo transmitida de um homem para seus
netos e bisnetos do sexo masculino. Essas características incomuns têm sido
relacionadas com a natureza dinâmica da mutação. Na população normal, o número
de repetições da sequência CGG no gene FMR1 é pequeno, com média de cerca
de 29; já nos indivíduos afetados, há de 200 a 4.000 repetições. Acredita-se que
estas “mutações completas” surjam através de um estágio intermediário de
pré-mutações, caracterizadas por 52 a 200 repetições CGG. Homens e mulheres
portadores podem apresentar pré-mutações. Durante a oogênese (mas não a
espermatogênese), as pré-mutações podem ser convertidas em mutações
completas pela amplificação subsequente das repetições CGG, que podem ser
transmitidas tanto aos filhos quanto às filhas da portadora feminina. Estas
observações fornecem uma explicação para o fato de alguns homens portadores
não serem afetados (possuem pré-mutações), e de algumas mulheres o serem (elas
herdam as mutações completas).

Patogenia
As bases moleculares para a síndrome do X frágil estão começando a ser
compreendidas e estão relacionadas com o silenciamento do produto do gene
FMR1 – a proteína do retardo mental familiar (FMRP). O gene FMR1 normal contém
repetições CGG na sua região 5’ não traduzida. Quando a quantidade de repetições
de trinucleotídeos ultrapassa a quantidade normal em, aproximadamente, 230, o
DNA da região 5’ inteira do gene torna-se anormalmente metilado. A metilação
também se estende acima da região promotora do gene, levando à supressão
transcricional do FMR1. Acredita-se que a ausência consequente da FMRP seja
responsável pelas alterações fenotípicas. A FMRP está amplamente expressa nos
tecidos normais, porém níveis mais altos são encontrados no cérebro e nos
testículos. Trata-se de uma proteína de ligação ao RNA e que é transportada do
citoplasma para o núcleo, onde se liga a mRNAs específicos e os transporta aos
axônios e aosdendritos. É nas sinapses que os complexos FMRP-mRNA exercem
diversas funções críticas na regulação da tradução de mRNAs específicos
envolvidos no controle de funções sinápticas. A ausência desta função de transporte
finamente controlada parece ser a base da síndrome do X frágil.

Tremor/Ataxia do X Frágil
Embora anteriormente se pensasse que pré-mutações CGG no gene FMR1 fossem
inócuas, elas podem, na realidade, causar uma doença fenotipicamente diferente da
síndrome do X frágil, por meio de um mecanismo distinto, que envolve um “ganho
de função” tóxico. Esta doença foi descoberta quando se observou que
aproximadamente 20% das mulheres portadoras desta pré-mutação (mulheres
portadoras) possuíam comprometimento cognitivo brando e insuficiência ovariana
prematura (antes dos 40 anos), e que mais de 50% dos homens portadores da
pré-mutação (homens transmissores) exibem uma síndrome neurodegenerativa
progressiva com início na sexta década de vida. Esta síndrome, conhecida como
tremor/ataxia do X frágil, caracteriza-se por tremores de intenção e ataxia cerebelar,
podendo progredir para o parkinsonismo. Como as pré-mutações podem causar
doenças? Nestes pacientes, o gene FMR1, ao invés de ser metilado e silenciado,
continua a ser transcrito. Os mRNAs de FMR1 contendo CGG formados desta
maneira são “tóxicos”. Eles se acumulam no núcleo e formam inclusões
intranucleares. Neste processo, o mRNA agregado recruta proteínas de ligação a
RNA. Possivelmente o sequestro destas proteínas em localizações anormais leva a
eventos tóxicos para a célula. Conforme observado anteriormente, muitas outras
doenças neurodegenerativas relacionadas com expansões de repetição de
trinucleotídeos já foram reconhecidas. Alguns princípios gerais incluem:
• Em todos os casos, as funções gênicas são alteradas por uma expansão das
repetições, mas o limite preciso em que as pré-mutações são convertidas em
mutações completas varia em cada distúrbio.
• Enquanto a expansão da síndrome do X frágil ocorre durante a oogênese, em
outros distúrbios, como a doença de Huntington, as pré-mutações são convertidas
em mutações completas durante a espermatogênese.
• A expansão pode envolver qualquer parte do gene, e a gama de possibilidades
pode ser dividida em duas amplas categorias: aquelas que afetam regiões não
traduzidas (como na síndrome do X frágil) e aquelas que afetam regiões
codificantes (como na doença de Huntington). Quando as mutações afetam regiões
não codificantes, ocorre “perda da função”, pois a síntese proteica (p. ex., FMRP) é
inibida. Em contraste, as mutações que envolvem as porções traduzidas do gene
originam proteínas mal-dobradas (no caso da doença de Huntington). Muitas dessas
mutações de “ganho de função tóxico” envolvem repetições CAG que codificam
trechos de poliglutamina, e as doenças decorrentes são, por vezes, referidas como
doenças poliglutamínicas, afetando primariamente o sistema nervoso. O acúmulo de
proteínas mal-dobradas em agregados no citoplasma é uma característica comum
destas doenças.
(ROBBINS)

4. Caracterizar as principais alterações cromossômicas ligadas ao sexo.

a. Síndrome de Turner;
b. Síndrome de Klinefelter;
c. Triplo X;
d. Distrofia Muscular de Duchenne.

A) Síndrome de Turner
A síndrome de Turner, caracterizada pelo hipogonadismo primário em mulheres
fenotípicas, origina-se da monossomia parcial ou completa do braço curto do
cromossomo X. Utilizando-se os métodos citogenéticos de rotina, observa-se a
completa ausência do cromossomo X em 57% das pacientes, originando o cariótipo
45,X. Essas pacientes são as mais gravemente afetadas, e o diagnóstico
geralmente pode ser realizado ao nascimento ou no início da infância. As
características clínicas típicas associadas à síndrome de Turner 45,X incluem atraso
no crescimento, levando a uma estatura anormalmente baixa (abaixo do terceiro
percentil); aumento de volume na nuca em decorrência da distensão de vasos
linfáticos (no bebê), que causa pescoço alado em crianças mais velhas; implantação
capilar baixa; cúbito valgo (ângulo de carregamento aumentado do cotovelo); tórax
em forma de escudo, com aumento da distância entre os mamilos; palato ogival;
linfedema de mãos e pés; e uma variedade de malformações congênitas, como rins
em forma de ferradura, válvula aórtica bicúspide e coarctação da aorta. As
anormalidades cardiovasculares são a causa mais comum de morte na infância. Na
adolescência, as meninas acometidas não desenvolvem características sexuais
secundárias normais; as genitálias permanecem infantis, há mínimo
desenvolvimento mamário e surgem poucos pelos pubianos. A maior parte das
pacientes possui amenorreia primária, e o exame morfológico demonstra
transformação dos ovários em fitas brancas de estroma fibroso, e ausência de
folículos. A condição mental destas pacientes geralmente é normal, mas podem ser
observados defeitos sutis no processamento visuoespacial. Curiosamente, há
hipotireoidismo causado por autoanticorpos, especialmente em mulheres com o
isocromossomo Xp. Cerca de 50% dessas pacientes desenvolvem hipotireoidismo
clínico. Em pacientes adultas, a combinação da baixa estatura com a amenorreia
primária deve incitar a forte suspeita da presença da síndrome de Turner. O
diagnóstico é fechado através da cariotipagem. Aproximadamente 43% das
pacientes com a síndrome de Turner são mosaicos (uma das linhagens de células
sendo 45,X), ou então possuem anormalidades estruturais do cromossomo X. A
mais comum é a deleção do braço curto, levando à formação de um isocromossomo
do braço longo: 46,X,i(X) (q10). O efeito final das anormalidades estruturais é a
produção da monossomia parcial do cromossomo X. Também pode haver
combinações de deleções com mosaicismo. Cabe ressaltar a heterogeneidade
cariotípica associada à síndrome de Turner, visto que é responsável por variações
significativas no fenótipo. Em contraste com as pacientes com monossomia do X,
aquelas que são mosaicos ou que possuem variantes de deleção podem apresentar
aparência próxima do normal e ter como sinal somente a amenorreia primária. A
patogenia molecular da síndrome de Turner ainda não foi totalmente compreendida,
porém os estudos têm começado a esclarecê-la. Conforme mencionado
anteriormente, ambos os cromossomos X são ativos durante a oogênese e são
essenciais para o desenvolvimento normal dos ovários. Durante o desenvolvimento
fetal normal, os ovários contêm 7 milhões de ovócitos. Os ovócitos desaparecem
gradualmente, até que estejam em torno de somente 400.000 na menarca, e menos
de 10.000 restantes na menopausa. Na síndrome de Turner, os ovários fetais
desenvolvem-se normalmente no início da embriogênese. Entretanto, a ausência do
segundo cromossomo X leva a uma perda acelerada dos ovócitos, que se torna
completa aos 2 anos de idade. De certa forma, portanto, “a menopausa ocorre antes
da menarca”, e os ovários são reduzidos a faixas fibrosas atróficas, com ausência
de óvulos e folículos (ovários em fita). Como as pacientes com síndrome de Turner
também possuem outras anormalidades (não gonadais), presume-se que os genes
necessários para o crescimento e o desenvolvimento normais de tecidos somáticos
também residam no cromossomo X. Dentre os genes envolvidos com o fenótipo de
Turner, têm-se o gene homeobox da baixa estatura (SHOX) em Xp22.23. Este é um
dos genes que permanecem ativos em ambos os cromossomos X, e que são únicos
por apresentarem um homólogo ativo no braço curto do cromossomo Y. Assim, tanto
homens quanto mulheres normais possuem duas cópias ativas deste gene. A perda
de uma das cópias do SHOX gera a baixa estatura. De fato, observam-se deleções
do gene SHOX em 2% a 5% das crianças que são normais exceto pela baixa
estatura. Ao passo que a perda de uma cópia do SHOX pode explicar o crescimento
deficiente na síndrome de Turner, não explica outras características clínicas, como
malformações cardíacas e anormalidades endócrinas. É evidente que, localizados
no cromossomo X, há outros genes também envolvidos.
(ROBBINS)

