FARMACOGNOSIA

APLICADA

Letícia Hoerbe Andrighetti

Plantas flebotônicas
Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:

„„ Identificar e/ou listar as propriedades terapêuticas associadas às plantas

flebotônicas.
„„ Reconhecer as atividades flebotônicas presentes em plantas medicinais
e associá-las à sua composição química.
„„ Descrever técnicas de identificação e quantificação de compostos
presentes em plantas flebotônicas.

Introdução
Plantas flebotômicas são usadas há muito tempo na medicina popu-
lar para minimizar os sintomas das doenças vasculares periféricas. Sua
capacidade de tonificar e melhorar a performance ou o funcionamento
das veias tem despertado interesse crescente da comunidade científica
e da própria indústria farmacêutica, que, ao longo das últimas décadas,
obteve aprovação de diversos medicamentos indicados não só para
aliviar sintomas, mas também para prevenir complicações típicas das
doenças vasculares.
Neste capítulo você estudará os principais aspectos dessas plantas,
visando a sua aplicação medicinal. Irá reconhecer seu potencial terapêu-
tico e identificar quais constituintes do seu metabolismo secundário estão
envolvidos nas atividades flebotônicas. Além disso, também irá conhecer
as principais técnicas de identificação e quantificação desses compostos.
2 Plantas flebotônicas

1 Aplicações terapêuticas das plantas

flebotônicas
As plantas flebotônicas congregam uma série de diferentes espécies vegetais
que têm em comum a presença de constituintes (geralmente flavonoides e
cumarinas) bastante úteis no manejo das doenças vasculares periféricas (DVP).
Trata-se de um grupo de doenças crônico-degenerativas que afetam os sistemas
arterial, venoso e linfático, caracterizando-se como um problema de circulação
que provoca estreitamento e/ou obstrução dos vasos que conduzem o sangue
ou a linfa (MURI; SPOSITO; METSAVAHT, 2010).
As DVP contemplam aqueles “pequenos vasinhos” capilares de cor ver-
melha ou roxa que surgem na superfície da pele (telangectasias), as varizes
(superficiais ou profundas), os quadros edematosos e vários outros sintomas.
Para compreender melhor de que forma os constituintes de origem vegetal
contribuem no manejo dessas doenças, é importante compreender os principais
aspectos fisiopatológicos envolvidos.

Aspectos fisiopatológicos gerais das DVP

As doenças venosas acometem um percentual significativo da população mun-
dial, impactando de forma negativa na qualidade de vida e na produtividade
dos indivíduos afetados. São classificadas de acordo com diversos critérios
(sinais clínicos, etiologia, anatomia e fisiopatologia) e apresentam severidade
variada (ausente, leve, moderada e severa, conforme o Venous Clinical Severity
Score) (Diretrizes).
O componente principal das DVP é a hipertensão venosa. Nos estágios
iniciais, a hipertensão passa a comprometer o funcionamento das válvulas
responsáveis por garantir que o sangue flua de modo unidirecional: das veias
superficiais para as profundas, em direção ao coração e contra o gradiente de
gravidade. Com isso, há refluxo sanguíneo e comprometimento da oxigenação
do tecido local.
 Plantas flebotônicas 3

Vasos arroxeados, Veias Veias Insuficiência Úlceras

semelhantes a varicosas varicosas venosa crônica venosas
“teias de aranha” reticulares e edema (veias varicosas, (cicatrizadas
edema, ou ativas)
hiperpigmentação, etc.)

Figura 1. Progressão das doenças vasculares periféricas: estágios do desenvolvimento

das varicoses.
Fonte: Adaptada de Annie Sintsova/Shutterstock.com.

