UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

JULIANA CORRÊA CAMPOS BARRETO

COMO EVOLUEM OS PACIENTES COM OBSTRUÇÃO

EXTRA-HEPÁTICA DA VEIA PORTA DIAGNOSTICADOS
NA FAIXA ETÁRIA PEDIÁTRICA

Campinas
2019
 JULIANA CORRÊA CAMPOS BARRETO

COMO EVOLUEM OS PACIENTES COM OBSTRUÇÃO

EXTRA-HEPÁTICA DA VEIA PORTA DIAGNOSTICADOS
NA FAIXA ETÁRIA PEDIÁTRICA

Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas

da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos
exigidos para obtenção do título de Mestra em Ciências, na área
de concentração em Saúde da Criança e do Adolescente

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO

DEFENDIDA PELA ALUNA JULIANA CORRÊA CAMPOS BARRETO E
ORIENTADA PELA PROFª. DRª. MARIA ANGELA BELLOMO BRANDÃO

Orientadora: Profª. Drª. Maria Angela Bellomo Brandão

Coorientador: Prof. Dr. Gabriel Hessel

CAMPINAS
2019
 DEDICATÓRIA

À minha família que é a minha base e porto seguro.

Às crianças que são exemplos inspiradores e incentivadores para que eu
continue sempre crescendo e buscando mais aprendizado e conhecimento.
AGRADECIMENTOS

À Deus que sempre me iluminou e guiou em todos os momentos da minha

vida.
Aos meus pais, Tânia e Gualter, e à minha irmã Tatiana pelo amor infinito e por
nunca medirem esforços para me ver crescer, independente da distância física.
Aos meus familiares e amigos que compreenderam a distância e sempre me
incentivaram a continuar em frente.
À Dra Maria Angela Bellomo Brandão, pelas orientações, conselhos, apoio,
estímulo, atenção e cuidado de sempre.
Ao Dr Gabriel Hessel, por sempre compartilhar todo conhecimento de maneira
humana e generosa.
À Dra Maura que sempre foi uma grande incentivadora e conselheira durante
toda trajetória.
Às minhas amigas Gabriela, Flávia, Natascha e Príscila que estiveram comigo
durante minha formação proporcionando momentos únicos de crescimento,
amizade e companheirismo.
À toda equipe de Gastroenterologia e Hepatologia Pediátrica pelo acolhimento,
convívio e aprendizado.
À equipe de estatística da FCM pelas análises realizadas.
Aos membros da banca examinadora deste trabalho e do exame de
qualificação pela contribuição valiosa.
À UNICAMP que me recebeu tão bem e foi uma verdadeira casa.
 RESUMO

OBJETIVO: Descrever o perfil epidemiológico dos pacientes com diagnóstico

de obstrução extra-hepática da veia porta (OEHVP) e avaliar as alterações
laboratoriais, endoscópicas e ultrassonográficas na ocasião do diagnóstico e
durante o acompanhamento ambulatorial desses pacientes, comparando dados
e alterações mais frequentemente encontradas.

MÉTODOS: Estudo retrospectivo descritivo com revisão de prontuário de

pacientes com OEHVP acompanhados em hospital universitário. Foram
pesquisados: sexo, sintomas e idade do início, tempo decorrido até primeira
consulta no ambulatório, presença de fatores de risco e tempo de seguimento.
Na ultrassonografia, foram avaliados: dimensão hepática e do baço, alterações
da vesícula biliar (litíase, barro biliar, espessamento da parede), shunt
esplenorrenal, ligamento venoso, dilatação de colédoco e dilatação de vias
biliares intra-hepáticas. Da avaliação laboratorial, foram obtidos resultados do
eritrograma, leucograma, plaquetas, INR, R, AST, ALT, FA e GGT. Da
endoscopia foram avaliadas: varizes esofágicas e esofagogástricas, gastropatia
da hipertensão portal e tratamento. Todos exames foram avaliados em dois
momentos (os primeiros e os mais recentes) e realizadas correlações utilizando
Teste de McNemar, Wilcoxon e Equações de Estimação Generalizadas com
nível de significância de 5%.

RESULTADOS: Foram avaliados 77 pacientes com média de idade do início

dos sintomas de 52,77 meses e mediana de 46 meses (mínimo de 20 dias e
máximo de 156 meses) e tempo médio de seguimento de 8 anos. A hemorragia
digestiva alta foi a apresentação clínica mais frequente (45,4%) e antecedente
de cateterismo umbilical foi descrito em 70,3% (45/64). Nos exames evolutivos
(mediana de 102,20 meses entre os exames), a redução da dimensão hepática
foi observada em 57,14% (44/77) com diferença estatisticamente significativa
(p<0,001). A esplenomegalia esteve presente em 94,81% (73/77) e a
prevalência de alterações do sistema biliar foi 79,72% (59/74) sendo
espessamento da parede da vesícula a alteração mais frequente com 69,86%
(51/73), seguida pela litíase biliar em 10,81% (8/74) e 5 pacientes
apresentavam ambas. Dos pacientes com litíase biliar (8/74), 5 (62,5%)
apresentavam fígado reduzido e 3 (37,5%) apresentavam dimensões hepáticas
normais, sem diferença estatisticamente significativa (p=0,3814). Foi observada
correlação entre espessamento da parede de vesícula e redução da dimensão
hepática (p= 0,0498) assim como entre cateterismo umbilical e fígado reduzido
(p=0,0026). Dos exames laboratoriais, anemia, leucopenia e plaquetopenia
apresentaram diferença estatisticamente significante com p<0,05. A presença
de varizes esofágicas e tratamento endoscópico mostraram diferença
estatisticamente significante (p<0,05). A relação da esplenomegalia com a
redução hepática foi estatisticamente significativa (p=0,0158), porém não foi
observado o mesmo resultado com leucopenia (p=0,6237), anemia (p=0,2544),
espessamento da parede da vesícula (p=0,2514) e plaquetopenia (p= 0,0531).

CONCLUSÃO: No acompanhamento ambulatorial dos pacientes

diagnosticados com OEHVP na infância observamos redução do fígado em
mais da metade dos casos, assim como alta frequência de litíase biliar (quando
comparada com a população pediátrica geral). Houve associação
estatisticamente significativa do fígado reduzido e espessamento da vesícula
biliar, porém não com a litíase. O antecedente de cateterismo umbilical
apresentou correlação com a redução do fígado. Houve aumento na frequência
de plaquetopenia e leucopenia e diminuição da anemia na evolução. A
endoscopia foi efetiva na prevenção do sangramento nessa população.

Palavras-chave: hipertensão portal, criança, fígado, vesícula biliar,

ultrassonografia
 ABSTRACT

OBJECTIVE: To describe the epidemiological characteristics of patients

diagnosed with extrahepatic portal vein obstruction (EHVPO), evaluate the
laboratory, endoscopic and ultrasonographic changes at the time of diagnosis
and during the outpatient follow-up of these patients, comparing the data and
changes most frequently encountered.

METHODS: Retrospective descriptive study, based on a review of the medical

records of patients with EHVPO followed at a university hospital. Clinical data
reviewed included: gender, clinical presentation, age at onset, time elapsed until
the first outpatient visit, presence of risk factors and follow-up time.
Ultrasonography parameters evaluated were liver and spleen size, gallbladder
abnormalities (gallstones, biliary sludge, gallbladder wall thickening),
splenorenal shunt, venous ligament, choledochal dilatation and intrahepatic
biliary tract dilatation. Laboratory evaluation included: results of the
erythrogram, leukogram, platelets, INR, R, AST, ALT, alkaline phosphatase and
GGT. Endoscopic data evaluated: presence of esophageal and gastric varices,
portal hypertensive gastropathy and therapeutic interventions. All this data was
evaluated in two different moments (the first/diagnostic and the most recent
ones) and correlations were made using McNemar Test, Wilcoxon and
Generalized Estimation Equations. A p-value of <0.05 was considered
significant.

RESULTS: A total of 77 patients with mean age at onset of symptoms of 52.77

months and median of 46 months (minimum of 20 days and maximum of 156
months) were included. The average follow-up was 8 years. Upper
gastrointestinal bleeding was the most frequent clinical presentation (45.4%)
and the history of umbilical catheterism was described in 70.3% (45/64). On
follow up evaluations (median of 102.20 months between examinations),
reduction in liver size was noted in 57.14% (44/77) to be statistically significantly
different (p <0.001). Splenomegaly was present in 94.81% (73/77), and the
prevalence of biliary system changes was 79.72% (59/74) - of these,
gallbladder wall thickening was the most frequent abnormality seen, in 69.86%
(87/73), followed by gallstones, in 10.81% (8/74), and 5 patients had both. In
the subgroup of patients with lithiasis (8/74), 5 (62.5%) had reduced liver size
and 3 (37.5%) had normal liver dimensions, with no statistically significant
difference. A correlation was observed between reduced liver size and
gallbladder wall thickening (p = 0.0498) as well as between umbilical
catheterism and reduced liver (p=0.0026). Regarding laboratory findings,
anemia, leukopenia and thrombocytopenia were statistically significant different,
with a p value <0.05. The presence of esophageal varices and the endoscopic
treatment showed a statistically significant difference (p <0.05). It was seen
correlation between splenomegaly with the hepatic reduction (p = 0.0158), but
this was not seen result regarding leukopenia (p = 0.6237), anemia (p =
0.2544), gallbladder wall thickening (p = 0.2514) and thrombocytopenia (p =
0.0531).

CONCLUSION: In outpatient follow-up of patients diagnosed with OEHVP in

childhood, we observed a reduced liver size in more than half of patients, as
well as a higher frequency of gallstones when compared with the general
pediatric population. A statistically significant association between reduced liver
size and gallbladder wall thickening, but not with lithiasis, was seen. The history
of umbilical catheterization showed correlation with reduced liver size. There
was an increase in the frequency of thrombocytopenia and leukopenia and
reduction of anemia on follow up. Endoscopy was effective in preventing
bleeding in the study population.

KEY WORDS: portal hypertension, children, liver, gallbladder, ultrasonography

 LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Frequência da apresentação clínica dos pacientes com Obstrução

Extra-hepática da Veia Porta (OEHVP) expressa em números
absolutos e percentuais .............................................................. 35

Tabela 2 Análise comparativa dos parâmetros ultrassonográficos (fígado,

baço, shunt e ligamento venoso) observados no exame
diagnóstico (no início da investigação) e evolutivo (mais recente),
avaliados em números absolutos de pacientes .......................... 37

Tabela 3 Análise comparativa das alterações do sistema biliar observadas

no exame ultrassonográfico diagnóstico (exame diagnóstico) e
mais recente (exame evolutivo), avaliadas em números absolutos
de pacientes ............................................................................... 38

Tabela 4 Análise comparativa dos resultados dos exames laboratoriais

(hemoglobina, leucócitos, AST = aspartato aminotransferase, ALT
= alanina aminotransferase, FA = fosfatase alcalina, INR = Razão
Normalizada Internacional e R = razão entre o tempo de
tromboplastina parcial ativada (TTPA) do paciente e o TTPA
controle) realizados ao diagnóstico (exame diagnóstico) e durante
a evolução (exame evolutivo), avaliados em números absolutos
de pacientes ............................................................................... 39

Tabela 5 Análise evolutiva dos valores da Gama-glutamiltransferase (GGT)

expressos em número de vezes acima do limite superior da
normalidade para faixa etária e sexo e dos valores das plaquetas
expressos em números absolutos nos exames laboratoriais
realizados ao diagnóstico (momento 1 – início da investigação) e
na evolução (momento 2 – mais recente) dos pacientes ........... 40
Tabela 6 Análise comparativa dos achados endoscópicos observados em
exame realizado mais próximo ao diagnóstico (exame
diagnóstico) e mais recente (exame evolutivo), avaliados em
números absolutos de pacientes ................................................ 41
 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ALT Alanina aminotransferase

