Eletrólitos e Gases Sanguíneos CAPÍTULO 24
U m g de h e m o g l o b i n a é capaz de ligar 1,39 m L ( 0 , 0 6 2 m m o L )
de O 2 . Este valor refere-se à capacidade específica da hemoglo-
b i n a A ( H b A , o p r o d u c o gêmeo do a d u l t o n o r m a l ) de hgar-se ao
0 2 , q u e liga reversivelmente o 0 2 ao seu g r u p a m e n t o heme. A
m e t e m o g l o b i n a ( M e t H b ) , c a r b o x i e m o g l o b m a ( C O H b ) , sulfemo-
g l o b i n a ( S u l f H b ) e ci ano m e t e m o g l o b i n a são formas da h e m o g l o -
b i n a q u e n ã o são capazes de ligação reversível ao 0 2 p o r causa
das alterações químicas n o g r u p a m e n t o h e m e ( C a p í t u l o 28).
Estas h e m o g l o b i n a s q u i m i c a m e n t e alteradas são coletivamente
chamadas de dísemoglobinas. As h e m o g l o b i n a s c o m modificações
geneticamente determinadas e m suas seqüências de a m i n o á c i d o s
que a k e t a m a ligação de O2 são coletivamente chamadas de
variantes da h e m o g l o b i n a o u h e m o g l o b i n o p a t i a s . M a i s de 9 0 0
h e m o g l o b i n o p a t i a s f o r a m descritas ( h t t p : / / g l o b i n . c s e psu.edu),
sendo u m exemplo a h e m o g l o b i n a de célula f a l c i f o r m e (HbS).
A r e t i r a d a de 0 2 pelo sangue nos p u l m õ e s é p r i m a r i a m e n t e
governada pela PG 2 d o at alveolar e pela capacidade do 0 2 de se
d i f u n d i r l i v r e m e n t e da m e m b r a n a alveolar para o sangue. M a i s
de 9 5 % da h e m o g l o b i n a irão se ligar ao 0 2 à PO? n o r m a l m e n t e
presente n o ar alveolar (~ 102 m m H g ) e c o m m e m b r a n a e hemo-
g l o b i n a A n o r m a i s . E m u m a P 0 2 > 1 1 0 m m Hg, m a i s de 9 8 %
de h e m o g l o b i n a A n o r m a l se ligar ao 0 2 . Q u a n d o toda hemo-
g l o b i n a está saturada c o m 0 ? ., u m a u m e n t o a d i c i o n a l na P 0 2 d o
ar alveolar a u m e n t a apenas a concentração de c d 0 2 n o sangue
arterial. A d i s t r i b u i ç ã o de 0 2 p e l o sangue para os tecidos é gover-
nada p e l o grande gradiente entre PO? do sangue a r t e r i a l e aquela
das células teciduais, e pela dissociação cie 0 2 H b n o s eritrócitos
em u m a P 0 2 m e n o r na interface sangue-célula tecidual.
Três propriedades do sangue arterial são essenciais para
garantir a d i s t r i b u i ç ã o adequada de 0 2 para os tecidos:
1. A P 0 2 arterial deve ser s u f i c i e n t e m e n t e alta ( - 9 0 m m H g )
p a r a criar u m gradiente de difusão d o sangue a r t e r i a l para as
células teciduais. A baixa P 0 2 arterial ( h i p o x e m i a ) resulta em
h i p o x i a t e c i d u a l (falta de 0 2 ) .
2. A capacidade de ligação de O2 d o sangue deve ser n o r m a l . A
d i m i n u i ç ã o na concentração de H b p o d e causar a c o n h e c i d a
h i p o x i a anêmica.
3. A h e m o g l o b i n a deve ser capaz de ligar 0 2 nos p u l m õ e s e
liberá-lo nos tecidos (a a f i n i d a d e da h e m o g l o b i n a pelo 0 2
deve ser n o r m a l ) . U m a a f i n i d a d e m u i t o grande da hemoglo-
b i n a pelo 0 2 p o d e causar h i p o x i a tecidual "baseada na afini-
d a d e " e m que o 0 2 não é libera cio na interface capilar-tecido
(ver adiante). A PO? na extremidade venosa dos capilares deve
ser de a p r o x i m a d a m e n t e 38 m m H g , e, p o r t a n t o , a diferença
arteriovenosa n o r m a l na P 0 2 é de 5 0 a 60 m m H g .
Saturação de Oxigênio da Hemoglobina
A n t e s de d i s c u t i r os fatores q u e afetam a afinidade d a H b pelo
0 2 , é i m p o r t a n t e d e f i n i r o c o n c e i t o de saturação de o x i g ê n i o da
hemoglobina (S02):
C o n t e ú d o de o x i g ê n i o
so2 =
Capacidade d o o x i g ê n i o
Esta é a fração (porcentagem) de h e m o g l o b i n a f u n c i o n a l que é
saturada c o m o x i g ê n i o e é essencialmente u m a f o r m a i n d i r e t a de
estimar a P 0 2 . N o e n t a n t o , existem pelos m e n o s crês abordagens
diferentes para d e t e r m i n a r a "saturação" do oxigênio, e e m b o r a
cada u m a seja distinta, elas são f r e q ü e n t e m e n t e utilizadas ínter-
cambiavelmente para d e t e r m i n a r a "saturação d o o x i g ê n i o " . Estes
termos: (1) saturação de o x i g ê n i o da h e m o g l o b i n a ( S 0 2 ) , (2)
o x i e m o g l o b m a fracionada ( F 0 2 H b ) e (3) saturação cio oxigênio
estimada ( 0 2 S a t ) apresentam definições distintas estabelecidas
pelo C L S I (C46-A). f i A utilização ambígua destes três termos
455
decorre do f a t o de que os valores destes parâmetros são m u i t o
semelhantes e m i n d i v í d u o s saudáveis c o m quantidades n o r m a i s
de h e m o g l o b i n a n o r m a l . N o e n t a n t o , as suposições feitas para
i n d i v í d u o s n o r m a i s e saudáveis geram conclusões errôneas e m
pacientes seriamente doentes e naqueles c o m dísemoglobinas o u
variantes de h e m o g l o b i n a q u a n d o estes valores são utilizados
p e r m u tavelmente.
Os m é t o d o s de espectrofotornetria são utilizados para deter-
m i n a r 0 ? H b e h e m o g l o b i n a reduzida ( H H b ) c o m S 0 2 calculado
de acordo c o m
cO,Hb
S02 -
(cO,Hb+cHHb)
onde c 0 2 H b é a concentração de oxiemoglobina, c H H b é a con-
centração de cieoxiemoglobina, e a soma de o x i e m o g l o b i n a e deo-
x i e m o g l o b i n a representa t o d a a h e m o g l o b i n a capaz de ligar 0 2
reversivelmente. A S 0 2 geralmente é expressa em porcentagem.
A S 0 2 é f r e q ü e n t e m e n t e d e t e r m i n a d a p o r o x i m e t r i a de pulso.
Esta é u m a técnica não invasiva e m q u e u m sensor é colocado
e m u m a p a r t e r e l a t i v a m e n t e f i n a da a n a t o m i a d o paciente, geral-
m e n t e na p o n t a dos dedos o u n o l ó b u l o da orelha o u , em casos
de neonatos, n o pé. Luz v e r m e l h a e i n f r a v e r m e l h a é d i r e c i o n a d a
através d o tecido, e a absorvancia cia luz t r a n s m i t i d a é mensu-
rada. A o x i m e t r i a de pulso mede 0 2 H b e H H b , mas não C O H b ,
M e t H b o u S u l f H b . Estes dispositivos m e d e m absorvâncias a 6 6 0
e 9 4 0 n m para as quais 0 2 H b e H H b apresentam padrões ú n i c o s
de absorvância. Estes m o n i t o r e s geralmente são utilizados ao lado
do paciente acamado para m o n i t o r a r a saturação de 0 2 H b . N o
e n t a n t o , o uso de S 0 2 na avaliação i n i c i a l de u m paciente c o m
dísemoglobinas o u outras h e m o g l o b i n a s anormais gera interpre-
tações erradas. Por e x e m p l o , em u m paciente comatoso c o m 1 5 %
de C O H b , a S 0 2 pela o x i m e t r i a de pulso simples p o d e ser de
0,95, e n q u a n t o a fração de 0 2 H b pode ser na realidade de apenas
0,80. P o r t a n t o , deve-se d e t e r m i n a r a presença de dísemoglobinas
antes de utilizar S 0 2 c o m propósitos clínicos. O i n t e r v a l o de
referência para S 0 2 em adultos saudáveis é de 9 4 % a 9 8 % .
O u t r a expressão para "saturação" de oxigênio é F O ? H b , que
é calculada da seguinte f o r m a :
c 0 ; H b
F O , H b =
ctHb
o n d e a concentração da h e m o g l o b i n a t o t a l c t H b é igual a soma
de 0 2 H b , H H b , C O H b , M e t H b e S u l f H b . Este valor requer a
determinação de todas as espécies de h e m o g l o b i n a e geralmente
é realizado em u m co-oxí m e t r o . Estes i n s t r u m e n t o s são espectro-
f o t ô m e t r o s que d e t e r m i n a m a q u a n t i d a d e t o t a l de h e m o g l o b i n a
e a porcentagem de cada u m a das espécies m e n c i o n a d a s acima
e m u m h e m o l i s a d o de sangue total. C o m isso, a absorvância é
m e n s u r a d a e m 6 a 128 c o m p r i m e n t o s de o n d a fixados entre 535
e 670 n m . A l g u n s co-oxí metros novos u t i l i z a m u m arranjo de
diocio. C a d a espécie de h e m o g l o b i n a apresenta seu p r ó p r i o
p a d r ã o de absorvância, p e r m i t i n d o q u e u m c o m p u t a d o r calcule
a p o r c e n t a g e m de cada u m a . O i n t e r v a l o de referência para
E 0 2 H b é 0,90 a 0,95.
O software utilizado pelos c o m p u t a d o r e s integrados aos ins-
t r u m e n t o s de mensurar gases sanguíneos irá estimar a saturação
d o oxigênio ( S 0 2 ) a p a r t i r d o p H , P 0 2 e h e m o g l o b i n a mensura-
dos c o m a utilização de equações empíricas. Se usado c o m o u m
t o d o , este valor refere-se c l a r a m e n t e à S 0 2 estimada, mas freqüen-
t e m e n t e é r e p o r t a d o c o m o " 0 2 S a t " . Valores calculados c o m o
456 PARTE IV Analitos
u
0 2 S a t " devem ser i n t e r p r e t a d o s c o m cautela p o r q u e esta abor-
dagem algorítmica assume: (1) a f i n i d a d e n o r m a l da h e m o g l o b i n a
pelo O i , (2) concentração de 2,3-difosfoglicerol (2,3-DPG) n o r m a l
e (3) ausência de disemoglobinas. Estas estimativas calculadas
v a r i a m 6 % e m relação aos valores mensurados. Conseqüente-
mente, a utilização dos valores estimados é desencorajada.'
A d i m i n u i ç ã o na F 0 2 H b i n d i c a baixa P 0 2 a r t e r i a l o u prejuízo
da capacidade da h e m o g l o b i n a de ligar-se ao 0 2 . A d i m i n u i ç ã o
na P 0 2 i n d i c a u m a capacidade reduzida do 0 2 de difundir-se do
ar alveolar para o sangue. Isto é decorrente de h i p o v e n t i l a ç ã o o u
desvio v e n o a r t e r i a l a u m e n t a d o , que é secundário à insuficiência
cardíaca o u p u l m o n a r . A h e m o g l o b i n a t o t a l baixa é considerada
c o m o resultante de u m a d i m i n u i ç ã o n o n ú m e r o de eritrócitos
c o n t e n d o concentrações n o r m a i s de h e m o g l o b i n a (anemia nor-
m o c r ô m i c a ) o u u m a d i m i n u i ç ã o na concentração m é d i a de
h e m o g l o b i n a nos eritrócitos (anemia h i p o c r ô m i c a ) . A d i m i n u i -
ção de F 0 2 H b t a m b é m ocorre c o m o resultado de intoxicações
que c o n v e r t e m parte da h e m o g l o b i n a nas espécies C O H b ,
M e t H b , S u l f H b o u c i a n o m e t e m o g l o b i n a que não irão ligar 0 2
o u fazer trocas gasosas de f o i m a apropriada. C l i n i c a m e n t e , é
i m p o r t a n t e d i s t i n g u i r : (1) h i p o x e m i a arterial ( P 0 2 a r t e r i a l d i m i -
n u í d a e d i m i n u i ç ã o em S 0 2 o u F 0 2 H b p o r causa da m e n o r
d i s p o n i b i l i d a d e de 0 2 ) e (2) cianose ( d i m i n u i ç ã o de F 0 2 H b p o r
causa de altas concentrações anormais de h e m o g l o b i n a Teduzida
o u h e m o g l o b i n a q u i m i c a m e n t e alterada incapaz de carrear o 0 2 ) .
E i m p o r t a n t e n o t a r que, n o i n í c i o da cianose, a mensuração de
S O i o u S 0 2 estimada ( u 0 2 Sat T 1 ) p o d e ser n o r m a l se a cianose é
decorrente da presença de M e t H b o u C O H b .
A concentração de oxigênio n o sangue ( c t 0 2 ) é a soma de 0 2
ligado à h e m o g l o b i n a e c d 0 2 - Os analisadores de gases sanguí-
neos d e t e r m i n a m c t 0 2 p o r m e i o d o seguinte cálculo:
ct02 ( m L / d L ) = [FO,Hb X b O , x ctHb(g/dL)] + ( a 0 2 x P02)
o n d e b 0 2 é igual a 1,39 m l V g e a , 0 2 , O coeficiente de solubili-
dade de 0 2 a 3 7 ° C , é igual a 0,0031 ( m L / d L ) / m m H g . Este
cálculo é baseado em F 0 2 H b e c t H b . Se for utilizada a S 0 2 l é
necessário usar a concentração de h e m o g l o b i n a efetiva sub-
t r a i n d o a concentração de q u a l q u e r d i s e m o g l o b i n a presente da
concentração d e c t H b . A s s i m , n o exame i n i c i a l de u m paciente,
pode ser necessário obter u m valor preciso de cíOt para ser uti-
lizado nos cálculos subseqüentes.
Dissociação Hemogiobina-Oxigênio
O grau de associação o u dissociação entre o 0 2 e a h e m o g l o b i n a
é d e t e r m i n a d o pela P 0 2 e pela a f i n i d a d e da h e m o g l o b i n a pelo
0 2 . Q u a n d o a S 0 2 d o sangue é d e t e r m i n a d a e m u m i n t e r v a l o de
POT e representada graficamente c o n t r a a P 0 2 ) obtém-se u m a
curva s i g m ó i d e conhecida c o m o c u r v a de dissociação d o oxigê-
n i o . O forniu to da curva resulta da eficiência crescente da molé-
cula H H b de ligar-se ao 0 2 à m e d i d a que mais 0 2 é ligado
( " c o o p e r a t i v i d a d e " ; ver t a m b é m C a p í t u l o 28). A posição da curva
em relação à P 0 2 necessária para atingir u m a concentração par-
ticular de S 0 2 n o sangue é u m a função da a f i n i d a d e da hemo-
g l o b i n a pelo 0 2 .
A a f i n i d a d e da h e m o g l o b i n a pelo 0 2 depende de; (1) tempe-
ratura, (2) p H , (3) P C 0 2 , (4) concentração de 2 , 3 - D P G e (5)
presença de h e m o g l o b i n a s m i n o r i t á r i a s , c o m o C O H b e M e t H b .
A Figura 24-2 ilustra o efeito d o p H plasmático n a curva de
dissociação (efeito B o h r ) . Gráficos semelhantes p o d e m ser feitos
para as variações de P C 0 2 , 2 , 3 - D P G e temperatura.
Determinação da P50
A P i 0 é d e f i n i d a c o m o a P 0 2 para u m a dada amostra de sangue
em que a h e m o g l o b i n a d o sangue está 5 0 % saturada c o m 0 2 . O
Figura 24-2 C u r v a d e dissociação d o oxigênio paTa sangue h u m a n o
c o m p H plasmático diferente, mas PCO2 constante de 4 0 m m H g ,
concentração de 2,3-difosfoglicerol n o s eritrócitos de 5,0 m m o l / L e
t e m p e r a t u r a a 37°C.
valor de P 50 m e n s u r a d o difere d o valor-padrao da P 50 de a c o r d o
c o m a extensão e m que: ( I ) o p H difere de 7,40, (2) a P C 0 2 difere
de 40 m m H g , (3) a T difere de 37°C e (4) a concentração de
2 , 3 - D P G difere de 5,0 m m o l / L P o r t a n t o , o valor de P50 torna-se
u m a m e d i d a da alteração da a f i n i d a d e da h e m o g l o b i n a decor-
rente da i n f l u ê n c i a destes fatores. Q u a n d o o p H é ajustado e m
7,40 e a P C 0 2 e m 4 0 m m Hg, esta P50 " p a d r ã o " é u m a mensu-
ração i n d i r e t a da concentração de 2 , 3 - D P G na ausência de H b
variantes.
Intervalos de Referência
Para adultos, 9 5 % dos limites são de 25 a 29 m m H g para a P50
m e d i d a a 37 U C e p H ( P ) c o r r i g i d o para 7,4. Para os recém-nasci-
dos, o i n t e r v a l o é de 18 a 24 m m H g p o r causa da presença de
H b fetal (HbF).
Importância Clínica'
O s valores a u m e n t a d o s para P50 i n d i c a m deslocamento para a
d i r e i t a da curva de dissociação d o 0 2 , i n d i c a n d o u m a a f i n i d a d e
d i m i n u í d a da h e m o g l o b i n a pelo 0 2 . As p r i n c i p a i s causas são: (1)
h i p e r t e r m i a , (2) acidemia, (3) h i p e r c a p n i a , (4) altas concentra-
ções de 2 , 3 - D P G o u (5) presença de variantes da h e m o g l o b i n a
c o m a f i n i d a d e d i m i n u í d a pelo O?. AS concentrações de 2 , 3 - D P G
t e n d e m a a u m e n t a r na alcalemia crônica, anemia e h i p o x e m i a
crônica. A h e m o g l o b i n a Kansas é u m exemplo de h e m o g l o b i n a
c o m afinidade d i m i n u í d a pelo 0 2 .
Os efeitos fisiológicos da a f i n i d a d e d i m i n u í d a da h e m o g l o -
b i n a são m í n i m o s . E m geral, a a f i n i d a d e ainda é suficiente para
p e r m i t i r que a h e m o g l o b i n a ligue quantidades adequadas de 0 2
nos pulmões. A baixa afinidade facilita a dissociação da 0 2 H b
nas células dos tecidos periféricos. A l é m disso, na anemia, a baixa
a f i n i d a d e (como resultado d o a u m e n t o em 2 , 3 - D P G ) é u m meca-
n i s m o c o m p e n s a t ó r i o desejável. Os pacientes c o m h e m o g l o b i n a
Kansas apresentam P5C de a p r o x i m a d a m e n t e 80 m m H g e baixa
c t H b , mas não são afetados.
Baixos valores para P50 s i g n i f i c a m deslocamento da curva de
dissociação do 0 2 para a esquerda, i n d i c a n d o u m a a f i n i d a d e
a u m e n t a d a da h e m o g l o b i n a . As p r i n c i p a i s causas são: ( I ) h i p o -
t e r m i a , (2) alcalemia aguda, (3) h i p o c a p n i a , (4) baixas concentra-
 Eletrólitos e Gases Sanguíneos
ções de 2 , 3 - D P G , (5) C O H b e M e t H b aumentadas o u (6) u m a
h e m o g l o b i n a variante. A d i m i n u i ç ã o de 2 , 3 - D P G é c o m u m e n t e
observada nos estados acidêmicos p e r s i s t i n d o p o r mais de
algumas horas; o a u m e n t o i n i c i a l na P 50 causado pela acidemia
é gradualmente compensado por uma d i m i n u i ç ã o em 2,3-DPG,
então a P 50 d i m i n u i para u m valor m e n o r q u e o n o r m a l . A con-
seqüência fisiológica da a f i n i d a d e a u m e n t a d a da h e m o g l o b i n a
pelo O? é a dissociação de 0 2 H b menos eficiente nos tecidos
periféricos e m e n o r P 0 2 tecidual.
Tonometria
A t o n o m e t r i a é o processo de exposição de u m l i q u i d o a u m a
fase gasosa e m que cada gás da fase gasosa então se d i s t r i b u i e
atinge u m e q u i l í b r i o entre o l i q u i d o e o gás. Esse e q u i l í b r i o
p a r t i l h a a P C 0 2 e P 0 2 d o gás e m e q u i l í b r i o c o m o sangue, e este
é exposto ao t o n ô m e t r o . O e q u i l í b r i o p o r t o n o m e t r i a u t i l i z a gases
de composição conhecida, u m i d i f i c a d o s a 3 7 ° C para gerar u m a
pressão de v a p o r d'água saturado de 47 m m H g . A P C 0 2 o u P 0 2
destes gases é calculada de acordo c o m a lei de D a l t o n (ver seção
a n t e r i o r , C o m p o r t a m e n t o dos Gases). A t o n o m e t r i a é utilizada
para t r a t a r as amostras de sangue para vários estudos especiais
q u e são r a r a m e n t e requeridos na m a i o r i a dòs hospitais e para
preparar m a t e r i a l de c o n t r o l e de q u a l i d a d e e m t o d o o sangue. A
d e t e r m i n a ç ã o direta da P50 e d o bicarbonato-padrão são duas
aplicações da t o n o m e t r i a . As aplicações de garantia da q u a l i d a d e
i n c l u e m : (1) preparação de amostras de sangue total para o con-
trole de q u a l i d a d e e (2) d e t e r m i n a ç ã o da linearidade dos eletro-
dos P 0 2 e P C 0 2 .
Determinação de PC02, P02 e pH
Os i n s t r u m e n t o s utilizados para d e t e r m i n a r P C 0 2 , P 0 2 e p H são
automatizados. A coleta e o m a n u s e i o apropriados da amostra
são essenciais para a d e t e r m i n a ç ã o precisa.
Amostras
O sangue t o t a l é a amostra escolhida para a análise de gases e
p o d e ser o b t i d o de q u a l q u e r sítio acessível ao cateterismo vascular
o u acessos venosos. Estes sítios c o m u m e n t e são os vasos sanguí-
neos das extremidades, mas estudos especiais p o d e m requerer
acesso às câmaras cardíacas e aos vasos sanguíneos calibrosos d o
tórax. Os analistas devem estar cientes de q u e algumas amostras
são de d i f í c i l obtenção e devem ser m a n i p u l a d a s c o m o m á x i m o
de c u i d a d o . A s diferenças entre os valores mensurados dos gases
sanguíneos arteriais e venosos são mais p r o n u n c i a d a s para a P 0 2 .
N a verdade, a PO z é a ú n i c a razão clínica para a coleta mais d i f í c i l
de sangue arterial. A P 0 7 geralmente é 6 0 a 70 m m H g m e n o r
n o sangue venoso após a liberação de 0 2 nos capilares, e n q u a n t o
a P C O j é 2 a 8 m m H g m a i o r n o sangue venoso. O p H geral-
m e n t e é apenas 0,02 a 0,05 unidades de p H m e n o r na amostra
venosa.
A garantia da q u a l i d a d e das análises sanguíneas para os gases
e p H é d e p e n d e n t e d o c o n t r o l e dos erros pré-analíticos ( C a p í t u l o
3) e d o c o n t r o l e dos i n s t r u m e n t o s analíticos e processamento dos
testes. N e m sempre os profissionais d o l a b o r a t ó r i o c o n t r o l a m a
coleta das amostras arterial e venosa, p o r isso eles devem traba-
l h a r j u n t a m e n t e e de f o r m a cooperativa c o m médicos, enfermei-
ras, terapeutas respiratórios e outros profissionais que o b t ê m
estas amostras.
A p u n ç ã o arterial apresenta u m p e q u e n o risco m é d i c o e n ã o
deve ser realizada p o r pessoas que não f o r a m treinadas para este
f i m . A p u n ç ã o arterial sempre é feita c o m seringa e agulha. O
t o r n i q u e t e n ã o é utilizado, e n e n h u m a tração o u apenas u m a
tração leve é aplicada ao ê m b o l o da seringa à m e d i d a que a
pressão arterial e m p u r r a sangue para d e n t r o da seringa. O pro-
CAPÍTULO 24 457
t o c o l o aprovado pelo C L S I , H - 1 1 A 4 , descreve o p r o c e d i m e n t o
apropriado.7
O sangue venoso para mensurar gases sanguíneos e p H geral-
m e n t e é coletado c o m agulha e seringa, e m b o r a alguns laborató-
rios t a m b é m aceitem a coleta e m t u b o a vácuo c o n t e n d o h e p a r i n a
sódica seca. N a coleta d o sangue venoso de u m a veia d o braço, a
amostra deve ser o b t i d a após a liberação d o t o r n i q u e t e , e n ã o se
deve p e r m i t i r que o paciente f l e x i o n e os dedos o u cerre o p u n h o .
A aplicação p r o l o n g a d a d o t o r n i q u e t e e / o u a atividade muscular
irá d i m i n u i r P 0 2 e p H venosos. Cateteres inseridos c o m p o r t a
para injeção de heparina para terapias endovenosas são utilizados
para coletar amostra após o cateter ser p r e e n c h i d o c o m p l e t a m e n t e
c o m u m jato de sangue (geralmente 5 vezes o v o l u m e d o cateter)
antes da coleta da amostra. A falha em lavar c o m u m jato forte
de sangue a p o r t a para injeção de f o r m a apropriada apresenta
efeitos imprevisíveis nas quantidades mensuradas e freqüente-
m e n t e gera resultados estranhos e não fisiológicos.
A s amostras arteriais o u venosas i d e a l m e n t e são coletadas
anaerobicamente c o m o anticoagulante h e p a r i n a liofilizada e m
seringas estéreis c o m capacidade de 1 a 5 m L . E m b o r a teorica-
m e n t e seja preferível a utilização de seringas de v i d r o para evitar
trocas gasosas através da parede da seringa, a m a i o r i a das seringas
para gases sanguíneos a t u a l m e n t e é de plástico e a troca de gás
que ocorre e m 1 h o r a é insignificante. A h e p a r i n a liofilizada é
preferível à h e p a r i n a l í q u i d a . N o e n t a n t o , (1) o t a m a n h o da
seringa, (2) a concentração e o v o l u m e da h e p a r i n a l í q u i d a e (3)
o v o l u m e de sangue d r e n a d o para d e n t r o da seringa são i m p o r -
tantes q u a n d o se utiliza a h e p a r i n a l í q u i d a . A anticoagulação
adequada ( - 0 , 0 5 m g h e p a r i n a / m L de sangue) é alcançada pela
drenagem de solução de h e p a r i n a l í q u i d a suficiente para d e n t r o
da seringa de f o r m a que.- (1) seja u m e d e c i d a u m a área m á x i m a
da superfície i n t e r n a da seringa e (2) o ar e o excesso de h e p a r i n a
sejam ejetados d e i x a n d o o espaço m o r t o da seringa p r e e n c h i d o
c o m heparina. U m a p r o p o r ç ã o alta entre h e p a r i n a e sangue gera
u m efeito cada vez mais notável na PCO? m e n s u r a d a e nos parâ-
metros calculados a p a r t i r desta PCOT.
O b v i a m e n t e , a amostra coletada sob condições anaeróbicas deve
seT exposta o m í n i m o possível ao ar atmosférico. A P C 0 2 d o ar
seco é a p r o x i m a d a m e n t e 0,25 m m H g e é m e n o r que a d o sangue
( ~ 4 0 m m Hg). E n t ã o o c o n t e ü d o de C 0 2 e P C 0 2 d o sangue
exposto ao ar irá d i m i n u i r e o p H d o sangue, q u e é u m a f u n ç ã o
da P C 0 2 , irá aumentar. A P 0 2 d o ar atmosférico ( - 1 5 0 m m H g )
é a p r o x i m a d a m e n t e 6 0 m m H g m a i o r q u e a d o sangue arterial e
a p r o x i m a d a m e n t e 120 m m H g m a i o r que a d o sangue venoso.
P o r t a n t o , o sangue dos pacientes r e s p i r a n d o o ar a m b i e n t e que
é exposto ao ar atmosférico recebe 0 2 . 1 5 E m contraste, o sangue
c o m P 0 2 excedendo 150 m m H g , c o m o ocorre c o m os pacientes
s u b m e t i d o s à terapia de 0 2 , perde 0 2 ao ser exposto ao ar.
M e s m o q u a n d o a amostra é m a n i p u l a d a c o m c u i d a d o , o sangue
f r e q ü e n t e m e n t e é exposto ao ar presente n a agulha e n o espaço
m o r t o da seringa. O erro será m í n i m o se a b o l h a resultante f o r
ejetada i m e d i a t a m e n t e após a remoção da agulha d o sítio de
p u n ç ã o . O efeito p o t e n c i a l de pequenas bolhas nos resultados de
gases sanguíneos f o i claramente d e m o n s t r a d o e m u m estudo em
que u m a b o l h a de 100 f i L de ar a m b i e n t e f o i adicionada a 10
amostras de 2 m L de sangue c o m valores de P 0 2 entre 25 e 4 0
m m H g . Nestas amostras, a P 0 2 a u m e n t o u 4 m m H g e m m é d i a
e m apenas 2 m i n u t o s , e n q u a n t o a P C 0 2 d i m i n u i u 4 m m Hg. 1 5
O sangue capilar arterializado algumas vezes é aceitável c o m o
alternativa ao sangue arterial: (1) q u a n d o a perda de sangue
precisa ser m i n i m i z a d a , (2) q u a n d o u m a cânula arterial n ã o está
disponível o u (3) para evitar p u n ç ã o arterial repetida. O sangue
cutâneo f l u i n d o l i v r e m e n t e origina-se das arteríolas e apresenta
composição semelhante a d o sangue arterial. Todavia, o sangue
458 PARTE IV Analitos
capitai arterializado não é aceitável: (1) q u a n d o a pressão sanguí-
nea sistólica é m e n o r que 95 m m H g , (2) e m casos de vasocons-
trição, (3) de pacientes sob terapia de 0 2 , (4) de recém-nascidos
d u r a n t e as p r i m e i r a s horas após o n a s c i m e n t o o u (5) de recém-
nascidos c o m a s í n d r o m e do estresse respiratório. Estas situações
p r o p o r c i o n a m u m risco p a r t i c u l a r de misturar sangue capilar
arterializado c o m sangue das vênulas, r e s u l t a n d o em valores
baixos de P O j errôneos. A p u n ç ã o capilar deve ser precedida de
a q u e c i m e n t o d o sítio de p u n ç ã o na pele por 10 m i n u t o s para
alcançar a vasodilatação e f l u x o sanguíneo adequado nos capila-
res locais. O a q u e c i m e n t o p o d e ser feito pela imersão d o braço
o u da perna em água aquecida a 4 5 ° C para a coleta a p a r t i r dos
dedos de u m a criança o u de u m a d u l t o o u d o calcanhar de u m
bebê. A p r i m e i r a gota de sangue deve ser enxugada, e as gotas
formadas subsequentemente devem ser recolhidas e m t u b o de
coleta capilar c o n t e n d o h e p a r i n a liofilizada. A p e n a s o sangue de
f l u x o livre fornece amostra satisfatória, e a coleta das gotas assim
que estas são formadas m i n i m i z a m a exposição aeróbica.
O transporte e a análise das amostras devem ser imediatos.
M é d i c o s que u t i l i z a m as mensurações dos gases sanguíneos e p H
n o m a n e j o d o c u i d a d o c r i t i c o geralmente necessitam q u e o
t e m p o entre a aquisição da amostra e o resultado seja m u i t o
c u r t o . O ideal é q u e as amostras n u n c a sejam estocadas antes da
análise. E n t r e t a n t o , o atraso na análise em até 1 h o r a apresentará
efeitos m í n i m o s nos valores relatados para a m a i o r i a das amos-
tras. O p H do sangue fresco d r e n a d o e guardado d i m i n u i a u m a
taxa de 0 , 0 4 a 0,08 p H U / h a 37°C, 0,02 a 0 , 0 3 / h a 2 2 ° C e
< 0 , 0 1 / h a 4 ° C . A d i m i n u i ç ã o n o p H é acompanhada p o r u m a
d i m i n u i ç ã o c o r r e s p o n d e n t e na glicose e u m a u m e n t o equivalente
n o lactato. A P C O j a u m e n t a - 5 m m H g / h a 3 7 ° C , 1 m m H g / h
a 2 2 ° C e apenas - 0 , 5 m m H g / h a 2 ° C a 4 ° C . A glicólise pelos
leucócitos, plaquetas e reticulócitos é a causa p r i m á r i a destas
O; alio
CO* baixn
w
GasBs
calibradoras
O- baixo
CO. alto w
PH
alto
Tampôas-
pacrSo
PH
baixo
dtti
1 6
LOJ
Sonda de
anostra
Figura 24-3 Esquema de um equipamento de análise de gás sanguíneo. H, dispositivo de um ficaçãOj V, válvula;
C, câmara; B, banho de temperatura constante a 37°C; W, lixo; M, computador; D/P, mostrador/ mpressora. E
(eletrodos) onde Bj é POj, E2 PCOi, E^ pH e E^ Teferência para o pH..
mudanças. E m u m sangue fresco d r e n a d o c o m P O j n o r m a l
m a n t i d o anaerobicamente, a respiração celular acarreta d i m i n u i -
ção na P 0 2 a u m a taxa de - 2 m m H g / h a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e
e 5 a 10 m m H g / h a 37°C. O s efeitos adversos da glicólise e
respiração n o p H , c t C O ^ , PO2 e P C 0 2 do sangue são evitados
q u a n d o a análise é realizada em até 3 0 m i n u t o s após a coleta. Se
a análise precisa ser adiada o u se as circunstâncias c r i a m u m risco
de atraso, a seringa o u o t u b o c o n t e n d o o sangue deve ser imerso
e m u m a m i s t u r a de gelo e água até ser possível realizar a análise.
Sob estas condições, inibe-se a glicólise e as alterações são insig-
nificantes.
As pequenas alterações esperadas nos valores c o m atrasos na
análise são reais apenas q u a n d o a c o n t a g e m de leucócitos ( W B C )
é n o r m a l o u levemente elevada. A glicólise, e os efeitos resultan-
tes n o p H , POT e P C 0 2 , a u m e n t a d r a m a t i c a m e n t e c o m a elevação
acentuada na c o n t a g e m de leucócitos, c o m o ocorre na leucemia
q u a n d o a P 0 2 d i m i n u i r a p i d a m e n t e em vários minutos. 1 4 A ú n i c a
alternativa para o b t e r valores precisos dos gases sanguíneos destes
pacientes é realizar a análise imediata u t i l i z a n d o dispositivos de
teste r á p i d o o u levando o analisador de gases sanguíneos até o
paciente.
Instrumentação
U m esquema característico de u m i n s t r u m e n t o típico é m o s t r a d o
na Figura 24-3. Os p r i n c í p i o s e l e t r o q u í m i c o s e aspectos estrutu-
rais dos eletrodos são discutidos n o C a p í t u l o 5. Desenvolvimen-
tos recentes na i n s t r u m e n t a ç ã o i n c l u e m " p e r f i l de u r g ê n c i a " ,
e q u i p a m e n t o s para testes rápidos o u para serem utilizados ao
lado d o paciente. V á r i a s empresas a t u a l m e n t e p r o d u z e m instru-
mentos: (1) pequenas, (2) portáteis, (3) a u t ô n o m o s e (4) fáceis de
setem operados, projetados para operações "satélites ao laborató-
M
bomba
\
T5
J-AJV
w
 Eletrólitos e Gases Sanguíneos
r i o " e alguns e q u i p a m e n t o s de uso m a n u a l que u t i l i z a m eletrodos
descartáveis.
A operação dos analisadores de gases sanguíneos tradicionais
começa c o m o o p e r a d o r e x p o n d o u m a amostra de sangue à
sonda de amostra. U m c o m a n d o através do teclado retira u m a
amostra do sangue através da sonda p o r m e i o da b o m b a peristál-
tica q u e preenche a câmara c o m 6 0 a 150 p,L de amostra do
fluido. A b o m b a está sob o c o n t r o l e d o c o m p u t a d o r e pára após
a admissão da amostra, p e r m i t i n d o que a amostra f i q u e na
câmara para e q u i l í b r i o t é r m i c o e a mensuração seja completada.
A p ó s o t é r m i n o da mensuração, a b o m b a e m p u r r a a amostra para
o lixo, e n q u a n t o o resultado é d i s p o n i b i l i z a d o em u m m o s t r a d o r ,
em u m papel impresso e f r e q ü e n t e m e n t e em u m sistema de
i n f o r m a ç ã o do l a b o r a t ó r i o através de u m a interface.
Calibração
A m a i o r i a dos i n s t r u m e n t o s f o r a m ptojetados para autocalibra-
ção. Sob o c o m a n d o do c o m p u t a d o r , gases calibradores e tampões
são circulados em curtos intervalos através da câmara e respostas
eletrônicas são c o n t i n u a m e n t e m o n i t o r a d a s e restauradas às suas
constantes iniciais para P C 0 2 e P 0 2 altas e baixas e p H alto e
baixo dos materiais calibradores. N o s Estados U n i d o s , os regula-
mentos escritos para os C l i n i c a i L a b o r a t o r y I m p r o v e m e n t A m e n -
d m e n t s de 1988 ( C L 1 A '88) estabelecem u m p o n t o de calibração
a cada 3 0 m i n u t o s o u d e n t r o de 30 m i n u t o s de toda amostra de
paciente e dois p o n t o s de calibração a cada 8 horas.
E necessária a calibração f r e q ü e n t e dos eletrodos para p H ,
P C 0 2 e P 0 2 p o r q u e os eletrodos não são estáveis p o r longos
períodos de t e m p o . O sistema de mensuração do p H é calibrado
p r i m a r i a m e n t e c o n t r a tampões-padrão colocados m a n u a l o u
a u t o m a t i c a m e n t e d e n t r o da câmara de amostra. Os tampões são
soluções fosfato que devem satisfazer as especificações do N a t i o -
n a l Inscitute o f Standards a n d Technology ( N I S T / h t t p : / / w w w .
n i s t . g o v / ) . Os tampões de calibração que satisfazem as especifica-
ções do N I S T são disponibilizados pelos fabricantes d o equipa-
m e n t o , geralmente em recipientes de t a m a n h o e f o r m a t o apro-
priados para encaixe c o m o u m reservatório n o e q u i p a m e n t o . Os
valores do p H dos tampões calibradores alto e baixo são estabe-
lecidos pelo fabricante, mas t i p i c a m e n t e encontram-se entre 6,8
e 7,4 a 3 7 ° C .
PC02 e P02
Gases de composição 0 2 e C O 2 conhecida são utilizados para
calibrar os analisadores de gases. Gases c o m p r i m i d o s , c o m u m
certificado de análise f o r n e c i d o pelo fabricante, f r e q ü e n t e m e n t e
são utilizados c o m o padrões p r i m á r i o s . A m i s t u r a " b a i x o gás"
para calibração geralmente apresenta composição f r a c i o n a d a de
5 % de C O j , 0 % de 0 2 e 9 5 % de N 2 . A m i s t u r a " a l t o gás" apre-
senta composição f r a c i o n a d a de 10% de C 0 2 , 2 0 % de 0 2 e 7 0 %
de N i . Estas composições c o r r e s p o n d e m a p r o x i m a d a m e n t e a u m
i n t e r v a l o de calibração de 38 a 76 m m H g para P C O z e 0 a 150
m m H g para P 0 2 .
O m o d o da calibração é d e t e r m i n a d o pelo m o d e l o d o equi-
p a m e n t o . A m a i o r i a dos e q u i p a m e n t o s c o n t é m u m b a r ó m e t r o
o u u m t r a n s d u t o r responsivo a P ( A m b ) de f o r m a que a pressão
b a r o m é t r i c a sempre é conhecida. C o m estes equipamentos, é
necessário apenas registrar n o teclado a composição das frações
de O z e C 0 2 nas misturas de baixo e alto gases calibradores.
A t u a l m e n t e , a m a i o r i a dos analisadores se autocalibra sem a
necessidade de interferência d o usuário. A l g u n s sistemas ainda
apresentam "pacotes" descartáveis de gases calibradores que são
colocados d e n t r o dos analisadores. O c o m p u t a d o r calcula os
valores para P O j e P C 0 2 (de acordo c o m a lei de D a l t o n ) para
os gases saturados c o m vapor d'água a 37°C.
CAPÍTULO 24 459
Diferença Líquido-Gás de um Eletrodo P02
U m a p r o p r i e d a d e p a r t i c u l a r do eletrodo P 0 2 deve ser considerada
q u a n d o se calibra u m analisador de gás sanguíneo c o m u m gás.
Esta p r o p r i e d a d e é conhecida c o m o diferença sangue-gás ou líquido-
gás. Os eletrodos P 0 2 e P C 0 2 são semelhantes na difusão do gás
de u m a amostra l í q u i d a o u gasosa, passando através de u m a
m e m b r a n a permeável a gás, para u m a solução eletrolítica em
contato c o m os elementos de mensuração e referência. E m ambos
os eletrodos, a taxa de difusão de u m gás através das membranas
é m e n o r a p a r t i r de u m a fase l í q u i d a que a p a r t i r de u m a fase
gasosa. N o entanto, os eletrodos P C 0 2 e P 0 2 u t i l i z a m princípios
diferentes de mensuração ( C a p i t u l o 5). C o m o o 0 2 , ao atravessar
a m e m b r a n a do eletrodo P 0 2 i entra em u m a reação irreversível
no cátodo polarizado, a corrente gerada pela reação é p r o p o r c i o -
n a l à quantidade de 0 2 reduzido. A q u a n t i d a d e de 0 2 disponível
para c o n s u m o depende da taxa de difusão do 0 2 através da m e m -
brana U m estado de e q u i l í b r i o é alcançado q u a n d o a taxa de
difusão é igual à taxa de redução. Portanto, o eletrodo responde
em m e l h o r grau ao 0 2 d i f u n d i n d o de u m a fase gasosa que de u m a
fase l í q u i d a . A diferença líquido-gás para o eletrodo P 0 2 torna-se
significante q u a n d o u m eletrodo é calibrado c o m gás, mas é uti-
lizada para mensurar P 0 2 do sangue. A diferença geralmente é
expressa c o m o a razão entre a P 0 2 (amostra gasosa) e a P 0 2
(amostra líquida). Para a m a i o r i a dos eletrodos, a razão é c o m u -
m e n t e de 1,02 a 1,06. Para a r o t i n a clínica, f r e q ü e n t e m e n t e se
assume u m a razão de 1,04 e m vez de determiná-la.
Garantia de Qualidade
Os elementos de garantia da qualidade ( Q A ) e controle da quali-
dade ( Q C ) das mensuraçoes do p H e gases sanguíneos incluem: (1)
manutenção apropriada dos equipamentos, (2) utilização de mate-
riais de controle e (3) precisão na temperatura de mensuração.
Manutenção da Instrumentação
A determinação confiável e precisa do p H e de gases sanguíneos
necessita de m a n u t e n ç ã o meticulosa. Programas de software, dos
c o m p u t a d o r e s dos e q u i p a m e n t o s f r e q ü e n t e m e n t e f o r n e c e m n o t i -
ficações e rotinas de diagnósticos que alertam o o p e r a d o r e asses-
soram n o processo de solução dos problemas. A freqüência da
m a n u t e n ç ã o depende do n ú m e r o de análises realizado n o labo-
r a t ó r i o . A freqüência sugerida p e l o fabricante deve ser conside-
rada c o m o m í n i m a , sendo q u e a experiência i n d i c a r á a freqüên-
cia da m a n u t e n ç ã o .
A limpeza da câmara de amostra e dos canais é especialmente
i m p o r t a n t e . A m a i o r i a dos i n s t r u m e n t o s c o m eletrodos perma-
nentes apresenta u m dispositivo q u e a u t o m a t i c a m e n t e lava c o m
u m jato forte a câmara de amostra e os canais após cada mensu-
ração de u m a amostra sanguínea. A lavagem m a n u a l deve ser feita
q u a n d o r e c o m e n d a d a pelo fabricante. Pode ocorrer o e n t u p i -
m e n t o parcial o u c o m p l e t o da câmara e / o u dos canais m e s m o
q u a n d o a lavagem é feita de f o r m a correta. A freqüência de
e n t u p i m e n t o s geralmente está relacionada ao n ú m e r o de amos-
tras de sangue capilar h e p a r i n i z a d o analisadas. Fios de f i b r i n a e
pequenos coágulos p o d e m estar presentes na amostra o u p o d e m
ser f o r m a d o s e n q u a n t o a amostra permanece n a câmara de aque-
cimento.
A assistência imediata e confiável do fabricante o u de u m enge-
n h e i r o b i o m é d i c o i n t e r n o é essencial para que o laboratório realize
várias análises diariamente. T a m b é m é i m p o r t a n t e que o fabricante
o u o almoxarifado d o laboratório t e n h a m disponíveis materiais
auxiliares como: (1) materiais de calibração (tampões para p H e
gases de qualidade certificada), (2) membranas para substituição e
(3) pequenas peças para manutenção dos eletrodos.
460 PARTE IV Analitos
Testes de p r o f i c i ê n c i a estabelecidos pela l e i federal nos
Estados U n i d o s ( C L 1 A '88) a d m i t i r a m nova i m p o r t â n c i a para o
c o n t r o l e de q u a l i d a d e n a análise de gases sanguíneos. Estas regras
tornaram-se efetivas em j a n e i r o de 1991 e estabeleceram critérios
para o d e s e m p e n h o i n t e r l a b o r a t o r i a l satisfatório c o m o : (1) p H ,
valor estipulado + 0,04; (2) P O í , valor estipulado ± 3 D P e (3)
P C 0 2 , valor estipulado ± 8 % o u + 5 m m Hg, o que for maior.
V á r i o s analisadores novos apresentam " a u t o Q C " o u u t i l i z a m
" Q C e l e t r ô n i c o " . O a u t o Q C consiste em u m m a t e r i a l Q C on
baard (na placa de c i r c u i t o ) que é a u t o m a t i c a m e n t e analisado pelo
e q u i p a m e n t o e m intervalos d e t e r m i n a d o s q u e p r e e n c h e m os
r e q u e r i m e n t o s reguladores. O Q C eletrônico é mais c o m u m e m
e q u i p a m e n t o s c o m cartuchos de eletrodos descartáveis e consiste
em cartuchos q u e v e r i f i c a m a especificação eletrônica dos instru-
mentos. Estes sistemas de Q C e l e t r ô n i c o devem fornecer u m
resultado q u a n t i t a t i v o , em vez de getai resultados qualitativos
c o m o " O K " o u "não O K " , para serem aceitáveis para a m a i o r i a
das agências reguladoras. Para discussão a d i c i o n a l deste tema, ver
testes rápidos n o C a p í t u l o 12.
Materiais de Controle
Os materiais de c o n t r o l e de qualidade v a r i a m de f l u i d o s comer-
ciais c o m base e m sangue a f l u i d o s aquosos. A l t e r n a t i v a m e n t e ,
tampôes-padrão independ entes t ê m sido usados para c o n t r o l e do
p H e sangue t o t a l s u b m e t i d o à t o n o m e t r i a para c o n t r o l e P C 0 2
e POj.
Materiais de Controle com Base em Sangue e com Base e m
Fluorocarbono
M a t e r i a l de c o n t r o l e comercial c o m base e m sangue t i p i c a m e n t e
consiste e m e r i t r ó c i t o s h u m a n o s usados e m teste de h e m a g l u t i -
nação (tflnned) suspensos e m u m a solução t a m p ã o e selados em
recipientes c o m u m a m i s t u r a gasosa c o m c o n t e ú d o s de O? e C O j
conhecidos. M a t e r i a i s de f l u o r o c a r b o n o não-sanguineos c o m
p r o p r i e d a d e carreadora de O2 semelhante àquela d o sangue
t a m b é m estão disponíveis. Estes p r o d u t o s geralmente são feitos
em três concentrações de: (1) p H , (2) P C 0 2 e (3) PO?. Q u a n d o
lacrados, estes tipos de m a t e r i a l de c o n t r o l e apresentam a vanta-
gem de t e m p o de validade extenso na geladeira: 20 a 28 dias para
os eritrócitos usados em teste de h e m a g l u t i n a ç ã o e u m t e m p o
m a i o r para os outros.
Materiais de Controle Fluidos Aquosos
O s materiais de c o n t r o l e f l u i d o s aquosos disponíveis consistem
e m m e i o t a m p o n a d o selado em recipientes c o m misturas gasosas.
O f l u i d o é e q u i l i b r a d o c o m o gás p o r m e i o de agitação vigorosa
m a n u a l p o r u m p e r í o d o de t e m p o prescrito i m e d i a t a m e n t e antes
de o operador abrir o recipiente e colocar o f l u i d o n o instru-
m e n t o . A desvantagem dos controles aquosos é a falta de seme-
lhança c o m o sangue. Viscosidade e tensão s u p e r f i c i a l baixas
conferem diferentes características à lavagem e p r e j u d i c a m a capa-
cidade de r e f l e t i r coagulação. A m a i o r c o n d u t i v i d a d e elétrica
d i m i n u i a sua eficiência na detecção de superfície inadequada, e
os coeficientes t é r m i c o s mais baixos os t o r n a m lentos na detecção
de falhas n o c o n t r o l e da temperatura. Estas desvantagens são
mais evidentes em relação a P 0 2 . E m alguns laboratórios, con-
troles s u b m e t i d o s à t o n o m e t r i a são utilizados j u n t a m e n t e c o m os
controles comerciais, mas isso está se t o r n a n d o raro c o m o resul-
tado da c o n f i a b i l i d a d e e da facilidade de uso dos analisadores de
gases sanguíneos m o d e r n o s .
Sangue total Submetido à Tonometria
A utilização de sangue s u b m e t i d o à t o n o m e t r i a para c o n t r o l e de
qualidade de P 0 2 e P C 0 2 é considerada o m é t o d o preferencial
p o r ser o m a t e r i a l de c o n t r o l e que mais se a p r o x i m a das amostras
dos pacientes na suas interações c o m os eletrodos para gases.
A i n d a , este material é mais sensível à deterioração das m e m b r a -
nas permeáveis a gases dos eletrodos q u e os controles f l u i d o s
aquosos. A s desvantagens substanciais são: (1) o t e m p o necessário
para a t o n o m e t r i a , p a r t i c u l a r m e n t e se f o r e m desejáveis duas o u
três concentrações d o c o n t r o l e ; (2) dificuldades para se o b t e r e m
amostras de sangue frescas e n o r m a i s ; (3) necessidade de cálculos
repetidos (e risco de erro de cálculo) de P C O i e P 0 2 dos gases
de e q u i l í b r i o ; (4) necessidade de m a n t e r misturas especiais de
gases e (5) i n a p l i c a b i l i d a d e n o c o n t r o l e da mensuração d o p H .
Controle da Temperatura e Correção
A t e m p e r a t u r a exata de 3 7 ° C é essencial para a mensuração
acurada do p H e gases sanguíneos, a i n s t r u m e n t a ç ã o estado-da-
arte é f o r n e c i d a c o m sensores térmicos encaixados n o aquecedor
que c i r c u n d a a câmara de mensuração e se c o m u n i c a m c o m o
c o m p u t a d o r . A l a r m e s audíveis o u visíveis sinalizam o desvio da
t e m p e r a t u r a além da tolerância estabelecida (geralmente 37 ±
0,1°C). T a m b é m são utilizados tampões sensíveis â temperatura,
c o m o o H E P E S (ácido N-[2-hidroxietil|-piperazina-N'-2-etanossul-
f ô n i c o ) o u T E S (ácido N - t r i s l h i d r o x i m e t i l ] m e t i l - 2 - a m i n o e t a n o s -
s u l f õ n i c o ) , nos p r o c e d i m e n t o s de garantia de qualidade do p H .
N a equação de Henderson-Hasselbalch, p K 1 e a são utilizados
c o m o constantes para a t e m p e r a t u r a a 3 7 ° C . A câmara de amostra,
c o m t e m p e r a t u r a c o n t r o l a d a , de u m i n s t r u m e n t o apresenta 37 ±
0 , l a C , e é nesta t e m p e r a t u r a que são realizadas todas as mensu-
rações de p H e pressão parcial dos gases. A t e m p e r a t u r a c o r p o r a l
de u m paciente f e b r i l p o d e estar elevada, 4 0 C C a 4 1 ° C , o u u m
paciente p o d e estar h i p o t é r m i c o para u m a cirurgia de revascula-
rização c a r d i o p u l m o n a r e apresentar temperatura de 2 3 ° C . A
m a i o r i a dos i n s t r u m e n t o s de gases sanguíneos, após o Tegistro no
teclado da t e m p e r a t u r a real d o paciente, irá calcular e apresentar
o p H e P C 0 2 corrigidos de acordo c o m a t e m p e r a t u r a e calcular
os valores derivados dos dados p r i m á r i o s corrigidos de acordo
c o m a temperatura.
A correção do p H e P C 0 2 de acordo c o m a t e m p e r a t u r a real
do paciente geralmente é o m i t i d a em estados de h i p e r t e r m i a . A
m a g n i t u d e da correção para 4 0 ° C (104°F) seria de + 0,045 para
o p H e + 13% para a P C 0 2 . Existem discordâncias c o m relação
aos estados hipotérmicos. 1 9 U m a p o l í t i c a p r u d e n t e para o labora-
t ó r i o é gerar e relatar resultados corrigidos de acordo c o m a
t e m p e r a t u r a para o pH
e PCOT apenas q u a n d o h o u v e r requeri-
m e n t o específico do m é d i c o . A l é m disso, c o m o recomendação
do C L S I (C46-A) É , os resultados corrigidos de acordo c o m a
t e m p e r a t u r a n u n c a devem seT relatados sem os resultados origi-
nais m e d i d o s a 37 Q C.
Intervalos de Referência
Os intervalos de referência para P O i , S O i , PCO-j e p H d o sangue
arterial estão listados n o C a p í t u l o 45. A P 0 3 d o sangue arterial,
baixa ao nascimento, a u m e n t a para u m a concentração n o a d u l t o
de 83 a 108 m m H g . A fração de saturação, S 0 2 (aB), p o d e ser
tão baixa q u a n t o 0 , 4 0 ao nascimento, mas depois sobe para 0,95
a 0,98. A F 0 2 é 0 , 9 0 a 0,95 e m adultos saudáveis. A P 50 corrigida
para o p H 7,40 é 18 a 24 m m H g para os recém-nascidos e 24 a
29 m m H g para os adultos. Os intervalos de referência para
P C 0 2 d o sangue arterial, n o nível do mar, das crianças é u m
p o u c o m e n o r em relação aos adultos. O i n t e r v a l o de referência
para os adultos é de 35 a 45 m m H g . Os valores d i m i n u e m c o m
a a l t i t u d e acima d o nível do m a r na taxa de 3 m m H g / k m (5 m m
H g / m i l h a ) . D u r a n t e a gravidez, a P C 0 2 cai g r a d u a l m e n t e para
u m a m é d i a de 28 m m H g i m e d i a t a m e n t e antes d o paTto.
 Eletrólitos e Gases Sanguíneos
O p H d o sangue arterial nas primeiras horas de v i d a pode
variar n o intervalo de 7,09 a 7,50, mas depois varia entre 7,35 e
7,45.
Monitoramento Contínuo e Não Invasivo d o s
Gases Sanguíneos
C o m o descrito anteriormente, os oxímetros de pulso são dispo-
sitivos não invasivos que m o n i t o r a m S O j H b . Os oxímetros de
pulso antigos eram suscetíveis a erros dependendo da colocação
e movimentação, mas novas tecnologias tornaram estes dispositi-
vos m u i t o confiáveis.
A monitoração transcutânea de P C 0 2 e PO2 apresenta u m
valor particular e sucesso geral n o cuidado neonatal e pediátrico. 3
Estes dispositivos consistem em u m eletrodo adesivo envolto por
gel que aquece a pele de 4 3 ° C a 4 4 ° C para arterializar os capila-
res e facilitar a difusão do O2 através da pele. Embora os eletrodos
sejam consideravelmente diferentes na aparência daqueles utili-
zados nos instrumentos analisadores de gases sanguíneos, eles
operam exatamente com o mesmo p r i n c í p i o eletroquimico. A
monitoração transcutânea de PO? varia amplamente dependendo
se o lado da aplicação reflete o f l u x o sanguíneo arterial, capilar
o u venoso. Todavia, existe pouca diferença entre a P C O j arterial
e venosa; p o r isso, o m o n i t o r a m e n t o transcutâneo da P C 0 2 é
menos problemático, e os oxímetros de pulso freqüentemente são
utilizados c o m o u m substituto para a P 0 2 . 3 N o entanto, é reco-
mendado que os valores arteriais de base sejam obtidos antes de
iniciar o m o n i t o r a m e n t o não invasivo.
A l é m do m o n i t o r a m e n t o de P 0 2 e P C 0 2 , estão disponíveis
dispositivos que t a m b é m m o n i t o r a m p H , eletrólitos e hemató-
crito. U m deles é de uso ú n i c o , com cartucho alinhado consis-
t i n d o em seis eletrodos convencionais. 2 O cartucho é anexado a
uma l i n h a arterial e, c o m o comando do operador, drena " 1 , 5
m L de sangue para dentro do cartucho o n d e acontece a análise.
A análise d u r a cerca de 60 segundos, e depois deste t e m p o o
sangue retorna pela l i n h a arterial. Os cartuchos são submetidos
à calibração de dois pontos antes de serem utilizados, e u m p o n t o
de calibração é usado para lavar os sensores após cada análise.
R E F E R Ê N C I A S
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CAPÍTULO 24 461
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CAPÍTULO 2 5

Hormônios**
Michael Kleerekoper, M.D., F.A.C.B., M.A.C.E.

