ANTIDEPRESSIVOS E DOR

Antidepressivos Tricyclicos, junto com anticonvulsants são considerados ser drogas – de primeiras linha para a tratamento de dor
neuropática. Os antidepressivos são analgésico em pacientes com dor crônica e não concomitante depressão, indicando que o efeito
analgésico e antidepressivos acontecem independentemente. A analgesia induzida por estas drogas parece ser centralmente mediadas
mas evidências consistente também indicam um ação periférico . Vários mecanismos farmacológicos respondem por seus efeitos
antinociceptivos mas a inibição do transportadores monoamine (e, conseqüentemente, a facilitação da inibição do sistemas
descendente de dor) é implicado na base de mecanismo e estudos knockout-rato. Porém, dor é um sintoma comum de depressão, e
depressão é freqüente em pacientes de dor crônica, sustentando a hipótese que dor e depressão dividem alguns mecanismos
bioquímicos comuns. Nós sugerimos que antidepressivos tem um efeito analgésico genuíno e que pesquisas em seus mecanismos de
ação ajudarão a facilitar o desenvolvimento de novas drogas.

Por que usar um antidepressivo para aliviar dor?

Por que eu tenho que tomar um antidepressivo para aliviar dor se eu não tenho depressão? Esta pergunta podia ser perguntada para
um médico por um paciente que sofre de dor quando prescreveu um antidepressivo como um analgésico. Esta é um pergunta
razoável da perspectiva do paciente, e o médico devia responder que o antidepressivo é prescrito pela ação analgésica em lugar de sua
ação antidepressiva. As próximas perguntas do paciente poderiam ser: antidepressivos acabam com a dor? e como isto é possível?
Muitas drogas são atualmente usadas para tratar dor. Todos elas podem modular os sistemas conhecidos periféricos e centrais que são
implicados na descoberta, transmissão, modulação e integração de processos nociceptivos, provendo um efeito de analgésico efetivo
em situações diferentes de dor. Entre estas drogas, antidepressivos, são talvez o menos conhecido em termos de mecanismo de ação
analgésico, apesar de seu extensivo uso em tratamento de dor.
De acordo com uma pesquisa recente executada em 15 países europeus, antidepressivos representam 3% de todas as prescrições de
analgésicas atualmente usadas para tratar dor crônica, a mesma porcentagem que para triptanols [1]. Em contraste, opioides fraco e
forte representa 28%, e paracetamol e drogas anti-inflamatórios não-esteroidais 62%. Em um grande pesquisa sectional- transversal
observational européia centrada em dor neuropathica, 29% de pacientes eram prescritos com drogas antidepressoras [2].
Por muito tempo, antidepressivos não eram considerados como drogas analgésicas mas, por causa de sua ação nos circuitos
neurológicos que regulam emoção (um componente essencial de dor), eles foram considerados alcançarem um considerável alívio
integral de dor. Em outras palavras, acredita-se que antidepressivos não seja analgésico, só antidepressivo. Porém, embora eles
possam agir como antidepressivos em algumas circunstâncias e em certos pacientes com dor crônica, eles tenham uma ação de
analgésico genuíno que foi demonstrado em ambas condições experimentais e clínicas[3].
A eficácia analgésica do antidepressivos em pacientes com dor crônica e nenhuma depressão concomitantes, ou a demonstração
de efeito de analgésico sem qualquer efeito no humor em pacientes de dor crônica deprimidos atesta para este [4].
Além do suporte da credibilidade da ação intrínseca de analgésico dos antidepressivos, a dose exigida para alcançar uma resposta analgésica
ótima é normalmente mais baixa que a requerida para alcançar um efeito antidepressivo [5]. A variação da eficácia analgésica entre as classes
químicas de antidepressivos é a prova adicional da resposta analgésica sendo distintos de efeitos no humor. Além disso, a demora da ação de
antidepressivos no controle na dor crônica em alguns estudos é menor que em depressão [5,6]. Além disso, em alguns casos, não pode ser excluído
que o grau ou natureza de distúrbios de humor em pacientes com dor crônicas não é o mesmo que em pacientes nos quais a depressão é a desordem
primária. Se isto for o caso, poderia ser discutido especulativamente que alívio dos sintomas de dor subjacente por antidepressivos poderia ser
associado com a melhora subsequente de sintomas depressivos, apesar dos antidepressivos serem usados em doses mais baixas. Isto é, melhoria na
dor levaria a melhoria do humor. As razões neurobiológicas para isto são obscuras mas é suposto que, dado que dor induz a emoção do mecanismo
sensorial, a estabilização de uma influencia a outra em algum grau.

