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Influência do estresse da vida na depressão: moderação

por um polimorfismo no gene 5-HTT
Avshalom Caspi, et ai.
Ciência 301, 386 (2003);
DOI: 10.1126/science.1083968

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Science (impresso ISSN 0036-8075; online ISSN 1095-9203) é publicado semanalmente, exceto na última semana de dezembro, pelo
Associação Americana para o Avanço da Ciência, 1200 New York Avenue NW, Washington, DC 20005. Copyright
2003 pela Associação Americana para o Avanço da Ciência; todos os direitos reservados. O título Ciência é uma
marca registrada da AAA.
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RELATÓRIOS _

Fig. 4. PPI da direita 22. GR Fink et ai., Brain 122, 497 (1999).
ACC. (A) Todas as áreas são 23. C. Buchel, KJ Friston, Cereb. Cortex 7, 768 (1997).
mostraram que recebem 24. AK Engel, P. Fries, W. Singer, Nature Rev. Neurosci.
uma contribuição 2, 704 (2001).
significativa dependente do contexto de 25. AR McIntosh et ai., J. Neurosci. 14, 655 (1994).

ACC direito durante 26. G. Bush, P. Luu, MI Posner, Trends Cogn. Sci. 4, 215
(2000).
decisões visuoespaciais,
27. KJ Friston et ai., NeuroImage 6, 218 (1997).
projetadas no mesmo
cérebro renderizado da Fig. 1. 28. C. Cavada, PS Goldman-Rakic, J. Comp. Neurol.
287, 393 (1989).
ACC direito significativamente
aumentou sua influência 29. DN Pandya, GW Van Hoesen, MM Mesulam, Exp.
Res. Cérebro. 42, 319 (1981).
na posterior (28/–72/48,
30. Este trabalho foi apoiado pela Deutsche For schungsgemeinschaft
t 4,49, P 0,015,
máximo
(KZ, GRF), o UK Medical
corrigido) e anterior Research Council (JCM) e Wellcome Trust
partes do IPS certo (KES, KJF). Suporte adicional para este cérebro humano
(42/–42/44, t 4,63, máximo A pesquisa do projeto/neuroinformática foi fornecida
P 0,034, ed corrigido) conjuntamente pelo Instituto Nacional de Saúde Mental,
durante as decisões visoespaciais. Observe a especificidade deste resultado: Mesmo quando o limiar foi Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e
Acidente Vascular Cerebral, Instituto Nacional de Abuso de Drogas e o
reduzido a P 0,05, não corrigido, nenhum outro agrupamento significativo foi encontrado em todo o cérebro.
Instituto Nacional do Câncer. Agradecemos aos nossos voluntários,
(B) Este esquema resume os achados negativos para o ACC direito: conforme indicado pelo tracejado cinza
K. Amounts para discussões anatômicas úteis, e o
linhas, o ACC direito não mostra contribuições dependentes do contexto para qualquer área do hemisfério esquerdo durante
radiologistas do Research Center Ju¨lich para assistência
decisões visuoespaciais e nenhuma para qualquer área do hemisfério esquerdo ou direito durante as decisões por carta. técnica.

Material online de apoio

atividade (25) que investigou duas tarefas com 19. AW MacDonald, JD Cohen, VA Stenger, CS
www.sciencemag.org/cgi/content/full/301/5631/384/DC1
Carter, Science 288, 1835 (2000).
dominância hemisférica demonstrada de cima para baixo Materiais e métodos
20. BJ Casey et ai., Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 97,
efeitos que eram específicos para o hemisfério direito, Referências
8728 (2000).