OBJETIVOS P a r á c r i n o : U m t i p o de função h o r m o n a l na qual o h o i m ô n i o

1. Deíinir os seguintes termos: sintetizado dentro de u m t i p o de célula e liberado por ela
Endocrinologia se liga a receptores h o r m o n a i s em células vizinhas, de t i p o
Hormônio esferoidal diferente, e afeta suas funções.
Receptor: U m a estrutura molecular, dentro de u m a célula ou
Hormônio peptídico
na sua superfície, caracterizada por (1) ligação seletiva de
Hormônio derivado de aminoácido
substâncias específicas e (2) efeito fisiológico específico que
Adeno-hipófise
acompanha a ligação; os exemplos são receptores na
Neuro-hipóiise
superfície celular para h o r m ô n i o s peptídicos,
Eixo hipotálamo hipófise
neurotransmissores, antígenos, fragmentos de complemento
Receptor hormonal
e i m u n o g l o b u l i n a s e receptores citoplasmáticos para
2. Listar três funções fisiológicas dos hormônios e discutir os h o r m ô n i o s esteroidais.
mecanismos envolvidos na regulação da secreção hormonal. Sistema C r o m a f i m : Células do corpo que se coram c o m sais
3. Discutir o significado de hormônio livre e ligado. de cromo.
4. Especificar os dois tipos de interação hormônio-receptor e o efeito Sistema E n d ó c r i n o : O sistema de glândulas que libera suas
específico que cada tipo produz na célula. secreções (hormônios) diretamente no sistema circulatório.
5. Listar os hormônios sintetizados no hipotálamo e na glândula Em adição ao sistema de glândulas endócrinas, estão
hipófise anterior e descrever suas principais ações fisiológicas. incluídos o sistema c r o m a f i m e o sistema neurossecretor.
6. Listar os hormônios armazenados na glândula hipófise posterior e Sistema H i p o t á l a m o - h i p o f i s á r i o : U m sistema de neurônios,
descrever suas principais ações fisiológicas. fibras, tecido endócrino e vasos sanguíneos responsável pela
7. Listar seis principais causas de desordens endócrinas. produção e liberação dos h o r m ô n i o s hipofisátios dentro da
8. Discutir três técnicas analíticas usadas para medir hormônios nos circulação sistêmica.
fluidos corporais.

PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A d e n o - h i p ó f i s e : L o b o glandular anterior da hipófise.
A u t ó c r i n o : U m m o d o de ação h o r m o n a l n o qual u m
h o r m ô n i o se liga aos receptores na superfície o u dentro da
U m h o r m ô n i o é u m a substância química produzida n o
corpo por u m órgão específico, células de u m órgão o u
células espalhadas que têm u m efeito regulatório especí-
fico na atividade de u m órgão ou órgãos. Eles são produzidos em
u m local n o corpo e exercem sua(s) ação(óes) em locais distantes
célula que o p r o d u z i u e, desse m o d o , afeta a função
através do que é chamado sistema e n d ó c r i n o . Tem havido cres-
daquela célula.
cente reconhecimento de que vários h o r m ô n i o s exercem ações
B i o r r i t m o : Ocorrência cíclica de eventos fisiológicos, como u m
localmente pelo chamado sistema parácrino. O u t r o s h o r m ô n i o s
r i t m o circadiano.
exercem suas ações nas células de origem, regulando sua própria
E n d o c r i n o l o g i a : O estudo científico da função e patologia das
síntese e secreção via sistema a u t ó c r i n o . Os h o r m ô n i o s endócri-
glândulas endócrinas.
nos clássicos i n c l u e m insulina, tiroxina e cortlsol. Neurotransmis-
Horaeostasia: O processo de manter o ambiente i n t e r n o d o
sores e neuro-hormônios são exemplos de sistema parácrino, e
c o r p o estável.
certos fatores de crescimento que estimulam a síntese e secreção
H o r m ô n i o : U m a substância química que tem u m efeito
de h o r m ô n i o s verdadeiros a partir da mesma célula são exemplos
regulatório na atividade de certo(s) órgão(s) o u tipos de
de sistemas autócrinos. A Figura 25-1 mostra a localização de
células.
várias glândulas endócrinas n o corpo, e a Tabela 25-1 resume os
H o r m ô n i o s H i p o t a l â m í c o s : H o r m ô n i o s do h i p o t á l a m o que
tipos de ações hormonais.
exercem controle sobre outros órgãos, principalmente a
glândula hipófise.
Meia-vida: E m endocrinologia, o tempo necessário para a
CLASSIFICAÇÃO
concentração de u m h o r m ô n i o cair ã metade n a circulação
Os h o r m ô n i o s são geralmente classificados como (1) p o l i p e p t í d i o
(sangue) ou em o u t r o f l u i d o corporal específico.
ou proteína, (2) esteróide o u (3) derivados de aminoácidos.

Hormônios Polipeptídicos ou Protéicos

* 0 autor agradecidamente reconhece as contribuições piévías do D r R o n a l d
) W h i t l e y , nas quais se baseiam partes deste capitulo.
+
As Figuras 25*2 a 25-5 publicadas neste capítulo foram reproduzidas, com
permissão, dos Capítulos 1 e 2 do Texibook of Endocrinaiogj, editado p o r M .
C o n n e S. M e l m e d , publicado pela H u m a n a Press em 1997. Somos m u i t o
gratos pela permissão de reprodução destes excelentes acréscimos ao nosso
texto.
A insulina, o p a r a t o r m ô n i o ( P T H ) e a adrenocorticotrofina
( A C T H ) (Capítulos 22, 38 e 39, respectivamente) são exemplos
de h o r m ô n i o s peptídicos ou protéicos. Esses h o r m ô n i o s são geral-
mente solúveis em água e circulam livremente n o plasma c o m o
a molécula inteira ou c o m o fragmentos ativos ou inativos. A
meia-vida destes h o r m ô n i o s no plasma é de 10 a 30 m i n u t o s ou
464 PARTE IV Analitos

Hipófise solúveis e m água, mas c i r c u l a m n o plasma l i v r e m e n t e (catecola-

Corpo pineal
minas) o u ligados a proteínas (tiroxina). Por exemplo, a t i r o x i n a
liga-se avidamente a três proteínas ligadoras e t e m u m a meia-vida
de cerca de 7 a 10 dias, e n q u a n t o as catecolaminas livres, c o m o a
epinefrina, t ê m u m a meia-vida m u i t o curta de 1 m i n u t o o u menos.
C o m o os h o r m ô n i o s p e p t í d i c o s e protéicos solúveis em água,
estes h o r m ô n i o s i n t e r a g e m c o m receptores associados á m e m -
Tlraòklo ParatírsúkleH brana e usam u m sistema de segundo mensageiro.
Timo
AÇÃO DOS HORMÔNIOS
As funções dos h o r m ô n i o s são classificadas, e m termos gerais,
c o m o (1) crescimento e d e s e n v o l v i m e n t o , (2) c o n t r o l e homeostá-
t i c o das vias metabólicas e (3) regulação da p r o d u ç ã o , uso e
Fígado estoque de energia.
Duodeno fcstõmaflo

Pârtcreas
Baço
Adronyí
Córtex renal
lusliculo Ovários
Figura 25-1 Localização das glândulas endócrinas em humanos.
(Modificada de Turner CD. General Endócrina lo gy, 4th ed,
Philadelphia: W B Saunders, 1996)
menos, e amplas flutuações e m suas concentrações p o d e m ser
vistas e m várias circunstâncias fisiológicas e patológicas. Estes
h o r m ô n i o s i n i c i a m suas respostas ligando-se a receptores da
m e m b r a n a celular (na superfície o u d e n t r o da m e m b r a n a ) e
( n o r m a l m e n t e ) e s t i m u l a n d o u m sistema celular de "segundo
mensageiro" { c o m o aqueles e n v o l v e n d o a adenosina m o n o f o s f a t o
cíclico [ A M P ] d e n t r o da célula) q u e levam às ações específicas
destes h o r m ô n i o s na célula.
Hormônios Esteroidais
O c o r t i s o l e o estrógeno são exemplos de h o r m ô n i o s esteroidais
( C a p í t u l o s 4 0 e 42, respectivamente). Eles são h i d r o f ó b i c o s e
insolúveis e m água. N o plasma, estes h o r m ô n i o s c i r c u l a m ligados
reversivelmente às proteínas transportadoras (p. ex., g l o b u l i n a
ligadora de c o r t i s o l e g l o b u l i n a ligadora de h o r m ô n i o sexual)
c o m somente u m pequena fração livre o u não ligada d i s p o n í v e l
para exercer a ação fisiológica.' 1,6,12 A meia-vida dos h o r m ô n i o s
esteroidais é de 30 a 9 0 m i n u t o s . Os h o r m ô n i o s esteroidais livres,
sendo h i d r o f ó b i c o s , e n t r a m na célula p o r difusão passiva e se
l i g a m a receptores intracelulares n o citoplasma o u no n ú c l e o .
Hormônios Relacionados c o m Aminoácido
Os h o r m ô n i o s que são derivados de a m i n o á c i d o s , c o m o as cate-
colaminas e a t i r o x i n a (Capítulos 2 6 e 41, respectivamente), são
Crescimento e Desenvolvimento
O crescimento e o d e s e n v o l v i m e n t o n o r m a i s de t o d o o orga-
n i s m o h u m a n o é d e p e n d e n t e de u m a complexa f u n ç ã o integra-
tiva de muitos h o r m ô n i o s , i n c l u i n d o os esteróides go nada is
(estrógeno e andrógeno), h o r m ô n i o de crescimento, c o r t i s o l e
t i r o x i n a . O u t r o s h o r m ô n i o s são responsáveis especificamente
pelo crescimento e d e s e n v o l v i m e n t o das próprias glândulas endó-
crinas e, p o r t a n t o , responsáveis pelo c o n t r o l e da síntese e secre-
ção de outros h o r m ô n i o s . Estes são p r e d o m i n a n t e m e n t e os hor-
m ô n i o s da g l â n d u l a h i p ó f i s e a n t e r i o r e i n c l u e m :
• G o n a d o t r o f i n a s [ h o r m ô n i o luteinizante ( L H ) e h o r m ô n i o
f o l í c u l o estimulante ( F S H ) ] r e g u l a m o d e s e n v o l v i m e n t o , o
crescimento e a f u n ç ã o dos ovários e testículos. Estes
h o r m ô n i o s , p o r sua vez, regulam o crescimento puberal, o
desenvolvimento e a m a n u t e n ç ã o d o esqueleto e músculos
e a d i s t r i b u i ç ã o da g o r d u r a c o r p o r a l ( C a p í t u l o 42).
• A C T H regula o crescimento das glândulas adrenais e a
síntese e secreção de seus h o r m ô n i o s ( C a p í t u l o 39).
• H o r m ô n i o e s t i m u l a n t e da t i r e ó i d e ( T S H ) regula o
crescimento da g l â n d u l a t i r e ó i d e e a i o d i n i n a ç ã o de
a m i n o á c i d o s para p r o d u z i r os h o r m ô n i o s t i r e o i d i a n o s
t r i i o d o t i r o n i n a e t i r o x i n a ( C a p í t u l o 41). 1
A p r o d u ç ã o e liberação destes h o r m ô n i o s hipofisários são
controladas pelos h o r m ô n i o s h i p o t a l ã m i c o s do sistema h i p o -
tálamo-hipofisário.
Controle Homeostático das Vias Metabólicas
As m ú l t i p l a s vias metabólicas estão sob c o n t r o l e h o r m o n a l .
Exemplos i m p o r t a n t e s i n c l u e m a regulação da glicose sanguínea
e a homeostasia d o m e t a b o l i s m o d o cálcio, água e eletrólitos.
Regulação da Glicose Sanguínea
E m resposta a u m aporte de glicose, há p r o n t a liberação de insu-
l i n a pelo pâncreas que regula a d i s t r i b u i ç ã o da glicose para d e n t r o
das células (tecido adiposo, m ú s c u l o , fígado, cérebro) para o
m e t a b o l i s m o necessário a f i m de p r o d u z i r energia a p a r t i r desta
glicose. U m n ú m e r o de h o r m ô n i o s contra-reguladores e n t r a m e m
jogo para regular ainda este processo e assegurar que os níveis
sanguíneos de glicose não se t o r n e m m u i t o baixos. Estes i n c l u e m
glucagon, cortisol, e p i n e f r i n a e h o r m ô n i o de crescimento.
Regulação do Cálcio Séríco
U m receptor sensível a cálcio (CaSR) na g l â n d u l a p a r ó t i d a reco-
nhece a concentração do cálcio i o n i z a d o n o a m b i e n t e e regula a
síntese e secreção d o p a r a t o r m ô n i o ( P T H ) . Q u a n d o a concentra-
ção d o cálcio i o n i z a d o cai (tão i m p e r c e p t i v e l m e n t e que a m a i o r i a
dos métodos analíticos não é sensível o suficiente para detectar
a m u d a n ç a ) , a síntese e secreção d o P T H são estimuladas. Este
P T H a d i c i o n a l tentará restaurar o cálcio sérico (livre) aumen-
 Hormônios CAPÍTULO 25 465

T A B E L A 2 5 - 1 I H o r m ô n i o s Freqüentemente Dosados e Precursores Hormonais

Natureza Química Principais
Órgãos Endócrinos e Hormônios dos Hormônios Sítios de Ação Principais Ações

HIPOTÁLAMO
Hormônio liberador de tireotrolina (TRH) Peptídio (3 aa, Glu-His-Pro)* Hipófise anterior Liberação de TSH e prolactina (PRL)
Hormônio liberador de gonadotrofina Peplídio {10 aa) Hipófise anterior Liberação de FSH e LH
(Gn-RH) ou hormônio liberador do
hormônio luteinizante (LIl-RII)
Hormônio liberador de corticotrofina (CRH) Peptídio (41 aa) Hipófise anterior Liberação de ACTH e hormônio p-lipotrópico
(LPH)
Hormônio liberador do hormônio Peptídios (40, 44 aa) Hipófise anterior Liberação do hormônio de crescimento (GH)
de crescimento (GH-RH)
Somatostatina1 (SS) ou hormônio inibidor Pepiídios (14 e 28 aa) Hipófise anterior Supressão da secreção de vários hormônios
do hormônio de crescimento (GH-IH) (p.ex., GH, TSH, gastrina, polipeptídio
intestinal vasoativo [VIP], polipeptídio
inibidor da gastrina [GIP], secretina,
motilina, glucagon e insulina)

LOBO ANTERIOR DA HIPÓFISE

Tireotrofina ou hormônio estimulante Glicoproteína, heterodímero* Glândula tireóide Estimulação da formação e secreção do
da tireóide (TSH) (a, 92 aa; p, 112 aa) hormônio da tireóide
Hormônio folículo estimulante (FSH) Glicoproteína, heterodímero* Ovários Crescimento de folículos com o LH,
(a, 92 aa; p, 117 aa) secreção de estrógeno e ovulação
Testículo Desenvolvimento dos túbulos seminíferos;
espermatogênese
Hormônio luteinizante (LH) Glicoproteína, heterodímero* Ovário Ovulação; formação do corpo lúteo;
(a, 92 aa; (3,121 aa) secreção de progesterona
Testículo Estimulação do tecido intersticial; secreção
de andrógenos
Prolactina (PRL) Peptídio (199 aa) Glândula mamária Proliferação da glândula mamária; promove
início da secreção de leite; antagonista da
ação da insulina
Hormônio de crescimento (GH) ou Peptídio (191 aa) Fígado Produção de IGF-I (promotor do
somatotrofina crescimento)
Fígado e tecidos periféricos Efeitos antiinsulina e anabólicos
Corticotrofina ou adrenocorticotrofina Peptídio (39 aa) Córtex adrenal Estimula a formação e secreção de
(ACTH) esteróide adrenocortical

LOBO POSTERIOR DA HIPÓFISE JRO-HIPÓF ISE)

Vasopressina ou hormônio antidiurético Peptídio (9 aa) Arteríolas Elevação da pressão sanguínea; reabsorção
(ADH) Túbulos renais de água

Oxitccina Peptídio (9 aa) Músculos lises (útero, Contração; ação no trabalho de parto e no
glândula mamária) transporte do esperma; ejeção de leite

GLÂNDULA PINEAL
Serotorina ou 5-hidroxitriptamina Indoleamina Sistemas cardiovascular, Ncurotransmisscr; estimulação ou inibição
(5-HT) respiratório e de vários músculos lisos e nervos
gastrointestinal; cérehro
Melatonina Indoleamina Hipotálamo Supressão da secreção de gonadetrofina e
GH; indução do sono

GLÂNDULA TIREÓIDE
Tiroxina (T,,) e triiodotironina (Ta) lodoamino ácidos Tecido corporal geral Estimulação do consumo de oxigênio e da
taxa metabólica do tecido
Calcitonína ou tirocalcitonina Peptídio (32 aa) Esqueleto Incerto nos humanos

GLÂNDULA PARATIREÓIDE
Paratormônio (PTH) ou paratirina
Peptídio (84 aa) Rim Aumenta reabsorção de cálcio; inibe
reabsorção de fosfato; aumenta da
produção de 1,25-diidroxicolecalciferol
Esqueleto Aumenta da reabsorção óssea

Continua
466 PARTE IV Analitos

TABELA 25-1 H o r m ô n i o s Freqüentemente Dosados e Precursores H o r m o n a i s - Cont.

Natureza Química Principais

Órgãos Endócrinos e Hormônios dos Hormônios Sítios de Ação Principais Ações

CÓRTEX ADRENAL
Aldosterona Esferóide Rim Balanço de água e sal
Androstenedíona5 Esteróide Precursor hormonal Convertido para estrógeno e testosterana
Cortisol Este roide Vários Metabolismo dos carhoidratos, proteínas e
gorduras; efeitos antiinflamatórios; outros
Deidroepiandrosterona (DHEA) e Esteróides Precursores hormonais Convertidos para estrógeno e testosterona
sulfata de deidroepiandrostenediona
(SDHEA)
17-hidroxiprogestercna Esteróide Precursor hormonal Convertido para cortisol

MEDULA ADRENAL
Norepinefrina e epinefrina Aminas aromáticas Receptores simpáticos Estimulação do sistema nervoso simpático
Epinefrina Fígado e músculo, Glicogenólise
tecido adiposo Lipólise

OVÁRIO
DHEA e SDHEA Esteróides Precursores hormonais Convertidos para androstenediona
Estrógenos Esteróides fenólicos Órgãos sexuais femininos Desenvolvimento de características sexuais
secundárias
Gsso Controle da maturação esquelética
Inibiria A Peptídio (suburidade a Hipotálamo, tolículo Inibe a secreção de FSH; estimula a
e subunidade ovariano produção de ardrcgeno pelas células da
teca
Inibina B Peptídio (subunidade a e Ver Inibina A Ver Inibina A
subunidade pB)
Progesterana Esteróide Estruturas reprodutivas Preparação do útero para a implantação do
acessórias femininas óvulo fecundado, manutenção da gestação

TESTÍCULO
Inibina B Ver acima Hipófise anterior, hipotálamo Controle da secreção de LH e FSH
Testosterona Esteróide Órgãos sexuais masculinos Desenvolvimento das características sexuais
acessórios secundárias, maturação e função normal

PLACENTA
Estrógenos Ver acima Ver acima Ver acima
Progesterana Ver acima Ver acima Ver acima
Gonadotrofina coriônica (CG) ou Glicoproteína, heterodímero' Mesmos do LH Mesmas do LH; prolonga a função da corpo
coriogonadotrofina (a, 92 aa; p, 145 aa] lúteo

PÂNCREAS
Glucagon Peptídio {29 aa) Fígado Glicogenólise
insulina Peptídio" Fígado, gordura, músculo Regula o metabolismo dos carboidratos;
lipogênese

TRATO GASTROINTESTINAL
Gastrina Peptídio (17 aa) Estômago Secreção do ácido gástrico, crescimento da
mucosa gástrica
Grelina (GHRP) Peptídio {28 aa) Hipófise anterior Secreção de GH

RIM
1,25-(OH)2 colecalciferol Estero]
Eritropoietina Peptídio (165 aa)
Sistema renina-angiotensina-aldosterona Peptídios (renina, 297 aa;
Ang 1,10 aa; Ang II, 8aa,
produzida a partir da Ang 1
pela enzima conversora do
angiatensinagênio)
Intestino Facilita a absorção de cálcio e fósforo;
Osso aumenta a reabsorção óssea
em conjugação com o PTH
Rim Aumenta a reabsorção de cálcio filtrado
Medula óssea Estimula a formação de células vermelhas
Renina (renal) catalisa a Ang II aumenta a pressão sanguínea e
hidrólise do estimula a secreção de aldosterona
angiotensinogênio (hepático, (ver adrenal)
485 aa) em Ang 1 no
espaço intravascular
 Hormônios CAPÍTULO 25 467

TABELA 25-1 | H o r m ô n i o s Freqüentemente Dosados e Precursores Flormonaís - C o n t .

Natureza Química Principais
Úrgãos Endócrinos e Hormônios dos Hormônios Sítios de Ação Principais Ações

FÍGADO
IGF-I anteriormente denominada Peptídio (70 aa) Maicria das células Estimula o crescimento linear das células
somatomedina
IGF-II Peptídio (67 aa) Maioria das células Atividade semelhante à insulina

CORAÇÃO
Peptídio nairiurético tipo B Peptídio com uma ligação Tecidos vascular, renal Regula o volume sanguíneo e a pressão
dissulfídica dentro da e adrenal sanguínea
cadeia (32 aa)

TECIDO ADIPOSO
Adiponectina Peptídio oligòmero de Músculo Aumenta a oxidação de ácidos graxos
subunidades de 30 kD Fígado Suprime a formação de glicose
Leptina Peptídio (167 aa) Hipotálamo Inibe o apetite, estimula o metabolismo
Resistira Peptídio (94 aa) Fígado Resistência insulínica

VÁRIOS TIPOS CELULARES

Peptídio relacionado com o paratormônio Peptídios { 1 3 9 , 1 4 1 , 1 7 3 aa) Rim, osso Função fisiológica conjetural; ações
(PTH-RP) semelhantes ao PTH; criador de tumores

MONÓCITOS/LINFÓCITOS/MACRÓFAGOS
Ciiocinas (p. ex.: interleucinas 1-18, Peptídios Muitos Estimula ou inibe o crescimento celular;
fator de necrose tumoral, interferon) outro

*aa, resíduos aminoácidos.

^PTüdujiiio também pelo [rato gastrointestinal e pelo pâncreas.
^Hormônios glicofrrotêkos compostos de DOÚ peptídioi diferentes Aí cadeias A 5ÍÍO SEMEIHTÍNTES ÜTTI estrutura ou idênticas; AS cadeias (3 diferem entre os hormônios e conferem especificidade.
^Antlrostenciona lãmbém é produzida no ovário e no testículo.
"Dtms cadeias ligadas por dons ligações dismlfídicas' a , 21 aa; (3, 30 aa.

t a n d o a reabsorção t u b u l a r r e n a l de cálcio e t a m b é m o e f l u x o de afeta a m a i o r parte dos órgãos do c o r p o e m o d u l a , p o r exemplo,

cálcio do esqueleto. O P T H p o r sua vez catalisa a síntese do
h o r m ô n i o r e n a l c a l c i t r i o l ( 1 , 2 5 - d i i d r o x i v i t a m i n a D ) , o q u a l age
n o i n t e s t i n o para a u m e n t a r a absorção de cálcio. Esta resposta
m u i t o rápida do P T H e do c a l c i t r i o l r a p i d a m e n t e restaura o
cálcio livre para u m a concentração na q u a l o CaSR n ã o é mais
ativado e a síntese e secreção t a n t o do P T H c o m o d o c a l c i t r i o l
v o l t a m aos níveis basais.
Regulação do Metabolismo dos Eletrólitos e de
Água
Esta via é regulada peta aldosterona p r o d u z i d a pela glândula
adrenal, pela r e n i n a p r o d u z i d a pelos r i n s e pela vasopressina
[ b o i m ô n i o a n t i d i u r é t i c o ( A D H ) ] pela h i p ó f i s e posterior.
a freqüência cardíaca, o suor, a f e r t i l i d a d e e a reprodução.
RECEPTORES HORMONAIS
A ação " ú n i c a " o u específica de u m h o r m ô n i o e m seu tecido-alvo
é u m a f u n ç ã o da interação entre o h o r m ô n i o e o seu r e c e p t o r .
C o m o discutido previamente, há vários tipos de interações hor-
mônio-receptor. 2 4 ' 6 ' 1 2 O c o m p l e x o h o r m ô n i o - r e c e p t o r p r o p o r -
ciona u m a especificidade m u i t o alta da ação do h o r m ô n i o , per-
m i t i n d o que o tecido-alvo reconheça o h o r m ô n i o a p r o p r i a d o
dentre as várias moléculas às quais ele é exposto. Isto é essencial
já que os h o r m ô n i o s geralmente c i r c u l a m e m concentrações pico-
molares o u n a n o m o l a r e s (10~9 a 10~12 m o l / L ) . C o m o n o t a d o , os
receptores h o r m o n a i s p o d e m estar na superfície celular o u n o
espaço intracelular d e n t r o d o citoplasma o u do núcleo.

Receptores de Superfície Celular

Regulação de Produção, Uso e Estoque de
Energia
E m condições n o r m a i s , estas funções de h o r m ô n i o s estão sob
controle hormonal rigoroso. Em condições de mudança, normal-
m e n t e e m a u m e n t o da d e m a n d a d e energia, c o m o n o exercício,
fome, infecção, t r a u m a o u estresse e m o c i o n a l , as concentrações
circulantes de m u i t o s h o r m ô n i o s estão aumentadas para contro-
lar não s o m e n t e as concentrações circulantes de n u t r i e n t e s , mas
t a m b é m o m e t a b o l i s m o destes n u t r i e n t e s na direção da energia
necessária. E s t a atividade m u i t o complexa, a q u a l p o d e envolver
h o r m ô n i o s de órgãos diferentes, t a m b é m está sob c o n t r o l e neu-
rológico c o m u m n ú m e r o de h o r m ô n i o s n e u r o e n d ó c r i n o s parti-
c i p a n d o ativamente neste processo m e t a b ó l i c o i n t e g r a d o que
Os h o r m ô n i o s peptídicos ligam-se a receptores na superfície
celular, e a m u d a n ç a c o n f o r m a c i o n a l que resulta desta ligação
ativa u m sistema efetor, o qual, p o r sua vez, é responsável pelas
ações a jusante do h o r m ô n i o (Figura 25-2). 8 9 Para a m a i o r i a dos
h o r m ô n i o s peptídicos, o efetor intracelular que é ativado pela
interação h o r m ô n i o - r e c e p t o r é u m a proteína G específica (pro-
teína ligadora de g u a n i l - n u c l e o t í d i o ) , e os receptores são chama-
dos de receptores ligados a proteína G ( G P C R s , Figura 25-3). 3,7,10,13
Os G P C R s são moléculas hepta-helicoidais c o m sete d o m í n i o s
que se estendem sobre a m e m b r a n a . O a m i n o t e r m i n a l é extrace-
lular e o c a r b o x i t e r m i n a l é intracelular. As p r i n c i p a i s classes
estruturais de G C P R s f o r a m identificadas, cada u m a c o n t e n d o
receptores para s u b c o n j u n t o s específicos de h o r m ô n i o s (Figura
468 PARTE IV Analitos
Progesterona
5 entra na célula via difusão passiva e se liga aos receptores intra-
xá*
Respostas biológicas
F i g u r a 2 5 - 2 Sinalização hormonal por receptores de superfície
celular e intracelulares. Os receptores para hormônios polipeptídicos
solúveis em água L H e fator de crescimento semelhante à insulina
OGF-I) são proteínas integrais da membrana localizadas na superfície
celular. Eles ligam os hormônios usando seqüências extracelulares e
transduzem um sinal pela geração de segundos mensageiros, cAMP para
o receptor de LH e substratos fosforilados em tirosina para o receptor
de IGF-I. Embora os efeitos na expressão de genes sejam indicados,
também são observados efeitos diretos nas proteínas celulares (p. ex.,
canais iónicos). Por outro lado, o receptor para hormônio esteroidal
lipofilico progesterona está no núcleo celular. Ele se liga ao hormônio,
se torna ativo e capaz de modular diretamente a transcrição do gene
alvo. FT, fator de transcrição; R, molécula receptora. (De Conn PM,
Melmed S. Textbook of endocrinology. Totowa, NJ: Humana Press,
1997.)
25-4). O g r u p o I é o m a i o r g r u p o , c o n t e n d o receptores para
m u i t o s h o r m ô n i o s peptídicos e catecolaminas. O g r u p o I I c o n t é m
receptores para a f a m í l i a dos h o r m ô n i o s gastrointestinais (secre-
tina, glucagon, p o l i p e p t í d i o i n t e s t i n a l vasoativo). O g r u p o I I I
c o n t é m o C a S R e o receptor de g l u t a m a t o . A estimulação de u m a
proteína G i n i c i a os processos intracelulares de transdução de
sinal, os quais caracterizam a ação especifica do h o r m ô n i o . As
proteínas G são compostas de subunidades a , P e y e são classi-
ficadas de a c o r d o c o m a s u b u n i d a d e a , da q u a l 20 f o r a m iden-
tificadas até o m o m e n t o (Figura 25-4). E n t r e as proteínas G ,
algumas e s t i m u l a m a a d e n i l a t o ciclase (proteínas G t i p o G J e
outras a i n i b e m ( t i p o G|). A l g u n s h o r m ô n i o s não peptídicos
t a m b é m usam receptores de superfície celular.
Receptores Intracelulares
Os h o r m ô n i o s lipossolúveis são transportados n o plasma
ligados a proteínas carreadoras c o m somente u m a p e q u e n a fração
d o h o r m ô n i o n o estado livre ou não ligado. O h o r m ô n i o livre
celulares n o citoplasma ou n o n ú c l e o (Figura 25-2). Estes recep-
tores são caracterizados p o r u m d o m í n i o de ligação ao h o r m ô n i o ,
u m d o m í n i o de ligação ao D N A e u m d o m í n i o a m í n o t e r m i n a l
variável. A s s i m c o m o a interação dos h o r m ô n i o s protéicos o u
p o l i p e p t í d i c o s c o m os receptores na superfície celular m u d a a
c o n f o r m a ç ã o do Teceptor p r o t e i c o , a ligação de u m h o r m ô n i o
lipossolúvel ao d o m í n i o de seu receptor específico intracelular
m u d a a c o n f o r m a ç ã o m o l e c u l a r do receptor. Esta m u d a n ç a con-
f o r m a c i o n a l , chamada de ativação d o receptor, t o r n a o c o m p l e x o
h o r m ô n i o - r e c e p t o r capaz de se ligar a seqüências regulatórias
específicas n o D N A de u m gene-alvo, p e r m i t i n d o o c o n t r o l e da
expressão do gene específico. 3 Para que o receptor ligado ao
h o r m ô n i o se ligue ao D N A nuclear, ele deve se mover até o
núcleo se ele já não estiver lá.
AÇÕES HORMONAIS PÓS-RECEPTOR
Os receptores de superfície celular e i n t r a c e l u l a r t ê m diferentes
ações pós-receptor.
Receptores de Superfície Celular
U m a vez que os G P C R s estão ocupados p o r u m h o r m ô n i o , as
subunidades da p r o t e í n a G i n i c i a m u m a cascata de ativação de
enzimas específicas que g e i a m moléculas que servem c o m o
segundos mensageiros para efetuarem a resposta h o r m o n a l . Os
mais conhecidos deles são (1) adenilato ciclase, q u e gera o ade-
nosina m o n o f o s f a t o cíclico ( c A M P ) , e (2) fosfolípase C , a q u a l
gera o i n o s i t o l 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol. A p r o d u ç ã o
de segundos mensageiros, e a subseqüente m a g n i t u d e do efeito
d o h o r m ô n i o , é u m a f u n ç ã o da q u a n t i d a d e de h o r m ô n i o ligada
ao G P C R . A ligação de u m a pequena q u a n t i d a d e de moléculas
de h o r m ô n i o na superfície celular leva à p r o d u ç ã o de m u i t a s
moléculas do segundo mensageiro, a m p l i f i c a n d o , então, o sinal
enviado pelo h o r m ô n i o (o q u a l é e n t e n d i d o c o m o o p r i m e i r o
mensageiro).
As proteínas quinases dependentes de c A M P são u m a f a m í l i a
de enzimas quej na presença de c A M P , fosforila u m n ú m e r o de
enzimas e outras proteínas, r e g u l a n d o , p o r t a n t o , suas funções.
C o m o meios adicionais de regular as ações h o r m o n a i s , estas
quinases dependentes de c A M P consistem em duas subunidades
catalíticas e duas régulatórias. As subunidades regulatórias existem
c o m o u m d í m e r o que liga moléculas de c A M P , e a ligação de
c A M P libera as subunidades catalíticas, as quais são então ativas
c o m o enzimas fosforiíadas.
A fosfolípase C age n o f o s f o i n o s i t o l na m e m b r a n a celular
para p r o d u z i r IP3 e diacilglicerol. U m efeito do IP3 é abrir os
canais iónicos para f a c i l i t a i a entrada de cálcio n o citoplasma,
o n d e ele parece agir c o m o u m segundo mensageiro.
O s receptores de i n s u l i n a representam u m a classe de recep-
tores de superfície celular q u e c o n t é m intrínseca atividade tiro-
sina quinase ativada p o t h o r m ô n i o , e acredita-se que não preci-
sem de u m a pequena m o l é c u l a q u e f u n c i o n e c o m o u m segundo
mensageiro solúvel. 11 A estrutura do receptor de i n s u l i n a serve
c o m o o p r o t ó t i p o deste t i p o de receptor. Ela consiste em duas
subunidades a e duas p ligadas p o r pontes dissulfídicas. Os
d o m í n i o s extracelulares ligadores de h o r m ô n i o são as subunida-
des a , e n q u a n t o as subunidades P são intracelulares. Eles c o n t ê m
u m l o c a l para ligação de adenosina trifosfato (ATP) e u m d o m í n i o
quinase catalítico p o r i n t e r m é d i o do q u a l a t i r o s i n a quinase é
ativada i m e d i a t a m e n t e q u a n d o a i n s u l i n a se liga ao receptor. A
tirosina quinase m o d i f i c a as atividades das proteínas intracelula-
res por fosforilá-las, assim t r a n s m i t i n d o a "mensagem"da i n s u l i n a
para a célula.
 Hormônios CAPÍTULO 25 469

NH 2 NH*

Estoque do retículo
endoplasrn ático

Cí*nodiJltri3 \
quin«S& ;

Figura 25-3 T r a n s d u ç ã o de sinal p o r receptores de superfície celular que estão acoplados c o m proteínas G .
São mostrados dois receptores sete de d o m í n i o s t r a n s m e m b r a n a , ligados a diferences proteínas G (G s e G J .
A ativação d o G J e v a à estimulação da e n z i m a efetora adenilato ciclase e à p r o d u ç ã o d o segundo mensageiro
c A M P , causando a ativação da p r o t e í n a quinase A ( P K A ) e a iniciação de potenciais cascatas de fosforilacão A
ativação da G q leva à estimulação da enzima efetora fosfolípase C-|3 e à p r o d u ç ã o dos segundos mensageiros IP3
e d i a c i l g l i c e r o l ( D A G ) , que a t i v a m a p r o t e í n a quinase C (PKC) e i n i c i a m u m a cascata p o t e n c i a l de fosforilacão.
{De C o n n P M , M e l m e d S, Eds. T e x t b o o k o f e n d o c n n o l o g y . T o t o w a , N ) : H u m a n a Press, 1997.)

C o m o os h o r m ô n i o s c u m p r e m u m a função reguladora, há Isto resulta n u m a mudança conformacional que permite que o

muitas etapas autolimitantes n o processo mencionado. Para o
cAMP, isto envolve a mativação da estimulação da proteína G da
adenilato ciclase pela guanosinatrifosfatase (GTPase). N a ausên-
cia da interação do h o r m ô n i o com o G P C R (estado basal o u não
estimulado), G s está ligado à guanosina difosfato (GDP) TJma
vez que o h o r m ô n i o está ligado ao receptor, G D P é liberado de
G s e substituído pelo G T P e o complexo G S -GTP ativa a adenilato
ciclase (Figura 25-5). O complexo G S -GTP é inativado pela
GTPase, restaurando o estado G S -GDP que não pode estimular
a formação de c A M P até que mais h o r m ô n i o se ligue ao G P C R .
Após poucos m i n u t o s (ou menos) da interação do h o r m ô n i o com
G P C R e do início da ação h o r m o n a l , o receptor é fosfcrilado
pela proteína quinase A e proteína quinase C Esta fosforilacão
do receptor h o r m o n a l permite a internalização do complexo a
partir da superfície celular para dentro da célula. Então, ocorre
a defcsforilação, p e r m i t i n d o a degradação do h o r m ô n i o e a reci-
clagem do G P C R para sua localização transmembrana original,
aguardando a ligação com mais h o r m ô n i o .
Receptores Intracelulares
Fisiologicamente, os h o r m ô n i o s lipossolúveis se ligam ao d o m í n i o
de ligação h o r m o n a l de receptores citoplasmático ou nuclear. 8,9
complexo hormônio-receptor se ligue a seqüências regulatórias
específicas do D N A na terminação 5 ' do gene-alvo.5 A especifici-
dade de ligação do receptor (ligado ao h o r m ô n i o ) para regiões
específicas do D N A do gene-alvo é determinada por estruturas
chamadas dedos de zinco n o d o m í n i o de ligação do D N A do
receptor. E a ligação do complexo hormônio-receptor a elementos
regulatórios do D N A que aumenta ou reprime a transcrição
gênica. O R N A mensageiro, o qual é aumentado ou reduzido
pela ligação do hormônio-receptor ao gene-alvo, regula a síntese
de proteínas específicas que medeiam as ações fisiológicas do
h o r m ô n i o . O sistema é regulado ainda pela presença o u ausência
de co-ativadores o u co-repressores da expressão gênica.
DESORDENS CLÍNICAS DOS HORMÔNIOS
As doenças endócrinas resultam da deficiência ou do excesso de
u m único h o r m ô n i o o u de vários h o r m ô n i o s , ou da resistência
à ação de h o r m ô n i o s , A deficiência h o r m o n a l pode ser congênita
o u adquirida, enquanto o excesso h o r m o n a l pode ser decorrente
de uma superprodução endógena (de dentro do corpo) ou
exógeno por medicação em dose excessiva. A resistência h o r m o -
nal ocorre em vários níveis, mas é simplesmente caracterizada
como mediada por receptor, mediada por pós-receptor o u ao
470 PARTE IV Analitos

Superfamília do receptor acoplado à proteína G (GPCR)

Família A: Receptores relacionados com rodopsina e receptores

fi-adrenérgicos Família D: Receptores relacionados com o receptor de feromônio STE2

Grupa I: Receptores olfatário, adenosina, melanocortina Grupo I: Receptores de fator alfa feromônio
Grupo II: Receptores adrenérgico. muscarínico, de serotonina, de DA
Grupo 111: Receptores de rieurcpeptidio e opsinas de vertebrados
Grupo IV: Receptores de bradicinina e de opsinas de invertebrados
Grupo V: Receptores de hormônios peptídicos e glicoprotéicos, de Família E : Receptores relacionados com o receptor de feromônio
quimiocira STE3
Grupo VI: Receptores de melatonina e órfãos
Grupo I: Receptor de fator A feromônio

Família B: Receptares relacionados com receptores de calcitonína e

paratornnõnio Família F: Receptores relacionados com o receptor cAMP

Grupo I: Receptores de calcitonína, calcitonina-Wre e CRF

Grupo II: Receptores de PTH e PTHrP Grupo I: Receptor de Dictyostelium cAR1 -4
Grupo III: Receptores de glucagon, secretina, VIP e GHRH

Família C: Receptores relacionados com receptores de glutamato

metabotrópico

Grupo I: Receptores de glutamato metabotrópico

Grupo II: Receptores sensores do íon cálcio extracelular
A

GlicusiUi^ãu

Ligação agonista

Cisteínas conservadas
Ligação antagonista

T M D 1 - * TMD2/ ' TMD3-®TMD4 TMD5 TMD7

y
JZ • -
v y
a V j
%
•a!®
PdlmiT:

da PKA

Necessários para ligação da

catecolamina e ativação
k A s p 113 • Ser 204, 2 0 7
Proteína G acoplada

COOH

Fosforilação de |3ARK

Figura 2 5 - 4 Classificação e a r q u i t e t u r a básica dos receptores de superfície celular que se l i g a m às proteínas

G. O p a i n e l A lista as p r i n c i p a i s famílias e grupos de G P C R s . Os receptores m a m í f e r o s são restritos a famílias A ,
B e C . A f a m í l i a A é a m a i o r e i n c l u í os diversos receptores o d o r a n t e s e prototípicos G P C R s , c o m o o receptor
para r o d o p s i n a e o receptor |B-adrenérgico. O p a m e l B mostra u m a estrutura esquemática de u m dos mais
extensamente caracterizados G P C R s , o receptor (3-adrenérgico. A s p r i n c i p a i s características estruturais estão
indicadas e são expandidas n o texto. (De C o n n P M , M e l m e d S, Eds. T e x t b o o k o f e n d o c r i n o l o g y T o t o w a ,
NJ: H u m a n a Press, 1997 )

Ligante
í «
N d e t e r m i n a n t e s em c o m u m . E m geral, os ensaios baseados em
|
GDP
Figura 2 5 - 5 C i c l o da p r o t e í n a G . ( D e C o n n P M , M e l r n e d S,
Eds. T e x t b o o k o f e n d o c r i n o l o g y . T o t o w a , N ] : H u m a n a Press,
1997.).)
nível d o tecido-alvo. A s manifestações clínicas dependerão d o
sistema h o r m o n a l afetado e d o t i p o de a n o r m a l i d a d e ( C a p í t u l o s
22, 26 e 38-42). A doença e n d ó c r i n a mais c o m u m nos Estados
U n i d o s é o diabetes mellitus ( D M ) . O D M t i p o 1 resulta da falên-
cia do pâncreas em secretar a i n s u l i n a ainda que o pâncreas esteja
de o u t r o m o d o n o r m a l ( C a p í t u l o 22). O D M t i p o 2 é o t i p o mais
c o m u m de D M e resulta da resistência do órgão-alvo à ação da
insulina, a q u a l é secretada p e l o pâncreas e m quantidades abun-
dantes e circula e m altas concentrações. O D M secundário ocorre
q u a n d o u m a doença não e n d ó c r i n a , c o m o a pancreatite, destrói
o pâncreas, i n c l u i n d o as células secretoras de i n s u l i n a . A carac-
terística b i o q u í m i c a do D M é a hiperglicemia. Por o u t r o lado,
existem tumores r a i o s do pâncreas p r o d u t o r e s de i n s u l i n a (insu-
l i n o m a s ) nos quais a p r o d u ç ã o de i n s u l i n a não é regulada pela
concentração sanguínea da glicose, e sua característica b i o q u í -
mica é a hipoglicemia.
FORMAS DE MEDIDA DOS HORMÔNIOS E
ANALITOS RELACIONADOS
Os h o r m ô n i o s são m e d i d o s p o r u m a variedade de técnicas ana-
líticas, i n c l u i n d o biomarcadores, marcadores de receptores, i m u -
noensaio e técnicas i n s t r u m e n t a i s , c o m o a espectrometria de
massa associada a cromatografia l í q u i d a o u gasosa.
Técnicas de Bioensaio
Os bioensaios são baseados nas observações de respostas fisioló-
gicas específicas para o h o r m ô n i o que esteja sendo dosado. Os
bioensaios i n vivo n o r m a l m e n t e envolvem a injeção do m a t e r i a l
testado ( c o m o o sangue o u u r i n a de u m paciente) e m animais
preparados adequadamente. As respostas da glândula-alvo, c o m o
u m crescimento o u esteroidogênese, são então medidas. Os bio-
ensaios i n vitro envolvem a incubação de tecido, membranas,
células dispersas o u linhas celulares permanentes em u m m e i o
de c u l t u r a d e f i n i d o , c o m subseqüente m e d i d a da resposta apro-
priada de u m h o r m ô n i o . A m a i o r i a dos bioensaios in vitro mede
as respostas p r o x i m a l o u distai a u m segundo mensageiro, c o m o
a estimulação da f o r m a ç ã o de c A M P . Os bioensaios t e n d e m a ser
imprecisos e r a r a m e n t e são usados clinicamente.
Ensaios Baseados em Receptores
Os ensaios baseados em receptores d e p e n d e m da interação i n
vitro de u m h o r m ô n i o c o m seu receptor biológico. Neste t i p o de
Hormônios CAPÍTULO 25 471
ensaio, o h o r m ô n i o não marcado desloca quantidades rastreadas
de h o r m ô n i o marcado r a d i o a t i v a m e n t e dos sítios do receptor.
U m segundo c a m i n h o m e d e u m a resposta, c o m o a produção de
c A M P , q u a n d o u m a amostra testada é a d i c i o n a d a a u m a prepa-
ração que i n c l u i o receptor e os co-fatores necessários. E m geral,
os ensaios baseados em receptor são mais simples de se realizarem
que os bioensaios e t ê m m a i o r sensibilidade. O ensaio receptor
t a m b é m t e m u m a v a n t a g e m sobre os i m u n o e n s a i o s e m que eles
r e f l e t e m a f u n ç ã o biológica de u m h o r m ô n i o , chamada de capa-
cidade de se ligar a sítios específicos d o receptor. E m contraste,
os i m u n o e n s a i o s p o d e m m e d i r o h o r m ô n i o ativo e o p r ó - h o r m ô -
n i o i n a t i v o , o h o r m ô n i o p o l i m é r i c o e os m e t a b ó l i t o s q u a n d o
todos possuem u m d e t e r m i n a n t e a n t i g ê n i c o ou u m c o n j u n t o de
receptor não são tão sensíveis c o m o os i m u n o e n s a i o s , e enzimas
nas amostras biológicas p o d e m degradar o receptor o u destruir
o traçador marcado. A c o m p l e x i d a d e e l a b i l i d a d e adicionais das
preparações de receptores t a m b é m c o n t r i b u e m para a aplicação
l i m i t a d a destes ensaios na r o t i n a clínica dos laboratórios.
Técnicas de Imunoensaios
O s i m u n o e n s a i o s que empregam a n t i c o r p o s são a m p l a m e n t e
usados para q u a n t i f i c a r os h o r m ô n i o s ( C a p í t u l o 10). G e r a l m e n t e ,
os ensaios de a n t i c o r p o marcado ( i m u n o r r é f r i m ) com marcado-
res n ã o isotópicos são o m é t o d o escolhido para m e d i r vários
h o r m ô n i o s , especialmente os maiores c o m o os h o r m ô n i o s pep-
tídicos e proteicos. Os ensaios i m u n o m é t r i c o s u s a m concentra-
ções saturantes de dois o u mais a n t i c o r p o s (freqüentemente
m o n o c l o n a i s ) q u e são preparadas c o n t r a diferentes epítopos da
m o l é c u l a de proteína. U m o u dois dos a n t i c o r p o s são n o r m a l -
m e n t e ligados a u m sistema de separação de fase sólida e extraem
o h o r m ô n i o da amostra de soro e o i m o b i l i z a m na superfície
sólida. O a n t i c o r p o remanescente é ligado a u m a m o l é c u l a sina-
lizadora, a q u a l é m e d i d a depois q u e o a n t i c o r p o se liga ao hor-
m ô n i o i m o b i l i z a d o . O sinal resultante é u t i l i z a d o para q u a n t i f i -
car o h o r m ô n i o ligado.
Técnicas Instrumentais
Os espectrómetros de massa ( C a p í t u l o 8) associados aos cromató-
grafos gasoso e l í q u i d o ( C a p í t u l o 7) são ferramentas analíticas
qualitativas e quantitativas poderosas que são amplamente usadas
para m e d i r h o r m ô n i o s . Os avanços técnicos na espectrometria de
massa resultaram n o desenvolvimento da técnica de ionização/
dessorção a laser assistida p o r m a t r i z ( M A L D i ) e de técnicas de
ionização p o r elmo spray que p e r m i t e m seqüenciamento de peptí-
dios e determinação de massa de quantidades de picomoles de
anahtos.
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472 PARTE IV Analitos

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CAPÍTULO 2 6
Catecolaminas e Serotonina
Graeme Eisenhofer, Ph.D., Thomas G. Rosano, Ph.D., D.A.B.F.T., D.A.B.C.C.,
e Ronald J. Whitley, Ph.D., F.A.C.B., D.A.B.C.C.
OBJETIVOS
1. Listar os hormônios sintetizados pela medula adrenal, assim como
as ações fisiológicas, regulação da secreção e significância clínica
de cada um; determinar um métcdo de análise.
2. Definir feocromocitoma e os resultados laboratoriais obtidos na
avaliação dessa doença.
3. Resumir a via metabólica das catecclaminas e determinar a
significância clínica dos metabólitos.
4. Discutir a significância clínica da serotonina e do seu metabólito;
determinar um método de análise.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
3,4-DÍidroxifenilglicol ( D H P G ) : O metabólito produzido
dentro dos nervos noradrenérgicos do sistema simpático
periférico ou do sistema nervoso central através da
desaminação da norepinefrina (também pode ser formado a
partir da epinefrina); é O-metilado para metoxi-
hidroxifenilglicol nos tecidos extraneurais.
Á c i d o 5-Hidroxiindolacético ( 5 ' H I A A ) : U m metabólito da
serotonina (5-hidroxitriptamina) que é excretado em
grandes quantidades por pacientes com tumores
carcinóides.
A c i d o H o m o v a n í l i c o ( H V A ) : U m produto do metabolismo da
dopamina; concentrações urinárias elevadas são usadas para
diagnosticar neuroblastomas.
A c i d o V a n i l i l m a n d é l i c o ( V M A ) : O principal produto final do
metabolismo da norepinefrina e da epinefrina excretado
pela urina; formado primariamente n o fígado através da
oxidação do metoxi-hidroxifenilglicol.
Catecoíamina: Pertence a u m grupo de aminas biogênicas que
possuem uma ação simpaticomimética, cuja porção
aromática da molécula é o catecol e a porção alifática, uma
amina; os exemplos incluem a dopamina, a norepinefrina e
a epinefrina.
Célula C r o m a f i m : Células neuroendócrinas derivadas da crista
neural embrionária, encontradas na medula da glândula
adrenal e em outros gânglios do sistema nervoso simpático;
assim denominadas devido à presença de grânulos
citoplasmáticos que produzem uma reação acastanhada com
os sais de cromo.
D o p a m i n a : U m a catecoíamina formada n o corpo pela
descarboxilação da dopa; é u m produto intermediário na
síntese da norepinefrina, age como u m neurotransmissor
no sistema nervoso central; é produzido perifericamente e
age sobre receptores periféricos.
E p i n e f r i n a (adrenalina): U m h o r m ô n i o catecolamínico
secretado pela medula adrenal.
Feocromocitoma: U m tumor geralmente benigno, bem
encapsulado, lobular e vascularizado de tecido cromafim da
medula adrenal ou dos paragânglios simpáticos.
L - D o p a : U m aminoácido, 3,4-diidroxifenilalanina, produzido
pela oxidação da tirosina pela tirosina hidroxilase; é o
precursor da dopamina e u m p r o d u t o intermediário na
biossíntese da norepinefrina, epinefrina e melanina.
Metabólitos das Catecolaminas: Produtos do metabolismo das
catecolaminas, tais como o ácido diidrofenilacético, a
metoxitiramina, o ácido homovanílico, o diidrofenilglicol, o
metoxi-hidroxifenilglicol, a normetanefrma, a metanefrina e
o ácido vanililmandélico.
M e t a n e f r i n a : U m metabólito farmacológica e fisiologicamente
inativo das catecolaminas resultante da O-metilação da
epinefrina; formada principalmente n o interior das células
cromafins da adrenal; excretada na urina como u m
metabólito conjugado a sulfato; as dosagens dos metabólitos
livres e conjugados fornecem testes diagnósticos úteis para o
feocromocitoma.
Metoxi-hidroxifenoglicol ( M H F G ) : U m metabólito da
epinefrina e da norepinefrina formado primariamente pela
O-me til ação do diidroxifenil glicol e, em menores
quantidades, pela desaminação da notmetanefrina e da
metanefrina; encontrado n o cérebro, sangue, CSF e urina,
onde suas concentrações podem ser usadas para dosar a
renovação das catecolaminas.
Neuroblastoma: U m sarcoma constituído por neuroblastos
malignos, surgindo geralmente no sistema nervoso
autônomo (simpaticoblastoma) ou na medula adrenal;
considerado u m tipo de t u m o r neuroepitelial que afeta
principalmente os lactentes e crianças até 10 anos de idade.
N o r e p i n e f r i n a (noradrenalina): U m importante
neurotransmissor produzido por alguns neurônios cerebrais
e nervos simpáticos periféricos que agem sobre receptores
adrenérgicos alfaj e beta^ produzida pelas células cromafins
da adrenal como u m precursor da epinefrina.
N o r m e t a n e f r i n a : U m metabólito O-metilado da norepinefrina
produzido por células extraneuronais e pela medula
adrenal; excretada pela urina como u m metabólito
conjugado a sulfato; as dosagens dos metabólitos livres e
conjugados fornecem testes úteis para o diagnóstico do
feocromocitoma.
Serotonina (5-hidroxitriptamina): U m vasoconstritor
monoamínico sintetizado pelas células enterocromafins
intestinais ou em neurônios centrais ou periféricos;
encontrada em altas concentrações em vários tecidos
corporais, i n c l u i n d o a mucosa intestinal, o corpo pineal e o
sistema nervoso central.
S í n d r o m e Carcinóide: U m complexo sistema associado aos
tumores carcinóides e caracterizado por crises de rubor
cianótico da pele — com duração de minutos a dias — e por
evacuações diarréicas aquosas, crises broncoconstritivas,
quedas abruptas da pressão sanguínea, edema e ascite. Os
sintomas são provocados pela secreção tumoral de
serotonina, prostaglandinas e outras substâncias
biologicamente ativas.
T u m o r Carcinóide: U m tumor amarelado, circunscrito,
originado das células enterocromafins, geralmente no
474 PARTE IV Analitos

i n t e s t i n o delgado, apêndice, estômago o u c ó l o n , e menos OH

c o m u m e n t e n o b r ô n q u i o ; algumas vezes usado HO. .ri HO. .NH-,
isoladamente para se referir ao t u m o r gastrointestinal
( t a m b é m d e n o m i n a d o avgentafinoma).
^ N •
Nlli
HO'
YT
I

A
H Norepineírina
s catecolaminas e a s e r o t o n i n a são aminas biogênicas que Serotonina (Noradrenalina)
servem c o m o sinais neuronais o u h o r m o n a i s e m u m a (5-Hidroximptamina, 5-HT)
a m p l a gama de processos fisiológicos. As catecolaminas
de o c o r r ê n c i a n a t u r a l , d o p a m i n a e n o r e p i n e í r i n a ( n o r a d r e n a - HO H
l i n a ) , f u n c i o n a m c o m o neuTOtransmissores n o cérebro e nervos HO . NH-. HO.
simpáticos p e r i f é r i c o s , e n q u a n t o a e p i n e f r i n a ( a d r e n a l i n a ) age
c o m o u m h o r m ô n i o l i b e r a d o pela m e d u l a adrenal. 2 As cateco-
l a m i n a s são essenciais para a m a n u t e n ç ã o da homeostase cor-
HO'
I HO"
CHi

p o r a l e n a resposta ao estresse agudo e c r ô n i c o , através de u m a Dopamina Epinefrina

