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Cetamina e esketamina no tratamento da depressão unipolar em adultos:

administração, eficácia e efeitos adversos
Autores: Michael Thase, MD, K Ryan Connolly, MD, MS
Editor de Seção: Pedro P Roy-Byrne, MD
Editor-adjunto: David Solomon, MD

Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de revisão por pares está concluído.

Revisão de literatura atual até: abril de 2020. | Este tópico foi atualizado pela última vez em: 29 de dezembro de 2019.

INTRODUÇÃO

A cetamina é uma mistura racêmica de dois enantiômeros, S-cetamina ( esketamina ) e R-cetamina [ 1 ]. A cetamina é uma droga anestésica
padrão que também é administrada para analgesia e sedação [ 2,3 ]. Além disso, a cetamina e a esketamina podem aliviar rápida e
transitoriamente a depressão maior unipolar resistente ao tratamento, incluindo a ideação suicida [ 4,5 ]. Embora o uso de cetamina no
tratamento da depressão tenha aumentado [ 6,7], sugerimos que os médicos prescrevam cetamina ou esketamina cautelosamente para
essa indicação, somente após o esgotamento de outros tratamentos com terapia não eletroconvulsiva recomendados para depressão
resistente. Essa abordagem é consistente com as orientações clínicas da American Psychiatric Association e de outros especialistas [ 8,9 ].

Este tópico discute o tratamento da depressão resistente com cetamina e esketamina , incluindo sua administração, eficácia e efeitos
adversos. Tópicos separados discutem os princípios gerais do tratamento da depressão resistente; escolher um tratamento específico para
depressão resistente; e a epidemiologia, fatores de risco, avaliação e prognóstico da depressão resistente ao tratamento, bem como o uso
de cetamina para induzir anestesia geral.

● (Veja "Depressão unipolar em adultos: princípios gerais de tratamento da depressão resistente" .)

● (Veja "Depressão unipolar em adultos: escolhendo o tratamento para a depressão resistente" .)
● (Consulte "Depressão resistente ao tratamento unipolar em adultos: epidemiologia, fatores de risco, avaliação e prognóstico" .)
● (Consulte "Anestesia geral: Agentes de indução intravenosa", seção "Cetamina" .)

ESTRUTURA QUÍMICA

A cetamina é uma mistura racêmica de dois enantiômeros que são imagens espelhadas um do outro e, portanto, não são idênticos, pois não
podem ser sobrepostos um ao outro (semelhante às mãos) [ 1 ]. Um dos enantiómeros, S-cetamina ( esketamina ), liga-se mais
potentemente ao receptor de N-metil-D-aspartato do que o outro enantiómero, R-cetamina. (Veja 'Mecanismo de ação' abaixo).

MECANISMO DE AÇÃO

O mecanismo de ação para os efeitos antidepressivos rápidos da cetamina e da esketamina não é conhecido [ 3 ]. No entanto, vários
estudos indicam que a cetamina tem afinidade por múltiplos receptores [ 2,10 ], o que deu origem à hipótese de que a droga se liga a, ou
afeta secundariamente, diferentes tipos de receptores que iniciam efeitos em cascata agindo em conjunto [ 10 ] . Os receptores que podem
estar envolvidos incluem o seguinte:

● Receptor opioide - A cetamina é um agonista do receptor opioide, o que pode explicar sua eficácia na dor aguda [ 2,6,11,12 ]. A
evidência que indica a ativação dos receptores opióides está envolvida nos efeitos antidepressivos da cetamina inclui um estudo
cruzado randomizado que comparou naltrexona 50 mg com placebo, administrados antes da cetamina 0,5 mg / kg administrada por
infusão em 40 minutos [ 13] A naltrexona é um antagonista dos receptores opióides. Os pacientes com depressão resistente ao
tratamento foram aleatoriamente designados para a ordem em que receberam cada tratamento do estudo (naltrexona-cetamina ou
placebo-cetamina), cada tratamento do estudo foi administrado uma vez separado por pelo menos 14 dias e os pacientes estavam
deprimidos no momento do recebimento. cada tratamento do estudo. Entre os 12 pacientes que completaram ambas as infusões de
cetamina, a melhora foi muito menor com naltrexona-cetamina do que com placebo-cetamina nos dias 1 e 3. pós-infusão. O uso de
cetamina para dor aguda é discutido separadamente. (Veja "Manejo da dor perioperatória aguda", seção "Cetamina" .)

● Receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) - O glutamato é o neurotransmissor excitatório primário no cérebro e se liga a vários tipos de
receptores, incluindo o receptor NMDA [ 14 ]. Embora esteja estabelecido que a cetamina é um antagonista do receptor NMDA, não está
 claro se o antagonismo do NMDA medeia os efeitos antidepressivos da droga [ 15 ]. As evidências que sugerem que o antagonismo de

NMDA possa estar envolvido incluem ensaios randomizados que descobriram que a cetamina racêmica intravenosa 0,2 mg / kg não foi
eficaz, enquanto 0,2 mg / kg da estereoisômero esketamina , que é mais potente nos receptores NMDA [ 2,16 ], foi eficaz [ 16,17 ]. No
entanto, outros antagonistas do NMDA, como a memantinanão são eficazes para depressão resistente ao tratamento [ 4,10 ]. (Consulte
"Depressão unipolar em adultos: tratamento da depressão altamente resistente (refratária)", seção "Potenciais terapias
medicamentosas" .)

● Receptor do ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico (AMPA) - O receptor AMPA também está envolvido na
neurotransmissão do glutamato, e os efeitos antidepressivos da cetamina podem ser devidos, pelo menos parcialmente, à ativação do
receptor AMPA pelo metabolito de cetamina (2R, 6R) -hidroxinorketamina. Em um estudo pré-clínico, os ratos receberam cetamina, o
metabólito (2R, 6R) -hidroxinorketamina ou o metabólito (2S, 6S) -hidroxinorketamina [ 18] Os efeitos antidepressivos foram avaliados
usando o teste de natação forçada, o teste de desamparo aprendido e o teste de alimentação reprimida pela novidade. A cetamina e a
(2R, 6R) -hidroxinorketamina geraram respostas antidepressivas que não ocorreram com a (2S, 6S) -hidroxinorketamina. Além disso, os
pesquisadores descobriram que a (2R, 6R) -hidroxinorketamina ativa os receptores AMPA, mas não se liga ou inibe (antagoniza) o
receptor NMDA e que o bloqueio dos receptores AMPA bloqueia os efeitos antidepressivos do metabólito.

Outros estudos examinaram o mecanismo de ação da cetamina no nível das estruturas cerebrais. Como exemplo, estudos funcionais de
neuroimagem em pacientes com depressão resistente ao tratamento sugerem que a cetamina pode melhorar a depressão ativando o córtex
cingulado anterior [ 19 ] e aumentando a conectividade entre o ínsula e a rede de modo padrão.