Com o passar do tempo, a pressão hidrostática exercida nas paredes dos

vasos gera aumento progressivo da permeabilidade capilar, acarretando o
extravasamento de líquido para o interstício e consequente formação de edema.
Somado a esse cenário, o fluxo sanguíneo turbulento favorece a adesão de
leucócitos às paredes endoteliais, os quais, junto com outros mediadores in-
flamatórios, promovem a liberação de enzimas proteolíticas responsáveis pelo
dano tecidual crônico e progressivo dos vasos. De acordo com Ramelet (2011),
nos estágios mais avançados da doença, o extravasamento de macromoléculas
e hemácias para o interstício dérmico aumenta ainda mais os sintomas infla-
matórios, levando à hiperpigmentação (normalmente na região dos tornozelos),
dermatite eczematosa, celulite e, em última instância, úlceras venosas.
Todas essas alterações fisiopatológicas levam aos sintomas típicos das
DVP: dor, sensação de queimação, inchaço, câimbra, sensação de peso, la-
tejamento e cansaço das pernas, fadiga e prurido. À medida que a doença
progride, manifestam-se os sintomas mais graves. Acompanhe no Quadro 1 a
relação entre os parâmetros manifestados (sintomas) e o escore de progressão
da doença.
4 Plantas flebotônicas

Quadro 1. Classificação da severidade do quadro (Venous Clinical Severity Score)

Ausente Moderado
Parâmetro Leve (1) Severo (3)
(0) (2)

Dor ou outro Não Ocasional Sintomas Sintomas

desconforto diários, interfe- diários,
ligado a rindo, mas não limitando a
doença venosa impedindo, maioria das
as atividades atividades
rotineiras rotineiras

Veias varicosas Não Poucas, Limitadas à Envolvendo

dispersas, panturrilha panturrilha
inclui a coroa ou coxa e coxa
flebectásica

Edema de Não Limitado Acima do Até o joelho

origem venosa ao pé e tornozelo, ou acima
tornozelo mas abaixo
do joelho

Hiperpig- Não Limitada Difusa e até o Distribuição

mentação à área terço inferior ampla (acima
perimaleolar da perna do terço infe-
rior da perna)

Inflamação Não Limitada Difusa e até o Distribuição

à área terço inferior ampla (acima
perimaleolar da perna do terço infe-
rior da perna)

Endurecimento Não Limitada Até o terço in- Acima do

à área ferior da perna terço distal
perimaleolar da perna

Número de Não 1 2 >2

úlceras abertas

Duração Não < 3 meses > 3 meses > 1 ano

da úlcera mas < 1 ano

Tamanho Não < 2 cm 2 a 6 cm > 6 cm

da úlcera

Terapia de Não Uso Uso na maioria Uso diário

compressão utilizada intermitente dos dias

Fonte: Adaptado de Presti e Miranda (2015).

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Mas em que pontos dessa cascata de eventos fisiopatológicos os com-

postos presentes nas plantas flebotônicas atuam? Essa pergunta ainda não
está completamente respondida, mas estudos mostram que seus extratos ou
constituintes isolados podem aumentar o tônus venoso e a resistência vascular,
minimizando a permeabilidade vascular e o extravasamento dos componentes
celulares, e diminuir o processo inflamatório subjacente.

2 Compostos de interesse terapêutico

em plantas flebotônicas
O tratamento da insuficiência venosa crônica (IVC) é bastante diverso, con-
templando o uso de meias de compressão, procedimentos cirúrgicos e medica-
mentos. No que tange ao uso de medicamentos à base de plantas flebotômicas,
o mecanismo de ação dos seus constituintes normalmente se baseia na combi-
nação de um ou vários dos efeitos a seguir (MURI; SPOSITO; METSAVAHT,
2010; PERRIN; RAMELET, 2011):

„„ ação flebotônica direta (aumento do tônus venoso);

„„ aumento da resistência capilar (redução da permeabilidade capilar);
„„ aumento da drenagem linfática (reabsorção do transudato);
„„ ação anti-inflamatória.

Determinados flavonoides, saponinas e cumarinas são compostos que

apresentam as ações listadas no Quadro 2.
Os flavonoides são fitoquímicos isolados de plantas, derivados do seu
metabolismo secundário. Do ponto de vista farmacológico, desempenham
importante papel na “saúde” do sistema circulatório devido as suas propriedades
antioxidantes e anti-inflamatórias, que reduzem o remodelamento vascular
patológico observado ao longo da progressão das DVP (PASCARELLA,
2008; MURI; SPOSITO; METSAVAHT, 2010; PERRIN; RAMELET, 2011;
BOGUCKA-KOCHA et al., 2013).
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Quadro 2. Principais compostos oriundos de plantas indicados para DVP

Classe Substância de interesse Origem vegetal

Alfa-benzopirona Cumarina Melilotus officinalis L.

