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Acesso público HHS

Manuscrito do autor
Curr Psychiatry Rep. Autor manuscrito; disponível no PMC 2015 01 de novembro.
Publicado na forma final editada como:
Curr Psychiatry Rep. 2014 novembro; 16(11): 511. doi:10.1007/s11920-014-0511-7.

Hormônios ovarianos e abuso de drogas

Megan M. Moran-Santa Maria, PhD1, Julianne Flanagan, PhD1, e Kathleen Brady, MD, PhD1,2

1Departamento de Psiquiatria e Neurociências Comportamentais, Divisão de Neurociências Clínicas,

Universidade Médica da Carolina do Sul, Charleston, SC, 29425

2Ralph H Johnson VAMC, Charleston, SC 29401

Abstrato

Existem diferenças significativas de gênero no curso, sintomatologia e tratamento de transtornos por uso de
substâncias. Em geral, dados de estudos clínicos e pré-clínicos de transtornos por uso de substâncias sugerem
que as mulheres são mais vulneráveis do que os homens às consequências deletérias do uso de drogas em todas
as fases do processo de dependência. Além disso, dados de estudos epidemiológicos sugerem que a diferença de
gênero na prevalência do uso de substâncias está diminuindo, principalmente na adolescência. Portanto, compreender
o papel do estrogênio e da progesterona na mediação das respostas às drogas de abuso é de fundamental
importância para a saúde da mulher. Nesta revisão discutiremos os achados de estudos clínicos e pré-clínicos de 1)
fase do ciclo reprodutivo; 2) hormônios ovarianos endógenos; e 3) reposição hormonal nas respostas a estimulantes,
nicotina, álcool, opioides e maconha. Além disso, discutimos dados de estudos recentes que avançaram nossa
compreensão dos mecanismos neurobiológicos que interagem com estrogênio e progesterona para mediar o
comportamento de busca de drogas.

Introdução

Por muitos anos, a pesquisa na área de vícios, tanto pré-clínica quanto clínica, foi focada apenas no sexo
masculino e as diferenças de gênero foram consideradas inconsequentes. No entanto, pesquisas realizadas
nas últimas duas décadas sugerem importantes diferenças de gênero em todas as etapas do processo de
dependência. Por exemplo, as mulheres iniciam o uso de drogas mais cedo, usam vias de administração mais
viciantes, atendem aos critérios para transtornos por uso de substâncias mais rapidamente e entram nos
programas de tratamento mais cedo do que os homens [1-5]. Os achados de modelos pré-clínicos das fases
de transição (iniciação da droga, binging e recaída) são inequívocos. Em comparação com roedores machos,
roedores fêmeas adquirem a autoadministração de drogas mais rapidamente, exibem maior consumo
excessivo de drogas, são mais resistentes à extinção de drogas e exibem maior comportamento de busca de
drogas em resposta a gatilhos de recaída [6-11]. Assim, embora a prevalência de dependência pareça ser
maior em homens do que em mulheres, os efeitos do uso de drogas a curto e longo prazo podem ser
particularmente prejudiciais para as mulheres. Essas diferenças de gênero podem ser resultado de diferenças
psicossociais, diferenças biológicas ou uma combinação de fatores. Nesta revisão vamos apresentar

Autor correspondente, Megan Moran-Santa Maria, Ph.D., MUSC, Departamento de Psiquiatria e Ciências Comportamentais, Divisão
de Neurociências Clínicas, 125 Doughty Street, Charleston, SC 29425, Telefone: (843) 792-8187, Fax: (843) 792-4817,
moranm@musc.edu.
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uma visão geral das descobertas de estudos clínicos e pré-clínicos sobre o impacto do estrogênio e da
progesterona nas respostas a estimulantes, nicotina, opióides, maconha e álcool, bem como estudos recentes
que investigam os mecanismos neurobiológicos subjacentes ao impacto dos hormônios ovarianos nos efeitos
das drogas e drogas relacionadas comportamento.