Além disso, um estudo com roedores sugeriu que o sinal do fator de crescimento endotelial vascular neuronal no córtex pré-frontal pode
mediar as ações antidepressivas rápidas da cetamina [ 20 ]. Outro estudo pré-clínico administrou cetamina a roedores com comportamentos
semelhantes à depressão (por exemplo, imobilidade no teste de natação forçada) induzidos geneticamente ou por exposição ao estresse
crônico, e descobriram que a atividade neuronal na habenula diminuiu para o nível observado nos roedores controle e que os roedores
deprimidos se comportaram como os roedores de controle [ 21 ].

KETAMINA

Administração

Cenário - Os ensaios randomizados de cetamina intravenosa para depressão resistente ao tratamento geralmente ocorrem em
ambientes hospitalares acadêmicos, nos quais psiquiatras colaboraram com anestesiologistas [ 22-24 ]. No entanto, as infusões de cetamina
estão se tornando cada vez mais disponíveis em ambulatórios autônomos, nos quais o tratamento é realizado por médicos como
anestesiologistas, que muitas vezes se limitam a nenhuma experiência no tratamento da depressão [ 6 ]. Além disso, pacientes ambulatoriais
foram tratados com cetamina oral ingerida em casa [ 25 ].

Via (formulação) - O método ideal de administração de cetamina para depressão resistente ao tratamento não foi estabelecido [ 26 ].
Embora a maioria dos estudos tenha administrado cetamina por via intravenosa, ela também pode ser administrada com formulações
intramusculares, intranasais, orais, subcutâneas e sublinguais [ 2,12,25,27-29 ]. A via de administração afeta o conforto e a conveniência do
paciente, bem como a biodisponibilidade, as concentrações séricas e a duração do efeito [ 26,29 ]. Como exemplo, a cetamina oral é mais
conveniente do que outras vias, mas tem um gosto ruim e sua biodisponibilidade é relativamente baixa devido ao metabolismo hepático de
primeira passagem [ 29] O parto intranasal pode ser problemático devido a condições da cavidade nasal que impedem a administração ou
absorção (por exemplo, inflamação da mucosa ou desvio de septo) e dificuldade do paciente em se autoadministrar [ 30-32 ].

Evidências comparando diferentes vias de administração incluem um estudo aberto que designou aleatoriamente pacientes (n = 27) com
depressão maior resistente ao início ou ao tratamento a uma dose única de cetamina administrada por via intravenosa 0,5 mg / kg,
intramuscularmente 0,5 mg / kg ou intramuscularmente 0,25 mg / kg; a resposta foi comparável entre os três grupos [ 33 ]. No entanto, a
interpretação dos resultados é difícil devido à amostra pequena e heterogênea, falta de controle placebo e falta de cegamento.

Dose - A dose de cetamina para depressão resistente ao tratamento varia de acordo com a via e a frequência da administração [ 26,29 ].
Para qualquer via de administração específica, nenhuma dose foi estabelecida entre as diferentes doses testadas.

Intravenoso - A dose ideal de cetamina intravenosa para depressão resistente ao tratamento não é estabelecida. No entanto,
pequenos estudos randomizados que compararam doses diferentes de cetamina sugerem que, geralmente, a dose preferida pode ser de 0,5
mg / kg de peso corporal:

● Um estudo de um mês registrou 99 pacientes com depressão maior unipolar resistente ao tratamento que atualmente eram tratados
com antidepressivos e os designou aleatoriamente para adicionar midazolam ou quatro doses diferentes de cetamina [ 34 ]. Os
medicamentos do estudo foram administrados como uma infusão intravenosa única por 40 minutos. A cetamina 0,5 mg / kg e 1 mg / kg
foram superiores a midazolam 0,045 mg no dia 1, enquanto a cetamina 0,1 mg / kg e 0,2 mg / kg não. A eficácia das duas doses mais
altas foi comparável mas a dissociação e a pressão arterial elevada durante a infusão pareciam ser piores com cetamina 1 mg / kg que
 altas foi comparável, mas a dissociação e a pressão arterial elevada durante a infusão pareciam ser piores com cetamina 1 mg / kg que
0,5 mg / kg, sugerindo um efeito de resposta à dose.
● Outro estudo de um mês designou aleatoriamente pacientes (n = 71) para uma dose única de cetamina adjuvante 0,5 mg / kg, cetamina
0,2 mg / kg ou placebo; os medicamentos do estudo foram administrados em infusão por mais de 40 minutos [ 16 ]. A melhora foi maior
com a dose de 0,5 mg / kg que o placebo, enquanto a melhora foi comparável entre a dose de 0,2 mg / kg e o placebo. No entanto, a
melhoria com as doses de 0,5 mg / kg e 0,2 mg / kg também foi comparável.

Além disso, estudos randomizados de curto prazo, que compararam a cetamina com placebo ou controles ativos e estabeleceram a eficácia
da cetamina, usualmente 0,5 mg / kg, administrados por infusão por 40 minutos (consulte 'Eficácia a curto prazo' abaixo).

No entanto, ajustes de dose podem ser apropriados para pacientes específicos [ 8 ]:

● Uma dose de 0,75 ou 1 mg / kg pode ser adequada para pacientes que não respondem a 0,5 mg / kg [ 29 ].

● Para pacientes obesos, como indicado por um índice de massa corporal ≥30 kg / m 2 ( calculadora 1 ), pode ser mais seguro calcular a
dose de acordo com o peso corporal ideal e não com o peso real. Evidências limitadas que apóiam essa abordagem incluem uma
análise conjunta de três estudos randomizados, que incluíram 97 pacientes que receberam um total de 205 infusões; pressão arterial
transitória> 180/100 mmHg ou pulso> 110 batimentos / minuto ocorreu em 30 por cento dos pacientes [ 35 ]. Essas alterações foram
mais prováveis de ocorrer em pacientes obesos e pacientes que receberam doses médias maiores de cetamina (46 versus 42 mg).

Embora a taxa padrão de infusão pareça ser de 40 minutos [ 8 ], em diferentes estudos, a taxa variou de 2 a 100 minutos [ 29 ]. Taxas
relativamente mais lentas podem mitigar a sedação e outros efeitos adversos.

A concentração sérica pico esperada de cetamina 0,5 mg / kg durante 40 minutos varia de 70 a 200 ng / mL [ 8 ].

A dose intravenosa usada para depressão é tipicamente menor que a dose usada para induzir anestesia geral. (Consulte "Anestesia geral:
Agentes de indução intravenosa", seção "Dosagem" .)

Outras formulações - A dose de cetamina oral e intranasal é a seguinte:

● Oral - A dose ideal de cetamina oral para depressão resistente ao tratamento não está estabelecida. Em um pequeno estudo
randomizado que comparou cetamina com placebo, a dose de cetamina foi de 1 mg / kg de peso corporal [ 25 ]. (Veja 'Outras
formulações' abaixo.)

● Intranasal - A dose preferida de cetamina intranasal para depressão resistente ao tratamento não é estabelecida. Em um pequeno
estudo randomizado que comparou cetamina com placebo, a dose de cetamina foi de 50 mg [ 28 ]. (Veja 'Outras formulações' abaixo.)

