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/ REVEJA

Pancreatite em cães e gatos:

definições e fisiopatologia
P. Watson

Departamento de Medicina Veterinária, Universidade de Cambridge, Madingley Road, Cambridge CB3 0ES

A pancreatite, ou inflamação do pâncreas, é comumente observada em cães e gatos e apresenta um

espectro de gravidade da doença de aguda a crônica e leve a grave. Geralmente é estéril, mas as
causas e a fisiopatologia permanecem pouco compreendidas. A extremidade aguda do espectro da
doença está associada a uma alta mortalidade, mas ao potencial de recuperação completa da
estrutura e função do órgão se o animal sobreviver. No outro extremo do espectro, a pancreatite
crônica em ambas as espécies pode causar dor refratária e reduzir a qualidade de vida. Também pode
resultar em comprometimento funcional exócrino e endócrino progressivo. Há confusão na literatura
veterinária sobre as definições de pancreatite aguda e crônica e há muito poucos estudos sobre a
fisiopatologia da pancreatite de ocorrência natural em cães e gatos.
ttp://ww.bsava.com

Jornal de Prática de Pequenos Animais(2015)56,3–

12 DOI: 10.1111/jsap.12293

Aceito: 9 de janeiro de 2014

Os ácinos exócrinos compreendem cerca de 98% da massa

ESTRUTURA DO CANINO NORMAL
pancreática em cães e humanos (Evans 1993, Mottae outros. 1997). As
E PÂNCREAS FELINO
ilhotas endócrinas compreendem cerca de 2% da massa pancreática
(Evans 1993). Os ácinos estão ligados através de uma série de ductos
O pâncreas está situado no abdome caudal ao estômago e é composto
menores a dois ductos pancreáticos maiores na maioria dos cães: o
por: um membro ou lobo esquerdo, que fica atrás da curvatura maior
ducto maior é na verdade o ducto acessório em cães, que entra no
do estômago e adjacente à face cranial do cólon transverso; um
duodeno na papila duodenal menor. O ducto menor é o ducto
membro ou lobo direito que fica imediatamente medial ao duodeno
pancreático que entra no duodeno aproximadamente 28 mm cranial
proximal e um corpo entre esses dois membros (Saunders 1991, Evans
1993) (Fig. 1). A estrutura do pâncreas de cães e gatos difere um pouco ao ducto acessório e próximo ao ducto biliar na papila duodenal maior

da humana: o membro esquerdo é muito menor em humanos do que (Evans 1993). Os ductos pancreáticos na maioria dos cães não se unem

em cães e gatos e é chamado de “cabeça”, enquanto o membro direito ao ducto biliar antes de sair para o duodeno (Evans 1993). Esse arranjo

é muito maior em humanos e é chamado de “cauda”. ” A parte distal
do membro esquerdo do pâncreas em humanos, que mergulha atrás
do duodeno e varia em tamanho e extensão, é chamada de processo
uncinado (Lack 2003). Alguns relatórios veterinários usam a
terminologia humana para descrever o pâncreas canino, referindo-se
ao membro esquerdo como “cabeça” e ao membro direito como
“cauda”, embora não haja um equivalente canino ou felino
reconhecido do processo uncinado. Os termos membro e corpo direito
e esquerdo são preferidos em cães e gatos, para enfatizar as
diferenças anatômicas dos humanos.
anatômico difere de gatos e humanos, onde há apenas um ducto
pancreático que geralmente se une ao ducto biliar comum pouco
antes de entrar no duodeno na ampola de Vater (Evans 1993, Lack
2003). Um menor secundário, ou acessório, O ducto pancreático entra
no duodeno separadamente em humanos e em cerca de 20% dos
gatos, embora muitos gatos não tenham um segundo ducto. Outras
variações anatômicas existem em cães, mas são incomuns: por
exemplo, alguns cães têm apenas um ducto pancreático e em outros o
ducto biliar se une ao ducto pancreático antes de sair para o duodeno
como nos gatos (Evans 1993).

Jornal de Prática de Pequenos Animais•Volume 56•Janeiro de 2015•© 2015 Associação Veterinária Britânica de Pequenos Animais 3
 P. Watson
FIG 1. Pâncreas felino na cirurgia – membro direito (duodenal). Foto cortesia de
Jane Ladlow, Queen's Veterinary School Hospital, Universidade de Cambridge
DEFINIÇÕES DE AGUDO E CRÔNICO
PANCREATITE
Definições histológicas
As diferenças entre pancreatite aguda e crônica (PC) são histológicas e
funcionais e não necessariamente clínicas. A aparência clínica da
doença aguda e crônica se sobrepõe: assim, é possível sofrer
pancreatite aguda recorrente que mimetiza a doença crônica e não é
incomum que a PC se apresente inicialmente como uma crise de
pancreatite clinicamente grave, aparentemente aguda, após uma
longa fase subclínica de a doença de baixo grau já destruiu grande
parte do parênquima pancreático. Isso tem sido reconhecido há muito
tempo em humanos (Etemad & Whitcomb 2001b) e mais
recentemente em cães (Watsone outros. 2010). Ainda mais confuso,
sugere-se que muitos casos de PC começam como doença aguda
recorrente tanto em humanos (Etemad & Whitcomb 2001b, Witte
outros. 2007, Talukdar & Vege 2009) e em cães (Bostrom e outros.
2013).
O “padrão ouro” para o diagnóstico definitivo de pancreatite e sua
definição como doença aguda ou crônica é histológico (Etemad &
Whitcomb 2001b, Watsone outros. 2007) (Fig. 2). As definições
histológicas de pancreatite aguda e crônica usadas em humanos são
favorecidas por este autor para pacientes de pequenos animais. A
pancreatite aguda está associada a quantidades variáveis de
4 Jornal de Prática de Pequenos Animais•Volume 56•Janeiro de 2015•© 2015 Associação Veterinária Britânica de Pequenos Animais
FIG 2. Corte histológico do mesmo gato da Fig 1, mostrando pancreatite crônica
típica: há grandes faixas de tecido fibroso (rosa claro) separando ilhas de tecido
acinar remanescente (roxo) e manchas densas de linfócitos. Coloração com
hematoxilina e eosina × 100. Imagem cortesia do Departamento de Patologia,
Queen's Veterinary School Hospital, Universidade de Cambridge
inflamação neutrofílica, edema e necrose (Lack 2003). No extremo
grave do espectro, tem uma alta mortalidade, mas se o paciente se
recuperar, é potencialmente completamente reversível tanto
histologicamente quanto funcionalmente. As principais características
histológicas que diferenciam a pancreatite crônica da aguda e aguda
recorrente são alterações histopatológicas permanentes, irreversíveis
e tipicamente progressivas, particularmente fibrose e perda acinar,
conforme relatado em humanos (Etemad & Whitcomb 2001a, Lack
2003). Essas alterações também são reconhecidas e relatadas em cães
(Newmane outros. 2006, Watsone outros. 2007, Bostrome outros.