ou seja, do giro frontal médio direito 21. CS Carter et ai., Proc. Nacional Acad. Sci. EUA 97,
(área 46) nas áreas extra-estriadas direitas. É assim 1944 (2000). 23 de abril de 2003; aceito em 6 de junho de 2003

é provável que nossos achados se generalizem para

outras tarefas posteriores. Embora não possamos excluir
a posteriorização contingente ao tipo de estímulo em alguns Influência do Estresse da Vida sobre
situações, nossos resultados são consistentes com achados
anteriores de estudos de pacientes com cérebro dividido (7)
e tomografia por emissão de pósitrons (11) mostrando Depressão: Moderação por um
especialização hemisférica baseada em demandas de
tarefas. Pesquisa sobre especialização hemisférica
deve ir além das análises de assimetria
Polimorfismo no gene 5-HTT
ativações regionais e focar mais fortemente em
Avshalom Caspi,1,2 Karen Sugden,1 Terrie E. Moffitt,1,2*
interações funcionais dentro e entre
Alan Taylor, 1 Ian W. Craig, 1 Hona Lee Harrington, 2
hemisférios.
Joseph McClay,1 Jonathan Mill,1 Judy Martin,3
Referências e Notas Antony Braithwaite,4 Richie Poulton3
1. JL Bradshaw, NC Nettleton, Behav. Ciência do Cérebro. 4, 51
(1981).
2. JB Hellige, Annu. Rev. Psicol. 41, 55 (1990). Em um estudo prospectivo-longitudinal de uma coorte representativa de nascimentos, testamos
3. JC Marshall, Comportamento. Ciência do Cérebro. 4, 72 (1981). por que experiências estressantes levam à depressão em algumas pessoas, mas não em outras.
4. K. Hugdahl, RJ Davidson, The Asymmetrical Brain
Um polimorfismo funcional na região promotora do transportador de serotonina
(MIT Press, Cambridge, MA, 2003).
5. J. Sergent, Psychol. Touro. 93, 481 (1983). (5-HT T) gene foi encontrado para moderar a influência de eventos estressantes da vida em
6. C. Chiarello, J. Senehi, M. Soulier, Neuropsicologia 4, depressão. Indivíduos com uma ou duas cópias do alelo curto do 5-HT T
521 (1986). polimorfismo do promotor exibiu mais sintomas depressivos, diagnosticáveis
7. PM Corballis, MG Funnell, MS Gazzaniga, Neu
roRelatório 10, 2183 (1999).
depressão e suicídio em relação a eventos estressantes da vida do que os indivíduos
8. CJ Price, RJS Wise, RSJ Frackowiak, Cereb. homozigoto para o alelo longo. Este estudo epidemiológico fornece, assim, evidência de uma
Cortex 6, 62 (1996). interação gene-por-ambiente, na qual a resposta de um indivíduo
9. GR Fink et ai., Nature 382, 626 (1996).
a insultos ambientais é moderado por sua composição genética.
10. LE Nystrom et al., Neuroimage 11, 424 (2000).
11. SM Courtney, LG Ungerleider, K. Keil, JV Haxby,
Cérebro Cortex 6, 39 (1996). Depressão está entre as cinco principais causas ( 2-5 ). No entanto, nem todas as pessoas que enfrentam
12. J. Levy, C. Trevarthen, J. Exp. Psicol. Zumbir. Percepção. de incapacidade e carga de doença em todo o uma experiência de vida estressante sucumbem
Executar. 2, 299 (1976).
mundo (1). Ao longo da vida, vida estressante seu efeito depressogênico. As teorias de diátese-estresse
13. MS Gazzaniga, Brain 123, 1293 (2000).
14. MI Posner, SE Petersen, Annu. Rev. Neurosci. 13, eventos que envolvam ameaça, perda, humilhação ou da depressão predizem que a sensibilidade dos indivíduos
25 (1990). derrota influenciam o início e o curso da depressão a eventos estressantes depende de sua composição
15. T. Shallice, From Neuropsychology to Mental Structure
genética (6, 7). A pesquisa em genética comportamental
(Cambridge Univ. Press, Cambridge, 1988).