B) Síndrome de Klinefelter
A síndrome de Klinefelter define-se como um hipogonadismo masculino que se
desenvolve na presença de, ao menos, dois cromossomos X, e um ou mais
cromossomos Y. É a causa mais comum de hipogonadismo masculino. A maior
parte dos pacientes afetados possui um cariótipo 47,XXY. Este cariótipo resulta da
não disjunção dos cromossomos sexuais durante a meiose. O cromossomo X
adicional pode ter origem tanto materna quanto paterna. A idade materna avançada
e o histórico de irradiação em um dos progenitores podem contribuir com o erro
meiótico, originando a condição. Aproximadamente 15% dos pacientes apresentam
padrões mosaicos,incluindo 46,XY/47,XXY, 47,XXY/48,XXXY, e variações deste
modelo. A presença de uma linhagem de 46,XY em mosaicos geralmente está
associada a uma condição clínica mais branda. A síndrome de Klinefelter está
associada a uma larga variedade de manifestações clínicas. Em alguns indivíduos,
pode estar expressa somente como hipogonadismo, entretanto, a maioria dos
pacientes possui um aspecto corporal distinto, com um aumento do comprimento
entre as plantas dos pés e o osso púbico, o que cria a aparência de um corpo
alongado. O aspecto eunucoide também é característico. A redução na quantidade
de pelos faciais, corporais e pubianos e a ginecomastia são frequentemente
observadas. Os testículos apresentam tamanho significativamente reduzido,
algumas vezes com apenas 2 cm na maior dimensão. Acompanhando a atrofia
testicular, os níveis séricos de testosterona são mais baixos que o normal, com
níveis urinários de gonadotrofina aumentados. Apenas raramente os pacientes com
a síndrome de Klinefelter são férteis, sendo provavelmente os casos de mosaicos,
com grande proporção de células 46,XY. A esterilidade deve-se ao
comprometimento da espermatogênese, algumas vezes atingindo a total
azoospermia. O exame histológico revela hialinização dos túbulos, que aparecem
como estruturas semelhantes a fantasma ao corte tecidual. Em contraste, há
predomínio das células de Leydig, como resultado de hiperplasia ou de um aumento
aparente devido à perda dos túbulos. Embora a síndrome de Klinefelter possa estar
associada ao retardo mental, o grau de comprometimento intelectual é tipicamente
brando, e, em alguns casos, não se detecta qualquer deficiência. A redução na
inteligência correlaciona-se com o número extra de cromossomos X. A síndrome de
Klinefelter está associada a uma maior frequência de diversos distúrbios, incluindo
câncer de mama (visto 20 vezes mais comumente do que em homens normais),
tumores de célula germinativa extragonadal e doenças autoimunes, como lúpus
eritematoso sistêmico.
(ROBBINS)
 C) Síndrome do Triplo X
Todas as células descendentes derivadas de cada um desses precursores, portanto,
têm um complemento cromossômico 47,XXX ou 45,X. Esse paciente é um mosaico
variante da síndrome de Turner com a expressão fenotípica
dependente do número e distribuição de células 45,X. O mosaicismo autossômico
parece ser muito menos comum que o mosaicismo envolvido com os cromossomos
sexuais. Um erro em uma divisão mitótica no início do desenvolvimento que afete os
autossomos geralmente gera um mosaico inviável devido à monossomia
autossômica. Raramente, a população de célula inviável é perdida durante a
embriogênese, gerando um mosaico viável (p. ex., 46,XY/47,XY,+21). Esse paciente
é um mosaico da trissomia do 21, com expressão variável da síndrome de Down
dependente da proporção de células contendo a trissomia. Uma segunda categoria
de aberrações cromossômicas está associada a alterações na estrutura dos
cromossomos. Para que essas aberrações possam ser visualizadas por técnicas de
bandeamento rotineiras, uma grande região de DNA (aproximadamente de 2 a 4
milhões de pares de bases) contendo muitos genes deve estar envolvida. A
resolução é muito maior com a hibridização in situ fluorescente (FISH), técnica que
pode detectar alterações tão pequenas como quilobases. As alterações estruturais
nos cromossomos geralmente são resultantes de quebras no cromossomo
acompanhadas por perda ou rearranjo do material. Essas alterações ocorrem
espontaneamente com uma frequência baixa que aumenta após exposição dos
cromossomos a mutagênicos ambientais, como produtos químicos e radiação
ionizante. Na próxima seção, revisaremos brevemente as formas mais comuns de
alterações na estrutura dos cromossomos e as notações utilizadas para descrever
essas alterações.
Deleção é a perda de uma porção de um cromossomo. A maioria da deleções são
intersticiais, mas raramente podem ocorrer deleções terminais. As deleções
intersticiais ocorrem quando há duas quebras em um mesmo braço cromossômico
seguidas pela perda do material cromossômico entre os pontos de quebra e fusão
das extremidades quebradas. As regiões e as
bandas nas quais ocorreram as quebras podem ser especificadas. Por exemplo,
46,XY,del(16) (p11.2p13.1) descreve pontos de quebra no braço curto do
cromossomo 16 em 16p11.2 e 16p13.1 com perda de material entre as quebras. As
deleções terminais são resultantes de uma única quebra em um braço
cromossômico, produzindo um fragmento sem centrômero que é, então, perdido na
próxima divisão celular e um cromossomo com uma deleção. A extremidade do
cromossomo é protegida através da aquisição de sequências teloméricas.

D) Distrofia Muscular de Duchenne

Como a FC, a distrofia muscular de Duchenne (DMD) tem recebido atenção da
comunidade geral e médica por ser uma doença de perda muscular relativamente
comum, severa e progressiva, com grande deterioração clínica (Caso 14). O
isolamento do gene afetado nesse distúrbio ligado ao X e a caracterização de sua
proteína (chamada distrofina por causa da sua associação à DMD) deram
informações sobre todos os aspectos da doença, melhoraram muito o
aconselhamento genético das famílias afetadas, e sugeriram estratégias para o
tratamento. O estudo da distrofina levou à identificação de um complexo principal de
outras proteínas musculares de membrana associadas à distrofia muscular, o
complexo de distrofinaglicoproteína (DGC), descrito mais adiante nesta seção.

O Fenótipo Clínico da Distrofia Muscular de Duchenne

Meninos afetados são normais no primeiro ou nos dois primeiros anos de vida, mas
desenvolvem uma fraqueza muscular no período de 3 a 5 anos de idade, quando
eles começam a ter dificuldade para subir escadas e se levantar da posição
sentada. A criança fica normalmente confinada a uma cadeira de rodas aos 12 anos
de idade. Embora a DMD seja atualmente
incurável, os avanços recentes no tratamento das complicações pulmonares e
cardíacas (que eram as principais causas de morte em meninos com DMD) têm
mudado a doença de um distúrbio que limita a vida para um que ameaça à vida.
Nos estágios pré‑clínicos e iniciais da doença, o nível sérico de creatina quinase é
muito elevado (50 a 100 vezes o limite superior do normal) por causa de sua
liberação pelo músculo doente. O cérebro também é afetado; em média, há uma
diminuição moderada do QI de cerca de 20 pontos. A distrofia muscular de Becker
(DMB) também é decorrente de mutações no gene da distrofina, mas os alelos DMB
produzem um fenótipo muito mais brando. Diz‑se que os pacientes têm DMB se eles
ainda estiverem andando aos 16 anos de idade. Existe uma variabilidade
significativa na progressão da doença, e alguns pacientes permanecem capazes de
andar
durante muitos anos. Em geral, os pacientes com DMB portam alelos mutantes que
mantêm a matriz de leitura da proteína, e assim, expressam algumas distrofina,
embora muitas vezes um produto alterado em níveis reduzidos. A distrofina é
geralmente demonstrável no músculo dos pacientes com a DMB. Em contraste, os
pacientes com DMD têm pouca ou nenhuma distrofina detectável. A DMD tem uma
incidência de aproximadamente 1 em 3.300 nativivos do sexo masculino, com uma
taxa de mutação calculada em, uma ordem de grandeza maior do que a taxa
observada em genes envolvidos na maioria das outras doenças genéticas. De fato,
considerando‑se uma produção de aproximadamente 8 × 107 de espermatozoides
por dia,
um homem normal produz um espermatozoide com uma mutação nova no gene
DMD a cada 10 a 11 segundos! A DMD foi apresentada como um típico distúrbio
recessivo ligado ao X que é letal nos homens, de modo que se
prevê que um terço dos casos seja de mutações novas e que dois terços dos
pacientes tenham mães portadoras. A grande maioria das mulheres portadoras não
tem manifestações clínicas, embora cerca de 70% tenham níveis ligeiramente
elevados de creatina quinase sérica. De acordo com a inativação aleatória do
cromossomo X, no entanto, o cromossomo X que carrega o alelo DMD normal
parece ser inativado acima de um limiar crítico das células em algumas mulheres
heterozigotas. Quase 20% das mulheres portadoras adultas têm alguma fraqueza
muscular, enquanto em 8%
ocorrem cardiomiopatia com risco de morte e grave deficiência muscular proximal.
Em casos raros, mulheres com DMD foram descritas. Algumas possuem
translocações entre o cromossomo X e autossomos, enquanto outras têm apenas
um cromossomo X (síndrome de Turner) com uma mutação DMD nesse
cromossomo. A característica mais marcante do gene DMD é o seu tamanho,
estimado em 2.300 kb, ou 1,5% da totalidade do cromossomo X. Esse gene enorme
está entre os maiores conhecidos em qualquer espécie, em ordem de magnitude. A
alta taxa mutacional pode ser pelo menos parcialmente explicada pelo fato de o
locus ser um alvo grande para a mutação, mas, como descrito mais adiante,
também é estruturalmente propenso a deleções e duplicações. O gene DMD é
complexo, com 79 éxons e sete promotores de tecido‑específicos. No músculo, o
grande transcrito de distrofina (14 kb) codifica uma enorme proteína de 427 kD. De
acordo com o fenótipo clínico, a proteína é mais abundante nos músculos
esquelético e cardíaco, embora muitos tecidos expressem pelo menos uma isoforma
de distrofina. Os defeitos moleculares mais comuns em pacientes com a DMD são
deleções (60% dos alelos), que não estão distribuídas de forma aleatória. Em vez
disso, elas estão agrupadas tanto na metade 5’ do gene ou numa região central que
compreende um aparente ponto quente (hot spot) de deleção. O mecanismo de
deleção na região central é desconhecido, mas parece envolver a estrutura terciária
do genoma e, em alguns casos, a recombinação entre sequências de repetição Alu
(Cap. 2) em grandes íntrons centrais. As mutações pontuais contribuem com
aproximadamente um terço dos alelos e são distribuídas aleatoriamente ao longo do
gene. A ausência de distrofina na DMD desestabiliza a membrana da miofibra,
aumentando a sua fragilidade e permitindo o aumento da entrada de Ca++ na
célula, com a subsequente ativação de vias inflamatórias e degenerativas. Além
disso, a
degeneração crônica das miofibras eventualmente esgota o conjunto de
células‑tronco miogênicas que são normalmente ativadas para regenerar o músculo.
Essa redução da capacidade regenerativa, eventualmente, leva à substituição do
músculo com gordura e tecido fibrótico.
(THOMPSON)

5. Explicar a conduta e os princípios éticos para o aconselhamento

genético e a construção de heredogramas, com ênfase em:
a. Anemia falciforme;
b. Doença de Huntington;
c. Hemofilia;
d. Consanguinidade.