2013) e gatos com PC (De Cocke outros. 2007). O infiltrado de células
inflamatórias na PC pode ser mononuclear ou misto mononuclear e
granulocítico. Em humanos, a PC é muito comumente associada a
concreções ductulares pancreáticas e calcificações (cálculos) (Etemad
& Whitcomb 2001b, Lack 2003). Esses cálculos ductulares pancreáticos
são muito raramente reconhecidos em cães e gatos, embora a razão
para isso não seja conhecida. Demonstrou-se que os cães secretam o
que é conhecido como “proteína da pedra pancreática” em seus ductos
pancreáticos, mas, ao contrário dos humanos, isso não precipita em
pedras (Bernarde outros. 1991).
A diferenciação da doença verdadeiramente aguda de um surto agudo
de doença crônica pode não ser importante para o manejo inicial, mas é
importante permitir o reconhecimento das potenciais sequelas a longo
prazo da doença crônica, como o desenvolvimento de insuficiência
pancreática exócrina (IPE) e diabetes mellitus (DM). A definição histológica
clara também é fundamental para futuros estudos sobre a etiologia da
pancreatite em cães e gatos. A diferenciação entre aguda e CP deve ser
simples, pois as alterações histológicas são distintas. No entanto, a
histologia pancreática muitas vezes não é indicada ou realizada em casos
clínicos devido à morbidade associada. No passado, muitos autores
assumiram que todos os cães com apresentação clínica aguda tinham
pancreatite “aguda” (Hesse outros. 1998) e consideraram que a presença na
histologia de necrose de células pancreáticas e/ou infiltrado neutrofílico é a
marca registrada da doença “aguda”, independentemente da potencial
presença concomitante
 Fisiopatologia da pancreatite
de fibrose e alterações permanentes da arquitetura pancreática. Em
um estudo caso-controle de pancreatite aguda fatal em cães com
confirmação histológica envolvendo 70 casos e 104 controles (Hess e
outros. 1998), 40% dos casos realmente tinham necrose pancreática
aguda sobreposta à fibrose, ou seja, doença aguda-crônica. Além
disso, a análise estatística mostrou que os cães naquele estudo com
pancreatite aguda fatal tinham significativamente mais evidências
históricas de doença gastrointestinal prévia antes de seu ataque fatal
do que a população de cães de controle, novamente apoiando a
sugestão de PC anterior em andamento em muitos dos cães (Hesse
outros. 1999). A questão permanece se esses sinais gastrointestinais
anteriores foram devidos a PC, enterite crônica ou outra doença. Não
se sabe se existe uma relação entre a PC e a doença do intestino
delgado em cães. Uma associação entre PC e enterite foi descrita em
gatos (Weisse outros. 1996), embora a razão permaneça obscura.
A pancreatite crônica tem sido considerada mais comum do que a
doença aguda em gatos (De Cocke outros. 2007, Xenoulis & Steiner 2008),
embora estudos recentes tenham aumentado o reconhecimento da doença
aguda nesta espécie (Armstrong & Williams 2012). Por outro lado,
historicamente, a pancreatite aguda foi considerada muito mais comum do
que a PC em cães. No entanto, mais recentemente, estudos em que a
histologia pancreática foi realizada em cães mostraram que a PC é comum
nesta espécie. Um estudo prospectivo de patologia encontrou inflamação
linfocítica em 72,3% de 47 pâncreas caninos com pancreatite (Newmane
outros. 2004) e outro estudo prospectivo de patologia demonstrou que 34%
dos cães idosos sacrificados na prática de primeira opinião tinham
evidência de PC na histologia (Watsone outros. 2007). Um estudo recente
desenhado para avaliar a sensibilidade e especificidade dos marcadores
séricos de pancreatite investigou 63 cães com doença confirmada
histologicamente. Apenas 5 destes cães tiveram pancreatite puramente
aguda com os outros 58 apresentando alguma evidência histológica de
doença crônica subjacente (Trivedie outros. 2011). A evidência na literatura
veterinária sugere, portanto, que a PC é comum em cães, mas muitas vezes
se apresenta clinicamente de forma aguda.
Esquemas de pontuação histológica veterinária Recentemente,
pesquisadores veterinários tentaram seguir o exemplo humano e
fornecer descrições histológicas claras de pancreatite em cães e gatos.
No entanto, não existem padrões histológicos acordados para o
diagnóstico de PC aguda e em cães e gatos.
Dois estudos recentes de patologia de lesões pancreáticas em cães
favorecem a definição humana de cronicidade e classificaram todos os cães
com fibrose como CP, mesmo que tivessem inflamação aguda sobreposta
(Newmane outros. 2004, Watsone outros. 2007). Um estudo de
acompanhamento por Newmanet ai.(2006) sugeriu um sistema de
classificação histológica para pancreatite canina em que uma série de
características histológicas foram classificadas em cada corte histológico
entre 0 e 3, onde grau 0 = nenhum dos cortes afetados; grau 1 foi de até
10% da seção afetada; grau 2 foi 10-40% da seção afetada e grau 3 foi mais
de 40% da seção afetada. As características histológicas graduadas foram:
inflamação neutrofílica; inflamação linfocítica; necrose pancreática; necrose
gordurosa; edema; fibrose; atrofia e nódulos. Este sistema de classificação
foi posteriormente usado por outros em estudos caninos (Watsone outros.
