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Rever o eixo hipotálamo hipofisário, bem como a morfofisiologia das glândulas pituitárias;
Entender a etiofisiopatologia do pan-hipopituitarismo e do hiperpituitarismo;
Compreender as manifestações clínicas, o diagnóstico e tratamento destas patologias;
Nomear e listar a função dos hormônios da hipófise.
Hipófise:
Morfofisiologia:
A glândula hipófise, também conhecida como glândula pituitária, é uma estrutura pequena e oval localizada
na sela turca do osso esfenoide. Apesar de ser relativamente pequena (pesando somente cerca de 0.5g), é
considerada uma glândula “mestre” do sistema endócrino. Isso se deve ao fato de que ela controla a atividade
de outras glândulas endócrinas no corpo e, consequentemente, tem funções fundamentais na regulação do
metabolismo, crescimento, maturação sexual, reprodução, pressão sanguínea e outras funções e processos
físicos vitais.
A hipófise é composta por dois lobos principais:
Porção anterior (parte distal ou glandular) é a parte com a maior atividade secretora. Ela é formada
por folículos que variam em tamanho, mas essencialmente contêm três tipos de células. Essas células
são classificadas de acordo com sua coloração histológica e incluem células cromófilas (acidófilas e
basófilas) e cromófobas.
A porção tuberal se estende a partir da porção anterior (distal) da hipófise. A maior parte de suas
células são gonadotróficas, sendo o restante tireotróficas. A parte tuberal fica ao redor da haste
infundibular, uma coleção de axônios que se projeta do hipotálamo até a hipófise. Esses axônios são
preenchidos pelos hormônios acumulados (ocitocina e vasopressina).
O infundíbulo é formado por vários axônios amielínicos que constituem os tratos hipotálamo-
hipofisários. Esses tratos conectam a hipófise ao hipotálamo e servem para transportar os neuro-
hormônios dos núcleos hipotalâmicos até a neuro-hipófise. O infundíbulo é contínuo com a eminência
mediana, área onde a liberação de hormônios do hipotálamo é feita para controlar a adeno-hipófise.
O lobo neural (pars nervosa, lobo posterior) é uma coleção de aproximadamente 100.000 axônios
amielínicos e suas extremidades. Esses axônios terminais contêm corpos neurossecretores (corpos de
Herring) que são preenchidos por grânulos que contêm os hormônios hipotalâmicos que serão
liberados pela neuro-hipófise. Cada grânulo contém ou hormônio antidiurético (ADH) ou ocitocina.
Dentro dos grânulos a ocitocina e o ADH são ligados a proteínas chamadas de neurofisina I e II,
respectivamente. O lobo neural também possui pituicitos de suporte que revestem os axônios.
Eixo hipotálamo-hipofisário:
O hipotálamo é o principal regulador da hipófise, e consequentemente do sistema endócrino. Essa regulação é
feita a partir de duas vias: as vias neural e não-neural/vascular. Na via neural, o hipotálamo controla a
neurohipófise através do trato hipotálamo-hipofisário. Na via vascular, o hipotálamo influencia a
adenohipófise através de uma rede vascular conhecida como sistema porta hipofisário.
O sistema porta-hipofisário é um
sistema vascular formado por delicados
vasos sanguíneos que conectam a
adeno-hipófise ao hipotálamo. Os
capilares e vênulas do sistema porta
são fenestrados, o que permite uma
troca de moléculas entre os vasos
sanguíneos e as células da adeno-
hipófise. As células epiteliais da adeno-
hipófise são organizadas em cordões
distribuídos entre os sinusoides
vasculares, onde a troca hormonal
entre o tecido neural e o sangue
ocorre. O sistema porta-hipofisário se
origina das artérias hipofisárias
superior e inferior, que são ramos da
artéria carótida interna. A primeira
irriga a maior parte da hipófise
anterior, enquanto a última irriga a
hipófise posterior.
As artérias hipofisárias superiores formam um plexo primário dentro do infundíbulo e da eminência mediana.
Esse plexo é formado por vários capilares fenestrados que se unem e formam as veias porta-hipofisárias, que
vão até a adeno-hipófise. As veias porta se dividem e formam outro plexo na adeno-hipófise: o plexo
secundário. Esse sistema vascular é muito importante, pois é uma conexão direta entre o local de liberação
dos hormônios hipotalâmicos (eminência mediana) e as células da adeno-hipófise.
