Fenilcetonúria: Uma alteração genética

e alimentar
Yasmin Simão, nº22

Prof. Cidália Mendes

11ºB

Novembro de 2023
Palavras-chave: fenilcetonúria, fenilalanina, fenilalanina hidroxilase, aminoácido, tirosina,
mutação genética

Resumo: A fenilcetonúria é caracterizada por um excesso do aminoácido fenilalanina devido à

ineficácia ou malformação da enzima fenilalanina hidroxilase, devido a uma mutação genética.
Caso não se inicie tratamento, a doença interfere gravemente com o organismo estando associada
a um desenvolvimento cerebral anormal (e consequente baixo quociente de inteligência), distúrbios
psiquiátricos, náuseas, erupções cutâneas, entre outros. A primeira linha de tratamento desta
patologia é uma dieta com restrição a alimentos ricos em proteínas, associado a suplementos
sintéticos que forneçam as necessidades nutricionais do organismo (e que não contenham
fenilalanina).

Keywords: phenylketonuria, phenylalanine, phenylalanine hydroxylase, amino acid, tyrosine,

genetic mutation

Abstract: Phenylketonuria is characterized by an excess of the amino acid phenylalanine, by a

malformation of the enzyme phenylalanine hydroxylase, caused by a genetic mutation. If treatment
isn’t initiated, this disease will interfere severely with the organism, resulting in abnormal brain
development (and consequent low intelligence quotient), psychiatric disorders, nausea, skin rashes,
among others. The first line of treatment for this pathology is a diet that restricts rich foods in
proteins, associated with synthetic supplements that meet the body's nutritional needs (and that do
not contain phenylalanine).

Introdução:
A fenilcetonúria é uma doença genética rara que resulta na acumulação do aminoácido fenilalanina.
Esta apresenta uma variação geográfica considerável, sendo mais frequente em caucasianos e
tendo uma prevalência na Europa de 1:10 000 nados-vivos. Na Turquia, esta já é maior, tendo uma
proporção de 1:2600 nados-vivos. No decorrer deste artigo, irá ser abordado o processo
fisiopatológico da doença, as suas manifestações clínicas e a grande importância de uma rápida
deteção para um tratamento precoce (associado a um melhor prognóstico). (Theodore H.
Tulchinsky, Elena A. Varavikova, 2014; Robin A Williams, Cyril DS Mamotte, John R Burnett,2008)

A fenilcetonúria (PKU) deve-se a uma mutação no gene responsável pela codificação da enzima
fenilalanina hidroxilase (PHA), que se encontra no braço longo do cromossoma 12. Uma mutação
neste gene, por alteração de um nucleótido, resulta na síntese de uma enzima alterada, que não
será capaz exercer as suas funções adequadamente, existindo mais de 600 mutações que a
podem causar. (David Goldman, 2012; DeArmond, Pyle-Eilola, 2017; Erin L. MacLeodDenise M.
Ney,2010; Osmosis, 2023 Kátia Gomes, 2016)

Esta é uma doença autossómica recessiva, ou seja, para que haja manifestação da mesma ambas,
as cópias do gene da PHA têm que estar mutadas (podendo estas mutações ser diferentes entre
si). Assim sendo, é necessário que tanto a mãe como o pai sejam, ou doentes, ou portadores da
doença, de modo a transmitir ao filho 2 cópias mutadas (uma no cromossoma 12 proveniente da
mãe e outra no cromossoma proveniente do pai). Isto significa que os seus filhos terão 25% de
hipótese de não serem portadores, 50% de serem portadores e 25% de sofrerem da doença. (A.
MacDonald, 2017; Robin A Williams, Cyril DS Mamotte, John R Burnett,2008)

Num ser humano saudável, 75% da fenilalanina ingerida é convertida em tirosina, através da sua
oxidação e de outros processos adjacentes, no fígado, por intervenção da enzima fenilalanina
hidroxilase. A tirosina é depois convertida em melanina e em neurotransmissores importantes para
um bom desempenho cerebral, como a norepinefrina, epinefrina e a dopamina. (A. MacDonald,
2017; Osmosis, 2023; Robin A Williams, Cyril DS Mamotte, John R Burnett,2008; Kátia Gomes,
2016)