Asperula odorata L.

Diosmina Citrus spp.

Sophora japonica L

Fração de flavonoides Rutaceae auratiae

purificada micronizada
Flavonoides (FFPM)

Rutina e rutosídeos Sophora janponica L.

(troxerutina) Eucaluyptus ssp.
Fagopyum esculentum
Moech

Saponinas Escina Aesculus hippocastanum L.

Antocianinas Vaccinium myrtillus L.

Outros
Protoantocianinas Vitis vinifera

Fonte: Adaptado de Lichota, Gwozdzinski e Gwozdzinski (2019) e Ramelet (2011).

A atividade antioxidante dos flavonoides em geral está associada a sua

capacidade de reduzir a atividade da xantina oxidase e outras enzimas, que
catalisam a formação de radicais superóxidos. Além disso, também aumen-
tam a atividade de enzimas antioxidantes (superóxido dismutase, catalase,
glutationa peroxidase) e apresentam propriedades pró-oxidativas). A ati-
vidade anti-inflamatória, por sua vez, está relacionada à inibição da ativi-
dade das ciclo-oxigenases (COX-1 e COX-2) e a diminuição da produção
de vários mediadores inflamatórios — citocinas pró-inflamatórias, fator de
necrose tumoral (TNF-a), interleucina e outros (LICHOTA; GWOZDZINSKI;
GWOZDZINSKI, 2019; SIMÕES, 2017).
 Plantas flebotônicas 7

Entre os flavonoides mais usados no tratamento das DVP estão a diosmina

e a hesperidina, disponíveis na forma de fração de flavonoides purificada
micronizada (FFPM), contendo 90% de diosmina e 10% de outros flavonoi-
des expressos em hesperidina. A FFPM apresenta atividades venotônica,
anti-inflamatória e antioxidante, que favorecem a drenagem linfática e a
microcirculação geral, resultando em redução do edema, da dor e de outros
sintomas limitadores do movimento associados à progressão do quadro das
DVP (LICHOTA; GWOZDZINSKI; GWOZDZINSKI, 2019). No Brasil, além
do medicamento de referência, há seis outros medicamentos similares.
Acompanhe no Quadro 3 as atividades da diosmina sobre os aspectos
fisiopatológicos das DVP.

Quadro 3. Atividades da diosmina sobre os aspectos fisiopatológicos das DVP

Atividades vasoativas Atividades anti- Atividades

(flebotônicas) inflamatórias antioxidantes

„„ Reduz a degradação „„ Inibe a adesão, „„ Reduz o estresse

de norepinefrina ativação e migração oxidativo.
pela catecol-O- de leucócitos nos „„ Atua na cadeia
metiltransferase capilares. respiratória celular,
(COMT), „„ Reduz a liberação inibindo a formação
prolongando a de mediadores de espécies reativas
vasoconstrição e inflamatórios. de oxigênio.
aumentando o tônus „„ Inibe fosfolipase A,
venoso. tromboxano A2 e
citocinas.

Fonte: Adaptado de Muri, Sposito e Metsavaht (2010), Perrin e Ramelet (2011) e Lichota, Gwozdzinski
e Gwozdzinski (2019).

Outro flavonoide utilizado no tratamento da DVP é a rutina, flavonoide

glicosídeo de ocorrência natural. Por meio da hidroxietilação da rutina, obtém-
-se uma série de derivados flavonoides, como oxerutina e troxerutina, presentes
em diversos medicamentos. Esses flavonoides têm ação sobre alterações de
permeabilidade capilar, melhorando o fluxo sanguíneo, principalmente capilar,
por meio de ações antitrombótica e hemodinâmica. Por reduzirem a exsudação
8 Plantas flebotônicas

