Farmacognosia II

FARMACOGNOSIA II
Aula 03: Cumarinas

AULA 03: CUMARINAS

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Assuntos desta aula

1. Caracterização de cumarinas;

2. Formação de cumarinas;

3. Classificação de cumarinas;

4. Extração e identificação de cumarinas;

5. Propriedades farmacológicas de cumarinas;

6. Drogas com cumarinas;

6.1. Angélica;
6.2 Melilotus;
6.3 Guaco.

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Caracterização de cumarinas

Introdução

• As cumarinas são substâncias de origem

natural amplamente distribuídas nos
vegetais, predominantemente nas
angiospermas.

• Os fungos e bactérias também podem

sintetizar cumarinas.

• Em 1820, Vogel isolou pela primeira vez a 1,2-

benzopirona (cumarina) da planta
Coumarouna odorata (Dipteryx odorata,
Willd, Fabaceae) popularmente conhecida
como fava-tonca. Coumarouna odorata Cumarina

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Importância das cumarinas

Importância

• As cumarinas possuem uma ampla aplicação na indústria.

• As cumarinas simples possuem odor característico e acentuado, estabilidade e custo reduzido, por isso são
muito utilizadas.

• A 3,4-Dihidrocumarina é um componente de perfume industrial.

• A 7-Hidroxicumarina é usado em protetores solares.

• A 4-Hidroxicumarina é usada na produção do dicumarol e da warfarina, que são usados como rodenticidas.

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Formação das cumarinas

Biossíntese

• As cumarinas têm origem metabólica na via

do ácido chiquímico.
• São biossintetizados a partir da condensação
aldólica da eritrose-4-fosfato e
fosfoenolpiruvato derivados da quebra
oxidativa da glicose.
• Biossíntese fenilalanina após a formação dos
ácidos chiquímico, corísmico e prefênico.
• A desaminação pela enzima fenilalanina
amonialiase, origina o ácido cinâmico,
precursor da maioria dos fenilpropanoides e
também das cumarinas.

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Formação das cumarinas

Biossíntese

A partir do ácido ácido cinâmico, a biossíntese

das cumarinas segue as seguintes etapas
(CZELUSNIAK et al., 2012):

• Hidroxilação orto da cadeia lateral do ácido

cinâmico catalisada pela enzima trans-
cinamato-4-hidroxilase (a).
• O-glicosilação do ácido o-cumárico (b) e a
isomerização cis/trans da dupla ligação da
cadeia lateral (c).
• A última etapa (d) é a lactonização do ácido
o-cumárico que leva à formação das
cumarinas.

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Formação dos derivados de cumarinas

Prenilação das cumarinas

• O núcleo básico das cumarinas podem

sofrer prenilação, ou seja, adição de
unidade difosfato de mimetilalilo
(DMAPP).
• Essas cumarinas possuem via
metabólica mista, uma vez que usam
a rota do ácido chiquímico e do
acetato na sua formação.
• A partir da adição das unidades
isopreno e da reação de epoxidação
são produzidas a pirano e
furanocumarinas lineares e angulares.
• Grupos isoprenoides são comuns a
muitas cumarinas.

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Classificação das cumarinas

Classificação de cumarinas

• Cumarinas simples: possuem radicais hidroxi,

alcóxi, alquil, assim como as formas glicosídicas.

• As furanocumarinas possuem um anel furano

condensado ao núcleo cumarínico e seus
substituintes estão ligados às posições dos
demais anéis benzenoides (C5, C6, C7 e C8).

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Classificação das cumarinas

Classificação de cumarinas

• Piranocumarinas: possuem um anel pirano.

• Cumarinas com substituintes no anel pirona:

possuem substituintes na posição C3 e C4.

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Extração e identificação de cumarinas

Extração

• O anel lactônico, no alcalino sofre abertura, formando sais solúveis em água.

• A acidificação em meio aquoso acarreta a relactonização do anel possibilitando a extração com

solventes orgânicos.

• A quantificação de cumarinas é feita por métodos cromatográficos e a determinação da estrutura por

métodos espectroscópicos.

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Extração e identificação de cumarinas

Identificação

• As cumarinas possuem um espectro

ultravioleta característico, o qual é
fortemente influenciado pela
natureza e posição dos grupos
substituintes.

• As cumarinas são facilmente

visualizadas por cromatografia em
camada delgada, em que as
manchas sob ação da luz UV
aparecem em diversas cores, como
azul, amarela e roxa (KUSTER;
ROCHA, 2003).

