UNIVERSIDADE FEDERAL DO PAR QUMICA BACHARELADO QUMICA DOS PRODUTOS NATURAIS

CUMARINAS

Trabalho apresentado professora Elosa, referente a prova da 2 avaliao da disciplina Qumica dos Produtos Naturais, pelos alunos: Michelle M. Vaz Gelson Moreira

Belm/PA

2009 Introduo
As cumarinas constituem uma classe de metablitos secundrios, amplamente distribudos no reino vegetal, podendo tambm ser encontrados em fungos e bactrias. Estruturalmente so lactonas do cido o-hidrxi-cinmico (2H-1-benzopiran-2onas) sendo o representante mais simples da cumarina. As cumarinas so derivadas do cido cinmico por ciclizao da cadeia lateral do cido o-cumrico. A palavra cumarina tem origem do caribenho cumaru, nome popular de Dipteryx odorata (Aubl.) Willd., fabaceae. Ele tambm conhecido por fava-tonka que encontrado no norte do Brasil e suas sementes contm grande quantidade de cumarina (1 a 3%). s cumarinas so atribudas uma grande variedade de atividades farmacolgicas, bioqumicas e teraputicas, as quais dependem de seus padres de substituio; e elas possuem ismeros naturais conhecidos como cromonas (5H-1-benzopiran-5-onas).

Terminologia e classificao Todas as cumarinas so substitudas por um grupo hidroxila na posio 7, com exceo da 1,2-benzopirona. A hidrxi-cumarina, tambm conhecida como umbeliferona, a precursora das cumarinass 6,7-di-hidroxiladas e 6,7,8-tri-hidroxiladas. Esses grupos hidroxilas podem ser metilados ou glicosilados. Quando elas so preniladas em vrias posies do esqueleto cumarnico, como no caso da prenilao em C-6 ou C-8, originando as pirano- ou furanocumarinas lineares e angulares, espectivamente.

Ocorrncia e distribuio As cumarinas encontram-se distribudas predominantemente em angiospermas, sendo as estruturas mais simples as mais encontradas. As famlias mais citadas na literatura pelo contedo de cumarinas so: Apiaceae, Rutaceae, Asteraceae, Fabaceae, Oleaceae, Moraceae e Thymeleaceae. As cumarinas podem ser encontradas em todas as partes de uma planta, frequentemente como misturas.

Angiospermas so vegetais cujos vulos esto encerrados no interior do ovrio e que, consequentemente tem suas sementes encerradas no interior do fruto. (angios=vasos e esperma=semente)

Origem biossinttica As cumarinas so derivadas do metabolismo da fenilalanina, sendo um dos seus principais precursores o cidop-hidrxi-cinmico (cido p-cumrico), que hidroxilado na posio C-2 (orto-hidroxilao). O derivado orto-hidroxilado sofre isomerizao fotocatalizada da ligao dupla (E Z). O ismero Z lactoniza-se espontaneamente, produzindo a umbeliferona. A prenilao do anel benznico nas posies 6 ou 8 do drivado 7-hidrxi-cumarina o passo inicial na biognese das furano- e piranocumarinas. A ciclizao dos derivados 6- ou 8-isoprenilcumarina ocorre por ataque nucleoflico do grupo hidroxila em C-7 ao epxido formado pela oxidao da ligao dupla do resduo isopentenila. Dependendo do ataque nucleoflico, o produto ser o hidrxi-isopropil-di-hidrofuranocumarina ou ser o hidrxi-dimetil-dihidropiranocumarina. A maioria das cumarinas so derivadas biogeneticamente da via do cido chiqumico, mas um nmero significatico delas parece derivar de uma via mista (cido chiqumico e acetato) como as 4-fenilcumarinas. A biognese de cumarinas pode ser induzida em resposta a um estresse bitico e abitico, por uma deficincia nutricional, por mensageiros qumicos como os hormnios vegetais e por outros metablitos externos. As cumarinas escopoletina e aiapina, por exempolo, encontradas no girassol (Helianthus annuus L.), acumulam-se nos tecidos da planta aps ter sofrido leso mecnica, ataque por insetos ou inoculao com fungos. Tem sido mostrado que variedades de girassol com altos nveis dessas cumarinas so resistentes ao ataque de insetos.