Frequência - Não está claro com que frequência a cetamina deve ser administrada [ 26 ].

● Intravenoso - Embora não seja estabelecido o número de vezes que a cetamina intravenosa 0,5 mg / kg é administrada por semana
para depressão resistente ao tratamento, as evidências sugerem que o medicamento deve ser administrado uma ou duas vezes por
semana. Na maioria dos estudos randomizados, o medicamento foi administrado apenas uma vez e o benefício pareceu diminuir na
semana seguinte. Em um estudo que infundiu cetamina duas vezes por semana ou três vezes por semana por até seis semanas, a
melhora da depressão com as duas frequências de dosagem foi comparável [ 36 ]. (Veja 'Infusões intravenosas repetidas' abaixo).

● Oral - O número de vezes que a cetamina oral é administrada por semana para depressão resistente ao tratamento não é estabelecido
(nem a dose estabelecida). Um estudo randomizado administrou cetamina 1 mg / kg três vezes por semana, devido à baixa e variável
biodisponibilidade da cetamina oral [ 25 ]. (Veja 'Outras formulações' abaixo.)

Tratamento simultâneo - Os medicamentos atuais do paciente, incluindo medicamentos prescritos, vendidos sem receita e medicamentos
complementares ou alternativos devem ser revistos antes do uso de cetamina . O psiquiatra, anestesista ou consultor médico geral deve
decidir qual continuar e qual diminuir e interromper.

Parece que a cetamina pode ser usada simultaneamente com a maioria dos antidepressivos padrão, sem reduzir a eficácia ou aumentar os
efeitos colaterais [ 37 ]. Em estudos randomizados, a cetamina foi administrada como monoterapia ou como terapia complementar a
antidepressivos e antipsicóticos [ 4,16,25,34,36,38-40 ]. No entanto, estudos de baixa qualidade relatam que os benzodiazepínicos
concomitantes podem interferir na resposta à cetamina [ 41,42 ] e um estudo randomizado reteve os benzodiazepínicos 24 horas antes da
infusão de cetamina [ 40 ].

A cetamina é metabolizada principalmente pelo citocromo hepático P450 2B6 e 3A4 [ 37 ]. Drogas concomitantes que induzem essas
enzimas podem diminuir a exposição à cetamina e drogas que inibem essas enzimas podem aumentar a exposição; esses efeitos podem
exigir o ajuste das doses de cetamina. Interações específicas da cetamina com outros medicamentos podem ser determinadas usando a
ferramenta de interações medicamentosas Lexicomp (Lexi-Interact Online) incluída no UpToDate.

Durante o tratamento de curto prazo com cetamina , a administração contínua de antidepressivos de prestígio pode ajudar na transição de
pacientes da cetamina para tratamento de continuação e manutenção [ 43 ] Além disso o tratamento simultâneo com psicoterapia como
pacientes da cetamina para tratamento de continuação e manutenção [ 43 ]. Além disso, o tratamento simultâneo com psicoterapia, como
terapia cognitivo-comportamental, também pode ajudar na transição [ 44 ].
Eficácia a curto prazo - Para a depressão maior unipolar, a eficácia da cetamina e da esketamina parece ser comparável [ 1 ]. No entanto,
não foram publicados ensaios clínicos comparando os dois medicamentos.

Ensaios randomizados demonstraram que a cetamina intravenosa pode melhorar rapidamente a depressão resistente ao tratamento,
incluindo sintomas de ideação suicida. No entanto, a maioria dos estudos administrou apenas uma única infusão e o benefício diminuiu em
duas semanas. Não se sabe como a eficácia é influenciada pelas concentrações séricas e pela interação de diferentes fatores relacionados
à administração [ 26 ].

Infusão intravenosa única - Vários estudos randomizados demonstram que, para a depressão resistente ao tratamento, uma única
infusão de cetamina produz uma resposta rápida e robusta (por exemplo, dentro de 40 a 120 minutos) em pelo menos 50% dos pacientes [
45-49 ]. No entanto, o efeito se dissipa nos dias 10 a 14. Como exemplo:

● Uma análise conjunta de sete estudos comparou cetamina com placebo (solução salina) ou medicação ativa em 172 pacientes com
depressão maior unipolar ou bipolar [ 4 ]. Uma dose única de cetamina (0,5 mg / kg) ou o controle foi administrada por via intravenosa
(seis ensaios) ou intranasal (um ensaio); a maioria dos pacientes não recebeu terapia concomitante. A resposta (redução dos sintomas
da linha de base ≥50 por cento) em vários momentos do pós-tratamento ocorreu em mais pacientes que receberam cetamina do que a
condição de controle:

• Duas horas - 51 versus 2% dos pacientes

• Um dia - 53 versus 7%
• Sete dias - 31 versus 7%

No dia 14, a resposta estava presente em apenas 11% dos pacientes que receberam cetamina .

● Uma meta-análise de nove estudos comparou uma única infusão de cetamina intravenosa (0,5 mg / kg administrada por infusão em 40
minutos) com uma condição de controle (geralmente placebo) em pacientes com depressão unipolar (n = 208) ou depressão bipolar (n =
26) ; os medicamentos do estudo foram tipicamente administrados como terapia adicional [ 38 ]. A resposta foi mais provável de ocorrer
em pacientes que receberam cetamina do que controles, começando em 40 minutos e persistindo em vários momentos subsequentes;
no dia 7, a resposta foi três vezes mais provável com a cetamina (risco relativo 3, IC 95% 2-7).

● Um estudo randomizado subsequente comparou uma dose única de cetamina intravenosa 0,5 mg / kg infundida por 40 minutos com
placebo em pacientes que permaneceram deprimidos apesar do tratamento com pelo menos três antidepressivos sucessivos (n = 48) [
16 ]. Durante o período de um a quatro dias após a infusão, ocorreu resposta (redução da depressão basal ≥50 por cento) em mais
pacientes que receberam cetamina do que placebo (46 versus 13 por cento).

Não há preditores clínicos ou biomarcadores bem estabelecidos de resposta aguda a uma única infusão de cetamina [ 50 ]. No entanto, é
mais provável que a resposta ocorra em pacientes deprimidos mais (intensamente) no início do estudo [ 16 ]. Além disso, maior dissociação
durante a infusão [ 51 ], menos sintomas depressivos residuais no dia 1 [ 51 ] e uma história familiar positiva de transtorno por uso de álcool
podem estar associados à eficácia do antidepressivo [ 51,52 ].