A) Anemia Falciforme
Autossômica Recessiva
Princípios
• Vantagem do heterozigoto
• Mutação com propriedade nova
• Composto genético
• Variação étnica nas frequências alélicas
Principais características fenotípicas
• Idade de início: infância
• Anemia
• Infarto
• Asplenia
História e exame físico
Pela segunda vez em seis meses, um casal caribenho trouxe sua filha de 24 meses
de idade, C.W., ao departamento de emergência porque ela não conseguia
sustentar seu peso sobre os próprios pés. Não havia história de febre, infecção ou
trauma e sua história médica era, quanto aos demais aspectos, normal. Os achados
de vista prévia foram normais, exceto por um nível baixo de hemoglobina e o baço
levemente aumentado. Os achados no exame físico eram normais, exceto pela
ponta do baço palpável e pés inchados. Seus pés eram muito sensíveis à palpação
e ela não conseguia ficar de pé. Ambos os genitores tinham irmãos que haviam
morrido de infecção na infância, e outros que podiam ter tido anemias falciforme.
Diante desta história e da recorrência do inchaço doloroso nos pés, sua médica
realizou um teste para anemia falciforme pela eletroforese de hemoglobina. O
resultado deste teste documentou a hemoglobina falcêmica. Hb S, em C.W.
A anemia falciforme (MIM 603903) é um distúrbio autossômico recessivo da
hemoglobina, no qual os genes da subunidade β têm uma mutação missense que
substitui o ácido glutâmico por valina no aminoácido 6. A doença se deve mais
comumente à homozigose para a mutação falcêmica, embora a heterozigose
composta para o alelo falcêmico e a hemoglobina C ou o alelo
da β‑talassemia possam também causar anemia falciforme A prevalência da anemia
falciforme varia muito entre as populações em proporção à exposição passada e
presente à malária. A mutação falcêmica parece conferir certa resistência à malária
e, portanto, uma vantagem para a sobrevivência de indivíduos heterozigotos para a
mutação. A hemoglobina é composta por quatro subunidades. Duas subunidades α,
codificadas por HBA no cromossomo 16 e duas subunidades β codificadas pelo
gene HBB no cromossomo 11. A mutação Glu6Val na β‑globina diminui a
solubilidade da hemoglobina desoxigenada e a leva a formar uma rede gelatinosa
de polímeros fibrosos espessos que distorcem a hemácia conferindo‑lhe uma
aparência de foice. Esses eritrócitos falciformes ocluem capilares causando infartos.
Inicialmente, a oxigenação leva à solubilização desses polímeros e o eritrócito
recupera sua forma normal; entretanto, o afoiçamento e o retorno ao normal,
repetidas vezes, levam a células irreversivelmente falcêmicas que são removidas da
circulação pelo baço. A taxa de remoção dos eritrócitos da circulação é maior que a
capacidade de produção da medula óssea, o que causa a anemia hemolítica. A
heterogeneidade alélica é comum na maioria dos distúrbios mendelianos,
particularmente quando o alelo mutante causa perda de função. A anemia falciforme
é uma exceção importante a esta regrab porque uma mutação específica é
responsável pelas novas propriedades únicas de Hb S. A Hb C também é menos
solúvel que Hb A e tende a se cristalizar nas hemácias, diminuindo sua
deformabilidade em capilares e causando hemólise moderada, mas Hb C não forma
os polímeros de Hb S em forma de bastão. Os pacientes com anemia falciforme
geralmente apresentam nos primeiros dois anos de vida anemia, atraso no
crescimento e desenvolvimento, esplenomegalia, infecções repetidas e dactilite
(tumefação dolorosa das mãos ou pés pela oclusão dos capilares nos pequenos
ossos, como vista na paciente C.W.;). Infartos vasoclusivos ocorrem em muitos
tecidos, causando derrames, síndrome torácica aguda, necrose papilar renal,
autoesplenectomia, úlceras nas pernas, priapismo, necrose óssea asséptica e perda
visual. A vaso‑oclusão óssea causa “crises” dolorosas e, se não tratada, esses
episódios podem persistir por dias ou semanas. A asplenia funcional, a partir do
infarto ou de outros fatores pouco compreendidos, aumenta a suscetibilidade a
infecções bacterianas, como sepse pneumocócica e osteomielite por Salmonella
osteomyelitis. A infecção é a maior causa de morte em todas as idades, embora a
insuficiência renal progressiva e a insuficiência pulmonar sejam, também, causas
comuns de morte na quarta e quinta décadas de vida. Os pacientes têm também um
alto risco de desenvolver anemia aplásica com risco de morte após a infecção por
parvovírus, pois essa infecção causa uma cessação temporária da produção de
eritrócitos. Os heterozigotos para a mutação (ditos portadores do traço falcêmico)
não têm anemia e são geralmente normais clinicamente. Sob condições de hipoxia
grave, entretanto, como na subida a altitudes elevadas, os eritrócitos de pacientes
com traço falcêmico podem ficar falcêmicos e provocar sintomas semelhantes aos
observados na doença clássica. O risco de rabdomiólise em heterozigotos
falciformes aumenta quando em situação de esforço e desidratação extremas. Em
um determinado paciente com anemia falciforme, não existe um prognóstico preciso
para a gravidade do curso da doença. Embora a base molecular da doença seja
conhecida há mais tempo do que qualquer outro defeito monogênico, o tratamento
atual é somente de apoio. Nenhuma terapia que previna ou reverta o processo de
afoiçoamento in vivo foi identificada. A persistência da hemoglobina fetal melhora
enormemente a gravidade da doença. Várias intervenções farmacológicas
objetivando um aumento das concentrações de hemoglobina fetal estão sob
investigação, e a hidroxiureia foi aprovada com esta indicação. Embora a terapia
gênica tenha o potencial de melhorar e curar esta doença, a transferência eficiente
do gene da β‑globina foi alcançada em apenas um paciente. O transplante
alogênico de medula óssea é o único tratamento disponível atualmente que pode
curar a anemia falciforme. Devido aos 11% de mortalidade por sepse nos primeiros
seis meses de vida, a maioria dos estados nos Estados Unidos oferece a triagem de
recém‑nascidos para a anemia falciforme para iniciar a profilaxia com antibióticos, a
qual é mantida até os cinco anos de idade. Pelo fato de a anemia falciforme ser um
distúrbio autossômico recessivo, os futuros irmãos de uma criança afetada têm um
risco de 25% de ter anemia falciforme e risco de 50% de ter o traço falcêmico. Com
o uso do DNA fetal originado das vilosidades coriônicas ou amniócitos, o diagnóstico
pré‑natal está disponível por análise molecular da mutação falcêmica.
(THOMPSON)

B) Doença de Huntington
Autossômica Dominante
Princípios
• Expansão de repetições de trincas
• Mutação com propriedade nova
• Antecipação sexo‑específica
• Penetrância reduzida e expressividade variável
• Aconselhamento pré‑sintomático
Principais características fenotípicas
• Idade de início: fim da infância ao fim da idade adulta
• Anomalias do movimento
• Anomalias cognitivas
• Anomalias psiquiátricas

Etiologia e Incidência da Doença

A doença de Huntington (HD, MIM 143100) é um distúrbio neurodegenerativo
progressivo, pan‑étnico, autossômico dominante, causado por mutações no gene
HD. A prevalência de HD varia de 3 a 7 por 100.000 entre europeus ocidentais a 0,1
a 0,38 por 100.000 entre japoneses. Essa variação na prevalência reflete a variação
na distribuição dos alelos HD e haplótipos predispostos à mutação.

Patogenia
O produto do gene HD, a huntingtina, é expresso de forma ubíqua. A função da
huntingtina permanece desconhecida. Mutações no HD causadoras de doença
geralmente resultam da expansão de uma sequência de repetições CAG codificante
de poliglutamina no éxon 1; alelos normais de HD possuem de 10 a 26 repetições,
enquanto os alelos mutantes possuem mais de 36 repetições. Aproximadamente 3%
dos pacientes desenvolvem HD como resultado de uma expansão de repetições
CAG nova; 97% herdam um alelo HD mutante de um dos pais afetados. Novos
genes HD mutantes surgem da
expansão de uma pré‑mutação (27 a 35 repetições CAG) para uma mutação
completa. Quando o paciente herda a mutação completa de um genitor portador da
pré‑mutação, este geralmente é o pai. A expansão do trato de poliglutamina na
huntingtina parece conferir a ela uma propriedade nova deletéria, e parece ser tanto
necessária como suficiente para a indução de um fenótipo tipo HD. Além da atrofia
grave e difusa neoestriato, que é a marca da HD, a expressão de huntingtina
mutante provoca disfunção neuronal, atrofia cerebral generalizada, mudanças nos
níveis de neurotransmissores e acúmulo de agregados nucleares e citoplasmáticos
neuronais. Por fim, a expressão da huntingtina mutante leva à morte neuronal;
entretanto, é provável que os sintomas clínicos e a disfunção neuronal precedam o
desenvolvimento de agregados intracelulares e a morte neuronal. O mecanismo
pelo qual a expressão desse trato expandido de poliglutamina provoca a HD ainda é
desconhecido.

Fenótipo e História Natural

A idade do paciente no início da doença é inversamente proporcional ao número de
repetições CAG no gene HD. Pacientes com início da doença na idade adulta
possuem normalmente de 40 a 55 repetições; aqueles com início na idade juvenil
possuem mais de 60 repetições. Pacientes com 36 a 39 repetições CAG no gene
HD exibem penetrância reduzida; ou seja, eles podem ou não desenvolver a HD
durante sua vida. Além da relação com a idade de início, o número de repetições
não se correlaciona com outras características da HD. A instabilidade e a expansão
das repetições CAG nos alelos mutantes de HD frequentemente resultam em
antecipação, ou seja, idades de início progressivamente mais baixas nas sucessivas
gerações. Uma vez que o número de repetições CAG é maior ou igual a 36, o
comprimento das mesmas geralmente se expande durante a transmissão paterna;
expansões durante a transmissão materna são menos frequentes e mais curtas do
que as expansões durante a transmissão paterna. Devido à correlação inversa entre
o comprimento das repetições CAG e a idade de início, os indivíduos que herdam a
mutação do pai possuem maior risco de desenvolver a doença de início precoce;
aproximadamente 80% dos pacientes juvenis herdaram o gene HD mutante de seu
pai, o qual já era portador da mutação completa. Aproximadamente um terço dos
pacientes apresenta anomalias psiquiátricas; dois terços apresentam uma
combinação de distúrbios cognitivos e motores. A idade média dos pacientes à
apresentação das anomalias é de 35 a 44 anos; entretanto, aproximadamente um
quarto dos pacientes desenvolve HD após os 50 anos e um décimo antes dos 20. A
sobrevida média após o diagnóstico é de 15 a 18 anos, e a idade média de morte é
de 55 anos. A HD é caracterizada por anomalias motoras, cognitivas e psiquiátricas
progressivas. Os distúrbios motores envolvem ambos os movimentos, voluntários e
involuntários. Inicialmente, esses movimentos pouco interferem nas atividades
diárias, mas geralmente se tornam incapacitantes com a progressão da HD. A
coreia, que está presente em mais de 90% dos pacientes, é o movimento
involuntário mais comum; é caracterizada por movimentos espasmódicos não
repetitivos e não periódicos, e que não podem ser suprimidos voluntariamente. As
anomalias cognitivas se iniciam cedo no curso da doença e afetam todos os
aspectos da cognição; geralmente, a linguagem é afetada mais tardiamente do que
as outras funções cognitivas. Distúrbios comportamentais, que normalmente se
desenvolvem mais tarde no curso da doença, incluem desinibição social, agressão,
explosões de temperamento, apatia, desvio sexual e aumento do apetite. As
manifestações psiquiátricas, que podem desenvolver‑se a qualquer momento da
doença, incluem alterações de personalidade, psicose afetiva e esquizofrenia. Nos
estágios finais da HD, os pacientes geralmente desenvolvem incapacidades
motoras tão graves que passam a ser totalmente dependentes de outros. Eles
também sofrem perda de peso, distúrbios do sono, incontinência e mutismo. Seus
distúrbios comportamentais diminuem à medida que a doença avança.