A deficiência desta enzima resulta num excesso de fenilalanina e num défice de tirosina. Estes dois
aminoácidos, juntamente com o triptofano, partilham o mesmo tipo de transportador para
atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) (System L1-type amino acid transporter). (A.
MacDonald, 2017; Osmosis, 2023; Robin A Williams, Cyril DS Mamotte, John R Burnett,2008; Kátia
Gomes, 2016)

A competição por este transportador, em situações de excesso de fenilalanina, acaba por resultar
no bloqueio do transporte de tirosina e triptofano através da BHE. Como a tirosina é um precursor
de norepinefrina, epinefrina e dopamina; e o triptofano é um precursor de serotonina, estes
neurotransmissores essenciais para um normal funcionamento cerebral vão estar acentuadamente
diminuídos. (A. MacDonald, 2017; Osmosis, 2023; Robin A Williams, Cyril DS Mamotte, John R
Burnett,2008; Kátia Gomes, 2016)

Esta doença pode ser classificada consoante as concentrações de Phe. Se estas forem entre 9,9 a
19,9 mg/dL é considerada fenilcetonuria moderada, se forem superiores a 20 mg/dL é considerada
PKU clássica. (Amitava Dasgupta, Amer Wahed, 2014; Kátia Gomes, 2016)

Estas quantidades de fenilalanina são tóxicas para o cérebro provocando graves sequelas. Estas
são então distúrbios psiquiátricos, erupções cutâneas semelhantes a eczema, deficiência mental,
convulsões, náusea, cheiro característico a “mofo” ou a “rato” (consequência do ácido fenilacético,
que é um subproduto da fenilalanina) e densidade óssea baixa (que no futuro poderá levar a
osteoporose), para nomear alguns. Para além disso, terão tendência a apresentar pele e cabelo
claros e olhos azuis, devido à falta de melanina. (Bruce A. Fenderson, 2009; William L. Nyhan,
Richard Haas,2015; Robin A Williams, Cyril DS Mamotte, John R Burnett,2008; Matt Demczko,
2021)

Felizmente com o diagnóstico rápido efetuado após o nascimento, casos altamente sintomáticos de
PKU são raros. Este faz parte de um programa de rastreio neonatal concebido para detetar
doenças precocemente, permitindo uma intervenção rápida de modo a evitar consequências
graves. Este exame (conhecido como o “teste do pezinho”) é feito recolhendo uma pequena
amostra de sangue do pé do bebé e medindo os níveis de Phe. Se o resultado do teste revelar
níveis de fenilalanina elevados e de tirosina baixos, outro teste é realizado para verificar o
diagnóstico. (Theodore H. Tulchinsky, Elena A. Varavikova ,2014; Osmosis, 2023; Robin A Williams,
Cyril DS Mamotte, John R Burnett,2008; Matt Demczko, 2021)

No útero, o feto, caso tenha PKU, não será afetado, dado que o metabolismo materno lidará com o
excesso de fenilalanina. Ao nascer, o bebé raramente apresenta sintomas de imediato, demonstra-
se apenas sonolento ou alimenta-se mal. Com o decorrer de alguns meses vão surgindo
lentamente alguns sintomas, à medida que a fenilalanina se vai acumulando no sangue.(Robin A
Williams, Cyril DS Mamotte, John R Burnett,2008; Kátia Gomes, 2016)

Embora crianças com PKU não sejam afetadas até ao seu nascimento, o feto poderá ser se a mãe
a tiver (situação de fenilcetonuria materna). Quando a mãe apresenta a doença é necessário
monitorizar atentamente os seus níveis de Phe visto que altas concentrações desta no sangue são
teratogénicas, ou seja, provocam alterações no feto, podendo resultar em microcefalia, defeitos
congénitos (principalmente os cardiovasculares), deficiências intelectuais, entre outros,
apresentando, também, um risco aumentado de aborto espontâneo. (William S. Phipps, Khushbu
Pate,2019; Ryan Michael McAdams, Christopher Michael Traudt, 2018; Erin L. MacLeod,Denise M.
Ney,2010; Matt Demczko, 2021; Kátia Gomes, 2016)
Como os níveis elevados de fenilalanina trazem consequências tão nefastas nestes indivíduos, é
de extrema importância que estes sigam uma dieta restrita em fenilalanina, de modo a aproximar
as concentrações plasmáticas deste aminoácido do normal. Esta deverá ser iniciada cedo e deverá
ser mantida, de preferência, o resto da vida, mas especialmente durante o crescimento, para
garantir um desenvolvimento saudável.(Robin A Williams, Cyril DS Mamotte, John R Burnett,2008;
Matt Demczko, 2021; Kátia Gomes, 2016)

