TEMA: MODULAÇÃO
O mecanismo de
EPIGENÉTICA E
NEURODEGENERAÇÃO.
INTRODUÇÃO
Os estudos são referentes ao tema
proposto avalia os efeitos ambientais e
questões da pré concepção, durante os
primeiros 9 meses de gravidez mais os
dois anos de vida. Os principais pontos
discutidos são referente a doenças
metabólicas, cardiovasculares e adenosiltransferase (MAT) catalisa a
neurológicas como heranças genéticas e
epigenéticas, associadas a nutrição
materna, estresse, tabagismo, álcool e
entre outros. A principal conclusão
durante os 1000 dias de vida estudados
diz a respeito de que a nutrição nos
primeiros anos de vida pode afetar o
neurodesenvolvimento e causar
neurodegeneração a longo prazo, ou seja,
a saúde do cérebro está associada com
aquilo que comemos e com o que nossas
mães comeram durante a concepção.
Metabolismo C1 e metilação do DNA:
A remodelação genética é o fator
importante para desligar genes que não
precisam ser expressos e manter aqueles
necessários, a metilação do DNA tem a
função de diferenciar células de forma
adequada e controlar a expressão gênica.
O processo de metilação está associado a
uma dieta rica em folato, ácido fólico
durante a gravidez e a disponibilidade de
vitamina B6 e B12.
metilação do DNA funciona com a
metilenotetrahidrofolato redutase
(MTHFR) estimula a transferência do
grupo metil para o folato, levando ao 5-
metil tetrahidrofolato e, finalmente, à
homocisteína, que é então convertida em
metionina pela 5-metiltetrahidrofolato-
homocisteína metiltransferase (MTR),
para essa etapa é essencial a presença a
vitamina B12, por fim, a metionina
síntese deS-adenosilmetionina (SAM),
que é o fator chave para a metilação,
porque os DNMTs empregam seus
grupos metil para metilar o DNA, o
álcool tem a capacidade de interferir na
síntese SAM. Além da metilação do
DNA, há as modificações das histonas
(pós-traducionais), a qual utiliza a
metilação, acetilação, fosforilação,
ubiquitinização, sumoilação e
glicoilação das histona com
funcionamento em efeitos opostos,
levando à remodelação da cromatina
associada à ativação ou inibição da
expressão gênica, a nutrição fornece
precursores para histonas-
metiltransferases (HMTs), que precisam
do SAM doador do grupo metil para
metilar as histonas. Além disso, há
dependência do FAD/FADH2 proporção
que está sempre relacionada à
quantidade e à qualidade da ingestão de
nutrientes, pois A acetilação da carga
positiva da lisina nas histonas é um
evento que promove remodelação do
DNA-histona necessária para apoiar a
transcrição genética; para tanto, grupos
acetil derivados da via oxidativa da
glicose ou betaoxidação de ácidos graxos
são utilizados pelas histonas
acetiltransferases (HATs) que necessitam
da coenzima A como cofator. Esse
processo é revertido quando o quando a
cromatina é estabilizada pela
desacetilação catalisada por histonas
desacetilases (HDACs) que requerem
NAD+ como cofator. Sem ser dessa
maneira, há a possibilidade da
fosforilação depender principalmente da
atividade das histonas quinases, que
transferem um grupo fosfato para o
grupo hidroxila da treonina e serina na
histona H3.
Efeitos da metilação incorreta:
Exemplifica-se com casos da fome
holandesa, em que a baixa ingestão de
nutrientes durante a gravidez esteve
associado com a diminuição na
metilação do promotor do fator de
crescimento da insulina 2,
consequentemente resultou em
desenvolvimento de excesso de peso em
homens aos 20 anos e intolerância à
glicose aos 50 anos, e para um aumento
no IMC em mulheres na mesma idade.
Há um quadro heterogêneo de aspectos
que pode modificar a remodelação
gênica, entre eles estão os genes
envolvidos no crescimento,
desenvolvimento e metabolismo apenas
quando a exposição à fome ocorreu
durante as primeiras 10 semanas de
gestação de suas mães, indivíduos