O aumento com cetamina pode acelerar a resposta ao tratamento antidepressivo, que geralmente leva de 6 a 12 semanas [ 53 ]. Um estudo
randomizado de quatro semanas comparou uma infusão única de cetamina adicional (0,5 mg / kg) com placebo no primeiro dia de
tratamento recentemente iniciado com escitalopram 10 mg / dia [ 54] A amostra foi composta por 27 pacientes com depressão maior
unipolar, aproximadamente metade dos quais foram classificados como resistentes ao tratamento. Os medicamentos do estudo foram
administrados após uma lavagem de duas semanas de farmacoterapia anterior. A resposta ocorreu em mais pacientes tratados com
cetamina adjuvante que o placebo (92 versus 57 por cento), e o tempo médio de resposta foi mais curto com cetamina mais escitalopram do
que placebo mais escitalopram (6 versus 27 dias). Além disso, mais da metade dos pacientes respondeu dentro de duas horas após receber
cetamina intravenosa, em comparação com nenhum dos pacientes que receberam placebo. Nenhum dos pacientes interrompeu o
tratamento devido a efeitos adversos.

Além disso, um estudo observacional prospectivo constatou que uma única infusão de cetamina levou a uma redução moderadamente
grande dos sintomas depressivos em pacientes (n = 17) que anteriormente não haviam respondido à terapia eletroconvulsiva (ECT) [ 55 ].
No entanto, o Conselho da Associação Americana de Psiquiatria da Força-Tarefa de Pesquisa sobre Novos Biomarcadores e Tratamentos
concluiu que a cetamina não é uma alternativa à ECT, porque após um curso bem sucedido de tratamento com cetamina ou ECT, a recaída
é quase duas vezes maior com a cetamina [ 4 ].

Tratar a ideação suicida - Ensaios randomizados em pacientes com ideação suicida indicam que uma única infusão de cetamina
pode atenuar os sintomas em uma hora e pode ser útil no tratamento de curto prazo da ideação suicida, com benefícios persistentes por até
uma semana [ 48,56, 57 ]:

● Uma meta-análise dos dados no nível do paciente de oito estudos randomizados comparou uma dose intravenosa única de cetamina
(0 5 /k )i f did 40 i t di ã d t l ( l ã li id l ) 167 i t i t d
 (0,5 mg / kg) infundida por 40 minutos com uma condição de controle (solução salina ou midazolam ) em 167 pacientes internados ou

ambulatoriais com ideação suicida ativa ou passiva na entrada do estudo [ 39 ]. Alguns dos estudos excluíram pacientes com alto risco
de suicídio [ 58] A maioria dos pacientes foi diagnosticada com depressão unipolar maior (77%); outros diagnósticos incluíram transtorno
bipolar e transtorno de estresse pós-traumático. Aproximadamente 50% dos pacientes foram tratados simultaneamente com
medicamentos psicotrópicos. Após o ajuste para possíveis conflitos (por exemplo, idade, diagnóstico e uso de farmacoterapia) e
alterações concomitantes em outros sintomas depressivos, as análises mostraram que uma maior melhora com a cetamina começou
dentro de um dia do tratamento e que a resolução da ideação suicida no dia 7 ocorreu em mais pacientes que receberam cetamina do
que controles (60 versus 32 por cento).

● Um estudo subsequente, com duração de 24 horas, comparou uma infusão única de 40 minutos de cetamina (0,5 mg / kg) com
midazolam (0,02 mg / kg) em 80 pacientes hospitalizados com depressão maior unipolar, incluindo ideação suicida clinicamente
significativa [ 40 ]. Aproximadamente metade dos pacientes estavam recebendo antidepressivos. A resposta (redução da pontuação
inicial da escala de classificação de ideação suicida ≥50 por cento) ocorreu em mais pacientes que receberam cetamina do que o
midazolam (55 versus 30 por cento). Após o julgamento, os pacientes receberam farmacoterapia padrão de rótulo aberto, e as
avaliações seis semanas depois descobriram que o benefício da cetamina em relação à ideação suicida persistia.

A redução da vigília noturna pode estar associada à diminuição da ideação suicida em pacientes com depressão resistente ao tratamento
que recebem cetamina [ 59 ]. Por outro lado, a cetamina pode ter menor probabilidade de diminuir a ideação suicida em pacientes com
ideação suicida crônica ou uma história de autolesão [ 56 ].

Não se sabe se a cetamina pode impedir tentativas ou mortes de suicídio [ 58 ]. Informações sobre prevenção de comportamento suicida são
discutidas separadamente. (Veja "Ideação e comportamento suicida em adultos", seção "Gerenciamento" .)

Infusões intravenosas repetidas - Pacientes que não respondem a uma única infusão de cetamina podem melhorar com infusões
subsequentes, e a melhora após uma única infusão pode ser sustentada por infusões subsequentes [ 6,29,60 ]. Como exemplo, um estudo
de quatro semanas designou aleatoriamente pacientes com depressão resistente ao tratamento (n = 67) para um dos quatro tratamentos:
cetamina duas vezes por semana, placebo duas vezes por semana, cetamina três vezes por semana ou placebo três vezes por semana [ 36]
A dose de cetamina foi de 0,5 mg / kg e todos os medicamentos do estudo foram administrados por infusão intravenosa por 40 minutos;
medicamentos antidepressivos atuais foram continuados. A resposta (redução dos sintomas basais ≥50 por cento) no dia 15 ocorreu em
mais pacientes que receberam cetamina duas vezes por semana que o placebo (69 versus 15 por cento) e mais frequentemente com
cetamina três vezes por semana que o placebo (54 contra 6 por cento dos pacientes). O tamanho do efeito para as duas frequências de
cetamina no dia 15 foi comparável e o benefício da cetamina persistiu durante o período de estudo de quatro semanas.

Além disso, um estudo randomizado (n = 18) sugere que o início do efeito antidepressivo talvez seja mais rápido com infusões repetidas de
cetamina , em comparação com tratamentos repetidos com terapia eletroconvulsiva [ 61 ]. Um estudo retrospectivo descobriu que infusões
repetidas de cetamina podem ajudar pacientes que não respondem à ECT [ 62 ]. O benefício de infusões intravenosas repetidas para induzir
anestesia geral em pacientes recebendo terapia eletroconvulsiva é discutido separadamente. (Consulte "Depressão maior unipolar em
adultos: indicações e eficácia da terapia eletroconvulsiva (ECT)", seção "Cetamina mais ECT" .)

Infusões repetidas de cetamina podem fornecer um efeito relativamente grande a curto prazo em comparação com outros tratamentos. Uma
meta-análise de rede de 31 estudos randomizados comparou a eficácia de diferentes medicamentos, ECT e estimulação magnética
transcraniana repetitiva na depressão resistente ao tratamento (tamanho da amostra não relatado); o estudo usou resultados de
comparações diretas entre os tratamentos em ensaios frente a frente, além de comparar indiretamente tratamentos através de seu efeito
relativo com um comparador comum (geralmente placebo) [ 63 ]. A maior melhoria duas semanas após o início do tratamento ocorreu com
cetamina.

