Programa de Pós-Graduação a Distância

Curso de Pós-Graduação lato sensu em

FARMACOLOGIA

Pós-graduando:

EAD – Educação a Distância

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 Programa de Pós-Graduação a Distância

Curso de Pós-Graduação lato sensu em

FARMACOLOGIA
Módulo IV

Disciplina: Relaxantes Musculares de Ação Central

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CONTROLE CORTICAL E DO TRONCO CEREBRAL DA FUNÇÃO MOTORA

O controle motor cortical superior está associado a um complexo circuito

neuronal que conta com os núcleos da base, tronco cerebral e cerebelo. São centros
motores organizadores e moduladores do movimento.
Para alguns tipos de movimento, o córtex possui algumas vias quase que
independentes diretas para os neurônios motores anteriores, promovendo
movimentos finos, altamente específicos.

RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL

O aumento do tônus muscular é a principal característica de muitas doenças

que atingem o sistema nervoso central. Esse
aumento no tônus muscular provoca
incapacitação e dor. Nesse contexto, os
relaxantes musculares de ação central são
utilizados para atenuar a limitação e o

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desconforto provocados por essas enfermidades.

Os relaxantes musculares são classificados de acordo com sua ação em:

I. Relaxantes de Ação Central: tem ação seletiva no SNC e são usados

principalmente para o alívio de espasmos musculares dolorosos ou a
espasticidade que ocorre em distúrbios musculoesqueléticos ou
neuromusculares. O mecanismo de ação dessas drogas não é
completamente compreendido, porém acredita-se que sua atividade
depressora do SNC deva contribuir para os efeitos relaxantes musculares.

II. Bloqueadores Neuromusculares: atuam diretamente na junção

neuromuscular e são usados como auxiliares na anestesia geral. Esse
grupo de droga foi amplamente abordado no Módulo I.

Principais Relaxantes Musculares de Ação Central

Afloqualona
Baclofeno
Carisoprodol
Carbamato de Clorfenesina
Cloridrato de Ciclobenzaprina
Clorzoxazona
Hidrocloreto de eperisona
Idrocilamida
Mefenesina
Metaxalona
Metocarbamol
Mesilato de pridinol
Tiocolchicosida
Hidrocloreto de tizanidina
Hidrocloreto de tolperisona

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 Vale ressaltar que a maioria dos relaxantes musculares comerciais não está
disponível isoladamente, mas sim associados com analgésicos como o paracetamol
e anti-inflamatórios não esteroidais, visando além do controle da espasticidade
muscular, também o alívio da dor.

Usos Clínicos dos Relaxantes Musculares de Ação Central:

 Espasmos musculares associados com dor aguda e de etiologia

musculoesquelética, como nas lombalgias, torcicolos, fibromialgia, periartrite
escapuloumeral e cervicobraquialgias;
 Dor crônica não oncológica;
 Esclerose múltipla;
 Mielopatia crônica;
 Doenças degenerativas da medula espinhal;
 Acidentes cerebrovasculares;
 Paralisia cerebral;
 Soluço intratável.

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Liberação anormal de dopamina em pacientes com fibromialgia
Além de evidências que apontam a fibromialgia (FM) como decorrente de um
fenômeno de sensibilização à dor pelo sistema nervoso central (SNC), outras linhas
de pesquisa apontam distúrbios, no sistema endógeno inibidor de dor. Evidências
mais recentes indicam a dopamina como um neurotransmissor que além de estar
relacionado com motivação, prazer e controle motor, pode também estar relacionado
com a dor. O Dr. Patrick Wood, de Montreal, desenvolveu modelos teóricos
suportando a hipótese de uma disfunção dopaminérgica na FM e recentemente
publicou um experimento que ajuda a reforçar esta ideia (European Journal of
Neuroscience, v. 25, pp. 3576–3582, 2007). Onze pacientes com FM e onze controles,
todas as mulheres, submeteram-se a injeção de solução salina hipertônica na
musculatura tibial anterior. Este é um método clássico para teste da sensibilização
periférica e central, e pacientes com FM habitualmente descrevem maior nível de dor,
maior desprazer pela dor e maior área de dor irradiada nestes experimentos. Neste
estudo de Wood, durante a injeção de salina hipertônica, os pacientes foram
estudados com PET (tomografia por emissão de pósitrons) com um ligante específico
para a dopamina. Como era esperado, as pacientes com FM relataram maiores níveis
de dor durante a infusão do que as do grupo controle. O PET demonstrou que as
pacientes do grupo controle secretaram dopamina dos gânglios da base durante o
estímulo doloroso, enquanto que as pacientes com FM não. Além disso, nos
controles, o nível de dopamina liberada correlacionou-se com o nível de dor
percebida, e nas pacientes com FM esta correlação não foi detectada.
Este foi o primeiro estudo que demonstrou de maneira clara um defeito na secreção
de dopamina nas pacientes com FM. Isso abre um caminho para uma nova explicação
do motivo de dor nestas pacientes e esclarece porque agentes dopaminérgicos como
o pramipexole, podem oferecer benefício terapêutico para esta população.