Jornal de Prática de Pequenos Animais•Volume 56•Janeiro de 2015•© 2015 Associação Veterinária Britânica de Pequenos Animais
2011, Mansfielde outros. 2012, Bostrome outros. 2013), mas ainda não foi
amplamente validado por patologistas independentes.
Em 2007, as características histopatológicas da pancreatite felina
foram revisadas e um sistema de pontuação foi projetado para
classificar a gravidade da pancreatite (De Cocke outros. 2007). A
pancreatite aguda felina foi caracterizada por inflamação neutrofílica e
quantidades variáveis de células acinares pancreáticas e necrose
gordurosa peripancreática. A pancreatite crônica não supurativa felina
foi caracterizada por inflamação linfocítica, fibrose e atrofia acinar. Um
estudo anterior de patologia felina dividiu a pancreatite aguda felina
em duas formas: necrosante aguda onde havia necrose gordurosa
significativa e supurativa aguda onde a necrose gordurosa não era
uma característica (Hill & Winkle 1993). Em comum com a confusão
citada na literatura canina, esses estudos anteriores também incluíram
alguns casos com fibrose intersticial concomitante e linfócitos e
plasmócitos (ou seja, alterações crônicas) no grupo necrosante agudo.
Portanto, fica claro que, embora tenham sido feitas tentativas
recentes para melhorar a classificação histológica da pancreatite
canina e felina, ainda há muito trabalho a ser feito. Será importante no
futuro produzir padrões histológicos claros e consensuais para a
doença pancreática, assim como os padrões histológicos foram
acordados para a doença hepática em cães e gatos (Rothuizen e
outros. 2006).
Definições clínicas e funcionais e diagnóstico não
invasivo de pancreatite aguda e crônica
O desafio no diagnóstico de pancreatite aguda e crônica em qualquer
espécie é que a histologia muitas vezes não é realizada por ser invasiva e
não julgada clinicamente justificada. Portanto, em muitos casos em
humanos e pequenos animais, o diagnóstico presuntivo é feito com base
nas alterações funcionais, juntamente com achados clínicos, clínico-
patológicos e de diagnóstico por imagem. Esquemas de pontuação não
invasivos foram desenvolvidos em humanos para o diagnóstico de
pancreatite aguda e crônica e foram validados e desenvolvidos ao longo de
muitos anos para levar em conta os avanços na compreensão da
patogênese da doença e nas técnicas de diagnóstico por imagem. Nenhum
desses esquemas foi desenvolvido em medicina veterinária. No entanto,
eles seriam muito valiosos. Técnicas avançadas de imagem, como
tomografia computadorizada e colangiopancreatografia por ressonância
magnética, são frequentemente usadas como parte dos esquemas de
pontuação em humanos. Há acesso limitado a essas técnicas avançadas de
imagem na medicina veterinária. No entanto, mesmo resultados clínico-
patológicos e ultrassonografia transcutânea são usados em alguns
sistemas de pontuação humanos (Banks e outros. 2012), portanto, o
desenvolvimento e validação de esquemas de pontuação não invasivos
devem ser uma meta futura em cães e gatos.
A classificação de Atlanta de pancreatite
aguda humana
A pancreatite aguda em humanos tem sido classificada clinicamente e de
forma não invasiva desde 1992 usando o esquema de Atlanta (Bradley
1993). Isso foi atualizado por consenso para resultar na revisão de 2012 da
classificação de Atlanta (Bankse outros. 2012). Usando este esquema, o
diagnóstico de pancreatite aguda requer duas das três características a
seguir: (1) dor abdominal consistente com pancreatite aguda (início agudo
de uma crise epigástrica persistente, grave,
5
 P. Watson
dor muitas vezes irradiando para as costas); (2) atividade da lipase
sérica (ou atividade da amilase) pelo menos três vezes maior que o
limite superior do intervalo de referência; e (3) achados característicos
de pancreatite aguda em TC com contraste e, menos comumente,
ressonância magnética (RM) ou ultrassonografia transabdominal. A
classificação de Atlanta revisada também tenta definir a gravidade da
pancreatite aguda, particularmente no que diz respeito à falência
orgânica associada e necrose pancreática. Reconhece duas fases da
pancreatite aguda: doença precoce e tardia. A gravidade da doença
aguda é definida como leve (sem falência de órgãos ou complicações
locais ou sistêmicas): moderada (com falência de órgãos transitória,
complicações locais ou exacerbação de doença comórbida) ou
pancreatite aguda grave (com falência orgânica persistente e
complicações locais, incluindo necrose pancreática). Essa classificação
delineia claramente o principal fator associado à mortalidade em
humanos com pancreatite aguda; falência multiorgânica persistente
(>48 horas). A falência de múltiplos órgãos também é definida na
classificação de Atlanta com um sistema de pontuação referente a três
órgãos: respiratório; cardiovascular e renal (Bancose outros. 2012).
Não há nenhum sistema de diagnóstico não invasivo publicado
para pancreatite em cães e gatos. Houve, no entanto, algumas
tentativas limitadas de avaliar a gravidade da doença canina, uma vez
diagnosticada, para tentar prever o prognóstico e as complicações
(Ruaux & Atwell 1998, Mansfielde outros. 2008). Estes são estudos
pequenos e limitados a cães, então, novamente, há muito potencial
para melhoria e validação desses esquemas para pequenos animais
no futuro.
Critérios diagnósticos não invasivos para
pancreatite crônica humana
Os critérios diagnósticos não invasivos para PC em humanos dependem de
uma combinação de alterações funcionais e de imagem diagnóstica. A
fibrose e a cicatrização na doença crônica são conhecidas por serem
progressivas em humanos, provavelmente como resultado da interferência
no suprimento sanguíneo pancreático e bloqueio de pequenos ductos
(Etemad & Whitcomb 2001b). Patologia recente e estudos clínicos em cães
sugerem que a fibrose também é progressiva nesta espécie (Watsone
outros. 2007, Watsone outros. 2010). Essa perda progressiva de tecido
pancreático significa que há perda progressiva de tecido exócrino e/ou
endócrino até que o paciente desenvolva EPI e/ou DM, respectivamente. No
entanto, o pâncreas tem uma tremenda reserva funcional – ainda mais do
que o fígado – de tal forma que DM ou EPI em humanos geralmente só se
desenvolvem clinicamente após 80-90% do tecido exócrino ou endócrino
terem sido perdidos (DiMagnoe outros. 1973, Larsen 1993). O problema
óbvio, portanto, em confiar nas alterações funcionais para diagnosticar a
PC é que elas só serão sensíveis na doença em estágio final. O diagnóstico
de doença precoce depende de testes mais sensíveis de perda funcional
pancreática precoce (que atualmente não existe) (Kellere outros. 2009) ou
diagnóstico por imagem.
