CUMARINAS

TEMAS ABORDADOS NA AULA

1. Caracterização de cumarinas;

2. Formação de cumarinas;

3. Classificação de cumarinas;

4. Extração e identificação de cumarinas;

5. Propriedades farmacológicas de cumarinas;

6. Drogas com cumarinas;

6.1.Angélica;
6.2 Melilotus;
6.3 Guaco.
 INTRODUÇÃO

 Amplamente distribuídas nos vegetais

 Cerca de 1300 cumarinas já foram isoladas de
fontes naturais Cumarina

Em 1820, Vogel isolou pela primeira vez a 1,2-

benzopirona (cumarina) da planta Coumarouna
odorata (Dipteryx odorata, Willd, Fabaceae)
popularmente conhecida como fava-tonca.

 Suas propriedades farmacológicas,

bioquímicas e aplicações terapêuticas dependem
de seus padrões de substituições
Coumarouna odorata
Lactonas do ácido o-hidróxi-cinâmico

5 4
6 3

7
2
8 1

1-benzopiron-2-onas
CLASSIFICAÇÃO

• Cumarinas simples: possuem radicais hidroxi, alcóxi, alquil,

assim como as formas glicosídicas.
CLASSIFICAÇÃO

• As furanocumarinas possuem
um anel furano condensado ao
núcleo cumarínico e seus
substituintes estão ligados às
posições dos demais anéis
benzenoides (C5, C6, C7 e C8).
CLASSIFICAÇÃO

• Piranocumarinas: possuem um anel pirano.

 BIOGÊNESE

Biossíntese
• As cumarinas têm origem metabólica na via do
ácido chiquímico.

• São biossintetizados a partir da condensação

aldólica da eritrose-4-fosfato e fosfoenolpiruvato
derivados da quebra oxidativa da glicose.

• Biossíntese fenilalanina após a formação dos

ácidos chiquímico, corísmico e prefênico.

• A desaminação pela enzima fenilalanina

amonialiase, origina o ácido cinâmico, precursor
da maioria dos fenilpropanoides e também das
cumarinas.
 BIOGÊNESE

A partir do ácido ácido cinâmico, a biossíntese das cumarinas segue as seguintes etapas
(CZELUSNIAK et al., 2012):

• Hidroxilação orto da cadeia lateral do ácido cinâmico catalisada pela enzima trans-cinamato-4-
hidroxilase (a).
• O-glicosilação do ácido o-cumárico (b) e a isomerização cis/trans da dupla ligação
da cadeia lateral (c).
• A última etapa (d) é a lactonização do ácido o-cumárico que leva à formação
das cumarinas.
 BIOGÊNESE
Formação dos derivados de cumarinas

Prenilação das cumarinas

• O núcleo básico das cumarinas

podem sofrer prenilação, ou seja,
adição de unidade difosfato de
mimetilalilo (DMAPP).

• Essas cumarinas possuem via

metabólica mista, uma vez que
usam a rota do ácido chiquímico
e do acetato na sua formação.

• A partir da adição das unidades

isopreno e da reação de
epoxidação são produzidas a
pirano e furanocumarinas lineares
e angulares.
• Grupos isoprenoides são comuns
a muitas cumarinas.
 OCORRÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO

Predominantemente nas Angiospermas

Famílias: Apiaceae, Rutaceae, Asteraceae

PROPRIEDADES, EXTRAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO

Encontradas em todas as partes de uma planta

Anel lactônico – meio alcalino – abertura do anel –sais
Acidificação – relactonização – extração com solventes
orgânicos.
A quantificação de cumarinas é feita por métodos
cromatográficos e a determinação da estrutura por
métodos espectroscópicos
 Extração e identificação de cumarinas
Identificação

• As cumarinas possuem um
espectro ultravioleta
característico, o qual é
fortemente influenciado pela
natureza e posição dos
grupos substituintes.

• As cumarinas são facilmente

visualizadas por
cromatografia em camada
delgada, em que as manchas
sob ação da luz UV
aparecem em diversas cores,
como azul, amarela e roxa
(KUSTER; ROCHA, 2003).
 USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Usos

Odor característico

Aromatizantes em alimentos industrializados –

uso obsoleto – hepatotoxicidade

Indústrias de produtos de limpeza e cosméticos

 USOS E PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Medicamentos
Derivados da 4-hidróxi-cumarina
Ação anticoagulante - dicumarol

Varfarina

Dicumarol
Importância

• As cumarinas possuem uma ampla aplicação na indústria.

• As cumarinas simples possuem odor característico e acentuado,

estabilidade e custo reduzido, por isso são muito utilizadas.

• A 3,4-Dihidrocumarina é um componente de perfume

industrial.

• A 7-Hidroxicumarina é usado em protetores solares.