[p(3,4-Diiciroxifenil)etil amina) (Adrenalina)
orquestração de atividades cardiovasculares, metabólicas, glan-
dulares e viscerais. A s e r o t o n i n a ( 5 - h i d r o x i t r i p t a m i n a ) t a m b é m
serve c o m o u m neurotransmissor n o cérebro e c o m o u m m o d u - Figura 26-1 Estrutura química das catecolaminas e da serotonina.
l a d o r das funções vascular e g a s t r o i n t e s t i n a l n a periferia. A
p r o d u ç ã o a n o r m a l de c a t e c o l a m i n a s o u de s e r o t o n i n a p o d e
o c o r r e r e m u m a série d e t u m o r e s n e u T o e n d ó c r i n o s nos quais
Biossíntese da Biossíntese da serotonina e
os sinais e s i n t o m a s clínicos r e f l e t e m as p r o p r i e d a d e s farmaco-
catecolamina da melatonina
lógicas das a m i n a s secretadas. A dosagem c l í n i c a das aminas
biogênicas o u dos seus m e t a b ó l i t o s a u x i l i a n a detecção e m o n i -
t o r a m e n t o t u m o r a l , e os avanços analíticos p r o d u z i r a m m é t o d o s
l a b o r a t o r i a i s sensíveis e específicos que se e n c o n t r a m d i s p o n í -
veis para a p r á t i c a c l i n i c a .
r T NHí

COOH
HO
Tirosina
QUÍMICA, BIOSSÍNTESE, LIBERAÇÃO E I
METABOLISMO Tiroiirifl hidroxilase Triplo/uno judroxilisf
A q u í m i c a das aminas biogênicas será descrita e m p r i m e i r o lugar,
seguida pela sua biossíntese, liberação e metabolismo. Esses peque-
HO.. ^
1 „NH2 HO
V
I

s *
nos c o m p o n e n t e s eletricamente carregados d e s e m p e n h a m u m
papel v i t a l na homeostase. X . J COOH
Tr o o H
HO

Química Diidroxifenilalanina (dopa) 5-H idroxi triptofano

As catecolaminas, d o p a m i n a , n o r e p i n e í r i n a (noradrenalina) e
e p i n e f r i n a (adrenalina) são f e n i l e t i l a m i n a s c o m grupos h i d r o x i l Ldescarboxilase dos aminoácidos aromáticos

nas posições três e q u a t r o d o anel benzênico, e u m a e t i l a m i n a na

Ti
cadeia lateral na posição u m (Figura 26-1). As substituições h i d r o - HO NHi HO„ NHi
x i l e m e t i l n o lado e t i l a m i n a da cadeia d i s t i n g u e m as catecolami-
L
nas i n d i v i d u a i s tanto e m sua estrutura q u a n t o e m sua função. As
HO
catecolaminas d e m o n s t r a m graus variáveis de instabilidade alca- Dopamina
H
l i n a nos f l u i d o s biológicos, e a sua estrutura d i i d r o x i b e n z ê n i c a o u 5-HidroxitTÍ ptamina (Serotonina)
catecol é sensível à formação oxidativa de q u i n o n a s na presença I I
Dopíi mi rui (3-/iícÍT0X!Ídse Serotonina N-ucelikransfeTasí
de ar e luz. A serotonina, c o m a sua estrutura i n d o l e a m í n i c a , é
d i s t i n t a das catecolaminas, mas é t a m b é m u m a i m p o r t a n t e a m i n a
OH
l
biogênica de ocorrência natural. A m e l a t o n i n a é a p r i n c i p a l i n d o -
l e a m i n a p r o d u z i d a a p a r t i r da serotonina pela glândula pineal. HO ..NH; HO. v NH
Yi ^ I
Cr CHJ
Biossíntese llO
A etapa l i m i t a d o r a da velocidade na biossíntese das catecolaminas Norepineírina N-Ace ci l-5-h i d roxitrí ptamina
envolve a conversão d a t i r o s i n a para 3 , 4 - d i i d r o x i f e n i l a l a n i n a I
Feniletanoluminú H idTM lindo í •
(L-dopa) pela enzima tirosina-hidToxilase (Figura 26-2). U m a enzima
NtruriLtrans/frajf 0-m ê [ i I na ii afera se
correlata, a t r i p t o f a n o hidroxilase, catalisa a conversão d o tripto-
fano a 5-hidroxitripcofano n a p r i m e i r a etapa da síntese da seroto- k I
OH H
n i n a . As fontes teciduais de catecolaminas são p r i n c i p a l m e n t e
HO.. A .N_ H3C—0„ ^ NH
dependentes da presença da tirosina hidroxilase, que está, e m TH,
grande parte, c o n f i n a d a aos n e u r ô n i o s dopaminérgicos e noradre- O CHj
nérgicos d o sistema nervoso central e aos sistemas simpático e HO
H
m e d u l a r adrenal nos tecidos periféricos. Semelhantemente, as Epinefrina N - A c e t Ll'5-me toxi tri p t a m i n a
fontes de serotonina são bastante dependentes da presença da (Melatonina)

t r i p t o f a n o hidroxilase nos n e u r ô n i o s serotoninérgicos d o sistema Figura 26-2 Biossíntese das catecolaminas e serotonina e
nervoso central, na glândula p i n e a l e e m alguns tecidos endócrinos metabolismo da serotonina para melatonina.

periféricos, p a r t i c u l a r m e n t e as células enterocromafins do trato
digestivo. As plaquetas t a m b é m c o n t ê m grandes quantidades de sero-
tonina, mas esta é derivada da serotonina sintetizada pelas células
enterocromafins do trato gastrointestinal.
T a n t o a conversão de L-dopa pata d o p a m i n a q u a n t o a d o 5-
h i d r o x i t n p t o f a n o paTa serotonina são catalisadas pela L-descarbo-
xilase dos a m i n o á c i d o s aromáticos (Figura 26-2), u m a enzima
c o m u m a extensa d i s t r i b u i ç ã o t e c i d u a l e ampla especificidade de
substratos para a m i n o á c i d o s aromáticos. A d o p a m i n a e a seroto-
n i n a formadas n o citoplasma pela L-descarboxilase dos a m i n o á -
cidos aromáticos são então transportadas e m grânulos secretóiios
vesiculares o n d e as aminas são concentradas e armazenadas p r o n t a s
para a liberação exocítica c o m o os principais neurotransmissores
dos n e u r ô n i o s d o p a m i n é r g i c o s e serotoninérgicos do sistema
nervoso central. A d o p a m i n a f o r m a d a nos n e u r ô n i o s noradre-
nérgicos e nas células c r o m a f i n s é p o s t e r i o r m e n t e c o n v e r t i d a e m
n o r e p i n e f r i n a pela d o p a m i n a P-hidroxilase, uma enzima c o m
presença exclusiva nos grânulos secretórios. A presença a d i c i o n a l
da f e n i l e t a n o l a m i n a N-metiltransferase nas células c r o m a f i n s da
m e d u l a adrenal acarreta a conversão posterior de n o r e p i n e f r i n a
em e p i n e f r i n a .
A m e l a t o n i n a é sintetizada a p a r t i r da serotonina na g l â n d u l a
pineal, p o r duas enzimas a l t a m e n t e específicas, sendo a p r i m e i r a
etapa catalisada pela serotonina-N-acetiltransferase e a segunda,
pela h i d r o x m d o l - O - m e t i l t r a n s f e r a s e .
Armazenamento e Liberação
As m o n o a m i n a s armazenadas nos grânulos secretórios existem
e m u m e q u i l í b r i o altamente d i n â m i c o c o m o citoplasma circun-
dante, c o m o extravasamento passivo de m o n o a m i n a s para o
citoplasma sendo c o n t r a b a l a n ç a d o pelo transporte i n t e r i o r ativo
sob o c o n t r o l e dos transportadores vesiculares de m o n o a m i n a s
(Figura 26-3)- 1 A s m o n o a m i n a s c o m p a r t i l h a m o a m b i e n t e ácido
da matriz dos grânulos secretórios c o m o trifcsfato de adenosina
(ATP), p e p t í d i o s e proteínas, sendo as c r o m o g r a n m a s as mais
conhecidas. A s cromograninas são componentes c o m u n s dos grâ-
n u l o s secretores que c o n t ê m m o n o a m i n a s . Sua presença dissemi-
nada entre os tecidos e n d ó c r i n o s t o r n o u a sua dosagem n o
plasma ú t i l , e m b o r a relativamente inespecífica, c o m o u m marca-
d o r de t u m o r e s n e u r o e n d ó c r i n o s ( C a p í t u l o 20).
As m o n o a m i n a s são liberadas das vesículas secretórias p a r a o
espaço extracelular pelo processo de exocitose, que é e s t i m u l a d o
p o r u m i n f l u x o de cálcio, p r i m a r i a m e n t e c o n t r o l a d o nos n e u r ô -
nios pela despolarização de m e m b r a n a mediada pelo i m p u l s o
nervoso e nas células da m e d u l a adrenal pela a c e t i l c o l i n a libe-
rada pelos nervos da inervação esplâncmca. A liberação n e u r o n a l
t a m b é m p o d e ocorrer através de processos não-exocíticos inde-
pendentes de cálcio q u e envolvem u m a u m e n t o da perda de
m o n o a m i n a s pelas vesículas de armazenamento para o citoplasma
e a reversão d o t r a n s p o r t e n o r m a l , m e d i a d o p o r t r a n s p o r t a d o r ,
de m o n o a m i n a s para o i n t e r i o r para u m transporte para o exte-
r i o r , para o a m b i e n t e extracelular. Exemplos desse processo i n c l u e m
a liberação de catecolaminas i n d u z i d a pela t i r a m i n a e pela anfe-
tamina.
Captação e Metabolismo
U m a vez que as enzimas responsáveis pelo m e t a b o l i s m o das cate-
colaminas 1 possuem localizações intracelulares, o m e c a n i s m o pri-
m á r i o l i m i t a d o r da duração da ação das catecolaminas n o espaço
i n t r a c e l u l a r é a captação p o r t r a n s p o r t e ativo (Figura 26-3). A
captação é f a c i l i t a d a p o r t r a n s p o r t a d o r e s q u e p e r t e n c e m a duas
f a m í l i a s de pr oteínas c o m localizações p r i n c i p a l m e n t e n e u r o -
nais e e x t r a n e u r o n a i s . Os t r a n s p o r t a d o r e s n e u r o n a i s de m o n o -
aminas o f e r e c e m o p r i n c i p a l m e c a n i s m o para a r á p i d a t e r m i n a -
Catecolaminas e Serotonina CAPÍTULO 26 475
Corrente sanguínea
Terminação
nervosa simpática
- * DHPG
L-DOPA
NE
NMN
- • m h p g
Célula extra neuronal
Figura 26-3 D i a g r a m a esquemático i l u s t r a n d o a d i n â m i c a da
síntese, liberação exocítica (RJ, Te captação n e u r o n a l ( N U ) , captação
e x t r a n e u r o n a l (EU), extravasamento vesicular (VL), seqüestro vesicular
(VS) e m e t a b o l i s m o da n o r e p i n e f r i n a ( N E ) nas terminações nervosas
simpáticas em relação c o m o tecido e x t r a n e u r o n a l e a c o r r e n t e
sanguínea. A s m a g n i t u d e s relativas dos diversos processos estão
refletidas n o t a m a n h o das setas. T H , T i r o s i n a hidroxilase; M A O ,
m o n o a m i n a oxidase; C O M T catecol-O-metiitrans/erase, TYR, t i r o s i n a , L -
dopa, 3 , 4 - d i i d r o x i f e n i I a l a n i n a ; DA, d o p a m i n a ; D H P G , 3,4-
diidroxifenilglicol; N M N , normetanefrma; M H P G ,
3 - m etox i-4-hi dr o x i fe n i Igli co 1.
cão d o s i n a l da transmissão n e u r o n a l , e n q u a n t o os t r a n s p o r t a -
dores das localizações e x t r a n e u r o n a i s são mais i m p o r t a n t e s para
a l i m i t a ç ã o da disseminação d o s i n a l e pela d e p u r a ç ã o das
catecolaminas da c o r r e n t e sanguínea. Para a n o r e p i n e f r i n a libe-
rada pelos nervos simpáticos, cerca de 9 0 % são r e m o v i d o s de
v o l t a para os nervos pela captação n e u r o n a l , 5 % são r e m o v i d o s
p o r captação e x t r a n e u r o n a l e 5% escapam desses processos para
e n t r a r e m na c o r r e n t e sanguínea. A o c o n t r á r i o , para a epine-
f r i n a l i b e r a d a d i r e t a m e n t e na c o r r e n t e sanguínea pelas adre-
nais, cerca de 9 0 % são r e m o v i d o s pela captação e x t r a n e u r o n a l
de m o n o a m i n a s .
A l é m da t e r m i n a ç ã o das ações das m o n o a m i n a s liberadas, os
transportadores de m o n o a m i n a s da m e m b r a n a plasmática fun-
c i o n a m e m seqüência c o m os transportadores vesiculares de
m o n o a m i n a s para reciclar as catecolaminas para u m a nova libe-
ração {Figura 26-3). Desse m o d o , a m a i o r parte da n o r e p i n e f r i n a
liberada e recapturada pelos nervos simpáticos é seqüestrada de
volta para o i n t e r i o r dos grânulos secretórios pelos t ransport ado-
res vesiculares de m o n o a m i n a s , r e d u z i n d o , assim, a necessidade
de síntese de novos transmissores. Os transportadores de m o n o -
aminas da m e m b r a n a plasmática t a m b é m f u n c i o n a m c o m o p a r t e
dos sistemas de metabolização, exigindo ações adicionais de enzimas
para a inativação reversível das a m i n a s liberadas.
As catecolaminas s o f r e m metabolização através de m ú l t i p l a s
vias que e n v o l v e m séries diferenciadas de diversas enzimas, c o m
476 PARTE IV Analitos

expressões diferenciadas nas variadas células e tecidos (Figura NE E

2 6 4 ) . 1 A m a i o r parte d o m e t a b o l i s m o acontece d e n t r o das mesmas
células o n d e as catecolaminas são sintetizadas, sendo a sua
m a i o r i a d e p e n d e n t e do extravasamento de aminas dos grânulos
secretórios para o citoplasma. N o s nervos simpáticos, a presença
da m o n o a m i n a oxidase ( M A O ) acarreta a conversão de norepi-
Nen'os Tecidos Células
n e f r i n a a 3 , 4 - d i i d r o x i f e n i l g l i c o l ( D H P G ) . O D H P G é, e n t ã o , em extraneuronais cromafins adrenais
simpáticos
grande parte metabolizado pela catecol-O-metiltransferase ( C O M T ) ,
em tecidos extraneuronais, a 3-metoxi«4-hidroxifenílglicol ( M H P G ) . MAO COMT COMT
O ácido v a n i l i l m a n d é l i c o ( V M A ) , o p r i n c i p a l p r o d u t o f i n a l d o I t + *
m e t a b o l i s m o da e p i n e f r i n a e da n o r e p i n e f r i n a , é p r o d u z i d o quase DHPG MN
q u e exclusivamente n o fígado. Esta p r o d u ç ã o é d e p e n d e n t e da
localização hepática da álcool-desidrogenase, u m a enzima neces-
sária para a conversão de M H P G a V M A . COMT
Nas células c r o m a f i n s adrenais, a presença a d i c i o n a l de C O M T
acarreta a metabolização da n o r e p i n e f r i n a à m e t a n e f r i n a (Figura
26-4). 1 U m a vez que a via i n t r a n e u r o n a l de desaminação predo-
m i n a e m m u i t o sobre a via e x t r a n e u r o n a l de O-metilação, a
n o r m e t a n e f r i n a e a m e t a n e f r i n a representam p r o d u t o s relativa-
m e n t e secundários d o m e t a b o l i s m o das catecolaminas. E m con-
SULT1A3 SULT1A3
seqüência, a m e d u l a adrenal representa a ú n i c a grande f o n t e
ADH IntasUnos
tecidual de n o r m e t a n e f r i n a e m e t a n e f r i n a , sendo responsável p o r
2 4 % a 4 0 % da p r i m e i r a e 9 0 % da segunda. A m e t a n e f r i n a e a + *
n o r m e t a n e f r i n a produzidas pela m e d u l a adrenal o u p o r tecidos NMN-SO 4
VMA MHPG-SO, MN-S04
extraneuronais — a p r i m e i r a a p a r t i r das catecolaminas q u e extra-
vasam dos grânulos secretórios, e a segunda de catecolaminas
liberadas de fontes simpático-adrenais — p o d e m ser desaminadas
para M H P G e então convertidas para V M A no fígado o u p o d e
ser sulfato-conjugado p o r u m a enzima sulfotransferase p r i n c i p a l - Depuração circulatória pelos rins
m e n t e expressa pelos tecidos gastrointestinais.
A s e r o t o n i n a não é u m substrato para a C O M T e segue vias
mais simples de metabolização d o que aquelas das catecolaminas.
Excreção urinária
A s e r o t o n i n a é desaminada a ácido 5 - h i d r o x ü n d o lacético (5-
H 1 A A ) , o p r i n c i p a l p r o d u t o de excreção u r i n á r i a do metabo-
lismo da s e r o t o n i n a . F i g u r a 2 6 - 4 Diagrama esquemático exibindo as principais vias do
metabolismo da norepinefrina e epinefrina derivadas de fontes
FISIOLOGIA DOS SISTEMAS simpaticoneuronais e adrenomedulares. A desaminação nos nervos
CATECOLAMINÉRGICOS E simpáticos (rosa) é a principal via do metabolismo das catecolaminas e
SEROTONINÉRGICOS envolve a desaminação intraneuronal da norepinefrina que extravasa dos
As catecolaminas e a serotonina regulam eventos fisiológicos ao grânulos de armazenamento ou da norepinefrina recapturada após a
nível celular através da interação c o m famílias de receptores de super- liberação pelos nervos simpáticos. O metabolismo nas células cromafins
fície celular. A n o r e p i n e f r i n a e a epinefrina atuam sobre duas adrenais (preto) envolve a O-metilação das catecolaminas que extravasam
grandes classes de receptores adrenérgicos, as famílias de adreno- dos grânulos de armazenamento para o citoplasma das células da
ceptores a e f}. 4 A d o p a m i n a t r a n s m i t e sinais p r i m a r i a m e n t e medula adrenal. A v i a extraneuronal (vermelbodaro) constitui uma via
através da interação c o m u m a ampla f a m í l i a de receptores dopa- relativamente secundária do metabolismo das catecolaminas liberadas
minérgicos. U m a família a i n d a m a i o r de subtipos de receptores dos nervos simpáticos ou da medula adrenal, mas é importante para o
serotoninérgicos f o i i d e n t i f i c a d a através de técnicas histológicas e processamento ulterior dos metabólitos produzidos pelos nervos
moleculares. O s principais efeitos fisiológicos das catecolaminas e simpáticos e células cromafins. As três metanefrinas produzidas pelos
da serotonina são explicados, e m parte, p o r essas diversas intera- tecidos extraneuronais das células cromafins adrenais são, mais adiante,
ções c o m receptores q u e o c o r r e m e m localizações função-específi- metabolizadas por desaminação ou por conjugação a sulfatos. NE,
cas p o r toda vasculatura e sistemas orgânicos do c o r p o . Norepinefrina; E, epinefrina; DHPG, 3,4-díidroxifenilglicol; MN,
metanefrina; NMN, normetanefrina; MHPG, 3-metoxi-4-
Sistema Nervoso Central hidroxifenilglicol; VMA, ácido vanililmandélico, MHPG-SO^, sulfato de
N o r e p i n e f r i n a , d o p a m i n a e serotonina são produzidas, p r i m a r i a - 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, NMN-SO^, sulfato de normetanefrina; MN-
mente, e m regiões do t r o n c o encefálico p o r n e u r ó n i o s c o m pro- SO4, sulfato de metanefrina; MAO, monoamina oxidase; COMT, catecol-
jeções para outras áreas d o cérebro e da m e d u l a espinal. 14 Cerca O-metiltransferase, ADH, álcool desidrogenase, SL/LTIA3,
da metade da n o r e p i n e f r i n a d o cérebro é p r o d u z i d a e m neurô- fenolsulfotransferase tipo 1A3.
nios p r o d u t o r e s de n o r e p i n e f r i n a na porção i n f e r i o r do t r o n c o
encefálico, q u e e n v i a m projeções axonais difusas p o r t o d o o
cérebro, até o c ó r t e x cerebral. Eles t a m b é m env i am fibras descen-
dentes para a m e d u l a espinal, o n d e estas estabelecem sinapses
c o m n e u r ô n i o s simpáticos pré-ganglionares q u e se c o m u n i c a m
c o m o sistema nervoso simpático periférico. Os n e u r ô n i o s pro-
dutores de n o r e p i n e f r i n a d o t r o n c o encefálico p a r t i c i p a m da

regulação da atividade do sistema nervoso simpático e do estado
geral de atenção e vigilância.
A d o p a m i n a produzida nos neurônios dopaminérgicos, que
são responsáveis p o r mais da metade de toda a p r o d u ç ã o de
catecolaminas do cérebro, possui funções e exibe distribuições
que são notavelmente diferentes daquelas da n o r e p i n e f r i n a . A
d o p a m i n a n o cérebro i n f l u e n c i a o c o m p o r t a m e n t o de busca de
gratificação, sendo i m p o r t a n t e para a iniciação e m a n u t e n ç ã o do
m o v i m e n t o . Os distúrbios da produção e liberação de d o p a m i n a
n o cérebro estão, p o r t a n t o , envolvidos em estados de dependên-
cia a drogas e são centrais n o distúrbio do m o v i m e n t o que carac-
teriza a doença de Parkinson. A neurotransmissão da d o p a m i n a
t a m b é m está envolvida n o processamento dos sinais sensórios e
na regulação da liberação h o r m o n a l . Os neurônios d o p a m i n é r -
gicos da retma e do b u l b o o l f a t ó r i o possuem projeções ultracur-
tas que t r a n s m i t e m sinais d e n t r o desses centros neuronais para
a visão e o olfato. Os n e u r ô n i o s dopaminérgicos n o h i p o t á l a m o
possuem influências regulatórias sobre a liberação de diversos
h o r m ô n i o s da hipófise.
A serotonina, assim como a n o r e p i n e f r i n a , é p r o d u z i d a por
pequenos grupamentos de n e u r ô n i o s em regiões d o t r o n c o ence-
fálico, mas serve a u m a diferente gama de funções c o m p o r t a m e n -
tais e fisiológicas. Os processos fisiológicos e comportamentais
influenciados p o r esse sistema serotoninérgico incluem a m e m ó r i a ,
aprendizado, c o m p o r t a m e n t o alimentar, padrões de sono, ter-
moTregulação, modulação da dor, função cardiovascular e regu-
lação h i p o t a l â m i c a dos h o r m ô n i o s hipofisários.
Sistema Nervoso Simpático
A transmissão nervosa simpática opera abaixo do nível da cons-
ciência n o controle da função fisiológica de vários órgãos e tecidos
corporais (Figura 26-5). 4 O sistema nervoso simpático desempe-
n h a u m papel p a r t i c u l a r m e n t e i m p o r t a n t e na regulação da
função cardiovascular e m resposta ao estresse postural, ao d o exer-
cício físico, ao térmico e ao mental. C o m a ativação simpática, a
freqüência cardíaca é aumentada, as arteríolas periféricas sofrem
constrição, as arteríolas esqueléticas se d i l a t a m e a pressão san-
guínea se eleva. Os sinais simpáticos trabalham e m e q u i l í b r i o
c o m a porção parassimpática do sistema nervoso a u t ô n o m o a f i m
de manter u m ambiente i n t e r n o estável.
Os sinais eferentes o u aferentes do sistema nervoso central
são transmitidos através de n e u r ô n i o s simpáticos colinérgicos
pré-ganglionares, que saem da medula espinal e convergem para
gânglios simpáticos ao longo da coluna espinal ou para gânglios
viscerais (Figura 26-5). Os ramos terminais das fibras pós-ganglio-
nares que se p r o j e t a m desses gânglios para órgãos-alvo possuem
varicosidades que f o r m a m u m rico terreno de plexos para o
contato sináptico c o m u m grande n ú m e r o de células efetoras e m
glândulas e fibras musculares. A maioria dos nervos simpáticos
pós-ganglionares libera n o r e p i n e f r i n a c o m o o seu neurotransmis-
sor. E m localizações limitadas, as terminações dos nervos simpá-
ticos l i b e r a m acetilcolina. As fibras simpáticas que l i b e r a m ace-
tilcolina i n e r v a m as glândulas sudoríparas e a medula adrenal,
esta ú l t i m a estimulando a liberação de epinefrina pelas células
cromafins.
A n o r e p i n e f r i n a plasmática e a u r i n á r i a são p r i n c i p a l m e n t e
derivadas de n e u r ô n i o s simpáticos pós-ganglionares c o m pouca
c o n t r i b u i ç ã o d o sistema nervoso central o u da liberação h o r m o -
nal pela m e d u l a adrenal. D e v i d o a processos intervenientes neu-
ronais e extraneuronais de remoção, a quantidade de norepine-
f r i n a que escapa para a corrente sanguínea representa menos de
10% da n o r e p i n e f r i n a total liberada pelos nervos simpáticos.
Alterações da liberação e da concentração plasmática da norepi-
nefr ina o c o r r e m e m resposta a estados fisiológicos e patológicos.
Catecolaminas e Serotonina CAPÍTULO 26 477
Exercício, alimentação excessiva, baixa ingesta de sal, posição
ereta, estresse m e n t a l e o envelhecimento a u m e n t a m a descarga
simpática. Concentrações plasmáticas aumentadas de norepine-
f r i n a t a m b é m são encontradas em distúrbios c o m o insuficiência
cardíaca, hipertensão e depressão.
Sistema Medular Adrenal
As glândulas adrenais humanas r e c o b r e m os pólos superiores dos
rins. Cada glândula consiste em u m córtex externo e u m a f i n a
medula central interna c o n t e n d o células cromafins. U m traço
característico das células cromafins medulares adrenais é a pre-
sença de numerosos grânulos de armazenamento de catecolami-
nas. Esses grânulos se t o r n a m acastanhados q u a n d o expostos às
soluções de b i c r o m a t o de potássio, n i t r a t o de prata amoniacal ou
tetróxido de ósmio devido à oxidação e polimerização da epine-
f r i n a e da n o r e p i n e f r i n a . Este processo é conhecido c o m o "reação
c r o m a f i m " , de onde v ê m os termos células cromafins e grânulos
cromafins.
C o n q u a n t o seja f r e q ü e n t e m e n t e considerada u m a parte d o
sistema nervoso simpático, a m e d u l a adrenal produz e secreta
u m a catecolamina diferente, a e p i n e f r i n a , c o m funções diferen-
tes daquelas da n o r e p i n e f r i n a secretada pelos nervos simpáticos.
A m e d u l a adrenal e os nervos simpáticos t a m b é m são regulados
separadamente, f r e q ü e n t e m e n t e em direções divergentes, e m
resposta a diferentes formas de estresse. A epinef ri n a é secretada
pelas células cromafins adrenais d i r e t a m e n t e na corrente sanguí-
nea para agir sobre células distantes dos locais de liberação. A
e p i n e f r i n a e a n o r e p i n e f r i n a p o s s u e m u m a p o t ê n c i a de efeito
c o i n c i d e n t e , mas t a m b é m d i f e r e n t e sobre os adrenoceptores a
e |3. A p r o x i m i d a d e entre os locais de liberação da n o r e p i n e -
f r i n a e da e p i n e f r i n a e os adrenoceptores t a m b é m d e t e r m i n a
diferenças nas respostas mediadas pelo a d r e n o c e p t o r às duas
catecolaminas. D e v i d o a esses fatores, a e p i n e f r i n a exerce os
seus efeitos e m populações de adrenoceptores diferentes daque-
las da n o r e p i n e f r i n a A e p i n e f r i n a liberada pelas glândulas
adrenais é mais i m p o r t a n t e c o m o u m agente m e t a b ó l i c o do
que c o m o u m h o r m ô n i o r e g u l a d o r h e m o d i n â m i c o . E m parti-
cular, a e p i n e f r i n a estimula a lipólise, a cetogênese, a termogê-
nese e a glicólise, elevando a glicose plasmática através d o estí-
m u l o à glicogenólise e à gliconeogênese. A e p i n e f r i n a t a m b é m
possui potentes efeitos sobre a f u n ç ã o p u l m o n a r , p r o v o c a n d o a
dilatação das vias aéreas.
Sistema Dopaminérgico Periférico
A d o p a m i n a geralmente é encarada como u m neurotransmissor
cerebral ou c o m o u m i n t e r m e d i á r i o na produção de norepinefrina
e epinefrina nos tecidos periféricos. A contribuição do cérebro para
as concentrações plasmáticas e excreção urinária de metabólitos
da dopamina é, c o n t u d o , relativamente secundária, e a d o p a m i n a
produzida pelos nervos simpáticos e pela medula adrenal é prin-
cipalmente convertida em norepinefrina. A m a i o r parte da dopa-
m i n a e dos metabólitos dopaminérgicos circulantes e urinários é,
portanto, derivada de outras fontes (Figura 26-6)-1
Nos rins, a d o p a m i n a f u n c i o n a como u m a substância efetora
autócrma ou parácrina que c o n t r i b u i para a regulação da excreção
de sódio. A o contrário dos sistemas catecolaminérgicos neuronais,
a produção de d o p a m i n a nos rins é, em grande parte, indepen-
dente da síntese local de L-dopa pela tirosina hidroxilase. A pro-
dução de d o p a m i n a nos rins depende, principalmente, da capta-
ção de L-dopa da circulação e da sua conversão em d o p a m i n a pela
descatboxila.se dos aminoácidos aromáticos (Figura 26-6). Por-
tanto, a maior parte da d o p a m i n a excretada na u r i n a deriva da
captação renal de descarboxilação da L-dopa circulante.
478 PARTE IV Analitos

Cérebro
Cabeça e pescoço,
p. ex., pupilas,
glândulas salivares,
vasos intracranianos ^
e faciais

Trato respiratório}'" ^ __ C1 -
e pulmões Porção

— 1
cervical da
medula
Coração <J espinal

Sangue periférico ..
vasos
————
f
Gânglio
/
/
Parçáo
torácica da
medula
- ^ celíaco
Estomago, v espinal
fígado, pâncreas '' —

Gân
Medula ?[io
mesenterico
adrenal
superior

—
Porção
Gânglio mesentérico
Rins e lombar da
superior
intestinos medula
espinal

Cólon
pélvico
Porção
sacra da
Gânglios medula
• \ yX hipogástricos espinal
Bexiga urinária e
órgãos genitais

Órgaos- Gânglios Medula

aivo simpáticos espinal

Fibras simpáticas pré-ganglionares

(neurotransmissor-acetilcolira)

Fibras simpáticas pós-ganglionares

(neurotransmissor-norepinefrina) / - •

Figura 26-5 Diagrama esquemático da divisão simpática d o sistema nervoso a u t ô n o m o . As fibras

colinérgicas pré-ganglionaras (linlizis sólidas) da medula espinal se projetam para a cadeia simpática paravertebral,
gânglios periféricos viscerais e medula adrenal, e n q u a n t o fibras noradrenérgicas pós-ganglionares (Imfws tracejadas)
se projetam das gânglios simpáticos para os órgãos-alvo inervados. Cerca de 5% a 10% da norepinefrina liberada
pelos nervos simpáticos que m e r v a m os órgãos-alvo escapam das captações neuronal e extraneuronal para
adentrai a corrente sanguínea. Isso está e m contraste c o m a epinefrina, que funciona c o m o u m h o r m ô n i o
circulante, sendo liberada diretamente pela me d u l a adrenal para a corrente sanguínea. A maior parte das
catecolaminas que entram na corrente sanguínea é removida pelo processo extraneuronal de captação, s e n d o
metabolizada (p. ex., n o fígado) de m o d o que s o m e n t e pequenas proporções sejam excretadas pela unna.

Traio gastrointestinal,
fontes endógenas
e dieta
Dieta, nervos
.>75% simpáticos, outras
ir rente
nguínea
1
DOPA
- y
f
i _
DOPA
L-AADO |
DA
V algumas regiões intestinais. A transmissão n e u r a l d e n t r o d o E N S
DA-SO4 DA
3 |xmol/24h
Figura 26-6 D i a g r a m a esquemático i l u s t r a n d o as p r i n c i p a i s fontes
de d o p a m i n a ( D A ) e dos p r i n c i p a i s m e t a b ó l i t o s da d o p a m i n a — ácido
h o m o v a n í l i c o ( H V A ) , ácido d i i d r o f e n i l a c é t i c o ( D O P A C ) e sulfato de
d o p a m i n a (DA-SO^) — n o plasma e na u r i n a . O cérebro t e m
c o n t r i b u i ç ã o r e l a t i v a m e n t e secundária, e n q u a n t o a d o p a m i n a sintetizada
n o trato gastrointestinal o u derivada da dieta c o n t r i b u i s u b s t a n c i a l m e n t e
para f o r m a ç ã o dos m e t a b ó l i t o s da d o p a m i n a na corrente sanguinea e na
u r i n a . Isso contrasta c o m a d o p a m i n a livre excretada na UTina, q u e é
derivada quase i n t e i r a m e n t e da extração renal da diidTOxiíenilalanina
c i r c u l a n t e ( D O P A ) e da descarboxilação local para d o p a m i n a pela L -
descarboxilase dos a m i n o á c i d o s aromáticos ( L - A A D C )
E m b o r a os rins representem a p r i n c i p a l f o n t e de d o p a m i n a
l i v r e u r i n á r i a , esta fonte não é responsável pelas quantidades
m u i t o maiores de m e t a b ó l i t o s excretados d a d o p a m i n a , tais
c o m o o ácido homovanílico (HVA.) e o sulfato de d o p a m i n a . Pro-
porções substanciais desses m e t a b ó l i t o s são produzidas n o trato
gastrointestinal, o n d e a d o p a m i n a parece f u n c i o n a r c o m o u m
n e u r o m o d u l a d o r entérico o u c o m o u m a substância p a r á c n n a o u
a u t ó c r i n a . Todavia, ao c o n t r á r i o dos rins, o n d e a d o p a m i n a é
p r o d u z i d a p r i n c i p a l m e n t e a p a r t i r da L-dopa circulante, a p r o d u -
ção de d o p a m i n a n o t r a t o gastrointestinal exige a presença da
tirosina hidroxilase o u de outras fontes de L-dopa.
O c o n s u m o de a l i m e n t o s eleva as concentrações de L-dopa,
de d o p a m i n a e dos m e t a b ó l i t o s da d o p a m i n a , p a r t i c u l a r m e n t e o
sulfato de d o p a m i n a , i n d i c a n d o q u e os constituintes dietéticos
t a m b é m p o d e m representar uma i m p o r t a n t e f o n t e de d o p a m i n a
periférica (Figura 26-6). A t u a l m e n t e está claro que o sulfato de
d o p a m i n a é p r i n c i p a l m e n t e p r o d u z i d o p e l o trato gastrointestinal
a p a r t i r da d o p a m i n a dietética ou da l o c a l m e n t e sintetizada. Isso
c compatível c o m os achados de que o trato gastrointestinal c o n t é m
elevadas concentrações da enzima suífotransferase específica res-
ponsável pela conjugação das catecolaminas e dos m e t a b ó l i t o s
c a t e c o l a m í n i c o s c o m sulfatos.
Sistema Nervoso Entérico
O sistema nervoso e n t é r i c o (ENS) é d e f i n i d o c o m o u m sistema
i n d e p e n d e n t e e i n t e g r a d o de n e u r ó n i o s e células de s u p o r t e
localizado n o t i a t o gastrointestinal, vesícula b i l i a r e pâncreas. 3 O
E N S é c o m p o s t o p o r duas redes de plexos de n e u r ó n i o s i n t r í n -
secos, o plexo mesentérico e o plexo submucoso. A m b o s estão
e m b u t i d o s na parede d o i n t e s t i n o e se estendem d o esôfago ao
Catecolaminas e Serotonina CAPÍTULO 26 479
ânus. Essas redes c o n t ê m mais de 100 m i l h õ e s de n e u r ó n i o s
sensórios, i n t e r n e u r ô n i o s e n e u r ô n i o s motores. O plexo mesen-
térico situa-se entre as camadas l o n g i t u d i n a l e circular do m ú s c u l o
intestinal liso e c o n t r o l a os m o v i m e n t o s propulsivos (peristalse).
O plexo s u b m u c o s o i n e r v a o e p i t é h o glandular, as células endó-
crinas intestinais e os vasos sanguíneos submucosos. Esta rede
sente o a m b i e n t e n o i n t e r i o r d o l ú m e n , regula o f l u x o sanguíneo
local e c o n t r o l a a secreção das células epiteliais.
O E N S está conectado ao sistema nervoso central através de
n e u r ó n i o s parassimpáticos extrínsecos e simpáticos motores, assim
c o m o por n e u r ó n i o s sensórios espinais e vagais. Através dessas
conexões b i d i r e c i o n a i s , o E N S p o d e ser m o n i t o r a d o e m o d i f i -
cado. 3 A despeito da presença dessas conexões nervosas extrín-
secas, o E N S t a m b é m p o d e f u n c i o n a r de f o r m a a u t ó n o m a e m
é c o n t r o l a d a p o r u m a g r a n d e v a r i e d a d e de n e u r o t r a n s m i s s o -
res e de p e p t í d i o s n e u r o m o d u l a d o r e s , tais c o m o a s e r o t o n i n a ,
2 n o r e p i n e f r i n a , acetilcolina, A T P e ó x i d o n í t r i c o . A s e r o t o n i n a
atua c o m o u m a m o l é c u l a p a r á c r i n a local, p a r t i c i p a n d o da trans-
dução .sensória da mucosa. M a i s de 9 5 % da s e r o t o n i n a c o r p o r a l
é p r o d u z i d a n o i n t e r i o r d o trato gastrointestinal, c o m a m a i o r
p a r t e sendo sintetizada e armazenada nas células enterocroma-
fins da mucosa i n t e s t i n a l . N e u r ó n i o s sensórios intrínsecos, ati-
vados pela s e r o t o n i n a , e s t i m u l a m o r e f l e x o peristáltico e a secre-
ção, e n q u a n t o os n e u r ô n i o s sensórios extrínsecos i n i c i a m sensa-
ções intestinais, tais c o m o náusea, v ô m i t o s , d o r e distensão
a b d o m i n a i s . A s ações parácrinas da s e r o t o n i n a são finalizadas
através da captação para o i n t e r i o r das células epiteliais p e l o
m e s m o t r a n s p o r t a d o r de s e r o t o n i n a u t i l i z a d o pelos n e u r ô n i o s
serotoninérgicos.
APLICAÇÕES CLÍNICAS
A dosagem das catecolaminas, da s e r o t o n i n a e dos seus metabó-
litos é usada nas investigações de u m a variedade de processos
fisiopatológicos, mas as dosagens laboratoriais clínicas das aminas
e dos seus m e t a b ó l i t o s são direcionadas, p r i n c i p a l m e n t e , para o
diagnóstico dos tumores n e u r o e n d ó c r i n o s . Os tumores n e u r o e n -
d ó c r i n o s p r o d u t o r e s de catecolaminas i n c l u e m f e o c r o m o c i t o m a s ,
paragangliomas e neuroblastomas, e n q u a n t o os tumores p r o d u -
tores de s e r o t o n i n a são t i p i c a m e n t e carcinóides.
Feocromocitoma
Os tumores p r o d u t o r e s de catecolaminas que d e r i v a m de células
c r o m a f i n s p o d e m o c o r r e r t a n t o n o i n t e r i o r das glândulas adre-
nais, o n d e são d e n o m i n a d o s f e o c r o m o c i t o r n a s , c o m o e m locais
extra-adienais, o n d e são d e n o m i n a d o s paragangliomas.' Os para-
gangliomas derivados de tecidos c r o m a f i n s simpáticos extra-adre-
nais geralmente p r o d u z e m quantidades significativas de catecola-
minas — e t a m b é m são c o m u m e n t e d e n o m i n a d o s feocromocito-
mas extra-adrenais.
A presença de u m f e o c r o m o c i t o m a geralmente é suspeitada
d e v i d o aos sinais e sintomas que r e f l e t e m os efeitos biológicos
das catecolaminas liberadas pelo t u m o r . A hipertensão é o sinal
mais c o m u m , p o d e n d o ser m a n t i d a o u paroxística. Os sintomas
i n c l u e m cefaléia, palpitações, diaforese (sudorese excessiva), palidez,
náusea, crises de ansiedade e fraqueza generalizada. 8
Os feocromocitomas são raros, o c o r r e n d o e m menos de 0 , 2 %
dos pacientes c o m hipertensão. C o n t u d o , e m v i r t u d e da elevada
prevalência da hipertensão e d o a m p l o espectro de sintomas pro-
duzidos pelos f e o c r o m o c i t o m a s , m u i t o s dos quais o c o r r e m e m
outras condições clínicas, os f e o c r o m o c i t o m a s deve ser conside-
rados em m u i t o s pacientes c o m e sem hipertensão. Os pacientes
c o m u m alto risco de f e o c r o m o c i t o m a , nos quais os exames
p o d e m ser realizados i n d e p e n d e n t e m e n t e da presença de sinais
480 PARTE IV Analitos
e sintomas, i n c l u e m aqueles c o m u m a história f a m i l i a r o u c o m
u m a h i s t ó r i a prévia de t u m o r , o u c o m o achado i n c i d e n t a l de
u m a massa a d r e n a l d u r a n t e p r o c e d i m e n t o s a b d o m i n a i s r o t i n e i -
ros de imagem. C o n s u l t e o Q u a d r o 26-1 para u m r e s u m o dos
pontos-chave sobre os f e o c r o m o c i t o m a s .
A m a i o r i a dos f e o c r o m o c i t o m a s é esporádica, mas até cerca
de u m q u a r t o possui u m a base hereditária. 1 0 As formas hereditá-
rias dos t u m o r e s são devidas a mutações e m cinco genes causa-
dores i d e n t i f i c a d o s até o m o m e n t o . Os f e o c r o m o c i t o m a s na
neoplasia e n d ó c r i n a m ú l t i p l a d o t i p o 2 r e s u l t a m de mutações n o
proto-oncogene ret. Essas mutações t a m b é m r e s u l t a m e m u m a
predisposição para o câncer m e d u l a r de tireóide e para diversos
o u t r o s tumores o u condições hiperplásicas. N a s í n d r o m e de v o n
H i p p e l - L i n d a u ( V H L ) , mutações familiares específicas n o gene
supressor de t u m o r e s V H L d e t e r m i n a m a variada apresentação
clínica dos t u m o r e s , i n c l u i n d o angiomas retinais, hemangioblas-
tomas d o sistema nervoso central, f e o c r o m o c i t o m a s e t u m o r e s
dos rins, pâncreas e testículos. O s paragangliomas e os feocro-
m o c i t o m a s f a m i l i a i s t a m b é m o c o r r e m s e c u n d a r i a m e n t e a muta-
ções dos genes das s u b u n i d a d e s B e D da succinato desidroge-
nase ( S D H B e S D H D ) . Os f e o c r o m o c i t o m a s t a m b é m o c o r r e m
em cerca de 1 % dos pacientes c o m n e u r o f i b r o m a t o s e d o t i p o 1.
Os exames p e r i ó d i c o s para f e o c r o m o c i t o m a s em pacientes c o m
as três p r i m e i r a s das q u a t r o síndromes familiais acima são atual-
m e n t e r e c o m e n d a d o s c o m o parte da triagem de r o t i n a e d o p l a n o
de vigilância.
I
Q U A D R O 2 6 - 1 | Pontos-Chave dos Feocromocitomas
BIOLOGIA
• Tumores raros, principalmente de células adrenais crcmatins que
produzem, armazenam, metabolizam e secretam catecolaminas,
geralmente com uma predominância da norepinefrina sobre a epinefrina.
• Aqueles que se desenvolvem a partir de tecidos cromafins simpáticos
extra-adrenais — denominados paragangliomas — geralmente produzem
quase exclusivamente norepinefrina e, muito raramente,
predominantemente dopamina.
APRESENTAÇÃO
• Geralmente se suspeita do tumor em virtude dos sinais e sintomas de
excesso de catecolaminas (p. ex., hipertensão, palpitações, cefaláias ou
sudorese excessiva) ou pelo achado incidental de uma massa adrenal
durante os procedimentos de imagem realizados devido a condições
clínicas não-correlacionadas.
• A maioria dos feocromocitomas é benigna; 10% a 15% são malignos.
• Cerca de um quarto dos feocromocitomas possui uma base hereditária,
resultando de mutações de cinco genes.
• Meros de 1% dos pacientes testados por causa de sinais e sintomas
possuem o tumor (baixa prevalência pré-teste), mas a prevalência á mais
elevada entre os pacientes com mutações identificadas dos genes
causadores da doença ou entre aqueles com uma massa adrenal
incidental; portanto, o exame desses pacientes está recomendado
independentemente da presença de sinais e sintomas.
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO
• 0 diagnóstico bioquímico é baseada na evidência de produção excessiva
de catecolaminas, geralmente determinado a partir de dosagens de
catecolaminas e dos seus metabólitos na urina ou no plasma.
• Uma vez que a secreção das catecolaminas pelos tumores é episódica,
mas o seu metabolismo a metanefrinas no interior dos lumores é
continuo, as dosagens plasmáticas ou urinárias das metanefrinas
fracionadas fornecem testes diagnósticos mais confiáveis para o tumor do
que as dosagens das catecolaminas (metanefrinas aumentadas em > 97%
e catecolaminas em 69% a 92% dos pacientes com feocromocitomas).
E m b o r a p r e d o m i n a n t e m e n t e benignos, cerca de 10% a 15%
dos f e o c r o m o c i t o m a s são m a l i g n o s . O risco de f e o c r o m o c i t o m a s
malignos é m a i o r e m pacientes c o m t u m o r e s extra-adrenais, par-
t i c u l a r m e n t e nos pacientes c o m mutações S D H B . O diagnóstico
do f e o c r o m o c i t o m a m a l i g n o não é possível c o m base nas carac-
terísticas histopatológicas; e m vez disso, depende da evidência de
lesões metastáticas (p. ex., n o fígado, p u l m õ e s , n ó d u l o s linfáticos
e ossos). Todos os pacientes c o m u m a h i s t ó r i a prévia d o t u m o r
estão sob o risco de doença recorrente o u m a l i g n a e deveriam ser
s u b m e t i d o s a u m a triagem p e r i ó d i c a para o t u m o r .
M e s m o se benignos, os f e o c r o m o c i t o m a s e os paragangliomas
p r o d u t o r e s de catecolaminas são t u m o r e s traiçoeiros q u e quase
invariavelmente provocarão complicações cardiovasculares devas-
tadoras e a m o r t e , se não i d e n t i f i c a d o s e adequadamente trata-
dos. 0 Desse m o d o , u m a vez q u e se suspeite de u m t u m o r desses,
é i m p e r a t i v o que exames b i o q u í m i c o s apropriados sejam empre-
gados para u m diagnóstico preciso. O diagnóstico b i o q u í m i c o d o
f e o c r o m o c i t o m a t e m , t r a d i c i o n a l m e n t e , se apoiado nas dosagens
das catecolaminas urinárias, metanefrinas e V M A . 1 2 A m a i o r i a
dos pacientes c o m h i p e r t e n s ã o e sintomas provocados p o r feo-
c r o m o c i t o m a s ativos apresenta grandes aumentos nas suas dosa-
gens, t o r n a n d o o t u m o r r e l a t i v a m e n t e fácil de ser diagnosticado.
Os problemas o c o r r e m naqueles pacientes nos quais a h i p e r t e n -
são é paroxística e que p o d e m apresentar u m a secreção insignifi-
cante de catecolaminas entre os episódios. Os resultados falso-
negativos para os exames são mais c o m u m e n t e encontrados nos
pacientes c o m " f e o c r o m o c i t o m a s silenciosos" nos quais os exames
são realizados não d e v i d o aos sinais e sintomas, mas p o r c o n t a
de u m t u m o r adrenal descoberto i n c i d e n t a l m e n t e ( u m inciden-
taloma), o u c o m o paTte de u m p l a n o de vigilância de r o t i n a para
f e o c r o m o c i t o m a s recorrentes o u hereditários.
U m a vez que a não-descoberta de u m f e o c r o m o c i t o m a p o d e
ter conseqüências fatais, u m a das considerações mais i m p o r t a n -
tes na escolha do exame i n i c i a l é u m alto grau de c o n f i a b i l i d a d e
de q u e o teste venha a fornecer u m resultado p o s i t i v o naquele
raro paciente c o m o t u m o r . C o n t r a r i a m e n t e , isso t a m b é m pro-
p o r c i o n a r á a confiança de q u e u m resultado negativo excluirá o
t u m o r , e v i t a n d o , assim, a necessidade de m ú l t i p l o s o u repetidos
exames b i o q u í m i c o s , o u m e s m o estudos de i m a g e m caros e des-
necessários para descartar o t u m o r . Portanto, exames b i o q u í m i c o s
c o n v e n i e n t e m e n t e sensíveis p e r m a n e c e m a p r i m e i r a escolha na
investigação de u m paciente suspeito de ser p o r t a d o r de u m feo-
cromocitoma.
C o m as considerações acima em m e n t e , o e n c o n t r o de u m
g r u p o de especialistas no P r i m e i r o S i m p ó s i o I n t e r n a c i o n a l sobre
F e o c r o m o c i t o m a realizado e m o u t u b r o de 2 0 0 5 r e c o m e n d o u q u e
os exames b i o q u í m i c o s iniciais para o f e o c r o m o c i t o m a deveriam
i n c l u i r as dosagens da excreção u r i n á r i a o u das concentrações
plasmáticas das metanefrinas fracionadas ( n o r m e t a n e f r i n a e meta-
nefrina). 1 0 A base para a elevada eficácia diagnostica das metane-
frinas fracionadas plasmáticas livres e urinárias é explicada pela
presença nas células medulares adrenais e f e o c r o m o c i t o m a em
células t u m o r a i s de catecol-O-metiltransferase, a enzima q u e
metaboliza as catecolaminas para metanefrinas. Isso contrasta
c o m o n e r v o simpático, que c o n t é m M A O mas não catecol-O-
metiltransferase. U m a vez q u e as catecolaminas são metaboliza-
das p r i n c i p a l m e n t e n o i n t e r i o r dessas células o n d e são sintetiza-
das, a presença de u m f e o c r o m o c i t o m a leva a u m a u m e n t o des-
p r o p o r c i o n a l na p r o d u ç ã o de O m e t i l a d o s , em vez dos metabóli-
tos desaminados. M a i s i m p o r t a n t e , as metanefrinas são produzi-
das c o n t i n u a m e n t e c o m o resultado do c o n t í n u o extravasamento
de catecolaminas dos grânulos c r o m a f i n s de armazenamento para
o citoplasma celular; p o r o u t r o lado, as catecolaminas p o d e m ser
liberadas esporadicamente.