A classificação de Cambridge humana da PC de 1984
considerou os achados clássicos no diagnóstico por imagem
(pancreatografia retrógrada endoscópica, ultra-som e TC) (Sarner
& Cotton 1984) juntamente com algumas alterações morfológicas
e funcionais. A classificação de Cambridge permaneceu o padrão-
ouro na Europa para o diagnóstico de PC e classificações mais
recentes tentaram adicionar mais detalhes da história e
6 Jornal de Prática de Pequenos Animais•Volume 56•Janeiro de 2015•© 2015 Associação Veterinária Britânica de Pequenos Animais
testes de função, juntamente com a incorporação dos novos métodos de
diagnóstico por imagem de ultra-som endoscópico e
colangiopancreatografia por ressonância magnética ou subgrupos mais
clinicamente relevantes (Etemad & Whitcomb 2001b, Bagul & Siriwardena
2006, Büchlere outros. 2009) A Japanese Pancreas Society desenvolveu seus
próprios critérios ligeiramente diferentes em paralelo em 1995 com
atualizações em 2001 e 2010 (Shimosegawae outros. 2010). A dificuldade
com todos esses esquemas de pontuação não invasivos para PC humana é
o fato de que eles são muito mais propensos a fornecer um diagnóstico em
doença mais grave e em estágio terminal, enquanto o diagnóstico de PC
inicial com alterações funcionais e estruturais menos acentuadas continua
sendo um desafio .
Diferenciando EPI em cães devido a atrofia acinar
pancreática de EPI devido a pancreatite crônica em
estágio final
Um adendo importante para a discussão de alterações funcionais
com PC é enfatizar a importância em cães de diferenciar atrofia
acinar pancreática (APA) de PC em estágio final como causas de
IPE. Tem havido confusão ocasional na literatura sugerindo que
são a mesma doença (Sutton 2005). No entanto, eles são clínica e
histologicamente muito distintos. O PAA é particularmente
reconhecido em jovens pastores alemães (GSDs), mas também em
rough collies, setters ingleses e esporadicamente em outras raças
(Westermarcket ai.1989, Westermarck & Wiberg 2003, Alemão
2012). Em GSDs com PAA, um modo de herança autossômico foi
sugerido (Westermarck 1980), embora um estudo recente refute
isso e sugira que a herança é mais complexa (Westermarcke
outros. 2010).
Estudos histológicos em GSDs sugerem que o PAA é uma doença
autoimune dirigida especificamente contra os ácinos (Wiberge outros.
2000). Portanto, as ilhotas são poupadas e os cães com PAA não são
tipicamente diabéticos. No entanto, os cães afetados não respondem à
terapia imunossupressora (Wiberg & Westermarck 2002). A maioria dos
cães desenvolve a doença na idade adulta jovem, mas uma proporção de
GSDs permanece subclínica por um período prolongado de tempo e se
apresenta apenas tardiamente na vida (Wiberg & Westermarck 2002). É
importante ressaltar que a alteração histológica predominante é a atrofia
acinar pancreática com substituição do tecido acinar por gordura, enquanto
as ilhotas permanecem – o PAA NÃO é caracterizado por fibrose
pancreática e as células inflamatórias são vistas apenas nos estágios iniciais
da doença.
Em contraste, a PC em estágio final é caracterizada por fibrose
substituindo o tecido pancreático, tanto ácinos quanto ilhotas, e muitos
cães com PC em estágio final também desenvolvem DM antes ou depois da
IPE como resultado da destruição concomitante das células das ilhotas
(Watson 2003, Watson e outros. 2010). Cães com PC também apresentam
inflamação linfoplasmocítica durante todo o processo da doença, e não
apenas no início da doença (Watsone outros. 2007, Bostrome outros. 2013).
Cães com EPI como resultado de PC em estágio final tendem a ser cães de
meia-idade a mais velhos de raças médias ou pequenas, particularmente
Cavalier King Charles spaniels (CKCS), cocker spaniels ingleses e Border
collies (Watsone outros. 2010, Watsone outros. 2011). Um estudo relatou
um aumento da prevalência de EPI em idosos CKCS (Batchelore outros.
2007) e, embora a etiologia fosse desconhecida, a PC em estágio final foi
sugerida devido à idade avançada de apresentação desses cães.
 Fisiopatologia da pancreatite
Fisiopatologia da pancreatite aguda e crônica em cães
e gatos
Tem havido uma enorme quantidade de trabalho sobre a fisiopatologia da
pancreatite na doença humana que ocorre naturalmente e em modelos
experimentais em roedores e cães. No entanto, não há estudos em casos
agudos ou CP de ocorrência natural em cães e gatos, portanto a discussão
a seguir é baseada nos resultados do trabalho em humanos e animais
experimentais. Será importante no futuro estudar a doença
especificamente em cães e gatos para aumentar nossa compreensão da
fisiopatologia em pequenos animais.
Interação entre genes e ambiente A chave para entender a
fisiopatologia da doença aguda e da PC é a percepção de que ambas
as doenças ocorrem como uma “via final comum” de vários
mecanismos subjacentes. A grande maioria dos casos de pancreatite
em humanos ocorre como resultado de uma complexa interação de
genes e ambiente (LaRusch & Whitcomb 2011) e é muito incomum que
um único fator cause pancreatite. Por exemplo, o consumo excessivo
de álcool é uma causa importante de CP aguda em humanos e, no
entanto, apenas uma pequena proporção de alcoólatras
geneticamente suscetíveis desenvolve pancreatite (LaRusch &
Whitcomb 2011). Mesmo a pancreatite hereditária em humanos
devido a mutações genéticas pontuais “simples” tem penetrância
variável dependendo da presença de fatores de risco genéticos e
ambientais simultâneos (Szabo & Sahin-Toth 2012).