APASL Associação Ásia-Pacífico para o Estudo do Fígado
AST Aspartato aminotransferase
BP Biliopatia Portal
CCP Colangiopatia do Cavernoma portal
CPRE Colangiopancreatografia Retrógrada Endoscópica
cm Centímetros
EDA Endoscopia digestiva alta
EHM Encefalopatia hepática mínima
FA Fosfatase Alcalina
GEE Equações de Estimação Generalizadas
GGT Gama-glutamiltransferase
GHP Gastropatia da hipertensão portal
HDA Hemorragia digestiva alta
HC Hospital de Clínicas
HP Hipertensão portal
INASL Associação Nacional Indiana para o Estudo do Fígado
INR Razão Normalizada Internacional
mmHg Milímetros de mercúrio
OEHVP Obstrução extra-hepática da veia porta
R Razão entre o tempo de tromboplastina parcial ativada
(TTPA) do paciente e o TTPA controle
TVP Trombose de veia porta
UNICAMP Universidade Estadual de Campinas
USG Ultrassonografia
U/L Unidades por litro
VE Varizes esofágicas
VP Veia porta
 SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 16

1.1 - Obstrução extra-hepática da veia porta ................................................... 16

1.1.1 - Conceitos e Definição .............................................................. 16

1.1.2 - Epidemiologia ........................................................................... 17

1.1.3 - Etiologia .................................................................................... 17

1.1.4 - Fisiopatologia ........................................................................... 18

1.1.5 - Manifestações clínicas ............................................................. 19

1.1.6 - Complicações ........................................................................... 20

1.1.6.1 - Esplenomegalia e hiperesplenismo ......................... 20

1.1.6.2 - Colangiopatia do cavernoma portal ......................... 21

1.1.6.3 - Déficit do crescimento ............................................. 22

1.1.6.4 - Ascite ....................................................................... 23

1.1.6.5 - Alterações imunológicas .......................................... 23

1.1.6.6 - Síndrome Hepatopulmonar e Hipertensão

Portopulmonar ........................................................... 23

1.1.6.7 - Encefalopatia hepática mínima ............................... 24

1.1.6.8 - Alterações hepáticas ............................................... 24

1.1.7 - Diagnóstico ............................................................................... 25

1.1.7.1 - Exames de imagem ................................................ 25

1.1.7.1.1 - Ultrassonografia abdominal ......................... 25

 1.1.7.1.2 - Tomografia computadorizada e Ressonância
magnética ....................................................... 26

1.1.7.1.3 - Colangiopancreatografia retrógrada

endoscópica .................................................... 26

1.1.7.1.4 - Esplenoportografia e portografia arterial ...... 26

1.1.7.1.5 - Biópsia hepática .......................................... 26

1.1.7.2 - Exames laboratoriais ............................................... 27

1.1.7.3 - Endoscopia digestiva alta ........................................ 27

1.1.8 - Tratamento ............................................................................... 28

1.1.9 - Prognóstico .............................................................................. 30

2 OBJETIVOS ......................................................................................................... 31

3 MÉTODOS ............................................................................................................ 32

4 RESULTADOS ..................................................................................................... 35

5 DISCUSSÃO ......................................................................................................... 42

6 CONCLUSÃO ....................................................................................................... 50

7 APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA ............................................................... 51

8 REFERÊNCIAS .................................................................................................... 52

9 ANEXOS ............................................................................................................... 58

9.1 – Anexo 1 - Valores de referência para AST (aspartato aminotransferase),

ALT (alanina aminotransferase), FA (fosfatase alcalina), GGT (Gama-
glutamiltransferase) de acordo com a faixa etária e sexo – Laboratório de
Patologia Clínica do Hospital de Clínicas – UNICAMP ...... 58

9.2 - Anexo 2 - Aprovação do Comitê de Ética ............................................... 60

 16

1. INTRODUÇÃO

1.1 - Obstrução extra-hepática da veia porta

1.1.1 – Conceitos e Definição

A veia porta é formada pela junção das veias esplênica e mesentérica

superior. Essa formação ocorre posteriormente ao pâncreas penetrando no
ligamento hepatoduodenal e ascendendo por trás do ducto colédoco e da artéria
hepática. Após receber um número variável de pequenas veias, a veia porta divide-
se em ramos direito e esquerdo no hilo hepático. A veia mesentérica inferior também
pode reunir-se na junção da veia mesentérica superior e esplênica, de tal forma que
as três podem formar a veia porta1.
O sistema venoso portal é responsável por aproximadamente 75% do
suprimento total sanguíneo hepático rico em oxigênio, nutrientes, hormônios, fatores
de crescimento hepatocitário (HGF), fator de crescimento epidérmico (EGF) e fator
alfa transformador do crescimento (TGF-alfa)2.
A obstrução extra-hepática da veia porta (OEHVP) é uma alteração
vascular caracterizada por obstrução da veia porta extra-hepática com ou sem
envolvimento da veia porta intra-hepática ou veia esplênica ou veia mesentérica
superior3. Em alguns estudos, a OEHVP é considerada a principal causa pré-
hepática de hipertensão portal (HP) na faixa etária pediátrica4.
Sua primeira descrição foi feita por Balfour e Stewart em 1869 em um
paciente com ascite e esplenomegalia que apresentava trombose e dilatação
varicosa da veia porta. Köbrich utilizou o termo “cavernoma” para descrever a
aparência esponjosa que a veia porta e o omento menor apresentavam pela
presença de vasos sanguíneos finos e numerosos nesses locais5,6.
Apesar dos termos obstrução extra-hepática da veia porta e trombose de
veia porta (TVP) serem utilizados como sinônimos, em 2005 foi elaborado um
consenso pela APASL (Associação Ásia-Pacífico para o Estudo do Fígado) com a
recomendação de que o termo trombose de veia porta fosse substituído por
obstrução extra-hepática da veia porta, uma vez que o primeiro não exclui as
tromboses intra-hepáticas secundárias à cirrose hepática e invasão por carcinoma
hepatocelular assim como não inclui a formação do cavernoma portal e o
 17

desenvolvimento de hipertensão portal que ocorre na evolução clínica da doença.

Portanto, a obstrução extra-hepática da veia porta é uma entidade distinta que não
inclui trombose de veia porta associada à doença crônica hepática ou acometimento
isolado da veia esplênica ou da veia mesentérica superior3,7.

1.1.2 – Epidemiologia

De acordo com a Organização Mundial de Saúde, a OEHVP preenche os

critérios para doenças raras com prevalência <6,5 por 10.000 habitantes8.
Alguns estudos mostram que nos países em desenvolvimento, pode
corresponder a 60% dos casos de hipertensão portal em comparação com 20% nos
países desenvolvidos. Porém, existem outros estudos que mostram as causas intra-
hepáticas como mais prevalentes. Em 1991, Maksoud et al. observaram uma
prevalência de 72,1% de causas intra-hepáticas em 178 crianças brasileiras com
hipertensão portal9.
Em relação à hemorragia digestiva alta (HDA), a OEHVP é a principal
etiologia nos países em desenvolvimento na maioria dos trabalhos (68-84% das
causas) enquanto nos países desenvolvidos corresponde a uma pequena proporção
(11%)10,11.

1.1.3 – Etiologia

Vários estudos buscam determinar a etiologia da OEHVP, porém em

aproximadamente 50% dos casos permanece desconhecida12.
Os fatores etiológicos podem ser divididos em 3 grupos.

1°) Condições que podem levar à lesão direta da veia porta

Estão incluídos: cateterismo umbilical, onfalite, peritonite neonatal, trauma
abdominal, trauma operatório iatrogênico, cistos e tumores com invasão da veia
porta8.
Em crianças, o cateterismo umbilical tem sido considerado o principal
fator etiológico relacionado a essa patologia. Os danos químicos e mecânicos ao
vaso podem iniciar o processo trombótico dependendo do tipo de cateter utilizado,
sua localização (subdiafragmática ou periférica), modo de inserção, trauma e tempo
 18

de permanência (superior a 3 dias)13. O uso de soluções hiperosmolares como cálcio

e hemoderivados também pode contribuir para o desenvolvimento dessa
complicação assim como algumas condições como baixo peso ao nascimento
(menor que 1500g), distúrbios de coagulação, hipóxia e choque4,8,14.

2°) Anomalias congênitas

Estão incluídas: estenose da veia porta, atresia da veia porta, ou
agenesia3.
Durante o desenvolvimento da veia porta pode ocorrer obstrução em
qualquer local das veias vitelinas direita e esquerda 3. Também tem sido descrita a
associação com outras anomalias congênitas, principalmente do sistema
cardiovascular3.

3°) Fatores indiretos

Estão incluídos: sepse neonatal, desidratação, asfixia e hipertensão
pulmonar persistente no período neonatal, múltiplas transfusões sanguíneas e os
estados pró-trombóticos8,15,16.
A sepse abdominal pode ser um fator de risco presente em 11% dos
pacientes com OEHVP8.
A trombofilia é um distúrbio do equilíbrio da hemostasia a favor da
formação de trombo podendo ser de origem hereditária ou adquirida14,15. A
deficiência dos inibidores da coagulação (proteína C, proteína S, antitrombina III),
mutação G20210A no gene da protrombina, mutação C677T no gene da enzima
metilenotetrahidrofolato redutase e mutação do fator V Leiden podem ser fatores de
risco para OEHVP nos casos hereditários8.

1.1.4 – Fisiopatologia

O primeiro evento é a formação do trombo que pode ocasionar sintomas

agudos, porém na maioria dos casos apresenta-se de forma silenciosa. Este fato
ocorre por dois motivos. O primeiro relacionado ao mecanismo de resposta de
acomodação da artéria hepática quando há diminuição do fluxo sanguíneo portal.
Essa resposta está relacionada à adenosina que, nesses casos, encontra-se em
 19

níveis elevados levando a dilatação da artéria hepática com aumento do fluxo

sanguíneo arterial compensatório17.
O segundo mecanismo está relacionado à formação de veias colaterais
para desvio do fluxo permitindo a entrada direta no fígado pelo porta hepatis e
formando o cavernoma portal (ou transformação cavernomatosa). Estas colaterais
são formadas devido congestão dos plexos venosos biliares denominados: plexo
paracoledocal de Petren e plexo epicoledocal de Saint que estão localizados
adjacente e dentro da parede do ducto biliar, respectivamente. As veias tortuosas
funcionam como shunt porto-portal e permitem o fluxo hepatopetal (veias
esplâncnicas para as veias porta intra-hepáticas)11. Além disso, também há abertura
de múltiplas colaterais portossistêmicas (principalmente gástrica esquerda e
periesplênica) com objetivo de minimizar a alta pressão esplâncnica. Apesar da
formação significante de colaterais, a hipertensão portal persiste como resultado
do aumento do débito cardíaco e diminuição do tônus arteriolar esplâncnico 7,18,19.

Essa neovascularização ou neoangiogênese ocorre no período entre 4 e 6 semanas,

porém algumas publicações citam períodos mais curtos de 6 a 20 dias 6,20.
A hipertensão portal é caracterizada por aumento da pressão portal
(>10mmHg) e durante a evolução do paciente com OEHVP podem ocorrer variações
de pressão secundárias à abertura de shunts espontâneos, progressão da trombose
e repetidos tratamentos endoscópicos das varizes21.

1.1.5 – Manifestações clínicas

Na fase aguda geralmente o paciente permanece assintomático ou pode

apresentar sinais inespecíficos como dor abdominal, febre, diarreia, distensão,
sepse e acidose lática com ou sem esplenomegalia20. Esse quadro geralmente
ocorre devido a possibilidade de trombose mesentérica e isquemia intestinal. Em
caso de infarto intestinal com perfuração pode ocorrer distensão abdominal e
irritação peritoneal14. Alguns pacientes podem apresentar quadros de OEHVP de
forma assintomática nos primeiros meses de vida e com resolução espontânea
precoce13.
Em sua forma crônica, a apresentação clínica mais comum na infância é a
hemorragia digestiva alta (HDA) decorrente das varizes esofágicas/gástricas que se
desenvolvem e sofrem ruptura no curso da doença. Os picos de idade geralmente
 20

são: 3 anos para os pacientes com antecedente de cateterismo umbilical ou sepse

umbilical e maiores de 8 anos para aqueles com causa idiopática ou relacionada a
infecção abdominal10. Alguns pacientes também podem apresentar varizes ectópicas
(por exemplo, duodeno, região anorretal e trato biliar) evoluindo com sangramento
retal e gastrointestinal oculto ou obstrução biliar20,22,23.
Geralmente os episódios de HDA são manifestados por hematêmese ou
melena que ocorrem de forma súbita e muitas vezes em grande volume. Os
episódios podem estar relacionados com doenças febris ou uso de drogas
antiinflamatórias não esteroidais24. Durante a evolução da OEHVP,
aproximadamente 79% dos pacientes apresentará pelo menos 1 episódio de HDA
grave8.
A esplenomegalia (aumento do baço) durante o exame físico clínico de
rotina também é uma manifestação frequente na forma crônica da doença podendo
ou não estar associada aos quadros de HDA. A hepatomegalia (aumento do fígado)
geralmente não está presente nesses quadros, exceto nos casos de hepatopatia
associada14.
A história natural da doença é variável podendo ser desde achado em
exame de imagem até a apresentação das suas complicações, tais como:
esplenomegalia/hiperesplenismo, colangiopatia, ascite, síndrome hepatopulmonar,
hipertensão portopulmonar e déficit no crescimento19,21,25,26.