Tratamento
Atualmente, não há tratamentos curativos para a HD. A terapia é focada em
cuidados de apoio, assim como no tratamento farmacológico dos problemas
comportamentais e neurológicos.

Risco de herança
Cada criança de um pai com HD tem 50% de risco de herdar um alelo HD mutante.
Exceto para aqueles alelos com penetrância incompleta (36 a 39 repetições CAG),
todas as crianças que herdaram um alelo HD mutante desenvolverão a HD e
tiverem um tempo de vida normal. Crianças de pais portadores de uma pré‑mutação
possuem um risco empírico de 3% de herdarem um alelo HD, no qual a pré‑mutação
se expandiu para uma mutação completa. Entretanto, nem todos os homens que
carregam uma pré‑mutação são igualmente prováveis de transmitir uma mutação
completa.
Testes pré‑sintomáticos e pré‑natais estão disponíveis por meio de análise do
número de repetições CAG no éxon 1 do gene HD. Testes pré‑sintomáticos e
pré‑natais são formas de testes preditivos e são melhor interpretados após a
confirmação de uma expansão CAG em um membro da família afetado. Foram
feitas recomendações sobre os testes genéticos pré‑sintomáticos de condições
incuráveis, como a doença de Huntington, incluindo a necessidade de avaliação
neurológica e psicológica antes do teste e a necessidade de apoio psicológico de
familiares ou amigos. Além disso, o paciente é obrigado a ter 18 anos de idade ou
mais e ser capaz de tomar uma decisão informada sobre o seu desejo de ter os
resultados dos testes pré‑sintomáticos. As implicações de tais resultados são,
obviamente, mudança do estilo de vida.

E) Hemofilia
A hemofilia A é um distúrbio recessivo ligado ao X clássico, no qual há falha na
coagulação sanguínea devido à deficiência do fator VIII, uma proteína da cascata da
coagulação. A natureza hereditária da hemofilia e até mesmo o seu padrão de
transmissão foram reconhecidos desde a antiguidade e essa condição se tornou
conhecida como “hemofilia real”, pela sua ocorrência entre os descendentes da
Rainha Vitória da Grã‑Bretanha, que era uma portadora. Como na discussão
anterior, suponha que Xh represente o alelo mutante para o fator VIII que causa
hemofilia A e que o XH represente o alelo normal. Se um homem com hemofilia se
casar com uma mulher normal, todos os filhos homens receberão o cromossomo Y
de seu pai e um cromossomo X materno e se tornarão não afetados, mas todas as
filhas receberão o cromossomo X paterno com o alelo para hemofilia e se tornarão
portadoras obrigatórias. Se a filha de um homem afetado se casar com um homem
não afetado, há quatro genótipos possíveis para a prole, com iguais probabilidades:
A hemofilia presente no avô afetado, que não apareceu em nenhum de seus
próprios filhos, tem 50% de chance de aparecer em cada filho de suas filhas.
Contudo, não reaparecerá entre os descendentes de seus filhos homens. A filha de
uma portadora tem 50% de chance de se tornar ela mesma uma portadora. Um
alelo recessivo ligado ao X pode ser transmitido ao acaso por uma série de várias
mulheres portadoras de forma indetectável até que se expresse em um
descendente do sexo masculino.
(THOMPSON)

F) Consanguinidade

Consanguinidade e Endogamia
A consanguinidade, como a estratificação e o casamento preferencial positivo,
ocasiona um aumento na frequência de doenças autossômicas recessivas, ao
aumentar a frequência com que os portadores de uma doença autossômica
recessiva se casam. Ao contrário dos distúrbios em populações estratificadas, nas
quais cada subgrupo provavelmente tem uma alta frequência de uns poucos alelos,
os tipos de distúrbios recessivos vistos na prole de genitores consanguíneos podem
ser muito raros e incomuns na população como um todo, porque o casamento
consanguíneo permite que um alelo incomum herdado de um ancestral comum
heterozigoto torne‑se homozigoto. Um fenômeno similar é visto em isolados
genéticos, pequenas populações derivadas de um número limitado de ancestrais
comuns que tendem a casar apenas entre si. O casamento entre dois indivíduos
aparentemente “não relacionados” em um isolado genético pode ter o mesmo risco
para determinadas condições recessivas que o observado em casamentos
consanguíneos, porque os indivíduos são ambos portadores pela herança de
ancestrais em comum do isolado, um fenômeno conhecido como endogamia. Por
exemplo, entre os judeus asquenazes na América do Norte, os alelos mutantes para
doença de Tay‑Sachs (gangliosidose GM2) (Caso 43), são relativamente mais
comuns do que em outros grupos étnicos. A frequência da doença de Tay‑Sachs é
100 vezes maior em judeus asquenazes (um por 3.600) do que na maioria das
outras populações (um por 360.000). Assim, a frequência de portadores de doença
de Tay‑Sachs entre judeus asquenazes é aproximadamente de um em 30 (q2 􀆽
1/3.600, q 􀆽 1/60, 2 pq 􀆽 􀆿 1/30) em comparação com uma frequência de portador
de aproximadamente um em 300 em indivíduos não asquenazes. Casais
consanguíneos, por vezes, precisam de aconselhamento genético antes de terem
filhos porque um aumento do risco de defeitos congênitos em sua prole é
amplamente observado. Na ausência de uma história familiar para uma condição
autossômica recessiva conhecida, usamos números empíricos de risco para os
filhos dos casais consanguíneos, com base em pesquisas populacionais sobre
defeitos congênitos em crianças nascidas de casais que são primos de primeiro
grau, quando comparados com casais não consanguíneos. Esses resultados
fornecem números empíricos de risco no aconselhamento de primos de primeiro
grau. Embora o risco relativo para a prole anormal seja maior para pais aparentados
do que para não aparentados, ainda é bastante baixo: aproximadamente o dobro na
prole de primos de primeiro grau, em comparação com números iniciais de risco
para qualquer anomalia de 15 a 20 por 1.000 para qualquer criança,
independentemente da consanguinidade. Esse aumento do risco não é
exclusivamente para doenças monogênicas autossômicas recessivas, mas inclui
todo o espectro de distúrbios monogênicos e de traço complexo. No entanto,
qualquer casal, consanguíneo ou não, que tem um filho com um defeito congênito
apresenta maior risco de ter outro filho com um defeito congênito em uma gravidez
subsequente. Essas estimativas de risco para consanguinidade podem ser
ligeiramente aumentadas, pois são derivadas de comunidades em que casamentos
entre primos de primeiro grau são generalizados e incentivados. Estas são
sociedades em que o grau de relacionamento (coeficiente de endogamia) entre dois
primos de primeiro grau pode, na verdade, ser maior do que o teórico 1/16, devido a
várias outras linhas de parentesco. Além disso, essas mesmas sociedades também
podem limitar os casamentos com indivíduos do mesmo clã, levando à substancial
estratificação da população, o que também aumenta a taxa de doença autossômica
recessiva além do que poderia ser esperado com base na frequência do alelo
mutante isolado. Devido geralmente à raridade dos alelos mutantes na população,
os indivíduos que apresentam distúrbios autossômicos recessivos raros são mais
tipicamente heterozigotos compostos do que realmente homozigotos. Uma exceção
bem conhecida a essa regra ocorre quando um indivíduo afetado herda exatamente
o mesmo alelo mutante de ambos os pais quando estes são consanguíneos (i.e.,
quando são parentes e portam um alelo mutante idêntico herdado de um ancestral
comum). A presença de consanguinidade entre os genitores de um paciente com
um distúrbio genético é uma forte evidência (mas não uma prova) de que o distúrbio
foi herdado de maneira autossômica recessiva. Por exemplo, o distúrbio mostrado
no heredograma da é mais provavelmente uma condição autossômica recessiva,
mesmo que as demais informações nessa genealogia sejam insuficientes para
definir tal padrão de herança. A consanguinidade é encontrada mais frequentemente
em pacientes com doenças muito raras do que nos casos de doenças recessivas
mais comuns. Isso ocorre porque é menos provável que dois indivíduos que se
casem ao acaso na população sejam portadores do mesmo alelo mutante do que se
tivessem herdado de um ancestral em comum. Por exemplo, no xeroderma
pigmentoso, um defeito de reparo de DNA bastante raro com herança autossômica
recessiva, mais de 20% dos casos ocorrem na prole de casais de primos em
primeiro grau. Por outro lado, em condições recessivas mais comuns, a maioria dos
casos ocorre em casais que não são aparentados, tendo cada um maior chance de
ser portador. Assim, a maioria dos afetados por doenças relativamente comuns, tais
como a FC, não resulta de casamentos consanguíneos, tendo em vista o alelo
mutado ser comum na população geral. O risco de uma doença genética na prole de
casais consanguíneos não é tão alto como muitas vezes se imagina. Para primos
em primeiro grau, o risco absoluto de uma prole anormal, incluindo não apenas
doenças autossômicas recessivas, mas também natimortalidade, óbitos neonatais e
malformações congênitas, é de 3% a 5%, aproximadamente o dobro do risco geral
de 2% a 3% que ocorre na prole de um casal sem consanguinidade. A
consanguinidade ao nível de primos em quinto grau ou ainda mais distantes não
costuma ter importância em genética e o risco adicional para a prole nesses casos
costuma ser desprezível. A incidência de casamentos entre primos em primeiro grau
é baixa (∼ 1 a 10 em cada 1.000 casamentos) na maioria das populações ocidentais
atualmente. Por outro lado, permanece relativamente comum em alguns grupos
étnicos como, por exemplo, em famílias de áreas rurais no subcontinente indiano,
em outras partes da Ásia e no Oriente Médio, onde 20% a 60% dos casamentos
ocorrem entre primos.
(THOMPSON)

https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2014/prt0199_30_01_2014.html