Relação entre doenças agudas e crônicas A outra consideração
importante é a relação entre doença aguda (reversível) e crônica
(progressiva e irreversível). Muitos casos de PC resultam de doença
aguda recorrente. Por exemplo, mutações catiônicas do tripsinogênio
em humanos causam pancreatite aguda recorrente que evolui para
doença crônica (LaRusch & Whitcomb 2011). A falha de resolução
desta doença aguda e sua propensão a levar a fibrose e alterações
irreversíveis podem depender tanto da composição genética do
indivíduo quanto do ambiente e particularmente em humanos, fatores
como ingestão de álcool e tabagismo (LaRusch & Whitcomb 2011). Não
está claro quantos casos de PC começam como doença aguda e
quantos são “crônicos” desde o início. Este último pode soar estranho,
mas qualquer doença que comece como um infiltrado
linfoplasmocitário pode ser considerada crônica desde o início, então a
PC autoimune (doença relacionada à IgG4 – veja abaixo) pode ser
definida como “crônica” por esse motivo. No entanto, mesmo na PC
autoimune, o gatilho para o desenvolvimento da doença é
desconhecido e pode, em alguns casos, ser um episódio de
pancreatite aguda.
A Figura 3 fornece uma representação esquemática do
entendimento atual da inter-relação de agudo e CP, genes e
meio ambiente.
Visão geral da fisiopatologia da pancreatite aguda Uma discussão
detalhada da fisiopatologia molecular da pancreatite está além do
escopo desta revisão. No entanto, em resumo, acredita-se que a
ativação precoce inadequada de proteases dentro do pâncreas,
particularmente o zimogênio tripsinogênio para tripsina, seja a via
final comum que desencadeia a inflamação pancreática na
maioria dos casos (Schneider & Whitcomb 2002, LaRusch &
Jornal de Prática de Pequenos Animais•Volume 56•Janeiro de 2015•© 2015 Associação Veterinária Britânica de Pequenos Animais
Ataque único de
pancreatite aguda
Recorrente
Resolve Recorrente
agudo
De novo'
Crônica
Pancreatite crônica
pancreatite
Por exemplo, doença IgG4+?
FIG 3. Representação esquemática da relação entre pancreatite aguda e crônica.
As setas representam os possíveis resultados e progressão da doença. O
movimento entre as caixas ao longo das setas depende da interação dos genes
e do ambiente no indivíduo. Veja o texto para mais detalhes
Whitcomb 2011). A ativação precoce inadequada da tripsina
dentro das células acinares ativa outros zimogênios e causa
autodigestão e inflamação grave. A inflamação pancreática e a
necrose da gordura peripancreática levam à peritonite estéril
focal ou mais generalizada. A parede intestinal vizinha é afetada e
há um alto risco de translocação bacteriana do lúmen intestinal
em humanos e cães (Qine outros. 2002). Muitos estudos recentes
implicam danos mitocondriais e liberação de oxidantes na
perpetuação da pancreatite aguda (Gerasimenko & Gerasimenko
2012, Maléthe outros. 2012).
Estudos recentes em humanos enfatizam a importância de uma
resposta anti-inflamatória compensatória (conhecida como CARS) na
localização da inflamação no pâncreas e na prevenção da
disseminação sistêmica (Talukdar & Swaroop Vege 2011, Kylänpääe
outros. 2012). A pancreatite aguda leve está associada à CARS,
caracterizada pela regulação positiva de citocinas anti-inflamatórias,
como IL10 e 11 (Kylänpääe outros. 2012). Sugere-se em humanos que
um CARS excessivo pode suprimir o sistema imunológico o suficiente
para predispor à infecção bacteriana ou fúngica da necrose
pancreática, que é uma sequela relativamente comum e grave da
pancreatite em humanos (Talukdar & Swaroop Vege 2011, Kylänpääe
outros. 2012). Em contraste, a necrose infectada é muito rara em cães
e gatos, embora seja ocasionalmente relatada (Marchevskye outros.
2000).
A resposta pró-inflamatória na pancreatite em humanos e
roedores é caracterizada pela ativação generalizada de citocinas
pró-inflamatórias como o fator de transcrição induzível NF-κβ; TNF
α e IL 6 e 8 (Kylänpääe outros. 2012). Um estudo em cães também
mostrou elevação do TNF α no plasma em 31% dos cães
7
 P. Watson
com pancreatite aguda grave (Ruauxe outros. 1999). Essas citocinas
levam à ativação generalizada de neutrófilos e monócitos, resultando
em danos ao endotélio vascular em todo o corpo, com consequente
edema tecidual e hipóxia. Órgãos com extensos leitos capilares, como
pulmões, rins e fígado, são particularmente suscetíveis a danos
(Talukdar & Swaroop Vege 2011). A cascata de coagulação também
pode ser ativada, resultando em DIC em alguns casos. A IL 6 é um
potente indutor da produção de proteínas de fase aguda no fígado,
como a proteína c-reativa (Kylänpääe outros. 2012). A pancreatite é
reconhecida como uma das muitas doenças que resulta no aumento
das concentrações de proteína c-reativa em cães (Nakamurae outros.
2000). É claramente reconhecido em humanos que a mortalidade na
pancreatite aguda grave está muito mais intimamente relacionada a
essa falência de múltiplos órgãos do que à aparente gravidade da
própria pancreatite (Talukdar & Vege 2009, Banks e outros. 2012,
Kylänpääe outros. 2012). Dois estudos também apoiam essa teoria na
ocorrência natural de pancreatite em cães: em um estudo de 60 cães
com pancreatite aguda, o TNF α foi elevado em 31% dos cães com
doença grave e fortemente associado a um desfecho letal da doença
(Ruauxe outros. 1999). Nos mesmos cães, a concentração de α
macroglobulina plasmática foi significativamente reduzida em relação
ao normal, consistente com seu consumo eliminando proteases
circulantes, mas não houve diferença significativa na α macroglobulina
entre os grupos de gravidade (Ruaux & Atwell 1999). Tomados em
conjunto, esses achados sugerem também que a gravidade da
resposta inflamatória sistêmica está melhor correlacionada com o
resultado em cães do que a liberação de proteases do pâncreas.