1.1.6 – Complicações

1.1.6.1 – Esplenomegalia e Hiperesplenismo

A esplenomegalia é um achado semiológico muito frequente durante a

palpação abdominal e a sua determinação na ultrassonografia geralmente é feita a
partir da maior dimensão do órgão correlacionada com a faixa etária do indivíduo. A
circulação hiperdinâmica que ocorre nos pacientes com OEHVP leva ao aumento
dos níveis de óxido nitroso com consequente elevação do fluxo sanguíneo esplênico
contribuindo para o aparecimento da esplenomegalia moderada a maciça11,24.
Devido ao aumento da dimensão esplênica, ocasionalmente o paciente pode
apresentar dor secundária à infarto esplênico ou perisplenite22.
 21

O hiperesplenismo é caracterizado pela redução de uma ou mais

contagens celulares (hemoglobina, leucócitos e/ou plaquetas) estando presente em
mais de 30% dos casos, porém de forma sintomática em menos de 5%8,21,22. Os
sintomas podem incluir febre recorrente, petéquias, equimoses, gengivites,
menorragia e epistaxes8,21.
Apesar da esplenomegalia ser considerada um importante determinante
das citopenias, os estudos apresentam resultados controversos sobre a relação
entre a dimensão esplênica e a gravidade da redução das linhagens celulares 21.

1.1.6.2 – Colangiopatia do cavernoma portal

O primeiro relato de obstrução biliar sintomática ocasionada pela

presença de veias colaterais em um paciente com OEHVP foi feito por Fraser e
Brown em 1944. A definição de biliopatia portal variou amplamente entre os estudos
ao longo dos anos. Em 1992, Sarin et al. descreveram pela primeira vez a biliopatia
portal como anormalidades dos ductos biliares e da parede da vesícula biliar
presentes em pacientes com hipertensão portal. Porém, essa definição não era
específica uma vez que poderia incluir os pacientes com hipertensão portal
secundária a outras causas hepáticas. Em 2007, Dhiman et al. descreveram a
biliopatia como anormalidades de toda via biliar incluindo os ductos intra-hepáticos e
extra-hepáticos, ducto cístico e vesícula biliar em pacientes com hipertensão portal.
Nessa descrição não havia especificação das alterações que deveriam ser incluídas
e a localização do acometimento obrigatória nesses casos. Outras descrições
também foram realizadas por diversos autores e em 2014 foi proposto o termo
colangiopatia do cavernoma portal (CCP) após uma reunião do INASL (Associação
Indiana para Estudo do Fígado)27-29.
A CCP é caracterizada como anormalidades no sistema biliar extra-
hepático, incluindo o ducto cístico e vesícula biliar, com ou sem anormalidades nos
ductos biliares de 1ª e 2ª geração em um paciente com cavernoma portal. Portanto,
é obrigatória a presença do cavernoma, além de alterações típicas na
colangiopancreatografia retrógrada endoscópica ou na colangioressonância e
ausência de outras causas para as alterações biliares como lesão do ducto biliar,
colangite esclerosante primária e colangiocarcinoma27.
 22

Essas alterações incluem: estenoses ou dilatações saculares localizadas,

angulações, litíase e paredes irregulares da árvore biliar. Patologias como colangite
esclerosante, colangiocarcinoma, carcinoma invasivo de vesícula biliar, compressão
extrínseca do ducto biliar devido adenopatias metastáticas, colangiopatias
linfoplasmocitárias associadas com pancreatite autoimune também podem mostrar
essas alterações8,20,30. O espessamento da parede da vesícula biliar é uma
representação da presença de varizes devido ao quadro de hipertensão portal, e que
pode ser visto em aproximadamente 30-50% dos pacientes com OEHVP11.
Geralmente a sua fisiopatologia está relatada como consequência da
compressão extrínseca decorrente do aumento de fluxo nos plexos venosos dos
ductos biliares, porém outros fatores como isquemia, inflamação e fibrose também
são apontados20.
A prevalência é de 80-100% dos pacientes com OEHVP. Como a maioria
dos pacientes permanece assintomática, a CCP pode ser detectada incidentalmente
pela colangiografia31. Geralmente os sintomas aparecem em aproximadamente 20%
dos casos e são mais tardios. Ocorrem com maior frequência quando a OEHVP
acomete veias mesentéricas e são relatados como icterícia colestática com ou sem
colangite20,24,32. A idade do paciente, tempo de doença e presença de litíase são
fatores de risco que contribuem para a PCC sintomática32.
Pacientes com duração prolongada da CCP podem desenvolver
evidências clínicas e bioquímicas de disfunção como aumento dos níveis de
fosfatase alcalina e/ou bilirrubinas8-17.
No geral, 4-10% dos pacientes desenvolvem complicações como litíase,
colangite, cirrose biliar secundária e hemobilia20,32,33.
A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) era
considerada padrão-ouro do diagnóstico, mas atualmente está sendo substituída
pela colangiorresonância24.

1.1.6.3 - Déficit de crescimento

A diminuição da velocidade de crescimento e baixa estatura podem

ocorrer em aproximadamente 50% dos pacientes com OEHVP. As causas ainda não
estão completamente elucidadas, porém acredita-se que a anemia crônica
secundária às perdas sanguíneas e/ou hiperesplenismo, congestão venosa
 23

intestinal, má absorção, anorexia e distensão abdominal ocasionadas pela

esplenomegalia possam contribuir para a nutrição inadequada e alteração no
crescimento desses pacientes31. Alguns estudos mostram que pode ocorrer
diminuição dos fatores de crescimento hepatotróficos, surtos de crescimento após
cirurgia de shunts e relação com diminuição dos níveis de IGF-1 e IGF BP-34,14,20.
Em contrapartida, existem outros estudos que não observaram essa alteração no
crescimento34.

1.1.6.4 – Ascite

A ascite é uma complicação que pode ocorrer em 10-20% dos pacientes,

principalmente após cirurgia, episódios de hemorragia digestiva alta ou
administração excessiva de fluidos, porém apresenta maior frequência na população
adulta devido ao declínio da função hepática (e diminuição dos níveis de albumina) e
tempo prolongado de doença8,20.

1.1.6.5 – Alterações imunológicas

Os pacientes com OEHVP também podem apresentar alterações

imunológicas mediadas por células. Isso ocorre devido ao sequestro esplênico de
células T e por outros fatores desconhecidos que regulam a linfocitose20.

1.1.6.6 - Síndrome Hepatopulmonar e Hipertensão Portopulmonar

A Síndrome Hepatopulmonar e Hipertensão Portopulmonar são duas

complicações graves que podem necessitar do transplante hepático.
A Síndrome Hepatopulmonar é caracterizada pela tríade: hipoxemia,
dilatação vascular intrapulmonar e doença hepática, porém não necessariamente
uma doença intrínseca do fígado. Sinais clínicos como dispneia, intolerância ao
exercício, cianose, ortodeoxia (diminuição da pressão parcial de oxigênio no sangue
arterial ≥ 4 mmHg ou 5% do supino para a posição vertical) e baqueteamento digital
devem alertar sobre a possibilidade do diagnóstico. A suplementação de oxigênio
em longo prazo é o primeiro tratamento que deve ser oferecido, porém somente o
transplante será definitivo4,8.
 24

A hipertensão portopulmonar é uma complicação vascular pulmonar da

doença hepática secundária à obliteração da artéria pulmonar. Definida pela
elevação da pressão média da artéria pulmonar (PAP)> 25 mmHg em repouso,
resistência vascular aumentada e pressão capilar pulmonar normal <15 mmHg na
presença de hipertensão portal. A síncope é a manifestação clínica mais associada
a essa complicação. O transplante hepático é o único tratamento efetivo nessa
condição8.

1.1.6.7 – Encefalopatia hepática mínima

A encefalopatia hepática é caracterizada por uma disfunção cerebral

secundária à insuficiência hepática e/ou presença de shunts portossistêmicos que
podem ocasionar a chegada de substância tóxicas diretamente na circulação
sistêmica. Manifesta-se como alterações neurológicas e/ou psiquiátricas que variam
desde alterações subclínicas até o coma. A encefalopatia hepática mínima (EHM)
não manifesta alterações neuropsiquiátricas perceptíveis ao exame clínico, porém
exames neurofisiológicos ou neuropsiquiátricos adequados permitem o
diagnóstico35.
Ocorre em cerca de um terço das crianças com OEHVP podendo ou não
estar relacionada com a cirurgia de derivação36.
Trata-se de uma complicação persistente em 75% dos casos e com
chance de recorrência de 5% ao longo de 1 ano24.

1.1.6.8 – Alterações hepáticas

Em longo prazo, as células hepáticas hipoperfundidas podem sofrer

apoptose pelo aumento da atividade mitótica das células perfundidas assim como
pela maior produção de sinais apoptóticos. Esse apoptose pode levar a redução da
função do fígado durante a evolução. A prevalência de disfunção hepática e cirrose
biliar secundária nos pacientes com OEHVP é de 2-4%20,37.
 25

1.1.7 – Diagnóstico

O diagnóstico é realizado através da clínica, exames laboratoriais e

exames de imagem.

1.1.7.1 – Exames de imagem

1.1.7.1.1 - Ultrassonografia abdominal

Dentre os exames de imagem, a ultrassonografia (USG) abdominal é o

exame inicial de escolha para investigação da OEHVP permitindo a realização do
diagnóstico com alta especificidade, sensibilidade e acurácia38-39.
O cavernoma portal (ou transformação cavernomatosa) característico da
doença é formado por colaterais portoportais que mantém o fluxo hepatopetal ao
redor da veia porta obstruída40. Na USG é observado como vasos serpentinosos no
ligamento hepatoduodenal, porta hepatis e / ou região peripancreática com extensão
variável no hilo hepático11. Em alguns casos, a veia porta não é visualizada devido
presença desses vasos18.
A USG possibilita a avaliação do fígado e do baço em relação à
ecogenicidade assim como suas dimensões18. Também pode ser utilizado na
detecção de alterações das vias biliares sendo recomendado como exame inicial de
investigação da colangiopatia do cavernoma portal na suspeita diagnóstica e no
acompanhamento clínico41.
A sua associação com o doppler permite a avaliação da patência e da
velocidade do fluxo sanguíneo portal apresentando sensibilidade e especificidade
superiores a 95%4,8,11. Ocasionalmente, não é possível determinar o cavernoma
portal sendo observada uma massa sólida no hilo hepático e o uso do Doppler
auxilia no estabelecimento da natureza vascular no diagnóstico diferencial11.
É um método não invasivo e com baixo custo, entretanto, é operador
dependente e necessita de uma janela adequada para visualização das estruturas
podendo ser dificultada pela presença de gases ou em casos de obesidade 27,41.
 26

1.1.7.1.2 – Tomografia computadorizada e ressonância nuclear

magnética

A tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética podem

ser utilizadas para avaliação anatômica do sistema portal, presença de nódulos
hepáticos e visualização da extensão do trombo. São indicados nos casos que
necessitam de exclusão de outras causas para a obstrução da veia porta, porém
principalmente nos casos que serão submetidos à cirurgia 4,11,14.

A colangiorressonância tem sido considerada o exame de escolha no

diagnóstico definitivo da colangiopatia do cavernoma portal uma vez que é um
método não invasivo que não utiliza radiação e fornece informações com alta
qualidade do sistema venoso portal, trato biliar e a relação entre ambos42.