Todavia, antidepressivos têm sido usados como drogas analgésicas por aproximadamente 40 anos, eles tem apenas recentemente sido aprovados
por agências reguladoras de drogas para uso específico em dor neuropática, especificamente neuropatia diabética. Enquanto isto, antidepressivos têm
aparecido em todas as guias terapêuticas virtuais para o tratamento da dor crônica, ambos também chamados dores benígnas e dor de câncer. Este
reconhecimento como analgésico tem sido possibilitado por um grande número de estudos publicados como casos clínicos, estudos abertos ou
avaliações clínicas controladas as quais suas eficácias tem sido reportada. Todavia, estes estudos são difíceis de comparar, os quais tem
significativamente atrasado o estabelecimento dos antidepressivos como analgésicos. A principal diferença entre os estudos relata o tipo de dor
tratada, o tipo de escolha de antidepressivos, a dose recomendada ou a duração do tratamento. Um problema adicional é que alguns estudos não usam
escalas adequadas para mensurar o potencial da depressão associada. Todavia algumas publicações meta-análise têm avaliado todas estas
circunstâncias e concluído que antidepressivos são drogas úteis para o controle da dor crônica, especialmente a dor neuropática.

Antidepressivo tricíclico versus inibidores seletivos de recaptura da amina e novos antidepressivos duplo

Apenas como existe virtualmente um acordo que a dor neuropática tem uma resposta maior para a ação analgésica de antidepressivos, um
consenso também existe que o bem conhecido antidepressivo tricíclico tem uma grande eficácia analgésica. Entre estes, uma menção particular
deveria ir para amitriptilina, uma gold standard dos analgésicos antidepressivos. Isto não significa que outros antidepressivos tricíclicos são menos
efetivos mas que a maioria das evidencias clínicas disponíveis têm sido obtidas por amitriptilina. Quando antidepressivos tricíclicos são usados
como drogas analgésicas, seus efeitos adversos ocorrem menos comumente e são menos severos que quando eles são usados como antidepressivos,
principalmente porque doses muito menores são usadas no padrão.

Baseado no critério da segurança – e não da eficácia –inibidor da recaptura seletiva da amina (5 HT) (IRSS) antidepressivos têm sido
usados no tratamento da dor crônica. Nesse respeito, existem alguns estudos clínicos mostrando a eficácia da fluoxetina, citalopram, fluvoxamine,
setralina e paroxetina. Todavia, a analgesia obtida é menos consistente que a trazida pelos antidepressivos tricíclicos. Embora a razão para essa
eficácia limitada não seja entendida seria interessante para estudo. Novos inibidores seletivos de recaptura de noradrenalina não-tricíclicos como as
reboxetinas tem sido menos usados como analgésicos. Outros antidepressivos não tricíclicos que inibem a recaptura da noradrenalina e 5HT
(serotonina) mas não tem nenhuma ação nos receptores muscarínicos acetilcolina, receptores histamínicos ou responsáveis pela alfa-adrenoceptores
para os efeitos laterais dos tricíclicos tem recentemente aparecido, e os controles clínicos são necessários para elucidar suas funções no tratamento da
dor crônica. Tais antidepressivos incluem a venlafaxine, milnacipran e duloxetina, para as quais estudos clínicos diversos tem sido conduzidos em
várias formas de dor crônica, com resultados positivos tendo sido obtidos; em alguns estudos, todavia, venlafaxine e milnacipran foram
modestamente efetivos ou falharam por mostrar uma melhor eficácia que o placebo. Nos estudos clínicos reportados até a data, antidepressivos não
tricíclicos tem mostrado uma melhor tolerância do que os tricíclicos. Duloxetina foi o primeiro antidepressivo a ser aprovado pela FDA (Food and
Drug Administration) para o tratamento de dor neuropática em pacientes diabéticos. Outros antidepressivos que não são especificamente inibidor de
recaptura da noradrenalina ou 5HT (serotonina), como as trazodone, mirtazapina, mianserina e nefazodone, tem também mostrado uma ação
analgésica em alguns casos. Existe uma falta de evidencia referente a efetividade das IMAO (inibidor da monoaminoxidase) assim como as
moclobemide. Bupropion, um inibidor de recaptura de dopamina que também inibe a recaptura de noradrenalina, tem mostrado alguma eficácia nos
casos de tratamento de dor neuropática.