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Características dos Principais Relaxantes Musculares de Ação Central

CLORIDRATO DE CICLOBENZAPRINA

A ciclobenzaprina foi o primeiro relaxante muscular de ação central testado

na fibromialgia, e até hoje um dos mais utilizados. Seu efeito melhora a dor e o sono
dos pacientes. Isso se explica porque a ciclobenzaprina apresenta alguns efeitos
semelhantes aos dos antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina. Ela age
aumentando o tempo em que o paciente permanece em sono profundo, que dessa
maneira alcança um maior relaxamento muscular. Como a maioria dos pacientes
com fibromialgia apresenta um sono não reparador, esta ação da ciclobenzaprina é
duplamente benéfica.
Deve-se ressaltar que a ciclobenzaprina, embora seja um composto
tricíclico, não apresenta ação antidepressiva.

Mecanismo de Ação

Estudos sugerem que o efeito relaxante muscular da ciclobenzaprina se

deva a sua ação antagonista dos receptores 5HT 2, em nível espinhal e tronco
cerebral, com inibição de sistemas descendentes serotoninérgicos na medula
espinhal. Esses receptores medeiam a excitação motoneuronal , estimulam
diretamente o núcleo da Rafe, e os neurônios descendentes serotoninérgicos
provavelmente influenciam o sistema motor espinhal.
A ciclobenzaprina tem boa absorção oral, com início de ação 1h após a
ingesta e a meia-vida de um a três dias. O metabolismo ocorre por glicuronidação e
a excreção é renal predominante.

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Efeitos adversos:

 A ciclobenzaprina possui propriedades anticolinérgicas, assim causa efeitos

colaterais como boca seca, visão turva, vertigens, constipação. Em função
dessa propriedade, é contraindicada em glaucoma e hiperplasia prostática;
 Sonolência;
 Fadiga;
 Dispepsia;
 Sabor desagradável;
 Aumento da frequência cardíaca.

Trata-se de droga contraindicada na fase aguda pós-infarto do miocárdio,

insuficiência cardíaca congestiva e hipertireoidismo.

Interações Medicamentosas:
 A interação com álcool pode ser fatal, por aumento da sonolência. A
ciclobenzaprina pode aumentar os efeitos do álcool, dos barbitúricos e dos
outros depressores do SNC;
 Antidiscinéticos e antimuscarínicos podem ter aumentada a sua ação, levando
a problemas gastrintestinais e a íleo paralítico;
 Com inibidores da monoaminoxidase é necessário um intervalo mínimo de 14
dias entre a administração dos mesmos e da ciclobenzaprina, para evitar as
possíveis reações.

Não há estudos adequados e bem controlados sobre a segurança do uso de

ciclobenzaprina em mulheres grávidas. Como os estudos
em animais nem sempre reproduzem a resposta em
humanos, não se recomenda a administração de
ciclobenzaprina durante a gravidez. Do mesmo modo,
não é conhecido se a droga é excretada no leite

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materno. Como a ciclobenzaprina é quimicamente relacionada aos antidepressivos
tricíclicos, alguns dos quais são excretados no leite materno, cuidados especiais
devem ser tomados quando o produto for prescrito a mulheres que estejam
amamentando.