1.1.7.1.3 – Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE)

A CPRE é utilizada para avaliação dos achados da colangiopatia do

cavernoma portal, porém atualmente tem sido realizada em pacientes sintomáticos
que irão necessitar de intervenção terapêutica durante o procedimento 8,18.

1.1.7.1.4 – Esplenoportografia e portografia arterial

A esplenoportografia e portografia arterial permitem a avaliação do sistema

venoso portal, localização e extensão dos trombos e presença de vasos colaterais,
porém não são recomendados de rotina na população pediátrica devido ao custo
elevado e/ou natureza invasiva8,14.

1.1.7.1.5 - Biópsia hepática

A biópsia hepática é normal, exceto nos pacientes com cirrose ou outra

patologia hepática associada sendo normalmente indicada somente na suspeita
desses casos8,14.
 27

1.1.7.2 – Exames laboratoriais

Os exames laboratoriais rotineiramente avaliados na pratica clínica são:

alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase
alcalina (FA), gama-glutamiltransferase (GGT), albumina, Razão Normalizada
Internacional (INR), razão entre o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) do
paciente e o TTPA controle (R), bilirrubinas, coagulograma.
Na maioria dos pacientes, os testes de avaliação da função hepática são
normais, exceto nos pacientes cirróticos. A degeneração do fígado pode ser
observada na forma de ascite, prolongamento do tempo de protrombina e baixo nível
sérico de albumina nos casos de hipertensão portal prolongada14,24. A
hipoalbuminemia (albumina com valor <3,5g/dL) também pode estar presente nos
episódios de sangramento ou nos casos de déficit de crescimento24.
Na presença de alterações da vesícula biliar pode ocorrer aumento de FA,
GGT e bilirrubinas devido a compressão extrínseca decorrente do aumento de fluxo
nos plexos venosos dos ductos biliares 8,17,20,24.
As alterações de coagulação nesses pacientes não são secundárias à
disfunção hepática, mas são decorrentes de coagulação intravascular e aumento do
catabolismo dos fatores de coagulação no baço e na transformação cavernomatosa
ocasionando alterações nos valores de INR e R14,43.
Devido ao hiperesplenismo que ocasiona o sequestro de células
sanguíneas, pode ocorrer diminuição na contagem da hemoglobina (anemia),
leucócitos (leucopenia) e/ou plaquetas (plaquetopenia)18,39.
Nos casos de aumento nos valores de transaminases, também deve ser
feito diagnóstico diferencial com doenças hepáticas associadas como a esclerose
hepatoportal8,22.

1.1.7.3 – Endoscopia digestiva alta (EDA)

Em adultos, a EDA é fortemente indicada ao diagnóstico para detecção

da presença de varizes, porém a indicação ainda não foi estabelecida de forma
sistemática na faixa etária pediátrica. Flores-Calderón et al. (2013) afirmam que é o
melhor procedimento para detecção de varizes esofágicas e gástricas e recomenda
que deve ser realizada nas crianças com potencial risco de hipertensão portal. Os
 28

achados de varizes de grande extensão, sinal da cor vermelha e varizes gástricas

podem ajudar na identificação dos casos com risco de sangramento
gastrointestinal4,8.
A EDA pode ser utilizada no tratamento ou na profilaxia primária e
secundária com a realização de procedimentos como ligadura elástica e
escleroterapia, se necessário. Devido aos seus riscos, principalmente na população
pediátrica, outros parâmetros não invasivos têm sido estudados como preditores da
presença de varizes nesses pacientes8,23.
As varizes esofágicas são classificadas de acordo com o seu tamanho
(pequeno, médio ou grande) e gravidade (grau I ao III) e as varizes gástricas de
acordo com seu tamanho, presença ou ausência de varizes esofágicas e sua
localização no estômago. Varizes localizadas no fundo gástrico causam
sangramento com mais frequência. O sinal da cor vermelha também é avaliado
durante o exame 8,36.
A gastropatia da hipertensão porta consiste em uma lesão da mucosa
caracterizada por vasos ectásicos, principalmente no corpo e no fundo, observada
durante a realização da EDA. Está comumente presente em crianças com OEHVP
submetidos a tratamento para sangramento de varizes8,36.
Não há recomendações fortemente estabelecidas sobre o
acompanhamento clínico desses pacientes e o tempo e tipo de exame que devem
ser realizados. Em adultos, as diretrizes do Baveno VI recomendam a realização da
EDA dentro dos 6 meses posteriores ao episódio agudo. Na ausência de varizes,
deve ser repetida aos 12 meses e 24 meses40. Pacientes que apresentam varizes
esofágicas de pequeno calibre devem realizar EDA a cada 1-2 anos, porém nos
casos em que as varizes são de médio e grande calibres, a EDA deve ser avaliada
como forma de profilaxia ou tratamento4.

1.1.8 – Tratamento

O uso de betabloqueadores não seletivos e/ou procedimentos

endoscópicos de varizes tem sido recomendado como profilaxia primária nos
guidelines para adultos, porém ainda são necessários mais estudos para sua
recomendação na pediatria. A ligadura elástica tem sido considerada superior a
escleroterapia em termos de segurança e eficácia e o seu uso deve ser avaliado a
 29

cada caso, principalmente nos pacientes que apresentam alto risco de mortalidade
no primeiro episódio de hemorragia. Em menores de 1 ano, a escleroterapia deve
ser a primeira opção de escolha4.
Com relação aos procedimentos endoscópicos, a erradicação de varizes
através do uso de escleroterapia é alcançada em 80 a 100% dos casos e a taxa de
recorrência de varizes esofágicas é de 10 a 40% após a erradicação nos pacientes
pediátricos. Por sua vez, a ligadura elástica requer menos sessões com menos
procedimentos anestésicos e apresenta menos complicações com taxa de sucesso
no controle de sangramento semelhante ao da escleroterapia4.
Na colangiopatia do cavernoma portal, nenhum tratamento é
recomendado para pacientes assintomáticos, exceto naqueles com litíase que já
serão submetidos ao procedimento cirúrgico para tratamento da hipertensão portal
em que a retirada é feita no mesmo momento. Nos pacientes sintomáticos, a
indicação deverá ser avaliada de forma individual8.
Nos quadros de hiperesplenismo, a esplenectomia isolada não é o
procedimento terapêutico de escolha. A realização do shunt esplenorrenal ou da
embolização esplênica pode ser avaliada nos casos de trombocitopenia com
envolvimento sistêmico (sangramentos), infarto esplênico, infecções secundárias à
esplenomegalia de grande volume e retardo no crescimento8.
O objetivo do tratamento cirúrgico para hipertensão portal é desviar o
fluxo sanguíneo portal para circulação sistêmica. Algumas técnicas cirúrgicas de
derivação venosa incluem o Rex shunt, shunt esplenorrenal distal ou proximal. Foi
relatada uma frequência de 4-24% de pacientes que necessitam do procedimento
cirúrgico devido falha no tratamento endoscópico e/ou medicamentoso8,11.
O Rex shunt é a cirurgia de escolha e consiste na criação de um auto-
enxerto que conecta a veia mesentérica superior e veia porta esquerda intra-
hepática perto da inserção fetal da veia umbilical chamada de recesso Rex
permitindo a recanalização do sistema portal. Este procedimento só pode ser
realizado em pacientes que possuem a veia porta esquerda patente e que
apresentem trombose significativa8,12. Em pacientes assintomáticos, a realização da
cirurgia do Rex shunt ainda é controversa. Alguns estudos mostram que essas
crianças apresentam poucos danos hepáticos e, portanto, a cirurgia permitiria o
reestabelecimento do fluxo sanguíneo portal com bons resultados. As diretrizes do
 30

Baveno VI afirmam que essa cirurgia deve ser considerada nos pacientes com
OEHVP crônica com complicações associadas4.

1.1.9 - Prognóstico

Diferente dos pacientes que apresentam HP secundária a cirrose, os

pacientes com OEHVP apresentam baixa mortalidade no primeiro episódio de HDA
variando entre 2-5% em contrapartida com os pacientes cirróticos que apresentam
30-70%14.
Na maioria dos casos o tratamento da OEHVP é manejado de forma
conservadora, porém alguns pacientes necessitam de procedimentos cirúrgicos
como as cirurgias de derivação venosa e 2% são submetidos ao transplante
hepático44.
Embora a taxa de sobrevida maior ou igual a 10 anos seja de
aproximadamente 90%, a qualidade de vida das crianças com OEHVP comumente é
prejudicada afetando a saúde física, social, escolar e emocional. A esplenomegalia e
o atraso no crescimento são fatores determinantes independentes na qualidade de
vida com consequência principalmente no desempenho escolar24,45.
 31

2. OBJETIVOS

O objetivo do presente estudo é descrever o perfil epidemiológico dos

pacientes com diagnóstico de OEHVP, avaliar as alterações laboratoriais,
endoscópicas e ultrassonográficas na ocasião do diagnóstico e durante o
acompanhamento ambulatorial desses pacientes, comparando os dados e as
alterações mais frequentemente encontradas.
 32

3. MÉTODOS

É um estudo retrospectivo descritivo por meio de banco de dados de 91

pacientes com diagnóstico de OEHVP. Foram revistos, pela mesma pesquisadora
(Juliana Corrêa Campos Barreto), os prontuários de pacientes com diagnóstico de
OEHVP acompanhados no Hospital de Clínicas – UNICAMP (HC-UNICAMP),
admitidos no período de janeiro de 1986 a dezembro de 2018.

Para avaliação da evolução dos pacientes com OEHVP de forma

homogênea, foram selecionados os resultados dos primeiros exames laboratoriais,
ultrassonográficos e endoscópicos assim como os exames mais recentes, seguindo
os critérios de inclusão:

- Pacientes com diagnóstico de OEHVP, estabelecido pela história clínica

de hemorragia digestiva alta e/ou esplenomegalia e confirmação pela
ultrassonografia abdominal com a presença de transformação cavernomatosa na
veia porta8 e que permaneceram em seguimento por pelo menos 3 meses.

- Realização dos exames laboratoriais (eritrograma, leucograma,

contagem de plaquetas, bioquímica e coagulograma) e ultrassonografia abdominal
no HC-UNICAMP.

Os critérios de exclusão foram:

- Comorbidades que poderiam alterar as funções hepáticas

- Pacientes submetidos à esplenectomia ou cirurgia de derivação venosa

durante a evolução

- Perda de seguimento clínico.

Para análise descritiva foram avaliadas as seguintes variáveis: sexo, sinal

ou sintoma que motivou a consulta no ambulatório de Hepatologia Pediátrica, idade
do início dos sintomas, tempo decorrido entre o sinal/sintoma e a primeira consulta
no ambulatório, presença de fatores de risco (cateterismo umbilical, sepse neonatal,
infecção abdominal, malformação, cirurgia abdominal e trombofilia). O tempo de
 33

seguimento do paciente foi calculado a partir da data da realização da primeira USG

ao diagnóstico e a data de realização da USG mais recente.

As ultrassonografias foram realizadas por operador experiente no Centro

de Diagnóstico do Aparelho Digestivo da UNICAMP (Gastrocentro) com aparelho
Toshiba, Power Vision 6000 com transdutores setorial (3,75MHz) e linear (5MHz). As
medidas da dimensão hepática e do baço foram comparadas com as tabelas de
normalidade estabelecidas por Konus et al46 de acordo com a faixa etária do
paciente. Foram pesquisados: presença de litíase, presença de barro biliar,
espessamento da parede da vesícula (maior que 3,3 mm)47, presença de shunt
esplenorrenal, espessamento do ligamento venoso (maior que 3,1mm)47, dilatação
de colédoco e dilatação de vias biliares intra-hepáticas.

Da avaliação laboratorial, foram obtidos os resultados dos seguintes

exames: eritrograma, leucograma, contagem de plaquetas, bioquímica e
coagulograma. Seus valores foram caracterizados da seguinte forma:
- Anemia: Hemoglobina < 11g/dL em pacientes menores de 5 anos e <
11,5g/dL em maiores de 5 anos, de acordo com a classificação da Organização
Mundial da Saúde48.
- Leucopenia: Contagem de leucócitos inferior a 400021.
- Plaquetopenia: Contagem inferior a 150000 plaquetas/mm3(49).
- ALT, AST, FA: Considerados alterados quando apresentaram valores
acima do limite superior da normalidade de acordo com a faixa etária e sexo
(Valores de Referência adotados na época da realização do exame pelo Laboratório
de Patologia Clínica do HC-UNICAMP - ANEXO 1).
- GGT: Escrito em número de vezes acima do limite superior da
normalidade de acordo com a faixa etária e sexo (Valores de Referência adotados
na época da realização do exame pelo Laboratório de Patologia Clínica do HC-
UNICAMP - ANEXO 1), sendo normal até 1 e acima desse valor feita a proporção.
- INR e R: Alterados (alargados) quando apresentaram valores superiores
a 1,25 e 1,30, respectivamente (Valores de Referência adotados na época da
realização do exame pelo Laboratório de Patologia Clínica do HC-UNICAMP).