Em resumo, o sistema porta-hipofisário é formado por um plexo capilar primário e um plexo capilar
secundário (leitos) na hipófise e pelas veias portas entre eles.
HIPOTÁLAMO E ADENO-HIPÓFISE:
O hipotálamo é o principal regulador da função da adeno-hipófise. É uma das poucas áreas do cérebro que
não está isolada da corrente sanguínea pela barreira hemato-encefálica e, portanto, ele pode monitorar e
responder às mudanças na temperatura corporal, na demanda de energia ou no equilíbrio eletrolítico. Essas
alterações são detectadas especificamente pelos núcleos do hipotálamo, incluindo os núcleos arqueado,
paraventricular e ventromedial e as regiões pré-óptica medial e paraventricular.
O hipotálamo regula a atividade da adeno-hipófise ao liberar seus hormônios estimuladores ou inibitórios,
que incluem:
Feedback de alça longa: quando os níveis sanguíneos dos hormônios das glândulas periféricas chegam
ao valor de homeostase/fisiológico, esses hormônios sinalizam para a hipófise e o hipotálamo que está
na hora de parar de secretar hormônios liberadores ou estimuladores até que os seus valores se
reduzam novamente.
Feedback de alça curta: o aumento sérico dos hormônios hipofisários inibe a síntese e/ou a liberação
de hormônios hipotalâmicos relacionados.
Trato hipotálamo-hipofisário:
O trato hipotálamo-hipofisário é um feixe de
axônios que conecta os núcleos hipotalâmicos
à neuro-hipófise. Sua função é transportar os
dois hormônios hipotalâmicos (ocitocina e
hormônio antidiurético) até a neuro-hipófise,
onde eles serão armazenados até serem
liberados quando houver necessidade.
Hormônios:
A adeno-hipófise secreta cinco hormônios endócrinos diferentes e os libera na corrente sanguínea. Esses
hormônios são:
Hormônios da neuro-hipófise: A porção posterior da hipófise não contém tecido glandular, o que significa que
ela não é ativa na produção de hormônios. Sua principal função é armazenar e liberar dois hormônios
secretados pelo hipotálamo: ADH e ocitocina.
Hipopituitarismo:
O hipopituitarismo é definido como deficiência parcial ou completa da hipófise anterior, causada por
distúrbios hipofisários ou hipotalâmicos adquiridos ou, mais raramente, hereditários. Suas relatadas taxas de
incidência (12 a 42 novos casos por milhão ao ano) e
prevalência (300 a 455 por milhão) são
provavelmente subestimadas, caso a frequente
ocorrência (25 a 50%) após traumatismos
cranioencefálicos seja considerada. Se não
adequadamente tratado, o hipopituitarismo resulta
em elevada morbimortalidade. O quadro clínico e as
complicações do hipopituitarismo dependem da
etiologia, do tipo e da gravidade da insuficiência
hormonal. Destruição de mais de 90% da adeno-
hipófise parece necessária para ocorrer sua
insuficiência.
As deficiências na secreção dos hormônios
hipofisários manifestam-se, em geral, na seguinte
ordem: hormônio de crescimento (GH) ou
somatotrofina, gonadotrofinas (LH, FSH), tireotrofina (TSH),
seguida de corticotrofina (ACTH) e, por último, prolactina (PRL). O
termo pan-hipopituitarismo tem sido empregado diante da
deficiência de dois ou mais hormônios hipofisários.
PAN-HIPOPITUITARISMO:
A deficiência na produção ou na ação de qualquer um dos hormônios da adenohipófise é denominada
hipopituitarismo. Quando ocorre deficiência de mais de um hormônio, denominamos panhipopituitarismo.
Etiologia:
As considerações etiológicas no hipopituitarismo são diversas. A maioria das lesões pode causar insuficiência
hipofisária ou hipotalâmica (ou ambas). O estabelecimento da causa exata do hipopituitarismo é útil para
determinar o tratamento e o prognóstico.
Manifestações clínicas:
Os sintomas do hipopituitarismo são variáveis e dependem de qual ou quais setores celulares foram
acometidos, intensidade da deficiência hormonal, tempo desde o início desta afecção, e da idade do paciente.