A elevada sensibilidade diagnostica da dosagem plasmática o u
urinária fracionada de normetanefrina e metanefrma t o m a esses
testes a escolha mais adequada para a avaliação inicial de u m
paciente c o m suspeita de feocromocitoma. Os resultados negativos
desses exames praticamente excluem u m feocromocilorna. As exce-
ções i n c l u e m pequenos tumores (< 1 cm) encontrados durante
triagens de rotina de tumores que não sintetizam norepinefrina o u
epinefrina. Os tumores que produzem exclusivamente dopamina
p o d e m não ser descobertos através das dosagens de normetane-
frina, metanefrina e aminas precursoras. Tais tumores, contudo,
p o d e m ser detectados através da dosagem de metoxitiramina plas-
mática o u urinária, o metabólico O-metilado da dopamma. As
dosagens da dopamina plasmática também podem ser úteis, consi-
derando que a dopamina urinária é, em grande parte, derivada de
extração renal e descarboxilação da L-dopa e, conseqüentemente,
proporciona u m teste relativamente insensível e inespecífico para a
detecção de u m t u m o r produtor de dopamina (Figura 26-6).
As elevações das metanefrinas fracionadas plasmáticas o u
urinárias são geralmente altas o suficiente para estabelecer con-
clusivamente a presença da m a i o r i a dos casos de feocromoci-
toma. Todavia, se o paciente apresentar u m t u m o r que produza
u m a pequena quantidade de catecolaminas, os resultados falso-
posítivos p o d e m c o n t i n u a r difíceis de serem distinguidos dos
verdadeiros resultados positivos e exames b i o q u í m i c o s adicionais
são necessários. 10 Antes que os exames bioquímicos sejam inicia-
dos, deve-se considerar a eliminação das possíveis causas de resul-
tados falso-posirivos, Estas p o d e m ser devidas a condições inade-
quadas de coleta das amostras (p. ex., coleta de sangue sem u m
período prévio de 20 m i n u t o s de repouso em decúbito dorsal),
o u a medicamentos
Q u a n d o os exames bioquímicos c o n t i n u a m a produzir resulta-
dos duvidosos, o teste de supressão pela clonidina pode ser ú t i l
para uma ulterior confirmação o u exclusão de u m feocromoci-
toma. C o n f o r m e originalmente apresentado, este teste foi conce-
b i d o para diferenciar os pacientes com elevações das catecolaminas
provocadas por feocromocitomas daqueles com aumentos provo-
cados pela ativação simpática. Através da ativação dos adrenocep-
totes alfa 2 n o cérebro e nas terminações nervosas simpáticas, a
c l o n i d i n a suprime a liberação da norepinefrina pelos nervos sim-
páticos. Conseqüentemente, reduções da norepinefrina plasmática
elevada após a clonidina sugerem ativação simpática, enquanto a
ausência de u m a diminuição sugere u m feocromocitoma. Subse-
qüentemente, o teste também se revelou ú t i l na distinção entre
aumentos da normetanefrina plasmática causados p o r u m feocro-
m o c i t o m a e aqueles provocados por ativação simpática.'
Neuroblastoma
O s neuroblastomas são neoplasias que se o r i g i n a m das células
da crista neural p r i m o r d i a l do sistema nervoso simpático.'' 5 Os
neuroblastomas são quase exclusivamente u m câncer pediátrico,
sendo responsáveis p o r aproximadamente 7 % dos cânceres da
infância, e a malignidade mais c o m u m d o p r i m e i r o ano de vida.
A incidência de neuroblastomas é de, aproximadamente, 10 casos
p o r m i l h ã o de crianças. E m b o r a casos familiais tenham sido des-
critos, a maioria dos neuroblastomas se desenvolve esporadica-
mente. G r a n d e parte destes neuroblastomas é intra-abdominai,
o r i g i n ando-se da glândula adrenal o u do abdome superior. Loca-
lizações menos freqüentes i n c l u e m as regiões do tórax, pescoço,
o u pelve. Cerca de 6 0 % são extra-adrenais. As metástases nos
neuroblastomas disseminados p o d e m envolver a m e d u l a óssea,
os ossos, l m f o n o d o s , fígado e, menos freqüentemente, a pele,
testículos e estruturas intracranianas.
O c o m p o r t a m e n t o b i o l ó g i c o de u m neuroblastoma varia da
regressão e maturação a u m curso agressivo c o m u m resultado
Catecolaminas e Serotonina CAPÍTULO 26 481
desfavorável. 15 O s neuroblastomas são mais notáveis n o que diz
respeito a u m subgrupo de casos com completa regressão o u matu-
ração para g a n g l í o n e u r o m a , u m a neoplasia benigna. A m a i o r i a
dos t u m o r e s c l i n i c a m e n t e diagnosticados, c o n t u d o , é agressiva
e apresenta u m resultado desfavorável. O estágio clínico da
doença (localizada versus disseminada) c o n s t i t u i u m i m p o r t a n t e
fator p r o g n ó s t i c o . O s pacientes c o m estágios precoces mais
localizados da doença, o u os lactentes c o m m e n o s de 1 ano de
idade c o m u m t u m o r p r i m á r i o localizado e disseminação l i m i -
tada à pele, fígado e / o u m e d u l a óssea, são considerados de
m e l h o r p r o g n ó s t i c o do que os o u t r o s estágios. I n f e l i z m e n t e , a
i n c i d ê n c i a global de n e u r o b l a s t o m a metastático n o m o m e n t o
do diagnóstico é de, a p r o x i m a d a m e n t e , 6 0 % e a necessidade de
detecção mais precoce de crianças c o m t u m o r e s de dissemina-
ção progressiva permanece u m desafio diagnóstico. C o n s u l t e o
Q u a d r o 26-2 para u m resumo dos pontos-chave sobre os neu-
roblastomas-
A hipertensão e os sinais e sintomas de excesso de catecola-
minas são raros e m u m neuroblastoma, u m resultado da armaze-
nagem ineficiente de catecolaminas que acarreta a metabolização
intracelular e liberação principalmente como metabólitos inativos.
Os pacientes c o m u m e n t e se apresentam c o m uma massa t u m o r a l
e sinais clínicos dos efeitos compressivos sobre estruturas vizinhas
ou anomalias hematológicas decorrentes d o envolvimento da
medula óssea.
As evidências laboratoriais de u m t u m o r f u n c i o n a l p r o d u t o r
de catecolaminas são importantes na avaliação clínica q u a n d o se
suspeita de u m neuroblastoma. Os padrões de secreção de cate-
colaminas e de metabólitos, n o entanto, p o d e m diferir acentua-
damente entre os pacientes com o t u m o r . As células d o neuro-
blastoma possuem a capacidade de sintetizar d o p a m i n a e norepi-
nefrina, dependendo do seu grau de m a t u r i d a d e metabólica,
I
QUADRO 26-2 Pontos-Chave dos Neuroblastomas
BIOLOGIA
• Tumores que ocorrem quase exclusivamente em crianças e que se
desenvolvem a partir de células da crista neural primitiva do sistema
simpaticoadrenal, sendo cerca de 6G% derivados de tecido simpáiico
extra-adrenal e 40% das adrenais.
• 0 comportamento biológico dos tumores é altamente variável, com regressão
espontânea de alguns tumores, mas a maioria (60%) apresenta um curso
agressivo com doença maligna disseminada e um resultado desfavorável.
APRESENTAÇÃO
• Os reuroblaslomas produzem quantidades variáveis de dopamina e
norepineírina, mas demonstram uma capacidade precária de armazenamento
e liberação das catecolaminas. Conseqüentemente, os tumores raramente
produzem sinais e sintomas de excesso de catecolaminas.
" A suspeita da doença geralmente se baseia na palpação de uma massa,
nas complicações geradas pela ocupação de espaços peio tumor, ou pelos
efeitos do envolvimento da medula óssea.
• As causas hereditárias dos neuroblastomas são raras; a maioria dos
neuroblastomas ocorre esporadicamente.
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO
• 0 diagnóstico bioquímico é baseado na superprodução de dopamina e
norepinefrina, mas uma vez que os tumores possuem um maquinário para
armazenamento e liberação de catecolaminas insuficientemente
desenvolvido, o diagnóstiGO dependerá, principalmente, das dosagens dos
metabólitos das catecolaminas.
• As dosagens do VMA e do HVA urinários representam os testes mais
amplamente utilizados, mas em um grande estudo prospectivo de triagem
demonstraram detectar somente 73% dos tumores.
482 PARTE IV Analitos
mas, assim c o m o os n e u r ô n i o s simpáticos pós-ganglionares, extra-
vasam f e n i l e t a n o l a m i n a N-metiltransferase e não p r o d u z e m epi-
n e f r i n a . D e v i d o à variabilidade da p r o d u ç ã o e metabolização de
catecolaminas, n ã o há u m marcador confiável ú n i c o da superpro-
dução de catecolaminas; combinações de catecolaminas e meta-
b ó l i t o s são, p o r t a n t o , f r e q ü e n t e m e n t e dosadas na avaliação diag-
nostica do n e u r o b l a s t o m a .
O V M A e o H V A são as determinações mais a m p l a m e n t e
utilizadas para o diagnóstico d o neuroblastoma. A excreção uri-
nária elevada de H V A e de V M A é o resultado da excessiva pro-
dução t u m o r a l de d o p a m i n a e n o r e p i n e f r i n a , respectivamente.
U m a pequena variação d i u r n a da excreção de H V A e de V M A
e u m a correlação positiva entre os testes u r i n á r i o s aleatórios e
os de 24 horas p e r m i t e m o c o n v e n i e n t e emprego de amostras
urinárias aleatórias, c o m resultados expressos c o m o a p r o p o r ç ã o
e n t r e os m e t a b ó l i t o s das catecolaminas e a excreção de creati-
n i n a . U m a s e n s i b i l i d a d e clínica n a faixa de 9 0 % foi descrita para
os exames u r i n á r i o s de H V A e de V M A p o r alguns centros.
O u t r o s , p o r é m , r e l a t a r a m u m a taxa mais baixa de detecção de
n e u r o b l a s t o m a s . E m u m a m p l o p r o g r a m a de triagem p a r a neu-
roblastomas, n o q u a l a p o p u l a ç ã o c o m resultados negativos na
triagem foi rastreada para a o c o r r ê n c i a de n e u r o b l a s t o m a s , u m a
elevação de V M A , H V A , o u ambos os m e t a b ó l i t o s ácidos, detec-
tou-se apenas 7 3 % dos tumores. 1 3 O s pacientes c o m d o e n ç a e m
estágio i n i c i a l apresentam taxa mais elevada de resultados falso-
negativos, e os pr ogr amas de rastreamento geralmente n ã o foram
bem-sucedidos na redução da taxa de n e u r o b l a s t o m a s metastá-
ticos na p o p u l a ç ã o .
Marcadores adicionais da s u p e r p r o d u ç ã o de catecolaminas
foram empregados para m e l h o r a r a detecção b i o q u í m i c a dos neu-
roblastomas. As dosagens plasmáticas de d o p a m i n a e L - d o p a , o
a m i n o á c i d o p r e c u r s o r da d o p a m i n a , t a m b é m p o d e m ter v a l o r
c l i n i c o e p e r m i t i r o uso alternativo do plasma. A dosagem dos
metabólitos O-metilados, especialmente a n o r m e t a n e f r i n a , t a m b é m
foi estudada. Q u a n d o n o r m e t a n e f r i n a , m e t a n e f r i n a , meeoxitira-
mina, dopamina, norepinefrina, V M A e H V A urinários foram
dosados, a sensibilidade clínica para a detecção de neuroblasto-
mas foi de 9 7 % a 100%. M e s m o c o m u m p a i n e l estendido de
dosagens de catecolaminas e m e t a b ó l i t o s , u m a baixa i n c i d ê n c i a
de tumores não-secretores c o n t i n u a sendo i d e n t i f i c a d a e deveria
ser considerada na interpretação do resultado negativo de u m
exame.
N o s n e u r o b l a s t o m a s , o padrão d o m e t a b o l i s m o das cateco-
laminas está associado a i m p o r t a n t e s fatores p r o g n ó s t i c o s b i o l ó -
gicos e genéticos. Taxas mais baixas de excreção de V M A , H V A ,
d o p a m i n a e n o r e p i n e f r i n a são mais f r e q ü e n t e m e n t e e n c o n t r a -
das em lactentes c o m estágios iniciais da doença, o q u e p o d e
explicar a s e n s i b i l i d a d e clínica i n i c i a l mais baixa às dosagens de
V M A e ao H V A descrita em pacientes c o m n e u r o b l a s t o m a s e m
estágios iniciais. Q u a n t i d a d e s elevadas de catecolaminas e dos
seus m e t a b ó l i t o s na u r i n a , p o r o u t r o lado, estão relacionadas a
u m c o m p o r t a m e n t o t u m o r a l agressivo. Nos n e u r o b l a s t o m a s , a
excreção relativa das catecolaminas e dos seus metabólitos t a m b é m
p o d e i n d i c a r u m resultado desfavorável. Padrões m e t a b ó l i c o s
imaturos f o r a m observados n o tecido t u m o r a l d o n e u r o b l a s t o m a ,
baseados na relação entre a excreção de d o p a m i n a ou H V A e a
de n o r e p i n e f r i n a o u V M A . U m a elevada p r o p o r ç ã o H V A / V M A ,
d o p a m i n a / V M A o u d o p a m i n a / n o r e p i n e f r i n a indica deficiência
relativa da b e t a - h i d r o x i l a ç ã o c o m u m a r e d u ç ã o da conversão
nas células t u m o r a i s da d o p a m i n a para a n o r e p i n e f r i n a . O
p a d r ã o m e t a b ó l i c o i m a t u r o foi associado a u m c o m p o r t a m e n t o
t u m o r a l agressivo e a o u t r o s fatores p r o g n ó s t i c o s desfavoráveis,
mas a aplicação c l i n i c a dos padrões m e t a b ó l i c o s n ã o f o i esta-
belecida.
F i n a l m e n t e , a especificidade clínica da detecção de neuroblas-
tomas c o m as dosagens das catecolaminas e dos seus m e t a b ó l i t o s
p o d e ser i n f l u e n c i a d a pela escolha dos métodos laboratoriais,
interferências dietéticas e outras condições de s u p e r p r o d u ç ã o de
catecolaminas. Avanços significantes na especificidade analítica
dos m é t o d o s laboratoriais r e d u z i r a m m u i t a s das fontes exógenas
de interferência. A his to patologia permanece c o m o o c r i t é r i o
diagnóstico d e f i n i t i v o para a distinção entTe os neuroblastomas
e os f e o c r o m o c i t o m a s o u o u t r o s tumores neurogênicos p r o d u t o -
res de catecolaminas, tais c o m o os ganglioneuromas e os ganglio-
neuroblastomas.
Carcinóide
Os carcinóides são t u m o r e s p r o v e n i e n t e s d o sistema n e u r o e n d ó -
c r i n o d i f u s o do t r a t o g a s t r o i n t e s t i n a l e pâncreas. 9 D e r i v a d o s
p r i n c i p a l m e n t e das células e n t e r o c r o m a f i n s , esses t u m o r e s são
a m p l a m e n t e distribuídos pelo c o r p o , mas encontrados c o m m a i o r
f r e q ü ê n c i a nos tratos gastrointestinal (74%) e r e s p i r a t ó r i o ( 2 5 % ) .
0 t u m o r c a r c i n ó i d e c o m u m tem u m aspecto sólido e amarelo-
bronzeado. As células t u m o r a i s e x i b e m u m a m o r f o l o g i a m o n ó -
t o n a , c o m u m citoplasma g r a n u l a r róseo e núcleos a r r e d o n d a d o s
c o m mitoses raras. A m a i o r i a dos carcinóides p o d e ser i d e n t i f i -
cada pela sua reação às colorações c o m prata e aos marcadores
celulares n e u r o e n d ó c r i n o s , tais c o m o a c r o m o g r a n i n a e a enolase
neurônio-específica.
Os tumores carcinóides são t r a d i c i o n a l m e n t e classificados de
acordo c o m a sua p r e s u m i d a o r i g e m a p a r t i r do i n t e s t i n o a n t e r i o r
e m b r i o n á r i o ( b r ô n q u i o s , p u l m ã o , estômago, d u o d e n o e pâncreas),
i n t e s t i n o m é d i o (íleo, j e j u n o , apêndice e c ó l o n p r o x i m a l ) , o u
i n t e s t i n o posterior (reto e c ó l o n distai). 6 Os locais mais c o m u n s
desses tumores são os b r ô n q u i o s o u p u l m õ e s ( 3 3 % ) , íleo o u
j e j u n o ( 2 0 % ) , reto ( 1 0 % ) e apêndice (8%). U m n o v o sistema de
classificação t a m b é m f o i p r o p o s t o levando e m c o n t a as variações
das características histopatológicas. 9 A i n c i d ê n c i a g l o b a l de carci-
nóides c l i n i c a m e n t e significantes f o i estimada e m u m a dois casos
p o r 100.000 pessoas. Os t u m o r e s carcinóides p o d e m se desenvol-
ver em todos os grupos etários, mas surgem mais f r e q ü e n t e m e n t e
em adultos, c o m u m a m é d i a etária de 63 anos para os tumores
d o i n t e s t i n o delgado e do t r a t o respiratório. C l i n i c a m e n t e , a
m a i o r i a dos pacientes é assintomática até que as metástases estejam
presentes. A obstrução i n t e s t i n a l e a d o r a b d o m i n a l são os mais
freqüentes sintomas de apresentação.
Os tumores carcinóides e x i b e m c o m p o r t a m e n t o m a l i g n o
agressivo d e p e n d e n d o da sua o r i g e m , p r o f u n d i d a d e de penetra-
ção e t a m a n h o d o t u m o r p r i m á r i o . A m a i o r i a dos carcinomas
retais é e n c o n t r a d a i n c i d e n t a l m e n t e na endoscopia. Eles freqüen-
temente são menores do que 1 c m e apresentam u m a baixa taxa
de metástases, e m b o r a possam exibir u m a extensa disseminação
local. Os carcinóides d o apêndice são observados em cerca de
u m a e m cada 3 0 0 apendicectomias. Quase todos t ê m menos de
1 c m , e as metástases a distância são raras. Por o u t r o lado, 9 0 %
dos carcinóides intestinais q u e p e n e t r a m até a metade da parede
muscular terão se d i s s e m i n a d o para os l i n f o n o d o s e locais distan-
tes n o m o m e n t o d o diagnóstico. M a i s de 7 0 % dos carcinóides
intestinais de 1 a 2 c m de d i â m e t r o metastatizam para o fígado.
Felizmente, a m a i o r parte dos tumores carcinóides cresce lenta-
m e n t e e os pacientes p o d e m viver p o r m u i t o s anos. C o n s u l t e o
Q u a d r o 26-3 para u m r e s u m o dos pontos-chave sobre os tumores
carcinóides.
A s s i m c o m o as células endócrinas intestinais n o r m a i s , os
carcinóides sintetizam, armazenam e l i b e r a m u m a variedade de
h o r m ô n i o s e de aminas biogênicas. U m a das mais b e m caracte-
rizadas dessas substâncias é a serotonina. Os tumores carcinóides
t a m b é m p r o d u z e m e secrecam outras substâncias b i o l o g i c a m e n t e

QUADRO 26-3 Pontos-Chave dos Carcinõides
BIOLOGIA
" São tumores neuroendócrinos derivados das células enterocromafins dos
tratos gastrointestinal e respiratório.
• Geralmente se desenvolvem como tumores pequenos (< 2 cm) de
crescimento lento, mas com propensão a metastatizar.
• Sintetizam, armazenam e liberam uma variedade de hormônios peptídicos
e aminas biogênicas, incluindo a serotonina.
APRESENTAÇÃO
• Obstrução intestinal e dor abdominal.
• Sintomas relacionados à secreção de aminas vasoativas e peptídios
resultando na síndrome carcinóide (rubor, diarréia, brancoconstrição e
insuficiência cardíaca direita) relativamente rara e geralmente ocorrendo
após o desenvolvimento de metástases.
DIAGNOSTICO BIOQUÍMICO
• 0 diagnóstico bioquímico depende, principalmente, das dosagens de
serotonina, de seus metabólitos (5-HIAA) e dos precursores da serotonina
(5-HTP) na urina, plasma, sangue total e plaquetas.
" Os resultados falso-positivos são comuns devido a intluências
dietéticas.
ativas, i n c l u i n d o histamina, calicreína, hradicininas, taquicini-
nas, prostaglandinas, d o p a m i n a e norepinefrina. A produção
dessas substâncias varia em relação ao tecido de origem do t u m o r .
Os carcinõides do intestino m é d i o liberam grandes quantidades
de serotonina, enquanto os tumores derivados do intestino ante-
rior secretam primariamente 5-hidroxitriptofano (5-HTP) (um pre-
cursor serotoninérgico) e histamina, em vez de serotonina. Os
carcinõides primários do intestino posterior geralmente não
exibem atividade secretora.
A secreção de substâncias na circulação sistêmica desempe-
n h a u m i m p o r t a n t e papel no desenvolvimento da s í n d r o m e car-
cinóide. A síndrome completamente desenvolvida associada às
manifestações humorais desses tumores é impressionante, mas
rara, geralmente só ocorrendo após as metástases hepáticas, c o m
a liberação dessas substâncias diretamente na circulação sistê-
mica. A apresentação clínica clássica da síndrome carcinóide
i n c l u i u m r u b o r p r o n u n c i a d o (especialmente na face e no
pescoço), diarréia, broncoconstrição e eventual insuficiência val-
vular cardíaca direita. A superprodução de serotonina é encon-
trada em 9 0 % a 100% dos pacientes c o m síndrome carcinóide,
e acredita-se que esta seja responsável pela diarréia por causa dos
seus conhecidos efeitos sobre a motilidade gástrica e secreção de
fluidos.
A avaliação laboratorial clínica da síndrome carcinóide conta
c o m as dosagens da serotonina e dos seus metabólitos nos f l u i d o s
e tecidos corporais. 5 Nos pacientes c o m a típica síndrome carci-
nóide, a 5 - H T P é convertida em serotonina e armazenada nos
grânulos secretorios tumorais e nas plaquetas. U m a pequena quan-
tidade de serotonina permanece no plasma, mas é convertida em
5-H1AA, que é excretado pela urina. Esses pacientes apresentam
concentrações de serotonina elevadas n o sangue e plaquetas e
uma excreção urinária de 5 - H I A A aumentada. Todavia, alguns
tumores carcinõides do intestino anterior carecem da L-descai-
boxilase ácida dos aminoácidos aromáticos e secretam 5-HTP, em
vez de serotonina, na corrente sanguínea. 9 Os pacientes c o m esses
tumores apresentam concentrações normais de serotonina no
sangue e nas plaquetas, mas as quantidades urinárias estão
Catecolaminas e Serotonina CAPÍTULO 26 483
aumentadas uma vez que o 5 - H T P é convertido em serotonina
nos rins; o 5 - H I A A pode estar levemente elevado.
Os pacientes c o m tumores carcinõides produtores de seroto-
nina geralmente apresentam impressionantes elevações da excre-
ção urinária de 5 - H I A A (de pelo menos 10 vezes), mas ocasional-
mente as elevações são menores. Elevações falso-positivas p o d e m
ocorrer se o paciente ingerir alimentos ricos em serotonina o u
medicamentos, tais como banana, abacaxi, kiwi, ameixa e abacate,
e medicamentos para tosse contendo guaifenesina. Inversamente,
álcool, aspirina e outras drogas p o d e m s u p r i m i r as concentrações
de 5 - H I A A . Os pacientes deveriam evitar esses agentes durante
as coletas de u r m a de 24 horas. As coletas incompletas o u em
excesso de u r i n a de 24 horas p o d e m ser mais precisamente ava-
liadas em termos de taxa de creatinina. O 5 - H I A A plasmático de
jejum foi proposto como u m conveniente substituto para as
coletas urinárias.
A maioria dos médicos se vale da dosagem de 5 - H I A A para
diagnosticar a síndrome carcinóide. Mas quando u m paciente
fortemente suspeito de síndrome carcinóide exibe elevações
normais ou limítrofes de 5 - H I A A u r i n á r i o , a documentação de
concentrações elevadas de serotonina nas plaquetas, plasma, sangue
total ou u r i n a pode ajudar a estabelecer o diagnóstico. A seroto-
n i n a plaquetária f o i descrita c o m o mais sensível do que o 5 - H I A A
u r i n á r i o para a detecção dos carcinõides que produzem pequenas
o u moderadas quantidades de serotonina, tais como os carcinõi-
des do intestino anterior e posterior e os carcinõides do intestino
médio com u m pequeno v o l u m e t u m o r a l . A l é m disso, as concen-
trações plaquetárias de serotonina não são afetadas pela dieta do
paciente. N o entanto, as plaquetas p o d e m estar saturadas na
presença de taxas elevadas de secreção de serotonina, sendo o
5 - H I A A frequentemente preferido para o m o n i t o r a m e n t o da pro-
dução elevada de serotonina.
METODOLOGIA ANALÍTICA
N a prática clínica, as determinações laboratoriais das catecolami-
nas, serotonina e dos seus metabólitos nos líquidos corporais são
principalmente realizadas para diagnóstico e acompanhamento
de pacientes c o m tumores produtores de catecolaminas e seroto-
nina. A maioria dos laboratórios dosa as catecolaminas livres
urinárias, metanefrina, n o r m e t a n e f r i n a e V M A na avaliação dos
feocromocitomas n As dosagens plasmádcas das catecolaminas são
usadas em alguns centros médicos, sendo as metanefrmas plas-
máticas cada vez mais dosadas (Figura 26-7). Para a detecção dos
neuroblastomas, o H V A e o V M A urinários são mais c o m u m e n t e
solicitados na prática clínica, mas outros metabólitos das cateco-
laminas e da dopamina também são dosados. A avaliação diag-
nostica dos pacientes c o m tumores carcinõides envolve, rotinei-
ramente, a dosagem de 5 - H I A A ; a dosagem de serotonina nas
plaquetas e u r i n a t a m b é m é determinada.
Coleta e Armazenamento das Amostras
As condições sob as quais as amostras de plasma e de u r i n a são
coletadas p o d e m ser cruciais para a confiabilidade e interpreta-
ção dos resultados dos exames. N o passado, muitos clínicos pre-
feriam as coletas de urina de 2 4 horas à coleta de amostras san-
guíneas, uma vez que as primeiras evitavam as rígidas condições
associadas à coleta de catecolaminas sanguíneas (p. ex., as amos-
tras devem ser colhidas após 20 m i n u t o s ou mais de repouso em
decúbito dorsal) e são mais convenientemente implementadas
pela equipe clínica. N o entanto, os pacientes acham a coleta de
u r i n a de 24 horas difícil e inconveniente. A confiabilidade do
m o m e n t o da coleta freqüentemente é duvidosa. As metanefrinas
plasmáticas não são p r o n t a m e n t e influenciadas pelo trauma da
f l e b o t o m i a como as catecolaminas, mas as condições de coleta
484 PARTE IV Analitos

A - Padrão B — Mulher normal de 36 anos de idade C - Mulher de 31 anos de idade

com feocromocitoma

HMBA HMBA
NMN EHPEA HMBA
MN

MTY

NMN

MN
LA , /, , s
*wV\J --
1 r -r— 1 i i
10 20 30 0 10 20 30 10 20 30
Tempo (min) Tempo (min) Tempo (min)

Figura 26-7 Cromatogramas obtidos pela HPLC com detecção eletroquímica após a injeção de uma solução-
padrão (A) e após injeções de extratos purificados de amostras do plasma de uma paciente normal (B) e de uma
outra paciente com um feocromocitoma. A solução-padrão continha 500 pg de normetanefrina (NMN),
metanefrina (MN) e metoxiriramina (MTY], e 1.000 pg de dois padrões internos, 3-hidT0xi-4-met0xikenzilamina
(HMBA) e 3-etoxi-4-hidroxifeni 1 ecoxiamina (EHPEA). Os valores mostrados para as concentrações plasmáticas de
N M N e MN em indivíduos com e sem feocromocitoma foram calculados após a correção para recuperações dos
padrões internos a partir de 2 mL de amostras de plasma sujeitos à extração por troca catiõnica.

da amostra de sangue ainda exigem consideração q u a n d o existem
problemas na distinção e n t r e resultados verdadeiramente positi-
vos e os falso-positivos. O paciente deve jejuar p o r 12 boras antes
da coleta. Para as coletas urinárias, as i n f l u ê n c i a s da d i e t a e da
ativação s i m p a t i c o a d r e n a l associadas à atividade física o u a alte-
rações posturais t a m b é m não são tão facilmente controladas c o m o
o são para as coletas sanguíneas. Coletas p o n t u a i s o u n o t u r n a s de
u r i n a corrigindo-se as diferenças na duração da coleta c o m a
utilização da excreção u r i n á r i a de c r e a t i n i n a f o r n e c e m alternati-
vas para as coletas de u r i n a de 24 horas que p o d e m superar alguns
desses problemas.
As catecolaminas nas amostras u r i n á r i a s preservam-se m e l h o r
c o m ácido c l o r í d r i c o , a f i m de q u e se m a n t e n h a a u r i n a ácida.
Para armazenamento p o r períodos prolongados de t e m p o , as
alíquotas t ê m m e l h o r conservação congeladas a - 8 0 ° C para m i n i -
mizar a auto-oxidação e a desconjugação. As amostras sanguíneas
são mais b e m coletadas e m tubos c o n t e n d o h e p a r i n a o u ácido
etilenodiaminotetTacético ( E D T A ) , c o m o anticoagulantes, e guar-
dadas em gelo antes da centrifugação a 4 ° C , c o m separação do
plasma para posterior a r m a z e n a m e n t o a - 8 0 ° C .
A dosagem da s e r o t o n i n a n o sangue t o t a l é p o p u l a r u m a vez
que o d e m o r a d o i s o l a m e n t o das plaquetas não é necessário. Para
a s e r o t o n i n a n o sangue t o t a l , o sangue venoso é extraído para
u m t u b o c o n t e n d o E D T A potássico c o m o anticoagulante, deli-
cadamente m i s t u r a d o , colocado n o gelo e transferido para u m
t u b o de armazenamento. U m a a l í q u o t a de sangue é então remo-
vida para u m a c o n t a g e m plaquetária. As amostras de s e r o t o n i n a
sanguínea são armazenadas congeladas a - 2 0 ° C , preferencial-
m e n t e e m u m i n t e r v a l o de duas horas após a coleta.
As amostras de plasma ricas e m plaquetas são preparadas a
p a r t i r d o sangue t o t a l através de centrifugação e m baixa veloci-
dade. A f i m de prevenir a redução da concentração de serotonina,
o plasma r i c o em plaquetas é preparado d e n t r o de u m a h o r a
depois que o sangue tenha sido coletado e colocado no gelo. A
f i m de reduzir a p r o b a b i l i d a d e de r u p t u r a plaquetária, as amostras
n u n c a devem ser congeladas antes que o plasma livre de células
seja o b t i d o . Plasma e pellets são armazenados congelados a - 2 0 C
e analisados d e n t r o de u m a a duas semanas após a coleta.
A s amostras de u r i n a de 24 horas para s e r o t o n i n a e 5 - H 1 A A
são coletadas em garrafas m a r r o n s de 2 L de p o l i p r o p i l e n o con-
tendo, cada u m a , 2 5 0 m g de m e t a b i s s u l f i t o de sódio e E D T A
c o m o conservantes. As amostras são acidificadas até o p H 4 c o m
ácido acético antes do c o n g e l a m e n t o . M a i s i m p o r t a n t e , a amostra
deve ser refrigerada d u r a n t e a coleta.
Interferências e Influências da Dieta e de
Medicamentos
Os constituintes dietéticos o u m e d i c a m e n t o s t a n t o p o d e m pro-
vocar u m a interferência analítica direta nos ensaios q u a n t o i n f l u e n -
ciar os processos fisiológicos q u e d e t e r m i n a m as concentrações
plasmáticas e urinárias das m o n o a m i n a s e seus metabólitos. N a
p r i m e i r a circunstância, a interferência pode ser altamente variá-
vel, d e p e n d e n d o do m é t o d o de dosagem em particular. N a ú l t i m a
circunstância, a i n t e r f e r ê n c i a geralmente é de natureza mais gené-
rica, sendo i n d e p e n d e n t e do m é t o d o de mensuração.
O desenvolvimento de novas drogas, variações nas técnicas de
ensaio e as contínuas melhorias nos p r o c e d i m e n t o s analíticos
freqüentemente t o m a m difícil identificar quais medicamentos c o m

interferência direta deveriam ser evitados para u m d e t e r m i n a d o
teste analítico. Fontes mais p r o n t a m e n t e identificáveis e generali-
zadas de interferência, que são independentes do m é t o d o de
ensaio e m particular, tendem a estar associadas a drogas que
possuem ações primárias sobre os sistemas m o n o a m í n i c o s . D e v i d o
à i m p o r t â n c i a desses sistemas c o m o alvos terapêuticos, tais medi-
camentos representam u m a f o n t e relativamente c o m u m de resul-
tados falso-positivos. Os antidepressivos tricíclicos e m particular
são u m a i m p o r t a n t e f o n t e de resultados falso-positivos para as
dosagens de n o r e p i n e f r i n a e n o r m e t a n e f r i n a , u m resultado das
ações primárias desses agentes n a i n i b i ç ã o da recaptação das m o n o -
aminas. O u t r o s medicamentos que p o d e m provocar u m a interfe-
rência significante, mas que são menos c o m u m e n t e encontrados
d u r a n t e os exames para f e o c r o m o c i t o m a , i n c l u e m L-dopa, Sinemetj
alfa-metildopa ( A l d o m e t ) e os i n i b i d o r e s da M A O .
A i n t e r f e r ê n c i a dietética p o d e ser p a r t i c u l a r m e n t e preocu-
pante para as dosagens dos m e t a b ó l i t o s da serotonina utilizados
n o diagnóstico dos carcinõides, exigindo u m a instrução dietética
detalhada para esses pacientes. As fontes dietéticas de 5-hidro-
x i i n d ó i s (p. ex., nozes, bananas, abacate, berinjela, abacaxi, ameixa
e tomate) deveriam ser restritas p o r três a q u a t r o dias antes e
d u r a n t e a coleta de u r i n a . Se possível, os pacientes devem se abster
de todas as medicações conhecidas que possam provocar u m a
aparente elevação (guaiacolato de glicerol, mefesina, fenacetina e
acetaminofen) o u redução ( m e t a n a m i n a , fenotiazina, t r a n q ü i l i -
zantes, ácido h o m o g e n t í s i c o , ácido acético e levodopa) do 5-
F I I A A . A o c o n t r á r i o do 5 - H I A A , as dosagens da serotonina não
são significativamente i n f l u e n c i a d a s pela ingestão em c u r t o prazo
de alimentos ricos e m s e r o t o n i n a .
Intervalos de Referência
O uso de populações de referência adequadamente combinadas
é i m p o r t a n t e para u m a triagem eficaz de tumores pr oduto res de
m o n o a m i n a s entre diferentes populações de pacientes. As cateco-
laminas e m e t a n e f i i n a s urinárias e plasmáticas possuem diferentes
faixas em pacientes hipertensos o u hospitalizados, comparadas c o m
v o l u n t á r i o s saudáveis, crianças, comparadas c o m os adultos, e
h o m e n s , c o m mulheres (Figura 26-8). A l é m disso, as quantidades
de catecolaminas e metanefrinas nas amostras de u r i n a de 24 horas
e n o plasma são altamente desviadas para a direita. A normaliza-
ção das distribuições geralmente pode ser o b t i d a através da trans-
formação logarítmica, p e r m i t i n d o , desse m o d o , uma determina-
ção paramétrica de intervalos de referência.
Metanefrinas Urinárias e Plasmáticas
Fracionadas
Metanefrinas, normetanefrina e metanetanefrinaj e o metabólito
O - m e t i l a d o da d o p a m i n a , a m e t o x i t i r a m i n a , estão presentes n o
plasma e u r i n a nas formas livre e conjugada a sulfato o u glicuro-
n í d e o . A s concentrações plasmáticas de conjugados livres são 20
a 3 0 vezes mais elevadas d o que aquelas dos metabólitos livres,
u m a conseqüência da depuração circulatória mais r á p i d a dos
m e t a b ó l i t o s livres d o q u e a dos conjugados. A depuração dos
m e t a b ó l i t o s livres se dá através da captação ativa para os tecidos
e pela posterior metabolização pela desaminação o u conjugação.
Os m e t a b ó l i t o s conjugados e n t ã o produzidos são depurados de
m o d o relativamente l e n t o através da extração renal e efeminação
pela u r i n a . A s metanefrinas u r i n á r i a s são então r o t i n e i r a m e n t e
dosadas após a h i d r ó l i s e ácida, representando, p r i n c i p a l m e n t e ,
m e t a b ó l i t o s conjugados, e n q u a n t o as metanefrinas plasmáticas
geralmente são dosadas sob a f o r m a livre.
O isolamento das metanefrinas a p a r t i r da u r i n a o u do plasma
geralmente é realizado c o m a cromatografia de troca tônica. E m b o r a
a fluorescência nativa e a absorção de u l t r a v i o l e t a possam ser
Catecolaminas e Serotonina CAPÍTULO 26 485
usadas para detectar as metanefrinas na u r i n a , a m a i o r i a dos
p r o c e d i m e n t o s de c r o m a t o g r a f i a l í q u i d a de alta performance
( H P L C ) é baseada na detecção eletroquímica (Figura 26-7). As
condições da c o l u n a e as fases estacionárias v a r i a m ; as aplicações
típicas i n c l u e m a cromatografia de fase reversa c o m reagentes de
pareamento i ô n i c o e c r o m a t o g r a f i a de troca catiônica baseada em
sílica. M é t o d o s novos e progressivamente populares envolvendo
H P L C acoplados a u m espectrômetro de massa ( L C - M S / M S )
oferecem as vantagens do c u r t o t e m p o de corrida c r o m ato gráfica,
elevado r e n d i m e n t o da amostra e e l i m i n a ç ã o da interferência
medicamentosa.
Catecolaminas Urinárias e Plasmáticas
Os m é t o d o s f l u o r i m é t r i c o s e radioenzimáticos para análise das
catecolaminas u r i n á r i a s o u plasmáticas f o r a m substituídos pelos
m é t o d o s H P L C . Numerosas técnicas pré-analíticas de limpeza
estão disponíveis para a extração das catecolaminas do plasma e
da urina. O procedimento de extração mais c o m u m envolve a extra-
ção c o m a l u m i n a (Figura 26-9). Paia as catecolaminas urinárias,
o p r o c e d i m e n t o de extração c o m a l u m i n a p o d e ser c o m b i n a d o
c o m o u sem a etapa de t r o c a c a t i ô n i c a . Géis de ácido b ó r i c o
o f e r e c e m u m a a b o r d a g e m a l t e r n a t i v a para a absorção seletiva
das catecolaminas. Solventes orgânicos, desprotemização ácida,
u l t r a f i l t r a ç ã o e o u t r o s p r o c e d i m e n t o s de extração da fase sólida
t a m b é m p o d e m ser usados n o pré-tratamento das amostras.
M u i t o s p r o c e d i m e n t o s H P L C analisam extratos u t i l i z a n d o a cro-
m a t o g r a f i a de fase reversa c o m reagentes de p a r e a m e n t o i ô n i c o ;
o u t r o s p o d e m usar as colunas H P L C de troca catiônica para
separar as a m i n a s extraídas. A detecção e l e t r o q u í m i c a u t i l i z a n d o
a mensuração a m p e r o m é t r i c a o u c o u l o m é t r i c a é c o m u m e n t e
usada para q u a n t i f i c a r as catecolaminas. A separação H P L C
t a m b é m p o d e ser acoplada à detecção p o r fluorescência, mas
técnicas de derivação pré o u pós-coluna são necessárias para
a p r i m o r a r o l i m i t e de detecção mais b a i x o e a especificidade
q u í m i c a . F o r a m descritos p r o c e d i m e n t o s automatizados q u e
são adequados para as aplicações clínicas de r o t i n a ; o pré-trata-
m e n t o m a n u a l p o d e o u não ser necessário. M a i s r e c e n t e m e n t e
para as dosagens u r i n á r i a s , a m e t o d o l o g i a da espectrometria de
massa f o i desenvolvida c o m alta capacidade e especificidade de
rendimento.
Ácido Vanililmandélico Urinário e Ácido
Homovanílico
O ácido v a n i l i l m a n d é l i c o ( V M A ) é o p r i n c i p a l p r o d u t o f i n a l do
m e t a b o l i s m o da n o r e p i n e f r i n a e da e p i n e f r i n a , e n q u a n t o o ácido
homovanílico (HVA) é o principal produto final do metabolismo
da d o p a m i n a . A m b o s os m e t a b ó l i t o s são excretados na u r i n a em
quantidades u m t a n t o elevadas, t o r n a n d o a sua análise relativa-
m e n t e simples. O V M A , ao c o n t r á r i o do H V A , não é significan-
temente conjugado. N o e n t a n t o , u m a vez que grandes quantida-
des de H V A t a m b é m estão presentes na u r i n a sob a f o r m a livre,
ambos os m e t a b ó l i t o s são c o m u m e n t e dosados sem uma etapa
de hidrólise. C o m p a r a d a s às metanefrinas e às catecolaminas, as
dosagens de V M A e de H V A possuem u m l i m i t a d o valor para o
diagnóstico do f e o c r o m o c i t o m a , mas são c o m u m e n t e usadas para
o diagnóstico do n e u r o b l a s t o m a . O s p r i m e i r o s m é t o d o s espectro-
f o t o m é t r i c ô s para a determinação d o V M A e do H V A foram, em
grande m e d i d a , substituídos pela cromatografia gasosa ou, mais
c o m u m e n t e , pela H P L C . Os m é t o d o s de cromatografia gasosa
c o m ionização p o r chama o u detecção espectrométrica de massa
são altamente específicos e p o d e m , s i m u l t a n e a m e n t e , d e t e r m i n a r
V M A e H V A . A H P L C geralmente retrata a separação isocrática
da fase reversa c o m detecção e l e t r o q u í m i c a , espectrofotométrica,
f l u o r i m é t r i c a o u pós-colunar. A s aplicações de H P L C são relati-
486 PARTE IV Analitos

A Normotensos (n = 175)
90- 60 n 0,46 2,76
80-
50
70 -
60 40
50
30-1
40 H
30 20
20
10-1
10
1
0 I I ! I I I -1—i i
1 2 3 4 5 6 0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0

B H i p e r t e n s a s (n = 110)
35 30-1 0,60 4,21
30- 25-

25-
20
20
15
15-
10 ^
10 -
5-
5

0 •1 'i r 0 ~l l~l
0 6 7 0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0

Norepinefrina plasmática (nrroUL)

C Normotensos (n=175)

70 35 0,10 0,55

60- 30

50 25

Figura 2 6 - 8 Distribuições de 40 20
freqüência para a norepinefrina
30 15
plasmática ( A e B ) e paia a
normetanefrina plasmática livre (C e 20-] 10
D ) e m voluntários normotensos

rL
saudáveis (A e C) comparados a 10 5
pacientes c o m hipertensão essencial
0 0
(B e D). As distribuições exibidas o 0,2 0,4 0,6 0.8 1.0 0,063 0,125 0,25 0,5 1,0
nos painéis na direita foram
D Hipertensos (n = 110)
normalizadas por transformação
35 30 i 0,13 0,77
logarítmica. O s intervalos de
confiança de 9 5 % (indicados pelas 30- 25 -
linhas verticais tracejadas) foram
25
estimados c o m a utilização de 20
distribuições normalizadas. Observe 20
que as distribuições nos hipertensos 15 -j
exibem u m desvio para 15
concentrações plasmáticas mais 10
10-
elevadas, comparadas às distribuições
5 -I
e m n o r m o t e n s o s c o m limites 5
inferiores e superiores de referência C L _ ~L
0
correspondentemente mais altos. o 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0,063 0,125 0,25 0,5 1,0
Norepinefrina plasmática (nmol/L)
 Catecolaminas e Serotonina CAPÍTULO 2 6 487

1. Adicione um 1 mL de 2. Adicione Tris EDTA ao 3. Adicione 5 mg de

á c i d o perclórico o u ácido tricloroacético a n t e s d a injeção d a
plasma a um tubo padrão interno alumina
de Eppendorf _ a m o s t r a d i r e t a m e n t e sobre a c o l u n a d e H P L C .
A 9 6=3 A m a i o r p a r t e dos ensaios H P L C e m p r e g a c o l u n a s d e fase
reversa de octadecilsilil (C18), e m b o r a p o d e r o s a s c o l u n a s de troca
Tris EDTA catiônica t a m b é m t e n h a m sido empregadas. A cromatografia geral-
pH 0,6 e
padrão interno m e n t e é realizada c o m u m a fase isocrática m ó v e l e m u m p H ácido
Plasma

w w
q u e c o n t é m u m m o d i f i c a d o r o r g â n i c o e, possivelmente, u m rea-
Alumina
g e n t e d e p a r e a m e n t o iônico. A s e r o t o n i n a é p r o t o n a d a e m u m a
faixa d e p H d e 3 a 6 , e a adição de r e a g e n t e de p a r e a m e n t o i ô n i c o
cria u m c o n j u g a d o sem carga q u e a u m e n t a a a f i n i d a d e da sero-
t o n i n a pela fase b i d r o f ó b i c a estacionária, Para as dosagens d e
4. Misture bem por 5. Centrifugue para 6. Aspire o sobrenadante
20 min formar os pellets de q u a n t i d a d e s m u i t o p e q u e n a s de s e r o t o n i n a ou p a r a projetos espe-
de plasma e Tris
cializados, a H P L C c o m d e t e c ç ã o a m p e r o m é t r i c a ou d e t e c ç ã o

O £3
alumina .
coulométrica f r e q ü e n t e m e n t e é preferida à detecção fluorimé-
Catecóis s e
adsorvem à trica. Para a p r i m o r a r a sensibilidade analítica, alguns p r o c e d i m e n -
Catecóis
alumina em tos H P L C i n c o r p o r a m a derivação pré-colunar c o m reagentes
adsorvidos à
um pH f l u o r e s c e n t e s e q u i m i o l u m m e s c e n t e s , a l c a n ç a n d o , desse m o d o ,
alumina
básico
limites de detecção n a faixa de f e n t o m o l .
' 0
Ácido 5-Hidroxiindolacético
Assim c o m o a s e r o t o n i n a , o 5-HLAA é f o r t e m e n t e f l u o r e s c e n t e e
u m a série de p r o c e d i m e n t o s f l u o r i m é t r i c o s f o r a m desenvolvidos
p a t a a análise q u a n t i t a t i v a M é t o d o s m a i s seletivos e sensíveis para
7. Lave a alumina 8. Remava os catecóis 9. Transfira o eluente q u a n t i f i c a ç ã o d o 5-HLAA n a u r i n a e n o p l a s m a i n c l u e m a croma-
duas vezes com H,0 em ácida diluído ácido para o frasco tografia gasosa, i m u n o e n s a i o s , H P L C e L C - M S / M S . A t u a l m e n t e ,
(p. ex., acético a 0,2 M) para injeção na HPLC a H P L C é o m é t o d o mais d i f u n d i d o d e d o s a g e m d o 5 - H I A A n o
l a b o r a t ó r i o clínico, t e n d o s u b s t i t u í d o a m p l a m e n t e os m é t o d o s
Catecóis
Misturado removidos fotométricos e fluorimétricos. N u m e r o s o s m é t o d o s de H P L C f o r a m
com H 2 0, da alumina descritos para a d o s a g e m d o 5-HLAA, t a n t o s e p a r a d a m e n t e q u a n t o
centrifugado- com formação em c o m b i n a ç ã o c o m o u t r a s substâncias de interesse clínico. A
e aspirado de vórtice
m a i o r i a dos p r o c e d i m e n t o s emprega separações d e fase reversa e
em pH ácido • w
p a r e a m e n t o i ô n i c o sob c o n d i ç õ e s isocráticas otimizadas. A sílica
ligada ao alquil, tal c o m o o octadecilsilil (C18), muitas vezes é
Figura 2 6 - 9 P r o c e d i m e n t o de extração p o r a l u m i n a das
utilizada c o m o a fase estacionária h i d r o f ó b i c a , e u m a mistura-
c a t e c o l a m i n a s plasmáticas A l é m da extração das c a t e c o l a m i n a s
t a m p ã o aquosa orgânica e m u m p H ácido é f r e q ü e n t e m e n t e
( n o r e p i n e f r i n a , e p i n e f n n a e d o p a m i n a ) , este p r o c e d i m e n t o t a m h é m
empregada c o m o fase móvel polar.
p e r m i t e a extração de o u t r o s catecóis, i n c l u i n d o o 3,4-diidrofenilglicol
A dececção e l e t r o q u í m i c a u t i l i z a n d o a d o s a g e m c o u l o m é t r i c a
(o m e t a b ó l i t o d e s a m i n a d o d a n o r e p i n e f r i n a e d a epinefrína), o ácido
ou a m p e r o m é t r i c a é preferível para a d o s a g e m específica de p e q u e -
3,4-diidroxifenilacético (o m e t a b ó l i t o d e s a m i n a d o da d o p a m i n a ) e a
n a s q u a n t i d a d e s d e 5-HLAA. A l g u n s sistemas H P L C utilizam a
L-dopa, o p r e c u r s o r da d o p a m m a . d e t e c ç ã o f l u o r i m é t r i c a , c o m o u s e m derivação, p a r a u m a d o s a g e m
m e n o s rigorosa d e 5 - H I A A . A extração p r e l i m i n a r d o 5 - H I A A
p o d e ser u s a d a c o m o e t a p a inicial d e p u r i f i c a ç ã o antes da análise
p o r H P L C . Solventes o i g â n i c o s , resinas d e troca a n i ô n i c a e
o u t r o s p r o c e d i m e n t o s de extração da fase sólida f o r a m utilizados.
v ã m e n t e livres de i n t e r f e r ê n c i a e p o d e m f o r n e c e r d o s a g e n s simul- Para m u i t o s sistemas, a i n j e ç ã o direta d e u r i n a n a c o l u n a analítica
t â n e a s de V M A , H V A e o u t r o s m e t a b ó l i t o s . constitui prática c o m u m e as amostras m u i t a s vezes são mera-
m e n t e diluídas c o m u m t a m p ã o p a r a proteger o sistema H P L C
Serotonina de c o n t a m i n a ç ã o .
A s e r o t o n i n a p o d e ser d o s a d a n o s a n g u e total, soro, p l a s m a rico
e m p l a q u e t a s , p l a s m a p o b r e em p l a q u e t a s (isto é, p l a s m a livre d e
plaquetas), pelkts isolados de plaquetas, u r i n a e l í q u i d o cerebros-
p i n a l (CSF). A H P L C c o m dececção f l u o r i m é t r i c a o u eletroquí- REFERÊNCIAS
mtca constitui o m é t o d o cromatográfico mais f r e q ü e n t e m e n t e
1 Eisenhofer G, Kopin 1J, Goldstein DS. Catecholamine metabolism- a
u s a d o p a i a as d o s a g e n s de s e r o t o n i n a . A s técnicas de H P L C
contemporary view wíth imphcations for physiology and medicine.
f o r a m desenvolvidas p a r a a d o s a g e m d a s e r o t o n i n a separada-
Pharmacol Rev 2004;56:331-49.
m e n t e o u a d a p t a d a s p a r a a d o s a g e m s i m u l t â n e a d o s m d ó i s meta-
2. Goldstein DS, Eisenhofer G , McCarty R, eds. Carecholamines: Bridging
b o l i c a m e n t e r e l a c i o n a d o s , tais c o m o 5 - H T P e 5-H1AA. A extra- basic science with clinicai medicine. Advances in Pharmacology. San
ção p r e l i m i n a r e a desproteinização são necessárias a n t e s da Diego: Academic Press, 1998.
análise, e diversas escolhas estão disponíveis. A extração c o m sol- 3. Goyal RK, H i r a n o 1. T h e enteric nervous system N Engl J Med
v e n t e o r g â n i c o foi, e m g r a n d e m e d i d a , s u b s t i t u í d a p o r procedi- 1996;3 34.1106-15.
m e n t o s q u e e m p r e g a m resinas de troca catiônica. O u t r o s proce- 4. H o f f m a n BB, Taylor P. Neurotransmission: the a u t o n o m i c and somatic
d i m e n t o s d e extração da fase sólida i n c l u e m a c r o m a t o g r a f i a de motor nervous system. In: H a r d m a n JG, Limbird LE, Gilman AG, eds.
fase reversa u t i l i z a n d o c a r t u c h o s descartáveis de octadecilsilil- G o o d m a n and Gilman's the pharrnacological basis of therapeutics, 10th
sílica. U m a série de m é t o d o s s i m p l e s m e n t e d e s p r o t e i n i z a m , c o m ed. New York: McGraw-Hill, 2001:115-53.
488 PARTE IV Analitos
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A
PÍ
TUL
O 27
Vitaminas e Elementos-Traço*
OBJETIVOS
1. Definir vitamina e vitãmero.
2. Classificar as vitaminas de acordo com a solubilidade.
3. Listar as formas naturais de cada vitamina e as funções fisiológicas,
metabolismo, causas e sintomas de excesso e carência.
4. Descrever os métodos de análise para cada vitamina, os princípios
das reações e as possíveis interferências.
5. Definir elemento-traço e elemento-ultratraço.
6. Listar as características dos elementos-traço.
7. Listar os sete elementos-traço fisiologicamente essenciais e
descrever o significado clínico de cada um.
8. Descrever as funções básicas dos sete elementos-traço
fisiologicamente essenciais.
9. Listar os métodos analíticos disponíveis para estimar os elementos-
traço.
10. Descrever as exigências da coleta de amostras para elementos-
traço.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A p o e n z i m a : A porção protéica de u m a enzima que necessita de
u m a coenzima.
A v i t a m i n o s e : U m a doença, descrita c o m o u m a s í n d r o m e da
deficiência, resultante da carência de v i t a m i n a .
C o e n z i m a : U m a substância difusível e termoestável o u
molécula orgânica (algumas vezes derivada de u m a
vitamina) de baixo peso molecular que, q u a n d o c o m b i n a d a
c o m u m a proteína inativa d e n o m i n a d a apoenzima, f o r m a
u m c o m p o s t o ativo ou u m a enzima completa d e n o m i n a d a
holoenzima com f u n ç ã o catalítica em u m sistema
enzimático.
Co-fator: U m reagente natural, u s u a l m e n t e u m íon metálico ou
u m a coenzima, necessário a u m a reação catalítica.
E l e m e n t o - t r a ç o : Molécula inorgânica e n c o n t r a d a em tecidos
h u m a n o s o u animais em concentrações expressas e m
miligrama por quilograma, ou inferior.
E l e m e n t o - u l t r a t r a ç o : Molécula inorgânica e n c o n t r a d a e m
tecidos h u m a n o s o u animais em concentrações expressas
e m micrograma p o r quilograma, ou inferior.
E s t a d o N u t r i c i o n a l : A condição do corpo relacionada à
nutrição, geralmente, o u em referência a u m n u t r i e n t e
específico, c o m o u m elemento-traço.
H i p e r v i t a m i n o s e : U m a condição n ã o saudável resultante do
excesso de vitamina.
H i p o v i t a m i n o s e : U m a condição n ã o saudável resultante da
carência de vitamina, intercambiável c o m a avitaminose.
H o l o e n z i m a : O composto f u n c i o n a l (isto é, cataliticamente
ativo) f o r m a d o pela combinação de u m a apoenzima e u m a
coenzima apropriada.
O autor agradecidamente reconhece as contribuições prévias de Donald B.
McCoTmíck, Harry L. Green, George G. Klee e David B. Milne, nas quais se
baseiam partes deste capítulo.
Alan Shenkin, Ph.D., F.R.C.P., F.R.C.Path.,
e Malcolm Baines, F.R.S.C., F.R.C.Path.
N u t r i e n t e s Essenciais: Aqueles nutrientes (proteínas, minerais,
carboidratos, lipídios, vitaminas) necessários ao
crescimento, às f u n ç õ e s n o r m a i s e à m a n u t e n ç ã o da vida;
esses devem ser supridos pelos alimentos p o r q u e n ã o
p o d e m ser sintetizados pelo corpo.
N u t r i ç ã o P a r e n t e r a l Total ( T P N ) : Prática de alimentar u m a
pessoa p o r via intravenosa, evitando o intestino.
V i t a m i n a : U m m i c r o n u t r i e n t e orgânico essencial que deve ser
suprido exogenamente e em muitos casos é o precursor de
u m a coenzima derivada m e t a b o l i c a m e n t e .
V i t ã m e r o : U m t e r m o utilizado para descrever qualquer u m dos
diversos compostos que p o s s u e m u m a d a d a atividade
vitamínica.
S
u p r i m e n t o s a d e q u a d o s de v i t a m i n a s e elementos-traço são
f u n d a m e n t a i s para a m a n u t e n ç ã o da saúde e o desenvolvi-
m e n t o h u m a n o (http://www.iom.edu). 2 ' 6 A Tabela 27-1
resume a ingestão dietética r e c o m e n d a d a (RDA) estabelecida n o s
Estados U n i d o s da América e as recomendações para ingestão de
nutrientes p o r populações (da c o m u n i d a d e européia) de vitami-
nas e elementos-traço. As conseqüências de u m a ingestão inade-
quada de elementos-traço são mostradas na Figura 27-1.
VITAMINAS
Vitaminas são compostos orgânicos necessários na dieta para a
saúde, o crescimento e a reprodução. 1 ' Historicamente, os grupos
vitamínicos são representados por u m algarismo arábico subs-
crito após u m a letra para designar similaridades estruturais ou
funcionais (p. ex., A j [retinol] e A2 [3-diidrorretinol]) o u para
indicar a o r d e m aproximada em que são identificados c o m o
m e m b r o s d o c o n h e c i d o complexo B (p. ex., Bi [tiamina] e B 2
[riboflavina]. N o m e s químicos usuais são utilizados. Esses fre-
q ü e n t e m e n t e refletem a presença de algum átomo específico
(tiamina), grupo f u n c i o n a l principal (piridoxamina), ou m e s m o
u m a grande p a r t e da estrutura molecular (filo^uinorui). Partes de
alguns n o m e s refletem propriedades f u n c i o n a i s (colecalciferol).
U m a outra classificação está associada à solubilidade relativa
das vitaminas. Aquelas do grupo li£>ossofúuEl (A, D, E e K) são
mais solúveis em solventes orgânicos, e n q u a n t o as d o complexo
B e a vitamina C são Ímirosíoiúwis. Esse f r a c i o n a m e n t o geral
baseado n a solubilidade é útil n ã o apenas para registrar proprie-
dades físicas gerais, mas t a m b é m c o m o u m lembrete de que as
vitaminas hpossolúveis são (1) absorvidas, (2) transportadas e (3)
armazenadas por longos períodos. A maioria das vitaminas
hidrossolúveis é m e n o s retida e mais excretada na urina. E m
geral, as vitaminas hidrossolúveis f u n c i o n a m c o m o coenzimas
para diversas reações enzimáticas i m p o r t a n t e s de mamíferos e
microrganismos. E m contraste, as vitaminas lipossolúveis geral-
m e n t e n ã o f u n c i o n a m c o m o coenzimas e são r a r a m e n t e utilizadas
p o r microrganismos.
TABELA 27-1 Ingestões Oral e Intravenosa de Micro nutrientes por Adultos13

Nutrição parenteral
RDA (USA) PRI (Europa) Quantidade e m 2.000 kcal Ingestão IV

VITAMINAS
Apfl 900 700 1.000-2.160 1000
D ng 5-15 0-10 8,5-14,6 5
E mg 15 0,4/g PUFA 20-64 10
KMA 120 100-200 150
Tiamina mg 1,2 1,1 1,4-3,4 6
Riboílavina mg 1,3 1,6 2-6 3,6
Pirodoxina mg 1,3 1,5 2-13,8 6
Niacina mg 16 18 18-45 40
Folato jjg 400 200 340-880 600
B12 ng 2 1,4 3-15 5
Ácido panflotêriico ng 5* 2-12 1 7-20 15
Biotina fig 30* 15-100 100-660 60
Ácido ascórbico mg 00 45 100-300 200

ELEMENTOS-TRAÇO
Zinco mg 11 9,5 13-36 3,2-6,5
Cobre mg 0,9 1,1 2-3,4 0,3-1,3
Selênio pg 55 55 30-130 40-100
Cromo ng 25 30-200 10-20
Molibdênio pg 45* 74-240 19
Magnésio mg 2-3* 1-10 1 2,4-8 0,05-0,2

Referências de ingestão para recém-nascidos

e crianças são dependentes da idade e do peso.
RDA, ingestão Dietética Recomendada (Estados Unidos da América); PRI, Referência de Ingestão da População (EurofwjJ; PUFA, Aridoj giaics (raliinsa furados
'Ingestão aA^quntla.
' Faixa aceitável.

Funções teciduais
ótimas com estoque
corporal (se
existente) repleto

i
Mobilização de
estoques (se
existente]

Depleção inicial C o m p e n s a ç ã o (se possivel)

- absorção intestinal aumentada
- excreção renal reduzida
i
- velocidade de crescimento reduzida (zinco)

Conteúdo
intracelular reduzido

4,
Funções
bioquímicas Atividade enzimática intracelular reduzida
debilitadas - efeitos metabólicos
- sistemas antioxidantes
Expressão/regulação gènica

Efeitos funcionais
inespeclficos Curto prazo: Efeitos cognitivos
Fadiga/capacidade laboral
Funções imunológicas

Longo prazo: Danos ao DNA/membranas

celulares por radicais livres

Doenças Tipica para cada elemento-traço ou vitamina

clínicas - complicações em c a s o s de deficiências
múltiplas

X
Morte

Figura 27-1 Conseqüências de ingestões inadequadas de minerais e ele mentos-traço, (de S h e n k m A, A i l w o o d

MC. Trace elements and vitamina in adult intravenous nutiicion. In: Rombeau JL, Rolandelli R H , eds. Clinicai
nutrition: Parental nutrition. Philadelphia: W B Saunders, 2001:60-79).
 Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 491

TABELA 2 7 - 2 Necessidade de Vitaminas dos Seres H u m a n o s

Sintomas de
N o m e Químico Deficiência ou E n s a i o s Diretos e
Nome Comum Trivial Funções Gerais Doença Indiretos

LIP0SS0LÚVEIS
Vitamina A Retinol, retinal, ácido Visão, crescimento, reprodução Nictalopia, xeroftalmia, Fotométrico, HPLC,
retinóico queratomalácia fluorimétrico, RIA
Vitamina D2, D3 Ergocalciferol Modulação do metabolismo de Raquitismo (jovem), CPB, HPLC, RIA
Colecalciferol Ca2+, calcificação dos ossos osteomalácia (adulto)
e dentes
Vitamina E Tocaferóis, tocotrienóis Antioxidantes de lipídios Peroxidação lipídica, incluindo Fotométrico. HPLC, hemólise
insaturados, funções fragilidade das células de eritrócito
neurológicas e reprodutivas vermelhas, anemia hemolítica
(prematuros, recám-nascidos)
Vitamina K,, K2 Filoquinonas Coagulação sanguínea, Tempo de coagulação aumentada, HPLC, protrombina,
Menaquinonas osteocalcinas tempo de RIA, doença (pratrombina anormal, teste
hemorrágica (recém-nascido) de PIVKA)

HIDROSSOLÚVEIS
Vitamina B, Tiamina Metabolismo de carboidratos, Beribéri, Síndrome de Fluorimétrico, transcetolase,
funções nervosas, Wernicke-Korsakoff HPLC
Vitamina B2 Ribollavina Reações de oxidação-redução Estomatite angular, Fluorimétrico, HPLC, glutationa
dermatite, fotofobia redutase
Vitamina BE Pirodoxina, piridoxal, Metabolismo de aminoácidos, Convulsões epileptiformes, HPLC, aspartato transaminase,
piridoxamina fosfolipídios e glicogênio dermatite, anemia ácido piridóxico urinário
hipocrômica
Niacina Ácido nicotínico, Reações de oxidação-redução Pelagra Fluorimétrico, HPLC,
nicotinamida coenzimas niacinamida e
nicotinamida
Ácido folico Ácido Pteriolglutâmico Biossíntese de ácidos nucléicos Anemia megaloblástica, CPB, microbiológico,
e aminoácidos defeitos do tubo neural homocisteína
Vitamina B12 Cianocobalamina Metabolismo de aminoácido e Anemias megaloblástica e CPB, microbiológico, RIA,
cetoácido de cadeira perniciosa, neuropatia metiimalonato
ramificada
Biotina Reações de carboxilação Dermatite Microbiológico, CPB,
carboxilase, ligação de avidina
Ácido pantotênico Metabolismo geral, transferência Síndrome do ardor nos pés Microbiológico, RIA, CPB/HPLC
de grupas acetil e acil
Vitamina C Ácido ascórbico Formação do tecido conjuntivo, Escorbuto Fotométrico, HPLC, enzimático
antioxidante

HPLC, cromatografia Uquida de dito eficiência, RIA, radioímitinoensaia; CPB, ligação competiva de frateína, teste de PIVKA, frroietnós i-nduridas om enfoluídas no antagonismo ou
ausência de uituTTiírui K.