Proteção contra ativação de tripsina
A ativação prematura da tripsina no pâncreas tem o potencial de
causar danos pancreáticos graves. Por causa disso, existem muitas
camadas de proteção para impedir que isso aconteça. Muitas sutilezas
foram adicionadas ao nosso conhecimento de armazenamento e
ativação de tripsina como resultado de estudos da fisiopatologia da
pancreatite em humanos e roedores. A interrupção desses
mecanismos de proteção está subjacente a muitas causas genéticas e
ambientais da pancreatite. A tripsina é armazenada como um
zimogênio inativo, tripsinogênio, no pâncreas e é ativada no intestino
delgado pela clivagem de um peptídeo (o peptídeo de ativação da
tripsina, TAP) da molécula de tripsinogênio pela enzima da borda em
escova enteroquinase (Halle outros. 2005). De fato, no intestino
delgado, não apenas a enteroquinase, mas também outras moléculas
de tripsina ativadas ativarão o tripsinogênio pela clivagem do TAP.
Recentemente, outra enzima pancreática, a quimotripsina C, também
foi implicada na ativação do tripsinogênio no intestino delgado.
Curiosamente, a quimotripsina C pode ativar ou inativar a tripsina,
dependendo da concentração de cálcio do ambiente (Szabo & Sahin-
Toth 2012).
Um avanço inicial na compreensão da patogênese da pancreatite
em humanos foi a descoberta de mutações no gene catiônico do
tripsinogênio que causa pancreatite hereditária autossômica
dominante (Etemad & Whitcomb 2001b, LaRusch & Whitcomb 2011).
Cerca de 20 mutações de ganho de função neste gene foram
identificadas em humanos e todas se agrupam em torno de sítios de
ligação ao cálcio que regulam a ativação da tripsina. A concentração
de cálcio é muito baixa nas células acinares, mas alta nas
8 Jornal de Prática de Pequenos Animais•Volume 56•Janeiro de 2015•© 2015 Associação Veterinária Britânica de Pequenos Animais
o ducto pancreático e o lúmen do intestino delgado, favorecendo a ativação
da tripsina (LaRusch & Whitcomb 2011). A ativação da tripsina também
depende do pH: embora a tripsina exija um pH relativamente alto para
funcionar (ou seja, o pH alcalino do intestino delgado), sua ativação parece
ser extremamente sensível ao pH. O pH do líquido pancreático dentro do
ducto pancreático em humanos e cobaias pode variar entre 6,8 e 8,0 e foi
demonstrado que a autoativação do tripsinogênio é relativamente lenta em
pH 8,5, enquanto a autoativação se torna progressivamente mais rápida
quando o pH diminui de 8,5 para 7 (Pallagie outros. 2011). Esses resultados
interessantes sugerem que a secreção de bicarbonato pancreático é
importante não apenas para neutralizar o ácido gástrico no duodeno, mas
também para manter as enzimas pancreáticas em estado inativo nos
ductos pancreáticos, onde o pH é mais alto do que no intestino delgado. A
localização dos principais receptores de tripsina nos ductos pancreáticos é
diferente em cães em comparação com humanos e cobaias (Pallagi e outros
. 2011). Portanto, os estudos da função do ducto na pancreatite não devem
ser extrapolados diretamente dessas espécies para cães e gatos: estudos
específicos de pequenos animais ainda não estão disponíveis, mas são
necessários.
O tripsinogênio está co-localizado dentro das células
acinares pancreáticas com o inibidor de serina protease Kazal
tipo 1 (SPINK 1) anteriormente conhecido em relatórios
veterinários como inibidor de tripsina secretora pancreática
(Mansfield 2012). Este inibidor de protease inibe a ativação da
tripsina. Descrições iniciais da fisiopatologia da pancreatite
sugeriram que este era um mecanismo importante para
prevenir a autoativação da tripsina no pâncreas “normal”. No
entanto, estudos recentes sugeriram que o SPINK 1 só é
expresso em grandes quantidades no contexto da inflamação
em curso quando se torna um importante mecanismo de
proteção (LaRusch & Whitcomb 2011). Isso pode explicar por
que as mutações no SPINK 1 isoladas em humanos não
parecem ser suficientes para causar pancreatite aguda
recorrente, mas aumentam a gravidade da pancreatite
recorrente causada por outros mecanismos (LaRusch &
Whitcomb 2011). Outras mutações em humanos que
predispõem à pancreatite, mas apenas quando combinadas
com outros fatores de risco incluem uma série de mutações
no regulador de condutância transmembranar da fibrose
cística (CFTR) que não são suficientemente graves para causar
fibrose cística e mutações no gene da quimotripsina C
(LaRusch & Whitcomb 2011). Há também um foco crescente
na medicina humana no fenômeno da “epistasis”, em que os
efeitos de um gene modificam os efeitos de outro. Por
exemplo, a concorrência de variantes de SPINK 1 e CFTR pode
ser sinérgica (LaRusch & Whitcomb 2011).
Causas potenciais de pancreatite aguda e crônica em
cães
Considerando todos os mecanismos que contribuem para a
ativação da tripsina discutidos na seção anterior, já é possível
imaginar uma série de vias pelas quais a pancreatite poderia ser
iniciada e propagada. Em humanos, as causas da pancreatite são
frequentemente conhecidas, e há uma maior compreensão
 Fisiopatologia da pancreatite
a interação de suscetibilidade genética e fatores de risco ambientais
(LaRusch & Whitcomb 2011). As causas da pancreatite aguda e crônica
em cães e gatos geralmente são desconhecidas, em grande parte
devido à falta de pesquisas, embora vários fatores de risco tenham
sido identificados na literatura e novas pesquisas em pequenos
animais devam elucidar etiologias no futuro.