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Propriedades farmacológicas das cumarinas

Propriedades farmacológicas

• Vasorrelaxante: a potencial ação vasodilatadora das cumarinas ocorre pelo relaxamento

das musculaturas lisa e cardíaca. São agentes anti-hipertensivos e podem ser utilizadas no
tratamento da disfunção erétil masculina.

• Inibidoras da agregação plaquetária: a propriedade de inibir a agregação

concomitantemente com a ação vasodilatadora promove seu uso na tratamento da
hipertensão e na Insuficiência cardíaca congestiva.

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Propriedades farmacológicas das cumarinas

Propriedades farmacológicas

• Antioxidante: são antioxidantes naturais mas a relação

estrutura-atividade não está elucidada.

• As cumarinas fraxetina, escopoletina e a cleomiscosina-A

inibem a oxidação da lipoproteína de baixa densidade (LDL)
e quelam o ferro (Fe).

• Anti-inflamatória: em consequência da sua atividade

antioxidante como a 7,8-di-hidroxicumarina que sequestra
radicais superóxidos de neutrófilos e fagocíticos ativados,
envolvidos nos processos inflamatórios.

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Propriedades farmacológicas das cumarinas

Propriedades farmacológicas
Toddalia asiática

• Antiparasitária:

• Atividade antifilarial capazes de

eliminar o parasita na fase adulta
sendo úteis no combate da inflamação
e da infecção filarial simultaneamente.

• Atividade antimalárica in vitro da

cumarina isolada da raiz da planta
Toddalia asiática contra formas
tripomastigotas do Trypanosoma cruzi.

drfarrahcancercenter.com

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Propriedades farmacológicas das cumarinas

Propriedades farmacológicas

• Antiviral: atividade antiviral das cumarinas, em especial sobre o vírus HIV, os compostos
cumarínicos inibem a enzima transcriptase reversa.

• Antibacteriana: o mecanismo de ação antibacteriana se deve à capacidade das cumarinas

de interagirem com o DNA.

• Antifúngica: vários derivados hidroxilados apresentam atividade antifúngica. A

isocumarina 3,5- di-metil-8-hidroxi-7-metoxi-3,4-di-hidroisocumarina apresentou atividade
para o fungo Aspergillus niger.

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Propriedades farmacológicas das cumarinas

Propriedades farmacológicas

• Citotóxica e Antitumoral: atividade imunomodulatória e a ação direta nas células cancerígenas.

• Atividade cutânea: as furanocumarinas ou psoralenos absorvem energia na região ultravioleta

sendo muito reativas sob incidência de luz.

• Usada na fotoquimioterapia PUVA (psoralenos + UVA) para o tratamento de psoríase, vitiligo,

micoses, eczemas.

• Crescente incidência de câncer de pele necessitando de uma avaliação risco benefício rigorosa.

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Propriedades toxicológicas das cumarinas

Propriedades toxicológicas

• O FDA, em 1954, baniu o uso da cumarina, devido à atividade hepatotóxica.

• Algumas cumarinas, sintetizadas por fungos, são tóxicas, como as aflatoxinas produzidas por espécies
de Aspergillus.

• As micotoxinas de origem cumarínica oriundas do crescimento de fungos dos gêneros Penicillium e

Aspergillus produzidas durante o crescimento fúngico em grãos, alimentos processados estão
relacionadas a intoxicações agudas ou crônicas.

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Drogas com cumarinas

Angélica

• Origem botânica: Angelica archangelica L.

• Origem geográfica: Norte da Europa.
• Família: Apiaceae.
• Farmacógeno: Raízes e rizomas secos.

www.wala.de
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Drogas com cumarinas

Angélica

Composição química:

• Os óleos essenciais são constituídos de

monoterpenos, lactonas macrocíclicas, ácidos
fenólicos, flavonoides, esteroides, cumarinas
simples e furanocumarinas angulares e lineares,
entre outros.

• Os monoterpenos (73%) como ésteres terpênicos

alifáticos representam 1,5%-2% do óleo essêncial.

• As furanocumarinas presentes são as angelicina, a

imperatorina e o bergapteno.

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Drogas com cumarinas

Angélica

Propriedades farmacológicas:

• A angelicina tem o poder sedativo comparável

ao clordiazepóxido e propriedades
vasodilatadoras e antitrombóticas.

• As furanos cumarinas angelicina, imperatorina

e bergapteno são fotossensibilizantes usadas
no vitiligo.