CLORIDRATO DE TIZANIDINA

É um relaxante muscular de ação central, sendo o seu principal local de

ação a medula espinhal. Inibe preferencialmente os mecanismos polissinápticos
responsáveis pelo tono muscular excessivo, principalmente por meio da redução da
liberação de aminoácidos excitatórios interneuronais. Essa droga não afeta a
transmissão neuromuscular.
A ação da tizanidina pode também estar relacionada ao sistema
adrenérgico. Uma maior atividade deste sistema levaria a um maior relaxamento
muscular. A tizanidina também pode possuir um efeito direto no músculo, ainda não
definido. Ela possui também uma ação sedativa, com melhora do sono, porém
menor que a ciclobenzaprina. Estudos recentes mostram que seu uso em altas
doses, à noite, pode ser mais útil na fibromialgia do que a dose habitual
recomendada, mas os efeitos colaterais também são maiores, incluindo sedação e
tonturas.
A tizanidina é absorvida de forma rápida e quase completa. A concentração
plasmática máxima é atingida em 1 a 2 horas. O metabolismo é principalmente
hepático. Os metabólitos são praticamente inativos. Tanto o medicamento original
quanto os metabólitos são excretados principalmente pelos rins (aproximadamente
70%). A substância é eliminada com meia-vida de 3 a 5 horas. A ligação a proteínas
plasmáticas é baixa (30%). Em pacientes com insuficiência renal, observaram-se
níveis plasmáticos máximos duas vezes superiores aos de voluntários normais, e a
meia-vida prolongou-se por aproximadamente 10 horas.

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Efeitos colaterais:
 Sonolência, fadiga e tontura;
 Boca seca;
 Náusea e distúrbios gastrintestinais;
 Discreta redução da pressão arterial;
 Aumentos transitórios nas transaminases séricas.

Os pacientes que apresentarem sonolência ao início

do tratamento deverão ser alertados contra atividades que
requerem um alto grau de concentração, como por exemplo,
condução de veículos ou operação de máquinas.
A Tizanidina não apresenta efeitos teratogênicos em animais, mas sua
segurança na gravidez ainda não está estabelecida.

BACLOFENO

Mecanismo de Ação

Trata-se de um agonista dos receptores GABA B que quando ativados

resultam em hiperpolarização, restringindo o fluxo de Cálcio e, portanto a liberação
pré-sináptica de neurotransmissores.
O baclofeno possui boa absorção oral, sem interferência alimentar. Pico
plasmático de 1 a 3 horas e eliminação de 3 a 4 horas no plasma e 5 horas no
líquido cefalorraquidiano, 15% é metabolizado no fígado e 70 a 80% no rim;
excreção urinária.

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Efeitos adversos:

São dose-dependentes;
 Sonolência;
 Fraqueza;
 Vertigens;
 Náusea e vômitos;
 Hipotensão;
 Úlcera péptica;
 Retenção urinária;
 Broncoespasmo.

Síndrome de abstinência pode ser causada pela suspensão abrupta,

levando alucinações, espasticidade, taquicardia, confusão e convulsões.

Interações medicamentosas

Exacerbação dos efeitos: álcool, lítio, antidepressivos tricíclicos e

antiparkinsonianos.

Uso do Baclofeno por via intratecal

O baclofeno intratecal por bomba

de infusão programável é uma modalidade
terapêutica eficaz no tratamento da
espasticidade crônica de origem medular.
A terapia intratecal com baclofeno

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é uma forma alternativa de levar a droga diretamente para as células nervosas na
medula espinhal. Por curto prazo, o baclofeno intratecal pode ser administrado por
meio de uma punção lombar. Porém, para tratamentos de longo prazo, uma bomba
implantável pode ser empregada para permitir o acesso do baclofeno à medula 24
horas por dia. O sistema é completamente implantado cirurgicamente no abdômen
do paciente. A bomba tem um reservatório que armazena o baclofeno e um cateter
que liga o reservatório ao espaço intratecal (espaço ao redor da medula espinhal na
coluna vertebral). Diferentes tipos de bombas estão disponíveis, mas em essência, o
baclofeno é bombeado para a coluna eletronicamente ou por meio de um sistema de
compressão de gás. As bombas permitem que quantidades muito menores de
baclofeno sejam utilizadas, reduzindo os efeitos colaterais que seriam observados
com o uso da droga por via oral.

