TEMA: MODULAÇÃO
EPIGENÉTICA E
NEURODEGENERAÇÃO.
INTRODUÇÃO
Os estudos são referentes ao tema
proposto avalia os efeitos ambientais e
questões da pré concepção, durante os
primeiros 9 meses de gravidez mais os
dois anos de vida. Os principais pontos
discutidos são referente a doenças
metabólicas, cardiovasculares e metiltransferase (MTR), para essa etapa
neurológicas como heranças genéticas e
epigenéticas, associadas a nutrição
materna, estresse, tabagismo, álcool e
entre outros. A principal conclusão
durante os 1000 dias de vida estudados
diz a respeito de que a nutrição nos
primeiros anos de vida pode afetar o
neurodesenvolvimento e causar
neurodegeneração a longo prazo, ou
seja, a saúde do cérebro está associada
com aquilo que comemos e com o que
nossas mães comeram durante a acetilação, fosforilação, ubiquitinização,
concepção.
Metabolismo C1 e metilação do DNA:
A remodelação genética é o fator
importante para desligar genes que não
precisam ser expressos e manter aqueles
necessários, a metilação do DNA tem a
função de diferenciar células de forma
adequada e controlar a expressão
gênica. O processo de metilação está
associado a uma dieta rica em folato,
ácido fólico durante a gravidez e a
disponibilidade de vitamina B6 e B12.
O mecanismo de metilação do DNA
funciona com a metilenotetrahidrofolato
redutase (MTHFR) estimula a
transferência do grupo metil para o
folato, levando ao 5-metil
tetrahidrofolato e, finalmente, à
homocisteína, que é então convertida
em metionina pela 5-
metiltetrahidrofolato-homocisteína
é essencial a presença a vitamina B12,
por fim, a metionina adenosiltransferase
(MAT) catalisa a síntese deS-
adenosilmetionina (SAM), que é o fator
chave para a metilação, porque os
DNMTs empregam seus grupos metil
para metilar o DNA, o álcool tem a
capacidade de interferir na síntese
SAM. Além da metilação do DNA, há
as modificações das histonas (pós-
traducionais), a qual utiliza a metilação,
sumoilação e glicoilação das histona
com funcionamento em efeitos opostos,
levando à remodelação da cromatina
associada à ativação ou inibição da
expressão gênica, a nutrição fornece
precursores para histonas-
metiltransferases (HMTs), que precisam
do SAM doador do grupo metil para
metilar as histonas. Além disso, há
dependência do FAD/FADH2 proporção
que está sempre relacionada à glicose aos 50 anos, e para um aumento
quantidade e à qualidade da ingestão de
nutrientes, pois A acetilação da carga
positiva da lisina nas histonas é um
evento que promove remodelação do
DNA-histona necessária para apoiar a
transcrição genética; para tanto, grupos
acetil derivados da via oxidativa da
glicose ou betaoxidação de ácidos
graxos são utilizados pelas histonas
acetiltransferases (HATs) que
necessitam da coenzima A como
cofator. Esse processo é revertido
quando o quando a cromatina é
estabilizada pela desacetilação
catalisada por histonas desacetilases
(HDACs) que requerem NAD+ como
cofator. Sem ser dessa maneira, há a
possibilidade da fosforilação depender
principalmente da atividade das histonas
quinases, que transferem um grupo
fosfato para o grupo hidroxila da
treonina e serina na histona H3.
Efeitos da metilação incorreta:
Exemplifica-se com casos da fome
holandesa, em que a baixa ingestão de
nutrientes durante a gravidez esteve
associado com a diminuição na
metilação do promotor do fator de
crescimento da insulina 2,
consequentemente resultou em
desenvolvimento de excesso de peso em
homens aos 20 anos e intolerância à
no IMC em mulheres na mesma idade.
Há um quadro heterogêneo de aspectos
que pode modificar a remodelação
gênica, entre eles estão os genes
envolvidos no crescimento,
desenvolvimento e metabolismo apenas
quando a exposição à fome ocorreu
durante as primeiras 10 semanas de
gestação de suas mães, indivíduos
afetados por sintomas depressivos na
idade adulta que nasceram de mães