16. R. Desimone, J. Duncan, Annu. Rev. Neurosci. 18, 193 1Medical Research Council Social, Genetic, and apóia essa previsão, documentando
(1995). Development Mental Psychiatry Research Centre, Institute que o risco de depressão após um evento estressante
17. Materiais e métodos estão disponíveis como suporte of Psychiatry, King's College London, PO80 De Crespigny Park, é elevada entre as pessoas com alto risco genético e
material na Science Online. Londres, SE5 8AF, Reino Unido. 2Departamento de
18. Usando um planejamento fatorial 2 2 2, com letras vs. diminuída entre aquelas com baixo
Psicologia, Universidade de Wisconsin, Madison, WI 53706,
decisões visuoespaciais, campos visuais esquerdo vs. direito de EUA. 3Dun edin School of Medicine, 4Department of Pathology, risco genético (8). No entanto, seja específico
apresentação e mão de resposta esquerda vs. direita como o Universidade de Otago, Dunedin, Nova Zelândia. genes exacerbam ou amortecem o efeito de estresse
três fatores experimentais, as oito condições ocorreram com
igual frequência e variaram sistematicamente *Para quem a correspondência deve ser endereçada. E- eventos de vida sobre a depressão é desconhecido. Nisso
como condições bloqueadas de forma pseudo-aleatória. mail: t.moffitt@iop.kcl.ac.uk estudo, um polimorfismo funcional no

386 18 DE JULHO DE 2003 VOL 301 CIÊNCIA www.sciencemag.org

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região motora do gene transportador de serotonina
(SLC6A4) foi usado para caracterizar a vulnerabilidade
genética à depressão e testar se
A variação do gene 5-HTT modera a influência
de estresse de vida na depressão.
O sistema serotoninérgico fornece uma lógica
fonte de genes candidatos à depressão, pois esse
sistema é alvo de
drogas inibidoras da recaptação de serotonina que são
eficaz no tratamento da depressão (9). O transportador
de serotonina tem recebido atenção especial por estar
envolvido na recaptação
de serotonina nas sinapses cerebrais (10). A atividade
promotora do gene 5-HTT, localizado na
17q11.2, é modificado por elementos de sequência
dentro da região regulatória proximal 5, designado o 5-
HTT ligado ao gene polimórfico
região (5-HTTLPR). O alelo curto (“s”) em
o 5-HTTLPR está associado à menor eficiência
transcricional do promotor em comparação com o alelo
longo (“l”) (11).
Evidências de uma associação entre o
variante de promotor curto e depressão é inconclusivo
(12). Embora o gene 5-HTT não
estar diretamente associada à depressão,
moderar a resposta serotoninérgica ao estresse.
Três linhas de pesquisa experimental sugerem
esta hipótese de uma interação gene-por-ambiente
(GE). Primeiro, em camundongos com
5-HTT, homozigotos e heterozigotos (5-HTT
–/– e /–) apresentaram maior medo
comportamento e maiores aumentos no hormônio do
estresse (plasma) adrenocorticotropina em resposta
ao estresse em comparação com homozigotos (5-HTT
/ ) controles, mas na ausência de estresse não
foram observadas diferenças relacionadas ao genótipo
(13). Em segundo lugar, em macacos rhesus, cujo comprimento
variação do 5-HTTLPR é análoga àquela
humanos, o alelo curto está associado a
diminuição da função serotoninérgica [líquido
cefalorraquidiano inferior (LCR) ácido 5-hidroxiindolacético
concentrações] entre macacos criados em
condições estressantes, mas não entre normalmente
macacos criados (14). Em terceiro lugar, a pesquisa de
neuroimagem humana sugere que a resposta ao estresse
é mediada por variações no 5-HTTLPR.
Humanos com uma ou duas cópias do alelo s
exibem maior atividade neuronal da amígdala para
estímulos de medo em comparação com indivíduos
homozigotos para o alelo l (15). Tomados em conjunto,
esses achados sugerem a hipótese de que variações
no gene 5-HTT moderam reações psicopatológicas a
experiências estressantes.