CARISOPRODOL

Mecanismo de Ação

O carisoprodol é um relaxante
muscular esquelético quimicamente
relacionado ao meprobamato. É um eficaz
agente adjunto no tratamento dos distúrbios
musculoesqueléticos agudos. Seu mecanismo
de ação permanece obscuro, assim como de
outros relaxantes musculares, embora já se
saiba que em altas doses haja depressão dos
reflexos polissinápticos e até dos monossinápticos. Estudos sugerem que o
Carisoprodol pode atuar por meio do bloqueio da atividade interneuronal na
formação reticular descendente e na medula espinhal.

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 Possui absorção oral com efeitos em 30 minutos e pico plasmático de 4
horas. A duração do efeito é de 4 a 6 horas e meia-vida de eliminação de 8 horas.
Metabolismo hepático com menos de 1% de excreção renal.

Efeitos adversos:
 Fraqueza Muscular;
 Hipotensão Ortostática;
 Taquicardia e Febre;
 Angiodema;
 Broncoespasmo.

A tolerância e dependência física podem ser causadas pelo meprobamato, o

metabólito do carisoprodol.
A sonolência é potencializada por álcool e depressores centrais.
É geralmente usado em associação com analgésicos como paracetamol
(carisoprodol 125 mg + paracetamol 300 mg + diclofenaco 50 mg + cafeína 30 mg -
Tandrilax®).

Associação da cafeína a analgésicos e relaxantes musculares

A cafeína é uma metilxantina estruturalmente relacionada à teofilina. Parece ser um

eficiente analgésico adjuvante e é frequentemente usada como estimulante. É um
potente inibidor competitivo da fosfodiesterase, a enzima responsável pela
inativação do AMPc. Níveis intracelulares aumentados de AMPc, in vitro, funcionam
como mediador das atividades celulares, como relaxamento da camada muscular e
inibição da liberação de histamina pelos mastócitos. Além disso, a cafeína aumenta
a permeabilidade ao cálcio no retículo sarcoplasmático e bloqueia competitivamente
os receptores de adenosina. A cafeína tem aprovação do FDA na indicação
analgesia, pois está provado que a cafeína reduz a necessidade de analgésicos em
40%.

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CARBAMATO DE CLORFENESINA

Mecanismo de Ação

O efeito primário ocorre ao

nível de medula espinhal e áreas
subcorticais. Reduz o turnover
dopaminérgico no núcleo estriado
e diminui a liberação neuronal de
dopamina na substância negra.

Efeitos adversos
 Vertigem;
 Distúrbios do TGI;
 Hipersensibilidade;
 Sonolência.

Os efeitos da clorfenesina são exacerbados no uso concomitante com

isoniazida e dissulfiran.

TIOCOLCHICOSÍDEO

O tiocolchicosídeo é um derivado sulfuroso de um glicósido natural de

colchicina. Atua farmacologicamente como miorrelaxante, com atenuação ou
supressão considerável da contração de origem central: na hipertonia espástica,
diminui a resistência passiva do musculoestriado e reduz ou suprime o aparecimento
da contratura residual. A sua ação miorrelaxante manifesta-se igualmente sobre os
músculos viscerais (notavelmente sobre o útero).

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 Estudos realizados em 1980 evidenciaram uma afinidade seletiva do tipo
agonista do tiocolchicosídeo por receptores do GABA, assim como propriedades
agonistas glicinérgicas. Por outro lado, o tiocolchicosídeo não altera a motilidade
voluntária, não provoca paralisia e evita, deste modo, todo risco respiratório. Além
disso, não influi no sistema cardiovascular.

Efeitos Adversos

Foram observados raros casos de reações alérgicas cutâneas e reações

anafiláticas, tais como: prurido, urticária, angioedema, broncoespasmo ou choque
anafilático, gastralgias, diarreias. Também foram relatados casos muito raros de
crises convulsivas.
Deve-se reduzir a posologia de tiocolchicosídeo caso seja evidenciada
diarreia no paciente. Eventualmente é aconselhável ingerir um protetor gástrico
juntamente com o medicamento.