expostas à fome antes da concepção,
pais desnutridos no pré-natal, mas não
de mães, eram mais pesados e mais
obesos do que filhos de pais que
receberam uma dieta normocalórica
antes da concepção, correlação entre
baixo peso ao nascer e taxas de
mortalidade por doença coronária, como
também ao comprometimento do
desenvolvimento neurocognitivo mais
tarde na vida e ao tabagismo materno
durante a gravidez. Ademais, há uma
extensa associação negativa não
genética entre peso ao nascer e
resistência à insulina e intolerância à
glicose, isto é, a dieta restrita em
proteínas ou uma dieta rica em gordura
durante a gravidez está associada à
diminuição das células beta no
pâncreas, e consequentemente o
desenvolvimento de obesos.
Fatores de risco associados ao ocorre pois a substância é capaz de
neurodesenvolvimento e atravessar a barreira hematoencefálica
neurodegeneração: (BHE) e permanecer por muito tempo
após a exposição, além disso a ligação
Os fatores ambientais prejudiciais
da permetrina aos canais de sódio
contribuem remodelação do genoma e
induzem a despolarização do neurônio.
estão associados com déficits
Ou seja, a permetrina é capaz de
neurocomportamentais precoces ou
diminuir a metilação global do DNA em
tardios, entre eles estão o tabagismo,
mães expostas ao pesticida alimentar
álcool, stress e a exposição a pesticidas
durante o início da vida.
durante a gravidez. Em relação aos
pesticidas, preocupam-se com os Outra substância que ocasiona a
produtos químicos isolados acima do neudegeneração são os
permitido, como também a mistura de organofosforados, os quais foram
pesticidas, os quais podem modular a estudados em mães trabalhadoras rurais
expressão genética e levar ao estresse com desenvolvimento mental anormal
oxidativo, dano mitocondrial, alteração dos filhos, esse agentes tóxicos atuam
na homeostase do cálcio, redução do como desreguladores endócrinos. Os
volume cerebral geral, comprimento dialquil fosfatos (DAPs) e o ácido 3-
encurtado dos telômeros fetais, fenoxibenzóico (3-PBA), os metabólitos
desequilíbrio da microbiota urinários dos organofosforados e dos
promovendo liberação de citocinas pró- piretróides, respectivamente, resultam
inflamatórias e, finalmente, cérebro aumentados na urina de crianças
alterado. afetadas pelo Transtorno de Déficit de
Atenção/Hiperatividade (TDAH), ainda
As doenças comumente estudadas é o
há a associação de que os níveis de 3-
Alzheimer (DA), e a doença de
PBA na urina a um declínio nas funções
Parkison (DP), a primeira relação é com
verbais e de memória em crianças de
a exposição precoce ao pesticida
seis anos de idade.
permetrina, pois durante o
desenvolvimento do cérebro promove Metais pesados tem total influência no
uma neurodegeneração progressiva neurodesenvolvimento, com ênfase no
caracterizada pelas características cádimo e alúminio, associado a
típicas da DP com déficit metilação do DNA global e a promoção
comportamental e de dopamina, isso da remodelação da cromatina associada
ao estresse oxidativo, inflamação, betaína foi eficaz no contraste da
disfunção mitocondrial hipometilação do DNA devido à
comprometimento do transporte de ingestão de etanol. Consequências disso
glutamato e finalmente morte neuronal, são anormalidades físicas e cognitivas,
respectivamente. A deficiência de ferro além do transtorno do espectro
durante o período neonatal ocasiona alcoólico.
disfunção do neurodesenvolvimento que
Ademais, observa-se que a incidência
está atrelado à metilação alterada do
de neurodegeneração aumenta
DNA do hipocampo e a alterações na
principalmente quando ocorre uma
expressão de genes envolvidos na
exposição secundária a substâncias
regulação da permeabilidade da BHE,
tóxicas na idade adulta.
hipóxia e angiogênese, alterações na
histona desacetilase 3, que modifica a Estratégias de prevenção- dietas