O MINISTRO DE ESTADO DA SAÚDE, no uso da atribuição que lhe confere o

inciso II do parágrafo único do art. 87 da Constituição, e

Considerando a Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, que dispõe sobre as

condições para a promoção, proteção e recuperação da saúde, a organização e o
funcionamento dos serviços correspondentes e dá outras providências;

Considerando a Lei nº 8.142, de 28 de dezembro de 1990, que dispõe sobre a

participação da comunidade na gestão do SistemaÚnico de Saúde (SUS) e sobre as
transferências intergovernamentais de recursos financeiros na área da saúde;

Considerando o Decreto nº 7.508, de 28 de junho de 2011, que regulamenta a Lei nº

8.080, de 1990, para dispor sobre a organização do SUS, o planejamento da saúde,
a assistência à saúde e a articulação interfederativa, e dá outras providências;

Considerando o Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, que dispõe sobre a

Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS e sobre o processo
administrativo para incorporação, exclusão e alteração de tecnologias em saúde
pelo SUS;

Considerando a Portaria nº 1.559/GM/MS, de 1º de agosto de 2008, que institui a

Política Nacional de Regulação do SUS;

Considerando a Portaria nº 81/GM/MS, de 20 de janeiro de 2009, que institui, no

âmbito do SUS, a Política Nacional de Atenção Integral em Genética Clínica;

Considerando a Portaria nº 4.279/GM/MS, de 30 de dezembro de 2010, que

estabelece diretrizes para a organização da Rede de Atenção à Saúde no âmbito do
SUS;

Considerando a Portaria nº 1.459/GM/MS, de 24 de junho de 2011, que institui, no

âmbito do SUS, a Rede Cegonha;
Considerando a Portaria nº 1.600/GM/MS, de 7 de julho de 2011, que reformula a
Política Nacional de Atenção às Urgências e institui a Rede de Atenção às
Urgências no SUS;

Considerando a Portaria nº 2.488/GM/MS, de 21 de outubro de 2011, que aprova a

Política Nacional de Atenção Básica (PNAB), estabelecendo a revisão de diretrizes
e normas para a organização da Atenção Básica, para a Estratégia Saúde da
Família (ESF) e o Programa de Agentes Comunitários de Saúde (PACS);

Considerando a Portaria nº 3.088/GM/MS, de 23 de dezembro de 2011, que institui

a Rede de Atenção Psicossocial para pessoas com sofrimento ou transtorno mental
e com necessidades decorrentes do uso de crack, álcool e outras drogas, no âmbito
do SUS;

Considerando a Portaria nº 533/GM/MS, de 28 de março de 2012, que estabelece o

elenco de medicamentos e insumos da Relação Nacional de Medicamentos
Essenciais (RENAME) no âmbito do SUS;

Considerando a Portaria nº 793/GM/MS, de 24 de abril de 2012, que institui a Rede

de Cuidados à Pessoa com Deficiência noâmbito do SUS;

Considerando a Portaria nº 841/GM/MS, de 2 de maio de 2012, que publica a

Relação Nacional de Ações e Serviços de Saúde (RENASES) no âmbito do SUS;

Considerando a Portaria nº 252/GM/MS, de 19 de fevereiro de 2013, que institui a

Rede de Atenção à Saúde das Pessoas com Doenças Crônicas no âmbito do SUS;

Considerando a Portaria nº 963/GM/MS, de 27 de maio de 2013, que redefine a

Atenção Domiciliar no âmbito do SUS;

Considerando a Portaria nº 1.554/GM/MS, de 30 de julho de 2013, que dispõe sobre

as regras de financiamento e execução do Componente Especializado da
Assistência Farmacêutica no âmbito do SUS;

Considerando a Portaria nº 2.135/GM/MS, de 25 de setembro de 2013, que

estabelece diretrizes para o processo de planejamento no âmbito do SUS;

Considerando as sugestões dadas à Consulta Pública nº 07, de 10 de abril de 2013,

por meio da qual foram discutidos os documentos"Normas para Habilitação de
Serviços de Atenção Especializada e Serviços de Referência em Doenças Raras no
Sistema Único de Saúde" e "Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com
Doenças Raras no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS)";

Considerando a Deliberação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias

nº 78/ CONITEC, de 2013;

Considerando a Política Nacional de Humanização (PNH);

Considerando a necessidade do atendimento integral e multidisciplinar para o
cuidado das pessoas com doenças raras;

Considerando a necessidade de estabelecer normas para a habilitação de Serviços

de Atenção Especializada e Serviços de Referência em Doenças Raras no Sistema
Único de Saúde;

Considerando a necessidade de estabelecer o escopo de atuação dos Serviços de

Atenção Especializada e Serviços de Referência em Doenças Raras no Sistema
Único de Saúde, bem como as qualidades técnicas necessárias ao bom
desempenho de suas funções no contexto da rede assistencial; e

Considerando a necessidade de auxiliar os gestores na regulação do acesso,

controle e avaliação da assistência às pessoas com doenças raras no âmbito do
Sistema Único de Saúde (SUS), resolve:

CAPÍTULO I

DAS DISPOSIÇÕES GERAIS

Art. 1º Esta Portaria institui a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com
Doenças Raras, aprova as Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com
Doenças Raras no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) e institui incentivos
financeiros de custeio.

Art. 2º A Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras tem
abrangência transversal às redes temáticas prioritárias do SUS, em especial à Rede
de Atenção às Pessoas com Doenças Crônicas, Rede de Atenção à Pessoa com
Deficiência, Rede de Urgência e Emergência, Rede de Atenção Psicossocial e Rede
Cegonha.

Art. 3º Para efeito desta Portaria, considera-se doença rara aquela que afeta até 65
pessoas em cada 100.000 indivíduos, ou seja, 1,3 pessoas para cada 2.000
indivíduos.

CAPÍTULO II

DOS OBJETIVOS

Art. 4º A Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras tem
como objetivo reduzir a mortalidade, contribuir para a redução da morbimortalidade
e das manifestações secundárias e a melhoria da qualidade de vida das pessoas,
por meio de ações de promoção, prevenção, detecção precoce, tratamento oportuno
redução de incapacidade e cuidados paliativos.

Art. 5º São objetivos específicos da Política Nacional de Atenção Integral às

Pessoas com Doenças Raras:
I - garantir a universalidade, a integralidade e a equidade das ações e serviços de
saúde em relação às pessoas com doenças raras, com consequente redução da
morbidade e mortalidade;

II - estabelecer as diretrizes de cuidado às pessoas com doenças raras em todos os

níveis de atenção do SUS;

III - proporcionar a atenção integral à saúde das pessoas com doença rara na Rede
de Atenção à Saúde (RAS);

IV - ampliar o acesso universal e regulado das pessoas com doenças raras na RAS;

V - garantir às pessoas com doenças raras, em tempo oportuno, acesso aos meios
diagnósticos e terapêuticos disponíveis conforme suas necessidades; e

VI - qualificar a atenção às pessoas com doenças raras.

CAPÍTULO III

DOS PRINCÍPIOS E DAS DIRETRIZES

Art. 6º A Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras é

constituída a partir dos seguintes princípios:

I - atenção humanizada e centrada nas necessidades das pessoas;

II - reconhecimento da doença rara e da necessidade de oferta de cuidado integral,

considerando-se as diretrizes da RAS no âmbito do SUS;

III - promoção do respeito às diferenças e aceitação de pessoas com doenças raras,

com enfrentamento de estigmas e preconceitos;

IV - garantia de acesso e de qualidade dos serviços, ofertando cuidado integral e

atenção multiprofissional;

V - articulação intersetorial e garantia de ampla participação e controle social;

VI - incorporação e uso de tecnologias voltadas para a promoção, prevenção e

cuidado integral na RAS, incluindo tratamento medicamentoso e fórmulas
nutricionais quando indicados no âmbito do SUS, que devem ser resultados das
recomendações formuladas por órgãos governamentais a partir do processo de
avaliação e aprovação pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no
SUS (CONITEC) e Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT); e

VII - promoção da acessibilidade das pessoas com doenças raras a edificações,

mobiliário, espaços e equipamentos urbanos.

Art. 7º São diretrizes da Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com

Doenças Raras:
I - educação permanente de profissionais de saúde, por meio de atividades que
visem à aquisição e ao aprimoramento de conhecimentos, habilidades e atitudes
para a atenção à pessoa com doença rara;

II - promoção de ações intersetoriais, buscando-se parcerias que propiciem o

desenvolvimento das ações de promoção da saúde;

III - organização das ações e serviços de acordo com a RAS para o cuidado da
pessoa com doença rara;

IV - oferta de cuidado com ações que visem à habilitação/ reabilitação das pessoas
com doenças raras, além de medidas assistivas para os casos que as exijam;

V - diversificação das estratégias de cuidado às pessoas com doenças raras; e

VI - desenvolvimento de atividades no território que favoreçam a inclusão social com

vistas à promoção de autonomia e ao exercício da cidadania.

CAPÍTULO IV

DAS RESPONSABILIDADES

Art. 8º São responsabilidades comuns do Ministério da Saúde e das Secretarias de

Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios em seu âmbito de atuação:

I - garantir que todos os serviços de saúde que prestam atendimento às pessoas

com doenças raras possuam infraestrutura adequada, recursos humanos
capacitados e qualificados, recursos materiais, equipamentos e insumos suficientes,
de maneira a garantir o cuidado necessário;

II - garantir o financiamento tripartite para o cuidado integral das pessoas com

doenças raras, de acordo com suas responsabilidades e pactuações;

III - garantir a formação e a qualificação dos profissionais e dos trabalhadores de

saúde de acordo com as diretrizes da Política de Educação Permanente em Saúde
(PNEPS);

IV - definir critérios técnicos para o funcionamento dos serviços que atuam no

escopo das doenças raras nos diversos níveis de atenção, bem como os
mecanismos para seu monitoramento e avaliação;

V - garantir o compartilhamento das informações na RAS e entre as esferas de

gestão;

VI - adotar mecanismos de monitoramento, avaliação e auditoria, com vistas à

melhoria da qualidade das ações e dos serviços ofertados, considerando as
especificidades dos serviços de saúde e suas responsabilidades;
VII - promover o intercâmbio de experiências e estimular o desenvolvimento de
estudos e de pesquisas que busquem o aperfeiçoamento, a inovação de tecnologias
e a disseminação de conhecimentos voltados à promoção da saúde, à prevenção,
ao cuidado e à reabilitação/habilitação das pessoas com doenças raras;

VIII - estimular a participação popular e o controle social visando à contribuição na

elaboração de estratégias e no controle da execução da Política Nacional de
Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras;

IX - contribuir para o desenvolvimento de processos e métodos de coleta, análise e

produção de informações, aperfeiçoando permanentemente a confiabilidade dos
dados e a capilarização das informações, na perspectiva de usá-las para alinhar
estratégias de aprimoramento da gestão, disseminação das informações e
planejamento em saúde; e

X - monitorar e avaliar o desempenho e qualidade das ações e serviços de

prevenção e de controle das doenças raras no país no âmbito do SUS, bem como
auditar, quando pertinente.