Produto Composição
Tandrilax® carisoprodol 125 mg + paracetamol 300 mg + diclofenaco 50 mg + cafeína
30mg
Dorflex® Citrato de orfenadrina 35 mg+ Dipirona 300 mg + Cafeína 50 mg

Sirdalud® Cloridrato de Tizanidina 2 mg

Cizax®, Miosan® Cloridrato de Ciclobenzaprina
Mionervrix® Cloridrato de piridoxina 100 mg + Cloridrato de tiamina 50 mg +
Cianocobalamina 1000 mcg + Dipirona sódica 250 mg + Carisoprodol 250
mg
Baclon®, Lioresal® Baclofeno

Coltrax® Tiocolchicosida
FONTE: Disponível em: <www.bulas.med.br>. Acesso em: 20 out. 2009.

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 OUTRAS DROGAS COM PROPRIEDADE RELAXANTE MUSCULAR

BENZODIAZEPÍNICOS - DIAZEPAM

O diazepam faz parte do grupo dos benzodiazepínicos e possui

propriedades ansiolíticas, sedativas, miorrelaxantes, anticonvulsivantes e efeitos
amnésicos.
Sabe-se atualmente que tais ações são devidas ao reforço da ação do ácido
gama-amino-butírico (GABA), o mais importante inibidor da neurotransmissão no
SNC.

O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC, que participa na regulação da excitabilidade

neuronal por meio da interação com proteínas específicas da membrana (os receptores GABA A). Da
ligação do GABA a estes receptores pós-sinápticos, resulta a abertura de canais de cloro integrados no
receptor que permitem a entrada deste íon, provocando, desta forma, uma hiperpolarização da célula. A
ação do GABA é, no entanto, modulada alostericamente por uma grande variedade de substâncias químicas
que interagem com locais de ligação distintos do local de ligação do GABA. Os benzodiazepínicos estão
entre essas substâncias. Quando ligado ao receptor, o benzodiazepínico altera a conformação do receptor
GABA A de modo a que o neurotransmissor GABA tenha uma maior afinidade para o receptor, aumentando
a frequência de abertura dos canais de cloro (não altera, no entanto, a condutância ou o tempo médio de
abertura dos canais). Isto potencia o efeito inibitório do GABA, provocando efeitos sedativos, ansiolíticos,
anticonvulsivantes e relaxantes musculares característicos dos benzodiazepínicos

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 O diazepam é útil como adjuvante no alívio do espasmo muscular reflexo
devido a traumatismos localizados (ferimento e inflamação). Pode igualmente ser
usado no tratamento da espasticidade, devido à lesão dos neurônios intermediários,
espinhais e supraespinhais, tal como ocorre na paralisia cerebral e paraplegia, assim
como na atetose.

Os efeitos colaterais mais comumente citados são:

cansaço, sonolência e relaxamento muscular; em geral,
estão relacionados com a dose administrada. Efeitos
colaterais poucos frequentes: confusão mental, amnésia
anterógrada, depressão, diplopia, disartria, cefaleia,
hipotensão, variações nos batimentos do pulso, depressão
circulatória, parada cardíaca, incontinência urinária,
aumento ou diminuição da libido, náusea, boca seca ou hipersalivação, rash
cutâneo, fala enrolada, tremor, retenção urinária, tontura e distúrbios de
acomodação visual; muito raramente podem ser observadas: elevação das
transaminases e da fosfatase alcalina, assim como icterícia. Têm sido descritas
reações paradoxais tais como: excitação aguda, ansiedade, distúrbios do sono e
alucinações.