Figura: Origem biogentica das cumarinas e derivados

Extrao e isolamento As cumarinas possuem um anel lactnico, e isso faz com que o processo de extrao seja vantajoso, visto que, em meio alcalino, ocorre abertura deste anel, proporcionando a obteno das substncias n forma de sais solveis em gua. A relactonizao ocorre por acidificao do meio aquoso, recuperando-se as cumarinas por extrao com solvente orgnicos. Entretanto, muitas cumarinas so sensveis cidos e bases, o que impede o uso deste procedimento. As cumarinas podem ser separadas pela aplicao das tcnicas cromatogrficas rpidas como a cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE), cromatografia de mdia (CLMP) e baixa presso

(CLBP) e cromatografia a vcuo, sendo elas sensveis a adsorventes como gel de slica de fase normal e alumina. As cumarinas possuem espectro ultravioleta (UV) caracterstico, o qual fortemente influenciado pela natureza e posio dos grupos substituintes. Desse modo, elas so facilmente visualizadas por cromatografia em camada delgada. As manchas do cromatograma, sob ao da luz UV, aparecem em cores diversas, como azul, amarela e roxa, as quais podem ser realadas aps exposio ao vapor de amnia. A utilizao de um CLAE/UV possibilita detectar em um pouco tempo a presena de tipos diferentes de cumarinas em extratos vegetais, sem a necessidade de isolamento prvio. Essa tcnica fornece o espectro ultravioleta de cada substncia eluda. A quantificao de cumarinas em drogas em drogas vegetais comumente realizada por mtodos cromatogrficos, como cromatografia gasosa em colunas capilares e cromatografia lquida de alta eficincia, utilizando padres internos ou externos de escolha. Usos e propriedades farmacolgicas Muitas cumarinas simples possuem odor caracterstico, destacando-se a cumarina, que foi amplamente utilizada como aromatizantes em alimentos industruializados. No entanto, com base nos dados sobre toxicidade heptica verificada em ratos, a agncia americana Food and Drug Administration (FDA) a classificou como substncia txica, deixando de ser legal a sua adio nos alimentos. Por outro lado, a cumarina, pelas vantagens decorrentes do seu odor acentuado, estabilidade e baixo custo, continua a ser amplamente utilizada nas indstrias de produtos de limpeza e cosmticos. Na rea de medicamentos destacam-se os derivados da 4-hidrxi-cumarina, descobertos durante a investigao de uma doena hemorrgica no gado alimentado com trevo-de-cheiro-amarelo fermentado (Melilotus officinalis Lam.), o que levou a descobertas da ao anticoagulante do dicumarol, sendo ele o primeiro frmaco com essa ao por via oral e constitui o modelo para o desenvolvimento de uma classe de anticoagulantes com o ncleo bsico da 4-hidrxi-cumarina, da qual derivam importantes frmacos como a varfarina, entre outros.

A procura por medicamentos de origem vegetal tem conduzido a um renomado interesse farmacutico nas cumarinas, pelo fato dessas substncias mostrarem atividades farmacolgicas potentes e relevantes. Muitas so as atividades que as cumarinas apresentam, como: a escoparona (6,7dimetxi-cumarina), isolada da planta chinesa Artemisia scoparia Waldst. ET Kit. (Asteraceae), tem atividade imunosupressora, relaxante vascular, hipolipidmica e hipotensora; o ostosol (7-metxi-8-[3-metilpent-2-enil]cumarina) uma das substncias ativas isolada da Angelica pubescens Maxim. (Apiaceae), cujos extratos, em ces, provocam uma resposta hipotensora de curta durao aps injeo intravenosa, inibiu a agregao plaquetria e demonstrou atividade relaxante das musculaturas lisa e cardaca, possivelmente devido inibio das enzimas cAMO-e cGMP-fosofdiesterases e do influxo de clcio; a escopoletina e outras cumarinas extradas de espcies vegetais de Viburnum (Caprifoliaceae) tm sido vistas como a responsvel pela atividade antiespasmdica. Do mesmo modo, diversas di-hidrofurano- e di-hidropiranocumarinas, isoladas de plantas da famlia Apiaceae, mostraram atividades vasodilatadoras, espasmoltica e antitrombtica.