Triciclícos e, talvez, novos antidepressivos duais são as drogas mais efetivas neste grupo de controle de dor neuropática. Todavia, uma
coisa que deve ser mantida em mente é que a eficácia dessas drogas (como para anticonvulsivos – outras drogas usadas neste contexto) é limitada,
como avaliadas por metanálise; o número necessário para tratar “o número de pacientes tratados para melhorar a saúde de um paciente (no mínimo
50% diminui a intensidade da dor} varia de 2.7 para 3.7 para tricíclicos em dor neuropática.

Mecanismos de ação analgésica para antidepressivos

A maioria das informações sobre o mecanismo de ação analgésica de antidepressivos tem sido obtidas em animais (ratos). Deveria ser
notado que os resultados da pesquisa para ação antinoceptiva dos antidepressivos usando testes de dor aguda nas quais estímulos nocivos diferentes
(térmico, químico, mecânico ou elétrico) são aplicados não podendo ser extrapolados para dor humana clínica. Na verdade, antidepressivos nunca
são usados no tratamento de dor aguda em humanos, exceto para pesquisas experimentais. Além disso, estas abordagens parecem ser inadequadas
por várias outras razões: (i) administrações agudas são frequentemente usadas, considerando que antidepressivos são usados como um tratamento a
longo prazo; (ii) teste de dor aguda não envolve mudanças neuropáticas que são observadas durante a dor crônica; (iii) o componente afetivo da dor
não pode ser detectado em tais modelos. Afortunadamente, recentemente existe uma tendência significante para usar diferentes modelos de dor
crônica, principalmente as neuropáticas, que imite situações clínicas mais de perto, isto dando muito mais informações valorosas. Todavia, é difícil
dissociar os componentes afetivos e sensoriais do processo de dor dos roedores, e um entendimento de um mecanismos subjacentes de cada
componente não é claro. Recentemente, um paradigma teste comportamento tem sido desenvolvido para mensurar o estímulos adverso de
nociceptivo em uma tentativa para modelar o aspecto afetivo ou motivational de estados clínicos de dor [17]. Se generalizado, este método seria de
grande interesse para explorar o efeito de antidepressivos nos componentes afetivos e sensoriais da dor. Um esforço da comunidade de pesquisadores
de dor é necessário para explorar estes dois aspectos – inclusive a avaliação de comportamento refinado em lugar apenas de respostas reflexas
nociceptivas, e o uso de modelos de dor crônica e administrações repetidas de antidepressivos.

Além disso, alguns estudos em que a ação analgésico de antidepressivos foi investigado em diferentes testes em ratos proveram
informações excelentes (Caixa 1). Muitos acreditam que a disponibilidade aumentada de noradrenaline e de 5 HT no depressão synaptica é o
principal, mas não o único possível, mecanismo de ação analgésico de antidepressivos (T 2). Tal ação resultaria de inibição do recapture destes dois
monoamines (e dopamine) por bloqueio de seu transporte específico na membrane pré-sinaptica.

Noradrenaline e serotonina, e seus receptores, estão muito envolvidos na regulação nociceptive em diferentes níveis do sistema nervoso.
Nesta consideração, antidepressivos parecem realçar controle da dor endógena e são considerado aumentar ou manter a atividade do inibidores
descendentes caminho bulbospinal, os quais são comprometidos em condições de dor crônica [18] (Figure 1). Este efeito pode ser aumentado por
bloqueio receptores de serotonina (que tenha uma influência pronociceptive), como mostrada para atividade antidepressora [19–21]. Antidepressivos
têm ações farmacológicas significantes nas áreas e núcleos envolvidos neste circuito, como o núcleo caudal, o dorsal e núcleos magnus no raphe
corno dorsal da coluna vertebral. Deste modo, antidepressivos podem facilitar o sistema endógeno de controle dor que age neste nível
neuroanatomico, resultando em um aumento limite nociceptive. A maioria de estudos de antidepressivos tem enfocado na sua ação de analgésica
central (supraspinal ou espinhal). Porém, um mecanismo de ação de analgésica periférico também foi sugerido [23] (Figura 1). Esta noção é baseada
nos efeitos obtidos com um alguns de antidepressivos em vários modelos animais com um componente inflamatórios, com um teste formalin,
carrageenin e modelos de artrite crônicos induzidos por adjuvant do Freund, e outros modelos como as dores viscerais. No local periférico, é
improvável que o o mecanismo de ação analgésico está em uma disponibilidade aumentada de noradrenaline ou de 5 HT porque ambos destes
monoamines realçam transmissão nociceptive a este nível. O mecanismo de de ação analgésico a este nível é provavelmente o bloqueio de
noradrenoceptors, receptores de 5 HT, receptores histamine ou receptores muscarinic acetylcholine. De maneira interessante, adenosine também
parece contribuir para analgesia periférica . Tem estado divulgado que antidepressivos realçam transmissão adenosine, acrescentando níveis
adenosine extracelulares. Deste modo, o efeito de analgésico periférico de amitriptyline está bloqueado por receptor antagonistas adenosine [24,25].
Globalmente, antidepressivos tricíclicos podiam ser mais efetivos que outros antidepressivos seletivos em tratar dor porque eles agem em
múltiplos alvos nociceptive em níveis centrais e periféricos (Mesa 2).
 Impacto dos antidepressivos na dor como um sintoma físico de depressão