expressão da hepcidina envolvida na materna durante a gravidez:

regulação da homeostase sistêmica do O principal debate está relacionado a

ferro, consequentemente o déficit de obesidade materna e o
ferro no início da vida ocasiona neurodesenvolvimento da prole, déficits
problemas permanentes na memória de cognitivos e diminuição do crescimento
reconhecimento e memória processual. do cérebro dos filhos com o aumento do
Já a deficiência de cobre e zinco IMC das mães. A inflamação sistêmica
diminui a neurogênese fetal e é uma consequência comum da
compromete a metilação do DNA. obesidade e do consumo de dieta rica

Sobre o álcool, o consumo durante a em gordura (DH), esta deriva de

gravidez e amamentação está atrelado lipopolissacarídeos (LPS), o qual é uma

com a homeostase do folato devido à endotoxina em que o sistema imunitário

diminuição da absorção de folato no responde normalmente ao estímulo

intestino delgado, à captação anormal e agudo, e ao ser neutralizada retorna ao

ao baixo armazenamento de folato no estado normal e a inflamação regressa

fígado e com a redução da metilação do aos níveis basais, contudo, o consumo

DNA, a qual ocorre com a interferência frequente de refeições ricas em gordura

na transferência do doador de metila eleva cronicamente o LPS na

para o metilenotetrahidrofolato e a circulação, contribuindo para o estado

coadministração do doador de metila inflamatório de baixo grau observado

no fenótipo obeso. Isto é, a inflamação restrição proteica pré-natal associados a
pré-natal além de ser associada com um estado pró-inflamatório na prole.
fenótipo obeso, há o prejuízo da
Outra questão estudada sobre a
neurogênese adulta.
obesidade materna é a relação com a
A inflamação sistêmica demonstrou metilação da prole, em que ocasiona
induzir neuroinflamação de longa hipermetilação global da placenta
duração via TNF e citocinas associada com comprimento e tamanho
inflamatórias que atravessam a BBB, O da cabeça do bebê, ou seja, a obesidade
TNF e as citocinas inflamatórias podem materna pode afetar potencialmente a
atravessar a placenta, como foram programação do desenvolvimento fetal,
medidos no útero, na circulação fetal e incluindo o neurodesenvolvimento.
no cérebro fetal, isto é, a inflamação
Um importante debate que vale
induzida pela dieta materna pode
considerar nas dietas maternas são os
influenciar diretamente o SNC e o
efeitos da vitamina D, a qual é um
cérebro do feto em desenvolvimento,
nutriente anti-inflamatório, em níveis
logo a obesidade induz a expressão de
baixos foi associada com inflamação
citocinas e do fator de transcrição pró-
sistêmica de baixo grau, porém quando
inflamatório NFkB no hipotálamo.
as mães foram alimentadas com uma
Além disso, os ácidos graxos da dieta
dieta enriquecida com vitamina D antes
materna induzem inflamação e em
da gravidez e durante a lactação, esta
dietas normolipídicas com quantidades
situação foi revertida apenas nos
desequilibradas de diferentes ácidos
descendentes masculinos, observando
graxos levam à respostas inflamatórias
benefícios para saúde metabólica,
no hipotálamo da prole.
intestinal e óssea.
Consequentemente, a exposição à
inflamação intrauterina durante a Portanto, a inflamação induzida pela