Os parâmetros analisados na endoscopia digestiva alta foram:

presença de varizes esofágicas e esofagogástricas, gastropatia da hipertensão
 34

portal, tratamento endoscópico e tipo de tratamento (ligadura elástica ou

escleroterapia). Foi avaliada a endoscopia digestiva alta realizada mais próxima ao
diagnóstico e a mais recente.

Para análise estatística das variáveis categóricas (esplenomegalia,

redução da dimensão hepática, shunt esplenorrenal, espessamento do ligamento
venoso, espessamento da vesícula biliar, litíase, barro biliar, dilatação de colédoco
ou dilatação de vias biliares intra-hepáticas, anemia, leucopenia, AST, ALT, FA, INR,
R) entre os dois momentos (exame diagnóstico e exame mais recente) foi utilizado o
teste de McNemar ao passo que as variáveis numéricas (GGT e plaquetas) foram
analisadas pelo teste do Wilcoxon. Essas últimas foram avaliadas separadamente
dos demais exames laboratoriais para que pudessem ser obtidos valores absolutos
de variação ao longo do tempo.

Para avaliação da relação entre as variáveis: litíase e redução da

dimensão hepática, espessamento da vesícula biliar e redução da dimensão
hepática, esplenomegalia e redução da dimensão hepática, esplenomegalia e
leucopenia, esplenomegalia e anemia, esplenomegalia e espessamento da vesícula
biliar, esplenomegalia e plaquetas, espessamento da vesícula biliar e litíase nos dois
momentos foram utilizadas as equações de estimativas generalizadas (Equações de
estimação generalizadas – GEE).

O nível de significância adotado foi de 5%.

 35

4. RESULTADOS

O estudo incluiu 77 pacientes com OEHVP sendo 26 pacientes do sexo

feminino e 51 pacientes do sexo masculino. A média de idade do início dos sintomas
foi de 52,77 meses e mediana de 46 meses (mínimo de 20 dias e máximo de 156
meses) e o tempo decorrido entre o início dos sinais/sintomas e o primeiro
atendimento no ambulatório especializado de Hepatologia apresentou média de
15,07 meses e mediana de 5 meses (mínimo de 1 dia e máximo de 151 meses).
A hemorragia digestiva alta foi a apresentação clínica mais frequente em
35 pacientes (45,4%), seguida pela esplenomegalia em exame físico de rotina em 25
(32,4%) e outras causas em 6 (7,7%). Dentre as outras causas foram descritas:
plaquetopenia, púrpura, dor abdominal, diarreia e icterícia. Houve associação de
sinais clínicos em 6 pacientes (7,7%) sendo 5 pacientes com esplenomegalia e
plaquetopenia e 1 paciente com esplenomegalia e icterícia. Em 5 pacientes, o
diagnóstico foi considerado após achado de exame sendo em 3 pacientes devido
identificação da transformação cavernomatosa em USG e em 2 pacientes foram
observadas varizes esofágicas durante realização de EDA. As apresentações
clínicas dos pacientes estão listadas na Tabela 1.

Tabela 1 - Frequência da apresentação clínica dos pacientes com Obstrução

Extra-hepática da Veia Porta (OEHVP) expressa em números absolutos e
percentuais

APRESENTAÇÃO CLÍNICA n (%)

Hemorragia digestiva alta 35/77 (45,4%)
Esplenomegalia 25/77 (32,4%)
Outras causas (plaquetopenia, púrpura, dor abdominal, 6/77 (7,7%)
diarreia e icterícia)
Esplenomegalia e Plaquetopenia 5/77 (6,4%)
Esplenomegalia e Icterícia 1/77 (1,3%)
Achado de exame 5/77 (6,4%)
Cavernoma portal em USG (ultrassonografia) 3/5
Varizes em EDA (endoscopia digestiva alta) 2/5
 36

Os fatores de risco foram avaliados em 70 pacientes do total da casuística

estando presente em 74,2% (52/70). Não havia descrição sobre esses fatores no
prontuário de 7 pacientes.
O antecedente de cateterismo umbilical apresentou alta frequência
estando presente em 45 pacientes (70,3%) ao passo que 19 pacientes não foram
submetidos a esse procedimento totalizando 64 pacientes avaliados. Não foi
possível obter essa informação de 13 pacientes.
Dentre os outros fatores de risco, a sepse neonatal esteve presente em
12 pacientes da casuística, infecção abdominal em 1, malformação abdominal em 3
e cirurgia abdominal em 5 pacientes. A trombofilia foi pesquisada em 21 pacientes,
porém apenas 2 apresentavam esse fator de risco.
Na primeira avaliação ultrassonográfica, a redução da dimensão hepática
foi observada em 22% (17/77) e a esplenomegalia esteve presente em 70 pacientes
(90,9%). Também foram avaliados: shunt esplenorrenal que estava presente em
14/77 (18,1%) e espessamento do ligamento venoso ocorrendo em 34/52 (não
houve informação deste dado em 25 pacientes obtendo prevalência de 65,38% na
casuística de 52 pacientes).
Foram realizados exames evolutivos com avaliação dos mesmos
parâmetros anteriormente observados. Ocorreu aumento da prevalência de fígado
reduzido no exame evolutivo (44/77 – 57,14%) com diferença estatisticamente
significativa e não foi observada essa diferença nos demais parâmetros analisados.
O tempo decorrido entre a primeira USG (realizada ao diagnóstico) e a
última apresentou média de 99,61 meses com mediana de 102,20 meses (mínimo
de 3,5 e máximo de 269,63 meses) sendo considerado o tempo de seguimento no
ambulatório.
Os parâmetros ultrassonográficos estão descritos na Tabela 2.
 37

Tabela 2 – Análise comparativa dos parâmetros ultrassonográficos (fígado,

baço, shunt e ligamento venoso) observados no exame diagnóstico (no início
da investigação) e evolutivo (mais recente), avaliados em números absolutos
de pacientes

PARÂMETRO EXAME DIAGNÓSTICO EXAME EVOLUTIVO P-VALOR

Redução da dimensão 17/77 44/77 <0,0001
hepática
Esplenomegalia 70/77 73/77 0,1797
Espessamento do 15/21 13/21 0,4795
ligamento venoso
Shunt esplenorrenal 14/77 21/77 0,1936

No primeiro exame ultrassonográfico, a prevalência de alterações do

sistema biliar foi de 70,2% (52/74) e o espessamento da parede da vesícula biliar
constituiu a alteração mais frequente com 67,5% (50/74), seguida pela litíase biliar
em 2,7% (2/74), sendo que 1 paciente apresentava ambas. Em 3 casos do total da
casuística, não havia descrição da vesícula biliar na USG. Nenhum exame mostrou
presença de barro biliar, dilatação de colédoco ou dilatação de vias biliares intra-
hepáticas. Na evolução, a prevalência de alterações do sistema biliar foi de 79,72%
(59/74) e o espessamento da parede da vesícula biliar permaneceu como a
alteração mais frequente com 69,86% (51/73), porém houve aumento do número de
casos de litíase biliar (8/74 - 10,81%) e 5 pacientes apresentavam ambas alterações.
Um paciente com colelitíase foi submetido a colecistectomia interferindo na
avaliação do espessamento da parede da vesícula. Não houve diferença
estatisticamente significativa do espessamento da vesícula biliar entre os dois
momentos avaliados (p=0,4669). Apenas 2 pacientes apresentaram dilatação das
vias biliares intra-hepáticas no exame evolutivo. Não foi possível fazer a correlação
evolutiva da litíase, barro biliar, dilatação de colédoco ou dilatação de vias biliares
intra-hepáticas devido número reduzido de pacientes em cada momento. As
alterações do sistema biliar durante a evolução da doença foram descritas na Tabela
3.
 38

Tabela 3 – Análise comparativa das alterações do sistema biliar observadas no

exame ultrassonográfico diagnóstico (exame diagnóstico) e mais recente
(exame evolutivo), avaliadas em números absolutos de pacientes

PARÂMETRO EXAME EXAME P-VALOR

DIAGNÓSTICO EVOLUTIVO
Espessamento da vesícula 50/74 51/73 0,4669
biliar
Litíase biliar 2/74 8/74 -
Barro biliar 0/74 0/74 -
Dilatação de colédoco 0/74 0/74 -
Dilatação de vias biliares 0/74 2/74 -
intra-hepáticas

Dos pacientes com litíase biliar (8/74), 5 (62,5%) apresentavam fígado

reduzido e 3 (37,5%) apresentavam dimensões hepáticas normais, não sendo
observada correlação entre as variáveis durante a evolução dos pacientes
(p=0,3814). Na análise entre espessamento da parede de vesícula e redução da
dimensão hepática houve diferença estatisticamente significante (p= 0,0498)
denotando relação entre os dois parâmetros. Foi observada correlação entre
cateterismo umbilical e redução hepática com diferença estatisticamente significante
(p=0,0026).
A avaliação da correlação entre espessamento da vesícula biliar e litíase
biliar durante o seguimento foi prejudicada, pois não foi considerado o único
paciente colecistectomizado. Mas, considerando os 7 pacientes com colelitíase não
colecistectomizados, 5 apresentavam espessamento da vesícula biliar e 2 não
apresentavam essa alteração não sendo observada diferença estatisticamente
significativa (p=0,8986).
A partir dos exames laboratoriais solicitados (hemoglobina e leucócitos)
foram avaliados os seguintes parâmetros: anemia e leucopenia, respectivamente. A
prevalência de anemia observada no exame realizado ao diagnóstico foi de 43,66%
(31/71) com redução para 26,76% (19/71) no exame evolutivo ao passo que a
leucopenia apresentou aumento na sua prevalência variando de 29,58% (21/71)
para 53,52% (38/71). Ambos apresentaram diferença estatisticamente significante
com p<0,05 assim como ocorreu com a prevalência de alteração da fosfatase
 39

alcalina de 30,43% (21/69) para 11,59% (8/69). Não houve essa diferença em
relação às transaminases (aumento de AST e ALT) e ao coagulograma
(alargamento de INR e R). Os resultados dos exames laboratoriais podem ser
observados na Tabela 4.

Tabela 4 – Análise comparativa dos resultados dos exames laboratoriais

(hemoglobina, leucócitos, AST = aspartato aminotransferase, ALT = alanina
aminotransferase, FA = fosfatase alcalina, INR = Razão Normalizada
Internacional e R = razão entre o tempo de tromboplastina parcial ativada
(TTPA) do paciente e o TTPA controle) realizados ao diagnóstico (exame
diagnóstico) e durante a evolução (exame evolutivo), avaliados em números
absolutos de pacientes

PARÂMETRO EXAME DIAGNÓSTICO EXAME EVOLUTIVO P-VALOR

Anemia* 31/71 19/71 0,0339
Leucopenia* 21/71 38/71 0,0007
Aumento de AST 7/72 3/72 0,2059
Aumento de ALT 8/72 4/72 0,2059
Aumento de FA 21/69 8/69 0,0029
Alargamento de INR 33/66 40/66 0,1083
Alargamento de R 16/53 6/53 0,0124
* Anemia - Hemoglobina < 11g/dL em pacientes menores de 5 anos e < 11,5g/dL em maiores de 5
anos48 / ** Leucopenia – Contagem de leucócitos inferior a 400021.