Uma história clínica detalhada, associada a exame clínico apropriado e a avaliação laboratorial e de imagem
direcionadas, conduz ao diagnóstico e, provavelmente, à etiologia. O desenvolvimento de sinais e sintomas do
hipopituitarismo frequentemente é lento e insidioso, dependendo do início e da magnitude da lesão
hipotalâmico-hipofisária. Geralmente, a sintomatologia é bem inespecífica e pode se manifestar com um
quadro de fraqueza, mal-estar, letargia, frio, perda de peso, perda de apetite, dor abdominal, entre outras
queixas. Na verdade, varia de acordo com os eixos hipofisários acometidos. Mais frequentemente, o
acometimento, quando a causa é adquirida, geralmente respeita a seguinte ordem:
GH→ LH, FSH→ TSH→ ACTH→PRL.
No caso de lesões tumorais ou com efeito de massa, pode haver sintomas compressivos associados, como
alterações visuais e neurológicas. A sintomatologia mais específica dependerá muito da doença de base e dos
eixos hormonais acometidos. Na anamnese, pode-se dividir as queixas por sistemas, todavia é uma tarefa
difícil visto que muitas delas são bastante inespecíficas e se superpõem:
Sintomas compressivos: Perda visual (mais clássico é hemianopsia bitemporal), paralisias de nervos
periféricos e cefaleia.
Deficiência de GH (DGH): No período neonatal, podem ocorrer hipoglicemias graves com convulsões, icterícia
prolongada por hiperbilirrubinemia conjugada, hipotermia, micropênis, dificuldade para mamar, déficit de
crescimento e de ganho de peso. Em crianças com DGH ocorre redução da velocidade de crescimento,
alterações na dentição, fronte proeminente, voz fina e estridente. Em adultos, ocorre quadro inespecífico,
com diminuição da sensação de bem-estar, astenia, ganho de peso, aumento da massa gorda, redução da
massa muscular, depressão/labilidade emocional, resistência à insulina, dislipidemia, aumento da pressão
arterial diastólica (pela perda da vasodilatação arterial) e redução da fração de ejeção cardíaca.
Hipogonadismo: No período neonatal, pode cursar com criptorquidia e micropênis. Em crianças, ocorre atraso
no desenvolvimento puberal e na idade óssea. Em mulheres, pode ocorrer amenorreia, redução da libido,
infertilidade, redução da massa óssea/osteoporose e sintomas climatéricos. Em homens, pode ocorrer
disfunção erétil, hipotrofia testicular e redução da libido, queda de pelos corporais, infertilidade, redução da
massa muscular e óssea e osteoporose.
Hipotireoidismo: Pode cursar com redução da velocidade de crescimento e de aprendizado em crianças,
depressão, déficit cognitivo, intolerância ao frio, pele seca, bradicardia, rouquidão, ganho de peso, edema,
sonolência e constipação intestinal.
Insuficiência adrenal (IA): Pode cursar com perda de peso, anorexia, fraqueza, náuseas, vômitos, dor
abdominal e febre. Em situações de estresse, ocorre piora ou surgimento desses sintomas, além de
hipotensão e choque (crise adrenal), devido à ausência de glicocorticoides necessários para a reatividade
vascular. IA pode ainda aumentar o risco de hipoglicemia de jejum, que pode ser agravada pela deficiência de
GH. Pode haver redução da pilificação corporal pela falta de estímulo do ACTH na secreção dos andrógenos
adrenais, que pode ser agravado pela deficiência de gonadotrofinas. Despigmentação e redução do bronzeado
pela redução do ACTH. Diferente da IA primária, a zona glomerular e o sistema renina angiotensina
aldosterona estão íntegros nos casos de IA por hipopituitarismo, por isso não se observa desidratação,
depleção de sódio ou hiperpotassemia.
Deficiência de PRL: Gera incapacidade de lactação.
DIAGNÓSTICO:
Exames gerais: Nos exames gerais, podem-se encontrar as seguintes anormalidades:
ACROMEGALIA: o crescimento ósseo faz-se a partir de restos de cartilagem da placa epifisária, das cartilagens
articulares e do periósteo; são essas porções acrais do esqueleto as que mais se desenvolvem. O indivíduo
apresenta características faciais grosseiras, com protrusão da mandíbula, lábios grossos, macroglossia, nariz
largo, bordas orbitárias salientes, pés e mãos grandes; há, também, visceromegalia. A acromegalia inicia-se
insidiosamente, de preferência entre a terceira e a quarta décadas de vida, atingindo igualmente os dois
gêneros e acompanhando-se, precoce ou tardiamente, de complicações que se combinam de modo variável:
osteoporose, elevação do fósforo plasmático, calculose renal, amenorreia, aumento ou diminuição da libido,
galactorreia, pele espessa e com poros dilatados, hiper-hidrose, hipertricose ou queda dos pelos, diabetes
melito, glicosúria, fraqueza muscular, alterações na sela túrcica e sinais e sintomas relacionados com o SNC
(cefaleia, hemianópsia etc.).