Testamos essa hipótese GE entre
membros do Dunedin Multidisciplinar
Estudo de Saúde e Desenvolvimento (16). Esse
coorte de nascimento representativa de 1037 crianças
(52% do sexo masculino) foi avaliado aos 3, 5, 7,
9, 11, 13, 15, 18 e 21 e foi virtualmente
intacto (96%) aos 26 anos. Um total de
847 membros caucasianos do estudo não-maori,
sem confundimento de estratificação, foram divididos
em três grupos com base em suas
genótipo 5-HTTLPR (11): aqueles com dois
cópias do alelo s (s/s homozigotos; n
www.sciencemag.org CIÊNCIA VOL 301 18 JULHO 2003
147; 17%), aqueles com uma cópia do alelo s
(s/l heterozigotos; n 435; 51%), e aqueles
com duas cópias do alelo l (l/l homozigotos; n 265;
31%). Não houve diferença nas frequências genotípicas
entre os
2 A interação GE também mostrou que
sexos [(2) 0,02, P 0,99]. Vida estressante
eventos ocorridos após o 21º aniversário e
antes do 26º aniversário foram avaliados com
a ajuda de um calendário de história de vida (17), um
método altamente confiável para determinar eventos de vida Fig. 1B). Testamos ainda mais se a vida
histórias (18). Os 14 eventos incluíram estressores de
emprego, financeiro, habitação, saúde e relacionamento.
Trinta por cento do
os membros do estudo não experimentaram uma vida estressante
eventos; 25% vivenciaram um evento; 20%,
dois eventos; 11%, três eventos; e 15%, quatro
ou mais eventos. Não foram significativos
diferenças entre os três genótipos
grupos no número de eventos de vida que eles
experiente, F(2.846) 0,56, P 0,59,
sugerindo que o genótipo 5-HTTLPR não
influenciar a exposição a eventos estressantes da vida.
Os membros do estudo foram avaliados para o ano passado
depressão aos 26 anos com o uso do Diag nostic
Interview Schedule (19), que
medida quantitativa de sintomas depressivos
e um diagnóstico categórico de um episódio depressivo
maior de acordo com o Manual Diagnóstico e
Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV)
critérios (20). 17% dos membros do estudo (58% do sexo
masculino versus 42% do sexo masculino; razão de chances
95% 1,6;
intervalo de confiança de 1,1 a 2,2) atendeu aos critérios
para um episódio depressivo maior no último ano, que
é comparável às taxas de prevalência por idade e sexo
observado em estudos epidemiológicos dos EUA (21).
Além disso, 3% dos membros do estudo relataram
tentativas de suicídio no ano passado ou pensamentos recorrentes
sobre suicídio no contexto de um quadro depressivo
episódio. Também coletamos relatórios de informantes
sobre sintomas de depressão para 96% do estudo
aos 26 anos, enviando um breve questionário para as
pessoas indicadas por cada membro do estudo como
“alguém que o conhece bem”.
Usamos um quadro de regressão moderada (22),
com sexo como covariável, para testar a
associação entre depressão e (i) 5-
genótipo HTTLPR, (ii) eventos de vida estressantes,
e (iii) sua interação (tabela S1). A interação entre 5-
HTTLPR e eventos de vida
mostrou que o efeito de eventos de vida sobre auto-
relatos de sintomas de depressão aos 26 anos foi
significativamente mais forte (P 0,02) entre os indivíduos
que carregam um alelo s do que entre l/l
homozigotos (Fig. 1A). Testamos ainda
se os eventos de vida podem prever aumentos intra-
indivíduos nos sintomas de depressão ao longo
tempo entre indivíduos com um alelo s por
controlando estatisticamente para o número inicial de
sintomas depressivos que eles tinham antes
os eventos de vida ocorreram (tabela S1). A interação
significativa (P 0,05) mostrou que
indivíduos portadores de um alelo s cuja vida
eventos ocorridos após o aniversário de 21 anos
experimentaram aumentos nos sintomas depressivos
dos 21 aos 26 anos (b 1,55,
RELATÓRIOS _
SE 0,66, t 2,35, P 0,02 entre s/s
homozigotos e b 1,25, SE 0,34, t 3,66, P 0,001 entre
s/l heterozigotos)
enquanto l/l homozigotos não (b 0,17,
SE 0,41, t 0,41, P 0,68).