Art. 9º. Compete ao Ministério da Saúde:

I - prestar apoio institucional às Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito

Federal e dos Municípios no processo de qualificação e de consolidação da atenção
ao paciente com doença rara;

II - analisar, consolidar e divulgar as informações provindas dos sistemas de

informação federais vigentes que tenham relação com doenças raras, que devem
ser enviadas pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos
Municípios, e utilizá-las para planejamento e programação de ações e de serviços
de saúde e para tomada de decisão;

III - definir diretrizes gerais para a organização do cuidado às doenças raras na

população brasileira;

IV - estabelecer, através de PCDT, recomendações de cuidado para tratamento de

doenças raras, levando em consideração a incorporação de tecnologias pela
CONITEC, de maneira a qualificar o cuidado das pessoas com doenças raras;

V - efetuar a homologação da habilitação dos estabelecimentos de saúde que

realizam a atenção à saúde das pessoas com doenças raras, de acordo com
critérios técnicos estabelecidos previamente de forma tripartite; e

VI - disponibilizar sistema de informação para registro das ações prestadas no

cuidado às pessoas com doenças raras em todos os serviços de saúde, seja na
atenção básica ou especializada, ambulatorial ou hospitalar.

Art. 10. Às Secretarias de Saúde dos Estados e do Distrito Federal compete:

I - pactuar regionalmente, por intermédio do Colegiado Intergestores Regional (CIR)
e da Comissão Intergestores Bipartite (CIB) todas as ações e os serviços
necessários para a atenção integral às pessoas com doenças raras;

II - definir estratégias de articulação com as Secretarias Municipais de Saúde com

vistas à inclusão da atenção e do cuidado integral às pessoas com doenças raras
nos planos municipais, estadual e planejamento regional integrado;

III - apoiar tecnicamente os Municípios para organização e implantação do cuidado

para as pessoas com doenças raras;

IV - realizar a regulação visando à garantia do atendimento local, regional, estadual

ou nacional às pessoas com doenças raras, de acordo com as necessidades de
saúde;

V - analisar os dados estaduais relacionados às doenças raras produzidos pelos

sistemas de informação vigentes e utilizá-los de forma a aperfeiçoar o planejamento
das ações e a qualificar a atenção prestada às pessoas com doenças raras;

VI - definir os estabelecimentos de saúde de natureza pública, sob sua gestão, que

ofertam ações de promoção e prevenção e que prestam o cuidado às pessoas com
doenças raras, em conformidade com a legislação vigente;

VII - apoiar os Municípios na educação permanente dos profissionais de saúde a fim

de promover a qualificação profissional, desenvolvendo competências e habilidades
relacionadas às ações de prevenção, controle e no cuidado às pessoas com
doenças raras;

VIII - efetuar e manter atualizado o cadastramento dos serviços de saúde sob sua
gestão no sistema de informação federal vigente para esse fim e que realizam a
atenção à saúde das pessoas com doenças raras, de acordo com critérios técnicos
estabelecidos em Portarias específicas do Ministério da Saúde; e

IX - planejar e programar as ações e os serviços necessários para atender a

população de acordo com a contratualização dos serviços, quando for de gestão
estadual.

Art. 11. Compete às Secretarias Municipais de Saúde:

I - pactuar regionalmente, por intermédio do Colegiado Intergestores Regional (CIR)

e da Comissão Intergestores Bipartite (CIB) todas as ações e os serviços
necessários para a atenção integral das pessoas com doenças raras;

II - planejar e programar as ações e os serviços de doenças raras, assim como o

cuidado das pessoas com doenças raras, considerando- se sua base territorial e as
necessidades de saúde locais;
III - organizar as ações e serviços de atenção para doenças raras, assim como o
cuidado das pessoas com doenças raras, considerando- se os serviços disponíveis
no Município;

IV - planejar e programar as ações e os serviços necessários para atender a

população e operacionalizar a contratualização dos serviços, quando não existir
capacidade própria;

V - planejar e programar as ações e os serviços necessários para atender a

população de acordo com a contratualização dos serviços, quando de gestão
municipal;

VI - realizar regulação visando à garantia do atendimento local, regional, estadual

ou nacional às pessoas com doenças raras, de acordo com as necessidades de
saúde;

VII - realizar a regulação entre os componentes da rede de atenção à saúde, com

definição de fluxos de atendimento à saúde para fins de controle do acesso e da
garantia de equidade, promovendo a otimização de recursos segundo a
complexidade e a densidade tecnológica necessárias à atenção à pessoa com
doenças raras, com sustentabilidade do sistema público de saúde;

VIII - realizar a articulação interfederativa para pactuação de ações e de serviços

em âmbito regional ou inter-regional para garantia da equidade e da integralidade do
cuidado;

IX - implantar o acolhimento e a humanização da atenção de acordo com a Política

Nacional de Humanização (PNH);

X - analisar os dados municipais relativos às ações de prevenção e às ações de

serviços prestados às pessoas com doenças raras, produzidos pelos sistemas de
informação vigentes e utilizá-los de forma a aperfeiçoar o planejamento das ações
locais e a qualificar a atenção das pessoas com doenças raras;

XI - definir os estabelecimentos de saúde de natureza pública, sob sua gestão, que

ofertam ações de promoção e prevenção e que prestam o cuidado às pessoas com
doenças raras, em conformidade com a legislação vigente;

XII - efetuar e manter atualizado os dados dos profissionais e de serviços de saúde

que estão sob gestão municipal, públicos e privados, que prestam serviço ao SUS
no Sistema do Cadastro Nacional de Estabelecimentos de Saúde (SCNES); e

XIII - programar ações de qualificação para profissionais e trabalhadores de saúde

para o desenvolvimento de competências e de habilidades relacionadas às ações
de prevenção e de controle das doenças raras.

CAPÍTULO V
 DA ORGANIZAÇÃO DA ATENÇÃO

Art. 12 A organização do cuidado das pessoas com doenças raras será estruturada
nos seguintes eixos:

I - Eixo I: composto pelas doenças raras de origem genética e organizado nos

seguintes grupos:

a) anomalias cogênitas ou de manifestação tardia;

b) deficiência intelectual; e

c) erros inatos de metabolismo;

II - Eixo II: composto por doenças raras de origem não genética e organizado nos
seguintes grupos:

a) infecciosas;

b) inflamatórias; e

c) autoimunes.

CAPÍTULO VI

DA ESTRUTURA DA LINHA DE CUIDADO DA ATENÇÃO ÀS PESSOAS COM

DOENÇAS RARAS

Art. 13. A linha de cuidado da atenção aos usuários com demanda para a realização
das ações na Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras
é estruturada pela Atenção Básica e Atenção Especializada, em conformidade com
a RAS e seguindo as Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com Doenças
Raras no SUS.

§ 1º À Atenção Básica, que é responsável pela coordenação do cuidado e por

realizar a atenção contínua da população que está sob sua responsabilidade
adstrita, além de ser a porta de entrada prioritária do usuário na rede, compete:

I - realizar ações de promoção da saúde com foco nos fatores de proteção relativos
às doenças raras;

II - desenvolver ações voltadas aos usuários com doenças raras, na perspectiva de

reduzir os danos relacionados a essas doenças no seu território;

III - avaliar a vulnerabilidade e a capacidade de autocuidado das pessoas com

doenças raras e realizar atividades educativas, conforme necessidade identificada,
ampliando a autonomia dos usuários e seus familiares;

IV - implementar ações de diagnóstico precoce, por meio da identificação de sinais

e de sintomas, e seguimento das pessoas com resultados alterados, de acordo com
as diretrizes técnicas vigentes, respeitando-se o que compete a este nível de
atenção;

V - encaminhar oportunamente a pessoa com suspeita de doença rara para

confirmação diagnóstica;

VI - coordenar e manter o cuidado das pessoas com doenças raras, quando

referenciados para outros pontos da RAS;

VII - registrar as informações referentes às doenças raras nos sistemas de

informação vigentes, quando couber;

VIII - realizar o cuidado domiciliar às pessoas com doenças raras, de forma

integrada com as equipes de atenção domiciliar e com os serviços de atenção
especializada e serviços de referência em doenças raras locais e com demais
pontos de atenção, conforme proposta definida para a região de saúde; e

IX - implantar o acolhimento e a humanização da atenção de acordo com a PNH.

§ 2º A Atenção Especializada, composta pelo conjunto de pontos de atenção com

diferentes densidades tecnológicas para a realização de ações e serviços de
urgência, ambulatorial especializado e hospitalar, apoiando e complementando os
serviços da atenção básica de forma integral, resolutiva e em tempo oportuno, é
composta, ainda, por:

I - Serviço de Atenção Especializada em Doenças Raras, a quem compete oferecer

atenção diagnóstica e terapêutica específica para uma ou mais doenças raras, em
caráter multidisciplinar; e

II - Serviço de Referência em Doenças Raras, que oferece atenção diagnóstica e

terapêutica específica, em caráter multidisciplinar.

§ 3º Compete ao Componente Atenção Domiciliar:

I - realizar o cuidado às pessoas com doença rara de forma integrada com os

componentes da Atenção Básica e da Atenção Especializada;

II - implantar o acolhimento e a humanização da atenção de acordo com a PNH;

III - instrumentalizar e orientar cuidadores e familiares para o cuidado domiciliar;

IV - contribuir para a qualidade de vida da pessoa com doença rara no ambiente

familiar; e

V - promover ações que auxiliem a autonomia das pessoas com doenças raras.

§ 4º Os pontos de atenção à saúde garantirão tecnologias adequadas e

profissionais aptos e suficientes para atender à região de saúde, considerando-se
que a caracterização desses pontos de atenção deve obedecer a uma definição
mínima de competências e de responsabilidades, mediante articulação dos distintos
componentes da RAS.

Art. 14. O componente da Atenção Especializada da Política Nacional de Atenção

Integral às Pessoas com Doenças Raras será composto por:

I - Serviço de Atenção Especializada em Doenças Raras; e

II - Serviço de Referência em Doenças Raras.

§ 1º O Serviço de Atenção Especializada em Doenças Raras é o serviço de saúde

que possui condições técnicas, instalações físicas, equipamentos e recursos
humanos adequados à prestação da atenção especializada em uma ou mais
doenças raras.

§ 2º O Serviço de Referência em Doenças Raras é o serviço de saúde que possui

condições técnicas, instalações físicas, equipamentos e recursos humanos
adequados à prestação da atenção especializada para pessoas com doenças raras
pertencentes a, no mínimo, dois eixos assistenciais, de acordo com os seguintes
parâmetros:

I - oferte atenção diagnóstica e terapêutica para no mínimo 2 (duas) doenças raras

dos grupos do Eixo I de que trata o art. 12 ou;

II - oferte atenção diagnóstica e terapêutica para no mínimo 2 (duas) doenças raras

dos grupos do Eixo II de que trata o art. 12 ou;

III - oferte atenção diagnóstica e terapêutica para no mínimo 1 (um) grupo de cada
um dos Eixos de que trata o art. 12.