Os fatores de risco propostos para pancreatite aguda em cães
incluem raça (conforme detalhado abaixo); estar acima do peso (Hesse
outros. 1999, Leme outros. 2008); ser macho ou fêmea castrada (Hesse
outros. 1999); castrados ou submetidos a cirurgias prévias (Leme
outros. 2008); hiperlipidemia (Whitneye outros. 1987, Xenoulis &
Steiner 2010) e certas drogas (veja abaixo). Além disso, doenças
endócrinas concomitantes (DM, hiperadrenocorticismo e
hipotireoidismo) foram associadas a um risco aumentado de doença
aguda fatal em um estudo (Hesse outros. 1999). A epilepsia também
foi identificada como fator de risco para pancreatite aguda no mesmo
estudo, mas não está claro se isso foi uma associação com a terapia e
não com a doença.
O estudo das predisposições genéticas à pancreatite em cães está em
um estágio muito inicial e não há estudos até o momento em gatos. É
muito provável que existam predisposições genéticas em cães porque os
estudos clínicos mostram prevalências de raças significativas: foi relatado
que os terriers têm um risco aumentado de doença aguda (Hesse outros.
1999). CKCS, boxers, cocker spaniels e border collies parecem ter um risco
aumentado de doença crônica no Reino Unido (Watson e outros. 2007,
Watsone outros. 2010, Watsone outros. 2011). Nos EUA, os cães
classificados pelo American Kennel Club como cães de brinquedo/não
esportivos parecem ter um risco aumentado de doença crônica (Bostrom e
outros. 2013). Estudos de mutações caninas que predispõem à pancreatite
aguda têm se concentrado em schnauzers miniatura. Estudos nos EUA não
mostraram mutações no gene do tripsinogênio catiônico em schnauzers
miniatura com pancreatite, mas encontraram variações no gene que
codifica SPINK 1 (Bishope outros. 2004, Bispo e outros. 2010). No entanto,
um estudo mais recente questionou o significado desse achado porque as
mutações SPINK 1 foram encontradas em schnauzers miniatura e padrão
com e sem pancreatite (Sulcoe outros. 2012).
A fibrose cística não é reconhecida em cães e gatos, mas é possível
que mutações funcionalmente mais leves no CFTR desempenhem um
papel na suscetibilidade à pancreatite em cães. Um estudo recente
rastreou mutações CFTR em 174 cães supostamente saudáveis, 203
cães com suposta pancreatite e 23 cães com bronquiectasia
(Spadaforae outros. 2010). Várias variantes de CFTR foram
encontradas em cães, pelo menos uma das quais está associada a um
risco aumentado de pancreatite em humanos. Cães com pancreatite
não tiveram uma prevalência significativamente maior dessas
variantes do que os cães controles saudáveis ou “normais” neste
estudo. No entanto, os diagnósticos de pancreatite ou “normal” não
foram robustos e pode ter havido cruzamento fenotípico significativo
entre os grupos. A questão, portanto, permanece sem resposta sobre
se as variantes de CFTR predispõem à pancreatite em cães.
A hipertrigliceridemia é uma causa reconhecida de pancreatite
aguda recorrente em humanos (Tsuange outros. 2009) e cães
(Xenoulis & Steiner 2010). Em cães, é mais comumente relatado em
schnauzer miniatura (Xenoulise outros. 2010). A patogênese da
pancreatite induzida por hipertrigliceridemia é pouco compreendida.
Jornal de Prática de Pequenos Animais•Volume 56•Janeiro de 2015•© 2015 Associação Veterinária Britânica de Pequenos Animais
Postula-se que a lipase pancreática pode quebrar os triglicerídeos em
ácidos graxos dentro do pâncreas, resultando em dano acinar (Tsuang
e outros. 2009). Uma teoria alternativa sugere que a hiperviscosidade
do sangue compromete o suprimento pancreático de oxigênio
(Tsuange outros. 2009). No entanto, curiosamente, embora haja um
limiar reconhecido de concentração sanguínea de triglicerídeos que irá
predispor à pancreatite em humanos, não há correlação acima desse
limiar entre a concentração de triglicerídeos e a gravidade da
pancreatite, o que talvez seja um argumento contra ambos os
mecanismos propostos. Talukdar & Vege 2009).
A hipercalcemia deve aumentar o risco de pancreatite, mas apenas
se este cálcio extracelular elevado se refletir em concentrações
elevadas de cálcio intracelular ou pelo menos ductular. De fato, a
hipercalcemia parece ser mais um fator de risco para pancreatite
aguda em gatos do que em cães e a razão para esta diferença de
espécies é desconhecida (Fricke outros. 1990, Berger & Feldman 1987).
Álcool e tabagismo são causas comuns de CP em humanos, quando
combinados com fatores de risco genéticos (Talukdar & Vege 2009). Outras
toxinas e drogas também podem causar pancreatite. Em humanos, pelo
menos 120 medicamentos foram associados à pancreatite aguda (Talukdar
& Vege 2009). As drogas relatadas como causadoras de pancreatite em cães
e gatos incluem: azatioprina (Moriello e outros. 1987); brometo de potássio
com fenobarbitona (Gaskill & Cribb 2000); organofosforados (Fricke outros.
1987); asparaginase (Schleise outros. 2011, Teskee outros. 1990);
sulfonamidas (Trepanier 2004); zinco (Mikszewskie outros. 2003, Blundell &
Adam 2013) e clomipramina (Kooke outros. 2009). Grandes estudos são
necessários para ter o poder estatístico de provar ou refutar a toxicidade
dos medicamentos e estes geralmente não estão disponíveis na medicina
veterinária. Por exemplo, a asparaginase tem sido aceita como causadora
de pancreatite em cães (Teskee outros. 1990, Schleise outros. 2011), mas
um estudo recente (pequeno) questionou isso (Wrighte outros. 2009). No
entanto, se os medicamentos interagirem com suscetibilidades genéticas,
um grande número de cães de várias raças precisará ser investigado antes
que a toxicidade do medicamento possa ser excluída com segurança.
Pode-se esperar que o bloqueio do ducto aumente o risco de
pancreatite, particularmente se associado ao aumento da estimulação da
liberação de enzimas, como pode ocorrer com o aumento da estimulação
autonômica ou hormonal (quimotripsina) ou uma mudança no pH do fluido
ductular. A ligadura do ducto é comumente usada em modelos caninos
experimentais de PC. É possível produzir lesões de CP nesta espécie por
ligadura pancreática com obstrução parcial do ducto (Nagayae outros.