eventos estressantes da vida predisseram um diagnóstico de
depressão maior entre portadores de um alelo s
mas não entre l/l homozigotos (P 0,056,
eventos poderiam prever o início de uma nova
depressão diagnosticada entre portadores de um alelo s
(tabela S1). Excluímos do estudo de análise
membros que foram diagnosticados com depressão
antes dos 21 anos. A interação significativa (P 0,02)
mostrou que os eventos de vida que ocorrem após
seus 21 anos
depressão aos 26 anos entre portadores de um s
alelo que não tinha história prévia de
depressão (b 0,79, SE 0,25, z 3,16,
P 0,002 entre homozigotos s/s e b 0,41, SE 0,12, z
3,29, P 0,001 entre
s/l heterozigotos), mas não previu o início de
nova depressão entre homozigotos l/l (b 0,08, SE
0,20, z 0,42, P 0,67). Mais distante
As análises mostraram que eventos de vida estressantes
previram ideação ou tentativa de suicídio entre indivíduos
portadores de um alelo s, mas não entre indivíduos portadores do alelo s.
l/l homozigotos (P 0,05, Fig. 1C). o
interação GE hipotética também foi
significativa quando previmos relatos de informantes
de depressão aos 26 anos (P 0,01), um
análise que descartou a possibilidade de viés de
autorrelato (Fig. 1D). A interação mostrou
que o efeito de eventos de vida sobre o informante
relatos de depressão foi mais forte entre
indivíduos portadores de um alelo s do que entre l/l
homozigotos. Essas análises atestam que o
O gene 5-HTT interage com eventos da vida para
prever sintomas de depressão, um aumento na
sintomas, diagnósticos de depressão, início recente
diagnósticos, tendências suicidas e o relato de um
informante sobre comportamento deprimido.
Esta evidência de que a variação de 5-HTTLPR
modera o efeito de eventos de vida na depressão não
constitui evidência inequívoca de uma interação GE,
porque a exposição a eventos de vida pode ser
influenciada por
fatores genéticos; se os indivíduos têm uma herança
tendência a entrar em situações em que se deparam
com eventos estressantes da vida, esses eventos podem
simplesmente ser um marcador geneticamente saturado (23,
24). Assim, o que identificamos como
a previsão de interação com o ambiente
depressão gênica pode realmente refletir uma
interação do gene “gene” entre o 5-HTTLPR
e outros genes que não medimos. Nós
raciocinou que, se nossa medida de eventos de vida
representa meramente risco genético, então a vida
eventos interagiriam com 5-HTTLPR mesmo
se ocorreram após o episódio de depressão.
No entanto, se nossa medida de eventos de vida
representa estresse ambiental, então o momento
de eventos de vida relativos à depressão deve
seguir a ordem de causa e efeito e os eventos de vida que
387
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RELATÓRIOS _

Fig. 2. Resultados da estimativa da análise de regressão

a associação entre maus-tratos na infância (entre as
idades de 3 e 11 anos) e
depressão do adulto (18 a 26 anos), em função
do genótipo 5-HTT. Entre os 147s/s ho mozigotos,
92 (63%), 39 (27%) e 16 (11%)
os membros do estudo não sofreram maus-tratos,
prováveis maus-tratos e grupos de maus-tratos
graves, respectivamente. Entre os 435 s/l
heterozigotos, 286 (66%), 116 (27%) e 33
(8%) estavam no grau não, provável e grave.