Outras formulações - A eficácia da cetamina intranasal e oral é a seguinte:

● Dose intranasal única - A melhora a curto prazo da depressão resistente ao tratamento pode ser alcançada com uma dose de
cetamina intranasal . Um estudo cruzado randomizado comparou uma dose única de cetamina (50 mg) com placebo (solução salina) em
18 pacientes [ 28 ]. Os pacientes foram divididos aleatoriamente na ordem em que receberam cada medicamento do estudo (cetamina-
solução salina ou solução salina-cetamina). Além disso, os pacientes receberam cada tratamento do estudo separado por pelo menos
sete dias e estavam deprimidos no momento do recebimento de cada medicamento do estudo. A melhora foi maior 40 minutos após a
administração de cetamina do que o placebo, e a resposta às 24 horas ocorreu mais frequentemente com cetamina que o placebo (44
[8/18] versus 6 [1/18] por cento dos pacientes). Além disso, os efeitos adversos foram leves e transitórios.

● Doses intranasais repetidas - Um estudo randomizado de quatro semanas planejou inicialmente comparar cetamina intranasal (100
mg) com midazolam (4,5 mg) em 10 pacientes com depressão resistente ao tratamento [ 30 ]. No entanto, o estudo foi encerrado
precocemente após a inclusão de cinco pacientes devido à baixa tolerabilidade, incluindo pressão arterial elevada, incoordenação
motora e efeitos psicotomiméticos. A absorção variou entre os pacientes.
 ● Doses orais repetidas - Para depressão resistente ao tratamento, a administração repetida de cetamina oral pode proporcionar
melhora a curto prazo. Um pequeno estudo randomizado de três semanas comparou cetamina oral complementar 1 mg / kg com
placebo em pacientes que receberam os cuidados usuais (n = 40) [ 25] A maioria dos pacientes apresentava características
melancólicas e psicopatologia comórbida. A resposta (redução dos sintomas basais ≥50 por cento) ocorreu em mais pacientes que
receberam fármaco ativo que o placebo (32 versus 6 por cento). O número necessário para tratar foi de aproximadamente quatro, o que
significa que para cada quatro pacientes tratados com cetamina e a cada quatro tratados com placebo, ocorreu uma resposta adicional
com a cetamina. Avaliações de acompanhamento uma semana após o tratamento descobriram que o benefício da cetamina persistia.
Além disso, os efeitos adversos foram leves e transitórios.

Eficácia a longo prazo - Os benefícios e a segurança do tratamento com cetamina a longo prazo não são conhecidos, devido à duração
relativamente curta do tratamento em estudos de alta qualidade e à falta de acompanhamento [ 8,64 ]. Apenas dados esparsos e de baixa
qualidade estão disponíveis para tratamento de continuação e manutenção em pacientes que respondem ao tratamento agudo com
cetamina. Um estudo observacional prospectivo de três pacientes encontrou respostas variáveis durante um curso de tratamento de 12
meses, incluindo 16 a 34 infusões totais de 0,5 mg / kg por paciente [ 65] Um segundo estudo observacional prospectivo incluiu 14 pacientes
que receberam 12 a 45 tratamentos intravenosos de continuação / manutenção por 14 a 126 semanas; durante dois anos de
acompanhamento, ocorreu recidiva em todos os pacientes, exceto em três [ 66 ].

Preocupações foram levantadas quanto à tolerância ou taquifilaxia, de modo que a eficácia antidepressiva da cetamina diminui ao longo do
tempo com o uso repetido; isso pode levar a doses progressivamente maiores e maior frequência de administração e, eventualmente,
dependência de cetamina [ 9,67 ]. As preocupações incluem preocupações sobre causar uma nova epidemia de drogas [ 9,68 ]. (Consulte
"Prazo mais longo" abaixo).

Efeitos adversos - Efeitos adversos, como efeitos psicotomiméticos, podem ocorrer com mais frequência com a cetamina do que com a
esketamina [ 1 ]. No entanto, não foram publicados ensaios clínicos comparando os dois medicamentos.

Uma revisão dos efeitos adversos em pacientes tratados para depressão resistente com cetamina constatou que os efeitos colaterais
ocorrem mais frequentemente com cetamina do que com placebo ou controles ativos [ 12 ]. No entanto, a maioria dos efeitos colaterais foi
resolvida espontaneamente.

Curto prazo - A cetamina de curto prazo para depressão resistente ao tratamento geralmente é segura e bem tolerada [ 6,29,35,66 ].
Em uma análise conjunta de três estudos randomizados, que pediram uma infusão única de cetamina intravenosa 0,5 mg / kg por 40 minutos
ou infusões múltiplas durante um período de 12 dias, 97 pacientes receberam um total de 205 infusões [ 35 ]. Durante as 205 infusões, a
descontinuação precoce devido a efeitos adversos (hipertensão, ansiedade ou hipotensão) ocorreu em 2%.

Para pacientes com depressão resistente ao tratamento que recebem cetamina intravenosa , os efeitos colaterais atingem o pico em duas
horas [ 3 ]. Em estudos de curto prazo (por exemplo, ≤ 30 dias), os efeitos adversos transitórios incluíram:

● Dissociação e efeitos psicotomiméticos - Uma revisão de 60 estudos (ensaios randomizados e estudos observacionais com quase
900 pacientes) constatou que efeitos de dissociação e psicotomiméticos foram relatados em mais de 70% dos estudos [ 12 ]. Estudos de
cetamina intravenosa tiveram duas vezes mais chances de relatar efeitos dissociados e psicotomiméticos do que estudos não
intravenosos.

Ensaios randomizados, que tipicamente administraram uma dose única intravenosa de cetamina , indicam que a cetamina causa efeitos
dissociativos e psicotomiméticos clinicamente grandes e significativos, 40 a 60 minutos após o início da infusão, que posteriormente
foram resolvidos em quatro horas [ 4,6,36,38,40 45 ]. Em um estudo que administrou infusões repetidas por até quatro semanas, a
intensidade dos sintomas dissociativos pareceu diminuir com as infusões repetidas [ 36 ]. Os resultados de outro estudo sugerem que a
dissociação ocorre de maneira dose-resposta. (Veja 'Intravenoso' acima.)

Vários estudos randomizados estudando cetamina para depressão resistente ao tratamento excluíram pacientes com características
psicóticas [ 16,25,28,34-36,40,56 ].

● Cardiovascular - Uma revisão de 60 estudos (ensaios randomizados e estudos observacionais) constatou que quase 40% dos estudos
descreveram alterações cardiovasculares [ 12 ]. Em estudos randomizados, que tipicamente administraram uma dose única intravenosa
de cetamina , os efeitos hemodinâmicos incluíram aumentos por tempo limitado da pressão arterial e da freqüência cardíaca:

• Pressão arterial sistólica - Em quatro estudos randomizados, o aumento médio da pressão arterial sistólica variou de 8 a 19 mmHg
dentro de 40 minutos após a infusão, que normalizou em quatro horas ou menos [ 4,16,40 ]. Em uma análise conjunta de três
estudos randomizados que incluíram 97 pacientes que receberam um total de 205 infusões, o aumento médio transitório do pico foi
de 20 mmHg [ 35 ].