Ciclo Reprodutivo Feminino

O ciclo reprodutivo feminino humano normalmente dura 28 dias e é dividido em fase folicular e fase lútea. A
menstruação ocorre durante a fase folicular precoce e marca um período de níveis baixos e relativamente
estáveis de estrogênio e progesterona. Durante a fase folicular média, os níveis de estrogênio começam a
aumentar e atingem o pico imediatamente antes da ovulação, enquanto os níveis de progesterona permanecem
baixos. A fase lútea começa após a ovulação. Os níveis de progesterona começam a aumentar e atingem o
pico 3 a 8 dias após a ovulação e diminuem antes da menstruação. Em contraste com o ciclo menstrual
humano, o ciclo estral do roedor dura quatro dias. A maioria das pesquisas sobre vícios pré-clínicos se
concentrou nas fases de estro e proestro do ciclo reprodutivo, uma vez que a fase de estro do rato e a fase
folicular inicial em mulheres são caracterizadas por níveis relativamente baixos de progesterona e estrogênio.
Os níveis de progesterona e estrogênio atingem o pico durante o proestro, o aumento da progesterona é uma
marca registrada da fase lútea em mulheres [12].
Primatas não humanos também têm sido usados para investigar o papel dos níveis de hormônios ovarianos
e o comportamento de busca de drogas. Os ciclos reprodutivos de macacos são semelhantes aos ciclos
humanos e oferecem a oportunidade de medir os níveis hormonais diários que podem ser difíceis de coletar
em um ambulatório e em mulheres que não procuram tratamento com transtornos por uso de substâncias.

Estimulantes
A pesquisa sobre as influências dos hormônios ovarianos nas respostas às drogas de abuso se
concentrou principalmente em estimulantes como cocaína e metanfetamina. Em geral, estudos clínicos
descobriram que os efeitos positivos de reforço (gosto de drogas, euforia e alta) da cocaína e da
metanfetamina são maiores durante a fase folicular do que durante a fase lútea [13-16]. Esses dados são
consistentes com dados pré-clínicos que sugerem que a presença de progesterona durante a fase lútea
atenua os efeitos de reforço dos estimulantes ou que a presença de estrogênio na fase folicular aumenta os
efeitos de reforço dos estimulantes [17-20]. No entanto, outros estudos clínicos não conseguiram demonstrar
um efeito da fase do ciclo menstrual nas respostas subjetivas à administração de cocaína intranasal ou
intravenosa [21-
23]. Esses achados díspares podem refletir diferenças na via de administração da droga (ou seja, cocaína
fumada versus administração de cocaína intranasal ou intravenosa) ou diferenças na metodologia para rastrear
alterações hormonais relacionadas ao ciclo menstrual. Como observado acima, flutuações significativas nos
hormônios ovarianos ocorrem em cada fase do ciclo menstrual.
Como tal, medidas diretas dos níveis endógenos de estrogênio e progesterona podem ser a metodologia
mais precisa para investigar o impacto dos hormônios ovarianos nas respostas comportamentais a
estimulantes e no humor em mulheres dependentes de estimulantes. Em um estudo, Sinha e colegas
descobriram que mulheres dependentes de cocaína com altos níveis de progesterona endógena (> 4 ng/ml)
relataram significativamente menor desejo induzido por estímulo e estresse em comparação com mulheres
com baixos níveis de progesterona endógena [24]. Outro estudo comparou os níveis endógenos de estrogênio
e progesterona entre mulheres dependentes de cocaína recentemente abstinentes e um grupo de mulheres
controle saudáveis. Estrogênio salivar e

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os níveis de progesterona foram coletados diariamente por 28 dias. Em comparação com o grupo
controle, as mulheres dependentes de cocaína exibiram níveis significativamente maiores de progesterona
salivar e menores proporções de estrogênio para progesterona ao longo do ciclo menstrual [25]. Esses
achados sugerem que, embora a duração do ciclo e a ovulação permaneçam intactas em mulheres
dependentes de cocaína [13], o uso crônico de cocaína e/ou a abstinência podem alterar o meio hormonal.
O desejo por cocaína foi associado à proporção de estrogênio para progesterona durante a fase lútea tardia
[25], sugerindo que as reduções na progesterona que ocorrem durante a fase lútea tardia podem tornar esse
período de alto risco para desejo de drogas e recaída para as mulheres.