A dor e depressão estão freqüentemente ligadas, e vários estudos indicaram que dor e depressão dividem mecanismos neuroquímicos
comuns [26,27]. Depressão clínica é comum em pacientes com dor crônica persistentes: 30–54% [28]. Reciprocamente, dor está entre os sintomas
físicos mais comuns em pacientes com depressão, e uma reclamação comum divulgada para especialistas [29]. Reincidências ao estado depressivo
são mais comuns em tais pacientes e fazem remissão total de sintoma , fechando um ciclo vicioso: depressão- dor -depressão. Foi sugerido que o uso
de um antidepressivo com ação de analgésico ajudaria estes pacientes, prevenindo recaída e habilitando a realização de remissão total de sintoma
[30]. Porém, estudos clínicos longitudinais são exigidos para averiguar isto. Além disso, tais estudos clínicos deviam ser projetados para avaliar
especificamente se remissão for realmente alcançada como resultado da melhoria de dor. Em todo caso quando antidepressivos são usados para
alcançar uma melhoria integral em condição deprimente que inclui dor como um sintoma ou melhorar a condição sentimental afetiva associada com
dor crônica, antidepressivo as doses devem ser usadas para melhorar ambos os sintomas. Se antidepressivos podem melhorar o componente afetivo
de dor, além de aliviar seu componente somatosensorial, é um assunto controverso e um desafio em pesquisa clínica. A dor tem vários componentes;
como declarada na Associação Internacional para a Estudo de Dor “ dor é ‘uma experiência desagradável sensorial e sentimental '. Baseado nos
estudos conduzidos até a data, não pode ser afirmado que antidepressivos são analgésicos porque eles melhoram a resposta emocional para a dor e
tem um impacto no componente somatosensorial. Todavia, algumas áreas do SNC que integram os componentes emocional e afetivos da dor, como
o córtex anterior cingulate e amídalas, são suscetíveis a regulagem por antidepressivos em ambas condições de dor e depressão.
 OBSERVAÇOES CONCLUSIVAS E PERSPECTIVAS FUTURAS

Antidepressivos se tornaram, com seu próprio direito, drogas comuns para o tratamento de dores crônicas e principalmente neuropáticas,
mesmo sua eficácia sendo limitada. Pesquisas nessa área tem envolvido substancialmente em anos recentes mais existem ainda muitos pontos a
serem elucidados em ambas pesquisas clínicas e pré-clínicas. Do ponto de vista clínico, critérios consistentes são requeridos para seleção do tipo de
antidepressivo a ser usado, em adição a dosagem, dependendo dos sintomas, o tipo de dor e severidade. Esses critérios poderiam ser obtidos através
do uso da classificação baseada no mecanismo de dor neuropática que requer clínicos para explorar quais mecanismos estão presentes em seus
pacientes para que eles possam usar esta informação para otimizar o tratamento de acordo com os mecanismos específicos.
Do ponto de vista pré-clínico, o modelo das novas drogas antidepressivas devem levar em conta os tipos farmacológicos para que as
drogas possam ser usadas mais facilmente como analgésicos uma vez que eles são comercializados. Por isso, pesquisas em mecanismos de ação
analgésica dos antidepressivos presentes é primeiramente requerido, incluindo estudos de envolvimento de monoamina (especialmene 5HT), mas
também seus mecanismos de ação em outros alvos moleculares. Tais estudos podem ajudar no modelo de novos antidepressivos ou combinações de
drogas com melhora da eficácia no controle da dor crônica nociceptiva.