As variáveis numéricas GGT e plaquetas foram analisadas

separadamente nos dois momentos estudados. A GGT foi descrita em número de
vezes acima do limite superior da normalidade para faixa etária e sexo e, ao
diagnóstico, a sua média era 1,58 com mediana de 1 modificando no exame
evolutivo para 1,72 e 1, respectivamente. Quando foi feita análise comparativa nos
dois momentos, não houve diferença estatisticamente significante. Os valores
absolutos de plaquetas apresentaram queda ao longo da evolução com diferença
estatisticamente relevante (p<0,0001). No primeiro momento a média dos valores
plaquetários era de 125535 com mediana de 103000 e no segundo momento era de
88600 e 72500, respectivamente. As variáveis foram descritas na Tabela 5.
 40

Tabela 5 – Análise evolutiva dos valores da Gama-glutamiltransferase (GGT)

expressos em número de vezes acima do limite superior da normalidade para
faixa etária e sexo e dos valores das plaquetas expressos em números
absolutos nos exames laboratoriais realizados ao diagnóstico (momento 1 –
início da investigação) e na evolução (momento 2 – mais recente) dos
pacientes

VARIÁVEL N MÉDIA MEDIANA MÍNIMO MÁXIMO P-VALOR

GGT – Momento 1 67 1,58 1,0 1,0 16
GGT – Momento 2 67 1,72 1,0 1,0 36,5
GGT – Variação 67 0,13 0 -13,1 20,5 0,4476
Plaquetas – Momento 1 70 125535 103000 17500 453000
Plaquetas – Momento 2 70 88600 72500 23000 308000
Plaquetas - Variação 70 -36935 -33500 -344000 222000 <0,0001

Não foi possível fazer a análise estatística de correlação entre GGT e

litíase biliar especificamente, porém dos 8 pacientes com colelitíase, 1 era
colecistectomizado e não tinha informações sobre GGT em seu prontuário e 3
apresentavam aumento de GGT com valores acima do limite superior da
normalidade (>1).
As alterações endoscópicas foram avaliadas nos dois momentos. No
exame próximo ao diagnóstico, a prevalência de varizes esofágicas foi elevada
(92,96% - 66/71) e apresentou queda para 49,30% (35/71) no exame evolutivo, com
diferença estatisticamente significante. Em contrapartida, as varizes
esofagogástricas que estavam presentes em 57,75% (41/71) no primeiro momento e
na evolução em 50,70% (36/71) assim como a gastropatia da hipertensão portal que
apresentou prevalência de 33,80% (24/71) no início da investigação e
posteriormente de 45,07% (32/71), não apresentaram diferença estatística
significante. O tratamento endoscópico foi estatisticamente significativo sendo
realizado no exame próximo ao diagnóstico em 36/71 pacientes (50,70%) e no
exame evolutivo em 10/71 pacientes (14,08%). Dentre os tratamentos endoscópicos,
a ligadura elástica foi mais utilizada no primeiro momento em 61,1% (22/36) e a
escleroterapia foi a principal opção no segundo momento em 60% (6/10). As
alterações endoscópicas foram descritas na Tabela 6.
 41

Tabela 6 – Análise comparativa dos achados endoscópicos observados em

exame realizado mais próximo ao diagnóstico (exame diagnóstico) e mais
recente (exame evolutivo), avaliados em números absolutos de pacientes

PARÂMETRO EXAME MAIS PRÓXIMO EXAME EVOLUTIVO P-VALOR

AO DIAGNÓSTICO
Presença de varizes 66/71 36/71 <0,0001
esofágicas
Presença de varizes 41/71 35/71 0,2393
esofagogástricas
Gastropatia da 24/71 32/71 0,1167
hipertensão portal
Tratamento endoscópico 36/71 10/71 <0,0001

A esplenomegalia foi analisada comparativamente com outras variáveis

ao longo da evolução dos pacientes. A sua relação com a redução hepática mostrou
diferença estatisticamente significativa (p=0,0158), porém não foi observado o
mesmo resultado em relação a leucopenia (p=0,6237), anemia (p=0,2544),
plaquetopenia (p= 0,0531) e espessamento da parede da vesícula (p=0,2514).
 42

5. DISCUSSÃO

A OEHVP é uma alteração vascular com grande importância na

população pediátrica sendo uma das principais causas de hipertensão portal nessa
faixa etária50.
As principais manifestações clínicas da doença são decorrentes do seu
curso crônico e compreendem a HDA e esplenomegalia durante exame físico de
rotina. No nosso estudo, esses sinais apresentaram uma prevalência de 45,4% e
32,4%, respectivamente. Esses dados corroboram o estudo realizado por Shneider
et al. (2015) que avaliaram uma série de casos em que 46% a 90% dos pacientes
apresentou hemorragia gastrointestinal e 25% apresentou esplenomegalia ao
diagnóstico8. Na maioria das descrições, a HDA é mais frequente, porém Weiss et
al. (2010) relataram prevalência semelhante de achado de esplenomegalia ao
exame (43,3%) e HDA (40%)50. Dados na literatura mostram que o primeiro episódio
de sangramento ocorre entre 3,8-5,2 anos24. No presente trabalho, a média de idade
do aparecimento do sinal/sintoma que motivou a consulta no ambulatório
especializado foi de 4,3 anos e a hemorragia digestiva e a esplenomegalia foram as
principais manifestações clínicas.
Apesar das publicações demonstrarem que a etiologia da OEHVP
permanece desconhecida na maioria dos pacientes, o cateterismo umbilical é um
fator etiológico que pode estar presente nessa população apresentando variação de
incidência entre 1,3% a 43%. Há dificuldade para caracterizar essa incidência devido
ao tipo de estudo (retrospectivo ou prospectivo, momento da realização do exame
de imagem diagnóstico e pelo fato de que muitos pacientes apresentam outros
fatores de risco concomitantes tais como malformações congênitas, infecções ou
sepse)51. Em relação à prevalência desse fator de risco, obtivemos no presente
trabalho uma frequência mais elevada (70,3%) do que descrito na literatura em
geral, porém em concordância ao achado por Morag et al. (2006) que mostraram
uma casuística de 133 pacientes com diagnóstico de trombose veia porta em que
73% havia sido submetido ao cateterismo umbilical no período neonatal51. O tempo
de permanência e tipo de cateter utilizado (curta ou longa permanência) tem sido
avaliados como possíveis fatores associados11,51. Gharehbaghi et al. (2011)
realizaram estudo com 164 neonatos submetidos ao cateterismo umbilical e não
notaram diferença estatística do tempo de permanência em relação aos pacientes
 43

que não evoluíram com OEHVP, porém os autores ressaltam que não foi feito
acompanhamento a longo prazo e que não foi realizada comparação com grupo
controle13.
A trombofilia hereditária é uma condição que sempre deve ser descartada
nos casos de etiologia desconhecida ou nos casos com história familiar de distúrbios
pró-trombóticos. Porém a forma hereditária não representa um papel importante
como causa de OEHVP e algumas alterações como deficiência de proteína C e S
podem ocorrer como consequência do consumo de proteínas que ocorre nessa
patologia. Publicações mostram uma frequência de trombofilia em 31% dos
pacientes com OEHVP, porém sem diferenciar como causa ou consequência8. Na
nossa casuística obtivemos a prevalência de 10% desse fator de risco.
A USG é considerada o exame de escolha para investigação de OEHVP.
Além de detectar as múltiplas estruturas anecóicas tubulares circundantes a veia
porta que caracterizam o cavernoma portal, essencial para o diagnóstico, também é
capaz de avaliar outras estruturas como o fígado, trato biliar, vesícula biliar e baço11.
Além disso, também permite a observação de outros parâmetros como presença de
ascite, veias colaterais portossistêmicas como veia gástrica esquerda ou
paraumbilical, dimensão do omento menor junto ao ligamento venoso e shunt
esplenorrenal47.
No nosso estudo observamos redução da dimensão hepática em 22%
(17/77) dos pacientes no primeiro exame de USG realizado ao diagnóstico.
Primariamente como a OEHVP é descrita como um distúrbio pré-hepático, o
tamanho, arquitetura, volume e ecotextura hepáticos permanecem normais na
maioria dos casos. Ao longo da evolução ocorre diminuição relativa da perfusão
portal na periferia do fígado com aumento compensatório da perfusão arterial para
que os vasos colaterais possam tentar perfundir o fígado central de forma mais
adequada. O comprometimento da perfusão portal a longo prazo pode levar a atrofia
hepática11-18. Essa evolução clínica foi observada no presente trabalho mostrando
um aumento da frequência em mais da metade dos casos (57,14%) com diferença
estatisticamente significativa.
A descrição da redução hepática na literatura tem sido relatada em
adultos, porém existem poucos estudos em crianças37. Morag et al. (2006)
estudaram 133 pacientes com trombose de veia porta em que 73% foram
submetidos à cateterismo umbilical e após o término de seu estudo de 5 anos,
 44

notaram atrofia lobar em 22,5% dos casos51. Os autores descrevem a alteração da

dimensão hepática, porém não fazem uma análise isolada entre os pacientes que
foram submetidos ao cateterismo e aqueles que apresentaram redução hepática,
conforme foi realizado no nosso estudo que observou essa correlação com diferença
estatisticamente significante. Possivelmente, a alteração que ocorre no vaso após o
cateterismo pode justificar uma modificação no fluxo sanguíneo levando a redução
hepática na evolução desses pacientes. Não encontramos publicações com
avaliação dessa correlação ao longo da evolução.
O principal método diagnóstico de hipertensão portal em adultos é a
mensuração direta do gradiente de pressão venosa hepática, porém não é utilizado
de forma rotineira na pediatria devido à sua natureza invasiva. Portanto, na faixa
etária pediátrica o diagnóstico de hipertensão portal tem sido baseado em achados
clínicos e bioquímicos e os estudos buscam determinar a sua importância como
marcadores não invasivos23.
A esplenomegalia mensurada na USG tem sido utilizada como parâmetro
de avaliação de hipertensão portal, porém não é um método que deve ser utilizado
de forma isolada para diagnóstico uma vez que o baço pode sofrer alteração de
tamanho em outras situações tais como quadros infecciosos e doenças
hematológicas23. A esplenomegalia observada ao exame físico e confirmada na
USG pode ocorrer em 90-100% dos pacientes com OEHVP e o aumento da
dimensão esplênica de 1cm por ano em adultos cirróticos pode estar relacionada
com o aumento da probabilidade de formação de varizes esofágicas, porém a
variação interobservador que ocorre na ultrassonografia deve ser considerada na
confiabilidade dos resultados23-37. Na nossa casuística observamos uma prevalência
de esplenomegalia na ultrassonografia diagnóstica elevada (90,9%) e que foi
mantida ao longo da evolução.
O espessamento do omento menor junto ao ligamento venoso também
tem sido descrito com fator preditor de hipertensão portal, apesar de existirem
poucas informações na literatura. De Alcântara et al. (2013) notaram que uma
dimensão maior ou igual a 3,1mm apresenta uma sensibilidade de 86,6%, porém
com especificidade de 33,3% nos pacientes pediátricos com OEHVP47. No nosso
estudo, não houve diferença estatisticamente significante na avaliação desse
espessamento durante a evolução, provavelmente pelo fato de que a maioria dos
 45

pacientes foi diagnosticada tardiamente já apresentando as manifestações clínicas

secundárias ao curso crônico da doença.
O shunt esplenorrenal pode ocorrer de forma espontânea com o objetivo
de minimizar a alta pressão do sistema venoso14. No presente trabalho esse dado
apresentou uma prevalência de 27% (21/77).
Nós observamos que quase 80% dos pacientes apresentaram alterações
biliares (espessamento da parede da vesícula, litíase biliar e dilatação das vias
biliares intra-hepáticas) corroborando dados na literatura que mostram que essas
alterações podem ser encontradas em 70-100% dos pacientes com OEHVP8. A
confirmação diagnóstica da colangiopatia do cavernoma portal é feita pela
colangiopancreatografia retrógrada endoscópica ou por ressonância magnética,
porém a USG pode ser utilizada como método inicial de investigação assim como no
acompanhamento clínico dos pacientes. Trata-se de um método de fácil execução,
não invasivo e que com uma janela adequada permite que o observador visualize
espessamento de parede da vesícula, áreas de estreitamentos ou estenoses dos
ductos biliares intra e extra-hepáticos com dilatação proximal e presença de
cálculos, caso existam41.
Na literatura é descrito que a colangiopatia do cavernoma portal se
manifesta após 8-10 anos de evolução da OEHVP24. O presente estudo mostrou
tempo de seguimento médio de 8,3 anos e, portanto, a USG poderia ser considerada
como um método inicial de investigação.
Tsaknakis et al. (2018) realizaram um estudo com pacientes adultos com
doenças hepáticas crônicas e determinaram que o espessamento da vesícula biliar
acima de 4mm é um bom preditor da presença de varizes esofágicas52. Por sua vez,
De Alcantara et al. (2013) demonstraram que o espessamento da parede da
vesícula ≥3,3mm apresenta alta sensibilidade (90,9%) e especificidade (100%) para
diagnóstico de varizes esofágicas nos pacientes com OEHVP e especificamente na
faixa etária pediátrica47.
Esta foi a alteração mais prevalente no estudo (69,86% no último exame
ultrassonográfico realizado), sendo pouco mais elevada que a descrição na
literatura. Chiu et al. (2004) estudaram 29 pacientes pediátricos (idade entre 4
meses e 15 anos) com OEHVP em que 83% apresentava alterações das vias
biliares (24/29), porém com uma menor frequência das varizes de vesícula (34% -
10/29) quando comparado ao presente ao estudo 53. Chawla et al. (1994) também
 46