A Tabela 27-2 fornece u m a lista das 13 vitaminas conhecidas
e os grupos vitaméricos essenciais para os h u m a n o s .
Vitamina A
A vitamina A exerce muitas f u n ç õ e s importantes no c o r p o , t e n d o
papel de particular significado n a visão.
Química
V i t a m i n a A é o t e r m o nutricional para o grupo de compostos
c o m estrutura f o r m a d a de 20 carbonos c o n t e n d o u m anel de
cicloexenil (anel p-ionona) metil-substituido e u m a cadeia lateral
isoprenóide (Figura 27-2), com u m g r u p a m e n t o hidroxil (retinol),
u m grupo aldeído (retinal), u m g r u p a m e n t o carboxílico (ácido
retinóico) ou u m g r u p a m e n t o éstei (éster de retinil) n o c a r b o n o
terminal C 1 5 . O retinol, o principal v i t ã m e r o da v i t a m i n a A,
será oxidado reversivelmente a retinal - que c o m p a r t i l h a todas
as atividades biológicas d o retinol - ou sofrer posterior oxidação
a ácido retinóico, q u e d e m o n s t r a parte de sua atividade biológica.
As formas principais de a r m a z e n a m e n t o de vitamina A são os
ésteres de retinil, p a r t i c u l a r m e n t e o palmitato. N a família da
vitamina A estão incluídos alguns carotenóides da dieta (compos-
tos poliisoprenóides C40) q u e são classificados c o m o provita-
mina A, pois são clivados biologicamente para produzir retinol.
Exemplos são a-caroteno, p-caroteno e p-criptoxantina. O s com-
postos de vitamina A são óleos amarelados ou sólidos com baixo
p o n t o de fusão ( d e p e n d e n d o da pureza d o isômero), que são
praticamente insolúveis em água, mas solúveis em solventes orgâ-
nicos e óleo mineral.
Fontes Dietéticas
A vitamina A pré-formada é obtida de alimentos de origem
animal, tais c o m o (1) fígado, (2) outros órgãos formados p o r
músculos e (3) óleos de peixe. O u t r a s fontes são creme de leite
integral, manteiga e margarinas fortificadas. As pró-vitaminas A
carotenóides são obtidas de frutas e vegetais c o m pigmentos
amarelo-alaranjados e de vegetais c o m folhas verdes. O U. S.
N a t i o n a l H e a l t h a n d N u t r i t i o n E x a m i n a t i o n Survey ( N H A N E S -
II) indicou que a p r o x i m a d a m e n t e 2 5 % das necessidades de vita-
492 PARTE IV Analitos

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^ f ^ c M o t r o o íp:ó-v.taa.uia A) '**'• ucrvxwsi
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Figura 2 7 - 2 Formas vitamínicas de A 1 ; A 2 e {3-caroteno
1tdu Mi<

Riü".:il UuLHf.i:-." ú::i <ÍTnilHç7it:)

m i n a A são fornecidos pelos carotenóides e cerca de 7 5 % , pelo Figura 2 7 - 3 Participaçao de vitâmeros A no ciclo visual.
retinol pré-formado.

Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção O u t r a s funções da v i t a m i n a A incluem seu papel na (1)

A vitamina A pré-formada, n a maioria das vezes e m forma de
éster de retinil ou carotenóides, está sujeita a u m a emulsificação
antes de ser transportada pata as células do intestino. Lá, os
ésteres de retinil são t r a n s p o r t a d o s através d a m e m b r a n a da
mucosa e hidrolisados a retinol d e n t r o da célula, para serem
reesterificados pela proteína II de ligação ao retinol celular e
empacotados e m quilomícrons. Estes e n t r a m n o sistema linfático
mesentérico passando para a circulação sistêmica.
O s carotenóides, t a m b é m na forma micelar, são absorvidos
pelas células da mucosa d u o d e n a l p o r difusão passiva. A eficiên-
cia da absorção de carotenóides é m u i t o inferior àquela da vita-
m i n a A. U m a vez n o interior das células da mucosa, o P-caroteno
é convertido, p r i n c i p a l m e n t e em retinal, pela enzima p-caroteno-
15-15'-dioxigenase, e o retinal é convertido, pela retinal redutase,
e m retinol e esterificado. O s ésteres de retinil recém-sintetizados
passam, então, c o m os quilomícrons para o fígado, via sistema
linfático, o n d e a captação pelas células p a t e n q u i m a i s n o v a m e n t e
envolve hidrólise. N o fígado, o retinol é ligado à proteína de
ligação ao retinol (RPB, peso molecular ~ 21.000 Da) e transtir-
retina (pré-albumina ligada à tiroxina) (peso molecular 5 5 . 0 0 0
Da) na p r o p o r ç ã o de 1:1:1, f o r m a n d o u m complexo com t a m a n h o
suficiente para evitar a perda p o r filtração glomerular. A distri-
buição do retinol para o tecido é controlada pela disponibilidade
do complexo proteína-vitamina A n a circulação, embora esse
m e c a n i s m o de controle possa ser c o n t o r n a d o por altas doses de
retinol. A excreção de v i t a m i n a A ocorre via fezes e urina, usual-
m e n t e após conjugação ou oxidação.
Funções
A vitamina A possui u m a f u n ç ã o significativa n a visão. O retinol
todo-tram é a forma de vitamina A p r e d o m i n a n t e na circulação, e
as células da retina o isomenzam ao álcool 11-eis que é reversiva-
m e n t e desidrogenado a 11-cis-retinal. Esse isômero esférico do
aldeído combina-se como u m a base de Schiff ligada a u m radical
lisil de u m a proteína apropriada (p. ex., opsma) para gerar pigmen-
tos fotossensíveis, tais como rodopsina. A iluminação de tais pig-
mentos causa fotoisomerização e a liberação de rednal todo-trans e
a proteína, u m processo que acopla u m a ampla m u d a n ç a confor-
m a d o nal com u m influxo de íons e a transmissão pelo nervo ótico.
O retinal todo-trans é isometizado a isômero 11-cis, que novamente
se combina com a proteína liberada para reconstituir o fotopig-
mento, n u m ciclo visual mostrado n a Figura 27-3.
r e p r o d u ç ã o , (2) crescimento e desenvolvimento e m b r i o n á r i o e (3)
funções imunológicas. N o crescimento n o r m a l e n a m a n u t e n ç ã o
da integridade das células epiteliais, o ácido retinóico age pela
ativação dos receptores de ácido retinóico (RAR) e receptores
retinóides X (RXR) n o núcleo para regular vários genes q u e
codificam (1) proteínas estruturais, (2) enzimas, (3) proteínas da
matriz extracelular e (4) R B P e receptores. O retinol, seus meta-
bólitos e retinóides sintéticos p o s s u e m efeitos protetores contra
o desenvolvimento de certos tipos de câncer, (1) b l o q u e a n d o a
p r o m o ç ã o do tumor, (2) i n i b i n d o a proliferação, (3) i n d u z i n d o a
apoptose, (4) i n d u z i n d o a diferenciação ou (5) pela c o m b i n a ç ã o
dessas ações. Algum cuidado é necessário, entretanto, c o m
relação à utilização de s u p l e m e n t o s de vitamina A ou p-caroteno,
u m a vez que esses a p a r e n t a m n ã o reduzir a incidência de câncer
gastrointestinal e, sem dúvida, p o d e m a u m e n t a r a incidência de
câncer de p u l m ã o e a m o r t a l i d a d e em certos outros cânceres.
Necessidades e Recomendações para ingestão de
Nutrientes
Estudos históricos em seres h u m a n o s adultos sugeriram q u e a
ingestão de retinol de 500 a 6 0 0 (ig/dia é necessária para a
m a n u t e n ç ã o adequada das concentrações sanguíneas e para pre-
venir os sintomas da deficiência. Por exemplo, o Food a n d Nutri-
tion Board of the U.S. Institute of Medicine r e c o m e n d a o Equi-
valente de Atividade de Retinol (RAE) c o m o base de cálculo para
a ingestão de retinol. Nesse sistema, a razão de equivalência de
1:12:24 é r e c o m e n d a d a (12 pg de p-caroteno ou 24 da mistura
de carotenóides têm a mesma atividade biológica que 1 pg de
retinol). Utilizando esse sistema, as RDAs atuais para a vitamina
A são RAE de 9 0 0 pg para h o m e n s c o m idade de 19 anos ou
mais e de 700 pg para mulheres, com valores superiores permi-
tidos na gravidez e n a lactação. ü
Deficiência
A deficiência de vitamina A afeta principalmente recém-nascidos
e crianças, e a sua prevalência é objeto de vigilância da Organi-
zação M u n d i a l de Saúde (OMS). O s fatores de risco incluem (1)
pobreza, (2) baixo peso ao nascer, (3) condições sanitárias precá-
rias, (4) má nutrição, (5) infecção e (6) parasitismo C o m o o
a c ú m u l o de vitamina A no fígado ocorre d u r a n t e o último tri-
mestre de gravidez, os p r e m a t u r o s são relativamente deficientes
em vitamina A ao nascerem. Prover u m a ingestão diária de vita-

m i n a A que alcance u m a R D A de 4 0 0 pg RAE é, p o r t a n t o ,
i m p o r t a n t e . Recém-nascidos c o m peso inferior a 1.500 g (aqueles
que nascem antes de 30 semanas de gestação) praticamente n ã o
possuem vitamina A hepática alguma e estão c o r r e n d o o risco da
deficiência de vitamina A . A má absorção de gorduras, particu-
l a r m e n t e aquela causada por doença celíaca ou pancreatite
crônica, e a n u t r i ç ã o p o b r e e m energia e proteína p r e d i s p õ e m à
deficiência de vitamina A . Doenças do fígado d i m i n u e m a síntese
de RBP, e o abuso de etanol leva a lesões hepáticas e à competi-
ção com o retinol pela álcool desidrogenase, que é necessária para
a oxidação do retinol a retinal e ácido retinóico. A deficiência de
vitamina A p o d e levar à anemia, embora o m e c a n i s m o exato q u e
leva à essa doença n ã o seja exatamente c o m p r e e n d i d o .
As características clínicas da deficiência de vitamina A são
alterações degenerativas nos olhos e n a pele e dificuldade de
adaptação ao escuro ou cegueira -noturna (nictalopia). Efeitos mais
sérios da deficiência são xeroftalmia, n a qual a c o n j u n t i v a se
torna seca c o m p e q u e n a s placas cinza c o m suiperfície espumosa
(manchas de Bitot), e a queratomálacia, que causa ulceração e
necrose da córnea. U s u a l m e n t e , esses sintomas estão associados
a alterações n a pele, que incluem (1) secura, (2) aspereza, (3)
erupções de pápulas e (4) hiperqueratose folicular.
Toxicidade
E m b o r a o metabolismo da vitamina A seja f o r t e m e n t e regulado,
os efeitos tóxicos da h i p e r v i t a m i n o s e A têm ocorrido c o m o resul-
tado do excesso de ingestão da vitamina ou como efeito colateral
de terapia inapropriada. A hipervitaminose A ocorre (1) após o
estoque hepático de retinol ou se seus ésteres excederem 3.000
(ig/g de tecido, (2) após ingestão superior a 30.000 jig/dia por
meses ou anos ou (3) se as concentrações plasmáticas de viamina
A excederem 140 j i g / d L (4,9 jjmol/L). A intoxicação aguda por
u m a alta dose única é rara. A intoxicação crônica por doses mode-
r a d a m e n t e altas e ingeridas por longos períodos é caracterizada
p o r (1) dores nos ossos e nas juntas, (2) perda de cabelos, (3)
secura e fissuras nos lábios, (4) anorexia, (5) hipertensão intracra-
niana benigna, (6) perda de peso e (7) hepatomegalia.
Evidências epidemiológicas e experimentais indicam q u e a
ingestão elevada de vitamina A p o r seres h u m a n o s , agindo via
ácido 13-cis-retinóico, é terá to gê nica. O Food a n d Nutri tion
Board of the U.S. Institute of Medicine tem r e c o m e n d a d o que
o limite m á x i m o tolerável de ingestão de vitamina A pré-formada
seja de 3.000 ]ug/dia para h o m e n s e concentrações inferiores para
(1) mulheres em idade fértil, (2) recém-nascidos, (3) crianças e (4)
adolescentes. 6 A carotenemia resulta da ingestão crônica exces-
siva de alimentos ricos em carotenóides, principalmente cenoura.
Essa condição, e m q u e a pele amarelada é observada, é benigna
u m a vez que o excesso de caroteno é depositado, e n ã o convertido
e m vitamina A.
Avaliação Laboratorial do Estado
A dosagem da concentração plasmática de vitamina A é larga-
m e n t e utilizada para avaliar o estado desta vitamina. Este, n o
e n t a n t o , não é u m indicador ideal p o r q u e n ã o decai até que os
estoques d o fígado atinjam níveis críticos. Acredita-se que isso
ocorra q u a n d o observadas concentrações de a p r o x i m a d a m e n t e
20 jig/g de tecido hepática. O s m é t o d o s químicos inicialmente
utilizados, tais como os métodos de Carr-Price e Neeld-Pearson,
foram inteiramente substituídos p o r cromatografia liquida de
alta eficiência (HPLC). As técnicas de fase normal e de fase
reversa têm sido utilizadas em c o n j u n t o c o m detectores fotomé-
tricos, eletroquímicos ou espectrômetro de massa.
C o m o o retinol circula n o plasma e m forma de complexo
com R B P e transtirretina n a p r o p o r ç ã o 1:1:1, essas proteínas
Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 493
produzidas n o fígado têm sido medidas c o m o u m indicador do
estado de vitamina A. A RBP p o d e ser m e d i d a p o r nefelometria,
mas sua concentração circulante p o d e ser afetada p o r u m a dieta
i n a d e q u a d a em proteínas, energia ou zinco, todos esses necessá-
rios para a síntese de RBP. U m outro fator q u e causa a imprecisão
da avaliação d o estado de vitamina A é o efeito da resposta de
fase aguda. A m b a s R B P e transtiretina são proteínas ausentes n a
fase aguda, e, assim, as alterações inflamatórias resultarão n a
queda da concentração de ambas as proteínas e n o retinol plas-
mático. Para distinguir as causas inflamatórias e nutricionais n a
redução da concentração plasmática do retinol é necessário medir
u m a proteína típica de fase aguda, c o m o a proteína C-reativa
(CRP).
Intervalos de Referência
A orientação para intervalos de referência para a vitamina A
plasmática é (1) 20 a 40 [lg/dL (0,70 a 1,40 jj,mol/L) para crian-
ças com idade entre 1 e 6 anos, (2) 26 a 49 p g / d L (0,91 a 1,71
p m o l / L ) para crianças com idade entre 7 e 12 anos, (3) 26 a 72
p g / d L (0,91 a 2,51 p m o l / L ) para adolescentes c o m idade entre
13 e 19 anos e (4) 30 a 80 [ i g / d L (1,05 a 2,80 p m o l / L ) para
adultos. Valores acima de 30 p g / d L (1,05 p m o l / L ) estão associa-
dos a reservas apreciáveis n o fígado e se correlacionam b e m c o m
a ingestão de vitamina A. D e n t r o d o intervalo de referência,
valores para h o m e n s são, geralmente, ceTca d e 2 0 % superiores
àqueles para mulheres. O intervalo de referência para o p-caro-
t e n o plasmático é de 10 a 85 [ i g / d L (0,19 a 1,58 p m o l / L ) . Con-
centrações elevadas são e n c o n t r a d a s em pacientes com hipotireoi-
dismo, nos quais a conversão para vitamina A é d i m i n u í d a , e e m
pacientes com hiperlipemia associada ao diabetes meilitus. O inter-
valo de referência para a R B P plasmática é de 3 a 6 m g / d L .
Vitamina D
A vitamina D exerce papel essencial, c o m o h o r m ô n i o , no con-
trole dos metabolismos de cálcio e fósforo. Esse papel é discutido
em detalhes n o C a p í t u l o 38.
Vitamina E
A vitamina E é u m antioxidante que atua c o m o u m sequestrador
de oxigênio molecular e de radicais livres. Ele t a m b é m tem u m
papel n a respiração muscular.
Química
Vitamina E é o termo nutricional para o g r u p o de tocoferóis e
tocotrienóis de ocorrência natural e que possuem atividade bioló-
H CH
CT
JL ' „ 1
p CH3 H
TUÚJÇRTÇR.II' >. F
CH3 3 CHJ ç
y H
T 1 1
- Y 1 w A
5 H H
Figura 2 7 - 4 Formas vitamínicas da vitamina E.
494 PARTE IV Analitos
gica similar ao RRR-a-tocoferol (anteriormente D-a-tocoferol). É
i m p o r t a n t e t a m b é m notar que R R R se refere às posições 2, 4 e 8
de R na cadeia de Tocoferol. O s prefixos gregos a , (3, y e 5 indicam
a presença o u ausência de g r u p a m e n t o s metil nas posições 5 e 7
(Figura 27-4). Tocoferóis e tocotrienóis são (1) óleos viscosos à
temperatura ambiente, (2) lipossolúveis e (1) insolúveis em solu-
ções aquosas. Na ausência de oxigênio, os tocoferóis e tocotrienóis
t a m b é m são estáveis e m a m b i e n t e ácido e quente, mas sensíveis
ao oxigênio em soluções alcalinas e n a luz ultravioleta.
Fontes Dietéticas
As principais fontes dietéticas de vitamina E são (1) óleos e gor-
duras, particularmente óleos de germe de trigo e óleo de girassol,
(2) grãos e (3) nozes. Carnes, frutas e vegetais c o n t r i b u e m p o u c o
para o f o r n e c i m e n t o de v i t a m i n a E. O gama-tocoferol é a princi-
pal f o i m a de vitamina E e n c o n t r a d a em diversas sementes utili-
zadas n a dieta nos Estados U n i d o s , mas está presente em apenas
u m q u a r t o a u m d é c i m o da concentração de a-tocoferol n o
plasma h u m a n o .
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
N a presença da bile, a vitamina E é absorvida n o intestino
delgado. A maioria das formas de vitamina E é absorvida de
maneira não seletiva e excretada nas partículas de quilomícrons.
Essas são transportadas para os tecidos periféricos (principal-
m e n t e o adiposo) com o auxílio da lipoproteína lípase. O fígado
absorve os quilomícrons remanescentes, o n d e o a-tocoferol é
i n c o r p o r a d o à lipoproteína de densidade m u i t o baixa (VLDL). A
vitamina E é excretada pela bile e n a u r i n a c o m o ácido tecoferô-
nico e seu conjugado (3-glicuronídeo.
Funções
A v i t a m i n a E é considerada necessária para (1) funções neuroló-
gicas e reprodutivas, (2) proteção de célula vermelha c o n t r a hemó-
lise, (3) prevenção de retinopatia em recém-nascidos p r e m a t u r o s
e (4) inibição de reações e m cadeias de radicais livres da peroxi-
dação de lipídios. Essa última ocorre, principalmente, com os
ácidos graxos poliinsaturados dos fosfolipídios de m e m b r a n a . O s
tocoferóis e tocotrienóis i n i b e m f o r t e m e n t e a peroxidação de
lipídios p o r q u e eliminam radicais peroxil e m velocidades supe-
riores àquelas que esses radicais livres reagem com a cadeia de
ácido graxo adjacente o u com as proteínas de m e m b r a n a . O s
radicais tocoferil e tocotrienil resultantes p o d e m e n t ã o reagir com
outros radicais peroxil para produzir tocoferonas (não são radicais
livres) ou ser regenerados pela transferência de u m elétron para
o ascorbato, f o r m a n d o o radical ascorbil. Assim, as vitaminas E
e C agem sinergisticamente para diminuiT a peroxidação de lipí-
dios (Figura 27-5). Muitas avaliações epidemiológicas têm mos-
© 0
Radical livre Radical livre
de ascorbato \ \ //
de ascorbato
Desidroascorbsco
/ \ ©
Ascorbato
Figura 2 7 - 5 Ação sinérgica entre a v i t a m i n a E e o ácido ascórbico na quebra da reação em cadeia de radicais.
trado a associação entre a r e d u ç ã o na ingestão de vitamina E (e
outros fatores da dieta) e u m a u m e n t o n a incidência de doença
crônica, p a r t i c u l a r m e n t e em doenças cardiovasculares e câncer.
Entretanto, a maioria dos estudos que avaliam a s u p l e m e n t a ç ã o
tem f a l h a d o ao tentar d e m o n s t r a r q u a l q u e r benefício.
Necessidades e Recomendações para a ingestão
de Nutrientes
A q u a n t i d a d e diária necessária de vitamina E está relacionada
com o c o n t e ú d o celular de ácidos graxos poliinsaturados. Acre-
dita-se q u e a necessidade m í n i m a de v i t a m i n a E para adultos é
de 3 a 4 m g / d i a para aqueles que c o n s o m e m u m a q u a n t i d a d e
m í n i m a de ácidos graxos essenciais n a dieta. Entretanto, a R D A
de v i t a m i n a E para adultos foi a u m e n t a d a , n o ano 2000, pelo
Food a n d N u t r i t i o n Board dos Estados U n i d o s de 10 para 15
m g / d i a . 4 A maioria das recomendações para a ingestão européia
está relacionada à ingestão de ácidos graxos poliinsaturados. U m a
outra modificação nas novas recomendações é de que as necessi-
dades diárias devem ser alcançadas apenas pelo RRR-a-tocoferol,
u m a vez q u e as outras formas de v i t a m i n a E n ã o são convertidas
em a-tocoferol, s e n d o p o b r e m e n t e reconhecidas pela proteína
transportadora de a-tocoferol n o fígado.
Deficiência
Recém-nascidos p r e m a t u r o s e c o m baixo peso são particular-
m e n t e suscetíveis ao desenvolvimento de deficiência de v i t a m i n a
E, u m a vez que a transferência placentária é pobre e os recém-
nascidos possuem q u a n t i d a d e s limitadas de tecido adiposo. O s
sinais da deficiência incluem (1) irritabilidade, (2) edema e (3)
anemia hemolítica. Apesar de os sintomas da deficiência de vita-
m i n a E serem raros e m crianças e adultos, a deficiência ocorre
em algumas condições. Estados de m á absorção de lipídios, c o m o
na fibrose cística e n a colestase crônica em crianças, são conhe-
cidos causadores de n e u r o p a t i a e a n e m i a hemolítica, assim c o m o
da d e s o r d e m genética a b e t a l i p o p r o t e m e m i a (as (Mipoproteínas
são t r a n s p o r t a d o r a s de v i t a m i n a E).
Toxicidade
O excesso da ingestão de v i t a m i n a E é u s u a l m e n t e atingido
apenas p o r suplementação n a dieta e p o d e causar deficiência das
vitaminas D c K, p o r competição pela absorção. U m a revisão
detalhada sobre a ; tolerância e a segurança da vitamina E sugeriu
que a ingestão de até 3 . 0 0 0 m g / d i a é segura Efeitos colaterais
reversíveis, c o m o (1) sintomas gastrointestinais, (2) creatinúria
elevada e (3) inibição da coagulação sanguínea, têm sido obser-
vados para ingestões entre 1.000 e 3.000 m g / d i a . O Food a n d
N u t r i t i o n Board dos Estados U n i d o s t e m r e c o m e n d a d o q u e o
limite m á x i m o tolerável de ingestão de v i t a m i n a E seja de 1.000
jig/dia para adultos com 19 anos ou mais. 4
COOH
/
Vitamina E
TocH o Radical peroxil
\ / o
(da peroxidação de lipídios)
V-\=/'w'00H
Toe " Radical q H i d r o p e r ó x i d o de lipídio
tocoferil
OH
 Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 495

rrV* P. CA., tjaar.Jo n" 4

.CHJ
NADPH
Desidrogenase depen-

^ T T I
CH3
dente de mDPH

NADP
<£>

Tipo Ki (me n aqui nonas) Q u i n o na

p. ex., ÍCjos) quando n - 7
Ditiol Ditiol reduzido
oxidado Warfarina,
alguns anti-

Redutase bióticos Redutase

Ditiol Ditiol
Figura 2 7 - 6 Formas vitamínicas da vitamina K.
reduzido oxidado

Avaliação Laboratorial do Estado Caiboxilase

0^, CO?
A H P L C é a t u a l m e n t e o m é t o d o p r e f e r e n c i a l para q u a n t i f i c a r os
tocofcróis n o soro. Alfa e y-tocoferóis são principais v i t â m e i o s
o b s e r v a d o s , e m b o r a o u t r o s s e j a m detectáveis c o m p e q u e n a s "R
COOH COOH
m o d i f i c a ç õ e s das c o n d i ç õ e s analíticas. C r o m a t o g r a f i a s gás-líquido I ÒH
H—C—COOH CH :
e d e c a m a d a f i n a têm sido utilizadas p a r a separar tocoferóis e I Hidroquinona
Ep óxido
tocotrienóis. CH 2 CII;
I
Proteína Proteína
Intervalos de Referência Proteína Gla
A r e c o m e n d a ç ã o para intervalos de referência para a v i t a m i n a E
n o soro ou n o p l a s m a ( h e p a r i n a ) são (1) 0,1 a 0,5 m g / d L (2,3 a Figura 27- Ciclo metabólico da vitamina K, o efeito da warfarina
11,6 | i m o l / L ) para n e o n a t o s p r e m a t u r o s , (2) 0,3 a 0,9 m / d L (7 e a formação das proteínas Gla.
a 21 jj,mol/L) para crianças (1 a 12 anos), (3) 0,6 a 1,0 m g / d L
(14 a 23 p,mol/L) para a d o l e s c e n t e s e (4) 0 , 5 a 1,8 m g / d L (12 a
4 2 |J,mol/L) p a r a a d u k o s . fígado, a d i s t r i b u i ç ã o intracelular o c o r r e p r i n c i p a l m e n t e n a
fração m i c r o s s ô m i c a . A liberação d a v i t a m i n a K para a c o r r e n t e
Vitamina K s a n g u í n e a p e r m i t e a associação c o m as p 4 i p o p r o t e í n a s circulantes
A v i t a m i n a K p r o m o v e a c o a g u l a ç ã o s a n g u í n e a e é necessária p a r a v i s a n d o ao t r a n s p o r t e p a r a o u t r o s tecidos.
a conversão d e diversos fatores d a c o a g u l a ç ã o e da p r o r r o m b i n a , E m tecidos m e t a b o l i c a m e n t e ativos e q u e utilizam v i t a m i n a
e t e m s i d o d e interesse crescente n o m e t a b o l i s m o ósseo. K, e s p e c i a l m e n t e o fígado, existe u m ciclo d e v i t a m i n a K micros-
s ô m i c o (Figura 27-7). A v i t a m i n a ( q u i n o n a ) é n o r m a l m e n t e redu-
Química zida à h i d r o q u i n o n a p o r u m sistema d e f l a v o p r o t e í n a sensível ao
O s c o m p o s t o s da série da v i t a m i n a K são as 2-metil-l,4-nafitoqui- tiol, q u e se a c o p l a ao oxigênio e ao d i ó x i d o de c a r b o n o p a r a
n o n a s , q u e a p r e s e n t a m substituições n o C 3 das cadeias laterais. f o r m a r u m a p r o t e í n a c o m r e s í d u o s y-carboxiglutamil, G l a (p. ex.,
As d u a s classes n a t u r a i s p r i n c i p a i s d e v i t a m i n a K são as filoqumo- p r o t r o m b i n a ) . O 2,3-epóxido d e v i t a m i n a K, q u e é mais t a r d e
nas (tipo Ki), sintetizadas p o r p l a n t a s , e as menaquinonas (tipo K 2 ),f o r m a d o , é r e d u z i d o para a f o r m a de v i t a m i n a K inicial ( q u i n o n a ) ,
de o r i g e m b a c t e r i a n a (Figura 27-6). Diversos análogos sintéticos u m processo i n i b i d o p o r a n t a g o n i s t a s da v i t a m i n a K, c o m o , p o r
e derivados t ê m sido utilizados n a n u t r i ç ã o h u m a n a . A m a i o r i a exemplo, a w a r f a r i n a . A p e n a s traços d e m e t a b ó l i t o s u r i n á r i o s d e
está r e l a c i o n a d a à o u é d e r i v a d a d a menadiona (K3), a q u a l n ã o v i t a m i n a s Ki e K 2 a p a r e c e m n a u r i n a . U m a p o r ç ã o considerável
a p r e s e n t a u m a s u b s t i t u i ç ã o n a posição 3 d a cadeia lateral, mas é v i t a m i n a K 3 ( m e n a d i o n a ) é c o n j u g a d a p a r a f o r m a r fi-glicuroní-
c o n v e r t i d a à m e n a q u i n o n a (MK). Esses c o m p o s t o s são d e s t r u í d o s deos e ésteres d e sulfato, q u e são excretados.
p o r soluções alcalinas e agentes r e d u t o r e s e são sensíveis à luz
ultravioleta. Funções
O papel essencial e mais b e m d e f i n i d o d a v i t a m i n a K é o d e f a t o r
Fontes Dietéticas dietético a n t i - h e m o r r á g i c o . U m a carboxilase d e p e n d e n t e de vita-
As p r i n c i p a i s f o n t e s dietéticas d e f i l o q u i n o n a s são (1) vegetais m i n a K c o n v e r t e r e s í d u o s g l u t a m i l específicos e m proteínas-alvo
verdes, (2) m a r g a r i n a s e (3) óleos vegetais, e n q u a n t o as m e n a q u i - a r e s í d u o s y-carboxiglutamil (Gla). Essa y-caiboxilação a u m e n t a a
n o n a s são o b t i d a s d e (1) q u e i j o s , (2) o u t r o s p r o d u t o s lácteos e a f i n i d a d e dessas p r o t e í n a s pelo cálcio. A v i t a m i n a K t a m b é m é
(3) ovos. necessária para a f o r m a ç ã o das p r o t e í n a s Gla (1) p r o t r o m b i n a
(fator II), (2) p r o c o n v e r t i n a (fator VII), (3) c o m p o n e n t e plasmá-
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção tico d a t r o m b o p l a s t i n a (fator IX) e (4) f a t o r de S t u a r t (fator X).
A absorção de vitamina K natural n o intestino delgado para o Essas, e m c o n j u n t o c o m d u a s o u t r a s p r o t e í n a s h e m o s t á t i c a s
sistema linfático é facilitada pela bile. A eficiência d a absorção d e p e n d e n t e s d e v i t a m i n a K, p r o t e í n a s C e S e Ca 2 + , i n i c i a m u m
varia d e 1 5 % a 6 5 % . As v i t a m i n a s Ki e K? são ligadas aos quilo- processo para f o r m a r t r o m b i n a q u e , e n t ã o , catalisa a conversão
m í c r o n s p a r a serem t r a n s p o r t a d a s das células da m u c o s a p a r a o d o f i b r i n o g ê n i o e m u m coágulo de f i b r i n a .
fígado. A m e n a d i o n a (K 3 ) é m a i s r á p i d a e c o m p l e t a m e n t e absor- P r o t e í n a s q u e c o n t é m resíduos y-carboxiglutamil t a m b é m são
vida p e l o i n t e s t i n o antes d e e n t r a r n a c o r r e n t e s a n g u í n e a . N o a b u n d a n t e s n o t e c i d o ósseo, c o m a osteocalcina c o r r e s p o n d e n d o
496 PARTE IV Analitos
a até 8 0 % d o c o n t e ú d o total d e y-carboxiglu tamil d o osso m a d u r o .
O u t r a p r o t e í n a G l a m a j o r i t á r i a , a p r o t e í n a Gla de matriz ( M G P )
- c o n t e n d o cinco resíduos ycarboxiglutamil - é encontrada na
m u s c u l a t u r a lisa vascular, n o osso e e m m u i t o s tecidos m o l e s
(coração, rins e p u l m ã o ) . Actedita-se que a M G P se a c u m u l a e m
sítios de calcificação, i n c l u i n d o as válvulas aórticas e ossos calci-
ficados, além d e ser u m p o t e n t e i n i b i d o r da calcificação.
Necessidades e Recomendações para Ingestão de
Nutrientes
E m b o r a as bactérias residentes d o i n t e s t i n o h u m a n o sintetizem
g r a n d e s q u a n t i d a d e s de m e n a q u i n o n a s , a a b s o r ç ã o desses com-
p o s t o s t e m s i d o d e difícil d e m o n s t r a ç ã o , e a restrição de v i t a m i n a
K n a dieta c o r r o b o r a essa d i f i c u l d a d e . A r e c o m e n d a ç ã o para a
ingestão d e v i t a m i n a K foi r e c e n t e m e n t e revisada pelo F o o d a n d
N u t r i t i o n B o a r d of t h e U.S. I n s t i t u t e of M e d i c i n e e é de 120
jj.g/dia p a r a h o m e n s c o m i d a d e s u p e r i o r a 18 anos e 9 0 |j,g/dia
para m u l h e r e s , i n c l u i n d o aquelas grávidas e lactantes. 6 A ingestão
de f i l o q u i n o n a n a dieta d e p o p u l a ç õ e s n o r t e - a m e r i c a n a s e n a
m a i o r i a das p o p u l a ç õ e s e u r o p é i a s e s t u d a d a s foi e s t i m a d a e m
cerca de 150 j j g / d i a para pessoas acima de 5 5 anos e 8 0 (ig/dia
p a r a i n d i v í d u o s mais jovens.
Deficiência
E m b o r a a deficiência de v i t a m i n a K e m a d u l t o s seja í n c o m u m ,
o risco a u m e n t a e m estados d e m á absorção d e g o r d u r a s (obstru-
ção de d u e t o s biliares, fibrose cística e p a n c r e a t i t e crônica) e
d o e n ç a s hepáticas. O risco t a m b é m a u m e n t a c o m o u s o d e drogas
q u e i n t e r f e r e m n o m e t a b o l i s m o d e v i t a m i n a K, tais c o m o os
a n t i c o a g u l a n t e s c u m a r í n i c o s (p. ex., w a r f a r i n a ) ' e alguns antibió-
ticos (p, ex., cefalosporina). A coagulação s a n g u í n e a d e f e i t u o s a e
a observação d e p r o t r o m b i n a a n o r m a l , n ã o carboxilada, são até
o m o m e n t o os ú n i c o s sinais b e m estabelecidos de deficiência d e
v i t a m i n a K.
A o c o r r ê n c i a de doença hemorrágica e m recém-nascidos t e m
sido a t r i b u í d a à (1) t r a n s f e r ê n c i a i n s u f i c i e n t e de v i t a m i n a K pela
p l a c e n t a , (2) i m a t u r i d a d e h e p á t i c a , l e v a n d o à síntese i n a d e q u a d a
d e p r o t e í n a s d a coagulação s a n g u í n e a e (3) baixa c o n c e n t r a ç ã o
d e v i t a m i n a K n o leite m a t e r n o n a fase inicial de a m a m e n t a ç ã o .
As c o n c e n t r a ç õ e s d e p r o t r o m b i n a d u r a n t e episódios d e h e m o r -
ragias e m n e o n a t o s são a p e n a s 2 5 % d a c o n c e n t r a ç ã o total e m
adultos. A d i a r r é i a i n t e n s a e a utilização de a n t i b i ó t i c o s p a r a
s u p r i m i r a d i a r r é i a e x a c e r b a m essa situação, d e tal f o r m a que
q u a n d o a c o n c e n t r a ç ã o d e p r o t r o m b i n a se t o r n a i n f e r i o r a 5 %
d a q u e l a d o s adultos, o c o r r e s a n g r a m e n t o . A a d m i n i s t r a ç ã o pro-
filática de 0,5 a 1,0 m g de f i l o q u i n o n a i n t r a m u s c u l a r o u d e 2,0
m g oral i m e d i a t a m e n t e após o n a s c i m e n t o evita essa c o n d i ç ã o .
Toxicidade
A utilização d e altas doses das v i t a m i n a s K de o c o r r ê n c i a n a t u r a l
(Kj e K 2 ) n ã o a p a r e n t a causar efeitos nocivos; e n t r e t a n t o , o trata-
m e n t o c o m m e n a d i o n a (K 3 ) leva à f o r m a ç ã o de inclusões cito-
plasmáticas e m eritrócitos, c o n h e c i d a s c o m o c o r p o s d e H e i n z , e
à anemia hemolítica.
Avaliação Laboratorial do Estado
Por a p r e s e n t a r c o n c e n t r a ç õ e s plasmáticas r e l a t i v a m e n t e baixas
( a p r o x i m a d a m e n t e 5 0 vezes inferiores às de v i t a m i n a D e 10 3 vezes
mais baixas d o q u e as das v i t a m i n a s A e E), a v i t a m i n a K s e m p r e
r e p r e s e n t o u u m desafio d o p o n t o de vista analítico. C o n s e q ü e n -
t e m e n t e , a avaliação d a presença de vi t ami na K t r a d i c i o n a l m e n t e
foi acessada d e m a n e i r a f u n c i o n a l , p r i m a r i a m e n t e pelo efeito da
v i t a m i n a n o t e m p o d e coagulação. O t e m p o de p r o t r o m b i n a (PT)
é analisado pela adição de t r o m b o p l a s t i n a tecidual ao plasma
recalcificado e c o m p a r a n d o o t e m p o de coagulação c o m aquele
d e u m a amostra-controle n o r m a l . N a deficiência d e v i t a m i n a K,
o P T p o d e ser s u p e r i o r a 3 0 s e g u n d o s (normal: 10 até 14 segun-
dos). Tentativas de p a d r o n i z a ç ã o i n t e r l a b o r a t ó r i o s levou à intro-
d u ç ã o d a N o r m a t i z a ç ã o I n t e r n a c i o n a l d a Razão (INR), o n d e P T
é expresso c o m o u m a f r a ç ã o de t e m p o d a amostra-controle.
A dosagem direta de f i l o q u i n o n a plasmática é, provavel-
m e n t e , o m e l h o r i n d i c a d o r d o e s t a d o d a v i t a m i n a K e t e m sido
c o r r e l a c i o n a d o a d e q u a d a m e n t e c o m a ingestão. A avaliação p o r
H P L C t i p i c a m e n t e r e q u e r 0,5 a 2,0 m L de soro o u p l a s m a e
envolve (1) a p r e c i p i t a ç ã o d e p r o t e í n a s e a extração d e lipídios
( g e r a l m e n t e e m h e x a n o ) , (2) a evaporação d o solvente, (3) u m a
H P L C preparativa (para isolar a v i t a m i n a K de o u t r o s lipídios),
(4) a reevaporação d a f r a ç ã o rica e m v i t a m i n a K, (5) diluição n a
fase móvel e (6) H P L C e q u i p a d o c o m detector e l e t r o q u í m i c o ou
f l u o r i m é t r i c o , f r e q ü e n t e m e n t e após a r e d u ç ã o pós-coluna. Tipi-
c a m e n t e , os valores de i m p r e c i s ã o e n t r e e x p e r i m e n t o s são de
11% a 18% (coeficiente de v a r i a ç ã o [CV]), c o m limites de detec-
ção inferiores a 5 0 p m o l / L .
Intervalos de Referência
O i n t e r v a l o de referência p a r a a v i t a m i n a K plasmática é 0,13 a
1,19 n g / m L (0,29 a 2 , 6 4 n m o l / L ) .
Vitamina B1 - Tiamina
V i t a m i n a B! - t a m b é m c o n h e c i d a c o m o t i a m i n a - f o r m a a coen-
zima t i a m i n a p i r o f o s f a t o (TPP). Essa ê necessária para reações
essenciais d e descarboxilação catalisadas pelos complexos piru-
v a t o d e s i d r o g e n a s e e 2-oxoglutarato d e s i d r o g e n a s e .
Química
A e s t r u t u r a da tiamina (3-[4-amino-2-metil-pirimidil-5-metil]-4-
metil-5-[p-hidroxietil]tiazol) a p r e s e n t a u m anel p i r i m í d i c o , pos-
s u i n d o u m g r u p a m e n t o a m i n o , ligado a u m anel tiazol p o r u m a
p o n t e m e t i l e n o (Figura 27-8). O tiazol tem u m a cadeia lateral d e
álcool p r i m á r i o e m C 5 , q u e é fosforilada in vivo para p r o d u z i r
ésteres d e tiamina fosfato, s e n d o o mais c o m u m a T P P ( t a m b é m
c o n h e c i d a c o m o t i a m i n a d i f o s f a t o , co-carboxilase). Esteres m o n o -
fosfato e trifosfato t a m b é m o c o r r e m .
Fontes Dietéticas
P e q u e n a s q u a n t i d a d e s de t i a m i n a e seus fosfatos estão presentes
n a m a i o r i a dos tecidos vegetais e animais, m a s as f o n t e s mais
a b u n d a n t e s são os grãos d e cereais n ã o r e f i n a d o s . O enriqueci-
m e n t o d e f a r i n h a s e de p r o d u t o s alimentícios derivados, sobre-
t u d o os cereais matinais, a u m e n t a r a m c o n s i d e r a v e l m e n t e a dis-
p o n i b i l i d a d e dessa v i t a m i n a .
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
A a b s o r ç ã o da t i a m i n a o c o r r e p r i m a r i a m e n t e n o i n t e s t i n o delgado
p r o x i m a l p o r processo saturável ( t r a n s p o r t a d o r de t i a m i n a ) e m
baixas c o n c e n t r a ç õ e s (1 ^ i m o l / L o u inferior) e p o r d i f u s ã o passiva
Mil
(li
o ei
HjC >r -s
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Tiamina pirofosfaco
Figura 2 7 - 8 Tiamina e a coenzima pirofosfato.

e m concentrações superiores. A tiamina absorvida é fosforilada
n a célula, p r i n c i p a l m e n t e a pirofosfato, mas, d o lado seroso, 9 0 %
da tiamina transferida está na f o r m a livre. A tiamina é transpor-
t a d a pelo sangue portal até o fígado. A vitamina livre ocorre n o
plasma, m a s a T P P é o c o m p o n e n t e celular primário. Aproxima-
d a m e n t e 3 0 m g são armazenados pelo corpo, sendo 8 0 % como
pirofosfato, 10% c o m o trifosfato e o restante como t i a m i n a e seu
m o n o f o s f a t o . As três enzimas teciduais conhecidas p o r participa-
rem n a f o r m a ç ã o dos ésteres d e fosfato são (1) tiaminoquinase,
(2) TPP-adenosina trifosfato (ATP) fosforil transferase (5'-adeni-
lico q u i n a s e citossólica) e (3) tiamina trifosfatase.
Cerca da m e t a d e dos estoques corporais é e n c o n t r a d a nos
músculos esqueléticos, sendo o restante em maior parte distribu-
ído entre coração, fígado, rins e tecidos nervosos (incluindo o
cérebro, q u e c o n t é m a maior parte do trifosfato). A meia-vida
estimada d a tiamina é de 9,5 a 18,5 dias.
Funções
A tiamina é necessária ao organismo c o m o pirofosfato (TPP) para
dois tipos gerais de reação: (1) descarboxilação oxidativa de 2-
oxiácidos catalisada p o r complexos de desidiogenases e (2) for-
mação de 2-cetóis (cetoses) catalisada pela transcetolase. A T P P
f u n c i o n a c o m o u m a coenzima c o o r d e n a d a ao Mg2+ n a conhecida
transferência de "aldeído ativo" e m complexos múltiplos enzimá-
ticos que afetam a conversão descarboxilativa dos ácidos 2-oxiá-
cidos para os derivados da acetil-coenzima A (acil-CoA), tal c o m o
na piruvato desidrogenase e n a 2-oxoglutarato desidiogenase.
Essas geralmente estão localizadas na mitocôndria, o n d e são efi-
c i e n t e m e n t e utilizadas n o ciclo de Krebs (ciclo dos ácidos tricar-
boxílicos).
A transcetolase é u m a enzima d e p e n d e n t e de TPP e n c o n t r a d a
n o citosol d e células d e diversos tecidos, especialmente fígado e
células do sangue, o n d e as principais vias metabólicas de carboi-
dratos o c o r r e m . N a via das pentoses fosfato, q u e a d i c i o n a l m e n t e
s u p r e m q u a n t i d a d e s de n i c o t i n a m i d a adenina dinucleotídeo
fosfato reduzidas (NADPH), necessárias para as reações de bios-
síntese, essa enzima catalisa a transferência reversível da porção
glicoaldeídica dos dois primeiros carbonos de u m a cetose fosfato
d o a d o r a para u m c a r b o n o aldeídico de u m a aldose fosfato.
Necessidades e Recomendações para Ingestão de
Nutrientes
C o m o a t i a m i n a é necessária para o metabolismo de carboidra-
tos, gorduras e álcool, existe u m a correlação direta e n t r e a neces-
sidade e a q u a n t i d a d e de ingestão de alimento metabolizável.
Existe u m a necessidade maior e m situações nas quais o metabo-
lismo está a u m e n t a d o (p. ex., e m condições normais de a u m e n t o
de atividade muscular, gravidez ou lactação, ou em casos anor-
mais de febre prolongada, pós-trauma e hipertireoidismo). Sinais
clínicos da deficiência em adultos são evitados com ingestões de
tiamina superiores a 0,15 a 0,2 m g / 1 . 0 0 0 kcal, m a s 0,35 a 0,4
m g / 1 . 0 0 0 kcal p o d e m estar mais próximos da q u a n t i d a d e neces-
sária para m a n u t e n ç ã o da excreção urinária e para a atividade d e
transcetolase de eritrócito d e p e n d e n t e de T P P d e n t r o dos inter-
valos de referência normais. A R D A atual é 1,2 m g / d i a para
adultos d o sexo masculino e 1,1 m g / d i a para mulheres. Necessi-
dades adicionais são r e c o m e n d a d a s na gravidez e lactação. 2
Deficiência
Beribéri é a doença resultante da deficiência de t i a m i n a . Sinais
clínicos da deficiência de t i a m i n a envolvem, p r i m a r i a m e n t e , os
sistemas nervoso e cardiovascular. N o adulto, os s i n t o m a s mais
f r e q ü e n t e m e n t e observados, são: (1) c o n f u s ã o m e n t a l , (2) anore-
xia, (3) fraqueza muscular, (4) ataxia, (5) paralisia periférica, (6)
Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 497
oftalmoplegia, (7) edema (beribéri úmido), (8) desgaste muscular
(beribéri seco), (9) taquicardia e (10) coração a u m e n t a d o . E m
recém-nascidos, os s i n t o m a s aparecem r e p e n t i n a m e n t e e são
graves, u s u a l m e n t e envolvendo falha cardíaca e cianose.
A deficiência de tiamina ocorre por (1) ingestão i n a d e q u a d a
decorrente de dietas d e p e n d e n t e s de grãos beneficiados e n ã o
enriquecidos, c o m o arroz e trigo, e (2) ingestão de peixes crus
c o n t e n d o tiaminases microbianas. O alcoolismo crônico geral-
m e n t e leva à deficiência de tiamina causada pela redução da
ingestão, d i m i n u i ç ã o na absorção e estoques reduzidos e, clinica-
mente, p o d e levar à s í n d r o m e de Wernicke-Korsakoff. O u t r o s
grupos de risco incluem (1) aqueles que recebem nutrição paren-
tal total (TPN) sem a s u p l e m e n t a ç ã o adequada de tiamina, (2)
pacientes idosos utilizando diuréticos e (3) pacientes que fazem
diálise por m u i t o tempo.
Toxicidade
N ã o são conhecidos relatos de efeitos adversos por c o n s u m o
excessivo de tiamina de alimentos e s u p l e m e n t o s (suplementos
de 50 m g / d i a são a l t a m e n t e disponíveis sem prescrições).
Avaliação Laboratorial do Estado
C o m o a f u n ç ã o biológica básica da tiamina é a de agir c o m o co-
f a t o r de pirofosfato e m vários sistemas enzimáticos, duas estraté-
gias diferentes de avaliação do estado são utilizadas. E m u m a , o
analito, livre ou fosforilado, é d o s a d o d i r e t a m e n t e e m u m f l u i d o
corporal ou e m u m tecido apropriado. N a segunda, as proprie-
dades de co-fator enzimático são exploradas n u m ensaio funcio-
nal. A m b a s as estratégias têm vantagens e desvantagens, mas u m
consenso sobre qual é a mais útil ainda n ã o foi alcançado; as duas
são provavelmente complementares, cada u m a a p r e s e n t a n d o
alguma, mas n ã o todas, as informações necessárias para avaliar a
tiamina a d e q u a d a m e n t e .
A enzima mais c o m u m e n t e utilizada para o ensaio f u n c i o n a l
é a transcetolase, e estão disponíveis variados m é t o d o s para a sua
dosagem. N o p r o c e d i m e n t o de Brin, as atividades das formas
holo e apo de transcetolase de eritrócitos h e m o h s a d o s são
medidas antes e depois da adição de TPP. O teste de ativação da
transcetolase é feito em d u a s etapas: u m a m e d e a atividade basal,
e a outra, o grau e m que a atividade basal é a u m e n t a d a pela T T P
exógena, e cada u m a é i n f l u e n c i a d a p o r diferentes fatores. Existem
evidências de que, e m estados de deficiência crônica, a síntese de
a p o e n z i m a p o d e diminuir. E m estudos comparativos das concen-
trações de T P P em eritrócitos, as melhores correlações são obtidas
com a atividade basal, e n ã o com o coeficiente de ativação.
A dosagem direta da c o n c e n t r a ç ã o de tiamina circulante p o d e
ser feita n o plasma, nos eritrócitos ou n o sangue total. Acredita-
se que a concentração n o plasma ou n o soro reflete a ingestão
recente e é, principalmente, t i a m i n a n ã o fosforilada e e m baixas
concentrações (em torno de 10 a 20 n m o l / L ) . C o m o o eritrócito
c o n t é m a p r o x i m a d a m e n t e 8 0 % d o total de tiamina do sangue
total maioritariamente c o m o pirofosfato, e os estoques dos eri-
trócitos são depletados e m taxas similares a outros órgãos princi-
pais, a dosagem de T P P e m eritrócitos, por H P L C , é u m b o m
indicador de estoques corporais. M é t o d o s típicos e m p r e g a n d o a
H P L C incluem (1) u m a etapa d e precipitação de proteínas, (2)
formação do f l u o r ó f o r o t i o c r o m o pré- ou pós-coluna, u s u a l m e n t e
com ferricianeto alcalino e (3) separação isocrática. Amostras de
sangue total p o d e m ser analisadas de maneira similar para eritró-
citos lavados.
Intervalos de Referência
Algumas orientações de intervalos de referência para a atividade
da transcetolase de eritrócito são de 0,75 a 1,30 U / g H b (48,4 a
498 PARTE IV Analitos
83,9 k U / m o l H b ) e, para o efeito n a p e r c e n t a g e m d e T P P (ativa-
ção), 0 % a 1 5 % c o n s i d e r a d o n o r m a l , 16% a 2 5 % m a r g i n a l m e n t e
d e f i c i e n t e e > 2 5 % g r a v e m e n t e d e f i c i e n t e c o m sinais clínicos. Para
d o s a g e n s d i r e t a s d a c o n c e n t r a ç ã o de TPP, os intervalos típicos
são 173 a 2 9 3 n m o l / L p a r a eritrócitos e 9 0 a 140 n m o l / L para
sangue total.
Vitamina B2 - Riboflavina
A v i t a m i n a B 2 , t a m b é m c o n h e c i d a c o m o riboflavina, é u m com-
p o n e n t e essencial das coenzimas d e flavina a d e n i n a dinucleotí-
d e o (FAD) e flavina m o n o n u c l e o t í d e o (FMN), q u e estão envolvi-
das e m m u i t a s reações redox.
Química
V i t a m i n a B z refere-se à r i b o f l a v i n a e seus m e t a b ó l i t o s relaciona-
dos, q u e a t u a m c o m o co-fatores de diversas enzimas envolvidas
e m reações d e redução-oxidação. O c o m p o s t o p a r e n t a l , ribofla-
vina (7,8-dimetil-10-[r-D-ribitil]isoaloxazina) é u m c o m p o s t o
a m a r e l o f l u o r e s c e n t e . Seu p a p e l fisiológico p r i n c i p a l é a t u a r
c o m o p r e c u r s o r d e F M N (riboflavina-5'-fosfato) e FAD. A forma-
ção d o F M N , pela ação da f l a v i n o q u i n a s e , se d á pela fosforilação
d e r i b o f l a v i n a , e o F A D é f o r m a d o pela ação de F A D sintase, a
partir de F M N e A T P (Figura 27-9). As flavinas são termoestáveis,
p o r é m são sensíveis à luz.
Fontes Dietéticas
F o n t e s ricas das f o r m a s da c o e n z i m a são o fígado, r i m e o c o r a ç ã o .
M u i t o s vegetais t a m b é m c o n s t i t u e m boas fontes, assim c o m o o
leite, mas os cereais a p r e s e n t a m baixo teor d e flavina. E n t r e t a n t o ,
as práticas a t u a i s d e f o r t a l e c i m e n t o e e n r i q u e c i m e n t o destes
ú l t i m o s os fizeram c o n t r i b u i n t e s significantes d a d e m a n d a
diária.
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
A m a i o r q u a n t i d a d e de r i b o f l a v i n a d a dieta é c o n s u m i d a c o m o
u m c o m p l e x o d e p r o t e í n a s d o s a l i m e n t o s c o m as c o e n z i m a s F M N
e FAD. Essas c o e n z i m a s são liberadas da associação n ã o c o v a l e n t e
a p r o t e í n a s pela acidificação gástrica. A v i t a m i n a é absorvida,
p r i m a r i a m e n t e , pelo i n t e s t i n o d e l g a d o p r o x i m a l p o r u m transpor-
t a d o r saturável, d e m a n e i r a r á p i d a e p r o p o r c i o n a l à ingestão,
a n t e s d e atingir u m p l a t ô e m d o s e s p r ó x i m a s a 27 m g de ribofla-
vina p o r dia. O s sais biliares a p a r e n t e m e n t e facilitam a a b s o r ç ã o .
O t r a n s p o r t e de f l a v m a s pela c o r r e n t e s a n g u í n e a h u m a n a envolve
a ligação f r o u x a à a l b u m i n a e f o r t e a várias globulinas, particu-
l a r m e n t e i m u n o g l o b u l i n a s . A c a p t a ç ã o de r i b o f l a v i n a pelas
células d o s ó r g ã o s é u m processo q u e r e q u e r u m c a r r e a d o r espe-
FAD
Figura 2 7 - 9 Riboflavina e FMN como componentes do FAD,
cífico e m c o n c e n t r a ç õ e s fisiológicas. E m altas c o n c e n t r a ç õ e s , a
c a p t a ç ã o acontece p o r d i f u s ã o passiva.
A conversão d e r i b o f l a v i n a a c o e n z i m a s o c o r r e n o c i t o p l a s m a
de células d a m a i o r i a d o s tecidos, mas, p a r t i c u l a r m e n t e , n o intes-
tino delgado, fígado, c o r a ç ã o e r i m . O p r i m e i r o passo, t a m b é m
obrigatório, é a fosforilação d e p e n d e n t e de A T P d a v i t a m i n a
catalisada pela f l a v i n o q u i n a s e . O p r o d u t o F M N é c o m p l e x a d o
c o m a p o e n z i m a s específicas p a r a f o r m a r diversas f l a p r o t e í n a s
f u n c i o n a i s , mas a m a i o r p a r t e é p o s t e r i o r m e n t e c o n v e r t i d a e m
F A D n u m a s e g u n d a reação d e p e n d e n t e d e A T P e catalisada pela
F A D sintase (pirofosfortlase). E m v i r t u d e d e o e s t o q u e de ribo-
flavina ser baixo, a excreção u r i n á r i a reflete a ingestão diária.
Funções
As coenzimas de r i b o f l a v i n a são aptas a participar d e processos
de t r a n s p o r t e d e u m e d e dois e l é t r o n s e têm u m p a p e l central
n o a c o p l a m e n t o da via d e o x i d a ç ã o d e dois elétrons da m a i o r i a
dos substratos p a r a a t r a n s f e r ê n c i a d e u m e l é t r o n d a cadeia res-
piratória, e s t a n d o , assim, envolvidas n a p r o d u ç ã o d e energia.
A d i c i o n a l m e n t e , as f l a v o p r o t e í n a s catalisam reações d e (1) desi-
drogenações, (2) hidroxilações, (3) descarboxilações oxidativas,
(4) desoxigenações e (5) r e d u ç õ e s d e oxigênio a p e r ó x i d o d e
h i d r o g ê n i o . O u t r a s f u n ç õ e s i m p o r t a n t e s da r i b o f l a v i n a i n c l u e m
o m e t a b o l i s m o d e drogas e m c o n j u n ç ã o c o m enzimas c i t o c r o m o
P-450 e o m e t a b o l i s m o d e lipídios.
As flavinas t a m b é m a p r e s e n t a m atividades pró-oxidativas e
antioxidativas. Acredita-se q u e essas c o n t r i b u e m p a r a a u m e n t a r o
estresse oxidativo, peta c a p a c i d a d e de p r o d u z i r s u p e r ó x i d o e p o r
catalisar a p r o d u ç ã o d e p e r ó x i d o d e h i d r o g ê n i o . C o m o anti-oxi-
d a n t e , o F A D é u m a c o e n z i m a da g l u t a t i o n a Tedutase n a regene-
ração d e glutationa reduzida a p a r t i r de glutationa oxidada, neces-
sária para a r e m o ç ã o de p e r ó x i d o s d e lipídios. A deficiência d e
riboflavina está associada ao a u m e n t o n a peroxidação d e lipídios.
As flavinas t a m b é m t ê m a h a b i l i d a d e de d i m i n u i r as concentra-
ções de homocisteína, s e n d o o F A D u m co-fator d a metilenote-
t r a i d r o f o l a t o r e d u t a s e n a remetilação da h o m o c i s t e í n a .
Necessidades e Recomendações para Ingestão de
Nutrientes
A avaliação da n e c e s s i d a d e d e r i b o f l a v i n a é f u n d a m e n t a d a n a
relação e n t r e a ingestão e os sinais óbvios de (1) h i p o r r i b o f l a v i -
nose, (2) excreção d a v i t a m i n a pela u r i n a , (3) c o n t e ú d o de ribo-
flavina e m eritrócitos e (4) atividade d e g l u t a t i o n a r e d u t a s e e m
eritTÓcitos. C o m base e m c o n s i d e r a ç õ e s c o m o essas, a R D A atual
foi f i x a d a e m 1,3 m g / d i a p a r a h o m e n s a d u l t o s e 1,1 m g / d i a para
m u l h e r e s . Necessidades a d i c i o n a i s são sugeridas n a gravidez e
lactação.
Deficiência
A deficiência de r i b o f l a v i n a é caracterizada por (1) d o r de gar-
ganta, (2) hipeTemia, (3) e d e m a s de m e m b r a n a s d a f ar i nge e d a
m u c o s a oral, (4) queilose, (5) e s t o m a t i t e angular, (6) glossite
(língua c o m coloração m a g e n t a ) , (7) d e r m a t i t e seborréica e (8)
a n e m i a n o r m o c í t i c a e normocTÔmica. E n t r e t a n t o , alguns desses
s i n t o m a s , c o m o glossite e d e r m a t i t e , q u a n d o e n c o n t r a d o s nesse
cenário, p o d e m ser r e s u l t a n t e s de complicações associadas a
o u t r a s deficiências.
A p e s a r de a r i b o f l a v i n a ser a m p l a m e n t e e n c o n t r a d a e m ali-
m e n t o s , m u i t a s pessoas vivem l o n g o s p e r í o d o s d e baixa ingestão,
e, c o n s e q ü e n t e m e n t e , sinais discretos d a deficiência são c o m u n s
e m m u i t a s partes d o m u n d o . E m adição à ingestão i n s u f i c i e n t e ,
a deficiência f u n c i o n a l t e m s i d o i n d u z i d a p o r doenças, tais c o m o
h i p o t i r e o i d i s m o e insuficiência adrenal, q u e i n i b e m a conversão
d e r i b o f l a v i n a às respectivas coenzimas. E m v i r t u d e da a m p l a