grupos de maus-tratos. Entre os 265 l/l ho mozigotos,
172 (65%), 69 (26%) e 24 (9%)
Fig. 1. Resultados de análises de regressão múltipla estimando a associação entre o número de estavam nos grupos de maus-tratos não, provável e
eventos de vida estressantes (entre 21 e 26 anos) e resultados de depressão aos 26 anos como grave. O principal efeito do 5-HT TLPR foi
função do genótipo 5-HT T. Entre os homozigotos 146 s/s, 43 (29%), 37 (25%), 28 (19%), 15 não significativo (b - 0,14, SE 0,11, z 1,33,
(10%) e 23 (16%) membros do estudo experimentaram zero, um, dois, três e quatro ou mais P 0,19), o principal efeito do mau tratamento na
eventos, respectivamente. Entre os heterozigotos de 435 s/l, 141 (32%), 101 (23%), 76 (17%), 49 (11%), infância foi significativo (b 0,30, SE 0,10,
e 68 (16%) vivenciaram zero, um, dois, três e quatro ou mais eventos estressantes. Entre os 264 z 3,04, P 0,002), e a interação GE
l/l homozigotos, 79 (29%), 73 (28%), 57 (21%), 26 (10%) e 29 (11%) experimentaram zero, um, estava na direção prevista (b – 0,33, SE 0,05). A
dois, três e quatro ou mais eventos estressantes. (A) Autorrelatos de sintomas de depressão. O principal 0,16, z 2,01, P mostrou interação
efeito de 5-HT TLPR (ou seja, um efeito não condicional a outras variáveis) foi marginalmente significativo que o estresse infantil predizia
(b – 0,96, SE 0,52, t 1,86, P 0,06), o principal efeito dos eventos estressantes da vida foi significativo depressão apenas entre os indivíduos que carregam um s
(b 1,75, SE 0,23, t 7,45, P 0,001), e a interação entre 5-HT TLPR e eventos de vida alelo (b 0,60, SE 0,26, z 2,31, P 0,02
estava na direção prevista (b – 0,89, SE 0,37, t 2,39, P 0,02). A interação mostrou entre homozigotos s/s e b 0,45, SE 0,01 entre s/l
que o efeito de eventos de vida sobre auto-relatos de sintomas de depressão foi mais forte entre perozigotos ) e não entre homozigotos
het 0,16, zl/l2,83,
indivíduos portadores de um alelo s (b 2,52, SE 0,66, t 3,82, P 0,001 entre homozigotos s/s,
e b 5,02, P 0,001
1,71, entre
SE 0,34, t
s/l heterozigotos) do que entre l/l (b - 0,01, SE 0,21, z 0,01, P 0,99).
homozigotos (b 1,79, P 0,77,0,08).SE(B)0,43,
Probabilidade de depressão maior
episódio t . O efeito principal do 5-HT TLPR não foi significativo (b - 0,15, SE 0,14, z 1,07, P 0,29), o principal
efeito dos eventos de vida foi significativo (b 0,37, SE 0,06, z 5,99, P 0,001) e
HTTLPR e maus-tratos na infância que
o GE estava na direção prevista (b – 0,19, SE 0,10, z 1,91, P 0,056). Eventos da vida
previu um diagnóstico de depressão maior entre os portadores de s (b 0,52, SE 0,16, z 3,28, P 0,001 entre ocorreu durante a primeira década de vida (16,
homozigotos s/s e b 4,24, P 0,001 entre s/l 0,39, SE 0,09, z 25). De acordo com a hipótese GE,
heterozigotos), mas não entre l/l homozigotos (b 1,18, P 0,24). (C) 0,16, SE 0,13, z a previsão longitudinal desde a infância
Probabilidade de ideação ou tentativa de suicídio. O efeito principal do 5-HT TLPR não foi significativo (b – maus-tratos à depressão em adultos foram
0,01, SE 0,28, z 0,01, P 0,99), o principal efeito dos eventos de vida foi significativo (b 0,51, SE 0,13, z 3,96,
significativamente moderados pelo 5-HTTLPR (tabela S3).
P 0,001), e A interação GE estava na direção prevista (b - 0,39,
SE 0,20, t (b 1,95, P 0,051). Eventos de vida previram ideação ou tentativa de suicídio entre portadores de s A interação mostrou (P 0,05) que os maus-tratos na
1,67, Pmas
0,09não
entre
entre
s/sl/lhomozigotos
homozigotose (bb 0,91,
0,13 ,SE
SE0,25,
0,26,z 0,48, SE 0,29, z 3,58, P 0,001 entre s/l heterozigotos), infância previam a depressão adulta
apenas entre indivíduos portadores de um alelo s
z 0,49, P 0,62). (D) Relatos de depressão por informantes. O principal efeito do 5-HT TLPR não foi mas não entre homozigotos l/l (Fig. 2).