Os sintomas caracterizam-se por face acromegálica com crescimento ósseo localizado e excessivo do crânio e
da mandíbula; aumento das extremidades (dedos em “salsicha”); artralgia e síndrome do túnel do carpo;
apneia do sono; alterações do metabolismo glicídico (com resistência à insulina, intolerância à glucose e
diabetes mellitus); sintomas cutâneos (espessamento da pele, aumento da oleosidade e papilomas cutâneos);
sintomas cardiovasculares (hipertensão arterial sistémica, insuficiência cardíaca, arritmias, doença
cerebrovascular); sintomas respiratórios (apneia do sono); sintomas psicológicos (alteração do humor,
depressão); sintomas endócrinos (hiperprolactinemia, diabetes mellitus); sintomas associados a
visceranomegalia, devido ao excessivo crescimento dos órgãos (bócio, hepatomegalia, esplenomegalia,
cardiomegalia); fadiga, fraqueza, letargia.
Doença de Cushing. A doença descrita por Cushing em 1932 é uma das causas da chamada síndrome de
Cushing, que se manifesta por hipercorticalismo persistente. Na doença de Cushing (ver Cortical da
suprarrenal), o hipercorticalismo deve-se a hipersecreção de ACTH por adenoma ou hiperplasia da hipófise
que leva a hiperplasia difusa da cortical da suprarrenal. Cerca de 70% dos pacientes com síndrome de Cushing
têm como causa a doença de Cushing, 20 a 30% têm sua origem em tumores do córtex suprarrenal e 10%
resultam da produção ectópica de ACTH por tumores extra-hipofisários (síndrome paraneoplásica),
principalmente carcinoma broncopulmonar de pequenas células, timoma e carcinoma medular da tireoide.
Clinicamente, os pacientes apresentam obesidade toracoabdominal, diabetes melito, osteoporose,
hipertensão arterial, hirsutismo, amenorreia, acne, cálculos renais, fraqueza e labilidade emocional.
DIAGNÓSTICO: O diagnóstico é muitas vezes tardio, e pode ser confirmado pela determinação bioquímica da
secreção de GH. Na presença desta patologia verifica-se que a GH está aumentada. São considerados níveis
basais normais de GH em jejum entre 1-5 ng/mL. Devem ser detetadas e monitorizadas complicações
cardiovasculares através da avaliação da pressão sanguínea, ecocardiograma, eco-doppler arterial periférico e
venoso; teste de tolerância oral à glucose e teste de hemoglobina glicosilada (HbA1c); doseamento de
testosterona total e prolactina no Homem; doseamento de LH, FSH, 17-estradiol e PRL na mulher; exames
radiológicos com raio X toráxicos e lombares; colonoscopia e testes genéticos.
TRATAMENTO: Tem por objetivo reduzir ou controlar o crescimento do tumor, inibindo a hipersecreção de GH
e normalizando os níveis de IGF-I. O tratamento cirúrgico é ideal para microadenomas, macroadenomas não
invasivos ou quando o tumor comprime outros órgãos vitais. A radioterapia é uma opção para diminuir o
tamanho dos tumores de maiores dimensões, contudo está associada a aumento da mortalidade (Katznelson
et al., 2011; Melmed et al., 2013). A terapia farmacológica primária é importante para pacientes que se
encontram numa fase avançada da doença, podendo ser combinada com tratamento cirúrgico. Para o
tratamento medicamentoso estão disponíveis três classes de drogas: agonistas dopaminérgicos, análogos de
SST e antagonistas do receptor de GH. Os análogos de SST, cuja formulação é de ação prolongada, são
atualmente o tratamento de primeira linha. Permitem o controlo bioquímico e redução do tamanho do
tumor. Podem ainda ser usados na melhoria dos sintomas, como dor de cabeça, fadiga, sudorese, artralgias e
cardiomiopatia (arritmias, hipertrofia ventricular esquerda, disfunção diastólica e disfunção sistólica), para
melhorar alguns fatores de risco cardiovasculares, incluindo hipertensão e hipertrigliceridemia. São
administrados via intra-muscular uma vez por mês.