Uma literatura crescente demonstra que a administração de progesterona exógena atenua as respostas
subjetivas positivas à cocaína fumada e intravenosa em mulheres dependentes de cocaína [26-28]. Assim, o
aumento da progesterona pode proteger contra os efeitos de reforço dos estimulantes e atenuar o risco de
desejo e recaída provocados pela droga. Sinais e estresse associados a drogas também são preditores
significativos de desejo e recaída. Fox e colegas (2013) examinaram o impacto da progesterona exógena nas
respostas subjetivas e endócrinas a imagens guiadas de imagens de estresse, pistas de drogas e condições
relaxantes em homens e mulheres dependentes de cocaína em abstinência precoce. Os indivíduos receberam
doses diárias de progesterona micronizada (400 mg/dia) ou placebo por sete dias. Comparado ao placebo, a
progesterona atenuou significativamente o desejo induzido por estímulo e os níveis de cortisol, mas aumentou
os níveis de corticotropina induzidos por estímulo. A progesterona também melhorou o desempenho cognitivo
em homens e mulheres. As mulheres que receberam progesterona relataram classificações mais baixas de
humor negativo e classificações mais altas de humor relaxado em resposta à condição de estresse.
Curiosamente, esse achado não foi observado em homens [29]. Da mesma forma, um ensaio clínico descobriu
que homens dependentes de cocaína tratados com progesterona tinham uma probabilidade menor de ter um
teste negativo de drogas na urina do que homens dependentes de cocaína tratados com placebo [30]. Esses
dados são consistentes com os achados de um estudo pré-clínico sugerindo que o metabólito da progesterona
alopregnanolona atenuou a reintegração induzida pela metanfetamina em roedores fêmeas, mas não em
roedores machos [31]. Assim, na dependência de estimulantes, os efeitos da administração exógena de
progesterona/alopregnanolona no comportamento de busca de drogas podem ser moderados por ambos os
sexos e o contexto do estímulo.

Como observado acima, estudos pré-clínicos descobriram consistentemente que o estrogênio

aumenta os efeitos de reforço dos estimulantes [7, 18, 19]. Ramoa e colegas usaram um modelo de
autoadministração de acesso estendido de comportamento de busca de drogas “semelhante a compulsão”
para examinar o papel do estrogênio na vulnerabilidade das mulheres ao fenótipo viciado. Após duas
semanas de abstinência da autoadministração, roedoras ovariectomizadas (OVX) tratadas com estrogênio
(OVX-E) exibiram um comportamento de busca de cocaína significativamente maior em comparação com
roedoras OVX tratadas com veículo (OVX-VEH) [32]. Esses resultados sugerem que o estrogênio
desempenha um papel importante para as mulheres na transição do uso de drogas recreativas para o
comportamento de busca compulsiva de drogas. Em um estudo de acompanhamento, o mesmo grupo
examinou o papel da dopamina na mediação dos efeitos do estrogênio no comportamento compulsivo de
busca de cocaína. O antagonista do receptor de dopamina D1 SCH23390 foi administrado diretamente no
corpo estriado ventral de OVX-E, OVX-VEH e roedores fêmeas intactos. O antagonista D1 desempenhou
um papel maior na atenuação do comportamento de busca de cocaína em roedores OVX-VEH em
comparação com OVX-E e roedores fêmeas intactos, sugerindo que os efeitos facilitadores do estrogênio
no comportamento compulsivo de busca de drogas podem ser independentes da ativação do receptor D1 [33]. Esses

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os dados são consistentes com a literatura existente sugerindo que, embora a dopamina seja crítica
para os efeitos agudos de reforço dos estimulantes, a plasticidade do glutamato no corpo estriado e no
córtex pré-frontal desempenha um papel preeminente no fenótipo viciado [34]. O receptor de estrogênio ÿ
é funcionalmente acoplado a receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) no corpo estriado [35, 36].
Martinez e colegas exploraram o papel dos mGluRs como mecanismo responsável pelos efeitos
de aumento do estrogênio na sensibilização comportamental à cocaína. A administração do antagonista
do receptor mGluR5 MPEP preveniu os efeitos facilitadores do estrogênio na sensibilização induzida pela
cocaína sem afetar as respostas agudas à cocaína [37]. Assim, as interações entre o estrogênio e o
sistema de glutamato podem desempenhar um papel na manutenção do fenótipo viciado.