• A 4-Hidroxicumarina é usada na produção do dicumarol e da

warfarina, que são usados como rodenticidas.
 Interesse farmacêutico em cumarinas

Atividades farmacológicas potentes

Baixa toxicidade

Escoparona
Ostol
Artemisia scoparia
Angelica pubescens
Atividades imunosupressora
Ação hipotensora
Relaxante vascular
Inibição da agregação plaquetária
hipotensora

Fraxetina - antioxidantes
Calanolídeos – atividade anti-HIV
Propriedades farmacológicas das cumarinas

• Vasorrelaxante: a potencial ação vasodilatadora das cumarinas ocorre

pelo relaxamento das musculaturas lisa e cardíaca. São agentes anti-
hipertensivos e podem ser utilizadas no tratamento da disfunção erétil
masculina.

• Inibidoras da agregação plaquetária: a propriedade de inibir a

agregação concomitantemente com a ação vasodilatadora promove seu
uso na tratamento da hipertensão e na Insuficiência cardíaca
congestiva.
Propriedades farmacológicas das cumarinas

• Antioxidante: são antioxidantes naturais mas a relação estrutura-

atividade não está elucidada.

• As cumarinas fraxetina, escopoletina

e a cleomiscosina-A inibem a
oxidação da lipoproteína de baixa
densidade (LDL) e quelam o ferro
(Fe).

• Anti-inflamatória: em consequência da sua atividade antioxidante

como a 7,8-di-hidroxicumarina que sequestra radicais superóxidos de
neutrófilos e fagocíticos ativados, envolvidos nos processos
inflamatórios.
Propriedades farmacológicas das cumarinas

Toddalia asiática

• Antiparasitária:

• Atividade antifilarial
capazes de eliminar o
parasita na fase adulta
sendo úteis no combate da
inflamação e da infecção
filarial simultaneamente.

• Atividade antimalárica in drfarrahcancercenter.com

vitro da cumarina

• Isolada da raiz da planta

Toddalia asiática contra
formas tripomastigotas do
Trypanosoma cruzi.
Propriedades farmacológicas das cumarinas

• Antiviral: atividade antiviral das cumarinas, em especial sobre

o vírus HIV, os compostos cumarínicos inibem a enzima
transcriptase reversa.

• Antibacteriana: o mecanismo de ação antibacteriana se deve à

capacidade das cumarinas de interagirem com o DNA.

• Antifúngica: vários derivados hidroxilados apresentam

atividade antifúngica. A isocumarina 3,5- di-metil-8-hidroxi-7-
metoxi-3,4-di-hidroisocumarina apresentou atividade para o
fungo Aspergillus niger.
Farmacognosia II

Propriedades farmacológicas das cumarinas

• Citotóxica e Antitumoral: atividade imunomodulatória e a ação direta

nas células cancerígenas.

• Atividade cutânea: as furanocumarinas ou psoralenos absorvem

energia na região ultravioleta sendo muito reativas sob incidência de
luz.

• Usada na fotoquimioterapia PUVA (psoralenos + UVA) para o

tratamento de psoríase, vitiligo, micoses, eczemas.

• Crescente incidência de câncer de pele necessitando de uma avaliação

risco benefício rigorosa.

AULA 03: CUMARINAS

Farmacognosia II

Propriedades toxicológicas das cumarinas

• O FDA, em 1954, baniu o uso da cumarina, devido à atividade

hepatotóxica.

• Algumas cumarinas, sintetizadas por fungos, são tóxicas, como as

aflatoxinas produzidas por espécies de Aspergillus.

• As micotoxinas de origem cumarínica oriundas do crescimento de

fungos dos gêneros Penicillium e Aspergillus produzidas durante o
crescimento fúngico em grãos, alimentos processados estão relacionadas
a intoxicações agudas ou crônicas.

AULA 03: CUMARINAS

FURANOCUMARINAS E FOTOTOXICIDADE

USOS
Tratamento de doenças de pele
Ex: hanseníase, vitiligo

TOXICIDADE

Absorvem fortemente energia na região UV

Altamente reativas sob a incidência de luz
Formação de radicais superóxido e hidróxi
Ligam-se as bases pirimídicas do DNA causando mutações
citoplasmáticas
Uso terapêutico – incidência crescente de câncer de pele
Farmacognosia II

Drogas com cumarinas

Angélica

• Origem botânica: Angelica

archangelica L.
• Origem geográfica: Norte da
Europa.
• Família: Apiaceae.
• Farmacógeno: Raízes e
rizomas secos.

www.wala.de
 Farmacognosia II

Drogas com cumarinas

Angélica

Composição química:

• Os óleos essenciais são constituídos de

monoterpenos, lactonas macrocíclicas,
ácidos fenólicos, flavonoides, esteroides,
cumarinas simples e furanocumarinas
angulares e lineares, entre outros.

• Os monoterpenos (73%) como ésteres

terpênicos alifáticos representam 1,5%-
2% do óleo essêncial.

• As furanocumarinas presentes são as

angelicina, a imperatorina e o bergapteno.
AULA 03: CUMARINAS
 Farmacognosia II
Angélica

Propriedades farmacológicas:

• A angelicina tem o poder sedativo

comparável ao clordiazepóxido e
propriedades vasodilatadoras e
antitrombóticas.