Pressão arterial diastólica - Em uma análise conjunta de três ensaios clínicos randomizados que incluíram 97 pacientes que
b t t l d 205 i f õ t édi t itó i d i d ã t i l di tóli f i d 13 H [ 35 ] D i
 receberam um total de 205 infusões, o aumento médio transitório do pico da pressão arterial diastólica foi de 13 mmHg [ 35 ]. Dois

estudos randomizados subsequentes descobriram que os aumentos médios variaram de 8 a 13 mmHg dentro de 40 minutos após a
infusão, o que normalizou em duas horas ou menos [ 16,40 ].

Além disso, um estudo retrospectivo incluiu 66 pacientes com idade média de 57 anos que receberam uma média de 10 infusões de
cetamina , 0,5 mg / kg por 40 minutos [ 69 ]. A hipertensão essencial controlada pela farmacoterapia esteve presente em 36 por
cento. Ocorreu um aumento na pressão sistólica> 30 mmHg ou na pressão diastólica> 15 mmHg durante pelo menos uma infusão
em 50% dos pacientes. Quase 80% das elevações da pressão arterial ocorreram 30 a 40 minutos após o início da infusão, e todas
as leituras elevadas foram resolvidas dentro de 70 minutos após o início.

• Pulso - Em um estudo randomizado, a frequência cardíaca média aumentou 9 batimentos / minuto dentro de duas horas após a
infusão, que posteriormente normalizou [ 16 ].

Os resultados de estudos randomizados sugerem que a pressão sanguínea e o pulso elevados ocorrem em doses mais altas, de
maneira dose-resposta. (Veja 'Intravenoso' acima.)

Outras alterações cardiovasculares que podem ocorrer incluem dor no peito, palpitações e / ou pressão, que geralmente desaparecem
dentro de 90 minutos após o recebimento da cetamina [ 12 ].

● Outros - Outros efeitos adversos transitórios comuns da cetamina em estudos randomizados incluíram [ 36,40,53 ]:

• Ansiedade
• Visão embaçada
• Tontura
• Dor de cabeça
• Náusea ou vômito

Os efeitos adversos transitórios da cetamina intravenosa em pacientes com depressão resistente ao tratamento ocorreram em doses
subanestésicas. Os efeitos adversos da cetamina intravenosa quando usados para induzir anestesia geral ( tabela 1 ) são discutidos
separadamente. (Consulte "Anestesia geral: Agentes de indução intravenosa", seção "Efeitos adversos" .)

Longo prazo - O uso repetido e prolongado de cetamina pode levar a:

● Abuso e dependência - A cetamina pode atuar como um intoxicante / euforizante / alucinógeno transitório e é passível de abuso,
dependência e desvio como uma droga recreativa ilícita (nome da rua “Special K”) [ 6,8 ]. Assim, vários estudos randomizados
estudando cetamina para depressão resistente ao tratamento excluíram pacientes com distúrbios relacionados a substâncias e aditivos [
16,25,35,36,40,56 ]. Um relato de caso descreveu um paciente com depressão maior resistente ao tratamento que recebeu cetamina
intranasal para auto-administração em casa e desenvolveu transtorno por uso de cetamina [ 11] Outro relato de caso descreveu distúrbio
do uso de cetamina em uma enfermeira que roubou cetamina intramuscular de seu hospital para automedicação da depressão maior
que nunca havia sido tratada com antidepressivos [ 70 ].

O potencial de abuso da cetamina pode estar relacionado à sua similaridade estrutural com a fenciclidina e sua atividade agonista nos
receptores opióides [ 2,6,11,12 ]. (Veja 'Mecanismo de ação' acima.)

● Neurotoxicidade - Estudos em roedores e usuários de cetamina encontraram efeitos adversos na estrutura e função do cérebro,
incluindo a função cognitiva [ 4,6,12,23 ].

● Toxicidade da bexiga - O abuso de cetamina está associado à disfunção da bexiga que pode exigir cirurgia [ 8,12,71,72 ].

● Hepatoxicidade - O abuso de cetamina está associado a lesão hepática [ 12 ].

PREVENÇÃO

Administração - As informações sobre a administração de esketamina intranasal estão disponíveis na rotulagem aprovada pela Food and
Drug Administration dos EUA [ 73 ].

Cenário - Nos Estados Unidos, a esketamina intranasal está disponível apenas por meio de um programa de Estratégia de Avaliação e
Mitigação de Riscos, no qual o medicamento é vendido em consultórios médicos certificados para pacientes específicos que estão
registrados em um registro [ 74 ]. Os pacientes auto-administram o medicamento no consultório e são monitorados por pelo menos duas
horas pelos médicos no consultório. A esketamina é mantida trancada e com chave e não é permitida a saída do escritório. Este programa
tem como objetivo garantir a segurança e impedir o uso indevido e o desvio.

Via (formulação) - A esketamina é geralmente administrada como um spray nasal.

 Dose - A dose de esketamina intranasal no dia 1 do tratamento é de 56 mg [ 73 ]. As doses subsequentes são 56 mg ou 84 mg,
dependendo da eficácia e tolerabilidade.

A esketamina pode ser mais potente que a cetamina no tratamento da depressão maior. Em um estudo randomizado, a esketamina
intravenosa 0,2 mg / kg foi superior ao placebo [ 17 ]. Por outro lado, dois outros estudos randomizados descobriram que o benefício da
cetamina intravenosa de 0,2 mg / kg e do placebo era comparável [ 16,34 ].

Frequência - A frequência recomendada de esketamina intranasal para depressão resistente ao tratamento é a seguinte [ 73 ]:

● Semanas 1 a 4 - duas vezes / semana

● Semanas 5 a 8 - Uma vez / semana
● Depois disso - uma vez a cada uma a duas semanas

Tratamento simultâneo - A esketamina foi administrada como monoterapia e como terapia complementar com antidepressivos [ 17,75,76
].

Eficácia

Curto prazo - Para a depressão maior unipolar, a eficácia da esketamina e cetamina parece ser comparável [ 1 ]. No entanto, não foram
publicados ensaios clínicos comparando os dois medicamentos.

Com base em estudos randomizados de curto prazo, uma dose única de esketamina intravenosa ou intranasal pode melhorar a depressão
resistente ao tratamento, incluindo sintomas de suicídio que requerem hospitalização, dentro de duas a quatro horas. Além disso, a resposta
(redução dos sintomas da linha de base> 50%) durante estudos de curto prazo ocorre em aproximadamente 25 a 65% dos pacientes com
depressão unipolar maior:

● Um estudo designou 30 pacientes para receber infusões intravenosas de esketamina 0,2 mg / kg, esketamina 0,4 mg / kg ou placebo [
17] O tratamento duplo-cego ocorreu durante a primeira semana, com infusões nos dias 1 e 4, seguido de tratamento aberto com até
quatro infusões de esketamina durante duas semanas e uma fase subsequente de avaliação de acompanhamento por mais duas
semanas . Após a primeira dose do medicamento em estudo, ocorreu melhora em cada dose de esketamina em duas horas e resposta
em 24 horas após a infusão em mais pacientes tratados com esketamina 0,2 mg / kg ou esketamina 0,4 mg / kg do que o placebo (67 e
64 versus 0%). O benefício do tratamento ativo persistiu durante as cinco semanas inteiras do estudo. Os efeitos adversos mais comuns
da esketamina foram dissociação, dor de cabeça e náusea; em dois casos, a esketamina 0,4 mg / kg causou dissociação grave que se
resolveu dentro de quatro horas.