Deve-se, portanto, restringir comidas ricas em proteína, como o peixe, carne e lacticínios. Assim,
para que não haja um défice proteico no organismo, é essencial a toma diária de suplementos de
aminoácidos que não contenham fenilalanina. Como a ação da enzima varia de acordo com o
paciente, o plano alimentar terá que ser adaptado a cada um.(Erin L. MacLeodDenise M. Ney,2010;
Matt Demczko, 2021; Kátia Gomes, 2016)

Se a dieta for adequadamente seguida desde os primeiros dias de vida, as crianças têm menos
probabilidade de desenvolver sintomas graves de fenilcetonúria e tendem a ter um
desenvolvimento quase normal. Além disso, mostram uma inclinação para evitar problemas de
saúde mental e dificuldades de aprendizagem. Se for apenas implementada aos 2 ou 3 anos, pode
ajudar a controlar a hiperatividade e aumentar o QI, mas não consegue reverter a deficiência
intelectual que já foi irreversivelmente imposta. Existem também evidências de que o desempenho
de alguns adultos melhorou após a adesão à dieta. (Bruce A. Fenderson, 2009; William L. Nyhan,
Richard Haas; Erin L. MacLeodDenise M. Ney,2010; Robin A Williams, Cyril DS Mamotte, John R
Burnett,2008)
Para além deste regime alimentar, existem alguns medicamentos aprovados pelo FDA (agência
federal dos Estados Unidos responsável pela proteção da saúde pública) que ajudam a aliviar
ligeiramente a dieta restrita destes doentes. Estes são o “Kuvan” constituído por uma copia
sintética do cofator enzimático tetraidrobioptreina (BH4) da enzima fenilalanina hidroxilase, que irá
estimular a sua atividade e aumentar a tolerância do paciente a fenilalanina; e o “Palynziq”, que
contém uma enzima que irá circular no sangue metabolizando a fenilalanina, e substituindo,
consequentemente, a PHA. É aplicada diariamente através de uma injeção na pele do paciente. No
entanto, apresentam por vezes efeitos adversos. (Ramon Diaz-Trelles, Carlos G. Perez-Garcia,
2022; Osmosis, 2023; Matt Demczko, 2021)

Conclusão

Com a realização deste trabalho, observou-se a complexidade e especificidade dos genes e o

impacto que estes têm na nossa vida, bastando uma pequena modificação na sua sequência para
originar uma grande alteração na vida de um indivíduo.

A fenilcetonuria, uma doença hereditária, destaca a importância do diagnóstico precoce e da

intervenção dietética para modificar o percurso de uma doença que pode ter consequências
desastrosas na vida de uma pessoa.

Os avanços recentes na compreensão desta patologia levaram ao desenvolvimento de novas

estratégias terapêuticas, oferecendo, a estes doentes, uma vida mais próxima da normalidade.

Referências
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at: https://www.osmosis.org/notes/Amino_acid_metabolism_disorders#page-1 (Accessed:
15 November 2023).
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https://www.msdmanuals.com/pt/casa/problemas-de-sa%C3%BAde-infantil/dist
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publishers. Available at: https://karger.com/ane/article-pdf/68/2/58/2217738/000312813.pdf
(Accessed: 13 November 2023).
 Fenilcetonuria (PKU) - caracterizada por una de fenilalanina (phe) en sangre, que es para el
(2018) Studocu. Available at: https://www.studocu.com/pt/document/universidad-autonoma-
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 Kátia, C., Morais, S., Gomes, Orientada, D., Doutora, P., Paula, A., Doutor, L., & Pinto, F.
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https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/26534/1/ulfc120723_tm_K%C3%A1tia_Gomes.pdf
 Williams, R.A., Mamotte, C.D.S. and Burnett, J.R. (2008) Phenylketonuria: An inborn error of
phenylalanine metabolism, The Clinical biochemist. Reviews. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2423317/ (Accessed: 13 November 2023).