significativo (b - 0,06, SE 0,06, t 0,98, P 0,33), o principal efeito dos eventos da vida foi significativo Mostramos anteriormente que as variações de
(b 8,47,vida
P 0,001),
sobre aedepressão
o GE estavafoina
mais
direção
forte entre
prevista (b 0,23, SE 0,03, t 2,54, P 0,01). O efeito dos eventos de
o gene que codifica a enzima tabbolizante do
- 0,11, SE 0,04,
transportadores t heterozigotos
s (b 5,23, P 0,001
s/l) do
entre
quehomozigotos
entre homozigotos
s/s e bl/l0,17,
(b 0,04,
SE 0,39,
t 0,14,
SESE
0,07,
2,69,
t 4,51,
P 0,01).
P 0,001 entre neurotransmissor-me monoamina oxidase A
(MAOA) sensibilidade moderada das crianças para
0,05, t maus- tratos (25). MAOA tem alta afinidade
para 5-HTT, levantando a possibilidade de que o
ocorrer após a depressão não deve interagir depressão relatada aos 21 anos nem na idade de efeito protetor do alelo l/l na morbidade psiquiátrica
com 5-HTTLPR para pós-depressão. Nós 18 anos (tabela S2), indicando que nosso achado é é ainda aumentado pelo
testou essa hipótese substituindo a medida de uma verdadeira interação GE. presença de um genótipo que confere alta
depressão aos 26 anos por depressão Se o genótipo 5-HTT modera a influência Atividade MAOA (13, 26). No entanto, encontramos
avaliados neste estudo longitudinal quando depressiva de eventos estressantes da vida, que a moderação do estresse vital na depressão
membros do estudo tinham 21 e 18 anos, deve moderar o efeito de eventos de vida que era específica de um polimorfismo no
antes da ocorrência da vida medida ocorreu não apenas na idade adulta, mas também de gene 5-HTT, pois esse efeito foi observado
eventos entre 21 e 26 anos. experiências estressantes que ocorreram em independentemente da MAOA do indivíduo
Considerando que a interação de eventos de vida períodos de desenvolvimento. Com base nessa estado do gene (tabelas S4 e S5).
do 5-HTTLPR previu depressão aos 26 anos hipótese, testamos se a depressão em adultos era Até que os resultados deste estudo sejam replicados,
anos, essa mesma interação não postulou previsto pela interação entre 5- especulações sobre implicações clínicas são pré-

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Fig. 3. A porcentagem
de indivíduos reunidos
critérios diagnósticos para
depressão aos 26 anos,
em função de 5-HTT
genótipo e número
de eventos de vida estressantes
entre as idades de
21 e 26. A figura
mostra indivíduos com
uma ou duas cópias do
alelo curto
(esquerda) e indivíduos
homozigoto para o alelo longo (direita). Em um modelo de regressão logística hierárquica, o principal efeito
do genótipo (codificado como s grupo 0 e l grupo 1) não foi significativo, b – 0,15, SE 0,21, z 0,72, P 0,47; o
principal efeito do número de eventos de vida foi significativo, b 0,34, SE 0,06, z 5,70, P 0,001; e a interação
entre genótipo e número de eventos de vida foi significativa,
b – 0,30, SE 0,15, z 1,97, P 0,05.
maduro. No entanto, embora os portadores de um s
alelo 5-HTTLPR que experimentou quatro ou
mais eventos de vida constituíram apenas 10% do
coorte de nascimento, eles representaram quase um
quarto (23%) dos 133 casos de
depressão. Além disso, entre os membros da coorte que
sofrem quatro ou mais
eventos, 33% dos indivíduos com um alelo s
ficaram deprimidos, enquanto apenas 17% dos
l/l homozigotos desenvolveram depressão (Fig.
3). Assim, o risco atribuível do G E e
sensibilidade preditiva indicam que mais
conhecimento sobre as propriedades funcionais de
o gene 5-HTT pode levar a melhores tratamentos
farmacológicos para aqueles que já estão deprimidos.