mostraram menor frequência de varizes (30% - 22/74) em pacientes com média de

idade de 16,49 ± 8,5654.
Na população pediátrica, a frequência de litíase biliar é rara variando de
0,15% a 0,22%, mas em diversas situações patológicas esta cifra aumenta e a
OEHVP contribui para esse aumento26. Etiologias como doenças hemolíticas,
nutrição parenteral prolongada, fibrose cística, ressecção extensa de intestino
delgado e obesidade podem estar relacionadas com a litíase. Distúrbio da
concentração entre sais biliares, colesterol e lecitina predispõe a formação dos
cálculos53.
Chiu et al. (2004) observaram associação entre a OEHVP e aumento da
frequência de litíase quando comparada com a população infantil em geral (9
pacientes com litíase ou barro biliar - 31%)53. O mesmo foi estudado por Yamada et
al. (2005) com uma prevalência de litíase biliar de 14,2% nos pacientes com OEHVP
e um pouco abaixo do nosso achado: 10,81% (8/74)55.
A patogênese da litíase ainda não é bem definida, principalmente nos
pacientes com OEHVP. Trabalhos, relatados principalmente com adultos e animas
em laboratório, sugerem que diferentes componentes e proporções do fluxo
sanguíneo portal podem contribuir na formação dos cálculos biliares, possivelmente
devido alteração na síntese hepática de proteínas como os sais biliares 53. A
obstrução do ramo esquerdo pode levar a maior formação de cálculos do que
quando comparado com o ramo direito56-57. Porém quando há interrupção do fluxo
na artéria hepática, não ocorre associação com essa patologia 58. Esta hipótese não
foi observada no nosso estudo uma vez que não foi encontrada associação entre a
redução do fígado e litíase biliar.
Outros estudos da literatura mostram que podem existir outros
mecanismos envolvidos. Dhiman et al. (1999) argumentam que a presença de
varizes de vesícula pode causar estase biliar ocasionando a formação de cálculos
biliares59. Em contrapartida, Chawla et al. (1995) realizaram estudo com 35
pacientes com frequência de 34% de varizes de vesícula e descreveram que estas
podem causar estase da vesícula biliar, porém sem impedimento da função da
vesícula, sendo improvável que contribuam para a formação de cálculos biliares60.
Na nossa casuística foi encontrada associação entre espessamento da parede da
vesícula (varizes) e os cálculos.
 47

Yamada et al. (2005) estudaram pacientes com OEHVP (21 pacientes)

que apresentaram menor contratilidade da vesícula biliar em relação ao grupo de
controle55. As alterações da motilidade da vesícula podem predispor a formação de
litíase biliar (fatores como hormônios, hemólise, alterações de bilirrubina e
hiperesplenismo podem estar implicados)56.
É provável que a patogênese da litíase biliar não esteja relacionada com a
diminuição do fluxo sanguíneo, que deve ser o fator implicado na redução do fígado.
Possivelmente outros mecanismos, especialmente a hipocontratilidade da vesícula,
estejam implicados na patogênese da litíase biliar que é um dos principais fatores de
risco associados ao desenvolvimento da colangiopatia do cavernoma portal
sintomática que ocorre em 20% dos pacientes que apresentam a forma
assintomática24.
Apesar de somente 2 pacientes apresentarem dilatação de vias biliares
intra-hepáticas observada no exame ultrassonográfico evolutivo, essa pode ser uma
alteração frequentemente observada na USG (73-82%) principalmente em pacientes
com colangiopatia do cavernoma portal sintomática8-37.
Dentre os exames laboratoriais, as alterações nos valores de
hemoglobina, leucócitos e plaquetas caracterizando a anemia, leucopenia e
plaquetopenia, respectivamente, podem ser observadas no contexto do
hiperesplenismo14. A anemia também pode ser explicada pelos episódios
recorrentes de hemorragia digestiva alta que são frequentes nos pacientes com
OEHVP61. Kilambi et al. (2018) realizaram um estudo com pacientes entre 13 e 50
anos com OEHVP e mostraram que a plaquetopenia e a leucopenia estão
relacionadas com aumento da pressão portal, porém o mesmo não ocorre com a
queda da hemoglobina21. Especificamente na população pediátrica, Gana et al.
(2010) observaram que a contagem de plaquetas assim como o INR, AST e ALT
apresentaram associação com a presença de varizes esofágicas, porém os
pacientes avaliados apresentavam hipertensão portal de causa intra e extra-
hepática62. No presente trabalho, ao longo da evolução, houve redução da
frequência de anemia. Provavelmente este fato está relacionado com a realização
de transfusões sanguíneas nos episódios de HDA e com a efetividade da profilaxia
com tratamentos endoscópicos e/ou medicamentosos reduzindo a frequência dos
episódios de sangramento. O aumento da frequência de leucopenia e plaquetopenia
e a redução da anemia apresentaram diferença estatisticamente significante, porém
 48

o mesmo não ocorreu quando houve a comparação desses parâmetros com a

esplenomegalia. Bajaj et al. (2001) também não observaram relação entre
plaquetopenia e esplenomegalia em estudo realizado com pacientes adultos43.
A contagem de plaquetas também tem sido considerada um bom preditor
de HP em vários estudos. Adami et al. (2013) apresentaram valor de corte das
plaquetas de 115000 como maior preditor de varizes com sensibilidade de 67% e
especificidade de 81%. Porém, a população avaliada incluía pacientes com causas
intra e extra-hepáticas de hipertensão portal63. Encontramos uma média dos valores
plaquetários de 125535 no momento do diagnóstico havendo uma queda para 88600
durante a evolução.
Na maioria dos pacientes, as transaminases apresentam valores dentro
da normalidade, porém é descrito que uma pequena proporção (4-9%) pode
apresentar alterações nesses parâmetros. Geralmente esses casos estão
relacionados com doença hepática associada24. Elevações nos valores de GGT, FA
e bilirrubinas podem ser vistas nos pacientes que desenvolvem colangiopatia do
cavernoma portal24. Observamos que a FA apresentou diferença estatisticamente
significante na análise laboratorial evolutiva, porém o mesmo não ocorreu com a
GGT. Dentre os 8 pacientes que evoluíram com litíase biliar que é considerada uma
complicação da colangiopatia do cavernoma portal, 3 pacientes apresentavam
elevação de GGT.
Algumas publicações mostram que a endoscopia digestiva alta deve ser
realizada ao diagnóstico da OEHVP mesmo que a manifestação clínica não tenha
sido HDA, uma vez que pacientes com hipertensão portal apresentam risco para o
primeiro episódio de sangramento de 22% aumentando para 38% ao longo do
período de 5 anos 4-14-47. Ainda não existem dados suficientes na literatura que
afirmem se a profilaxia primária deve ser feita com tratamento endoscópico ou
medicamentoso. A presença de varizes esofágicas pode ser observada em 85-100%
dos pacientes diagnosticados com OEHVP sendo que em 70% corresponde a
varizes de alto risco24-47. Já as varizes gástricas, gastropatia da hipertensão portal e
varizes duodenais, anorretais podem ser observadas em 30-64%, 12-40%, 11% e
41-76%, respectivamente47. Na nossa casuística observamos alta prevalência
(92,96%) de varizes esofágicas em exame realizado próximo ao diagnóstico com
queda para 49,30% na evolução, possivelmente devido à realização de múltiplos
 49

tratamentos endoscópicos e/ou medicamentosos durante o acompanhamento

clínico.
Apesar dos estudos demonstrarem baixa mortalidade nos episódios de
sangramento dos pacientes com OEHVP (<5%), diferente do que ocorre com os
pacientes cirróticos, é importante que sejam aventados fatores preditores não
invasivos de sangramento assim como acompanhamento clínico, laboratorial,
radiológico e, se necessário, endoscópico desses pacientes buscando minimizar a
morbidade inerente a essa patologia24.
 50

6. CONCLUSÕES

No acompanhamento ambulatorial dos pacientes diagnosticados com

OEHVP na infância observamos redução de tamanho do fígado em mais da metade
dos casos, assim como alta frequência de litíase biliar (quando comparada com a
população pediátrica geral). Houve associação estatisticamente significativa do
fígado reduzido e espessamento da vesícula biliar, porém não com a litíase. O
antecedente de cateterismo umbilical apresentou correlação com a redução do
fígado. Houve aumento na frequência de plaquetopenia e leucopenia e diminuição
da anemia na evolução. A endoscopia foi efetiva na prevenção do sangramento
nessa população.
 51

7. APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNICAMP

(61929716.4.0000.5404) com dispensa do Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (ANEXO 2).
 52

8. REFERÊNCIAS

1) Gardner E, Gray DJ, Rahilly R. Anatomia – Estudo Regional do Corpo

Humano. 4ª ed. Rio de Janeiro. Editora Guanabara Koogan S.A. 1978.
2) Silva LR, Ferreira CT, Carvalho E. Hepatologia em Pediatria. 1ªed. Barueri,
SP. Editora Manole Ltds. 2012.
3) Sarin SK, Sollano JD, Chawla YK et al. Consensus on extra-hepatic portal
vein obstruction. Liver Intern 2006; 26: 512-519.
4) Khodayar-Pardo P, Aldea AP. Extrahepatic Portal Vein Obstruction in the
Pediatric Age: A Medical Challenge. J Clin Gastroenterol Treat 2016, 2:035.
5) Balfour GW, Stewart G. Case of enlarged spleen complicated with ascites,
both depending upon varicose dilatation and thrombosis of the portal vein.
Edinburgh Med J. 1869;14:589-99
6) De Gaetano AM, Lafortune M, Patriquin H, De Franco A, Aubin B, Paradis K.
Cavernous Transformation of the Portal Vein: Patterns of lntrahepatic and
Splanchnic Collateral Circulation Detected with Doppler Sonography. AJR
1995, 165.
7) Kumar A, Sharma P & Arora A. Review article: portal vein obstruction –
epidemiology, pathology, natural history, prognosis and treatment. Aliment
Pharmarcol Ther 2015; 41: 276-292.
8) Flores-Calderón J, Morán-Villota S, Rouassant SH, et al. Guidelines for the
diagnosis and treatment of extrahepatic portal vein obstruction (EHPVO) in
children. Annals of Hepatology 2013; 12 (Suppl.1): s3-s24.
9) Maksoud JG, Gonçalves MEC, Porta G. The Endoscopic and Surgical
Management of Portal Hypertension in Children: Analysis of 123 Cases.
Journal of Pediatric Surgery 1991; 26 (2): 178-181.
10) Khanna R, Sarin S. Non-cirrhotic portal hypertension – Diagnosis and
management. Journal of Hepatology 2014; 60: 421–441.
11) Arora A, Sarin SK. Multimodality imaging of primary extrahepatic portal vein
obstruction (EHPVO): what every radiologist should know. Br J Radiol 2015;
88.
 53