● Um estudo subsequente de uma semana designou 67 pacientes tratados com antidepressivos para adicionar esketamina intranasal 28
mg, esketamina 56 mg, esketamina 84 mg ou placebo duas vezes por semana [ 75] Os critérios de exclusão incluíram histórico de
transtorno por uso de substâncias e transtorno psicótico. A melhora da depressão foi maior com cada dose de esketamina do que com
placebo, o efeito antidepressivo começou dentro de duas horas da primeira dose e doses maiores de esketamina proporcionaram um
benefício maior do que doses menores. A resposta com esketamina 28 mg, 56 mg, 84 mg e placebo ocorreu em 36, 27, 42 e 3 por cento
dos pacientes. O benefício do tratamento ativo persistiu durante o tratamento aberto subsequente (tratamento total = 74 dias) uma vez
por semana, bem como oito semanas de acompanhamento pós-tratamento. Os efeitos adversos mais comuns da esketamina foram
tontura, dor de cabeça, dissociação e náusea. Além disso, a maioria dos pacientes tratados com esketamina apresentou elevações da
pressão arterial sistólica / diastólica nos 40 minutos seguintes à administração do medicamento, com uma variação média máxima de
19/10 mm Hg. Os valores elevados normalmente retornam à linha de base em duas horas.

● Um estudo de quatro semanas comparou a esketamina intranasal duas vezes por semana com placebo em 66 pacientes que foram
inicialmente hospitalizados por aproximadamente cinco dias devido ao risco iminente de suicídio [ 76 ]. Os critérios de inclusão não
especificaram depressão resistente ao tratamento. Os critérios de exclusão incluíram transtorno atual do uso de substâncias e histórico
de transtorno psicótico. Todos os pacientes receberam antidepressivos padrão e 24% receberam farmacoterapia de aumento. A dose de
esketamina foi de 56 mg ou 84 mg, dependendo da tolerabilidade.

A melhora da depressão foi maior com esketamina do que com placebo às 4 horas, 24 horas e 48 horas após a dose inicial, e os efeitos
clínicos foram moderados a grandes. Além disso, a remissão no dia 25 com esketamina e placebo ocorreu em 60 e 42 por cento dos
pacientes; embora um teste estatístico não tenha sido relatado, uma diferença dessa magnitude, se real, seria clinicamente significativa.
O número necessário para tratar foi seis, o que significa que ocorreu uma remissão adicional com esketamina para cada seis pacientes
tratados com esketamina e a cada seis tratados com placebo.

A melhora da ideação suicida foi maior com esketamina do que com placebo quatro horas após a dose inicial e o efeito clínico foi
moderado a grande. Além disso, a resolução do risco suicida 24 horas após a dose inicial ocorreu em seis vezes mais pacientes que
receberam esketamina do que placebo (40,0 versus 6,5%).
 A descontinuação do tratamento devido a efeitos adversos ocorreu quase cinco vezes mais com o medicamento ativo que o placebo (14
e 3% dos pacientes [5/35 e 1/31]). Os efeitos adversos que ocorreram em pelo menos o dobro de pacientes que receberam esketamina
do que o placebo incluíram ansiedade, dissociação, tontura, náusea, vômito, parestesia e sedação. A dissociação foi resolvida duas
horas após o início e foi menos grave com doses repetidas. Além disso, ocorriam elevações da pressão arterial todos os dias em que os
medicamentos do estudo eram administrados e geralmente resolvidos em duas horas; os aumentos médios máximos das pressões
sistólica / diastólica com esketamina e placebo foram 17/12 e 9/8 mmHg.

A longo prazo - Entre os pacientes com depressão grave aguda que são tratados com sucesso com esketamina mais um
antidepressivo, o tratamento de manutenção com a combinação é mais eficaz que a monoterapia com antidepressivos. Em um estudo,
pacientes gravemente doentes com depressão maior unipolar resistente ao tratamento receberam antidepressivo oral de rótulo aberto mais
esketamina intranasal [ 77] Os pacientes que remeteram ou responderam (redução dos sintomas basais ≥50 por cento sem alcançar
remissão) foram aleatoriamente designados para tratamento de manutenção com o antidepressivo mais esketamina (56 ou 84 mg) ou
placebo. O tratamento de manutenção durou aproximadamente 80 semanas, durante as quais a esketamina adjuvante ou placebo foram
administrados uma vez por semana ou a cada duas semanas. Entre os pacientes que:

● Remetida (n = 176), ocorreu recaída em menos pacientes que receberam a combinação do que a monoterapia com antidepressivos (27
versus 45%).

● Respondida sem remissão (n = 121), ocorreu recaída em menos pacientes que receberam a combinação do que a monoterapia com
antidepressivos (26 versus 58%).

● Remetidos ou respondidos (n = 297), os efeitos adversos mais comuns que ocorreram com a esketamina adjuvante foram disgeusia,
vertigem, dissociação, sonolência e tontura; a incidência de cada efeito adverso variou de 20 a 27 por cento. Por outro lado, a incidência
de cada efeito adverso com placebo foi <7%.

Efeitos adversos - Efeitos adversos, como efeitos psicotomiméticos, podem ocorrer com menor frequência com esketamina do que com
cetamina [ 1 ]. No entanto, não foram publicados ensaios clínicos comparando os dois medicamentos.

Ensaios randomizados compararam a esketamina intranasal mais antidepressivo com placebo e antidepressivo em um total de 568
pacientes com depressão resistente ao tratamento [ 73 ]. A frequência de efeitos adversos com esketamina adjuvante versus placebo incluiu
o seguinte:

● Ansiedade - 13 versus 6% dos pacientes

● Aumento da pressão arterial - 10 versus 3%

● Dissociação - 41 versus 9%

● Tontura - 29 versus 8%

● Hipoestesia - 18 versus 2%

● Letargia (fadiga) - 11 versus 5%

● Náusea - 28 versus 9%

● Vômitos - 9 versus 2%

● Sedação (sonolência) - 23 versus 9%

● Vertigem - 23 versus 3%

● Sentindo-se bêbado - 5 versus 1 por cento

Presumimos que o uso repetido e prolongado de esketamina pode potencialmente levar a efeitos adversos observados no uso repetido e
prolongado de cetamina . (Veja "Prazo mais longo" acima.)

SOCIETY GUIDELINE LINKS

Links para a sociedade e diretrizes patrocinadas pelo governo de países e regiões selecionados ao redor do mundo são fornecidos
separadamente. (Consulte "Links das diretrizes da sociedade: transtornos depressivos" .)