Nicotina
Achados de estudos clínicos de mulheres dependentes de nicotina sugerem que os hormônios ovarianos
afetam os sintomas de abstinência de nicotina e as respostas aos gatilhos do comportamento de fumar.
Por exemplo, a vontade de fumar e os sintomas de abstinência de nicotina são elevados durante a fase
lútea tardia, quando os níveis de progesterona começam a cair [38-40]. Mulheres fumantes exibem maior
desejo de fumar durante a fase lútea em comparação com a fase folicular [40].
Outros estudos não encontraram efeito da fase do ciclo menstrual no desempenho cognitivo ou
respostas subjetivas à administração de nicotina em fumantes abstinentes [41, 42]. Um recente estudo
clínico laboratorial examinou os efeitos das alterações nos níveis endógenos de estrogênio e
progesterona no comportamento de fumar em mulheres dependentes de nicotina e descobriu que as
diminuições de estrogênio e progesterona estavam associadas a um aumento na intensidade da
tragada de cigarro [43]. Curiosamente, a proporção de progesterona para estrogênio foi inversamente
associada a um maior número de baforadas e peso de cigarros fumados. Além disso, este estudo
descobriu que a proporção de progesterona para estrogênio e alterações no estrogênio e progesterona
foram os melhores preditores do comportamento de fumar. Esses dados são paralelos a achados em
estudos pré-clínicos e clínicos demonstrando diminuição da atenção à nicotina após a administração de
progesterona no quadro de baixos níveis de estrogênio (Lynch, 2009; Sofuoglu & Mooney, 2009) e uma
redução nas taxas de recaída entre mulheres fumantes que pararam durante o fase lútea em comparação
com a fase folicular (Allen, et al., 2008).
É importante ressaltar que esses dados sugerem que a fase reprodutiva e/ou níveis absolutos de
estrogênio ou progesterona podem não ser suficientes para explicar o impacto dos hormônios ovarianos
no comportamento de busca de nicotina e enfatizam a importância de alterar os níveis hormonais e a
relação estrogênio/progesterona. A inclusão de medidas de estrogênio e progesterona endógenos ao
longo do tempo pode ser particularmente importante para estudos de hormônios ovarianos e comportamento
de fumar em mulheres.

Outro estudo clínico investigou os efeitos dependentes da dose da progesterona exógena no comportamento
de fumar e na cognição em fumantes dependentes de nicotina em abstinência. Os participantes receberam
200 ou 400 mg/dia de progesterona ou placebo por três dias. Curiosamente, a dose de 400 mg de
progesterona atenuou a “vontade” de fumar em homens e mulheres [44]. Além disso, homens e mulheres
que receberam a dose de 200 mg de progesterona melhoraram seu desempenho no Teste de Substituição
de Símbolos Digitais. As fêmeas, mas não os machos, apresentaram melhorias na tarefa Stroop. Isso é
importante porque as mulheres demonstraram em vários estudos serem menos responsivas à farmacoterapia
para o tabagismo

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cessação em comparação com os homens [45-47]. Como tal, a descoberta de que a progesterona
pode ser preferencialmente eficaz na cessação do tabagismo para mulheres fumantes pode ter
importantes implicações clínicas.

A subunidade ÿ2 do receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) desempenha um papel importante nos

efeitos primários de reforço da nicotina e o tabagismo regula a expressão de ÿ2-nAChR no cérebro
[48-51]. É importante notar que a progesterona bloqueia a função nAChR [52, 53].
Assim, os efeitos protetores da progesterona sobre o desejo em mulheres dependentes de nicotina podem
ser mediados por seu efeito inibitório na função ÿ2-nAChR. Um estudo recente de neuroimagem usou
tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) para medir a associação entre níveis
endógenos de hormônios ovarianos, disponibilidade de ÿ2-nAChR e sintomas de abstinência de nicotina
em fumantes dependentes de nicotina recentemente abstinentes. Tanto em fumantes quanto em não
fumantes, a disponibilidade de ÿ2-nAChR foi negativamente correlacionada com os níveis de progesterona,
mas não com os níveis de estrogênio ou com a proporção de estrogênio para progesterona [54]. Níveis
mais altos de progesterona foram associados a maior depressão autorrelatada, abstinência de nicotina e
desejo de fumar para aliviar a abstinência. Não houve associação entre a disponibilidade de ÿ2-nAChR e
desejo ou sintomas de abstinência de nicotina. Esses achados sugerem que a relação entre progesterona,
desejo e sintomas de abstinência de nicotina pode ser independente da disponibilidade do receptor ÿ2-
nAChR. É importante notar que o estudo incluiu mulheres em controle de natalidade e mulheres na
menopausa, o que poderia afetar os níveis hormonais endógenos. Estudos futuros examinando as
interações entre hormônios ovarianos e ÿ2-nAChR em um grupo mais homogêneo de mulheres que estão
livres de contraceptivos hormonais podem ser necessários. Além disso, dadas as descobertas de Schiller e
colegas [43], associações entre alterações nos níveis hormonais e/ou a proporção de progesterona para
estrogênio na disponibilidade de ÿ2-nAChR também podem ser de interesse em estudos futuros.