gravidez resulta em lesão cerebral pós- dieta materna parece afetar diretamente

natal, com inflamação crônica, presença o desenvolvimento do feto e da

de macrófagos no córtex adulto, descendência, o que inclui o

ativação da microglia e longa duração. neurodesenvolvimento, e isto pode ter

Ademais, outros motivos de inflamação um impacto a longo prazo no

estão a sub/desnutrição materna e a aparecimento de doenças

neurodegenerativas mais tarde na vida.
Estratégias de prevenção- ingestão de de gravidez, porém para garantir a
folato e microbiota durante a ingestão suficiente do nutriente as mães
gravidez: estão tomando para além do
recomendado, mesmo que estudos
Há uma série de micronutrientes que
recentes tenham apontado uma
atuam como doadores de metila (ácido
contraindicação com o ácido fólico no
fólico, vitamina B12, colina, betaína),
fim da gravidez e desenvolvimento de
responsáveis por mediar os processos
doenças alérgicas.
epigenéticos, deficiências pré-natais de
ferro, zinco, folato e colina afetam as Todas as vitaminas e nutrientes
modificações das histonas e a metilação necessários para saúde da mãe e bebê
do DNA, uma dieta materna pobre em são metabolizados e absorvidos no
doadores de metil folato, colina e intestino, sinalizando a necessidade de
metionina apresentaram aumento do uma microbiota saudável. Essa modula
comportamento de ansiedade e alteração as funções gastrointestinais porque atua
da metilação da neurontina, um gene ativamente na degradação dos produtos
essencial no desenvolvimento do derivados da ingestão alimentar,
cérebro neonatal, como também liberando metabólitos ativos capazes de
deficiência grave de folato materno exercer efeitos locais e sistêmicos até
resulta em defeitos do tubo neural mesmo no cérebro, através do eixo
(DTN), onde o cérebro e a medula intestino-cérebro, logo, a ingestão de
espinhal não se desenvolvem alimentos desempenha um papel
normalmente. As mulheres são essencial na composição da microbiota
aconselhas em aumentar a ingestão de intestinal e na produção de metabolitos:
folato durante a gravidez em níveis as fibras podem promover ativamente a
superiores a aproximadamente 900 produção de ácidos graxos de cadeia
nmol/L é considerado suficiente para curta. O controle da microbiota
reduzir o risco de DTN. Há uma representa um fator importante na
observação sobre a suplementação de prevenção da neudegeneração, pois a
ácido fólico para os pais, pois a inflamação intestinal promove
deficiência está associada a defeitos neuroinflamação nas doenças de
congênitos com a metilação da histona Alzheimer e Parkison, além de inibir o
dos espermas. O ácido fólico é crescimento da micróglia.
recomendados nos primeiros três meses
As alterações no microbioma intestinal Estratégias de prevenção- nutrição
materno e na permeabilidade intestinal pós natal sobre a diferença entre
consequentes à inflamação podem amamentados e alimentados com
alterar os níveis de folato, a microbiota fórmula:
exerce um papel significativo com
São as práticas de alimentação com o
fatores epigenético que influenciam na
leite materno que desempenham um
metilação do DNA e outras assinaturas
papel essencial para formação da
epigenéticas, assim como atuam em
microbiota do recém-nascido, moldam
mecanismos imunológicos, endócrinos
as bactérias pioneiras, ajustam a função
e neurais diretos. Ou seja, os distúrbios intestinal e desenvolvem o sistema
neurodegenerativos podem derivar da imunitário, assim como podem
desregulação desse eixo, como a influencias na suscetibilidade de
doença de Parkison que se relaciona distúrbios inflamatórios. O leite
com o sistema intestino-cérebro- materno em mulheres saudáveis contém
microbiota, considera-se, portanto, o uma maior variedade de bactérias
intestino como a porta de entrada para viáveis e mais benéficas,incluindo
doenças neurodegenerativas. Estafilococos, Estreptococo,
Lactobacilose Bifidobactéria, os dois
A microbiota materna e obesidade
últimos são conhecidos por estimular o
influenciam na formação da microbiota
sistema imunológico em
infantil, pois a mãe desempenha um desenvolvimento e melhorar a função
papel direto na colonização inicial da da barreira intestinal, O leite humano
microbiota infantil, as mães obesas tem também contém IgA secretora,
níveis significativamente mais elevados peptídeos antimicrobianos, citocinas e
de Estafilococos, Enterobactériase, células imunológicas e mais de 200
E.Colie, Bifidobactéria, Bacteroidese oligossacarídeos não digeríveis (HMOs)
Akkermanisa muciniphila, Estas que fornecem nutrientes aos micróbios