Embora a variante curta de 5-HTTLPR seja muito
prevalente para triagem discriminatória (mais da metade
da população caucasiana
tem um alelo s), um microarray de genes pode
eventualmente identificar aqueles que precisam de profilaxia
contra os eventos estressantes da vida (27).
A evidência de uma relação direta entre o
5-HTTLPR e depressão têm sido inconsistentes (12),
talvez porque estudos anteriores
não consideraram as histórias de estresse dos
participantes. Neste estudo, nenhuma associação direta
entre o gene 5-HTT e a depressão foi
observado. Paradigmas experimentais anteriores,
incluindo camundongos knockout para 5-HTT (13),
macacos rhesus criados por estresse (14) e humanos
neuroimagem funcional (15), mostraram
que o gene 5-HTT pode interagir com condições
ambientais, embora esses experimentos não abordassem
a depressão. Nosso estudo
demonstra que essa interação GE se estende ao
desenvolvimento natural da depressão em uma amostra
representativa de humanos.
No entanto, não pudemos testar hipóteses sobre
endofenótipos cerebrais (28) intermediários entre o gene
5-HTT e a depressão
www.sciencemag.org CIÊNCIA VOL 301 18 JULHO 2003
causa da dificuldade de realizar as medidas de LCR ou
ressonância magnética funcional em uma coorte
epidemiológica.
Muitas pesquisas genéticas têm sido guiadas por
a suposição de que os genes causam doenças, mas
a expectativa de que caminhos diretos serão encontrados
do gene para a doença não se mostrou frutífero para
transtornos psiquiátricos complexos (29). Nossos achados
da interação GE para o gene 5-HTT
e outro gene candidato, MAOA (25), ponto
para um modelo evolutivo diferente. Este modelo
assume que as variantes genéticas mantidas em
alta prevalência na população provavelmente atua
para promover a resistência dos organismos a patógenos
ambientais (30). Ampliamos o conceito
de patógenos ambientais para incluir experiências de
vida traumáticas e estressantes e propor que
os efeitos dos genes podem ser descobertos quando
tais patógenos são medidos (em
estudos) ou manipulados (em estudos experimentais).
Até o momento, poucos estudos de ligação detectam genes,
muitos estudos de genes candidatos falham na replicação
consistente, e os genes que se replicam são responsáveis por
pouca variação no fenótipo (29). Se replicadas, nossas
descobertas da GE terão implicações para melhorar a
pesquisa em genética psiquiátrica. A penetrância gênica
incompleta, um
fonte de erro nos pedigrees de ligação, pode ser
explicado se os efeitos de um gene são expressos apenas
entre familiares expostos a risco ambiental. Se a
exposição ao risco difere entre
amostras, os genes candidatos podem falhar na replicação.
Se a exposição ao risco for diferente entre os participantes
dentro de uma amostra, os genes podem representar pouco
variação no fenótipo. Especulamos que
alguns distúrbios multifatoriais, em vez de resultar de
variações em muitos genes de pequenas
efeito, pode resultar de variações em menos
genes cujos efeitos estão condicionados à exposição a
riscos ambientais.
RELATÓRIOS _
Referências e Notas
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31. Agradecemos a P. Silva, fundador do Estudo Multidisciplinar
de Saúde e Desenvolvimento de Dunedin, Air New
Zelândia, e os membros do estudo, suas famílias e
seus amigos. Apoiado pela Pesquisa em Saúde
Conselho da Nova Zelândia e da University of Wis consin
Graduate School e por doações do Reino Unido
Conselho de Pesquisa Médica, a Fundação William T. Grant
e o Instituto Nacional de
Saúde (MH49414 e MH45070). TEM é uma realeza
Detentor do Prêmio de Mérito de Pesquisa Society-Wolfson. o
protocolo do estudo foi aprovado pela instituição
conselhos de revisão das universidades participantes.
Material online de apoio
www.sciencemag.org/cgi/content/full/301/5631/386/
DC1
Materiais e métodos
Tabelas S1 a S5
27 de fevereiro de 2003; aceito em 16 de junho de 2003
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