• As furanos cumarinas angelicina,

imperatorina e bergapteno são
fotossensibilizantes usadas no vitiligo.

• As furanos cumarinas estimulam o

apetite e as secreções digestivas, sendo
usadas na flatulência e no desconforto
gástrico. revistaipe.com.br

• Não apresenta relação risco benefício

aceitável.
AULA 03: CUMARINAS
 Farmacognosia II

Drogas com cumarinas

Angélica

Propriedades Toxicológicas:

• O óleo essencial em altas doses pode

exercer efeito paralizante cerebral.

• As furanocumarinas são
fotossensibilizantes à exposição ao
sol pode levar a formação de
vesículas edemas e
hiperpigmentação.

• O uso prolongado pode levar a casos

de necrose cutânea induzida medicinanet.com.br

por cumarinas.
AULA 03: CUMARINAS
Farmacognosia II

Drogas com cumarinas

npwrc.usgs.gov

Trevo

• Origem botânica: Melilotus

officinalis Lam. e/ou Melilotus
altissimus.
• Nome comum: trevo amarelo ou
trevo cheiroso.
• Origem geográfica: Europa e
Ásia.
• Família botânica: Fabaceae.
• Farmacógeno: folhas e
sumidades floridas.

etienne.aspord.free.fr
Farmacognosia II

Drogas com cumarinas

Trevo

Constituintes Químicos:

• Os principais componentes químicos são

o melilotosídeo, o ácido o-cumárico, e
flavonoides.

• O ácido o-cumárico é formado pela

hidrólise enzimática do melilotosídeo
durante o processo de secagem imprópria
do trevo formando o dicumarol e glicose.

• O dicumarol é um potente anticoagulante

relacionado ao envenenamento de
animais.
AULA 03: CUMARINAS
Farmacognosia II

Drogas com cumarinas

Trevo

Propriedades farmacológicas:

• Utilizada no tratamento de desordem por insuficiência venosa crônica.

• Antiespasmódica.

• Anti-inflamatório utilizado em casos de artrite.

• Uso em hemorroidas devido as propriedades anti-inflamatória e venotônica.

AULA 03: CUMARINAS

Farmacognosia II

Drogas com cumarinas

Trevo

Toxicidade:

• Acumulação de mofo nas forragens faz com que a cumarina seja convertida
no dicumarol causador de processos hemorrágicos.

• Os sintomas de envenenamento estão relacionados a perda de sangue, edema

sob a pele, hemorragia interna seguida de choque e óbito.

AULA 03: CUMARINAS

Farmacognosia II

Drogas com cumarinas

Guaco

• Origem botânica: Mikania

glomerata.
• Espécie predominante no Sul e
Sudeste do país é M. laevigata.
• Nome utilizado: erva-de-
serpentes, cipó-catinga ou erva-
de-cobra.
• Família: Asteraceae.
• Farmacógeno: folhas secas.
commons.wikimedia.org
Farmacognosia II

Drogas com cumarinas

Guaco

Composição química:

Na composição química estão

presentes: cumarina (1), lupeol (2),
ácido α-isobutiriloxi-caur-16-en-19-
oico (3), sesquiterpenos e diterpenos
do tipo caurano (4), ácidos
caurenoico (5), grandiflórico (6),
cinamoilgrandiflórico (7), caurenol
(8), β-sitosterol (9), friedelina (10),
estigmasterol (11), taninos
hidrolisáveis, flavonoides e
saponina.

AULA 03: CUMARINAS

Farmacognosia II
Drogas com cumarinas

Guaco

Propriedades terapêuticas (CZELUSNIAK et al., 2012):

• Ações broncodilatadora, antitussígena, expectorante e antimicrobiana

comprovadas.

• A broncodilatação pelo relaxamento da musculatura lisa respiratória pelo

bloqueio dos canais de cálcio.

• As ações anti-inflamatória e antialérgica são extremamente benéficas ao

tratamento da asma.

• Atividade antimicrobiana contra Staphylococcus epidermidis, Bacillus cereus,

Bacillus subtilis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus mutans e
candidíase.
AULA 03: CUMARINAS
Farmacognosia II

Drogas com cumarinas

Guaco

Propriedades terapêuticas (CZELUSNIAK et al., 2012):

• Existem evidências de outras propriedades (tabela).

ATIVIDADE ESTUDO
Antialérgica Fierro et al., 1999

Analgésica Ruppelt et al., 1991

Anti-
inflamatória Falcão et al., 2005

Antioxidant Vicentino &

e Menezes, 2007
AULA 03: CUMARINAS
Farmacognosia II

Drogas com cumarinas

Guaco

Propriedades toxicológicas:

• Antagonizam os efeitos da vitamina K (coagulação sanguínea).

• Potencializam os efeitos dos anticoagulantes orais (warfarina).

• Contraindicados na gravidez e lactação.

AULA 03: CUMARINAS