afetados por sintomas depressivos na
idade adulta que nasceram de mães
expostas à fome antes da concepção, pais
desnutridos no pré-natal, mas não de
mães, eram mais pesados e mais obesos
do que filhos de pais que receberam uma
dieta normocalórica antes da concepção,
correlação entre baixo peso ao nascer e
taxas de mortalidade por doença
coronária, como também ao
comprometimento do desenvolvimento
neurocognitivo mais tarde na vida e ao
tabagismo materno durante a gravidez.
Ademais, há uma extensa associação
negativa não genética entre peso ao
nascer e resistência à insulina e
intolerância à glicose, isto é, a dieta
restrita em proteínas ou uma dieta rica
em gordura durante a gravidez está
associada à diminuição das células beta
no pâncreas, e consequentemente o
desenvolvimento de obesos.
Fatores de risco associados ao
neurodesenvolvimento e
neurodegeneração:
Os fatores ambientais prejudiciais de sódio induzem a despolarização do
contribuem remodelação do genoma e neurônio. Ou seja, a permetrina é capaz
estão associados com déficits de diminuir a metilação global do DNA
neurocomportamentais precoces ou em mães expostas ao pesticida alimentar
tardios, entre eles estão o tabagismo, durante o início da vida.
álcool, stress e a exposição a pesticidas
Outra substância que ocasiona a
durante a gravidez. Em relação aos
neudegeneração são os
pesticidas, preocupam-se com os
organofosforados, os quais foram
produtos químicos isolados acima do
estudados em mães trabalhadoras rurais
permitido, como também a mistura de
com desenvolvimento mental anormal
pesticidas, os quais podem modular a
dos filhos, esse agentes tóxicos atuam
expressão genética e levar ao estresse
como desreguladores endócrinos. Os
oxidativo, dano mitocondrial, alteração
dialquil fosfatos (DAPs) e o ácido 3-
na homeostase do cálcio, redução do
fenoxibenzóico (3-PBA), os metabólitos
volume cerebral geral, comprimento
urinários dos organofosforados e dos
encurtado dos telômeros fetais,
piretróides, respectivamente, resultam
desequilíbrio da microbiota promovendo
aumentados na urina de crianças afetadas
liberação de citocinas pró-inflamatórias
pelo Transtorno de Déficit de
e, finalmente, cérebro alterado.
Atenção/Hiperatividade (TDAH), ainda
As doenças comumente estudadas é o há a associação de que os níveis de 3-
Alzheimer (DA), e a doença de Parkison PBA na urina a um declínio nas funções
(DP), a primeira relação é com a verbais e de memória em crianças de seis
exposição precoce ao pesticida anos de idade.
permetrina, pois durante o
Metais pesados tem total influência no
desenvolvimento do cérebro promove
neurodesenvolvimento, com ênfase no
uma neurodegeneração progressiva
cádimo e alúminio, associado a
caracterizada pelas características típicas
metilação do DNA global e a promoção
da DP com déficit comportamental e de
da remodelação da cromatina associada
dopamina, isso ocorre pois a substância
ao estresse oxidativo, inflamação,
é capaz de atravessar a barreira
disfunção mitocondrial
hematoencefálica (BHE) e permanecer
comprometimento do transporte de
por muito tempo após a exposição, além
glutamato e finalmente morte neuronal,
disso a ligação da permetrina aos canais
respectivamente. A deficiência de ferro
durante o período neonatal ocasiona Ademais, observa-se que a incidência de
disfunção do neurodesenvolvimento que neurodegeneração aumenta
está atrelado à metilação alterada do principalmente quando ocorre uma
DNA do hipocampo e a alterações na exposição secundária a substâncias
expressão de genes envolvidos na tóxicas na idade adulta.
regulação da permeabilidade da BHE,
Estratégias de prevenção- dietas
hipóxia e angiogênese, alterações na
materna durante a gravidez:
histona desacetilase 3, que modifica a
expressão da hepcidina envolvida na O principal debate está relacionado a