do plasma para o interstício e a adesão leucocitária nas paredes dos vasos,

agem como antiedematosos e anti-inflamatórios. Estudos têm demonstrado sua
habilidade em se acumular nas paredes dos vasos venosos. Segundo Lichota,
Gwozdzinski e Gwozdzinski (2019) e Ramelet (2011), essas substâncias estão
disponíveis em medicamentos de uso oral e tópico (creme), sozinhos ou em
associação com outros fármacos (por exemplo, rutina/troxerutina + cumarina).
Entre as saponinas, a escina, uma mistura de saponinas triterpênicas
extraída da semente da castanha-da-índia (Aesculus hippocastanum) vem
sendo bastante usada para diminuir a permeabilidade vascular, melhorando
a hemodinâmica e reduzindo o edema dos membros inferiores em pacientes
com varizes. O principal mecanismo associado a sua ação está baseado no
controle da hipóxia e da geração de fatores inflamatórios. A hipóxia obser-
vada nos quadros de DVP é acompanhada de decréscimo das concentrações
de ATP endotelial, liberação de prostaglandinas e mediadores infamatórios,
levando a estase venosa e edema. Ao inibir esse processo, a escina acaba
exercendo importante efeito antiedematoso. Também lhe são atribuídas ações
vasoconstritora e vasoprotetora, na medida que essa mistura de saponinas
também inibe a atividade das enzimas elastase e hialuronidase, reduzindo a
degradação de proteoglicanos (LICHOTA; GWOZDZINSKI; GWOZDZINSKI,
2019; EUROPEAN MEDICINES AGENCY, 2019).
Por fim, trataremos da cumarina, uma alfa-benzopirona usada sozinha ou
em associação com oxerutina e derivados. A cumarina induz a proteólise de
proteínas de alto peso molecular presentes no linfedema, levando à geração de
pequenos fragmentos proteicos que podem ser mais facilmente drenados pelo
sistema linfático. Com isso há redução do edema e melhora da microcirculação
e do perfil de oxigenação tissular a partir do aumento da atividade proteolítica
dos macrófagos no sistema reticuloendotelial.

Cumarinas e seus derivados não modificam o perfil de coagulação sanguínea, em

contraste com o dicumarol. Em muitos países, medicamentos contendo somente
cumarina foram retirados do mercado devido a relatos que associam seu uso ao
desenvolvimento de hepatite; no entanto, permanecem no mercado medicamentos
contendo baixa dose de cumarina associada à troxerutina (RAMELET, 2011).
 Plantas flebotônicas 9

Cumarinas são metabólitos secundários, benzopiranonas, que podem ser classificados

em quatro subtipos, conforme sua estrutura química: cumarinas simples, furanocuma-
rinas, piranocumarinas e cumarinas substituídas no anel lactona. Essa diferenciação
é importante por que, geralmente, só as cumarinas com substituições na posição
três ou quatro do anel apresentam atividade anticoagulante. A cumarina usada em
medicamentos para tratar a IVC não tem ação anticoagulante significativa.

Cumarina
O O

R
OH
Indica grupamentos críticos
Fonte: Adaptada de Jain e Joshi (2012).

3 Identificação e quantificação de compostos

presentes em plantas flebotômicas
A identificação e a quantificação dos compostos vegetais presentes nos medica-
mentos é uma etapa importante para garantir a qualidade desses produtos, que
traz consigo vários desafios. Um deles está relacionado à própria quantidade
de etapas envolvidas desde o cultivo da planta até a obtenção dos extratos
padronizados e o desenvolvimento final do medicamento. Em cada etapa
crítica dos processos envolvidos, é preciso garantir que o composto ativo
esteja presente dentro da faixa de concentração esperada e que não haja, no
produto final, resíduos de processos ou contaminantes que possam trazer
prejuízo à saúde humana.
10 Plantas flebotônicas

A viabilidade desse controle depende do empenho de toda a cadeia produtiva

envolvida. As etapas iniciais dizem respeito à identificação da matéria-prima
vegetal, utilizando-se parâmetros macroscópicos, microscópicos e o perfil
cromatográfico, permitindo a identificação da espécie vegetal e a presença dos
constituintes de interesse. Em um segundo momento, é necessário quantificar
o(s) marcador(es), definidos da seguinte maneira pela Resolução da Diretoria
Colegiada (RDC) nº. 26, de 13 de maio de 2014 (BRASIL, 2014, documento
on-line):

[…] componente ou classe de compostos químicos (ex: alcalóides, flavo-

nóides, ácidos graxos, etc.) presente na matéria-prima vegetal, idealmente
o próprio princípio ativo, e preferencialmente que tenha correlação com o
efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle de qualidade
da matéria-prima vegetal e dos medicamentos.