12) Kathemann S, Lainka E, Ludwig JM, Wetter A, Paul A, Hoyer PF. Imaging of
the intrahepatic portal vein in children with extrahepatic portal vein thrombosis
— Comparison of magnetic resonance imaging and retrograde portography.
Journal of Pediatric Surgery 2018.
13) Gharehbagui MM, Nemati M, Hosseinpour SS, et al. Umbilical Vascular
Catheter Associated Portal Vein Thrombosis Detected by Ultrasound. Indian J
Pediatr 2011; 78:161–164.
14) Ferri PM, Ferreira AR, Fagundes EDT, Liu SM, De Albuquerque NN, Botelho
FC, et al. Trombose de veia porta em crianças e adolescentes: revisão de
literatura. Revista Médica de Minas Gerais 2011; 21(4-S1): S36-S44.
15) Bayraktar Y, Harmanci O. Etiology and consequences of thrombosis in
abdominal vessels. World J Gastroenterol 2006 February 28; 12(8):1165-
1174.
16) Wani H, Ahmed B, Wani G, Masoodi I, Mustafa S. Extrahepatic portal venous
obstruction (EHPVO). The Internet Journal of Gastroenterology 2009; 9(1).
17) Puri P. Pathogenesis of Portal Cavernoma Cholangiopathy: Is it Compression
by Collaterals or Ischemic Injury to Bile Ducts During Portal Vein Thrombosis?
Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2014; 4(S1): S27-S33.
18) Pargewar SS, Desai SN, Rajesh S, Singh VP, Arora A, Mukund A. Imaging
and radiological interventions in extra-hepatic portal vein obstruction. World J
Radiol 2016 June 28; 8(6): 556-570.
19) Pardo PK, Aldea AP, González AR, et al. Very Early Presentation of
Extrahepatic Portal Vein Obstruction Causing Portal Hypertension in an Infant:
Uncertainties in the Management and Therapeutic Limitations. Case Rep
Gastroenterol 2016; 10:360–365.
20) Wani ZA, Bhat RA, Bhadoria AS, Maiwall R. Extrahepatic Portal Vein
Obstruction and Portal Vein Thrombosis in Special Situations: Need for a New
Classification. The Saudi Journal of Gastroenterology 2015; 21(3).
21) Kilambi R, Singh AN, Madhusudhan KS, et al. Portal hypertension and
hypersplenism in extrahepatic portal venous obstruction: Are they related?
Indian J Gastroenterol 2018; 37(3):202–208.
22) Rajekar H, Vasishta RK, Chawla YK. Noncirrhotic Portal Hypertension.
Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2011; 1 (2): 94-108.
 54

23) Sutton H, Dhawan A, Grammatikopoulos T. Non-invasive Markers of Portal

Hypertension: Appraisal of Adult Experience and Potential Utilisation in
Children. JPGN 2018; 66 (4): 559-569.
24) Khanna R, Sarin SK. Idiopathic portal hypertension and extrahepatic portal
venous obstruction. Hepatology International 2018; 12 (Suppl 1): S148–S167.
25) Schettino GCM, Fagundes EDT, Roquete MLV, et al. Trombose de veia porta
em crianças e adolescentes. Jornal de Pediatria 2006; 82(3).
26) Sarin SK, Khanna R. Non-cirrhotic Portal Hypertension. Clin Liver Dis 2014;
18: 451–476.
27) Dhiman RK, Saraswat VA, Valla DC, Chawla Y, Behera A, Varma V, et al.
Portal Cavernoma Cholangiopathy: Consensus Statement of a Working Party
of the Indian National Association for Study of the Liver. Journal of Clinical and
Experimental Hepatology 2014; 4 (S1): S2–S14.
28) Sarin SK, Bhatia V, Makwana U. Poratal biliopathy in extrahepatic portal
venous obstruction [abstract]. Indian J Gastroenterol. 1992;11(S1):A82.
29) Dhiman RK, Behera A, Chawla YK, Dilawari JB, Suri S. Portal
hypertensivebiliopathy. Gut. 2007; 56:1001–1008.
30) Besa C, Cruz JP, Huete A, Cruz F. Portal biliopathy: a multitechnique imaging
approach. Abdom Imaging. 2012;37(1):83-90.
31) Kumar M, Saraswat VA. Natural History of Portal Cavernoma Cholangiopathy.
Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2014;4 (S1): S62–S66.
32) Duseja A. Portal cavernoma cholangiopathy-clinical characteristics. J Clin Exp
Hepatol. 2014;4(S1):S34–S36.
33) Chawla Y, Agrawal S. Portal Cavernoma Cholangiopathy – History, Definition
and Nomenclature. J Clin Exp Hepatol 2014;4:S15–S17.
34) Bellomo-Brandao MA, Morciollo AM, Hessel G, Cardoso SR, Servidoni
MFPC, da-Costa-Pinto EAP. Growth Assesment in Children with Extra-hepatic
Portal Vein Obstruction and Portal Hypertension. Arq Gastroenterol 2003;
40(4).
35) El-Karaksy HM, Afi fi O, Bakry A, Kader AA, Saber N. A pilot study using
lactulose in management of minimal hepatic encephalopathy in children with
extrahepatic portal vein obstruction. World J Pediatr 2017;13(1).
 55

36) Shneider BL, De Goyet JV, Leung DH, Srivastava A, Ling SC, Duch M.
Primary Prophylaxis of Variceal Bleeding in Children and the Role of MesoRex
Bypass: Summary of the Baveno VI Pediatric Satellite Symposium.
Hepatology 2016; 63(4).
37) Gupta P, Kalra N, Gulati A, Chandel K, Priyaranjan P, Dahal P. Changes in
liver morphology in patients with extrahepatic portal venous obstruction: a
retrospective magnetic resonance imaging study. Br J Radiol 2019; 92:
20180890.
38) Sarin SK, Agarwal SR. Extrahepatic portal vein obstruction. Seminars in liver
disease 2002; 22(1).
39) Chawla YK, Bodh V. Portal Vein Thrombosis. Journal of Clinical and
Experimental Hepatology 2015; 5(1): 22-40.
40) Liu Y, Hou B, Chen R, Jin H, Zhong X, Ye W, et al. Biliary collateral veins and
associated biliary abnormalities of portal hypertensive biliopathy in patients
with cavernous transformation of portal vein. Clinical Imaging 2015; 39: 841–
844.
41) Kalra N, Shankar, Khandelwal N. Imaging of Portal Cavernoma
Cholangiopathy. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2014; 4(S1):
S44–S52.
42) Moomjian LN, Winks SG. Portal cavernoma cholangiopathy: diagnosis,
imaging, and intervention. Abdom Radiol (2017) 42:57–68.
43) Bajaj JS, Bhattacharjee J, Sarin S-K. Coagulation profile and platelet function
in patients with extrahepatic portal vein obstruction and non-cirrhotic portal
fibrosis. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2001; 16:641–646.
44) Di Giorgio A, De Angelis P, Cheli M, Vajro P, Iorio R, Cananzi M. Etiology,
presenting features and outcome of children with non-cirrhotic portal vein
thrombosis: A multicentre national study. Digestive and Liver Disease 2019;
51:1179–1184.
45) Krishna YR, Yachha SK, Srivastava A, Negi D, Lal R, Poddar U. Quality of
Life in Children Managed for Extrahepatic Portal Venous Obstruction. JPGN
2010;50 (5).
46) Konus OL, Özdemir A, Akkaya A, et al. Normal Liver, Spleen, and Kidney
Dimensions in Neonates, Infants, and Children: Evaluation with Sonography.
AJR. 1998; 171: 1693-1698.
 56

47) De Alcantara RV, Yamada RM, Cardoso p43SR, Servidoni MFCP, Hessel G.
Ultrasonographic Predictors of Esophageal Varices. JPGN 2013; 57 (6).
48) World Health Organization. The global prevalence of anaemia in 2011.
Geneva: World Health Organization 2015.
49) Colli A, Gana JC, Yap J, Adams-Webber T, Rashkovan N, Ling SC, et al.
Platelet count, spleen length, and platelet count-to-spleen length ratio for the
diagnosis of oesophageal varices in people with chronic liver disease or portal
vein thrombosis (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2017,
Issue 4. Art. No.: CD008759.
50) Weiss B, Shteyer E, Vivante A, Berkowitz D, Reif S, Weizman Z, et al.
Etiology and long-term outcome of extrahepatic portal vein obstruction in
children. World J Gastroenterol. 2010 Oct 21;16(39):4968-72.
51) Morag I, Epelman M, Daneman A, et al. Portal vein thrombosis in the
neonate: risk factors, course, and outcome. J Pediatr 2006; 148:735-9.
52) Tsaknakis B, Masri R, Amanzada A, Petzold G, Ellenrieder V, Neesse A. Gall
bladder wall thickening as noninvasive screening parameter for esophageal
varices – a comparative endoscopic – sonographic study. BMC
Gastroenterology 2018; 18:123.
53) Chiu B, Superina R. Extrahepatic Portal Vein Thrombosis is Associated With
an Increased Incidence of Cholelithiasis. Journal of Pediatric Surgery 2004;
39(7): 1059-1061.
54) Chawla Y, Dilawari JB, Katariya S. Gallbladder varices in portal vein
thrombosis. Am J Roentgenol. 1994; 162(3):643-5.
55) Yamada RM, Hessel G. Ultrasonographic assessment of the gallbladder in 21
children with portal vein thrombosis. Pediatric Radiol 2005; 35: 290-294.
56) Eto T. Gallstone formation in dogs after selective occlusion of the portal vein
branches. Jpn J Surg 1988; 18: 268-275.
57) Benz EJ, Baggenstoss AH, Wollaeger EE. Atrophy of the left lobe of the liver.
Arch Pathol 1952; 53: 315-330.
58) Tavolini N, Schaffner F. The intrahepatic biliary epithelium in guinea pig: Is
hepatic artery blood flow essential in maintining its function and structure?
Hepatology 1985; 5: 666-672.
 57

59) Dhiman RK, Puri P, Chawla Y, et al. Biliary changes in extrahepatic portal
venous obstruction: compression by collaterals or ischemic? Gastrointestinal
Endosc. 1999; 50(5):646-652.
60) Chawla A, Dewan R, Sarin SK. The frequency and influence of gallbladder
varices on gallbladder functions in patients with portal hypertension. Am J
Gastroenterology 1995; 90(11): 2010-4.
61) Peter L, Dadhich SK, Yachha SK. Clinical and laboratory differentiation of
cirrhosis and extrahepatic portal venous obstruction in children. Journal of
Gastroenterology and Hepatology 2003; 18: 185–189.
62) Gana JC, Turner D, Roberts EA, Ling SC. Derivation of a Clinical Prediction
Rule for the Noninvasive Diagnosis of Varices in Children. JPGN 2010; 50(2).
63) Adami MR, Ferreira CT, Kieling CO, et al. Noninvasive methods for prediction
of esophageal varices in pediatric patients with portal hypertension. World J
Gastroenterol 2013 April 7; 19(13): 2053-2059.
 58

ANEXO 1. Valores de referência para AST (aspartato aminotransferase), ALT

(alanina aminotransferase), FA (fosfatase alcalina), GGT (gama-glutamiltransferase)
de acordo com a faixa etária e sexo – Laboratório de Patologia Clínica do Hospital
de Clínicas - UNICAMP

Valores de GGT de acordo com faixa etária e sexo

Idade Masculino Feminino

1 dia – 6 meses 12 – 122 U/L 15 - 132 U/L
6 meses – 12 meses 1 – 39 U/L 1 – 39 U/L
1 – 12 anos 3 – 22 U/L 4 – 22 U/L
13-18 anos 2 – 24 U/L 4 – 24 U/L
Adultos 9 – 64 U/L 9 – 64 U/L

Valores de FA de acordo com faixa etária e sexo

Idade Valores de FA
1 dia < 250 U/L
2 – 5 dias < 231 U/L
6 dias – 6 meses < 449 U/L
7 meses – 1 ano < 462 U/L
1 – 3 anos < 281 U/L
4 – 6 anos < 269 U/L
7 – 12 anos < 300 U/L
13 – 17 anos Homens: < 390 U/L

Mulheres: < 187 U/L

Adulto Homens: < 129 U/L

Mulheres: < 104 U/L

 59

Valores de AST de acordo com faixa etária e sexo

Idade Masculino
Recém-nascido 25-75 U/L
Criança 15 - 60 U/L
Adultos Homens: <50 U/L

Mulheres: <35 U/L

Valores de AST de acordo com faixa etária e sexo

Idade Masculino
Recém-nascido - Criança 13 - 45 U/L
Adultos Homens: <50 U/L

Mulheres: <35 U/L

 60

ANEXO 2 – Aprovação do Comitê de Ética

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