Álcool

Estudos dos efeitos da fase do ciclo menstrual na resposta subjetiva ao álcool tiveram resultados
conflitantes. Um estudo de mulheres saudáveis não dependentes encontrou efeitos ansiogênicos do álcool
durante a fase lútea, mas nenhum efeito do álcool na ansiedade durante a fase folicular [55]. Outros
encontraram efeitos ansiogênicos do álcool durante a fase folicular, mas não durante a fase lútea [56].
Esses resultados discrepantes podem refletir diferenças nas doses de álcool administradas. Os resultados
de estudos da fase do ciclo menstrual sobre os efeitos reforçadores do álcool também são conflitantes. O
álcool produziu um aumento maior no subjetivo positivo durante a fase lútea do que durante a fase folicular
[57]. Outro estudo comparou as respostas ao consumo de álcool e álcool em mulheres saudáveis em
quatro fases do ciclo menstrual; fases folicular precoce, folicular tardia, lútea média e lútea tardia. Os efeitos
subjetivos do álcool e o volume de álcool consumido não variaram ao longo do ciclo menstrual [58]. É
importante notar que esses dados foram coletados de um grupo de mulheres saudáveis sem histórico de
transtornos por uso de álcool. A variabilidade individual no uso de álcool pode ser um importante
determinante dos efeitos da fase do ciclo menstrual na ingestão de álcool. Por exemplo, o consumo
excessivo de álcool é prevalente em mulheres com risco de transtornos alimentares, e as mulheres que
apresentam padrões de alimentação restritiva consomem maiores quantidades de álcool [59-61].

Um estudo recente examinou a relação entre os padrões de ingestão de álcool e restrição alimentar
em função da fase do ciclo menstrual em um grupo de mulheres que estavam em risco de

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desenvolver transtornos por uso de álcool. Comedores restritos beberam menos do que os comedores
descontrolados durante a fase folicular [62]. A fase do ciclo menstrual também pode afetar diferentemente
o consumo de álcool em mulheres que restringem sua alimentação. Além disso, a fase do ciclo menstrual
pode afetar diferentemente as respostas ao álcool em mulheres com histórico familiar de alcoolismo em
comparação com mulheres sem histórico familiar de alcoolismo [57]. Especificamente, a disforia induzida
pelo álcool durante a fase lútea é maior em mulheres com histórico familiar de transtornos por uso de
álcool do que em mulheres sem histórico familiar de transtornos por uso de álcool.

Estudos pré-clínicos demonstram efeitos significativos dos níveis de hormônios endógenos e da fase do
ciclo na ingestão e no comportamento do álcool. Por exemplo, os efeitos recompensadores do álcool
são encontrados em ratas intactas, mas não em ratas OVX [63]. As fêmeas de roedores consomem
menos álcool durante as fases de proestro e estro do ciclo estral do que durante o diestro e o metaestro
[64]. Em contraste com os achados dos efeitos da fase do ciclo estral nos efeitos aversivos da cocaína,
parece não haver efeito da fase do ciclo estral nas respostas aversivas condicionadas ao álcool em
ratas [63, 65]. Assim, os efeitos da fase do ciclo estral sobre a motivação para o uso do álcool podem estar
associados mais aos efeitos reforçadores do álcool do que atenuantes dos efeitos aversivos do álcool.