§ 3º Os Serviços de Atenção Especializada e Serviços de Referência em Doenças

Raras são responsáveis também por ações diagnósticas, terapêuticas e preventivas
às pessoas com doenças raras ou sob risco de desenvolvê-las, de acordo com os
dois eixos assistenciais.

Art 15. Compete ao Serviço de Atenção Especializada em Doenças Raras e ao

Serviço de Referência em Doenças Raras:

I - compor a RAS regional, de forma que se garantam os princípios, as diretrizes e

competências descritas na Politica Nacional de Atenção Integral às Pessoas com
Doenças Raras;

II - ter uma população definida como de sua responsabilidade para o cuidado, assim
como ter vinculado a si os serviços para os quais é a referência para tratamento às
pessoas com doenças raras, podendo ser de abrangência local, regional, estadual
ou nacional;
III - apoiar os outros serviços de atenção à saúde no que se refere ao cuidado da
pessoa com doença rara, participando sempre que necessário da educação
permanente dos profissionais de saúde que atuam neste cuidado;

IV - utilizar os sistemas de informação vigentes para registro da atenção dispensada

no cuidado às pessoas com doenças raras, conforme normas técnico-operacionais
preconizadas pelo Ministério da Saúde;

V - garantir a integralidade do cuidado às pessoas com doenças raras;

VI - reavaliar periodicamente as pessoas, de acordo com cada doença rara;

VII - estabelecer avaliações para verificar outras pessoas em risco de doenças

raras;

VIII - encaminhar as pessoas para a Atenção Básica para a continuidade do

seguimento clínico, garantindo seu matriciamento;

IX - submeter-se à regulação, fiscalização, monitoramento e avaliação do Gestor

Municipal, Estadual e do Distrito Federal, conforme as atribuições estabelecidas nas
respectivas condições de gestão;

X - investigar e buscar determinar o diagnóstico definitivo e assegurar a

continuidade do atendimento de acordo com as rotinas e as condutas estabelecidas,
sempre com base nos PCDT estabelecidos pelo Ministério da Saúde;

XI - garantir, por meio dos profissionais da RAS, o acesso às diversas categorias

profissionais necessárias para o cuidado e tratamento integral às pessoas com
doenças raras, incluindo as diversas especialidades médicas e profissionais para
atendimento ambulatorial e hospitalar de acordo com as necessidades do cuidado
às doenças raras;

XII - encaminhar as pessoas para os Centros Especializados de Reabilitação (CER)

ou outros com a finalidade de reabilitação para complementaridade do cuidado, sem
se eximir de continuar ofertando o cuidado integral às pessoas com doenças raras,
garantidos mediante regulação;

XIII - realizar tratamento clínico e medicamentoso, quando houver, das pessoas com
doenças raras segundo os PCDT instituídos;

XIV - oferecer atenção diagnóstica e terapêutica específica para uma ou mais

doenças raras, em caráter multidisciplinar;

XV - referenciar as pessoas para os Serviços de Referência em Doenças Raras,

quando se fizer necessário;

XVI - garantir a investigação diagnóstica e o acompanhamento das doenças para as

quais estiverem habilitados;
XVI - acolher o encaminhamento regulado de pessoas com diagnóstico ou suspeita
de doença rara, provenientes da atenção básica ou especializada, para fins de
investigação e tratamento;

XVIII - garantir, por meio dos profissionais da RAS, o acesso regulado às diversas
categorias profissionais necessárias para o cuidado e tratamento integral às
pessoas com doenças raras, incluindo as diversas especialidades médicas e
profissionais para atendimento ambulatorial e hospitalar de acordo com as
necessidades do cuidado às pessoas com doenças raras; e

XIX - oferecer atenção diagnóstica e terapêutica específica, em caráter

multidisciplinar, de acordo com os eixos assistenciais e baseados nos PCDT
instituídos.

Art. 16. São competências específicas do Serviço de Referência em Doenças

Raras:

I - realizar o acompanhamento clínico especializado multidisciplinar à pessoa com

doença rara;

II - realizar o aconselhamento genético das pessoas acometidas e seus familiares,

quando indicado;

III - apresentar estrutura adequada, realizar pesquisa e ensino organizado, com

programas e protocolos estabelecidos, reconhecidos e aprovados pelo comitê de
ética pertinente;

IV - subsidiar ações de saúde dos gestores no âmbito das doenças raras, quando
necessário;

V - participar como polo de desenvolvimento profissional em parceria com a gestão,

tendo como base a PNEPS; e

VI - realizar atividades de educação ao público e aos profissionais de saúde no

tema doenças raras, em conjunto com os gestores do SUS, os conselhos de saúde,
a comunidade científica e as associações civis relacionadas às doenças raras ou
outros representantes da sociedade civil organizada, com o objetivo de promover a
compreensão da diversidade humana, dos direitos dos usuários e extinção dos
preconceitos, buscando sua integração à sociedade.

Art. 17. Poderão pleitear a habilitação como Serviço de Atenção Especializada em

Doenças Raras ou Serviço de Referência em Doenças Raras os estabelecimentos
de saúde que obedeçam aos seguintes requisitos mínimos:

I - possuam alvará de funcionamento e se enquadrem nos critérios e normas

estabelecidos pela legislação em vigor ou outros que venham a substituí-la ou
complementá-la, precipuamente:
a) Resolução - RDC nº 50/ANVISA, de 21 de fevereiro de 2002, que dispõe sobre o
Regulamento Técnico para Planejamento, Programação, elaboração e avaliação de
projetos físicos de estabelecimentos assistenciais de saúde e suas alterações;

b) Resolução - RDC nº 306/ANVISA, de 6 de dezembro de 2004, que dispõe sobre

o Regulamento Técnico para o gerenciamento de resíduos de serviços da saúde; e

c) Resolução - ABNT NBR 9050 - Norma Brasileira de Acessibilidade a edificações,

mobiliário, espaços e equipamentos urbanos - que estabelece critérios e parâmetros
técnicos a serem observados quando do projeto de construção, instalações e
adaptações de edificações, mobiliários, espaços e equipamentos urbanos;

II - disponham dos seguintes serviços de apoio diagnóstico:

a) laboratório de patologia clínica, anatomia patológica e de exames genéticos

próprio ou alcançável; e

b) laboratório de imagem próprio ou alcançável; e

III - garantam, junto à RAS, as necessidades de internação (enfermaria e UTI) e

cirurgia, que terão seus fluxos regulados conforme pactuações locais.

Parágrafo único. Na hipótese dos estabelecimentos de saúde de que trata o "caput"

não oferecerem, dentro de sua estrutura física, as ações e serviços necessários
para o cumprimento dos requisitos mínimos para habilitação como Serviço de
Atenção Especializada em Doenças Raras ou Serviço de Referência em Doenças
Raras, estas ações e serviços poderão ser formalmente referenciados e
contratualizados.

Art. 18. Além dos requisitos mínimos de que trata o art. 17, para pleitear a
habilitação como Serviço de Atenção Especializada em Doenças Raras, o
estabelecimento de saúde deverá cumprir os seguintes requisitos:

I - possuir equipe assistencial composta, no mínimo, por:

a) enfermeiro;

b) técnico de enfermagem; e

c) médico responsável pelo Serviço de Atenção Especializada em Doenças Raras

com comprovada experiência na área ou especialidade; e

II - contar com um responsável técnico médico, registrado no Conselho Regional de

Medicina, devendo assumir a responsabilidade técnica por uma única unidade
habilitada pelo SUS.

Parágrafo único. O responsável técnico de que trata o inciso II poderá atuar como
profissional em outro serviço habilitado pelo SUS.
Art. 19. Além dos requisitos mínimos de que trata o art. 17, para pleitear a
habilitação como Serviço de Referência em Doenças
Raras, o estabelecimento de saúde deverá cumprir os seguintes requisitos:

I - possuir equipe assistencial para cada grupo dos Eixos de que trata o art. 12
composta, no mínimo, por:

a) enfermeiro;

b) técnico de enfermagem;

c) médico com título de especialista na área da especialidade que acompanha,

registrado no Conselho Regional de Medicina e/ou comprovação de atuação na
doença rara específica por pelo menos 5 (cinco) anos;

d) médico geneticista;

e) neurologista;

f) pediatra (quando atender criança);

g) clínico geral (quando atender adulto);

h) psicólogo;

i) nutricionista (quando atender erros inatos do metabolismo); e

j) assistente social; e

II - contar com um responsável técnico médico, registrado no Conselho Regional de

Medicina, devendo assumir a responsabilidade técnica por uma única unidade
habilitada pelo SUS.

Parágrafo único. O responsável técnico poderá fazer parte de equipe mínima

assistencial, desde que tenha título de especialista na área da especialidade que
acompanha e/ou comprovação de atuação na área por pelo menos 5 (cinco) anos
para uma das doenças raras acompanhadas pelo Serviço de Referência em
Doenças Raras.

Art. 20. Para pleitear a habilitação dos estabelecimentos de saúde como Serviço de
Atenção Especializada em Doenças Raras ou Serviço de Referência em Doenças
Raras, as Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios
encaminharão à Coordenação- Geral de Média e Alta Complexidade (CGMAC/
DAET/SAS/MS):

I - Resolução da CIR e da CIB ou, no caso do Distrito Federal, do Colegiado de

Gestão da Secretaria de Saúde (CGSES/DF) contendo:
a) a relação dos estabelecimentos de saúde que realizarão a atenção especializada
como Serviço de Atenção Especializada ou Serviço de Referência em Doenças
Raras; e

b) a relação dos laboratórios que realizarão os exames diagnósticos, conforme

descrito nesta Portaria;

II - atualização dos dados no SCNES dos estabelecimentos a serem habilitados;

III - cópia da publicação em diário oficial do extrato de contrato com o serviço de

saúde, quando este não for da rede própria da respectiva secretaria de saúde;

IV - a indicação do(s) eixo(s) assistencial(is) de que trata o art. 12, bem como os
grupos de doenças doença(s) para a(s) qual(is) o estabelecimento ofertará a
assistência;

V - Formulário de Vistoria disponível no Anexo V, preenchido e assinado pelos

respectivos gestores públicos de saúde; e

VI - titulação dos profissionais da equipe mínima assistencial e do responsável

técnico cadastrados no SCNES.

§ 1º Poderá ser habilitado mais de 1 (um) Serviço de Atenção Especializada em

Doenças Raras dentro do mesmo estabelecimento de saúde.