regulação da homeostase sistêmica do obesidade materna e o

ferro, consequentemente o déficit de neurodesenvolvimento da prole, déficits

ferro no início da vida ocasiona cognitivos e diminuição do crescimento

problemas permanentes na memória de do cérebro dos filhos com o aumento do

reconhecimento e memória processual. IMC das mães. A inflamação sistêmica é

Já a deficiência de cobre e zinco diminui uma consequência comum da obesidade

a neurogênese fetal e compromete a e do consumo de dieta rica em gordura

metilação do DNA. (DH), esta deriva de lipopolissacarídeos

(LPS), o qual é uma endotoxina em que
Sobre o álcool, o consumo durante a
o sistema imunitário responde
gravidez e amamentação está atrelado
normalmente ao estímulo agudo, e ao ser
com a homeostase do folato devido à
neutralizada retorna ao estado normal e a
diminuição da absorção de folato no
inflamação regressa aos níveis basais,
intestino delgado, à captação anormal e
contudo, o consumo frequente de
ao baixo armazenamento de folato no
refeições ricas em gordura eleva
fígado e com a redução da metilação do
cronicamente o LPS na circulação,
DNA, a qual ocorre com a interferência
contribuindo para o estado inflamatório
na transferência do doador de metila para
de baixo grau observado no fenótipo
o metilenotetrahidrofolato e a
obeso. Isto é, a inflamação pré-natal
coadministração do doador de metila
além de ser associada com fenótipo
betaína foi eficaz no contraste da
obeso, há o prejuízo da neurogênese
hipometilação do DNA devido à ingestão
adulta.
de etanol. Consequências disso são
anormalidades físicas e cognitivas, além A inflamação sistêmica demonstrou

do transtorno do espectro alcoólico. induzir neuroinflamação de longa

duração via TNF e citocinas da cabeça do bebê, ou seja, a obesidade
inflamatórias que atravessam a BBB, O materna pode afetar potencialmente a
TNF e as citocinas inflamatórias podem programação do desenvolvimento fetal,
atravessar a placenta, como foram incluindo o neurodesenvolvimento.
medidos no útero, na circulação fetal e
Um importante debate que vale
no cérebro fetal, isto é, a inflamação
considerar nas dietas maternas são os
induzida pela dieta materna pode
efeitos da vitamina D, a qual é um
influenciar diretamente o SNC e o
nutriente anti-inflamatório, em níveis
cérebro do feto em desenvolvimento,
baixos foi associada com inflamação
logo a obesidade induz a expressão de
sistêmica de baixo grau, porém quando
citocinas e do fator de transcrição pró-
as mães foram alimentadas com uma
inflamatório NFkB no hipotálamo. Além
dieta enriquecida com vitamina D antes
disso, os ácidos graxos da dieta materna
da gravidez e durante a lactação, esta
induzem inflamação e em dietas
situação foi revertida apenas nos
normolipídicas com quantidades
descendentes masculinos, observando
desequilibradas de diferentes ácidos
benefícios para saúde metabólica,
graxos levam à respostas inflamatórias
intestinal e óssea.
no hipotálamo da prole.
Consequentemente, a exposição à Portanto, a inflamação induzida pela

inflamação intrauterina durante a dieta materna parece afetar diretamente o

gravidez resulta em lesão cerebral pós- desenvolvimento do feto e da

natal, com inflamação crônica, presença descendência, o que inclui o

de macrófagos no córtex adulto, ativação neurodesenvolvimento, e isto pode ter

da microglia e longa duração. Ademais, um impacto a longo prazo no

outros motivos de inflamação estão a aparecimento de doenças

sub/desnutrição materna e a restrição neurodegenerativas mais tarde na vida.

proteica pré-natal associados a um Estratégias de prevenção- ingestão de

estado pró-inflamatório na prole. folato e microbiota durante a

Outra questão estudada sobre a gravidez:

obesidade materna é a relação com a Há uma série de micronutrientes que

metilação da prole, em que ocasiona atuam como doadores de metila (ácido
hipermetilação global da placenta fólico, vitamina B12, colina, betaína),
associada com comprimento e tamanho responsáveis por mediar os processos
epigenéticos, deficiências pré-natais de Todas as vitaminas e nutrientes
ferro, zinco, folato e colina afetam as necessários para saúde da mãe e bebê são
modificações das histonas e a metilação metabolizados e absorvidos no intestino,
do DNA, uma dieta materna pobre em sinalizando a necessidade de uma
doadores de metil folato, colina e microbiota saudável. Essa modula as
metionina apresentaram aumento do funções gastrointestinais porque atua
comportamento de ansiedade e alteração ativamente na degradação dos produtos
da metilação da neurontina, um gene derivados da ingestão alimentar,
essencial no desenvolvimento do cérebro liberando metabólitos ativos capazes de
neonatal, como também deficiência exercer efeitos locais e sistêmicos até
grave de folato materno resulta em mesmo no cérebro, através do eixo
defeitos do tubo neural (DTN), onde o intestino-cérebro, logo, a ingestão de
cérebro e a medula espinhal não se alimentos desempenha um papel
desenvolvem normalmente. As mulheres essencial na composição da microbiota
são aconselhas em aumentar a ingestão intestinal e na produção de metabolitos:
de folato durante a gravidez em níveis as fibras podem promover ativamente a
superiores a aproximadamente 900 produção de ácidos graxos de cadeia
nmol/L é considerado suficiente para curta. O controle da microbiota
reduzir o risco de DTN. Há uma representa um fator importante na
observação sobre a suplementação de prevenção da neudegeneração, pois a
ácido fólico para os pais, pois a inflamação intestinal promove
deficiência está associada a defeitos neuroinflamação nas doenças de
congênitos com a metilação da histona Alzheimer e Parkison, além de inibir o
dos espermas. O ácido fólico é crescimento da micróglia.
recomendados nos primeiros três meses
As alterações no microbioma intestinal
de gravidez, porém para garantir a
materno e na permeabilidade intestinal
ingestão suficiente do nutriente as mães
consequentes à inflamação podem
estão tomando para além do
alterar os níveis de folato, a microbiota
recomendado, mesmo que estudos
exerce um papel significativo com
recentes tenham apontado uma
fatores epigenético que influenciam na
contraindicação com o ácido fólico no
metilação do DNA e outras assinaturas
fim da gravidez e desenvolvimento de
epigenéticas, assim como atuam em
doenças alérgicas.
mecanismos imunológicos, endócrinos e
neurais diretos. Ou seja, os distúrbios
neurodegenerativos podem derivar da
desregulação desse eixo, como a doença
de Parkison que se relaciona com o
sistema intestino-cérebro-microbiota,
considera-se, portanto, o intestino como
a porta de entrada para doenças
neurodegenerativas.
A microbiota materna e obesidade
influenciam na formação da microbiota
infantil, pois a mãe desempenha um
papel direto na colonização inicial da
microbiota infantil, as mães obesas tem
níveis significativamente mais elevados
de Estafilococos, Enterobactériase,
E.Colie, Bifidobactéria, Bacteroidese
Akkermanisa muciniphila, Estas
diferenças podem influenciar
colonização microbiana do bebé com
importantes consequências metabólicas
na idade adulta, como a predisposição de
doenças neurodegenerativas.
Estratégias de prevenção- nutrição
pós natal sobre a diferença entre
amamentados e alimentados com
fórmula:
São as práticas de alimentação com o
leite materno que desempenham um
papel essencial para formação
microbiota do recém-nascido, moldam
as bactérias pioneiras, ajustam a função
intestinal e desenvolvem o sistema
imunitário, assim como podem
influencias na suscetibilidade de
distúrbios inflamatórios. O leite materno
em mulheres saudáveis contém uma
maior variedade de bactérias viáveis e
mais benéficas,incluindo Estafilococos,
Estreptococo, Lactobacilose
Bifidobactéria, os dois últimos são
conhecidos por estimular o sistema
imunológico em desenvolvimento e
melhorar a função da barreira intestinal,
O leite humano também contém IgA
secretora, peptídeos antimicrobianos,
citocinas e células imunológicas e mais
de 200 oligossacarídeos não digeríveis
(HMOs) que fornecem nutrientes aos
micróbios que colonizam o intestino
infantil que produzem SCFAs
a específicos, esses componentes estão
envolvidos prevenção da colonização de
patógenos Proteobactérias durante a
flora inicial, os quais contribuem para
inflamação associados a distúrbios
metabólicos em idade adulta, assim
como os SCFAs desempenham papel
imunológico e anti-inflamatório
importantes para a proteção contra a
obesidade e síndrome metabólica.
Os bebês alimentados com fórmula tem
o intestino inicial preenchido por
da
Enterobacteriaceae, Streptococcus,
Bacteroides, Clostrídio e Bifidobactéria,
o intestino dessas crianças contém níveis
mais elevados de Bacteroides, que tem Diversos alimentos contém substâncias
sido associada ao possível risco de pró-inflamatória como a fosfatidicolina,
doença celíaca. a qual é convertida em óxido de
trimetilamina (TMA-N-óxido) após o
Portanto a amamentação trás menos
metabolismo hepático, e que pode se
riscos a saúde do bebê, redução da
acumular dentro da parede vascular
probabilidade de obesidade pediátrica,
levando à aterosclerose e promovendo
uma vez que esta está associada a
respostas pró-inflamatórias dos
inflamação, neuroinflamção e o risco de
macrófagos, as dietas ricas em gordura,
desenvolver doenças neurodegenerativas
em que modificam as respostas
mais tarde na vida. Vale ressaltar que
inflamatórias via estimulação de NFk e
leite materno de mães obesas abriga uma
citocinas pró-inflamatórias que podem
comunidade bacteriana diferente, menos
alterar a permeabilidade intestinal. Em
diversa e benéfica do que a de indivíduos
contrapartida, outros alimentos contém
com peso normal, e os bebês estão
substâncias que inibem a inflamação do
expostos a níveis mais elevados das
organismo, como o brócolis, a couve e o
hormonas leptina e insulina, mesmo que
rabanete na presença de sulforafano, o
ainda não exista comprovação na
qual exerce um efeito protetor com ação
alteração da microbiota, pode-se ter
anti-inflamatória e anti-oxidante, auxilia
intervenção na saúde, nesses casos.
comprometimentos cognitivos e
O que pode ser feito na idade adulta: comportamentais, atenuando a carga de