RESUMO
 ● A cetamina é uma mistura racêmica de dois enantiômeros, S-cetamina ( esketamina ) e R-cetamina. A cetamina e a esketamina podem
aliviar rápida e transitoriamente a depressão maior unipolar resistente ao tratamento, incluindo a ideação suicida. (Veja 'Introdução'
acima e 'Estrutura química' acima).

● A cetamina ou a esketamina podem ser indicadas para depressão grave unipolar grave resistente ao tratamento, sem características
psicóticas, se os pacientes falharam ou recusaram outros tratamentos indicados para depressão resistente. Os pacientes que recebem
cetamina ou esketamina devem estar sob os cuidados de um psiquiatra, que pode determinar se outros tratamentos foram
administrados adequadamente e pode monitorar o resultado do estudo com cetamina / esketamina (consulte "Depressão unipolar em
adultos: escolha de tratamento para depressão resistente" . )

● Embora o mecanismo de ação para os efeitos antidepressivos rápidos da cetamina ou da esketamina não seja conhecido, vários
estudos indicam que a cetamina tem afinidade por múltiplos receptores. (Veja 'Mecanismo de ação' acima.)

● Se a cetamina é usada para depressão resistente ao tratamento, os médicos precisam determinar diferentes aspectos da administração,
incluindo configuração, via de administração, dose, frequência e uso de medicamentos concomitantes. (Veja 'Administração' acima.)

● Estudos randomizados demonstraram que a cetamina intravenosa e a esketamina intranasal podem melhorar rapidamente a depressão
resistente ao tratamento, incluindo sintomas de ideação suicida. (Consulte 'Eficácia a curto prazo' acima e 'Curto prazo' acima.)

● Em pacientes tratados para depressão resistente com cetamina , os efeitos colaterais ocorrem com mais frequência com cetamina do
que com placebo ou controles ativos. Os efeitos adversos a curto prazo incluem dissociação, efeitos psicotomiméticos e alterações
cardiovasculares, como aumento da pressão arterial sistólica e diastólica e aumento do pulso; a maioria desses efeitos colaterais
desaparece rapidamente. No entanto, a cetamina pode atuar como um intoxicante transitório e é passível de abuso, dependência e
desvio como droga recreativa ilícita. O abuso de cetamina também está associado à neurotoxicidade e disfunção da bexiga. (Veja
'Efeitos adversos' acima.)

● Os efeitos adversos que ocorrem pelo menos duas vezes mais com esketamina intranasal mais antidepressivo, em comparação com
placebo e antidepressivo, incluem ansiedade, aumento da pressão arterial, dissociação, tontura, náusea, sedação e vertigem.
Presumimos que o uso repetido e prolongado de esketamina pode potencialmente levar a efeitos adversos observados no uso repetido
e prolongado de cetamina . (Consulte 'Efeitos adversos' acima e 'Longo prazo' acima.)

O uso do UpToDate está sujeito ao Contrato de assinatura e licença .

Tópico 119992 Versão 7.0

GRÁFICOS
Agentes de indução anestésica intravenosa
Dose de indução sugerida
Medicamento Usos
Propofol Agente de indução de escolha para
a maioria dos pacientes
Etomidato Pode ser selecionado em pacientes
com instabilidade hemodinâmica
por qualquer causa
Cetamina Pode ser selecionado em pacientes
hipotensos ou com probabilidade de
desenvolver hipotensão (por
exemplo, hipovolemia, hemorragia,
sepse, comprometimento
cardiovascular grave)
Meto-hexital Indução para terapia
eletroconvulsiva (ECT), porque
ativa os focos de convulsão
CMRO 2 : necessidade de oxigênio metabólico cerebral; CBF: fluxo sanguíneo cerebral; PIC: pressão intracraniana; PA: pressão arterial; FC: frequência cardíaca; CO: débito
cardíaco; NVPO: náusea e vômito no pós-operatório; EEG: eletroencefalográfico; ECT: terapia eletroconvulsiva.
* Use peso corporal ajustado ou peso corporal estimado para dosagem de drogas anestésicas.
Gráfico 102350 Versão 12.0
* potenciais
1 a 2,5 mg / kg
Idade avançada: 1 a 1,5 mg / kg
Hipovolemia ou
comprometimento
hemodinâmico: ≤1 mg / kg
0,15 a 0,3 mg / kg
Presença de hipotensão
profunda: 0,1 a 0,15 mg / kg
1 a 2 mg / kg
Uso crônico de antidepressivos
tricíclicos: 1 mg / kg
Presença de hipotensão
profunda: 0,5 a 1 mg / kg
Dose intramuscular: 4 a 6 mg /
kg
1,5 mg / kg
Vantagens
Início e deslocamento rápidos
Propriedades antieméticas
Propriedades antipruriginosas
Broncodilatação
Propriedades anticonvulsivantes
Diminui o CMRO 2 , CBF e ICP
Início e deslocamento rápidos
Estabilidade hemodinâmica sem
alterações na PA, FC ou CO
Propriedades anticonvulsivantes
Diminui o CMRO 2 , CBF e ICP
Início rápido
Aumenta a pressão arterial, a FC
e o CO na maioria dos pacientes
Propriedades analgésicas
profundas
Broncodilatação
Mantém reflexos nas vias aéreas
e movimentação respiratória
Via intramuscular disponível se o
acesso IV for perdido
Reduz o limiar de apreensão,
facilitando a ECT
Diminui o CMRO 2 , CBF e ICP
Efeitos adversos
Hipotensão dependente da dose
Depressão respiratória
dependente da dose
Dor durante a injeção
Risco de contaminação
microbiana
Anafilaxia rara em pacientes com
emulsão de óleo
alergia à
de soja com fosfatida de
ovo
Alta incidência de NVPO
Dor durante a injeção
Movimentos mioclônicos
involuntários
Ausência de efeitos analgésicos
Supressão adrenocortical aguda
transitória
Efeitos cardiovasculares
Aumenta a demanda de oxigênio
no miocárdio devido a aumentos
na FC, PA e CO
Aumenta a pressão arterial
pulmonar (PAP)
Potencializa a toxicidade
cardiovascular da cocaína ou
antidepressivos tricíclicos
Exacerba a hipertensão,
taquicardia e arritmias no
feocromocitoma
Efeitos depressores miocárdicos
leves diretos
Efeitos neurológicos
Efeitos psicotomiméticos
(alucinações, pesadelos, sonhos
vívidos)
Aumenta CBF e ICP; pode
aumentar o CMRO 2
Efeitos exclusivos de EEG podem
resultar na interpretação
incorreta do BIS e outros valores
processados de EEG
Outros efeitos
Aumenta a salivação
Disponibilidade limitada
Hipotensão dependente da dose
Depressão respiratória
dependente da dose
Movimentos mioclônicos
involuntários
Dor durante a injeção
Contra-indicado em pacientes
com porfiria