distribuição das coenzimas d e f l a v i n a rio m e t a b o l i s m o i n t e r m e -
d i á r i o e d o e n v o l v i m e n t o n o m e t a b o l i s m o d o ácido fólico, a
deficiência e m (1) p i r i d o x i n a , (2) v i t a m i n a K e (3) n i a c i n a afetará
sistemas enzimáticos adicionais àqueles q u e r e q u e r e m c o e n z i m a s
de f l a v m a .
Toxicidade
P r o v a v e l m e n t e c o m o r e s u l t a d o das limitações de s o l u b i l i d a d e e
a b s o r ç ã o gástrica, n e n h u m efeito adverso t e m sido associado
à ingestão d e riboflavina n o t a v e l m e n t e acima das c o n c e n t r a ç õ e s
da RDA.
Avaliação Laboratorial do Estado
O estado n u t r i c i o n a l da riboflavina é avaliado (1) pela d e t e r m i n a -
ção da excreção urinária d a riboflavina, (2) p o r u m ensaio funcio-
nal utilizando o coeficiente de ativação d a estimulação da enzima
glutationa r e d u t a s e pelo F A D o u (3) p o r dosagens diretas d e ribo-
flavina, ou dos seus metabólitos n o plasma ou nos eritrócitos.
A r i b o f l a v i n a u r i n á r i a é d o s a d a p o r f l u o r i m e t r i a e procedi-
m e n t o s m i c r o b i o l ó g i c o s , mas, p a r a m e d i d a s especificas, a H P L C ,
c o m b i n a d a c o m a detecção f l u o r i m é t r i c a , é o m é t o d o p r e f e r e n -
cial. E m c o n d i ç ã o de ingestão a d e q u a d a , a q u a n t i d a d e excretada
d i a r i a m e n t e é s u p e r i o r a 120 (J.g ou 8 0 p.g/g d e c r e a t i n i n a . C o n -
dições q u e l e v a m a u m b a l a n ç o negativo de n i t r o g ê n i o e a admi-
nistração d e a n t i b i ó t i c o s e d e t e r m i n a d o s psicotrópicos (derivados
d a fenotiazina) elevam as c o n c e n t r a ç õ e s d e riboflavina n a u r i n a ,
c o m o c o n s e q ü ê n c i a d a d e p l e ç ã o tecidual e d e s l o c a m e n t o .
U m m é t o d o f u n c i o n a l u s u a l p a r a avaliar o estado d a ribofla-
vina é a d e t e r m i n a ç ã o da atividade de g l u t a t i o n a r e d u t a s e e m
eritrócitos e o a u m e n t o da atividade com a i n c u b a ç ã o n a p r e s e n ç a
de F A D exógeno. 1 2 A maioria dos m é t o d o s avalia a velocidade de
variação d a absorvância, e m 3 4 0 n m , causada pela oxidação d o
N A D P H , e foi a u t o m a t i z a d a p a r a a o b t e n ç ã o rápida d e r e s u l t a d o s
e C V s inferiores a 2 % d e n t r o d e u m a avaliação, apesar d e alguns
utilizarem a detecção de fluorescência. E m deficiência p r o l o n g a d a
de riboflavina, a atividade d a a p o e n z i m a p o d e ser reduzida,
l e v a n d o a u m cálculo i n c o r r e t o d o coeficiente de atividade.
As d o s a g e n s diretas d e r i b o f l a v i n a , F M N e F A D e m eritróci-
tos ou n o p l a s m a p o d e m ser realizadas p o r H P L C , u s u a l m e n t e
c o m a detecção p o r f l u o r e s c ê n c i a após a precipitação p r o t é i c a o u
p o i eletroforese de z o n a de capilaridade, c o m a d e t e c ç ã o d a flu-
orescência i n d u z i d a p o r laser.
Intervalos de Referência
O s intervalos d e referência p a r a a r i b o f l a v i n a de eritrócitos, uti-
lizando o m é t o d o f l u o r i m é t r i c o , é d e 10 a 5 0 |Ug/dL (266 a 1.330
n m o l / L ) e p a r a c o n c e n t r a ç õ e s plasmáticas é de 4 a 24 fJ.g/dL (106
a 6 3 8 n m o l / L ) . A o r i e n t a ç ã o p a r a intervalos de referência p a r a
o c o e f i c i e n t e d e ativação da g l u t a t i o n a r e d u t a s e p o r F A D , e m
eritrócitos, é d e 1,20 (adequação), 1,21 a 1,40 (deficiência margi-
nal) e 1,41 o u s u p e r i o r (deficiência). 1
R
Figura 2 7 - 1 0 Formas livre e fosforilada da vitamina B^. R =
C H 2 O H para piridoxina, C H 2 N H 2 para piridoxamina e C H O para
piridoxal
Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 499
Vitamina B6 - Piridoxina, Piridoxamina e
Piridoxal
A piridoxina (piridoxal), a piridoxamina e o piridoxal são as três
f o r m a s n a t u r a i s de v i t a m i n a B 6 . Essas são convertidas e m pirido-
xal fostato, q u e é r e q u e r i d o p a r a a síntese, c a t a b o l i s m o e inter-
conversão de a m i n o á c i d o s .
Química
As três f o r m a s naturais: (1) piridoxina (piridoxol) (PN), (2) pirido-
xamina (PM) e (3) piridoxal (PL) são p i r i d i n a s 2'metil-3-hidroxil-5-
h i d r o x i m e t i l substituídas em C 4 (Figura 27-10). D u r a n t e as con-
versões metabólicas, cada v i t â m e r o é f o s f o r i l a d o n a p o s i ç ã o 5-
hidroximetil. E m b o r a a p i r i d o x a m i n a 5' fosfato (PMP) e o piri-
doxal 5 ' fosfato (PLP, P-5'-P) s e j a m f o r m a s interconversíveis de
coenzimas e m reações catalisadas p o r a m i n o t r a n s f e r a s e (transa-
minase), PLP é a f o r m a q u e p a r t i c i p a n a a m p l a m a i o r i a das
reações d e p e n d e n t e s d e v i t a m i n a B^-
Fontes Dietéticas
A vitamina Bfi é a m p l a m e n t e distribuída e m tecidos animais e de
plantas o n d e as f o r m a s fosforiladas, particular m e n t e o PLP, predo-
m i n a m . Carnes, aves e peixes são boas fontes, assim c o m o levedu-
ras, d e t e r m i n a d a s sementes, farelo e b a n a n a s . Cereais fortificados
p r o n t o s para o c o n s u m o têm sido i m p o r t a n t e s f o n t e s dessa vita-
m i n a . A f o r m a comercial da v i t a m i n a mais c o m u m é o hidrocloreto
de piridoxina, que é u m sólido hidrossolúvel, b r a n c o e cristalino.
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
As f o n t e s de o r i g e m a n i m a l c o n t ê m p r i n c i p a l m e n t e PLP c o m
alguma PMP, e n q u a n t o as f o n t e s vegetais c o n t ê m t a m b é m piri-
d o x i n a 5 ' glicosídio, q u e é a b s o r v i d a d e m a n e i r a d i f e r e n t e . As
f o r m a s fosforiladas são h i d r o l i s a d a s pela ação i n t r a l u m i n a l da
fosfatase alcalina intestinal, m a s o p i r i d o x i d i n a 5'glicosídio é
h i d r o l i s a d o p o r glicosidases inespecíficas n o i n t e r i o r das células
de m a n e i r a m e n o s eficiente. O s v i t ã m e r o s não-fosforilados são
p r o n t a m e n t e absorvidos pelas células da m u c o s a p o r d i f u s ã o
passiva. A q u i , c o m o e m o u t r a s células q u e n e c e s s i t a m de B 6 , os
v i t ã m e r o s não-fosforilados p o d e m ser " a p r i s i o n a d o s " metabolica-
m e n t e nas f o r m a s fosforiladas pela f o r m a citoplasmática d a piri-
doxal q u i n a s e , responsável p e l a catálise d e p e n d e n t e de A T P das
três f o r m a s d e v i t a m i n a s . O s v i t ã m e r o s são d e f o s f o r i l a d o s a n t e s
de serem t r a n s p o r t a d o s para o fígado, via veia p o r t a l .
A Figura 27-11 m o s t r a o m e t a b o l i s m o intracelular da vita-
m i n a Bg. A m a i o r i a das células c o n t é m u m a p i r i d o x i n a (pirido-
x a m i n a ) ^ ' - f o s f a t o oxidase d e p e n d e n t e de F M N responsável p o r
catalisar a conversão d e p e n d e n t e d e oxigênio d a p i r i d o x i n a
fosfato e d a p i r i d o x a m i n a f o s f a t o a P L P (e p e r ó x i d o de hidrogê-
nio). A PLP e n t r a d i r e t a m e n t e n a s organelas celulares, c o m o
m i t o c ô n d r i a s de h e p a t ó c i t o s se ligam a n u m e r o s a s a p o e n z i m a s
específicas p a r a realizar f u n ç õ e s catalíticas p o r t o d a a célula. E m
adição, os eritrócitos a p r i s i o n a m P L P c o m o u m a base d e Schiff
conjugada c o m hemoglobina. A vitamina B6 muscular representa
8 0 % d o s estoques c o r p o r a i s , m a i o r i t a r i a m e n t e c o m o PLP ligado
a glicogênio fosforilase. Acreditasse q u e o estoque total d e vita-
m i n a B 6 n o c o r p o seja cerca d e 1 m m o l .
A liberação d a v i t a m i n a livre, p r i n c i p a l m e n t e piridoxal,
ocorre q u a n d o c o n c e n t r a ç õ e s fisiológicas n ã o - s a t u r a n t e s são
absorvidas. O s fosfatos são e n t ã o h i d r o l i s a d o s pela fosfatase alca-
lina inespecífica localizada n a m e m b r a n a plasmática. A l g u m PLP
é t a m b é m liberado n a circulação p e l o fígado. E m b o r a a PLP seja
a p r i n c i p a l f o r m a tecidual d a v i t a m i n a B 6 e o piridoxal c o n s t i t u a
m u i t o da v i t a m i n a circulante, o p r i n c i p a l c a t a b ó l i t o excretado n a
u r i n a é o ácido 4-piridóxico (4-PA).
500 PARTE IV Analitos
Difusão e/ou transporte para/do sangue
Piíidoxamina Piridoxal
\ / \ /* Pi
/ \ /ATt>
"A A-TA k
QuiruiSe
ADP
Piridoxamina Piridoxal 5'-
5'-fosfaco fosfato
Obridose
V- y
Figura 27-11
Funções
C o m o c o e n z i m a PLP, a v i t a m i n a B 6 f u n c i o n a e m mais d e u m a
c e n t e n a d e reações e n v o l v e n d o o m e t a b o l i s m o d e m a c r o n u t r i e n -
tes. E s p e c i a l m e n t e , diversas são as enzimas d e p e n d e n t e s d e PLP
envolvidas n o m e t a b o l i s m o de a m i n o á c i d o s e q u e ligam esse
m e t a b o l i s m o às reações cetogênicas e glicogênicas. O u t r o s exem-
plos d e enzimas d e p e n d e n t e s de PLP são (1) a m i n o á c i d o descar-
boxilases, q u e levam à f o r m a ç ã o d e a m i n a s (p. ex., e p i n e f r i n a ,
n o r e p i n e f r i n a , s e r o t o n i n a e y - a m i n o b u t i r a t o ) , (2) cistefna desulfi-
drase e s e r i n o hidroximetiltranfeTase, q u e utiliza PLP para inter-
ferir n a p e r d a ou t r a n s f e r ê n c i a de cadeias laterais de a m i n o á c i d o s ,
(3) fosforilase, q u e catalisa a fosforólise das ligações a - 1 , 4 d o
glicogênio, e (4) c i s t a t i o n i n a p-sintase, n a via d e t r a n s u l f u r a ç ã o
d a h o m o c i s t e í n a . A d i c i o n a l m e n t e , a biossíntese d o g r u p a m e n t o
h e m e d e p e n d e d a f o r m a ç ã o inicial de 5 - a m i n o l e v u l i n a t o a p a r t i r
da c o n d e n s a ç ã o d e glicina e succinil-CoA d e p e n d e n t e d e PLP,
seguida d a descaboxilação, e u m i m p o r t a n t e papel n o m e t a b o -
lismo d e lipídios é a c o n d e n s a ç ã o d e p e n d e n t e de PLP d a L-serina
com o palmitoil-CoA para formar a 3-deidroesfinganina, u m
p r e c u r s o r de esfingomielinas.
Necessidades e Recomendações para Ingestão de
Nutrientes
A necessidade de v i t a m i n a Bg é a m p l a m e n t e relacionada c o m a
ingestão de proteínas. 2 A p r o p o r ç ã o de 0,016 mg de vitamina
Bfc/g de p r o t e í n a ingerida é sugerida para adultos n o r m a i s e p o d e
seT extrapolada para crianças e adolescentes. As RDAs propostas
são 1,3 m g / d i a para h o m e n s c o m até 5 0 anos e 1,7 m g / d i a para
h o m e n s c o m idade superior; para m u l h e r e s entre 19 e 50 anos, 1,3
m g / d i a , e acima de 50 anos, 1,5 m g / d i a . U m a s u p l e m e n t a ç ã o de
0,6 m g / d i a é sugerida n a gravidez, e d e 0,5 m g / d i a , n a lactação. 2
Deficiência
A deficiência d e v i t a m i n a B 6 isolada é i n c o m u m , s e n d o mais
u s u a l m e n t e associada a déficits de outras v i t a m i n a s d o c o m p l e x o
B. A s s i m c o m o para outras v i t a m i n a s hidrossolúveis q u e f u n c i o -
n a m c o m o coenzimas, a s i n t o m a t o l o g i a progressiva d a deficiência
dessa v i t a m i n a é d e p e n d e n t e da a f i n i d a d e relativa d a c o e n z i m a
para u m a d a d a a p o e n z i m a e d a e x t e n s ã o n a qual a reação catalisa
pela h o l o e n z i m a é essencial. A l g u m a s interações c o m drogas
levam à h i p o v i t a m i n o s e (avitaminose) da v i t a m i n a B 6 . 2 Essas
i n c l u e m a droga a n t i t u b e r c o l o s e isoniazida (hidrazida d o ácido
isonicotínico), q u e forma h i d r a z o n a s c o m o piridoxal e c o m o
PLP, a p e n i c i l a m i n a , as drogas c o n t r a o m a l de P a r k i n s o n , b e n -
serazida, c a r b i d o p a e teofilina.
Existem diversos erros i n a t o s d o m e t a b o l i s m o responsivos à
v i t a m i n a B^, q u e i n c l u e m (1) convulsões e m recém-nascidos, e m
Aldeído
oxidíLse
*" Ácido pirídáxico Piridoxina
lumasí
*.V
?r \ /"ATP
V
Fosfatase uiitase
ADP
Ja* ADP
H,0
Piridoxina
5 -fosfato
Oxida se
Metaholismo da vitamina
q u e a a p o e n z i m a da g l u t a m a t o descarboxilase t e m a f i n i d a d e defi-
ciente pela coenzima, (2) acidúria x a n t u r ê n i c a , e m q u e a afini-
d a d e d a c i n u r e n i n a s e m u t a n t e pelo PLP é d i m i n u í d a e (3) h o m o -
cistinúria c a u s a d a p o r u m a c i s t a t i o n i n a P-sintase t a m b é m defei-
tuosa. N e s t e s casos, q u a n t i d a d e s m a i o r e s (200 a 1.000 m g / d i a )
d e v i t a m i n a a d m i n i s t r a d a são necessárias p o r t o d a a vida d o
paciente. O estado baixo da v i t a m i n a B 6 (em c o n j u n t o c o m a
v i t a m i n a B l 2 baixa e o estado d o folato) e m h u m a n o s foi relacio-
n a d o à h i p e r - h o m o c i s t e i n e m i a , u m f a t o r d e risco i n d e p e n d e n t e
p a r a a d o e n ç a cardiovascular.
C l i n i c a m e n t e , a n o r m a l i d a d e s eletroencefalográficas apare-
c e m d e n t r o d e três s e m a n a s e as convulsões e p i l e p t i f o r m e s são
c o m u n s e m i n d i v í d u o s jovens deficientes de v i t a m i n a B^. A l é m
disso, o c o r r e m m u d a n ç a s n a pele, i n c l u i n d o d e r m a t i t e c o m quei-
tose e glossite. M a n i f e s t a ç õ e s hematológicas p o d e m incluir dimi-
n u i ç ã o n o n ú m e r o de linfõcitos circulantes e, possivelmente,
a n e m i a n o r m o c í t i c a , microcítica o u sideroblástica.
Toxicidade
A p e s a r de n ã o serem c o n h e c i d o s relatos d e efeitos adversos p o r
c o n s u m o excessivo d e a l i m e n t o s c o n t e n d o a v i t a m i n a Bs, suple-
m e n t o oral c o n t e n d o altas doses p r o v o c a m efeitos n e u r o t ó x i c o s
e fotossensibilidade. C o m base n o p o n t o f i n a l d o desenvolvi-
m e n t o de n e u r o p a t i a sensorial, n o s E s t a d o s U n i d o s , as r e c o m e n -
dações atuais d e t e r i n i n a m u m a c o n c e n t r a ç ã o m á x i m a tolerável
p a r a a ingestão de 100 m g / d i a p a r a adultos.
Avaliação Laboratorial do Estado
A s s i m c o m o para o u t r a s v i t a m i n a s d o c o m p l e x o B q u e funcio-
n a m c o m o coenzimas, a avaliação b i o q u í m i c a da v i t a m i n a B 6 é
realizada p o r análises q u í m i c a s diretas d o v i t ã m e r o o u d e seus
metabólitos, o u p o r testes f u n c i o n a i s . Por exemplo, técnicas ana-
líticas são utilizadas para m e d i r (1) PLP n o plasma o u e m células
vermelhas, (2) seu m e t a b ó l i t o 4-PA n a u r i n a ou plasma, (3) a
atividade e o coeficiente de ativação das a m i n o t r a n s f e r a s e s (aspar-
tato e alanina) das células v e r m e l h a s e (4) a excreção de m e t a b ó -
lito n o teste d e sobrecarga de t r i p t o f a n o 1 . C o m o n e n h u m analito
Teflete a d e q u a d a m e n t e o estado, u m a c o m b i n a ç ã o desses marca-
dores oferece a m e l h o r a p r o x i m a ç ã o .
PLP plasmático e 4-PA u r i n á r i o o u plasmático são os mais
c o m u m e n t e d o s a d o s p o r H P L C . PLP é d o s a d o pela detecção da
f l u o r e s c ê n c i a dos f l u o r ó f o r o s p r é - f o r m a d o s s e m i c a b a z o n e ou u m
ácido p i r i d ó x i d o f o s f a t o . E d o s a d a a f l u o r e s c ê n c i a n a t u r a l d e
4-PA. U m m é t o d o h o m o g é n e o e n ã o radioativo utilizando u m a
e n z i m a r e c o m b i n a n t e para avaliar PLP foi descrito e e m p r e g a 5
|iL de plasma, t e m limite de detecção de 5 n m o l / L e p o d e ser
a d a p t a d o a u m analisador a u t o m a t i z a d o .

A avaliação f u n c i o n a l do estado da vitamina B 6 p o d e ser
realizada pela atividade e o coeficiente de ativação da aspartato
(ou alanina) aminotransferase das células vermelhas incubadas
c o m PLP. Esses testes são m e n o s robustos que aqueles emprega-
dos para as vitaminas Bi e B 2 e considerados m e n o s práticos. A
dosagem de metabólitos urinários de triptofano, particularmente
o ácido x a n t u r ê n i c o , após a carga oral de 2 a 5 g de L-triptofano,
é u m dos índices mais c o m u n s utilizados para estudar o estado
n u t r i c i o n a l p o r q u e as m u d a n ç a s são conhecidas p r e c o c e m e n t e e
as dosagens são relativamente fáceis.
Intervalos de Referência
A orientação do intervalo de referência para o PLP plasmático é
de 5 a 30 n g / m L (20 a 121 n m o l / L ) . C o n c e n t r a ç õ e s plasmáticas
inferiores a 5 n g / m L (20 n m o l / L ) são consideradas deficientes.
Coeficientes de ativação inferiores a cerca de 1,5 para aspartato
aminotransferase e 1,2 para alanina aminotransferase são consi-
derados normais, mas d e p e n d e m , em u m certo nível, do m é t o d o
utilizado.
Vitamina B12 - Cianocobalamina
A vitamina B ) 2 t a m b é m é conhecida c o m o ; c i a n o c o b a l a m i n a . E
u m a v i t a m i n a hidrossolúvel e hematopoiética, necessária à matu-
ração dos eritrócitos.
Química
V i t a m i n a B ) 2 é u m t e r m o genérico que se refere ao grupo fisio-
logicamente ativo de substâncias q u i m i c a m e n t e classificadas
como c o b a l a m m a s o u corrinóides. Estes são compostos de anéis
tetrapirólicos que circundam á t o m o s centrais de cobalto e de
cadeias nucleotídicas laterais ligadas ao cobalto. O anel tetrapi-
rólico, composto exclusivamente de cobalto e outras cadeias late-
rais, é d e n o m i n a d o c o m n a . Todos os compostos que apresentam
esse núcleo de corrina são d e n o m i n a d o s corrinóides. O com-
plexo cobalto-corrma é d e n o m i n a d o c o b a m i d a (Figura 27-12).
As cobalaminas diferem entre si pela natureza dos grupos
laterais adicionais ligados ao cobalto. Exemplos são metil (metil-
cobalamina), 5'-desoxiadenosina ([desoxiadenosil ou adenosil]
cobalamina), hidroxil (hidroxocobalamina), H 2 0 (aquacobala-
mina) e cianeto (cianocobalamina). A cianocobalamina é u m
composto estável que forma cristais vermelhos escuros em f o r m a
de agulha. Esse é o composto de referência utilizado como cali-
b r a d o r em m é t o d o s de m e d i d a de cobalamina sérica. A forma
NH:
N-( N 5 '-deoxiadenosil-
N=^
CHj-s p
| OH QRI
cobamida
5:6-dimetil
-benzim jdaiol
CH2OH
Figura 2 7 - 1 2 Estrutura cia S^deoxiadenosil c o b a l a m i n a ( M o d i f i c a d o
d e C h a n a r i n I: T h e megaloblastic anemias, 2 n d ed, O x f o r d : Blackwell
Scientific, 1979 )
Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 501
fisiológica p r e d o m i n a n t e de cobalamina sérica é a metilcobala-
m m a , e n q u a n t o a citossólica é a adenosilcobalamina. A cianoco-
balamina tem peso molecular d e 1.335 D a e é g r a d u a l m e n t e
destruída pela exposição à luz.
Fontes Dietéticas
Toda a vitamina Bj 2 é, em última análise, u m p r o d u t o de síntese
microbiana, e, em v i r t u d e das plantas n ã o utilizarem essa vita-
mina, as principais fontes na dieta são (1) carnes e derivados, (2)
laticínios, (3) peixes e mariscos e (4) cereais fortificados p r o n t o s
para a ingestão.
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
A captação de vitamina B n a partir d o intestino para a circulação
é u m m e c a n i s m o complexo q u e envolve cinco moléculas de
ligação à vitamina B12, receptores e transportadores. A vitamina
B12 liberada do alimento n o estômago se liga à h a p t o c o r r i n a
(proteína R, u m a proteína da saliva) e viaja associada até o intes-
tino, o n d e a h a p t o c o r r i n a é hidrolisada por enzimas pancreáticas.
A vitamina B ] 2 liberada se liga, então, ao fator intrínseco (IF),
u m a glicoproteína com peso molecular de 5 0 kDa, produzida
pelas células da mucosa gástrica. Q u a n d o o complexo vitamina
B12-IF chega n o íleo distai, este se liga a receptores da superfície
das células epiteliais da mucosa e em seguida é internalizado.
D e n t r o dessas células, o complexo vitamina B ]2 -IF se dissocia e a
vitamina B 12 se liga à transcobalamina II (TcII). O complexo
vitamina B12-TcII é t r a n s p o r t a d o através da m e m b r a n a ligado a
um receptor de TcII e, então, é liberado n o plasma dos capilares
da mucosa e, s u b s e q ü e n t e m e n t e , n o sangue da veia portal. Q u a s e
toda a vitamina B ] 2 é capturada pelos hepatócitos, à m e d i d a que
o sangue circulante na veia portal passa pelo fígado. Essa é arma-
zenada n o fígado e liberada n o plasma para suprir a d e m a n d a
fisiológica. Se a q u a n t i d a d e de vitamina B 12 excede a capacidade
dos receptores hepáticos, a maior parte do excesso é excretada
pelos rins. De maneira usual, a p r o x i m a d a m e n t e 1 mg de vita-
mina B 12 é armazenado n o fígado, q u a n t i d a d e c o r r e s p o n d e n t e à
necessidade metabólica de 2.000 dias. Assim, q u a n d o o supri-
m e n t o dietético de vitamina B ] 2 é i n t e r r o m p i d o ou os mecanis-
mos de absorção são comprometidos, a deficiência de vitamina
B12 não é n o t a d a antes de cinco anos ou mais.
A vitamina B 52 é c o n t i n u a m e n t e secretada c o m a bilej mas a
maioria é reabsorvida e disponível para as f u n ç õ e s metabólicas.
Se as concentrações circulantes excederem a capacidade de
captura pelo fígado, o excesso será excretado n a urina, mas n a
maioria das circunstâncias, a excreção se dá pelas fezes.
Funções
A vitamina B12 é exigida c o m o coenzima para mais de 12
diferentes sistemas enzimáticos. E m h u m a n o s , é necessária (1)
c o m o coenzima, na forma de adenosilcobalamina, para a L-metil-
malonil-CoA m u t a s e na conversão do L-metilmalonil-CoA e m
succinil-CoA, e (2) metilcobalamina, a coenzima da m e t i o n i n a
sintase n a conversão da homocisteina e m m e t i o n i n a . Defeitos
congênitos n a síntese de m u t a s e ou a inabilidade de sintetizar a
adenosilcobalamina (adenosil-Cbl) resultam n a necessidade de
tratamentos para toda a vida do paciente da acidúria metilmalô-
nica e da cetoacidose metabólica. Defeitos congênitos na metio-
nina sintase ou na metil-Cbl síntese resultam em hiper-homocís-
teinemia grave.
Necessidades e Recomendações para Ingestão de
Nutrientes
O s estoques totais de vitamina B, 2 estão estimados entre 2 e 5
mg para u m h o m e m adulto, dos quais 1 m g está n o fígado e u m a
502 PARTE IV Analitos
q u a n t i d a d e m e n o r , n o r i m . Acredita-se q u e h a j a u m a p e r d a diária
obrigatória dessa v i t a m i n a , de cerca d e 0 , 1 % d o total c o r p o r a l ,
i n d e p e n d e n t e d o t a m a n h o , s u g e r i n d o q u e a reposição diária p a r a
m a n t e r o e s t o q u e é de 2 a 5 pg. A dieta diária d e p o p u l a ç õ e s
o c i d e n t a i s c o n t é m 5 a 3 0 jig d e v i t a m i n a B ^ , c o m u m a m é d i a
de ingestão diária de 7 a 8 jig p o r h o m e n s a d u l t o s e de 4 a 5 p g
p o r m u l h e r e s a d u l t a s . Q u a n t i d a d e s p e q u e n a s adicionais p o d e m
ser sintetizadas pela m i c r o b i o t a intestinal. D o total i n g e r i d o , 1 a
5 jig são absorvidos.
A R D A p a r a a v i t a m i n a B12 é b a s e a d a n a q u a n t i d a d e neces-
sária p a r a a m a n u t e n ç ã o d o e s t a d o n u t r i c i o n a l h e m a t o l ó g i c o e
c o n c e n t r a ç õ e s n o r m a i s n o soro, a s s u m i n d o 5 0 % de aproveita-
m e n t o d a v i t a m i n a ingerida. A R D A para a d u l t o s (19 a 5 0 anos)
foi estabelecida e m 2,4 p g / d i a , c o m a u m e n t o de 2,6 ( i g / d i a n a
gravidez e 2,8 f l g / d i a n a lactação. 2
Deficiência
A deficiência d e v i t a m i n a B 12 e m h u m a n o s está associada à
a n e m i a megaloblástica e à n e u r o p a t i a . A causa mais c o m u m é a
anemia perniciosa, d o e n ç a a u t o - i m u n e c o m a t r o f i a gástrica crônica
r e s u l t a n t e de a n t i c o r p o s c o n t r a células gástricas parietais e IF,
dirigidos c o n t r a a H ' / K - A T P a s e das células gástricas parietais
H + / K \ A a n e m i a p e r n ici os a t a m b é m p o d e ocorrer e m crianças
p o r f a l h a n a secreção de IF o u n a secreção d e I F b i o l o g i c a m e n t e
inativo. O u t r o s g r u p o s d e risco de deficiência de v i t a m i n a B 12
i n c l u e m aqueles (1) acima de 6 5 anos, (2) c o m q u a d r o d e m á
absorção, (3) vegetarianos, (4) p o r t a d o r e s de d e s o r d e n s auto-
i m u n e s , (5) e m t r a t a m e n t o c o m drogas q u e s a b i d a m e n t e interfe-
rem na absorção ou n o metabolismo da vitamina, incluindo
ó x i d o nitroso, f e n i t o í n a , i ni bi dores da d i i d r o f o l a t o r e d u t a s e ,
m e t f o r m i n a e i n i b i d o r e s de b o m b a s d e p r ó t o n s e (6) recém-nas-
cidos c o m suspeitas d e d e s o r d e n s metabólicas.
A m á absorção intestinal da v i t a m i n a B] 2 p o d e ser causada p o r
gastrectomia o u a m p u t a ç ã o do íleo, h a v e n d o u m a relação inversa
e n t r e o c o m p r i m e n t o d o íleo a m p u t a d o e a absorção de v i t a m i n a
B 12 . O u t r a s causas de m á absorção são (1) psilose (spru tropical),
(2) d o e n ç a s i n f l a m a t ó r i a s d o intestino delgado, (3) estase intesti-
nal c o m c r e s c i m e n t o excessivo de bactérias q u e c o n s o m e m a vita-
m i n a B] 2 ingerida pelo h o s p e d e i r o e (4) infecção pelo vírus d a
i m u n o d e f i c i ê n c i a h u m a n a (HIV). Vegetarianos i n g e r e m m e n o s
v i t a m i n a B 12 q u e os onívoros, e, e m b o r a os sinais clínicos sejam
i n c o m u n s , m a r c a d o r e s b i o q u í m i c o s d o estado p o d e m i n d i c a r defi-
ciência f u n c i o n a l de v i t a m i n a Bi 2 . U m a m p l o n ú m e r o d e d o e n ç a s
está associado à deficiência de c o b a l a m i n a e m recém-nascidos o u
n a infância. Dessas, a mais e n c o n t r a d a é a s í n d r o m e de I m e r s l u n d -
Graesbeck, q u e é caracterizada p o r inabilidade de a b s o r ç ã o de
v i t a m i n a B 12 c o m o u s e m IF e p r o t e i n ú r i a . A p a r e n t e m e n t e , essa
inabilidade é d e c o r r e n t e d a impossibilidade d o intestino d e absor-
ver o complexo B 12 -IF. O s e g u n d o motivo mais c o m u m é a defici-
ência c o n g ê n i t a d e secreção gástrica de IF.
O s efeitos h e m a t o l ó g i c o s d a deficiência d e v i t a m i n a B i 2 são
indistinguíveis d a q u e l e s d e c o r r e n t e s d a deficiência d e f o l a t o . As
alterações m o r f o l ó g i c a s clássicas n o sangue são (1) h i p e r s e g m e n -
tação d e n e u t r ó f i l o s , (2) macrocitose, (3) a n e m i a , (4) l e u c o p e n i a
e (5) t r o b o c i t o p e n i a , c o m as alterações megaloblásticas n a m e d u l a
óssea a c o m p a n h a n d o as alterações n o sangue periférico. T o d a s as
lesões d a m e d u l a óssea são reversíveis c o m terapia à base d e
v i t a m i n a Bn-
E m adição às alterações h e m a t o l ó g i c a s , a deficiência dessa
v i t a m i n a p o d e levar à d e s o r d e m d e s m i e l i n i z a n t e d o sistema
n e r v o s o central. Esta d e s o r d e m provoca o u t r a s c o n d i ç õ e s n e u r o -
lógicas sérias e f r e q ü e n t e m e n t e irreversíveis, tais c o m o (1) quei-
m a ç ã o ou p e r d a da sensibilidade nas extremidades, (2) fraqueza,
(3) espasticidade e paralisia, (4) e s t a d o de c o n f u s ã o , (5) d e s o r i e n -
tação e (6) d e m ê n c i a . Esta d e s o r d e m r e c e b e u o n o m e d e degene-
ração c o m b i n a d a s u b a g u d a d a m e d u l a espinal.
Toxicidade
N ã o são c o n h e c i d o s os efeitos adversos r e l a c i o n a d o s ao c o n s u m o
excessivo d e a l i m e n t o s o u s u p l e m e n t o s dietéticos c o n t e n d o a
v i t a m i n a e m pessoas saudáveis.
Avaliação Laboratorial do Estado
Testes f u n c i o n a i s diretos e indiretos p a r a avaliar o e s t a d o d e
v i t a m i n a B 1 2 estão disponíveis. O s testes indiretos i n c l u e m ensaios
paTa (1) c o n c e n t r a ç õ e s u r i n á r i a s e sorológicas d o ácido metilma-
lônico, (2) h o m o c i s t e í n a plasmática, (3) teste d a supressão de
d e s o x i u r i d i n a e (4) teste d a a b s o r ç ã o de v i t a m i n a B ] 2 .
Ensaios microbiológicos, de ligação competitiva de proteína
(CPB) e imunológicos t ê m sido empregados para a quantificação
direta d a vitamina n o soro. O s ensaios microbiológicos t ê m sido
a m p l a m e n t e substituídos p o r outros m é t o d o s mais convenientes e
precisos, entretanto, p e r m a n e c e m c o m o referência para a determi-
nação da vitamina B 12 biologicamente ativa. Kits comerciais estão
disponíveis para ensaios de C P B . E m u m ensaio a m p l a m e n t e utili-
zado, a vitamina B 12 (cobalamina) compete com cobalamina marcada
com S 7 Co por u m n ú m e r o l i m i t a d o d e sítios de ligação ao IF.
A maioria dos testes i m u n o l ó g i c o s utiliza s e p a r a ç ã o e m fase
sólida via imobilização de ligantes d e I F e m esferas ou partículas
magnéticas. A v i t a m i n a livre, e n t ã o , p e r m a n e c e n o s o b r e n a d a n t e ,
e os analitos ligados se t o r n a m p a r t e d a fase sólida d a s u s p e n s ã o .
Para dosagens s i m u l t â n e a s d e f o l a t o / v i t a m i n a B t 2 , c o n t a d o r e s d e
cintilação gama q u e p o s s a m distinguir e n t r e os e l e m e n t o s 5 7 C o
(para v i t a m i n a Bi 2 ) e 125I (para o folato) devem ser e m p r e g a d o s .
M ú l t i p l o s sistemas a u t o m a t i z a d o s e s e m i - a u t o m a t i z a d o s estão dis-
poníveis p a r a a d o s a g e m d e v i t a m i n a Bi 2 e folato utilizando, p o r
exemplo, q u i m i o l u m i n e s c ê n c i a c o m o sinal.
Testes indiretos acessam a a d e q u a ç ã o f u n c i o n a l de v i t a m i n a
B n . A c o n c e n t r a ç ã o sérica d o ácido m e t i l m a l ô n i c o é a u m e n t a d a
q u a n d o a carência de a d e n i l - C b l b l o q u e i a a conversão de metil-
m a l o n i l - C o A a succinil-CoA. A h o m o c i s t e í n a plasmática total é
u m i n d i c a d o r sensível d o e s t a d o d a v i t a m i n a B n p o r q u e a metil-
C b l é necessária p a r a a r e m e t i l a ç ã o d a h o m o c i s t e í n a a m e t i o n i n a ,
mas n ã o é específica, e s t a n d o elevada n a deficiência d o folato e
das v i t a m i n a s B 6 e B 12 . As d o s a g e n s de h o l o t r a n s c o b a l a m i n a II
são p o t e n c i a l m e n t e úteis c o m o m a r c a d o r e s específicos da vita-
m i n a B 12 b i o l o g i c a m e n t e disponível, p o r q u e a p e n a s a c o b a l a m i n a
ligada ao TcII está e s p e c i f a m e n t e disponível para a captação p o r
todas as células. A l g u n s m é t o d o s f o r a m descritos p a r a m e d i r a
h o l o t r a n s c o b a l a m i n a n o soro, u m deles utilizando u m a n t i c o r p o
m o n o c l o n a l para t r a n s c o b a l a m i n a h u m a n a imobilizada, e e m
seguida a dosagem d e c o b a l a m i n a liberada pela C P B . Esse m é t o d o
está disponível c o m o icit comercial.
O teste de Schilling serve p r i n c i p a l m e n t e para avaliar a absor-
ção de v i t a m i n a B 12 , e n ã o o e s t a d o n u t r i c i o n a l d a v i t a m i n a , m a s
p e r m i t e a diferenciação e n t r e as causas d a deficiência d e v i t a m i n a
Bi2 ( a n e m i a perniciosa e m á absorção intestinal). O procedi-
m e n t o u s u a l m e d e a r a d i o a t i v i d a d e e m u m a a m o s t r a de u r i n a d e
24 horas, coletada após a a d m i n i s t r a ç ã o oral d e 0,5 [ig de vita-
m i n a B 12 marcada c o m C o r a d i o a t i v o após o j e j u m de u m a n o i t e .
E m i n d i v í d u o s n o r m a i s , 8 % ou mais da dose a d m i n i s t r a d a é
excretada n a u r i n a , e n q u a n t o , n a a n e m i a perniciosa, m e n o s de
1% (geralmente d e 0 % a 3 % ) é excretado. U m teste c o n f i r m a t ó -
rio para a falta d e IF r e q u e r a ingestão d e v i t a m i n a B 1 2 e IF.
intervalos de Referência
A O M S d e f i n e c o n c e n t r a ç õ e s séricas de v i t a m i n a B 12 inferiores
a 150 n g / L (110 p m o l / L ) c o m o deficiência e 201 n g / L (147
p m o l / L ) o u superiores c o m o aceitáveis. 14

C o n c e n t r a ç õ e s de ácido metilmalônico inferiores a 376
n m o l / L têm sido consideradas aceitáveis em populações de
idosos nos Estados U n i d o s , assim c o m o as inferiores a 320 n m o l /
L em u m g r u p o de indivíduos idosos alemães.
Vitamina C - Ácido Ascórbico
A vitamina C (ácido L-ascórbico) participa como agente redutor
de muitas reações b i o q u í m i c a s de hidroxilação.
Química
O t e r m o vitamina C refere-se a todas as moléculas que exibem
propriedades antiescorbúticas e m h u m a n o s e inclui o ácido
ascórbico e a sua forma oxidada, o ácido diidroascórbico ( D H A )
(Figura 27-13). O ácido L-ascóibico é a f o r m a enólica da 2-oxo-
L-gulofuranolactona, e a hidroxila enólica d o C 3 do anel tem u m
pKa de 4,2, responsável pela sua natureza ácida. As plantas e a
maioria dos animais possuem a habilidade de sintetizar a vita-
mina a partir de D-glicose via lactonas do ácido D-glicurônico e
ácidos de L-gulônicos. O s h u m a n o s e outros mamíferos, entre-
tanto, n ã o possuem a L-gulonolactona oxidase, a enzima que
catalisa a formação de 2-oxo-L-gulonolactona, que espontanea-
m e n t e tautomeriza a ácido L-ascórbico. Então, a sua ingestão
diária p o r h u m a n o s e alguns mamíferos é essencial.
Fontes Dietéticas
Excelentes fontes de vitamina C são (1) frutas cítricas, (2) bagas,
(3) melões, (4) tomatesj (5) p i m e n t a s verdes, (6) brócolis, (7)
couve de Bruxelas e (8) vegetais de folhas verdes.
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
A absorção gastrointestinal d o ácido ascórbico ocorre, em baixas
concentrações, por transporte ativo d e p e n d e n t e de sódio e, em
altas concentrações, p o r d i f u s ã o simples. O ácido ascórbico
absorvido move-se r a p i d a m e n t e das células intestinais para o
sangue, por difusão facilitada. A captação de ascorbato é mediada
p o r transportadores d e p e n d e n t e s de sódio e do D H A p o r difusão
facilitada por transportadores de glicose. A vitamina C é encon-
trada na maioria dos tecidos, mas os tecidos glandulares, c o m o
(1) pituitária, (2) córtex adrenal, (3) c o r p o lúteo e (4) timo,
c o n t ê m altas quantidades. A retina possui concentrações de 20
a 30 vezes superiores à plasmática. A concentração corporal total
de vitamina C é de 2 g, e a meia-vida biológica, de cerca de 16
dias. A excreção do ascorbato n ã o m o d i f i c a d o cresce com o
a u m e n t o da dosagem, e as doses ingeridas superiores a 5 0 0 mg
são excretatdas quase t o t a l m e n t e e m 24 horas. D H A que n ã o é
reciclável p o d e ser delactonizado irreversivelmente para ácido
2,3-dicetogulõnico e, em seguida, degradado a ácido oxálico para
excreção urinária.
Funções
O ácido ascórbico age c o m o co-fator de diversas oxidases de
f u n ç ã o mista em processos n o s quais promove a atividade enzi-
HO O o o a u m e n t o d o risco de m o r t e p o r infarto, em coorte de pessoas
^1
i '<
I
T ,%
on H,C
i ^OH
ÍH il-I
wiliu L-UrCL 1 IICU Ácidos desidroascórbic
Figura 2 7 - 1 3 Ácidos L-ascórbico e desidioascórbico
Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 503
mática pela m a n u t e n ç ã o de íons metálicos n a forma reduzida
(particularmente ferro e cobre). Exemplos são (1) protocolágeno
hidroxilase, que hidroxila resíduos prolil e lisil e m peptídeos
nascentes, e m proteínas d o tecido conectivo, tais c o m o o colá-
geno (2) biossíntese de carnitina, n a qual atua c o m o co-fator para
a 6-N-trimetil-lisina hidrolase e y-butirobetaína hid rolas e, (3)
degradação da tirosina via 4 - O H fenilpiruvato dioxigenase, (4)
síntese de h o r m ô n i o s adrenais via d o p a m i n a (3-hidroxilase, (5)
biossíntese de corticosteróides e aldosterona, (6) hidroxilação d o
colesterol n a formação de ácidos biliares e (7) metabolismo do
folato e funções leucocitárias.
O ácido ascórbico é u m dos mais efetivos antioxidantes
hidrossolúveis e m fluidos biológicos e é fisiologicamente impor-
tante n a depuração de espécies reativas de oxigênio e de nitrogê-
nio. O radical ascorbil é relativamente estável, graças à estabiliza-
ção da ressonância dos elétrons n ã o pareados. O ascorbato rege-
nera outras moléculas antioxidantes pequenas, i n c l u i n d o (1) a -
tocoferol, (2) glutationa reduzida, (3) urato e (4) P-caroteno, a
partir dos seus respectivos radicais, e p o d e p o r t a n t o prevenir
d a n o s oxidativos a macromoléculas biológicas, i n c l u i n d o D N A ,
lipídios e proteínas.
Necessidades e Recomendações para Ingestão de
Nutrientes
A q u a n t i d a d e necessária de v i t a m i n a C pata aliviar e curar os
sinais clínicos do escorbuto é apenas de 10 m g / d i a , que é, pro-
vavelmente, p r ó x i m o da necessidade m í n i m a h u m a n a . Essa quan-
tidade, entretanto, n ã o é a d e q u a d a para m a n t e r a concentração
próxima à saturação dos tecidos em h o m e n s adultos ou m a n t e r
o estado nutricional ótimo. A recomendações atuais do Institute
of M e d i c i n e dos Estados Unidos 11 são R D A de 90 m g / d i a para
h o m e n s adultos e de 75 m g / d i a para mulheres, c o m o a u m e n t o
da dose d u r a n t e a gravidez e a lactação. Alguns grupos especiais,
c o m o os f u m a n t e s , devem tomar 3 5 m g / d i a adicionais.
Deficiência
A deficiência prolongada de vitamina C leva à doença clássica
d e n o m i n a d a escorbuto, que ainda é observada em diversos
países. O s grupos de risco mais i m p o r t a n t e s incluem (1) h o m e n s
idosos, particularmente os de vida solitária, (2) d e p e n d e n t e s de
álcool, (3) f u m a n t e s , (4) aqueles c o m dieta desbalanceada, (5)
alguns pacientes com doenças mentais, (6) pacientes com insufi-
ciência renal submetidos à diálise peritoneal ou hemodiálise e (7)
alguns pacientes com câncer. A carência de vitamina C leva à
inabilidade n a formação a d e q u a d a da substância intercelular do
tecido conjuntivo e traz conseqüências c o m o o inchaço, fragili-
dade e f r e q ü e n t e m e n t e hemorragias ou injúrias das juntas e de
outras áreas, o n d e o tecido e s t r u t u r a l m e n t e e n f r a q u e c i d o n ã o
suporta a tensão. Alguns pacientes c o m escorbuto p o d e m desen-
volver anemia, alterações radiológicas características de osteopo-
rose ou m o r t e súbita por falha cardíaca. As doenças causadas pela
deficiência de vitamina C q u e p o d e m refletir sua atuação c o m o
antioxidante incluem (1) risco a u m e n t a d o de doenças coronaria-
nas, c o m o d e m o n s t r a d o e m coorte de h o m e n s finlandeses, e (2)
idosas britânicas.
Toxicidade
A vitamina C geralmente é b e m tolerada por pessoas saudáveis,
e ingestões suplementares de 2 a 4 g / d i a - c o m o as feitas p o r
algumas pessoas para prevenir ou m e l h o r a r o resfriado - geral-
m e n t e n ã o são arriscadas, e m b o r a sejam relatadas irritações do
trato gastrointestinal. O u t r o s efeitos adversos potenciais, mas
raros, incluem (1) a u m e n t o n a excreção de oxalato e formação
504 PARTE IV Analitos
de cálculos renais, (2) a u m e n t o na excreção urinária de ácido
úrico, (3) absorção excessiva de ferro, (4) d i m i n u i ç ã o nas concen-
trações de vitamina B n , (5) c o n d i c i o n a m e n t o sistêmico e (6)
escorbuto recorrente. Ingestões de q u a n t i d a d e s superiores a 200
m g / d i a levam a u m p e q u e n o a u m e n t o de concentrações plasmá-
ticas n o estado de equilíbrio e sugerem que a sobrecarga de
vitamina C seja improvável. O limite máximo tolerável em adultos
foi estipulado em 2 g / d i a .
Avaliação Laboratorial do Estado
Até o presente m o m e n t o n ã o existem testes funcionais para a
adequação de vitamina C, assim a avaliação laboratorial do estado
é realizada pela m e d i d a direta n o plasma, n a u r i n a ou e m tecidos
das concentrações de ácido ascórbico, de vitamina C total ou,
raramente, de algum metabólito. A concentração plasmática de
ascorbato é considerada u m indicador confiável da captação
dessa molécula e tem sido avaliada f o t o m e t r i c a m e n t e pela oxida-
ção c o m 2,4-dinitrofenilidrazina para formaT a bis-hidrazona ver-
melha, ou c o m 2,4-dicloTofenol-indofenol, q u e é reduzido a u m a
forma incolor. 13 U m a m a n e i r a mais especifica é utilizar a ascor-
bato oxidase para converter ascorbato em desidroascorbato, que
é acoplado ao O-fenileno d i a m i n a para f o r m a r u m p r o d u t o que
é m e d i d o p o r fluorimetria ou fotometria. Métodos utilizando
H P L C são mais específicos, mas geralmente c o n s o m e m mais
tempo. A detecção p o d e ser feita por u m a derivação pré-coluna
até quinoxalina fluorescente ou por m é t o d o s eletroquímicos ou
colorimérricos. 1 O ácido ascórbico leucocitário é considerado u m
indicador mais a d e q u a d o dos estoques corporais que a medida
de ascorbato plasmática, mas n ã o foi a d o t a d o a m p l a m e n t e em
virtude de problemas técnicos. Excreção urinária e concentrações
e m células vermelhas d o sangue (RBC) não são consideradas
índices específicos ou úteis do estado de vitamina C. A dosagem
de concentrações urinárias de ácido ascórbico, especialmente
após o teste de sobrecarga, tem sido considerada útil n o diagnós-
tico clínico d o escorbuto. 1 3
Intervalos de Referência
C o m a ingestão a d e q u a d a de vitamina C, as concentrações plas-
máticas do total de vitamina (ácido ascórbico mais ácido desidro-
ascórbico) são de 0,4 a 1,5 m g / d L (23 a 85 Jjmol/L). Valores
inferiores a 0,2 m g / d L (11 (imol/L) são considerados deficiência.
A orientação para os intervalos de referência para as concentra-
ções de vitamina C nos leucócitos está entre 20 a 53 (ig/10 8
leucócitos (1,14 a 3,01 fmol/leucócito), com concentrações infe-
riores a 10 | i g / 1 0 e leucócitos (0,57 f m o l / l e u c ó c i t o ) consideradas
deficientes.
Biotina
A biotina t a m b é m é conhecida c o m o vitamina H, o grupo pros-
tético de numerosas reações d e carboxilação.
Química
A biotina é o ácido cis-tetraidro-2-oxotieno[3,4-ci]-imidazolina-4-
valérico (Figura 27-14). Ma maioria dos organismos, a vitamina
o j
Biotina /——1—-N
s T y=o
Figura 2 7 - 1 4 Biotina
está principalmente ligada a proteínas. E m adição, alguma biotina
está associada n ã o covalentemente c o m o u m complexo c o m a
avidina, u m a proteína d a clara d o ovo.
Fontes Dietéticas
Boas fontes de biotina incluem (1) fígado, (2) rim, (3) pâncreas,
(4) ovos, (5) levedura e (6) leite. Grãos de cereais, frutas, a maioria
dos vegecais e carnes são fontes pobres.
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
A maioT p a r t e da biotina da dieta está associada a proteínas e é
digerida p o r enzimas gastrointestinais para produzir peptídeos de
biotinil, que p o d e m ser hidrolisados p o s t e r i o r m e n t e pela biotini-
dase intestinal l i b e r a n d o a biotina. A avidina, u m a p i o t e i n a
e n c o n t r a d a na clara do ovo crua, liga-se f o r t e m e n t e à biotina e
evita a sua absorção. O peptídeo biocitina (£-N-biotinil lisina) é
resistente à hidrólise por enzimas proteolíticas n o trato intestinal,
mas, j u n t a m e n t e c o m a biotina, é p r o n t a m e n t e absorvido. O
t r a n s p o r t a d o r multivitamina d e p e n d e n t e de sódio (SMVT) é u m
carreador de biotina, pelo qual o ácido p a n t o t ê n i c o e o lipoato
c o m p e t e m . O carreador está localizado nas microvilosidades da
m e m b r a n a intestinal e transporta a biotina contra um gradiente
de concentração do íon sódio. A enzima biocitinase plasmática
e de eritrócitos catalisa a hidrólise de biocitina para liberar a
biotina. A biotina é d e p u r a d a da corrente sanguínea mais rapi-
d a m e n t e e m mamíferos deficientes do q u e nos normais. Essa é
captada por tecidos c o m o o fígado, músculo e rins e se localiza
nas carboxilases citossólicas e mitocondriais.
Cerca da metade da biotina absorvida é excretada c o m o os
metabólitos b i s n o r b i o t i n a e sulfóxido de biotina.
Funções
A f u n ç ã o principal da biotina n o h o m e m é ser co-fator de reações
de carboxilação. C i n c o carboxilases são encontradas n o tecido
h u m a n o . U m a delas, u m a acetil-CoA carboxilase, é inativa e p o d e
agir c o m o veículo de a r m a z e n a m e n t o para a biotina. As demais
carboxilases são para (1) acetil-CoA, (2) propionil-CoA, (3) [3-
metilcrotonil-CoA e (4) piruvato. Essas enzimas o p e r a m p o r u m
m e c a n i s m o c o m u m , que envolve a fosforilação de b i c a r b o n a t o
pelo A T P para formar carbonil fosfato. Essa reação é seguida pela
transferência de u m grupo carboxíl fosfato para o nitrogênio
esteticamente m e n o s i m p e d i d o d a porção biotina. A enzima
N(l)-carboxibiotinil resultante e n t ã o troca a f u n ç ã o carboxilato
c o m u m centro reativo n u m substrato. C o m a acetil-CoA carbo-
xilase citossólica, o p r o d u t o é malonil-CoA, utilizado na biossín-
tese de ácidos graxos. N a m i t o c ô n d r i a , a piruvato carboxilase
catalisa a formação de oxaloacetato, que, e m c o n j u n t o com a
acetil-CoA, forma citrato. As demais carboxilases estão envolvidas
n o metabolismo de ácidos graxos ramificados e c o m n ú m e r o
ímpar de átomos de carbono.
Necessidades e Recomendações para Ingestão de
Nutrientes
C o r r e n t e m e n t e , não existe u m a R D A para biotina. A microbiota
intestinal contribui de maneira significativa para a biotina total
disponível n o corpo, d i f i c u l t a n d o determinação da necessidade
da dieta. C o n s e q ü e n t e m e n t e , f o r a m r e c o m e n d a d o s c o m o inges-
tão a d e q u a d a (AI) para adultos (acima de 19 anos) 30 jig/dia.
U m adicional de 5 [lg/dia é r e c o m e n d a d o e m lactantes. 2
Deficiência
A deficiência de biotina é tara, mas p o d e ser observada (1) com o
c o n s u m o prolongado de clara de ovo crua, (2) na T P N sem suple-
mentação de biotina e (3) em pacientes com deficiência genética