§ 2º Na hipótese de ocorrência do disposto no § 1º, será acrescido à equipe mínima

um profissional médico para cada Serviço de Atenção Especializada em Doenças
Raras excedente, sendo os demais profissionais da equipe mínima comuns a todos
os Serviços de Atenção Especializada em Doenças raras habilitados nesse mesmo
estabelecimento de saúde.

Art. 21. O Ministério da Saúde avaliará os documentos encaminhados pelas

Secretarias de Saúde, podendo proceder a vistoria "in loco" para conceder a
habilitação do estabelecimento de saúde.

Parágrafo único. Caso a avaliação seja favorável, a Secretaria de Atenção à Saúde

(SAS/MS) tomará as providências para a publicação da Portaria específica de
habilitação.

CAPITULO VII

DO FINANCIAMENTO

Art. 22. Fica instituído incentivo financeiro de custeio mensal para as equipes
profissionais dos estabelecimentos de saúde habilitados como Serviços de Atenção
Especializada em Doenças Raras.

§ 1º O incentivo financeiro de que trata o "caput" possuirá o valor de R$ 11.650,00

(onze mil seiscentos e cinquenta reais) por equipe.
§ 2º Quando houver a habilitação de mais de um Serviço de Atenção Especializada
em Doenças Raras dentro do mesmo estabelecimento de saúde, o valor de que
trata o § 1º será acrescido de R$ 5.750,00 (cinco mil setecentos e cinquenta reais)
por serviço excedente, destinado à inclusão de mais 1 (um) profissional médico por
serviço.

§ 3º O recursos do incentivo financeiro de que trata o "caput" serão utilizados

exclusivamente nas ações necessárias ao funcionamento adequado dos Serviços
de Atenção Especializada em Doenças Raras.

§ 4º Os incentivo financeiro de que trata o "caput" será repassado em parcelas

mensais pelo Fundo Nacional de Saúde para o fundo de saúde do ente federativo
beneficiário.

Art. 23. Fica instituído incentivo financeiro de custeio mensal para as equipes
profissionais dos estabelecimentos de saúde habilitados como Serviços de
Referência em Doenças Raras.

§ 1º O incentivo financeiro de que trata o "caput" possuirá o valor de R$ 41.480,00

(quarenta e um mil quatrocentos e oitenta reais) por equipe.

§ 2º O recursos do incentivo financeiro de que trata o "caput" serão utilizados

exclusivamente nas ações necessárias ao funcionamento adequado dos Serviços
de Referência em Doenças Raras.

§ 3º Os incentivo financeiro de que trata o "caput" será repassado em parcelas

mensais pelo Fundo Nacional de Saúde para o fundo de saúde do ente federativo
beneficiário.

Art. 24. Fica instituído incentivo financeiro para custeio dos procedimentos dispostos
no anexo III, a serem incorporados na Tabela de Procedimentos, Medicamentos e
OPM do SUS para fins diagnósticos em doenças raras, realizados pelos Serviços de
Atenção Especializada em Doenças Raras e Serviços de Referência em Doenças
Raras.

§ 1º O incentivo financeiro de que trata o "caput" será efetuado por meio do Fundo
de Ações Estratégicas e Compensação (FAEC) pós-produção.

§ 2º Farão jus ao recebimento do incentivo financeiro de que trata o "caput" os

estabelecimentos de saúde habilitados como Serviço de Atenção Especializada em
Doenças Raras e Serviços de Referência em Doenças Raras.

§ 3º O repasse dos recursos de que trata este artigo ocorrerá em conformidade com
a produção dos respectivos procedimentos informados no Sistema de Informação
Ambulatorial (SIA/SUS).
§ 4º O incentivo financeiro previsto neste Capítulo será repassado pelo Fundo
Nacional de Saúde para os fundos de saúde dos entes federativos beneficiários,
respeitando-se a especificidade do Serviço.

Art. 25. O repasse dos incentivos financeiros de que trata esta Portaria será
imediatamente interrompido quando:

I - constatada, durante o monitoramento, a inobservância dos requisitos de

habilitação e das demais condições previstas nesta Portaria; e

II - houver falha na alimentação do SIA/SUS, por período superior ou igual a 3 (três)

competências consecutivas, conforme Portaria nº 3.462/GM/MS, de 11 de novembro
de 2010.

§ 1º Uma vez interrompido o repasse do incentivo financeiro, novo pedido somente

será deferido após novo procedimento de habilitação, em que fique demonstrado o
cumprimento de todos os requisitos previstos nesta Portaria, hipótese em que o
custeio voltará a ser pago, sem efeitos retroativos, a partir do novo deferimento pelo
Ministério da Saúde.

§ 2º As situações descritas neste artigo serão constatadas por meio do

monitoramento e/ou da supervisão direta do Ministério da Saúde, da Secretaria de
Saúde do Estado ou do Distrito Federal ou municipal por auditoria do Departamento
Nacional de Auditoria do SUS (DENASUS/SGEP/MS).

Art. 26. Eventual complementação dos recursos financeiros repassados pelo

Ministério da Saúde para o custeio das ações da Politica é de responsabilidade
conjunta dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios, em conformidade com a
pactuação estabelecida na respectiva CIB e CIR.

Art. 27. Os recursos financeiros transferidos serão movimentados sob fiscalização

do respectivo Conselho de Saúde, sem prejuízo da fiscalização exercida pelos
órgãos do sistema de controle interno do Poder Executivo e pelo Tribunal de Contas
da União conforme disposto no art. 3º do Decreto nº 1.232, de 30 de agosto de
1994.

Art. 28. O monitoramento de que trata esta Portaria não dispensa o ente federativo
beneficiário de comprovação da aplicação dos recursos financeiros percebidos por
meio do Relatório Anual de Gestão (RAG).

Art. 29. O Sistema Nacional de Auditoria (SNA), com fundamento nos relatórios de
gestão, acompanhará a conformidade da aplicação dos recursos transferidos nos
termos do disposto no art. 5º do Decreto nº 1.232, de 1994.

Art. 30. Para fins do disposto nesta Portaria, o ente federativo beneficiário estará
sujeito:
I - à devolução imediata dos recursos financeiros repassados, acrescidos da
correção monetária prevista em lei, mas apenas em relação aos recursos que foram
repassados pelo Fundo Nacional de Saúde para o respectivo fundo de saúde e não
executados nos termos desta Portaria; e

II - ao regramento disposto na Lei Complementar nº 141, de 3 de janeiro de 2012, e

no Decreto nº 7.827, de 16 de outubro de 2012, em relação aos recursos financeiros
que foram repassados pelo Fundo Nacional de Saúde para o respectivo fundo de
saúde e executados parcial ou totalmente em objeto diverso ao originalmente
pactuado.

CAPITULO VIII

DA AVALIAÇÃO E DO MONITORAMENTO

Art. 31. Os estabelecimentos de saúde autorizados a prestarem a atenção à saúde

às pessoas com doenças raras no âmbito do SUS estarão submetidos à regulação,
controle e avaliação pelos respectivos gestores públicos de saúde.

Art. 32. O Ministério da Saúde monitorará e avaliará periodicamente o atendimento

contínuo dos serviços prestados para manutenção do repasse dos recursos
financeiros ao ente federativo beneficiário, de acordo com as informações no
SIA/SUS e Sistema de Informação Hospitalar (SIH/SUS).

Art. 33. As Secretarias de Saúde dos Estados e dos Municípios adotarão as

providências necessárias ao cumprimento das normas estabelecidas nesta Portaria,
podendo estabelecer normas de caráter suplementar, a fim de adequá-las às
especificidades locais ou regionais.

Art. 34. O Departamento de Regulação, Avaliação e Controle de Sistemas

(DRAC/SAS/MS), em conjunto com a CGMAC/ DAET/SAS/MS, será responsável
pelo monitoramento e a avaliação contínua dos Serviços de Atenção Especializada
em Doenças Raras e dos Serviços de Referência em Doenças Raras.

CAPITULO IX

DAS DISPOSIÇÕES FINAIS

Art. 35. A solicitação dos exames para diagnóstico das doenças raras, conforme
descrito nesta Portaria, será facultado apenas aos estabelecimentos habilitados
como Serviço de Atenção Especializada em Doenças Raras ou Serviços de
Referência em Doenças Raras.

Art. 36. As Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no
âmbito do SUS serão disponibilizadas no endereço eletrônico
http://www.portal.saude.gov.br.
Art. 37. Os medicamentos e as fórmulas nutricionais incorporados pela CONITEC e
constantes dos protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas para os cuidados das
pessoas com doenças raras serão objeto de pactuação tripartite no âmbito da
assistência farmacêutica e dispostos em atos específicos.

Art. 38. A APAC emitida para a realização dos procedimentos de avaliação clinica
para diagnóstico de doenças raras - Eixo I: 1 - Anomalias congênitas ou de
manifestação tardia, Eixo I: 2 - Deficiência Intelectual e Eixo I: 3 - Erros Inatos do
Metabolismo, terão validade fixa de 3 (três) competências.

§ 1º Na APAC inicial dos procedimentos descritos no "caput" deverá ser registrado o

procedimento principal (códigos:

03.01.01.019-6 ou 03.01.01.020-0 ou 03.01.01.021-8) de avaliação clinica para

diagnóstico de doenças raras com o quantitativo 1 (um) com os procedimentos
secundários realizados.

§ 2º A partir da segunda competência (APAC de continuidades), se houver

necessidade de novos procedimentos secundários, o procedimento principal de
avaliação clinica para diagnóstico de doenças raras deverá ser registrado com o
quantitativo zerado e os respectivos procedimentos secundários realizados
quantificados, durante o período de validade da APAC.

Art. 39. Fica incluído na Tabela de Serviços Especializados do SCNES o Serviço de

ATENÇÃO ÀS PESSOAS COM DOENÇAS
RARAS (código - 167) com as respectivas classificações, conforme o Anexo I.

Art. 40. Ficam incluídas na Tabela de Habilitações do SCNES, Grupo de habilitação

35 - Atenção às Pessoas com Doenças Raras, as habilitações, conforme definido no
Anexo II.

Art. 41. Ficam incluídos na Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses,

Próteses e Materiais Especiais do SUS os procedimentos referentes à assistência
às pessoas com doenças raras no SUS, conforme disposto no Anexo III.

Art. 42. Ficam incluídas compatibilidades entre procedimentos da Tabela de

Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS
referentes aos procedimentos relativos à assistência às pessoas com doenças raras
no SUS, conforme disposto no anexo IV.

Art. 43. Ficam alterados na Tabela de Procedimentos do SUS os atributos dispostos

no anexo VI.

Art. 44. Os recursos orçamentários objeto desta Portaria, correrão por conta do
orçamento do Ministério da Saúde, devendo onerar o Programa de Trabalho
10.302.2015.8585 Atenção à Saúde da População para Procedimentos de Média e
Alta Complexidade (Plano Orçamentário 0007).
Art. 45. Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação, com efeitos
operacionais a partir da competência posterior a sua publicação.