diferenças podem influenciar a que colonizam o intestino infantil que
colonização microbiana do bebé com produzem SCFAs específicos, esses
importantes consequências metabólicas componentes estão envolvidos
na idade adulta, como a predisposição prevenção da colonização de patógenos
de doenças neurodegenerativas. Proteobactérias durante a flora inicial,
os quais contribuem para inflamação
associados a distúrbios metabólicos em A alimentação que regula a
idade adulta, assim como os SCFAs neurodegeneração está na intervenção
desempenham papel imunológico e anti- dietética materna durante a gestação,
inflamatório importantes para a amamentação ou alimentação por
proteção contra a obesidade e síndrome fórmula e na vida adulta com a
metabólica. nutrigenomica e suplementação para
contrabalancear a progressão da
Os bebês alimentados com fórmula tem
neurodegeneração. A dieta anti-
o intestino inicial preenchido por
inflamatória previne os fatores de risco
Enterobacteriaceae, Streptococcus,
para do desenvolvimento da
Bacteroides, Clostrídio e Bifidobactéria,
neurodegeneração, promove o controle
o intestino dessas crianças contém
da inflamação e gera equilíbrio.
níveis mais elevados de Bacteroides,
que tem sido associada ao possível risco Diversos alimentos contém substâncias
de doença celíaca. pró-inflamatória como a fosfatidicolina,
a qual é convertida em óxido de
Portanto a amamentação trás menos
trimetilamina (TMA-N-óxido) após o
riscos a saúde do bebê, redução da
metabolismo hepático, e que pode se
probabilidade de obesidade pediátrica,
acumular dentro da parede vascular
uma vez que esta está associada a
levando à aterosclerose e promovendo
inflamação, neuroinflamção e o risco de
respostas pró-inflamatórias dos
desenvolver doenças
macrófagos, as dietas ricas em gordura,
neurodegenerativas mais tarde na vida.
em que modificam as respostas
Vale ressaltar que leite materno de mães
inflamatórias via estimulação de NFk e
obesas abriga uma comunidade
citocinas pró-inflamatórias que podem
bacteriana diferente, menos diversa e
alterar a permeabilidade intestinal. Em
benéfica do que a de indivíduos com
contrapartida, outros alimentos contém
peso normal, e os bebês estão expostos
substâncias que inibem a inflamação do
a níveis mais elevados das hormonas
organismo, como o brócolis, a couve e o
leptina e insulina, mesmo que ainda não
rabanete na presença de sulforafano, o
exista comprovação na alteração da
qual exerce um efeito protetor com ação
microbiota, pode-se ter intervenção na
anti-inflamatória e anti-oxidante, auxilia
saúde, nesses casos.
comprometimentos cognitivos e
O que pode ser feito na idade adulta: comportamentais, atenuando a carga de
Aβ cerebral em um modelo animal da motora e em comportamentos
doença de Alzheimer, protege a semelhantes a ansiedade, a luteína
mitocôndria da oxidação de lipídios e encontrada em folhas verdes, atua na
proteínas, e protege contra a perda de proteção de danos cerebrais. Portanto, é
ATP, (contra os sinais e sintomas do necessário o balanceamento de ácidos
alzheimer), no chá verde há a presença gordos na dieta durante a vida inteira,
do flavonóide galato de assim como o consumo de alimentos
epigalocatequina (EGCG), tem a função que exerçam bioativos que provam a
anti-oxidante e anti-inflamatório, capaz saúde do cérebro.
de reduzir danos pela exposição ao
Conclusão
sevuflurano (induz a
neurodegeneração), assim como há Dessa forma, é necessário ações para

melhoras no aprendizado e memória, a prevenir e contrabalancear a

quercetina é outra substância que neurodegeneração, com o cuidado do

também pode reduzir os riscos de estilo de vida da futura mãe,

distúrbios neurodegenerativos. alimentação adequada enquanto a

amamentação, preferível parto vaginal,
A atuação da suplementação na vida
principalmente em mães magras,
adulta também contribui para previnir a
amamentação por maior tempo,
neurodegeneração, como o resveratol e
ingestão diversificada de frutas e
curcumina que tem capacidades anti-
vegetais durante a vida adulta,
inflamatório devido a capacidade de
atividades físicas moderadas e ingestão
diminuir a expressão de genes
de compostos bioativos que reduzem a
inflamatórios, atenuando o papel contra
oxidação e inflamação.
a neurodegeneração, com ênfase no
neuroprotetor curcumina que é capaz de
atravessar a BBB (Barreira
Hematoencefalica) e exercer funções
anti-inflamatórias, anti-oxidante e anti-
agregadoras de proteína, a melatonina
também exerce efeito sobre a
neuroproteção contra neurotoxinas
bifenilos policlorados, as quais
demostrou melhoras na coordenação