d e biotinidase. As deficiências (1) e (2) p o d e m sofrer complicações
p o r efeitos n a microbiota intestinal q u e p r o d u z b i o t i n a . O s sinto-
mas incluem (1) anorexia, (2) náusea, (3) vômito, (4) glossite, (5),
palidez, (6) depressão e (7) d e r m a t i t e seca e escamosa.
Toxicidade
N ã o f o r a m r e l a t a d o s efeitos adversos da b i o t i n a q u a n d o ingerida
até 3 0 0 vezes o q u e se ingere n a dieta n o r m a l , c o m o o b s e r v a d o
e m pacientes c o m deficiência d e b i o t i n i d a s e .
Avaliação Laboratorial do Estado
T r a d i c i o n a l m e n t e , a b i o t i n a tem sido d o s a d a em a m o s t r a s bioló-
gicas p o r ensaios microbiológicos, e m que o sangue total é pri-
m e i r a m e n t e digerido c o m p a p a í n a o u p o r hidrólise ácida p a r a
liberar a b i o t i n a livre e as a m o s t r a s resultantes são a d i c i o n a d a s a
u m meio que não contém biotina, que é inoculado com u m
m i c r o r g a n i s m o teste, c o m o , p o r exemplo, o Lãctahacillus planta-
rum. O u t r o s m é t o d o s para avaliar a b i o t i n a livre i n c l u e m os
ensaios de ligação à a v i d m a , p o r ensaio de c o m p e t i ç ã o c o m a
b i o t i n a ligada ao r a d i o i s ó t o p o 3 H , o u u m ensaio n ã o radioativo
d e a d s o r ç ã o utilizando a e s t r e p t a v i d i n a c o m agente ligante. A
excreção u r i n á r i a de b i o t i n a e d e ácido 3-hidToxiisovalérico p a r e c e
ser u m i n d i c a d o r mais a d e q u a d o d o e s t a d o de b i o t i n a q u e as
c o n c e n t r a ç õ e s na c m r e n r e s a n g u í n e a
Intervalo de Referência
Valores de intervalo d e r e f e r ê n c i a típicos para a b i o t i n a d o s a n g u e
total estabelecidos p o r m é t o d o m i c r o b i o l ó g i c o estão e n t r e 0,5 e
2,20 n m o l / L .
Ácido Fólico
O ácido fólico é u m caTreador de grupamentos de u m carbono
e m muitas reações metabólicas.
Química
Folato e ácido fólico são t e r m o s gerais p a r a u m a família d e com-
postos q u e f u n c i o n a m c o m o c o e n z i m a s e m p r o c e s s a m e n t o de
u n i d a d e s d e u m c a r b o n o . Esses são derivados d o ácido p t e r ó i c o
(Pte), n o q u a l u m a ou mais m o l é c u l a d e ácido g l u t â m i c o estão
associadas. O ácido pteróico é c o m p o s t o por u m a n e l de pteri-
d i n a ligado a u m r e s í d u o de á c i d o p-aminobenzóico (Figura 27-
15). Q u a n d o o ácido p t e r ó i c o é c o n j u g a d o com u m a m o l é c u l a
d e ácido L-glutâmico, o á c i d o pteroilglutâmico (PteGlu) é
h
o ° Y °
2-NHr4-OH Ácido p- Ácido L-glutâmico
pteridina a minob enzóico
Ácido pteróico
Á c i d o fólico
Figura 2 7 - 1 5 Esmitura do ácido fólico.
Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 505
f o r m a d o e é então reduzido a ácido diidrofólico (H2PteGlu ou
D H F / F H 2 ) o u a t e t r a i d r o f o l a t o ( H 4 P t e G l u ou T H F / F H 4 ) . A p e n a s
as f o r m a s reduzidas são b i o l o g i c a m e n t e ativas. O s d e m a i s deriva-
dos de folato a p r e s e n t a m m ú l t i p l o s resíduos d e ácido g l u t â m i c o
(H^PteGluj,). M ú l t i p l a s f o r m a s de ácido fólico são f o r m a d a s pela
substituição de g r u p o s f u n c i o n a i s , tais c o m o metil, formil, meti-
l e n o , h i d r o x i m e t i l e o u t r o s n o s á t o m o s de n i t r o g ê n i o n o r e s í d u o
d e ácido pteróico, u s u a l m e n t e N 3 ou l i g a n d o N s c o m N l c . A
forma principal é o 5-metiltetraidrofolato.
Fontes Dietéticas
As f o n t e s principais d e a l i m e n t o s c o n t e n d o folato são (1) fígado,
(2) e s p i n a f r e , (3) o u t r o s vegetais de folhas verde-escuras, (4)
l e g u m e s tais c o m o feijões d o s tipos r i m e lima e (5) suco de
laranja. E m adição, e m países o n d e o f o r t a l e c i m e n t o d e cereais
c o m folato foi estabelecido, esses são f r e q ü e n t e m e n t e a f o n t e
m a j o r i t á r i a d o folato d a dieta. D e s d e q u e o p r o g r a m a de fortifi-
cação de t o d o s os grãos c o m ácido fólico (140 jlg p o r 100 g) foi
i n t r o d u z i d o pela F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n (FDA) n o s
E s t a d o s U n i d o s e m 1998, e s t u d o s de p o p u l a ç õ e s t ê m m o s t r a d o
o d o b r o das c o n c e n t r a ç õ e s de f o l a t o plasmático. 8
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
O folato é a b s o r v i d o das fontes, c o m o as listadas acima, princi-
p a l m e n t e c o m o metil- e formil-tetraidropteroilpoliglutamatos
reduzidos. A b i o d i s p o n i b i l i d a d e d o folato d e a l i m e n t o s é variável.
A b i o d i s p o n i b i l i d a d e d o ácido fólico c o m o s u p l e m e n t o p o d e ser
tão alta q u a n t o 1 0 0 % p a r a s u p l e m e n t o s c a p t u r a d o s pelo estômago
vazio, c o m p a r a d a c o m cerca de 5 0 % para folato d e alimentos.
F o r m a s poliglutãmicas d o folato presentes e m a l i m e n t o s são pri-
m e i r a m e n t e convertidas e m m o n o g l u t a m a t o s pela piteroilpoliglu-
t a m a t o hidrolase n a m u c o s a intestinal. A absorção dos m o n o g l u -
tamil folatos e m baixas c o n c e n t r a ç õ e s o c o n e p o r u m processo de
t r a n s p o r t e saturável c o m u m m e c a n i s m o adicional de absorção
a p a r e n t e m e n t e n ã o saturável q u a n d o as c o n c e n t r a ç õ e s de folato
intestinal excedem 5 a 10 [ I m o l / L . A p ó s a captação celular, a
m a i o r p a r t e d o folato é r e d u z i d a e metilada e e n t r a na circulação
c o m o 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF), c i r c u l a n d o f r o u x a m e n t e
ligado à a l b u m i n a ou, e m u m grau inferior, à proteína de ligação
ao folato de alta a f i n i d a d e . A captação por d e t e r m i n a d a s células
(rim, placenta e plexo coróide) ocorre p o r m e i o de proteínas d e
ligação ao folato associadas à m e m b r a n a , q u e agem c o m o recep-
tores d e folato. U m a vez d e n t r o d a célula, o 5 - M T H F é desmeti-
l a d o e c o n v e r t i d o n a f o r m a p o l i g l u t a m i l pela folilpoliglulamalo
sintase, q u e a j u d a a reter o folato d e n t r o d a célula. Para a liberação
n a circulação, os poliglutamatos são reconvertidos e m m o n o g l u -
t a m a t o s pela p o l i g l u t a m a t o hidrolase.
O ácido fólico e o m e t a b o l i s m o d a v i t a m i n a B ] 2 são ligados
pela reação q u e transfere u m g r u p a m e n t o metil d o 5 - M T H F para
a c o b a l a m i n a . E m casos de deficiência d e c o b a l a m i n a , o folato
é "aprisionado" como 5-MTHF e "metabolicamente morta", e
n ã o é reciclado c o m o t e t r a i d r o f o l a t o (THF).
O folato n o p l a s m a livre d e p r o t e í n a é f i l t r a d o n o glomérulo,
e a m a i o r p a r t e é r e a b s o r v i d a pelos t ú b u l o s renais proximais. O
folato é p r e d o m i n a n t e m e n t e excretado p e l o catabolismo, seguido
d a clivagem da ligação d o C 9 - N 1 0 p a r a p r o d u z i r p-aminobenzoil-
p o l i g l u t a m a t o s , os quais são, e n t ã o , h i d r o l i s a d o s a m o n o g l u t a m a -
tos e N-acetilado antes d a excreção. A excreção biliar d o folato
t e m sido e s t i m a d a e m cerca d e 100 \lg/dia, mas m u i t o dele é
r e a b s o r v i d o n a circulação ê n t e r o - h e p á t i c a .
Funções
As coenzimas d o folato, e m c o n j u n t o c o m as coenzimas derivadas
das v i t a m i n a s B12, B 6 e B 2 , são essenciais para m e t a b o l i s m o d e
506 PARTE IV Analitos

u m c a r b o n o . B i o q u i m i c a m e n t e , u m a u n i d a d e de c a r b o n o da folato dietético (DFE) t e m sido utilizado para a j u s t a r p a r a apro-

serina o u glicina é transferida para o T H F p a r a f o r m a r o m e t i l e n o -
T H F , q u e é, e n t ã o , (1) utilizado n a síntese de t i m i d i n a (e incor-
p o r a ç ã o ao D N A ) , (2) o x i d a d o a f o r m i l - T H F p a r a ser utilizado n a
síntese d e p u r i n a s (precursores de R N A e D N A ) o u (3) r e d u z i d o
a metil-THF, q u e é necessário para a m e t i l a ç ã o da h o r n o c i s t e í n a
à m e t i o n i n a . M u i t o dessa m e t i o n i n a é c o n v e r t i d a e m S-adenosil-
m e t i o n i n a , u m d o a d o r universal de g r u p o s m e t i l para D N A ,
R N A , h o r m ô n i o s , n e u r o t r a n s m i s s o r e s , lipídios de m e m b r a n a e
p r o t e í n a s . D i f e r e n t e s folatos estão envolvidos nessas reações,
d e p e n d e n d o d o estado q u í m i c o dos f r a g m e n t o s de c a r b o n o trans-
feridos.
O á c i d o fólico t a m b é m está envolvido n o m e t a b o l i s m o de
h o r n o c i s t e í n a . Elevações das c o n c e n t r a ç õ e s plasmáticas d e h o r n o -
cisteína t ê m d e m o n s t r a d o ser fatores de risco i n d e p e n d e n t e s para
d o e n ç a s c o r o n a r i a n a s e, p r o v a v e l m e n t e , d o e n ç a s cerebrovascula-
res. O e n v o l v i m e n t o d o f o l a t o e de suas f o r m a s coenzimáticas n o
m e t a b o l i s m o de hornocisteína e m e t i o n i n a está r e s u m i d o n a
Figura 27-16. O folato é o p r i n c i p a l m i c r o n u t r i e n c e d e t e r m i n a n t e
d o estado d e h o r n o c i s t e í n a , e a s u p l e m e n t a ç ã o c o m folato t e m
sido utilizada c o m o u m a m o d a l i d a d e d e t r a t a m e n t o paTa reduzir
as c o n c e n t r a ç õ e s de h o r n o c i s t e í n a circulante. A e x t e n s ã o dos
b e n e f í c i o s clínicos associados a essa m o d a l i d a d e d e t r a t a m e n t o
permanece desconhecida.9
Necessidades e Recomendações para Ingestão de
Nutrientes
C o m b a s e e m c o n c e n t r a ç õ e s de folato e m a m o s t r a s d e b i ó p s i a de
fígado, e a s s u m i n d o q u e o f í g a d o c o n t é m cerca da m e t a d e de
t o d o s os estoques corporais, os e s t o q u e s c o r p o r a i s totais d o folato
estão e s t i m a d o s e n t r e 12 e 2 8 m g . E s t u d o s s u g e r e m a n e c e s s i d a d e
diária m í n i m a e n t r e 60 e 2 8 0 p g p a r a r e p o r as perdas. 1 3 N o
cálculo da n e c e s s i d a d e n u t r i c i o n a l , o c o n c e i t o de equivalentes de
x i m a d a m e n t e 5 0 % m e n o r a b i o d i s p o n i b i l i d a d e d e folato d e ali-
m e n t o s c o m p a r a d a c o m o á c i d o fólico s u p l e m e n t a r . A s R D A s
acuais d o I n s t i t u t e of M e d i c i n e d o s E s t a d o s U n i d o s são de 4 0 0
p g / d i a d e D F E para a d u l t o s de 19 a n o s o u mais, de 6 0 0 p g / d i a
de D F E n a gestação e de 5 0 0 p g / d i a de D F E para lactantes 1
Deficiência
A deficiência de folato p o d e resultar de (1) ausência de micror-
g a n i m o s intestinais (esterilização d o i n t e s t i n o ) , (2) absorção intes-
tinal i n a d e q u a d a (p. ex., a p ó s a m p u t a ç ã o cirúrgica o u d o e n ç a
celíaca o u spru), (3) ingestão dietética i n s u f i c i e n t e ( i n c l u i n d o
a l c o o l i s m o crônico), (4) d e m a n d a s excessivas ( c o m o na gravidez,
nas d o e n ç a s de f í g a d o e nas malignidades), (5) a d m i n i s t r a ç ã o d e
drogas a n t i f o l a t o (p. ex., m e t o t r e x a t o ) e (6) terapia anticonvulsiva
(que a u m e n t a a d e m a n d a de folato, e s p e c i a l m e n t e d u r a n t e a
gravidez). A a n e m i a megaloblástica (caracterizada p o r g r a n d e s
eritrócitos n u c l e a d o s d e m a n e i r a a n o r m a l n a m e d u l a óssea) é a
principal m a n i f e s t a ç ã o clínica d a deficiência do folato, e m b o r a
perda sensorial e m u d a n ç a s n e u r o p s i q u i á t r i c a s t a m b é m p o s s a m
ocorrer.
A gravidez traz u m a d e m a n d a a u m e n t a d a d e estoques d e
folato e m v i r t u d e d o a u m e n t o d a síntese de D N A c reações de
t r a n s f e r ê n c i a s de u m c a r b o n o , e baixas c o n c e n t r a ç õ e s séricas de
folato na gravidez estão associadas a c o n s e q ü ê n c i a s adversas. Adi-
cionalmente, muitos estudos têm confirmado u m a redução nos
riscos de defeitos d o t u b o n e u r a l ( N T D s ) c o m a s u p l e m e n t a ç ã o
d e á c i d o fólico e m p e r í o d o s q u e a n t e c e d e m a c o n c e p ç ã o .
Existem n u m e r o s o s p o l i m o r f i s m o s d e enzimas q u e a f e t a m o
m e t a b o l i s m o de folato. Dessas, a m a i s e x t e n s i v a m e n t e e s t u d a d a
é a 5,10-metilenotetraidfofolato redutase (MTHFR), a enzima
responsável pela r e d u ç ã o irreversível d e 5 , 1 0 - M T H F R a 5-metil-
t e t r a i d r o f o l a t o (5-MTF1F), o d o a d o r de m e t i l n a t r a n s f o r m a ç ã o

Dieta . H H NH2
I
Folato (F) . - H,C—S — C C—CH
| \
H H COOH
NADPH
©
+ H NADPH
© / Metionina
+ H ATP
Meti o ninei
Diidrofolato (FHi) -> Tetraidrofolato (FH4)
íideno.5ÍÍ
Dirncril
Serma PPi + Pi transferase
\ / "Ikiuü. ,
VitB6
S-Adenosil metionina
Glicina NP-Meril

N 5 ,N 10 -M etileno FH 4
FH4 transferose e ~ AceptoT
vitamina BJ2 Metil transferase
- Aceptor metilado
N5,N10-M etileno

/
FJHL redutase VitB,
S-Adenosil hornocisteína

N5-Metil FFI4
Adenosina

\ H H NHn
>.cl i IV. HS—C—C—CH
H2N h H,N H II II NH? -\
Cistationana \ I 1 1 /
H H V.OOH
H C — C — SH HC—Ç—S —C—C—CH Cistationina
Hornocisteína
Vit B * X
p-siriMiÊ
HOOC/ H HOOc/ h H H COOH
Vit Bfi
Cisteína Cistationina
+ NH? + a-Cetobutirato

Figura 2 7 - 1 6 Metabolismo de hornocisteína e metionina.

 Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 507

d e h o m o c i s t e í n a e m m e t i o n m a . A variante h o m o z i g ó t í c a T T t e m
u m a i n c i d ê n c i a e m t o r n o d e 12% nas p o p u l a ç õ e s asiáticas e
OH "NH-,
caucasianas e u m a p e r d a de atividade enzimática d e cerca de t > 1
5 0 % , e n q u a n t o a v a r i a n t e heterozigótica C T tem u m a i n c i d ê n c i a ' I I xs-
' N''
d e até 5 0 % e m a l g u m a s p o p u l a ç õ e s . U m a o u t r a enzima envolvida
Ácido nicotínico (niacina) Nicotinamida (niacinamida)
n o m e t a b o l i s m o d e folato, a m e t i o n i n a sintase, t a m h é m apre-
senta dois p o l i m o r f i s m o s r e l a t i v a m e n t e prevalentes, apesar d e se
acreditar q u e esses sejam b e n i g n o s . Acredita-se q u e a a b s o r ç ã o NH,
d o folato, a p a r t i r de a l i m e n t o s c o n t e n d o p o l i g l u t a m i l folato, seja HO , 0 , OH N. , X -
r e d u z i d a p o r u m a v a r i a n t e da g l u t a m a t o c a r b o x i p e p t i d a s e II. A- " o o // "f
-o-H-o-H-o-, y - - s > '
r :

C
Toxicidade f y '\ <!>9 AH
N e n h u m efeito adverso tem sido r e l a t a d o pelo c o n s u m o d e ali-
m e n t o s f o r t i f i c a d o s c o m folato, assim, n e n h u m sinal d e toxici-
d a d e é associado à s u p l e m e n t a ç ã o de folato. Pelas l i m i t a d a s evi- a Coenzimas de pitidinas rmcleotídeos
)
V (1
i h

dências, u m a s u p l e m e n t a ç ã o excessiva t i p i c a m e n t e e m doses p—OH NADP

superiores a 10 m g / d i a irá p r e c i p i t a r ou exacerbar n e u r o p a t i a s C!)H
e m i n d i v í d u o s deficientes e m v i t a m i n a B ] 2 e é o f u n d a m e n t o
utilizado p a r a d e t e r m i n a r a c o n c e n t r a ç ã o s u p e r i o r tolerável de 1 Figura 2 7 - 1 7 Niacina, niacinamida e coenzima.
m g A l i a , a p a r t i r de a l i m e n t o s f o r t i f i c a d o s o u s u p l e m e n t o s p a r a
adultos. U m a c o m p l i c a ç ã o r e c o n h e c i d a d a s u p l e m e n t a ç ã o d e
folato é "mascarar" a deficiência de v i t a m i n a Bn, p o r q u e a a n e m i a v i t a m i n a s t e m q u e ser c o n s i d e r a d a , c o m relação ao m e t a b o l i s m o
associada a essa deficiência r e s p o n d e i s o l a d a m e n t e ao folato. Isso e, especialmente, às suas ações farmacológicas e m altas doses. A s
p o d e r e t a r d a r o t r a t a m e n t o da deficiência, p e r m i t i n d o q u e anor- e s t r u t u r a s d o s dois v i t â m e r o s e as duas f o r m a s coenzimáticas são
malidades neurológicas progridam. m o s t r a d a s n a Figura 27- 17-

Avaliação Laboratorial do Estado Fontes Dietéticas

O e s t a d o d o folato p o d e ser avaliado de m a n e i r a confiável p o r
d o s a g e n s diretas das c o n c e n t r a ç õ e s n o soro, eritrócitos o u sangue
total, e suas f u n ç õ e s m e t a b ó l i c a s c o m o coenzimas pelas c o n c e n -
trações de m e t a b ó l i t o s , tal c o m o h o m o c i s t e í n a plasmática. As
c o n c e n t r a ç õ e s de folato séricas são c o n s i d e r a d a s indicativas d e
ingestão r e c e n t e , e n ã o de e s t o q u e s teciduais, mas d o s a g e n s
seriais t ê m sido utilizadas p a r a c o n f i r m a r a ingestão a d e q u a d a .
A s c o n c e n t r a ç õ e s de folato e m sangue total o u e m eritrócitos são
indicativos mais a p r o p r i a d o s d e estoques teciduais, e t e m sido
d e m o n s t r a d o q u e estão m o d e r a d a m e n t e c o r r e l a c i o n a d a s c o m as
c o n c e n t r a ç õ e s de folato d o fígado.
E n s a i o s d e C P B a t u a l m e n t e s u b s t i t u e m a m p l a m e n t e procedi-
m e n t o s m i c r o b i o l ó g i c o s pelas dosagens de folato n o s o r o , sangue
total o u eritrócitos.
Intervalos de Referência
A coleta d e d a d o s d o N H A N E S d e 1988 a 1994 n o s Estados
U n i d o s , n a qual q u a s e 3 . 0 0 0 a m o s t r a s d e sangue f o r a m analisa-
das, p r o d u z i u intervalos de referências d e 2,6 a 12,2 Jig/L (6,0 a
2 8 n m o l / L ) p a r a o folato sérico e 103 a 411 f-lg/L (237 a 9 4 5
n m o l / L ) p a r a o folato e m eritrócitos; e n t r e t a n t o , essas amostras
f o r a m coletadas a n t e s da o b r i g a t o r i e d a d e d e fortificação d e fari-
n h a s . A deficiência b i o q u í m i c a foi d e f i n i d a c o m o u m a concen-
tração sética de f o l a t o <1,4 |Ug/L (<3,2 n m o l / L ) e <110 p.g/L
(<253 n m o l / L ) p a r a o folato e m eritrócitos.
Niacina e Niacinamida
Niflrina e niacinamida ( n i c o t i n a m i d a e a m i d a d o ácido nicotínico)
são c o n v e r t i d a s nas coenzimas r e d o x u b í q u a s n i c o t i n a m i d a
a d e n i n a d i n u c l e o t í d e o (NAD) + e n i c o t i n a m i d a a d e n i n a dinucle-
o t í d e o f o s f a t o (NADP) + .
Química
A niacina refere-se a (1) ácido n i c o t í n i c o (ácido piridína-3-carbo-
xílico), (2) a respectiva a m i d a n i a c i n a m i d a ( n i c o t i n a m i d a ) e (3)
derivados q u e a p r e s e n t a m a m e s m a atividade biológica da nico-
t i n a m i d a . U m a d i s t i n ç ã o e n t r e as d u a s f o r m a s p r i m á r i a s das
F o n t e s d e n i a c i n a i n c l u e m (1) levedura, (2) carnes magras, (3)
fígado, (4) aves, (5) leite, (6) s a l m ã o e n l a t a d o e (7) diversos vege-
tais de folhas verde-escuras. A d i c i o n a l m e n t e , alguns a l i m e n t o s
gêneros alimentícios, e s p e c i a l m e n t e cereais c o m o m i l h o e trigo,
c o n t ê m n i a c i n a ligada a diversos p e p t i d e o s e açúcares e m f o r m a s
n u t r i c i o n a l m e n t e n ã o p r o n t a m e n t e disponíveis ( n i a c i n ó g e n o s ou
n i a c i t m a ) . C o m o o t r i p t o f a n o é u m p r e c u r s o r d a n i a c i n a , as
p r o t e i n a s f o r n e c e m u m a p o r ç ã o considerável d o equi val ent e de
n i a c i n a (tão alto q u a n t o dois terços d a d e m a n d a d e niacina). E m
países o n d e a fortificação d e cereais processados é p r a t i c a d a , isso
significa até 2 0 % d a ingestão d e niacina.
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
O s N A D + e N A D P + da dieta são h i d r o l i s a d o s pelas enzimas da
m u c o s a intestinal para liberar n i c o t i n a m i d a q u e , e m c o n j u n t o
c o m q u a l q u e r á c i d o n i c o t í n i c o , é r a p i d a m e n t e absorvida n o estô-
m a g o e n o i n t e s t i n o p o r d i f u s ã o facilitada d e p e n d e n t e de Na + e m
baixas c o n c e n t r a ç õ e s e p o r d i f u s ã o passiva e m altas c o n c e n t r a -
ções. N i c o t i n a m i d a é a p r i n c i p a l f o r m a circulante n o plasma,
após absorção ou pela l i b e r a ç ã o d o N A D h e p á t i c o h i d r o l i s a d o ,
e depois se d i f u n d e na m a i o r i a d o s tecidos q u e r e q u e r e m N A D .
U m a vez d e n t r o das células, o á c i d o n i c o t í n i c o e a n i c o t i n a m i d a
são convertidos n a s f o r m a s c o e n z i m á t i c a s N o s tecidos, a m a i o r
p a r t e da v i t a m i n a está p r e s e n t e c o m o n i c o t i n a m i d a e m N A D e
N A D P , e m b o r a o f í g a d o possa c o n t e r u m a f r a ç ã o significativa d e
v i t a m i n a livre. Existe u m p e q u e n o estoque d a f o r m a ni aci na.
O excesso d e n i a c i n a é excretado p r i n c i p a l m e n t e c o m o N-
m e t í l n i c o t i n a m i d a ( N M N ) , a p ó s metilação n o fígado.
Funções
A n i a c i n a é essencial c o m o as c o e n z i m a s N A D e N A D P nas quais
a n i c o t i n a m i d a age c o m o u m a c e p t o r de elétrons ou d o a d o r de
h i d r o g ê n i o e m u m a m p l o n ú m e r o de reações redox. M u i t a s das
enzimas f u n c i o n a m c o m o d e s i d r o g e n a s e s e catalisam u m a g r a n d e
diversidade d e reações, tais c o m o a conversão de álcoois e m
aldeídos o u cetonas, de h e m i a c e t a i s e m lactonas, aldeídos e m
ácidos e certos a m i n o á c i d o s e m cetoácidos ( C a p í t u l o 19).
508 PARTE IV Analitos

A m a i o r i a das desidrogenases q u e utiliza N A D o u N A D P ções d o estado n u t r i c i o n a l d e niacina t e m sido baseada n a m e d i d a

f u n c i o n a reversível m e n t e . A g l u t a m a t o desidrogenase, p o r
exemplo, favorece a direção oxidativa, e n q u a n t o outras, c o m o a
g l u t a t i o n a redutase, p r e f e r e n c i a l m e n t e catalisam r e d u ç ã o . O
ácido n i c o t í n i c o , q u a n d o utilizado c o m o u m agente f a r m a c ê u -
tico, t e m p r o p r i e d a d e s a n t i a t e r o g ê n i c a s i m p o r t a n t e s . Esse, efeti-
v a m e n t e , (1) d i m i n u i as c o n c e n t r a ç õ e s d e triglicerídeos, (2)
a u m e n t a as de H D L colesterol e (3) m u d a as partículas L D L para
u m f e n ó t i p o m e n o s aterogênico.
de dois metabólitos urinários, N ' - m e t i l n i c o t i n a m i d a e N'-metil-2-
piridona-5-carboxamida. N o r m a l m e n t e , os adultos excretam 2 0 %
a 3 0 % de niacina n a f o r m a m e t i l n i c o t i n a m i d a e 4 0 % a 6 0 % c o m o
p i r i d o n a . A razão de excreção e n t r e p i r i d o n a e m e t i l n i c o t i n a m i d a
de 1,3 a 4 é, p o r t a n t o , n o r m a l , m a s a deficiência latente d e niacina
é indicada p o r valores inferiores a 1. A H P L C é o m é t o d o escolhido
a t u a l m e n t e , e m b o r a alguns m é t o d o s utilizando eletroforese de
capilaridade t e n h a m sido desenvolvidos.

Necessidades e Recomendações para Ingestão de Intervalos de Referência

Nutrientes
Necessidades de niacina são expressas c o m o equivalentes de
n i a c i n a (NE), q u e levam e m c o n s i d e r a ç ã o a c o n t r i b u i ç ã o d o trip-
t o f a n o d e r i v a d o d e p r o t e í n a . A ingestão m e d i a n a d e niacina pré-
f o r m a d a a partir de alimentos, nos Estados U n i d o s , é d e 2 8 m g
p a r a h o m e n s e 18 mg para m u l h e r e s , e u m e s t u d o de d u a s p o p u -
lações c a n a d e n s e s m o s t r a r a m valores c o r r e s p o n d e n t e s de 41 m g e
2 8 m g / d i a . A d i c i o n a l m e n t e , a dieta m é d i a n o s Estados U n i d o s
s u p r e e n t r e 0,7 e 1,1 g de t r i p t o f a n o p o r dia. C o m base e m d a d o s
d e excreção metabólica de niacina, as R D A s atuais são 16 m g / d i a
d e N E para h o m e n s e 14 m g / d i a para m u l h e r e s . U m a u m e n t o d e
4 N E pOT dia d u r a n t e a gravidei é r e c o m e n d a d o e u m a u m e n t o
d e 3 N E é r e c o m e n d a d o d i a r i a m e n t e para lactantes. 1
Deficiência
A pelagra é a d o e n ç a h u m a n a clássica d e c o r r e n t e da deficiência e
q u e t e m sido observada e n t r e aqueles q u e c o n s o m e m principal-
m e n t e u m a d i e t a baseada e m m i l h o , q u e é p o b r e e m n i a c i n a e
t r i p t o f a n o . E m b o r a sua p a t o g ê n e s e seja associada a u m a defici-
ência desses dois fatores, o u t r o s fatores c o m p l i c a d o r e s associados
são as carências d e PLP, F A D e ferro, q u e a t u a m n a c o n v e r s ã o d e
t r i p t o f a n o e m niacina. A pelagra t a m b é m é u m a m a n i f e s t a ç ã o
ocasional e s e c u n d á r i a n a síndrome carcinóiãe, n a q u a l até 6 0 % d o
t r i p t o f a n o é catabolizado a 5 - O H t r i p t o f a n o e s e r o t o n i n a ; n a
doença de Hartnup u m a d e s o r d e m recessiva a u t o s s ô m i c a n a q u a l
diversos a m i n o á c i d o s , i n c l u i n d o o t r i p t o f a n o , são p r e c a r i a m e n t e
absorvidos; e e m t r a t a m e n t o s a n t i t u b e r c u l o s e c o m a droga iso-
niazida, q u e c o m p e t e c o m o PLP. A a p r e s e n t a ç ã o típica da pelagra
é d e u m a d o e n ç a c r ô n i c a d e g e n e r a t i v a associada a d e r m a t i t e ,
d e m ê n c i a e diarréia.
Toxicidade
E m b o r a n e n h u m efeito tóxico t e n h a sido associado à ingestão de
n i a c i n a de a l i m e n t o s n a t u r a i s , o uso de s u p l e m e n t o s e doses
farmacológicas d e n i a c i n a p r o d u z i u efeitos adversos e m alguns
i n d i v í d u o s . E m d e s o r d e n s e m q u e h á d i s p o n i b i l i d a d e d e tripto-
f a n o reduzida, c o m o a d o e n ç a d o H a r t n u p e a s í n d r o m e carci-
n ó i d e , doses diárias d e n i a c i n a d e 4 0 e 2 0 0 m g p o d e m ser
necessárias, e, n o t r a t a m e n t o d e dislipidemias, até 6 g diários
p o d e m ser utilizados. Tais doses são c o m u m e n t e associadas à
U m a o r i e n t a ç ã o p a r a o i n t e r v a l o de referência para a taxa de
excreção d e N ' - m e t i l n i c o t i n a m i d a é de 2,4 a 6,4 m g / d i a (17,5 a
46,7 n m o l / d i a ) , o u 1,6 a 4,3 m g / g d e c r e a t i n i n a (11,7 a 31,4
[ i m o l / g d e creatinina). 1 2
Ácido Pantotênico
O á c i d o p a n t o t ê n i c o é u m c o m p o n e n t e d a coenzima ( C o A ) e é
necessário para o m e t a b o l i s m o d e g o r d u r a , p r o t e í n a e carboi-
drato, via ciclo d o á c i d o cítrico.
Química
O á c i d o p a i u o i ê n i c u é d e o c o r r ê n c i a u b í q u a n a natureza, o n d e
é sintetizado pela m a i o r i a d o s m i c r o r g a n i s m o s e p l a n t a s a p a r t i r
d o á c i d o p a n t ó i c o (ácido D-2,4-diidroxi-3,3-dimetilbutírico) e Ji-
alanina. A adição de c i s t e a m i n a à e x t r e m i d a d e C - t e r m i n a l e a
fosfoTilação f o r m a m a 4 ' - f o s f o p a n t e t e í n a , q u e atua c o m o u m
g r u p o prostético associado c o v a l e n t e m e n t e às p r o t e í n a s carreado-
ras d e acil e c o m o p a r t e da C o A (Figura 27-18). A f o r m a sintética
comercial m a i s c o m u m é o sal de cálcio.
Fontes Dietéticas
O ácido pantotênico é a m p l a m e n t e distribuído e m alimentos,
m a j o r i t a r i a m e n t e e m c o m p o s t o s c o n t e n d o C o A , e é particular-
m e n t e a b u n d a n t e e m (1) a l i m e n t o s d e o r i g e m a n i m a l , (2) legumes,
(3) grãos d e cereais n ã o - b e n e f i c i a d o s , (4) g e m a de ovo, (5) r i m ,
(6) f í g a d o e (7) levedura.
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
O ácido p a n t o t ê n i c o é o b t i d o n a dieta c o m o c o m p o s t o s de C o A
e 4 ' - f c s f o p a n t e t e í n a , e é h i d r o l i s a d o pela pirofosfatase e pela
fosfatase f o r m a n d o d e f o s f o - C o A , f o s f o p a n t e t e í n a e p a n t e t e í n a n o
l ú m e n intestinal q u e , p o s t e r i o r m e n t e , são h i d r o l i s a d o s f o r m a n d o
o ácido p a n t o t ê n i c o . A v i t a m i n a é p r i m a r i a m e n t e a b s o r v i d a
c o m o ácido p a n t o t ê n i c o p o r u m processo saturável e m baixas
4Fosfopa n te Ce inil
W1-.
Pantotenil
1

^^ J
vasodilatação ou " r u b o r " , u m a q u e i m a ç ã o ou sensação de formi- OH CH, N
í O

\/
g a m e n t o da face ( q u e p o d e ficar ruborizada), d o b r a ç o e d o peito,
H L ! : — C H J — O — P — O — P — O-
e acredita-se q u e é m e d i a d a p o r p r o s t a g l a n d i n a s . O u t r o s efeitos

w
CH 3 AH AH
colaterais d e t r a t a m e n t o s c o m altas doses de n i a c i n a são (1) í HN
p r u r i d o , (2) n á u s e a , (3) v ô m i t o e (4) diarréia, e m b o r a esses sinto-
m a s f r e q u e n t e m e n t e d i m i n u a m c o m terapia c o n t í n u a . O s sinto- Ó ÒH

m a s d e ruboT t ê m sido i n t e r p r e t a d o s c o m o endpoint n a f o r m u l a - Coeniima A O OH

u».
ção d e u m a c o n c e n t r a ç ã o de ingestão m á x i m a tolerável para H N ^ O
AH
n i a c i n a , q u e foi estabelecida e m 3 5 m g / d i a para a d u l t o s .

l*
Avaliação Laboratorial do Estado
A t é o m o m e n t o , n e n h u m m a r c a d o r s a n g u í n e o é c o m u m e n t e uti- Figura 2 7 - 1 8 Pantotenato e 4'-fosfopanteteína como componente
lizado c o m o indicador d o e s t a d o de niacina. A maioria das avalia- de CoA.

c o n c e n t r a ç õ e s e p o r d i f u s ã o simples e m c o n c e n t r a ç õ e s altas. O
processo saturável é facilitado p o r u m t r a n s p o r t a d o r multivita-
m i n a d e p e n d e n t e de s ó d i o . A p ó s a absorção, o ácido p a n t o t ê n i c o
e n t r a n a circulação e é c a p t a d o pelas células de u m a m a n e i r a
similar à sua absorção intestinal. A síntese de C o A a p a r t i r d e
p a n t o t e n a t o é regulada pela p a n t o t e n a t o q u m a s e . O ácido p a n -
t o t ê n i c o é excretado n a u r i n a após a hidrólise d e c o m p o s t o s d e
C o A pelas enzimas q u e clivam as porções fosfato e cisteamina.
Funções
O ácido p a n t o t ê n i c o tem dois papéis m e t a b ó l i c o s p r i n c i p a i s (1)
c o m o p a r t e da C o A e (2) c o m o g r u p o prostético d a p r o t e í n a
c a r r e a d o r a d e acil (ACP). N o p r i m e i r o papel, a C o A está p r i m a -
r i a m e n t e envolvida e m reações d e t rans ferênci a d e acetil e acil
e m processos catabóíicos de c a r b o i d r a t o s , lipídios e proteínas.
E n q u a n t o p o r ç ã o 4 ' - f o s f o p a n t e t e í n a d a ACP, o g r u p o prostético,
associado p o r ligação fosfodiéster, utiliza a e x t r e m i d a d e sulfidril
para trocar c o m m a l o n i l - C o A , para f o r m a r u m a ACP-S m a l o n i l
tioéster, q u e tem a cadeia a l o n g a d a d u r a n t e a biossíntese d e
ácidos graxos.
Necessidades e Recomendações para Ingestão de
Nutrientes
A AI foi estabelecida c o m o 5 m g / d i a p a r a i n d i v í d u o s acima de
13 a n o s . D o s e s adicionais de 1 m g / d i a e 2 m g / d i a são sugeridas
p a r a m u l h e r e s grávidas e lactantes, respectivamente. 2
Deficiência
A extensa d i s p o n i b i l i d a d e d e á c i d o p a n t o t ê n i c o n o s a l i m e n t o s é
p r o p o r c i o n a l aos seus diversos papéis e faz com q u e a deficiência
e m h u m a n o s seja improvável. O s s i n t o m a s p r o d u z i d o s e m volun-
tários a l i m e n t a d o s c o m a n t a g o n i s t a d e p a n t o t e n a t o o u c o m
dietas semi-sintéticas p r a t i c a m e n t e livres d e p a n t o t e n a t o f o r a m
(1) irritabilidade, (2) h i p o t e n s ã o p o s t u r a l e b a t i m e n t o s cardíacos
acelerados n o exercício, (3) distresse epigástrico c o m anorexia e
constipação, (4) d o r m ê n c i a e f o r m i g a m e n t o das m ã o s e d o s pés,
(5) reflexos de t e n d õ e s p r o f u n d o s hiperativos e (6) fraqueza dos
m ú s c u l o s extensores d o s d e d o s . H i s t o r i c a m e n t e , a deficiência de
ácido p a n t o t ê n i c o t e m sido associada à s í n d r o m e d o " a r d o r n o s
pés" vivenciada p o r p r i s i o n e i r o s da S e g u n d a G u e r r a M u n d i a l , n a
Ásia, aliviada a p e n a s c o m a s u p l e m e n t a ç ã o d e ácido p a n t o t ê n i c o ,
e n ã o pela s u p l e m e n t a ç ã o c o m o u t r a s v i t a m i n a s d o g r u p o B.
Toxicidade
N ã o existem relatos de efeitos adversos, c o m exceção d e diarréia
m o d e r a d a ocasional, c o m d o s e s orais elevadas de ácido p a n t o t ê -
nico, c o m o , p o r exemplo, 20 g / d i a
Avaliação Laboratorial do Estado
N ã o existem testes f u n c i o n a i s c o n v e n i e n t e s ou confiáveis p a r a o
estado d e ácido p a n t o t ê n i c o , assim a avaliação é feita p o i dosa-
gens diretas das c o n c e n t r a ç õ e s e m s a n g u e total o u u r i n a . Dosa-
gens n a u r i n a são, talvez, a m a n e i r a mais fácil d e c o n d u z i r e
i n t e r p r e t a r esses testes, e as c o n c e n t r a ç õ e s são i n t i m a m e n t e rela-
c i o n a d a s c o m a ingestão na dieta. 1 2 As dosagens e m sangue total
são preferíveis àquelas e m plasma, q u e c o n t é m a p e n a s ácido
p a n t o t ê n i c o livre e é insensível às variações d e ingestão d o ácido
p a n t o t ê n i c o . As c o n c e n t r a ç õ e s de ácido p a n t o t ê n i c o d e t o d o s os
f l u i d o s descritos a c i m a t ê m sido avaliadas por e n s a i o microbio-
lógico, mais c o m u m e n t e u t i l i z a n d o LdctobaciUus plantarum.
O u t r a s técnicas q u e t ê m s i d o utilizadas i n c l u e m (1) r a d i o i m u n o -
ensaio, (2) c r o m a t o g r a f i a gasosa, (3) c r o m a t o g r a f i a gasosa-espec-
t r o m e t r i a d e massa e (4) e n s a i o d e d i l u i ç ã o d o i s ó t o p o estável.
C o A e A C P t ê m sido d o s a d a s p o r m é t o d o s enzimáticos.
Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 509
Intervalos de Referência
A excreção u r i n á r i a d o ácido p a n t o t ê n i c o inferior a 1 m g / d i a é
c o n s i d e r a d a e x t r e m a m e n t e baixa. A suspeita de ingestão inade-
q u a d a é p o s t e r i o r m e n t e c o r r o b o r a d a se as c o n c e n t r a ç õ e s d o
s a n g u e f o r e m inferiores a 100 (J.g/L. A o r i e n t a ç ã o para i n t e r v a l o
de referência p a r a o ácido p a n t o t ê n i c o n o sangue total ou n o
s o r o é de 3 4 4 a 5 8 3 H g / L (1,57 a 2,66 p m o l / L ) e p a r a a excreção
u r i n á r i a é de 1 a 5 m g / d i a (5 a 6 8 f i m o l / L ) .
ELEMENTOS-TRAÇO
O t e r m o eíemento-traço era o r i g i n a l m e n t e utilizado para descrever
a q u a n t i d a d e de analito i n o r g â n i c o residual d e t e r m i n a d o q u a n -
t i t a t i v a m e n t e e m u m a a m o s t r a . M é t o d o s analíticos mais sensíveis
a t u a l m e n t e f o r n e c e m q u a n t i f i c a ç ã o mais a c u r a d a d a m a i o r i a d o s
m i c r o n u t r i e n t e s i n o r g â n i c o s presentes e m c o n c e n t r a ç õ e s m u i t o
baixas e m f l u i d o s c o r p o r a i s e tecidos. A q u e l e s presentes e m
f l u i d o s c o r p o r a i s ((.ig/dL) e e m tecido ( m g / k g ) são, e n t r e t a n t o ,
a i n d a a m p l a m e n t e referidos c o m o "elementos-tiaço", e aqueles
e n c o n t r a d o s e m n g / d L o u |J.g/kg, c o m o " e l e m e n t o s - u l t r a t r a ç o " .
As necessidades dietéticas c o r r e s p o n d e n t e s são cotadas e m m g /
dia ou | i g / d i a , r e s p e c t i v a m e n t e . U m e l e m e n t o é c o n s i d e r a d o
essencial q u a n d o os sinais e s i n t o m a s i n d u z i d o s pela deficiência
dietética são u n i c a m e n t e revertidos p o r u m s u p r i m e n t o ade-
q u a d o de u m elemento-traço p a r t i c u l a r (Figura 27-19).
Considerações Analíticas
Fatores analíticos q u e devem ser c o n s i d e r a d o s nas dosagens d e
elementos-traço i n c l u e m (1) a d e q u a ç ã o da a m o s t r a , (2) fatores
pré-analíticos, (3) e q u i p a m e n t o p a r a coleta, (4) m e t o d o l o g i a e (5)
segurança na qualidade.
Adequação da Amostra
A m o s t r a s de s a n g u e total, p l a s m a e s o r o são mais c o m u m e n t e
s u b m e t i d a s p a t a análises diretas d e elementos-traço. D e t e r m i n a -
ção direta desses e l e m e n t o s , e n t r e t a n t o , t e m sido feita e m qual-
q u e r f l u i d o c o r p o r a l ou tecido. Por exemplo, a m o s t r a s de t e c i d o s
p a r a análise p o d e m ser obtidas p o r biópsia d e aspiração c o m
agulha (fígado ou osso) ou após u m a autopsia. A m o s t r a s d e
cabelo e u n h a s oferecem u m a m a n e i r a n ã o invasiva d e coletar
a m o s t r a s teciduais e são utilizadas p a r a avaliar exposição a m e t a l
tóxico, mas p r o b l e m a s d e c o n t a m i n a ç ã o e x t e r n a q u e p o d e m
surgir pela p o l u i ç ã o a m b i e n t a l , cosméticos o u x a m p u s são difíceis
de controlar.
Ótir
100%
Figura 2 7 - 1 9 Modelo da relação entre concentração tecidual e
ingestão de u m n u t r i e n t e essencial e a função biológica dependente.
510 PARTE IV Analitos
A c o n c e n t r a ç ã o de elementos-traço essenciais e m células
nucleadas tem sido d e t e r m i n a d a em vários tipos de leucócitos e
e m plaquetas. E n t r e t a n t o , a separação de células brancas e pla-
quetas do sangue total está sujeita a sérios problemas de conta-
minação antes da análise d o elemento-traço.
Fatores Pré-Analíticos
Existem n u m e r o s a s variáveis q u e afetam as determinações de
elementos-traço antes de a realização da análise das amostras ser
realizada, e essas requerem controle cuidadoso. Por exemplo, (1)
idade, (2) sexo, (3) origem étnica, (4) tempo de coleta e m relação
à ingestão de alimentos, (5) p e r í o d o do dia, (6) histórico de
m e d i c a m e n t o s e (7) uso de tabaco devem ser relacionados q u a n d o
se estabelecem intervalos de referência a partir de populações-
controle saudáveis. Para serem interpretados, os resultados
t a m b é m r e q u e r e m o c o n h e c i m e n t o da extensão de q u a l q u e r
reação de fase aguda (APR).
Equipamento de Coleta
A escolha d o recipiente paTa as amostras é i m p o r t a n t e p o r q u e a
c o n t a m i n a ç ã o p o r borracha, cortiça e plásticos coloridos tem sido
u m problema. Para o plasma, tubos de h e p a r i n a lítica c o m o
anticoagulante são apropriados para a maioria das análises. Para
o soro, tubos de vidro planos têm sido usados. Para metais-ultra-
traço (Mn, Cr), arranjos especiais devem ser feitos para coleta de
sangue via cânula plástica ou agulhas de aço siliconizadas, e,
então, a a m o s t r a é colocada d e n t r o de u m recipiente pré-lavado
c o m ácido. T u b o s de coleta a vácuo para avaliar metal-traço estão
disponíveis comercialmente. E u m a boa prática passar soluções
ácidas diluídas e m todos os recipientes e sistemas de coleta para
garantir que t o d o a material utilizado na coleta p e r m a n e ç a o
m á x i m o possível livre de c o n t a m i n a ç ã o .
Para a coleta de u r i n a de 24 horas, é i m p o r t a n t e q u e essa n ã o
seja feita e m coletor de fibra descartável ou recipiente de aço
inoxidável, e garrafas de polietileno devem ser utilizadas com
ácido acético glacial c o m o preservativo.
Metodologia
O s limites de detecção de métodos analíticos utilizados para deter-
minação de elementos-traço e ultratraço e m amostras biológicas
são importantes p o r q u e as concentrações desses elementos estão
na faixa de n a n o g r a m a por grama ou micrograma por grama. N a
prática, a concentração dos elementos-traço e ultratraço devem
estar pelo m e n o s 10 vezes acima d o limite de detecção do m é t o d o ,
assim assegurando acuidade suficiente e precisão.
O s m é t o d o s analíticos c o m u m e n t e utilizados estão resumidos
a seguir:
Espectrofotometria
Q u a n d o aplicados para análise de elementos-traço, os m é t o d o s
de espectrofotometria são baseados n a utilização de u m reagente
f o r m a d o r de cor; entretanto, esses carecem de especificidade.
Interferências t a m b é m acontecem e m amostras hemolisadas, lipê-
micas e ictéricas. N a prática, a técnica só é sensível para os ele-
mentos-traço mais a b u n d a n t e s c o m o ferro, zinco e cobre.
Espectrofotometria de Absorção Atômica (AAS)
A AAS de c h a m a é a m p l a m e n t e utilizada para a d e t e r m i n a ç ã o de
zinco e cobre n o soro (Capítulo 4). Essa técnica não p e r m i t e
medir o cobre n a urina, que requer u m m é t o d o mais sensível e
mais t e c n i c a m e n t e exigente, a espectrometria de absorção atômica
c o m atomização eletrotérmica (ETA-AAS). Nessa técnica, volumes
das amostras tão p e q u e n o s q u a n t o 10 |jL são seqüencialmente
volatilizados e atomizados em um t u b o de grafite. Essa técnica é
útil em situações nas quais o v o l u m e da amostra é limitado o u
para elementos para os quais limites de detecção baixos são
necessários, tais c o m o selênio e manganês. Sistemas ópticos c o m
correção d o b a r u l h o de f u n d o utilizando l â m p a d a de deutério
ou e m p r e g a n d o o efeito Z e e m a n são agora c o m p o n e n t e s de
padronização e m i n s t r u m e n t a ç ã o de ETA-AAS (Capítulo 4).
AASs de chama e eletrotérmica são técnicas para avaliar elemen-
tos isolados, e as análises d e diferentes elementos devem ser
realizadas seqüencialmente, o que implica em desperdício de
tempo e de amostra.
Espectrometria de Emissão Óptica com Plasma Indutivamente
Acoplado (ICP-OES)
A ICP-OES está s u b s t i t u i n d o a AAS e m alguns laboratórios. As
principais variações para a i n s t r u m e n t a ç ã o de ICP-OES têm
levado à diminuição d o limite de detecção. Esta t a m b é m oferece
u m a ampla escala d i n â m i c a (p. ex., três ordens de m a g n i t u d e para
a maioria dos elementos) q u e permite análise simultânea obtida
a partir de u m a única alíquota diluída da amostra. A alta tempe-
ratura d o plasma, 7.500 °C, t o r n a a técnica largamente livre de
interferências químicas, mas efeitos matriciais, b a r u l h o de f u n d o
e interferências espectrais são superiores àquelas da AAS.
Espectrometria de Massa com Plasma Indutivamente Acoplado
(1CP-MS)
Essa técnica é mais sensível que ETA-AAS ou ICP-OES e é no
m o m e n t o o m é t o d o preferencial pata elementos-ultratraço. Inter-
ferências poliatômicas são mais prováveis para massas me n o r e s
que 80. ICP-MS t a m b é m tem sido usada para m e d i r isótopos
estáveis e para a c o n d u ç ã o de m é t o d o s de traçador c o m isótopo
estável e análise de diluição isotópica. O s princípios de espectro-
metria de massa são discutidos n o C a p í t u l o 8.
Considerações da Garantia de Qualidade
U m esquema de garantia de qualidade efetiva p a i a as análises de
elementos-traço e ultratraço requer a incorporação dos seguintes
itens e m cada grupo de amostras analisado: (1) brancos, (2)
réplica das análises para obter precisão, (3) calibradores dos ele-
mentos-traço de interesse e m faixas de concentração esperadas
das amostras analisadas e (4) solução de referência ou controle
c o m concentrações conhecidas ou certificadas de elementos-traço
para d e t e r m i n a r m e l h o r acuidade e precisão entre as réplicas. O
material de referência deve ser do m e s m o tipo de matriz e conter
a p r o x i m a d a m e n t e as mesmas q u a n t i d a d e s de analito q u e as
amostras. É t a m b é m essencial que os laboratórios que m e d e m
elementos-traço participem e m programas externos de avaliação
de qualidade.
Elementos-Traço Individuais
O s elementos-traço discutidos a seguir incluem (1) cromo, (2)
cobalto, (3) cobre, (4) flúor, (5) manganês, (6) molibdênio, (7)
selênio e (8) zinco.
Cromo
O c r o m o é e n c o n t r a d o n a t u r a l m e n t e e m diversas materiais cris-
talinos. Este é u m e l e m e n t o de transição com m u i t o s interesses
industriais e é descartado n o a m b i e n t e c o m o rejeito industrial.
Química
O c r o m o ( n ú m e r o atômico 24, massa atômica relativa 51,99) é
u m metal de transição que se encontra nos seres vivos c o m as
valências 3" ou 6 + , cada u m a p r e s e n t a n d o propriedades diferentes
e marcantes. O c r o m o trivalente (Cr3"1) é considerado elemento-
traço essencial que a u m e n t a a ação da insulina. O c r o m o hexa-