A alimentação que regula a Aβ cerebral em um modelo animal da

neurodegeneração está na intervenção doença de Alzheimer, protege a

dietética materna durante a gestação, mitocôndria da oxidação de lipídios e

amamentação ou alimentação por proteínas, e protege contra a perda de

fórmula e na vida adulta com a ATP, (contra os sinais e sintomas do

nutrigenomica e suplementação para alzheimer), no chá verde há a presença

contrabalancear a progressão da do flavonóide galato de epigalocatequina

neurodegeneração. A dieta anti- (EGCG), tem a função anti-oxidante e

inflamatória previne os fatores de risco anti-inflamatório, capaz de reduzir danos

para do desenvolvimento da pela exposição ao sevuflurano (induz a

neurodegeneração, promove o controle neurodegeneração), assim como há

da inflamação e gera equilíbrio. melhoras no aprendizado e memória, a
quercetina é outra substância que
também pode reduzir os riscos de adequada enquanto a amamentação,
distúrbios neurodegenerativos. preferível parto vaginal, principalmente
em mães magras, amamentação por
A atuação da suplementação na vida
maior tempo, ingestão diversificada de
adulta também contribui para previnir a
frutas e vegetais durante a vida adulta,
neurodegeneração, como o resveratol e
atividades físicas moderadas e ingestão
curcumina que tem capacidades anti-
de compostos bioativos que reduzem a
inflamatório devido a capacidade de
oxidação e inflamação.
diminuir a expressão de genes
inflamatórios, atenuando o papel contra
a neurodegeneração, com ênfase no
neuroprotetor curcumina que é capaz de
atravessar a BBB (Barreira
Hematoencefalica) e exercer funções
anti-inflamatórias, anti-oxidante e anti-
agregadoras de proteína, a melatonina
também exerce efeito sobre a
neuroproteção contra neurotoxinas
bifenilos policlorados, as quais
demostrou melhoras na coordenação
motora e em comportamentos
semelhantes a ansiedade, a luteína
encontrada em folhas verdes, atua na
proteção de danos cerebrais. Portanto, é
necessário o balanceamento de ácidos
gordos na dieta durante a vida inteira,
assim como o consumo de alimentos que
exerçam bioativos que provam a saúde
do cérebro.

Conclusão

Dessa forma, é necessário ações para

prevenir e contrabalancear a
neurodegeneração, com o cuidado do
estilo de vida da futura mãe, alimentação