Opióides
O uso não médico de opioides prescritos aumentou substancialmente nos últimos 25 anos e representa
um desafio clínico significativo para o controle eficaz da dor [66]. Dados epidemiológicos recentes
indicam que as mulheres são mais propensas do que os homens a sentir dor crônica e a prevalência do
uso indevido de opióides prescritos está aumentando entre as mulheres [67-69]. Além disso, em
comparação com homens dependentes de opióides, as mulheres dependentes de opióides relatam maior
desejo, comprometimento social, disfunção médica e psiquiátrica [70]. Apesar desses dados, poucos ou
nenhum estudo examinaram os efeitos do hormônio ovariano no desejo por opióides e no comportamento
de busca de drogas em mulheres. Os estudos clínicos geralmente se concentram no impacto da fase do
ciclo menstrual nos efeitos antinociceptivos dos opióides. Um estudo descobriu que os efeitos
antinociceptivos do fentanil após a cirurgia laparoscópica não variaram ao longo do ciclo menstrual [71].
Um estudo clínico laboratorial examinou os efeitos da fase do ciclo menstrual na magnitude da analgesia
da morfina ou pentazocina em mulheres saudáveis e em mulheres em uso de contraceptivos orais. As
mulheres que pedalam normalmente exibem maior analgesia de morfina para dor durante a fase folicular
do que durante a fase lútea do ciclo menstrual [72].
Eles não encontraram efeitos da fase do ciclo menstrual na analgesia da morfina em mulheres que tomam
contraceptivos orais. Além disso, não houve efeito da fase do ciclo menstrual nas respostas à pentazocina
em mulheres com ciclo normal ou em mulheres que tomam contraceptivos orais. Em conjunto, esses
dados clínicos sugerem que os efeitos antinociceptivos dos opioides podem ser dependentes do estado
dos opioides e dos hormônios ovarianos. É importante notar que estudos clínicos coletaram níveis
hormonais para confirmar a fase do ciclo menstrual, no entanto, medidas diretas de associações entre os
níveis de estrogênio e/ou progesterona e as respostas aos opióides não foram avaliadas. Isso também
poderia explicar os achados díspares entre os estudos clínicos existentes.
Dadas as descobertas de estudos clínicos de níveis endógenos de hormônios ovarianos em respostas à
nicotina e estimulantes [24, 43], estudos clínicos futuros explorando associações entre hormônios
ovarianos e respostas a opióides são garantidos.

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Estudos pré-clínicos examinaram os efeitos dos hormônios ovarianos nas propriedades de reforço
dos opióides. Um estudo não encontrou efeito da fase do ciclo estral na aquisição de heroína ou
autoadministração de morfina em roedores fêmeas intactos [73]. Os achados de outros estudos de reforço
de opióides em ratas OVX são conflitantes. Por exemplo, um estudo não encontrou diferença na aquisição
de autoadministração de heroína entre roedores OVX-VEH, OVX-E e OVX tratados com progesterona [74].
No entanto, outro estudo descobriu que os roedores OVX-E adquiriram a autoadministração de heroína
mais rapidamente do que os roedores OVX-VEH, sugerindo que o estrogênio pode aumentar os efeitos de
reforço da heroína [75]. Essas descobertas díspares podem estar relacionadas a diferenças nas doses,
pois Roth e colegas sugeriram que doses menores de heroína podem ter melhorado sua capacidade de
detectar diferenças de grupo nos efeitos de reforço da heroína. Estudos de progesterona na
autoadministração de doses menores de heroína podem fornecer informações adicionais sobre o papel dos
hormônios ovarianos e da dependência de opióides. Além disso, estudos futuros examinando a reposição
de estrogênio e progesterona ou recidiva em roedores OVX com histórico de autoadministração de opioides
também podem ser justificados.

Maconha
Existem poucos estudos clínicos sobre o impacto dos hormônios ovarianos no uso e comportamento da
maconha. Vários estudos de usuários de maconha não encontraram nenhum efeito da fase do ciclo
menstrual no uso de maconha ou álcool [76, 77]. Além disso, parece haver pouco efeito da fase do ciclo
menstrual no afeto negativo, excitação, humor e concentração em usuários de maconha [77, 78]. Dado o
aumento do uso de maconha em mulheres nas últimas décadas, claramente são necessários mais estudos
clínicos de hormônios ovarianos sobre desejo e abstinência de drogas.