A quantificação dos marcadores é fundamental para a segurança e eficácia

do medicamento. Entre os métodos mais utilizados para esse fim estão a
espectrofotometria de absorção no ultravioleta (UV), a cromatografia líquida
de alta eficiência (CLAE) e a cromatografia gasosa (CG).
Os métodos de identificação e quantificação, tanto das matérias-primas
vegetais quanto dos compostos ativos isolados e dos próprios medicamentos,
são definidos em compêndios oficiais, como as farmacopeias. Quando não há
monografia descrita nesses compêndios, faz-se necessário desenvolver e validar
métodos analíticos adequados para esses fins. No que tange as plantas com
ação flebotômica, veremos os aspectos gerais de identificação e quantificação
de escina e de diosmina e hesperidina.
A identificação da matéria-prima vegetal castanha-da-índia (Aesculus
hippocastanum L.), fonte de escina, pode ser feita em cromatografia de
camada delgada (sílica gel), utilizando como solução de referência escina
diluída em álcool etílico 70%. O doseamento pode ser feito em espectroscopia
por UV, com leitura a 540 nm. As amostras analisadas devem conter, no
mínimo, 3,0% de glicosídeos triterpênicos, calculados como escina anidra
(BRASIL, 2019).
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Martins e Brandão (2006) analisaram diversos produtos contendo castanha-da-índia,

com amostras de droga vegetal rasurada e em pó, extrato seco, cápsulas contendo
pó vegetal e extrato e comprimidos de extrato de castanha-da-índia, adquiridas no
mercado Brasil. Os autores verificaram a autenticidade (caracterização organoléptica,
macroscópica e microscópica), a pureza (determinação de matéria estranha, água e
cinzas totais), a presença e o teor de escina nesses produtos.
O artigo completo desse estudo foi publicado na Revista Brasileira de Farmacognosia
e está disponível no link a seguir:

https://qrgo.page.link/aXPPJ

BOGUCKA-KOCHA, A. et al. Diosmin: isolation techniques, determination in plant material

and pharmaceutical formulations, and clinical use. Natural product communications,
v. 8, nº. 4, p. 545–550, abr. 2013. Disponível em: https://www.researchgate.net/profile/
Katarzyna_Szewczyk/publication/237058437_Diosmin_-_Isolation_Techniques_Deter-
mination_in_Plant_Material_and_Pharmaceutical_Formulations_and_Clinical_Use/
links/560a2e3e08ae576ce63fb0b6/Diosmin-Isolation-Techniques-Determination-in-
-Plant-Material-and-Pharmaceutical-Formulations-and-Clinical-Use.pdf. Acesso em:
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BRASIL. Ministério da Saúde. Resolução da diretoria colegiada – RDC n°. 26, de 13 de
maio de 2014. Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos e o registro e a
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em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2014/rdc0026_13_05_2014.pdf.
Acesso em: 28 fev. 2020.
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castanum L., semen. 2019. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/
herbal-monograph/draft-european-union-herbal-monograph-aesculus-hippocasta-
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researchgate.net/publication/285651974_Coumarin_Chemical_and_pharmacologi-
cal_profile. Acesso em: 28 fev. 2020
12 Plantas flebotônicas

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Acesso em: 28 fev. 2020.
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Leituras recomendadas
MIRANDA, A. F. M. Determinação dos teores de flavonas e flavanonas em cascas de frutas
cítricas cultivadas no brasil para posterior isolamento e aplicação nas indústrias de alimentos
e farmacêutica. 2013. 136 f. Dissertação (Mestrado em Ciências de Alimentos) — Instituto
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 Plantas flebotônicas 13

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