• As furanos cumarinas estimulam o apetite e as

secreções digestivas, sendo usadas na
flatulência e no desconforto gástrico.
revistaipe.com.br

• Não apresenta relação risco benefício aceitável.

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Drogas com cumarinas

Angélica

Propriedades Toxicológicas:

• O óleo essencial em altas doses pode exercer

efeito paralizante cerebral.

• As furanocumarinas são fotossensibilizantes à

exposição ao sol pode levar a formação de
vesículas edemas e hiperpigmentação.

• O uso prolongado pode levar a casos de necrose

cutânea induzida por cumarinas.

medicinanet.com.br

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Drogas com cumarinas
npwrc.usgs.gov
Trevo

• Origem botânica: Melilotus officinalis Lam. e/ou

Melilotus altissimus.
• Nome comum: trevo amarelo ou trevo
cheiroso.
• Origem geográfica: Europa e Ásia.
• Família botânica: Fabaceae.
• Farmacógeno: folhas e sumidades floridas.

etienne.aspord.free.fr
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Drogas com cumarinas

Trevo

Constituintes Químicos:

• Os principais componentes químicos são o melilotosídeo,

o ácido o-cumárico, e flavonoides.

• O ácido o-cumárico é formado pela hidrólise enzimática

do melilotosídeo durante o processo de secagem
imprópria do trevo formando o dicumarol e glicose.

• O dicumarol é um potente anticoagulante relacionado ao

envenenamento de animais.

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Drogas com cumarinas

Trevo

Propriedades farmacológicas:

• Utilizada no tratamento de desordem por insuficiência venosa crônica.

• Antiespasmódica.

• Anti-inflamatório utilizado em casos de artrite.

• Uso em hemorroidas devido as propriedades anti-inflamatória e venotônica.

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Drogas com cumarinas

Trevo

Toxicidade:

• Acumulação de mofo nas forragens faz com que a cumarina seja convertida no dicumarol causador de
processos hemorrágicos.

• Os sintomas de envenenamento estão relacionados a perda de sangue, edema sob a pele, hemorragia
interna seguida de choque e óbito.

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Drogas com cumarinas

Guaco

• Origem botânica: Mikania glomerata.

• Espécie predominante no Sul e Sudeste do país
é M. laevigata.
• Nome utilizado: erva-de-serpentes, cipó-catinga
ou erva-de-cobra.
• Família: Asteraceae.
• Farmacógeno: folhas secas.

commons.wikimedia.org
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Drogas com cumarinas

Guaco

Composição química:

Na composição química estão presentes: cumarina

(1), lupeol (2), ácido α-isobutiriloxi-caur-16-en-19-
oico (3), sesquiterpenos e diterpenos do tipo
caurano (4), ácidos caurenoico (5), grandiflórico (6),
cinamoilgrandiflórico (7), caurenol (8), β-sitosterol
(9), friedelina (10), estigmasterol (11), taninos
hidrolisáveis, flavonoides e saponina.

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Drogas com cumarinas

Guaco

Propriedades terapêuticas (CZELUSNIAK et al., 2012):

• Ações broncodilatadora, antitussígena, expectorante e antimicrobiana comprovadas.

• A broncodilatação pelo relaxamento da musculatura lisa respiratória pelo bloqueio dos canais de cálcio.

• As ações anti-inflamatória e antialérgica são extremamente benéficas ao tratamento da asma e pneumoconiose.

• Atividade antimicrobiana contra Staphylococcus epidermidis, Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus mutans e candidíase.

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Drogas com cumarinas

Guaco

Propriedades terapêuticas (CZELUSNIAK et al., 2012):

• Existem evidências de outras propriedades (tabela).

ATIVIDADE ESTUDO
Antialérgica Fierro et al., 1999

Analgésica Ruppelt et al., 1991

Anti-inflamatória
Falcão et al., 2005

Antioxidante Vicentino & Menezes, 2007

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Drogas com cumarinas

Guaco

Propriedades toxicológicas:

• Antagonizam os efeitos da vitamina K.

• Potencializam os efeitos dos anticoagulantes orais (warfarina).

• Contraindicados na gravidez e lactação.

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VAMOS AOS PRÓXIMOS PASSOS?

Caracterização de flavonoides;

Formação de flavonoides;

Classificação de flavonoides;

Importância de flavonoides;

Propriedades farmacológicas e
toxicológicas de flavonoides;

Drogas com flavonoides.

AVANCE PARA FINALIZAR

A APRESENTAÇÃO.
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