2004); ligadura direta do ducto pancreático (Hayakawa e outros. 1993);
administração de álcool combinada com ligadura de ductos (Tanakae
outros. 1998) e oclusão do ducto pancreático com prolamina (Meistere
outros. 1991) ou neoprene ou poliisopreno (Gooszene outros. 1984). No
entanto, a importância do bloqueio do ducto na PC canina de ocorrência
natural é desconhecida. Os cálculos biliares são uma causa comum de
pancreatite aguda em humanos quando os cálculos se alojam no esfíncter
de Oddi, bloqueando os ductos pancreático e biliar pouco antes de
entrarem no duodeno (Lowenfelse outros. 2009, van Geenene outros.
2010). Na maioria dos gatos, mas não nos cães, o ducto pancreático e biliar
se unem antes de entrar no duodeno, tornando-o uma causa potencial de
pancreatite aguda felina. Os cálculos biliares são reconhecidos em gatos,
mas são incomuns e sua contribuição para a pancreatite nesta espécie é
desconhecida
9
 P. Watson
(Eich & Ludwig 2002, Gaillote outros. 2007). A disfunção do esfíncter de
Oddi, onde o bloqueio ou espasmo do esfíncter causa bloqueio
intermitente, foi relatada em um pequeno número de gatos (Furneaux
2010) e pode causar pancreatite em alguns gatos, embora sejam
necessários mais estudos para confirmar isso.
O pâncreas é muito sensível à isquemia e qualquer condição que
resulte em isquemia pancreática pode causar pancreatite. A isquemia
pancreática tem sido utilizada para produzir um modelo experimental
de PC em cães (Tanakae outros. 1994). A isquemia é uma causa rara,
mas reconhecida, de pancreatite aguda em humanos, por exemplo,
após cirurgia cardíaca (Lonardoe outros. 1999). A hemólise, tanto
autoimune quanto associada à hemodiálise, também causa
pancreatite em humanos, em até 20% dos casos se for grave (Drumle
outros. 1991, Abtahie outros. 2007). A associação entre hemólise e
outras formas de isquemia e pancreatite aguda clínica em cães é
suspeita, mas menos bem documentada. Um estudo não publicado
documentou o aumento da imunorreatividade da lipase pancreática
sérica, mas nenhum sinal clínico de pancreatite em quatro de dez cães
com anemia hemolítica imunomediada (Warmanet ai. 2008). A
pancreatite é uma complicação reconhecida da babesiose canina na
qual a fisiopatologia pode ser pelo menos parcialmente devida à
hemólise (Möhre outros. 2000). A pancreatite aguda pode ser induzida
experimentalmente pela injeção de colecistocinina em cães (Simpson e
outros. 1995), mas o papel da superestimulação na pancreatite de
ocorrência natural em cães é desconhecido.
A PC autoimune é uma forma distinta de PC descrita em humanos,
associada à infiltração de linfócitos T focados nos ductos e veias
pancreáticos (Ditee outros. 2008). As classificações mais recentes dividem a
PC autoimune em dois tipos (Deshpande e outros. 2012). O tipo 1, o mais
comumente reconhecido, é uma doença multissistêmica que afeta rins,
fígado, ductos lacrimais e outros órgãos, bem como o pâncreas. Esta forma
está associada à elevação dos níveis séricos de IgG4 e aumento das células
plasmáticas que expressam IgG4 dentro das lesões e agora é denominada
“doença relacionada a IgG4” (Bateman & Deheragoda 2009, Deshpandee
outros. 2012). A pancreatite autoimune tipo 2 é mais controversa, está
confinada ao pâncreas com ou sem envolvimento intestinal e não mostra
associação com IgG4. IgG4 é um dos 4 subtipos de IgG (tipos 1, 2, 3 e 4) que
são reconhecidos em humanos e também em cães (Day & Mazza 1995, Day
e outros. 1996). As concentrações séricas e teciduais em indivíduos
saudáveis de ambas as espécies geralmente diminuem em ordem
numérica, sendo a IgG1 a mais abundante e a IgG4 a menos abundante.
Os cocker spaniels ingleses sofrem de uma forma distinta de PC
que mostra semelhanças com a PC autoimune tipo 1 humana. Os cães
afetados apresentam infiltrados de linfócitos T centrados no ducto e
também muitas vezes têm outras doenças imunomediadas, como
ceratoconjuntivite seca (Watsone outros. 2011). Uma predominância
de plasmócitos IgG4+ foi demonstrada na histologia pancreática e
renal em um pequeno número de cocker spaniels afetados (Watsonet
ai.2012) sugerindo uma notável semelhança com a doença humana.
Além disso, a PC no cocker spaniel inglês está associada a um
aumento da prevalência do mesmo haplótipo DLA como anemia
hemolítica autoimune na raça, adicionando suporte para a teoria de
uma doença polissistêmica imunomediada (Bazelleet ai.2013). No
entanto, permanece não comprovado que a doença de cocker é
autoimune e mais estudos sobre maior
10 Jornal de Prática de Pequenos Animais•Volume 56•Janeiro de 2015•© 2015 Associação Veterinária Britânica de Pequenos Animais
números de cães, incluindo resposta a tratamentos
imunossupressores, serão necessários para confirmar isso.
Conclusão
A pancreatite é uma doença comum em cães e gatos
com consequências potencialmente muito graves para
o animal. No entanto, apesar disso, há muito poucos
estudos sobre as causas (genéticas e ambientais) e
sobre a fisiopatologia da doença de ocorrência natural
em pequenos animais. Isso contrasta com o grande
número de estudos em humanos que aumentaram
muito a compreensão da doença. Cães e gatos com
pancreatite nem sempre se comportam como
humanos: por exemplo, pequenos animais sofrem
menos complicações infecciosas e têm diferentes
expressões de receptores em seu ducto pancreático.
Muitos mais estudos são, portanto, necessários em
pequenos animais para permitir um tratamento mais
eficaz e ajudar a prevenir a doença no futuro.
Conflito de interesses
O autor deste artigo não tem nenhuma relação financeira ou pessoal com
outras pessoas ou organizações que possam influenciar de forma
inadequada ou enviesar o conteúdo do artigo.
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