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TOXINA BOTULÍNICA

Embora a toxina botulínica não seja um relaxante muscular de ação central,

sua abordagem neste módulo é de grande relevância, em virtude das crescentes
aplicações clínica dessa substância.
A toxina botulínica é um produto proteico obtido do Clostridium botulinum,
que atua como poderoso agente paralisante neuromuscular. Quando injetada em
doses mínimas no músculo, a toxina bloqueia a liberação de acetilcolina,
responsável pela contração muscular, secreção salivar e das glândulas sudoríparas,
desnervando funcionalmente partes do músculo e resultando em uma fraqueza
localizada ou inibição da secreção de suor. Desde a sua introdução na clínica, na
década de 80, as indicações clínicas da toxina botulínica têm sido ampliadas.
Aproveitando essa propriedade essa toxina foi sintetizada em laboratório
para o tratamento da espasticidade, certos tipos de distonia, algumas cefaleias
crônicas, sialorreia (salivação excessiva) e hiperidrose (sudorese excessiva).
Pequenas concentrações de toxina botulínica são injetadas nos músculos
afetados por distonia e espasticidade, causando paralisia transitória e melhorando
os espasmos e dores.
Algumas formas de cefaleia crônica podem apresentar excelente resposta às
injeções de toxina botulínica, especialmente a
cefaleia tensional e a enxaqueca.
Nos casos de sialorreia a toxina é injetada
nas parótidas e glândulas submandibulares e na
hiperidrose a injeção é feita na região afetada.
O tratamento com toxina botulínica é
sintomático, ou seja, apenas alivia os sintomas.
A duração dos efeitos é variável, em
média de 3 a 4 meses. Após esse tempo, novas
aplicações são necessárias.

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Efeitos colaterais

São raros e transitórios e dependem do local de aplicação:

 Fraqueza generalizada (apenas com altas doses de toxina);
 Boca seca;
 Queda das pálpebras;
 Dificuldade de deglutição.

O uso frequente da toxina pode levar à formação de anticorpos, levando à

falta de resposta de futuras aplicações.

Indicações para a toxina botulínica:

 Espasticidade causada por AVC ou outras doenças

do sistema nervoso central;

 Distonias cervicais (torcicolo espasmódico);
 Blefaroespasmo;
 Espasmo hemifacial;
 Distonia espasmódica;
 Distonias focais dos membros;
 Cefaleias tensionais e enxaqueca;
 Sialorreia (salivação excessiva);
 Hiperidrose (sudorese excessiva);
 Esotropia ou Estrabismo Congênito;
 Paralisia Cerebral;
 Estética (redução de linhas de expressão).

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 A utilização da toxina botulínica com fins terapêuticos vem aumentando, e as
indicações atingem amplas áreas de atuação médica. É utilizada em distonias
neuromusculares, em tratamentos estéticos, em afecções oftalmológicas, Síndrome
de Frey, espasmos musculares, e uma indicação que vem sendo promissora, a
cefaleia tensional. É frequente, pacientes que se submetem ao uso de Toxina
Botulínica para controle estético de rugas frontais, referirem melhora de cefaleia
tensional crônica. Não são raros os pacientes que fazem uso rotineiro de toxina
botulínica para controle de rugas, mudarem a indicação e passarem a solicitar as
reaplicações por causa da melhora que obtiveram do quadro de cefaleia tensional
crônica que apresentavam anteriormente.

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21
Uso da Toxina Botulínica no tratamento da hiperidrose

Apesar de desagradável, a hiperidrose é uma afecção benigna, e quaisquer

procedimentos que envolvam riscos desproporcionais ao problema devem ser
descartados como forma de tratamento. Em anos recentes, a toxina botulínica, vem
sendo utilizada, com segurança, com amplas indicações, entre elas o controle da
hiperidrose.
Em surtos de Botulismo B, ocorridos na Suíça, observou-se que a toxina
botulínica, além da ação bloqueadora na musculatura estriada, apresentava também
bloqueio na transmissão de estímulo no sistema nervoso autônomo. Houve
pacientes com botulismo que apresentaram supressão de sudorese por até dois
anos. O primeiro relato de abolição de sudorese por uso de toxina botulínica
farmacológica foi feito em um estudo dos EUA, de 1995, onde um voluntário médico,
se autoinjetou uma unidade de toxina botulínica no subcutâneo do antebraço e
conseguiu com isso abolição da sudorese. Atualmente a toxina botulínica vem sendo
utilizada para controle da hiperidrose palmar e axilar e de outras localizações. O
tempo de ação varia de 4 a 12 meses, dependendo do caso e do local aplicado. As
reaplicações repetem os resultados na imensa maioria das vezes.

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 REFERÊNCIAS

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