Ao contrário da falta de resultados de estudos clínicos, estudos pré-clínicos relatam efeitos

moduladores significativos dos hormônios ovarianos nas respostas à administração de canabinóides.
Por exemplo, as fêmeas de roedores OVX exibem um comportamento atenuado de busca de
canabinóides induzido por sinais e drogas em comparação com roedores fêmeas intactos [79]. Dados
pré-clínicos também sugerem que os hormônios ovarianos podem afetar os efeitos a longo prazo da
maconha no desempenho cognitivo. Especificamente, um estudo comparou medidas de desempenho
cognitivo entre grupos de ratas adultas intactas e ratas OVX adultas que receberam ÿ9 -THC durante a
adolescência. O grupo intacto de roedores fêmeas teve menores taxas de resposta em medidas de
aprendizado e desempenho em comparação com roedores OVX [80]. O mesmo estudo encontrou
mudanças significativas na expressão do receptor CB-1 no corpo estriado e hipocampo que dependiam da
presença de hormônios ovarianos. A presença de hormônios ovarianos também impactou a resposta ao ÿ9
- THC em adultos. Esses dados são particularmente interessantes, pois ÿ9 -
O THC aumenta os níveis de pregnenolona no cérebro através do receptor CB-1. Um estudo recente
descobriu que a pregnenolona atenuou os efeitos intoxicantes do ÿ9 - THC, sugerindo que a pregnenolona
é um componente importante de um sistema de feedback negativo que atenua os efeitos recompensadores
do ÿ9 - THC [81]. Assim, a exposição ao ÿ9 - THC durante a adolescência pode alterar a sensibilidade dos
receptores CB-1 à pregnenolona e, assim, desempenhar um papel nos déficits cognitivos durante a idade
adulta [80, 82, 83].

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Conclusões e Direções Futuras

O objetivo desta revisão foi fornecer uma visão geral dos efeitos dos hormônios ovarianos nas respostas às
drogas de abuso. Os efeitos mais consistentes do estrogênio e da progesterona parecem ser encontrados em
resposta à administração de estimulantes, com o aumento do estrogênio e a progesterona atenuando as
respostas subjetivas positivas à cocaína e à anfetamina.
Além disso, altos níveis de progesterona endógena parecem atenuar as respostas ao estresse e aos estímulos
associados a drogas em mulheres dependentes de cocaína. Os resultados de estudos de dependência de
nicotina apoiam os efeitos protetores da progesterona no comportamento de busca de drogas. Os dados de
Cosgrove e colegas sugerem que esses efeitos podem ser independentes dos receptores ÿ2-nAChR.
O importante trabalho de Schiller e colegas sugere que as mudanças nos níveis de hormônios ovarianos ao
longo do tempo e/ou a proporção de progesterona para estrogênio podem ser melhores preditores de
respostas a drogas de abuso do que níveis absolutos de estrogênio ou progesterona. Os dados clínicos
também apoiam a progesterona exógena como uma terapêutica eficaz para mulheres dependentes de
substâncias. No entanto, é importante notar que, embora a maioria dos estudos laboratoriais pré-clínicos e
clínicos tenha constatado que a progesterona atenua os efeitos de reforço das drogas, poucos ou nenhum
estudo descobriram que a progesterona atenua a autoadministração de drogas. É importante ressaltar que a
diferença de gênero no uso de drogas ilícitas entre adultos e adolescentes está diminuindo [67]. Até o
momento, uma lacuna de conhecimento significativa permanece em nossa compreensão do papel dos
hormônios ovarianos na mediação do comportamento de busca de drogas em mulheres dependentes de maconha, álcool e opióides.
A adolescência é um período crítico do desenvolvimento estrutural e funcional do cérebro, particularmente nas
redes de controle executivo, recompensa e saliência. Investigação mais sistemática de hormônios ovarianos e
reforço de drogas entre adolescentes são necessários. Além disso, os avanços na neuroimagem humana
continuam a fornecer informações críticas sobre os mecanismos que podem estar subjacentes às diferenças
sexuais nos efeitos subjetivos de drogas e abuso, bem como diferenças sexuais na farmacoterapia. Estudos de
neuroimagem com amostras grandes comparando mulheres adolescentes, adultas de ciclismo livre e mulheres
na pós-menopausa com controles e em resposta à administração de hormônios exógenos ao longo do ciclo
menstrual podem avançar nossa compreensão da ligação mecanicista entre hormônios ovarianos e dependência.
Além disso, estudos de glutamato e outros neurotransmissores/neuromoduladores importantes podem ser
importantes para avaliar o impacto dos hormônios ovarianos na retirada de drogas, recaída e desejo em mulheres
dependentes de substâncias.

Referências

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