Cumarinas contendo grupos di-hidroxilados em posio orot como a fraxetina (7,8-di-hidrxi-6-metoxi-cumarina), metilesculetina esculetina (6,7-di-hidrxi-cumarina) so poderosos e 4da (6,7-di-hidrxi-4-metilcumarina) inibidores

peroxidao lipdica, alm de eliminarem o nion radical superxido e quelarem ons ferro. Essas propriedades as tornam substncias de interesse como antioxidantes, de possvel aplicao na preveno de doenas causadas por radicais livres.

A atividade anti-HIV foi encontrada, recentemente, como atividade de algumas cumarinas como os calanoldeos A e B, isolados das folhas de uma rvore de floresta tropical, Calophyllum lanigenum miq. Var. austrocoriaceum, famlia Guttiferae, encontrada na Malsia.

Cumarinas, devido a sua atividade vasodilatadora, podem ser utilizadas no tratamento da impotncia masculina. Para ocorrer ereo, as artrias do pnis precisam dilatar para aumentar o fluxo de sangue. As cumarinas osthol, imperatorina, xantotoxina e isopimpinelina em conjunto exibiram propriedades relaxadoras em corpus cavernosum de coelhos com endotlio intacto. Essas substncias foram isoladas de frutos de Cnidium monnieri (L.) Cusson, uma planta chinesa usada na impotncia masculina.

Drogas vegetais clssicas

MIO Nome cientfico: Ammi visnaga (L.) Lam. Famlia botnica: Apiaceae Parte usada: Frutos Monografias farmacopicas: DAB 8 Essa droga feita a partir dos frutos dessa planta que cresce no Mediterrneo e tem sido usada na Europa para aliviar as dores em casos de clicas renais e outros distrbios do trato urinrio, alm de tratamento de distrbios cardiovasculares. Em 1994, ela passou a no ser recomendado como uso teraputico, considerando a eficcia no comprovada e os possveis riscos de sua utilizao, tendo em vista relatos de toxicidade heptica e reaes pseudoalrgicas.

ANGLICA Nome cientfico: Angelica archangelica L. Famlia botnica: Apiaceae Parte usada: Razes e rizomas secos Monografias farmacopicas: Ph. Bras. I Radix Angelicae uma droga clssica do tipo amargo-aromtica, obtida por cultivo da variedade Angelica archangelica L. var. archangelica. usado como estimulante do apetite e carminativo, recomendado em desconforto gstrico como flatulncia e sensao de plenitude. As cumarinas encontradas em espcies de anglica apresentam vrios efeitos farmacolgicos, destacando-se os efeitos como vasodilatadores coronarianos e antagonistas do clcio.

TREVO Nome cientfico: Melilotus officinalis Lam. e ou Melilotus altissimus Famlia botnica: Fabaceae Parte usada: folhas e sumidades floridas Monografias farmacopicas: Ph. Fr. X A droga utilizada tradicionalmente no tratamento de desordens provocadas por insuficincia venosa crnica. Todas as espcies de Melilotus contm, principalmente nas folhas jovens, o metilotosdeo, que se hidrolisa facilmente e, por lactonizao, forma a cumarina. O dicumarol, um potente antiocoagulante, pode ser obtido a partir do cido o-hidrxi-cinmico, e tambm encontrado nas folhas impropriamente fermentadas e nas influorescncias de Melilotus officinalis. Sob certas condies, tal como a acumulao de mofo nas forragens, a cumarina convertida no dicumarol, que interfere no mecanismo de coagulao sangunea, conduzindo assim, a processos hemorrgicos.

CITROS Nome cientfico: Citrus aurantium L. e citrus medica L. Famlia botnica: Rutaceae Parte usada: frutos imaturos Monografias farmacopicas: Ph. Bras. I, F. Bras. II De modo geral, essa planta utilizada em problemas de bao e estmago, manifestados na forma de distenso abdominal e epigstrica, nusea, vmito e perda de apetite. Os constituintes qumicos desses vegetais so flavonides, cumarinas e terpenos.

Referencia bibliogrfica Farmacognosia da planta ao medicamento