valente Cr 6 " é u m antioxidante forte e causa d a n o s em tecidos,
embora seja r a p i d a m e n t e reduzido a Cr J * d u r a n t e o contato com
alimentos e c o n t e ú d o gástrico.
U m a forma biologicamente ativa do Cr 3 " é conhecida c o m o
fator de tolerância A glicose (GTF) e é e n c o n t r a d o em leveduras
de cervejarias, mas a sua f u n ç ã o ainda p e r m a n e c e incerta. Acre-
dit a-se que sua estrutura seja u m complexo de c r o m o ern forma
cie octaedro c o m duas moléculas de ácido nicotínico t e n d o
q u a t r o sítios de coordenação ligados ao ácido glutâmico, glicina
e cisteína.
Fontes Dietéticas
As estimativas de q u a n t i d a d e s de c r o m o em alimentos variam e m
virtude de dificuldades analíticas e c o n t a m i n a ç ã o pelo c o n t a t o
c o m aço inoxidável d u r a n t e o processamento, estocagem e cozi-
m e n t o do alimento. Boas fontes de c r o m o incluem (1) carnes
processadas, (2) grãos não-beneficiados, (3) feijões verdes, (4)
brócolis e (5) algumas especiarias. A estimativa de ingestão dieté-
tica para adultos nos Estados U n i d o s varia de 20 a 30 [.ig/dia.
S u p l e m e n t o s c o n t e n d o c r o m o são utilizados por cerca de 8 % dos
adultos nos Estados U n i d o s .
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
A absorção intestinal de Cr J + varia de 0 , 4 % a 2,5%, assim a
excreção fecal é p r i n c i p a l m e n t e c r o m o dietético n ã o absorvido.
A p ó s a absorção, o c r o m o se liga à transferrina plasmática com
afinidade similar à do ferro. O cromo se concentra e m (1) fígado,
(2) baço, (3) outros tecidos moles e (4) ossos h u m a n o s . A excreção
urinária é cerca de 0,2 a 0,3 |j.g/dia, c o m a q u a n t i d a d e excretada
d e p e n d e n t e da ingestão.
Funções
Acredita-se que u m octapeptídeo intracelular de baixo peso mole-
cular (LMWCr), t a m b é m c o n h e c i d o c o m o c r o m o d u l m a , se ligue
ao C r ' 1 a u m e n t a n d o a resposta dos receptores de insulina. N o
m o d o de ação proposto, (l) os receptores inativos de insulina
localizados nas m e m b r a n a s plasmáticas são convertidos e m u m a
forma ativa pela ligação à insulina circulante, (2) essa ligação
estimula o m o v i m e n t o do c r o m o ligado à transferrina plasmática
d e n t r o da célula, (3) o cromo, então, se liga à a p o L M W C r , con-
vertendo-a em sua forma inativa que então se liga a receptores de
insulina, p o t e n c i a n d o a atividade de quinase e (4) u m a vez que
as concentrações de glicose e insulina plasmáticas a t i n j a m níveis
n o r m a i s de glicemia, o fator L M W C r é liberado da célula para
t e r m i n a r seus efeitos.
Necessidades e R e c o m e n d a ç õ e s para Ingestão de Nutrientes
Por não haver evidência suficiente para estabelecer a necessidade
média estimada (EAR), a ingestão média, baseada em ingestões
estimadas, foi estabelecida e m 35 [ag de cromo por dia para
h o m e n s e de 25 jag por dia para m u l h e r e s . N e n h u m limite supe-
rior tolerável foi estabelecido para a ingestão dietética de Cr 3 + .
Deficiência
O s sinais clínicos da deficiência h u m a n a de cromo foram descri-
tos clara e p r i m e i r a m e n t e em pacientes que recebiam n u t r i ç ã o
parenteral por períodos prolongados. Todos os casos que têm
sido publicados apresentam histórias similares, c o m pacientes
previamente estáveis que desenvolveram (l) intolerância à glicose
e resistência à insulina, (2) perda de peso e em alguns casos (3)
déficits neurológicos. Adição de q u a n t i d a d e s substanciais de C r ' "
à dieta p o r via intravenosa (150 a 200 |ig/dia) reverte a intole-
rância à glicose, reduz a necessidade de insulina e leva à m e l h o r a
eventual das desordens neurológicas.
Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 511
Significado Clinico
Acredita-se q u e o c r o m o tenha u m papel na tolerância à glicose
d i m i n u í d a , n o diabetes e e m d o e n ç a cardiovascular.
Tolerância à Glicose Diminuída e Diabetes. O estado nutricional
deficiente de c r o m o p o d e ser u m fator q u e provoca a r e d u ç ã o de
tolerância à glicose em alguns pacientes. E n t r e t a n t o , a variabili-
dade na ingestão dietética do c r o m o e a carência de u m m a r c a d o r
laboratorial ou clínico útil para identificar facilmente aqueles
pacientes com estado deficiente têm criado dificuldades. U m a
metanálise q u e investigou 15 experimentações c o m amostras
escolhidas ao acaso sobre o efeito do c r o m o na glicose, insulina
e h e m o g l o b i n a glicosilada (geralmente conhecida c o m o H b A ^ ) *
concluiu q u e n ã o havia efeitos d o c r o m o sobre a glicose ou insu-
lina em participantes não-diabéticos e q u e os dados para pessoas
c o m diabetes eram inconclusivos. C o n s e q ü e n t e m e n t e , experi-
mentações em grande escala são requeridas.
Sugeriu-se que, a curto prazo, doses inferiores a 1.000 (J-g de
c r o m o por dia p o d e ser u m t r a t a m e n t o adicional útil para a
diabetes tipo 2. A m o n i t o r a ç ã o da f u n ç ã o d o rim e a avaliação
clínica de qualquer m u d a n ç a dermatológica são r e c o m e n d a d a s .
As dosagens utilizadas sugerem u m papel farmacológico para o
cromo, e u m a potencial toxicidade deve ser considerada. A
terapia com c r o m o n o controle e prevenção de diabetes é, con-
s e q ü e n t e m e n t e , de interesse considerável e assunto de muita
controvérsia.
Doença Cardiovascular. Acredita-se que a depleção de c r o m o
possa estar associada a u m a u m e n t o n o risco cardiovascular.
Relatos de respostas favoráveis de lipídios ao s u p l e m e n t o de
c r o m o têm sido publicados.
Toxicidade
O cromo hexavalente é u m r e c o n h e c i d o carcinógeno, e a expo-
sição a fumaças industriais e poeiras c o n t e n d o esse metal está
associada à incidência a u m e n t a d a do câncer de p u l m ã o , derma-
tite e ulcerações da pele (Capítulo 32).
As espécies de C r + são relativamente atóxicas, em parte graças
à absorção intestinal deficiente e excreção rápida pela urina.
Entretanto, o picolinato de cromo é u m suplemento dietético
extensamente utilizado, e foi relatado q u e este composto causa
danos renais e hepáticos q u a n d o utilizado e m doses elevadas.
Avaliação Laboratorial do Estado
U m a resposta benéfica à s u p l e m e n t a ç ã o de c r o m o em pacientes
c o m intolerância à glicose é, atualmente, o ú n i c o meio de con-
firmar a deficiência e m cromo. N e n h u m m é t o d o prático para
avaliar a depleção de c r o m o intracelular está disponível. A l é m
disso, sabe-se, a partir de experiências iniciais com animais, q u e
o c r o m o circulante não está e m equilíbrio com as reservas fisio-
lógicas importantes.
A determinação direta do cromo n o plasma ou n o soro
s o m e n t e é possível se for t o m a d o u m grande cuidado para impedir
a contaminação antes e d u r a n t e a análise. O s p r o c e d i m e n t o s de
coleta de amostras devem evitar qualquer contato c o m aço inoxi-
dável, assim todos os sistemas para coleta de sangue de plástico
ou agulhas de aço siliconizadas devem ser utilizados, e as amostras
devem ser armazenadas e m recipientes lavados com ácido.
A detecção de q u a n t i d a d e s a u m e n t a d a s de c r o m o na u r i n a é
u m a confirmação da exposição ocupacional ou a m b i e n t a l recente
a u m excesso de cromo.
*A Incemational Union of Pure Applied Chemistry (IUPAC) e a International
Federation of Clinicai Chemistry (IFCC) recomendam que o termo apropriado
para hemoglobina glicosilada seja hemoglobina beta-N-l-deoxi frutosil. Esta
recomendação é controversa, e a aceitação global está sob debate.
512 PARTE IV Analitos
Intervalos de Referência
A t u a l m e n t e , valores m u i t o baixos são considerados n o r m a i s para
o soro (0,1 a 0,2 Hg/L [2 a 3 n m o l / L ] ) e, para urina, inferiores a
0,2 (jg de c r o m o por L (<3 n m o l / L ) .
Cobalto
O cobalto é essencial para seres h u m a n o s s o m e n t e c o m o parte
integral da vitamina B ] 2 (cobalamina). N e n h u m a outra f u n ç ã o
para o cobalto n o corpo h u m a n o é conhecida. Detalhes bioquí-
micos e f u n c i o n a i s da v i t a m i n a são discutidos a n t e r i o r m e n t e .
A microbiota d o intestino h u m a n o n ã o pode utilizar cobalto para
sintetizar cobalamina fisiologicamente ativa. A exigência h u m a n a
da vitamina Bn deve ser fornecida pela dieta. O cobalto livre (não
associado à vitamina B ]2 ) não interage com o c o n t e ú d o de vita-
m i n a B n do corpo.
Cobre
O cobre é u m elemento-traço i m p o r t a n t e que está associado a
u m grande n ú m e r o de metaloproteínas. Está presente e m siste-
mas biológicos e m ambos os estados de valências 1* e 2*.
Química
O cnhre ( n ú m e r o atômico 29, massa atômica relativa 63,54) apre-
senta os estados de oxidação de Cu 1 + e Cu 2 + e m sistemas biológi-
cos. A fácil conversão entre estes íons proporciona ao e l e m e n t o
importantes propriedades de redox. E m virtude da elevada afini-
d a d e por elétrons, estes são os íons de elementos-traço essenciais
mais f o r t e m e n t e ligados às moléculas orgânicas. Por exemplo, o
cobre e m material biológico é complexado c o m proteínas, peptí-
deos e outros ligantes orgânicos. U m a série elaborada de proteínas
de ligação e transporte d e n t r o das células protege o g e n o m a contra
ataques de radicais livres de cobre. Isto m a n t é m a concentração
de cobre livre n o citoplasma m u i t o baixa (em t o r n o de 10"15 m o l /
L). A m e t a l o e m i m a c o n t e n d o cobre, superóxido dismutase (SOD),
protege contra danos aleatórios causados por radicais livres n o
citoplasma e n o plasma.
Fontes Dietéticas
O c o n t e ú d o de cobre de alimentos é variável e é afetado p o r
fertilizantes e fungicidas c o n t e n d o cobre aplicados em plantas
comestíveis e pela utilização dc utensílios de cozinha c o n t e n d o
cobre. O metal é o mais a b u n d a n t e e m carnes, tais c o m o o fígado
e o rim, c o m q u a n t i d a d e s relativamente elevadas t a m b é m encon-
tradas e m mariscos, nozes, em grãos de cereais n ã o processados
e em produtos c o n t e n d o cacau. A ingestão m e d i a n a d o cobre nos
Estados U n i d o s está ao redor de 1,0 a 1,6 m g / d i a .
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
A extensão da absorção de cobre pelo intestino delgado varia c o m
o c o n t e ú d o de cobre dietético e está ao redor de 5 0 % e m inges-
tões baixas (inferiores a 1 mg por dia), mas s o m e n t e 2 0 % em
ingestões mais elevadas (>5 mg de cobre p o r dia). A absorção é
reduzida p o r outros c o m p o n e n t e s dietéticos, tais c o m o o zinco
(via metalotioneína), m o l i b d a t o e ferro, e a u m e n t a d a por amino-
ácidos.
O cobre absorvido é t r a n s p o r t a d o até o fígado pelo sangue
p o r t a l ligado à albumina, o n d e esse é i n c o r p o r a d o pelos hepató-
citos e m cuproenzimas e em outras proteínas c, então, e x p o r t a d o
pelo sangue periférico, p r i n c i p a l m e n t e c o m o ceruloplasmina
para os tecidos e os órgãos. E m b o r a dois terços dos 80 a 100 m g
do nível total do cobre n o c o i p o estejam situados no esqueleto
e n o músculo, o fígado é o órgão-chave na homeostase de cobre.
A ceruloplasmina é u m reagente positivo de fase aguda e a u m e n t a
d u r a n t e a infecção e após injúria de tecido. U m a q u a n t i d a d e
m e n o r de cobre n o plasma (<10%) encontra-se ligada à a l b u m i n a .
U m a visão geral d o m e t a b o l i s m o de cobre está ilustrada n a Figura
27-20.
E n t r e 0,5 e 2,0 m g de cobre p o r dia é excretado, via bile, pelas
fezes. O s pacientes com icterícia colestática o u outras f o r m a s de
disfunção d o fígado estão, c o n s e q ü e n t e m e n t e , em risco de
a c ú m u l o de cobre causado p o r falha n a excreção. A presença de
cobre n a urina é n o r m a l m e n t e inferior a 60 p g / d i a .
Funções
O cobre é u m c o m p o n e n t e catalítico de n u m e r o s a s enzimas e é
t a m b é m c o m p o n e n t e estrutural de outras proteínas i m p o r t a n t e s
em h u m a n o s , animais, plantas e microrganismos.
Produção de Energis. A citocromo c oxidase é u m complexo
enzimático com múltiplas s u b u n i d a d e s c o n t e n d o cobre e ferro.
Localizada na face externa da m e m b r a n a mitocondtial, a enzima
catalisa a redução de q u a t r o elétrons do oxigênio molecular,
necessária pata a p r o d u ç ã o de ATP.
Formação do Tecido Conjuntivo. A proteína lisina 6-oxidase (lisil
oxidase) é u m a enzima d e p e n d e n t e de cobre essencial para a
estabilização de matrizes extracelulares, especificamente para a
ligação cruzada entre colágeno e elastina. A enzima está forte-
m e n t e associada ao tecido c o n j u n t i v o e está localizada (1) ria.
aorta, (2) n o tecido c o n j u n t i v o dérmico, (3) e m fibroblastos e (4)
no cítoesqueleto de m u i t a s outras células.
Metabolismo do Ferro. Enzimas c o n t e n d o cobre, e d e n o m i n a -
das (1) ferroxidase I (ceruloplasmina), (2) ferroxidase II e (3)
hefaestina n o enterócito, oxidam a f o r m a ferrosa à férrica. Isto
permite a incorporação de Fe3* n a transferrina e, eventualmente,
na hemoglobina.
Sistema Nervoso Centrai. A dopa m i n a monooxigenase (DM O)
é u m a enzima que requer cobre c o m o co-fator e utiliza o ascor-
bato c o m o u m d o a d o r de elétrons. Esta enzima catalisa a conver-
são de d o p a m i n a a n o r e p i n e f r i n a , u m neurotransmissor impor-
tante. A m o n o a m i n a oxidase é u m a enzima c o n t e n d o cobre que
catalisa a degradação da serotonina n o cérebro.
Síntese de Melanina. A tirosinase é u m a enzima c o n t e n d o cobre,
localizada e m melanócitos e catalisa a síntese de melanina.
Funções Antioxidantes. A m b a s as S O D s , intracelular e extrace-
lular, c o n t ê m cobre e zinco e são capazes de converter radicais
superóxidos em peróxido de hidrogênio, que é subseqüente-
m e n t e removido. A ceruloplasmina t a m b é m se liga a íons de
cobre e, assim, i m p e d e d a n o s oxidativos provocados p o r íons de
cobre livres, que geram radicais hidroxil.
Regulação da Expressão Gênica e da Manipulação de Cobre
Intracelular. A síntese de m e t a l o t i o n e í n a é controlada p o r fatores
de transcrição que r e s p o n d e m ao cobre e é u m a proteína impor-
tante n a regulação da distribuição intracelular d o cobre. Proteí-
nas especializadas adicionais agem c o m o "chaperonas de cobre"
para levar esse metal para espaços intracelulares e para prevenir
danos oxidativos causados por íons de cobre livres.
Erros Inatos do Metabolismo de Cobre. A s í n d r o m e de M e n k e s
é causada por u m gene defeituoso que regula o metabolismo de
cobre n o corpo. A doença de W i l s o n é h e r d a d a c o m o u m traço
autossômico recessivo a p r e s e n t a n d o u m defeito n o metabolismo
do cobre e provoca a c ú m u l o do cobre (1) n o fígado, (2) n o
cérebro, (3) no rim, (4) n a córnea e (5) e m outros tecidos. As
ATPases t r a n s p o r t a d o r a s de cobre do tipo P, conhecidas c o m o
A T P 7 A e ATP7B, são fatores essenciais para a m a n u t e n ç ã o do
balanço de cobre. O t r a n s p o r t e intestinal de cobre é p r e j u d i c a d o
por u m a m u t a ç ã o n o gene de A T P 7 A que leva à deficiência grave
de cobre observada na s í n d r o m e de Menkes. O defeito n o gene
de A T P 7 B afeta a incorporação d o cobre na ceruloplasmina e a
excreção via bile, e esta é a base da doença de Wilson.
 Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 513

( Cobre \
• da dieta 1.2
Figaca
(-9,9 mg)
v
V
\

Plasma,
Cérebro, ceruloplasmina,
músculo, albumina, Sangue
coração, osso, aminoácidos (albumina,
pulmão, etc aminoácidos)
( - 9 0 mg)

i ^
Rim
N
í! ujLC O,1
. jai»-

f Uhna
\ ® 0 ug/tiia )

Figura 2 7 - 2 0 M e t a b o l i s m o d o cobre. ( M o d i f i c a d o d e H a i n s E D . C o p p e r . In: 0 ' D e ] ] BL, S u n d e R A , eds

H a n d b o o k of n u t r i t i o n a l l y essencial m i n e r a l e i e m e n t s . N e w York- Mareei Dekker, 1997:231-73.)

Necessidades e R e c o m e n d a ç õ e s para Ingestão de Nutrientes desenvolver as m u d a n ç a s típicas e m ossos, m e n c i o n a d a s anterior-

A ingestão dietética r e c o m e n d a d a para adultos é 0, 9 mg/dia. f i Ela
está próxima d o limite inferior de 1,0 m g / d i a e n c o n t r a d o em
levantamentos dietéticos, q u e sugeriram q u e a depleção marginal
de cobre poderia ser e n c o n t r a d a n a população dos Estados
U n i d o s . O limite superior tolerável é de 10 mg/dia.
Deficiência
A deficiência de cobre tem sido observada e m numerosas condi-
ções:
Recém-nascidos Malnutrídos, Q u a n d o recém-nascidos malnu-
tridos e c o m histórias de diarréia crônica foram reabilitados com
f ó r m u l a baseada em leite de vaca, eles desenvolveram anemia
resistente ao ferro, n e u t r o p e n i a e outras desordens hematológi-
cas, além de lesões de ossos. A s u p l e m e n t a ç ã o de cobre n o leite
reverteu essas anormalidades.
Recém-nascidos Prematuros. A maior parte d o a c ú m u l o de
cobre n o fígado de fetos ocorre nos últimos três meses de gravi-
dez, e recém-nascidos p r e m a t u r o s com dieta n a qual o cobre não
é suficiente estão em risco para doenças associadas à deficiência,
desde que os estoques de cobre do fígado são inadequados.
A n o r m a l i d a d e s hematológicas e ossos frágeis, facilmente fraturá-
veis, têm sido descritos.
Apoio Nutricional. Adultos e crianças com nutrição intrave-
nosa, sem adição de cobre suficiente, desenvolvem sintomas da
deficiência- As m u d a n ç a s hematológicas que ocorrem n a anemia
h i p o c t ô m i c a e n a n e u t r o p e n i a são revertidas pela suplementação
de cobre. Efeitos similares f o r a m relatados d u r a n t e a alimentação
enter al prolongada após jej u n o s tom ia. Crianças t a m b é m p o d e m
mente.
Síndrome de Menkes. Esta s í n d r o m e ocorre tipicamente e m
recém-nascidos d o sexo masculino com dois a três meses e q u e
apresentam (1) perda n o desenvolvimento, antes normal, (2)
hipotonia, (3) convulsões e (4) falha n o desenvolvimento. M u d a n -
ças físicas n o cabelo (pili torti/cabelo crespo), na aparência facial
e anormalidades neurológicas sugerem o diagnóstico. O s testes
de primeira linha p o d e m e n c o n t r a r concentrações inferiores a 10
H m o l / L de cobre n o plasma, inferiores a 220 m g / L de cerulo-
p l a s m i n a e d e m o n s t r a r pili torti por exames microscópicos.
Síndrome de Má Absorção. O s pacientes de risco incluem
aqueles com (1) doença celíaca, (2) spnt, (3) fibrose cística e (4)
s í n d r o m e do intestino curto. E m alguns casos, a ingestão excessiva
de suplementos orais de zinco causa a deficiência de cobre pela
indução da metalotioneína na mucosa intestinal pelo zinco, que,
então, seqüestra o cobre dietético, b l o q u e a n d o sua absorção.
Doença Cardiovascular. Estudos em animais mostraram que a
deficiência grave de cobre causa d a n o s cardíacos, mas as anorma-
lidades diferem daquelas observadas e m doença cardiovascular
h u m a n a . O s levantamentos epidemiológicos m o s t r a r a m t a m b é m
q u e os valores a u m e n t a d o s de cobre do plasma são u m fator de
risco cardiovascular positivo. U m a u m e n t o na concentração plas-
mática de ceruloplasmina, e p o r t a n t o de cobre, p o d e ser u m a
resposta n ã o inespecífica à inflamação de artérias e n c o n t r a d a n a
arteriosclerose.
Toxicidade
A doença de W i l s o n representa u m a d e s o r d e m genética d o meta-
bolismo de cobre q u e causa u m a u m e n t o de cobre até concen-
514 PARTE IV Analitos
trações tóxicas. A i n c i d ê n c i a d a d o e n ç a de W i l s o n é e s t i m a d a e m
1 / 3 0 . 0 0 0 nascidos vivos. A a p r e s e n t a ç ã o é a l t a m e n t e variável;
assim, adolescentes o u a d u l t o s jovens c o m d o e n ç a d e fígado
inexplicável ou c o m s i n t o m a s n e u r o l ó g i c o s são suspeitos de apre-
s e n t a r essa s í n d r o m e , e m especial aqueles c o m histórico familiar
d a d o e n ç a . A s investigações locais iniciais i n c l u i r i a m o cobre e
c e r u l o p l a s m i n a d o plasma, q u e estarão, g e r a l m e n t e , e m níveis
inferiores (<50 [ig/dL, 8 f i m o l d e cobre p o r L e c e r u l o p l a s m i n a
< 2 0 0 m g / L ) . E m b o t a o c o b r e total d o p l a s m a esteja d i m i n u í d o ,
a fração n ã o ligada à c e r u l o p l a s m i n a está a u m e n t a d a , p e r m i t i n d o
a d e p o s i ç ã o d o cobre n o cérebro, n o s olhos e n o s rins.
O e x a m e o f t a l m o l ó g i c o c o m l â m p a d a de f e n d a p o d e detectar
d e p ó s i t o s de c o b r e n o o l h o (anéis de Kayser-Eleischer), e p o d e
haver a n o r m a l i d a d e s e m testes d e f u n ç ã o hepática, c o m a u m e n t o
n a excreção d e c o b r e u r i n á r i o (>500 p,g p o r L). A biópsia d e
f í g a d o é útil e m casos suspeitos, e os resultados c o m mais d e 2 5 0
p g d e C u / g d e peso seco são u s u a l m e n t e e n c o n t r a d o s ( n o r m a l 8
a 4 0 [ig d e cobre p o r g de p e s o seco). O r a s t r e a m e n t o d o gene e
a detecção d a m u t a ç ã o são possíveis n o m o m e n t o . N a d o e n ç a de
W i l s o n o d i a g n ó s t i c o é f r e q ü e n t e m e n t e difícil n o s casos q u e
envolvem a f a l h a a g u d a d o fígado. U m a u m e n t o e x t r e m o de cobre
n o p l a s m a será e n c o n t r a d o ; e n t r e t a n t o , esse n ã o é a c o m p a n h a d o
d e a u m e n t o compatível n o s níveis d e c e r u l o p l a s m i n a .
A f o r m a c r ô n i c a d a d o e n ç a de W i l s o n é t r a t a d a p o r agentes
q u e l a n t e s de a d m i n i s t r a ç ã o oral, tais c o m o p e n i c i l a m i n a e trien-
tina, q u e r e m o v e m o excesso d e c o b r e d o tecido e a u m e n t a m sua
excreção pela u r i n a .
A toxicidade t a m b é m p o d e acontecer d i r e t a m e n t e pela con-
t a m i n a ç ã o c o m cobre d e f o n t e s d a dieta e d e água.
Avaliação Laboratorial do Estado
O s ensaios d e c o b r e e c e r u l o p l a s m i n a plasmáticos são convenien-
tes e utilizados e x t e n s a m e n t e para c o n f i r m a r a deficiência grave
de cobre. E n t r e t a n t o , n ã o são i n d i c a d o r e s sensíveis n a d e p l e ç ã o
m a r g i n a l d e cobre.
E m virtude de aproximadamente 9 0 % d o cobre d o plasma
estar associado à c e r u l o p l a s m i n a , fatores q u e a u m e n t a m a síntese
hepática de ceruloplasmina, c o m o u m A P R o u contraceptivos
orais, a u m e n t a m o c o b r e d o p l a s m a i n d e p e n d e n t e m e n t e d a inges-
tão de c o b i e n a dieta. E m recém-nascidos p r e m a t u r o s c o m ima-
t u r i d a d e d o fígado e c o m baixa síntese d e c e r u l o p l a s m i n a , os
valores de c o b r e no p l a s m a inferiores a 3 0 | l g / L (<5 j i m o l de C u
p o r L) s u g e r e m a n e c e s s i d a d e d e a u m e n t o d a ingestão d e cobre.
A relação entre as dosagens imunológica e enzimática de ceru-
loplasmina p o d e set u m índice útil d a depleção marginal de cobre.
A apoceruloplasmina n o soro a u m e n t a d u r a n t e a depleção de cobre
e irá contribuir para o ensaio de ceruloplasmina total, mas a ativi-
d a d e enzimática d i m i n u i m e s m o n a depleção marginal d o cobre.
Intervalos de Referência
Para adultos, o cobre p l a s m á t i c o está g e r a l m e n t e n o i n t e r v a l o d e
7 0 a 140 [ i g / d L (10 a 22 ( i m o l / L ) . Valores para m u l h e r e s n a
i d a d e fértil e, e m especial, n a gravidez são mais elevados. A saída
de cobre n a u r i n a é n o r m a l m e n t e m e n o r q u e 6 0 H g / 2 4 h (< 1,0
j i m o l / 2 4 h), e valores s u p e r i o r e s a 200 Jig/24 h (3 [ i m o l / L ) são
e n c o n t r a d o s n a d o e n ç a de W i l s o n .
Flúor
O f l ú o r é o e l e m e n t o - t r a ç o m a i s e x t e n s a m e n t e utilizado dos cie-
men tos-traço farmacologicamente benéficos graças à p r o p r i e d a d e de
prevenir cárie d e n t a l .
Fontes Dietéticas
M u i t o s e s t u d o s n o s ú l t i m o s 5 0 anos estabeleceram q u e a adição
d e f l ú o r à água potável reduz a incidência d a cárie d e n t a l , e, n o s
dias d e hoje, mais de 6 0 % d a p o p u l a ç ã o dos Estados U n i d o s
utiliza água f l u o r e t a d a . E m adição, diversas c o m p a n h i a s acrescen-
t a m f l u o r e t o à água e n g a r r a f a d a ( h t t p : / / w w w . b o t t l e d w a t e r . o r g /
public/ fluorida.htm).
Função
O íon f l u o r e t o é t r o c a d o p e l o radical hidroxil n a e s t r u t u r a cris-
talina d a apatita, o c o m p o n e n t e p r i n c i p a l de ossos e d e n t e s . Isto
estabiliza a superfície d o d e n t e e m regeneração. I n i c i a l m e n t e , o
b e n e f í c i o era c o n s i d e r a d o u n i c a m e n t e p a r a os d e n t e s de crianças
e m e r u p ç ã o , mas os efeitos tópicos e m d e n t e s d e a d u l t o p a r a
prevenir a cárie t a m b é m são r e c o n h e c i d o s .
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
O s í o n s d e f l ú o r são e f i c i e n t e m e n t e a b s o r v i d o s n o e s t ô m a g o e
n o i n t e s t i n o d e l g a d o . Pelo m e n o s 9 5 % d o s 2,6 g d o fluoreto total
d o c o r p o estão localizados n o s ossos e d e n t e s . Q u a s e 9 0 % d o
excesso d e f l ú o r são excretados n a u r i n a .
Toxicidade
A f l u o r o s e d e n t a l é a causa de m a n c h a s n o esmalte de dences e m
e r u p ç ã o , e estima-se q u e afeta, a t u a l m e n t e , cerca d e 2 0 % d a
população.
A exposição o c u p a c i o n a l à p o e i r a c o n t e n d o f l ú o r inalada p o r
t r a b a l h a d o r e s q u e m a n i p u l a m a criolita d u r a n t e o r e f i n o d e
a l u m í n i o resultava e m a n o r m a l i d a d e s ósseas graves, m a s atual-
m e n t e o e q u i p a m e n t o d e s e g u r a n ç a limita tal exposição.
Avaliação Laboratorial do Estado
A d e t e r m i n a ç ã o d o f l ú o r n a u r i n a é utilizada para avaliar a expo-
sição às diferentes fontes de flúor. Para a água potável e a u r i n a , a
d e t e r m i n a ç ã o direta emprega u m eletrodo específico para flúor.
Intervalos de Referência
As c o n c e n t r a ç õ e s d o f l u o r e t o e m f l u i d o s c o r p o r a i s e n o s tecidos
v a r i a m e x t e n s a m e n t e d e p e n d e n d o d o c o n t e ú d o d o flúor n a água
potável e d a ingestão pela dieta, pasta de d e n t e e e n x a g u a t ó r i o s
bucais. Para a u r i n a , o intervalo estabelecido é de 0,2 a 3,2 m g /
L (10,5 a 168 n m o l / L ) .
Manganês
O m a n g a n ê s presente e m sistemas biológicos está ligado a proteínas
e apresenta valências de 2* ou 3 + . Está associado p r i n c i p a l m e n t e à
f o r m a ç ã o d o tecido c o n j u n t i v o e ósseo, com f u n ç õ e s n o cresci-
m e n t o e r e p r o d u ç ã o e n o m e t a b o l i s m o de carboidrato e lipídios.
Química
O m a n g a n ê s ( n ú m e r o a t ô m i c o 25, massa a t ô m i c a relativa 5 4 , 9 4 )
é o p r i m e i r o m e t a l da série de transição ( 3 d V ) . D e n t r e os 11
estados d e oxidação disponíveis para o m a n g a n ê s , a p e n a s o M n 2 +
e Mn 3 * são e n c o n t r a d o s e m sistemas biológicos, a m a i o r p a r t e
ligada a proteínas.
Fontes Dietéticas
As f o n t e s ricas e m m a n g a n ê s i n c l u e m (1) grãos n ã o - b e n e f i c i a d o s ,
(2) nozes, (3) vegetais folhosos, (4) p r o d u t o s d a soja e (5) chás. A
ingestão m é d i a n o s Estados U n i d o s é a p r o x i m a d a m e n t e 2 m g /
dia. As dietas vegetarianas q u e c o n t ê m q u a n t i d a d e s elevadas d e
grãos e d e nozes f o r n e c e m mais de 10 m g / d i a .
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
O m a n g a n ê s dietético é a b s o r v i d o pelo i n t e s t i n o delgado p o r
m e c a n i s m o s q u e p o d e m ter u m a via c o m u m àquela d o ferro. A

absorção do manganês a u m e n t a e m baixas ingestões dietéticas e
d i m i n u i e m ingestões elevadas, e estudos de rastreamento sugerem
eficiência n a absorção entre 2 % e 15%. U m a vez absorvido, o
m a n g a n ê s ligado à albumina é t r a n s p o r t a d o pelo sangue portal
ao fígado e exportado, então, para outro tecido, ligado à trans-
ferrina e, possivelmente, a ci2-macroglobulina. A excreção de
manganês ocorre p r i n c i p a l m e n t e pelas fezes, via bile, s e n d o que
a excreção pela u r i n a é m u i t o baixa.
Funções
O m a n g a n ê s é um constituinte de muitas metaloenzimas impor-
tantes e t a m b é m age como u m ativador inespecífico de algumas
enzimas. O s íons Mn 2 + substituem os íons Mg 2 ' d u r a n t e a ativação
dessas enzimas.
Superóxido Dismutase. A S O D d e p e n d e n t e de m a n g a n ê s é
u m a enzima mitocondrial e constitui u m fator i m p o r t a n t e na
limitação da toxicidade do oxigênio. A enzima catalisa a quebra
do radical 02 a H2O2, que é, então, removido pela catalase e pela
glutationa peroxidase.
Piruvato Carboxiiase. Esta enzima atua em c o n j u n t o com a
fosfoenol piruvato (PEP) carboxiquinase, u m a enzima ativada por
íons manganês. Estas enzimas são necessárias para a formação do
PEP a partir de piruvato, u m a reação-chave na síntese hepática
da glicose.
Arginase. A arginase é a enzima terminal do ciclo da uréia,
hidrolisando a L-arginina, a uréia e ornitina. A atividade da
arginase afeta a p r o d u ç ã o do óxido nítrico, por limitar a dispo-
nibilidade da L-argmina.
GliCOSil Transferases. Estas enzimas são responsáveis pela
adição seqüencial de moléculas de carboidratos nas proteínas
para f o r m a r as proteoglicanas e, em última análise, o tecido
conjuntivo e a cartilagem. São, c o n s e q ü e n t e m e n t e , i m p o r t a n t e s
para a integridade estrutural d o osso e da pele e para a cicatriza-
ção n o r m a l .
Necessidades e RecomendaçõGs para Ingestão de Nutrientes
Em virtude da falta da i n f o r m a ç ã o de d e m a n d a s dietéticas de
manganês, o Food a n d N u t r i t i o n Board estabeleceu c o m o ade-
q u a d a a ingestão para adultos do sexo masculino de 2,3 m g / d i a
e para os d o sexo f e m i n i n o de 1,8 m g / d i a . Há u m a preocupação
relativa à toxicidade potencial do manganês para recém-nascidos,
pois estes apresentam fígado i m a t u r o e reduzida excreção biliar
do excesso de manganês.
Deficiência
A deficiência visível do manganês não foi d o c u m e n t a d a em seres
h u m a n o s com dietas naturais. E n t r e t a n t o , em estudos com
animais, sinais de deficiência e x p e r i m e n t a l m e n t e induzida do
manganês incluem (1) crescimento e f u n ç ã o r e p r o d u t o r a preju-
dicados, (2) anormalidades n o esqueleto, (3) tolerância à glicose
d i m i n u í d a e (4) d a n o s à síntese de colesterol. H o m e n s jovens
alimentados e x p e r i m e n t a l m e n t e c o m dietas de baixas concentra-
ções de manganês desenvolveram lesões de pele e baixos níveis
de colesterol n o plasma.
A deficiência de prolidase em recém-nascidos é u m a desor-
dem genética rara, que s a b i d a m e n t e é associada a anormalidades
na bioquímica d o manganês.
Toxicidade
O risco ocupacional à saúde de trabalhadores sujeitos à exposição
prolongada à poeira ou às emanações c o n t e n d o manganês é b e m
reconhecido (Capítulo 32). Sintomas neurológicos que se asse-
m e l h a m à doença de Parkinson desenvolvem-se l e n t a m e n t e em
meses ou anos.
Vitaminas e Elementas-Traço CAPÍTULO 2 7 515
Pacientes c o m doença grave de fígado p o d e m apresentar
sinais neurológicos e c o m p o r t a m e n t a i s , decorrentes da neuroto-
xicidade do manganês, induzidos p o r falha n a excreção de man-
ganês n a bile. Deposição de m a n g a n ê s n o globus fpaüidws d u r a n t e
falha hepática resulta na hiperintensidade de sinal de ressonância
magnética em T l .
O s pacientes que recebem o manganês intravenosamente
d u r a n t e T P N t a m b é m m o s t r a r a m evidências de retenção e depo-
sição de m a n g a n ê s n o cérebro m é d i o e n o t r o n c o cerebral. O s
sintomas típicos são tremor semelhante ao observado no mal de
Parkinson e anormalidades n a marcha.
Recomenda-se agora que s o m e n t e 1 (ig de m a n g a n ê s p o r
quilograma (18 n m o l / k g ) seja a d m i n i s t r a d o d u r a n t e T P N em
recém-nascidos e q u a n t i d a d e s inferiores a 1 a 2 flg/dia (55 a 110
^ m ó i / d i a ) em adultos. Todos os pacientes que requerem a nutri-
ção intravenosa prolongada (IVN), especialmente aqueles porta-
dores de colestase, devem ser m o n i t o r a d o s q u a n t o à retenção de
manganês.
Avaliação Laboratorial do Estado
C â n u l a s de plásticos devem ser utilizadas para a flebotomia, e a
hemólise deve ser impedida d u r a n t e a separação da amostra. O
sangue total tem a p r o x i m a d a m e n t e dez vezes mais manganês que
o plasma ou o soro e n ã o é afetado pela c o n t a m i n a ç ã o por
agulhas de aço utilizadas n a coleta da amostra. N a prática, isto
faz com que a m e d i d a de m a n g a n ê s d o sangue total seja o m é t o d o
mais extensamente utilizado para m o n i t o r a r o estado d o manga-
nês e m laboratórios clínicos.
Intervalos de Referência
O intervalo de referência para o manganês n o soro é de 0,5 a 1,3
jag/L (9 a 24 nmol/L). O intervalo da referência p a T a o sangue total
é de 5 a 15 [ig/L (90 a 270 n m o l / L ) . Incrementos n o manganês
sérico superiores a 5,4 M-g/L ( > 3 0 n m o l / L ) ou, sanguíneo, superio-
res a 20 |ig/L (> 360 n m o l / L ) indicam retenção de manganês.
Molíbdênio
A necessidade essencial do m o l i b d ê n i o para animais e seres
h u m a n o s é baseada e m sua incorporação às metaloenzimas.
Química
M o l i b d ê n i o ( n ú m e r o atômico 42, massa atômica relativa 95,94)
é u m metal da segunda série de transição. O elemento apresenta
diversos estados de oxidação, p o r é m o mais estável em sistemas
biológicos é M o f i \ c o m o e n c o n t r a d o n o m o l i b d a t o (M0O4 2 ').
Existe u m a sobreposição entre a química do molibdênio, tungs-
ténio e vanádio. As enzimas d e p e n d e n t e s de m o l i b d ê n i o são
ecologicamente vitais, facilitando os i m p o r t a n t e s ciclos do
carbono, nitrogênio e enxofre.
Fontes Dietéticas
Boas fontes d o m o l i b d ê n i o são (1) legumes, tais c o m o ervilhas,
lentilhas e feijões, (2) grãos e (3) nozes. N o s Estados U n i d o s , a
ingestão dietética média de adultos é 76 a 109 jlg M o p o r dia.
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
O m o l i b d ê n i o é absorvido eficientemente e m formas dietéticas
b e m variadas, principalmente c o m o molibdato, e m b o r a a inibi-
ção competitiva da absorção pelo sulfato reduza a absorção intes-
tinal. Entre 8 0 % e 9 0 % do m o l i b d ê n i o n o sangue total encontra-
se ligado às proteínas das células vermelhas. O transporte de
q u a n t i d a d e s inferiores pelo plasma p o d e envolver a a 2 -macroglo-
bulina. A excreção urinária reflete d i r e t a m e n t e a ingestão dieté-
tica do molibdênio.
516 PARTE IV Analitos
Funções
Diversas enzimas importantes de mamíferos, tais c o m o (1) sulfito
oxidase, (2) x a n t i n a desidrogenase e (3) aldeído oxidase, reque-
rem m o l i b d ê n i o c o m o co-factoi. Este c o m p o n e n t e orgânico é u m
complexo de molibdopterina. A sulfito oxidase catalisa a última
etapa da degradação de aminoácidos que contêm enxofre, oxi-
d a n d o o sulfito a sulfato e transferindo elétrons pata o citocromo
c. A xantina desidrogenase e a aldeído oxidase hidroxilam nume-
rosas substâncias heterocíclicas, tais como p u r i n a s e pteridinas.
Necessidades e Recomendações para Ingestão de Nutrientes
A R D A de M o para adultos foi estabelecida e m 4 5 jig p o r dia,
que está abaixo da ingestão dietética média estimada.
Deficiência
A deficiência d o molibdênio n ã o foi observada e m populações
saudáveis c o n s u m i d o r a s de dieta normal. H á um ú n i c o relaro de
paciente q u e recebeu nutrição intravenosa prolongada e que
desenvolveu intolerância clínica a aminoácidos intravenosos,
especialmente à L-metionina. 1 3 Nesse caso, anormalidades bioquí-
micas incluíram concentrações plasmáticas elevadas de metio-
nina e baixas de ácido úrico. H o u v e u m a u m e n t o de sulfito
urinário, associado à baixa excreção do ácido úrico e de metabó-
litos de xantina, sugerindo defeitos n a sulfito oxidase e na xanrina
oxidase. O t r a t a m e n t o com molibdato de a m ó n i a (300 p.g/dia)
aliviou as a n o r m a l i d a d e s clínicas e bioquímicas.
H á também as doenças muito raras de herança recessiva que
resultam de defeitos n a biossíntese do co-fator molibdênio; a maioria
dos casos resulta em mortes prematuras ainda na infância.
Toxícidade
O s compostos do molibdênio apresentam baixa toxicidade para
seres h u m a n o s . A ingestão de m o l i b d ê n i o e m excesso induz a
deficiência d e cobre em r u m i n a n t e s , ao obstruir a absorção de
cobre pela f o i m a ç ã o de u m complexo insolúvel de t i o m o l i b d a t o
de cobre. Esse d a d o levou à sugestão da utilização de molibdato
de a m ó n i o n o t r a t a m e n t o da doença de W i l s o n .
Avaliação Laboratorial do Estado
As concentrações de molibdênio n o sangue total, soro c u plasma
são muito baixas para serem detectadas deficiências. Entretanto,
ProtEÍnas específicas para |Se]Cys
Selenato Selenita
(Se6') (Sen
Vias metabólicas do selênio
(Adaptado de Suride.) A via 1
usa a mserção traducional de
selenocisteína, mediada pelo
tRNA 5 ", enquanto a via 2
incorpora seíenocisteína
usando tRNACT1.
Selenoproteínas específicas para Se
Figura 27-21
a excreção urinária responde a a u m e n t o s ou d i m i n u i ç õ e s da
ingestão. Medidas de urato ou sulfito na urina são os meios mais
disponíveis de c o n f i r m a r desordens associadas a esse co-factor ou
a uma possível deficiência.
Intervalos de Referência
H á a p r o x i m a d a m e n t e 0,5 p.g de M o por L (5 n m o l / L ) n o plasma
ou n o soro e a p r o x i m a d a m e n t e 1 jig de M o por L (10 n m o l / L )
n o sangue total. O s valores de m o l i b d ê n i o n a urina, determina-
dos p o r ICP-MS, são de aproximadamente 40 a 60 n g / L .
Selênio
O selênio (Se) é u m e l e m e n t o essencial para os h u m a n o s , s e n d o
u m constituinte da enzima glutationa peroxidase. Acredita-se q u e
esteja relacionado i n t i m a m e n t e à vitamina E, d o p o n t o de vista
funcional.
Química
O selênio (número a t ô m i c o 34, massa atômica relativa 78,96) é
u m não-metal c o n t e n d o diversas valências e formas químicas. O
selênio está situado n o grupo VI da tabela periódica e, conse-
q ü e n t e m e n t e , é u m elemento inorgânico com química relacio-
n a d a ao enxofre. N o s compostos biológicos ativos mais impor-
tantes c o n t e n d o selênio esse elemento encontra-se em forma de
selenocisteína, o n d e o elemento enxofre da cisteína é substituído
por selênio. C o n s i d e r a d o o vigésimo primeiro aminoácido, a
selenocisteína é i n c o r p o r a d a à cadeia nascente de proteínas
q u a n d o o códon específico U G A está presente n o mensageiro.
Inicialmente, esse c ó d o n era reconhecido, u n i c a m e n te , c o m o u m
c ó d o n de terminação (Capítulo 18).
C o m p o s t o s de selênio ingeridos (1) selenato, (2) selenita, (3)
selenocisteína e (4) s e i e n o m e t i o n i n a são metabolizados ampla-
mente, via seleneto, q u e p o d e estar associado a u m a chaperona.
O seleneto é convertido, então, em selenofosfato, u m precursor
i m p o r t a n t e na síntese de proteínas c o n t e n d o selenocisteína
(Figura 27-21).
Fontes Dietéticas
O selênio entra na cadeia alimentar principalmente como seie-
n o m e t i o n i n a , c o m p o n e n t e de plantas que fazem a captura d o
elemento a partir d o solo, mas a p a r e n t e m e n t e n ã o o utilizam. O
©Tl
[Se]Cys
Proteínas
[Se]Mec -i
específicas para
[SejMet
Proteínas
Selenida
de [igação
(Se3*)
1
ao selênio
Selenofosfato
Serina
[SelCys-tRNA
Vias metabólicas do selênio.

nível de selênio n o solo é altamente variável e é geralmente baixo
e m solos vulcânicos, o n d e os sais solúveis são lixiviados do solo
pela água. Nos Estados U n i d o s e n o C a n a d á , o trigo e outros
cereais são boas fontes de selênio; as ingestões médias n a América
d o N o r t e variam de 80 a 220 jig por dia, e n q u a n t o n o R e i n o
U n i d o essas são de a p r o x i m a d a m e n t e 30 a 60 p g / d i a . Ingestões
na C h i n a são tão baixas q u a n t o 11 p g / d i a e na Nova Zelândia,
28 pg/dia. 1 1
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
A absorção intestinal das diversas formas dietéticas c o n t e n d o
selênio é eficiente, mas não é regulada. O s sais inorgânicos sele-
n i t o e selenato utilizados como s u p l e m e n t o s dietéticos e na for-
tificação alimentar são absorvidos quase c o m p l e t a m e n t e , mas a
maior parte d o íon selenato é r a p i d a m e n t e excretada n a urina.
O selênio c o n t i d o em sais inorgânicos é mais r a p i d a m e n t e incor-
porado à glutationa peroxidase e a outras selenoproteínas do que
o selênio das fontes orgânicas, que c o n t ê m a selenometi o n i n a .
E n t r e t a n t o , leveduras enriquecidas com formas orgânicas de
sclcnio são consideradas m e n o s tóxicas e utilizadas mais extensa-
m e n t e c o m o s u p l e m e n t o dietético.
A p r o x i m a d a m e n t e 5 0 % a 6 0 % do selênio total do plasma
escão presentes c o m o a selenoproteína P, u m a proteína a l t a m e n t e
básica c o n t e n d o múltiplos resíduos de histidina e aproximada-
m e n t e 10 átomos d o selênio p o r molécula. Cerca de 3 0 % d o
selênio do plasma está presente c o m o glutationa peroxidase
(GSHPx-3),) e o restante é i n c o r p o r a d o à albumina, em f o r m a de
s el e n o m e t ionina. A excreção urinária do selênio é a rota princi-
pal de saída e reflete a ingestão dietética recente.
Funções
Trinta o u mais proteínas biologicamente ativas c o n t e n d o seleno-
cisteína f o r a m identificadas até o m o m e n t o . Algumas das mais
i m p o r t a n t e s estão listadas a seguir.
Glutationa Peroxidase. Esta enzima possui quatro isoformas,
GSHPx-1 e m células vermelhas, GSHPx-2 na mucosa gastrointes-
tinal, GSHPx-3 n o plasma e GSHPx-4 localizada e m m e m b r a n a s .
Estas enzimas utilizam a força redutora da glutationa para remover
u m á t o m o de oxigênio d o peróxido de h i d r o g ê n i o e de hidrope-
róxidos de lipídios.
lodotironina Deiodinase. As isoformas dos tipos 1, II e III são
responsáveis pela conversão do h o r m ô n i o precursor T j na f o r m a
ativa T 3 . A enzima d o tipo I, a tiroxina-5-deiodinase, está locali-
zada n o fígado, n o rim e n o m ú s c u l o e é responsável p o r mais
de 9 0 % da p r o d u ç ã o de T 3 do plasma.
Tioredoxina Redutases. As três isoformas catalisam a r e d u ç ã o
d e p e n d e n t e de N A D P H da tiorredoxina e são i m p o r t a n t e s para
a m a n u t e n ç ã o do estado redox intracelular.
Selenoproteína P. Esta proteína é a principal enzima que
c o n t é m selênio d o plasma, p o d e ser u m a proteína t r a n s p o r t a d o r a
desse e l e m e n t o e t e m f u n ç ã o antioxidante.
Necessidades e Recomendações para Ingestão de Nutrientes
A R D A para o selênio está estabelecida em 55 (ig/dia para
adultos. E m diversos países da Europa, a ingestão é, atualmente,
próxima o u quase inferior a 5 5 jlg/dia e a provisão de selênio
p o d e n ã o estar s e n d o a ideal. 11
Deficiência
Existem doenças importantes de animais da pecuária causadas
pela deficiência de selênio, tais c o m o a doença do m ú s c u l o
branco e m carneiros e gado e miopatia de músculos cardíaco e
esquelético e m cordeiros e bezerros. E m h u m a n o s f o r a m identi-
ficadas diversas faixas de deficiência.
Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 517
Deficiência Grave
D o e n ç a de K e s h a n . A evidência conclusiva para o papel d o
selênio na nutrição h u m a n a veio com a publicação de resultados
de experimentações realizadas e m grande escala na C h i n a , q u e
m o s t r a r a m o efeito p r o t e t o r da s u p l e m e n t a ç ã o de selênio e m
crianças e em adultos jovens s o f r e n d o de u m a cardiomiopatia
endêmica. 1 3 Esse q u a d r o foi observado em áreas d o país (região
de Keshan) o n d e o solo apresenta baixas concentrações de
selênio.
D o e n ç a de Kashin-Beck. Este tipo de artrite grave é descrito
em partes da C h i n a e em áreas vizinhas da Rússia, o n d e as con-
centrações de selênio d o solo são p a r t i c u l a r m e n t e baixas.
N u t r i ç ã o Artificial. A provisão i n a d e q u a d a de selênio em
dietas especializadas utilizadas em t r a t a m e n t o de erros inatos e
d u r a n t e a nutrição parenteral em longo prazo conduziu a casos
da deficiência. Os sintomas da deficiência grave incluem a fra-
queza muscular. Casos envolvendo cardiomiopatia, que geral-
m e n t e são fatais e se assemelham à doença de Keshan, além de
macrocistose e o pseudo-albinismo em crianças, f o r a m descritos.
Deficiências Marginais
F u n ç ã o d a T i r ó i d e . O selênio e outros elementos-traço são
necessários para a f u n ç ã o n o r m a l da tiróide, u m a vez que as
importantes enzimas deiodinases são selenoproteínas. As doenças
endêmicas da tiróide n o Zaire p o d e m estar relacionadas à com-
binação da depleção de iodo e selênio. C u i d a d o s devem ser
t o m a d o s p o r q u e o estímulo do m e t a b o l i s m o dos h o r m ô n i o s
tireoidianos p o d e induzir o hipotireoidismo.
F u n ç ã o I m u n e . A deficiência de selênio é a c o m p a n h a d a pela
perda de i m u n o c o m p e t ê n c i a e esta é relacionada à redução de
selenoproteínas n o fígado, n o baço, e nos l i n f o n o d o s . A resposta
i m u n e celular e a f u n ç ã o das células B são prejudicadas.
D e s o r d e n s R e p r o d u t i v a s . Fonte a d e q u a d a de selênio é neces-
sária para a r e p r o d u ç ã o bem-sucedida e m u m a variedade de
animais da pecuária. A fertilidade h u m a n a masculina pode ser
afetada pela depleção de selênio, desde q u e esse é necessário para
a síntese da testosterona e para a m a n u t e n ç ã o da viabilidade do
esperma.
D e s o r d e n s d o H u m o r . A depleção marginal d o selênio tem
sido associada à ansiedade, à c o n f u s ã o m e n t a l e à hostilidade, e
melhoras têm sido observadas c o m a s u p l e m e n t a ç ã o .
Estados Inflamatórios. Muitos estados inflamatórios e a eleva-
ção do nível de estresse oxidativo p o d e m ser influenciados pelo
estado nutricional do selênio. Efeitos positivos do suplemento foram
relatados em artrites, pancreatites e nos cuidados intensivos.
V i r u l ê n c i a V i r a i . U m a estirpe virulenta rara do vírus de
Coxsackie é provavelmente parte da causa de cardiomiopatia e m
regiões da C h i n a desprovidas de selênio. Isto é compatível com
as variações sazonais da incidência da doença. E m estudos labo-
ratoriais, u m a forma n ã o letal do vírus Coxsacitie B (CVB 3 / 0 )
sofreu m u t a ç ã o p a t a u m a cepa virulenta q u a n d o inoculada em
c a m u n d o n g o s deficientes em selênio, provavelmente c o m o u m
resultado do estresse oxidativo. Estudos adicionais em animais
d e m o n s t r a r a m q u e u m a cepa do vírus influenza, a p r e s e n t a n d o
virulência m e d i a n a , exibe virulência a u m e n t a d a q u a n d o inocu-
lada em c a m u n d o n g o s deficientes em selênio. A relevância destes
estudos para os seres h u m a n o s ainda precisa ser avaliada.
Q u i m i o p r e v e n ç ã o d o C â n c e r . Inquéritos epidemiológicos
e n c o n t r a r a m u m a ligação entre a incidência de câncer e o con-
t e ú d o de selênio n o solo, sugerindo u m a incidência mais elevada
de d e t e r m i n a d o s cânceres e m indivíduos com baixa ingestão de
selênio. Experimentos em grande escala e m populações chinesas
com risco elevado para desenvolver hepatite virai B e câncer
hepático d e m o n s t r a r a m que o sal de cozinha e n r i q u e c i d o com
selênio levou a u m a r e d u ç ã o de 3 5 % n a incidência de câncer n o
518 PARTE IV Analitos
fígado. Parece provável que a suplementação de selênio acima da
necessidade dietética mínima previna câncer, em particular, o
câncer prostático.
Toxicidade
Algumas áreas da C h i n a e dos Estados Unidos contêm quantida-
des elevadas de selênio n o solo, por isso os alimentos produzidos
localmente apresentam excesso de selênio. O d o r de alho ria res-
piração, peida de cabelo e u n h a s danificadas são sinais clínicos
de selenose. O limite superior tolerável foi estabelecido em 400
|!g/dia para adultos, sendo m e n o r para crianças.
Avaliação Laboratorial do Estado
A espectrometria de absorção atômica em forno de grafite
(CFAAS) é, n o m o m e n t o , o procedimento mais extensamente
utilizado para dosar o selênio plasmático e / o u o do soro. Os
componentes principais de selênio d o plasma são GSHPx-3 extra-
celular e selenoproteína P.
GSHPx-1 das células vermelhas e GSHPx-3 plasmática são
dosadas por métodos enzimáticos com o peróxido de butilo ter-
ciário como substrato usual, já que esse não é tão afetado pela
catalase q u a n t o o peróxido de hidrogênio.
Após u m ano em T P N e sem suplementos de selênio, pacien-
tes apresentam baixos níveis plasmáticos de selênio e de G S H P x
em células vermelhas. C o m reposição de selênio na forma de
ácido selenoso, há u m a u m e n t o rápido de GSHPx-3 nas primei-
ras 24 horas, alcançando concentrações normais dentro de u m a
a duas semanas. G S H P x de células vermelhas leva de três a quatro
meses para ser regenerada, o que é compatível com o necessário
para a formação dessas células na presença do selênio.
A principal proteína d o plasma contendo selênio, selenopro-
teína P, é determinada por métodos imunológicos. A concentra-
ção de selenoproteína P n o plasma responde rapidamente à suple-
mentação.
As concentrações plasmáticas de selenoproteína P, de GSHPx-
3 plasmática e de selênio total são diminuídas pela APR em lesões
ou em infecções. Este efeito deve ser considerado ao interpretar
valores d o selênio do plasma em pacientes em pós-operatórios ou
naqueles com infecção ou doença inflamatória.
A excreção d o selênio pela urina é, principalmente, u m
reflexo da ingestão dietética recente e não é empregada extensi-
vamente em exames de populações. A análise do selênio d o
cabelo e das unhas tem sido utilizada como medida da ingestão
dietética de selênio a longo prazo.
Na prática, as medidas plasmáticas de selênio ou G S H P x
fornecem u m a boa estimativa do estado e em particular da ade-
quação da ingestão rcccntc, desde que essas medidas sejam inter-
pretadas relativamente ao conhecimento sobre mudanças de
APR, com a G S H P x de células vermelhas fornecendo o índice de
ingestão a longo prazo.
Intervalos de Referência
O intervalo da referência para o selênio n o sangue total, plasma
ou soro, cabelo e u n h a deve ser estabelecido localmente, desde
que esses índices são afetados pela ingestão dietética d o selênio.
A orientação de valores de intervalo de referência de selênio para
o plasma de adulto é de 63 a 160 p g / L (0,8 a 2,0 |amol/L).
Valores de Se inferiores a 40 pg por L (0,5 p,mol/L) indicam
provável depleção de selênio.
A atividade de GSHPx-1 de células vermelhas para adultos
varia de 13 a 25 U / g Hb, sendo que os valores para crianças são
ligeiramente inferiores. Os intervalos de referência locais relacio-
nados à idade são, mais u m a vez, necessários.
Zinco
A descoberta de u m a variedade de desordens clínicas relaciona-
das ao zinco demonstrou diretamente a importância desse ele-
m e n t o na nutrição h u m a n a . Trata-se d o segundo elemento-traço
mais a b u n d a n t e n o corpo, sendo superado apenas pelo ferro.
Química
O zinco (número atômico 30, massa atômica relativa 65,39) é um
íon particularmente estável O zinco apresenta u m a rápida ciné-
tica de troca dos Iigantes e geometria de coordenação flexível e
constitui u m bom aceptor de elétrons (ácido de Lewis forte), sem
reações redox. Há u m a hipótese de que 10*11 m o I / L de íons de
zinco estão presentes n o citoplasma e que, em equilíbrio com
metaloenzimas de zinco e numerosos fatores de transcrição, eles
atuam como u m "hormônio mestre", particularmente, na divisão
e crescimento celulares.
Fontes Dietéticas
O zinco é amplamente distribuído nos alimentos, principalmente
ligado às proteínas. A biodisponibilidade de zinco dietético é
d e p e n d e n t e da digestão destas proteínas para liberarem o zinco,
p e r m itin d o que esse elemento se ligue a peptídeos, aminoácidos,
fosfato e outros Iigantes dentro do trato intestinal. As fontes
dietéticas mais disponíveis c o n t e n d o zinco são carne vermelha e
peixe. O germe de trigo e o farelo integral são boas fontes, mas
o conteúdo de zinco é reduzido pela moagem e processamento
desses alimentos. 10 A ingestão mediana para h o m e n s nos Estados
U n i d o s é de aproximadamente 14 m g / d i a e para mulheres 9
mg/dia.
Absorção, Transporte, Metabolismo e Excreção
A regulação da absorção intestinal liquida de zinco é controlada
pela eficiência na absorção e varia geralmente de 2 0 % a 5 0 % do
conteúdo dietético. Para ingestão de 12,2 mg de Zn por dia, a
absorção fracional é 26%, mas para ingestões baixas, como 0,23
mg de Zn por dia, foi demonstrado u m a u m e n t o para 100%. A
interação com outros constituintes dietéticos, tais como fitato,
fibra, cálcio e ferro, reduz a absorção líquida de zinco.
Ferro em dosagens suplementares (até 65 mg/dia) pode dimi-
n u i r a absorção de zinco, de m o d o que mulheres grávidas e lac-
tantes em tratamento de reposição de ferro p o d e m requerer
suplementação de"zinco.
O zinco absorvido é transportado para o fígado o n d e ocorre
a incorporação ativa em metaloenzimas e em proteínas d o plasma.
Aproximadamente 8 0 % do zinco plasmático estão associados à
albumina, e o restante, em maior parte, está ligado fortemente a
u m a proteína de alto peso molecular, a aj-macroglobulina. O
zinco associado à albumina está em equilíbrio com os aminoáci-
dos do plasma (principalmente histidma e cisteina), e esta
pequena fração ultrafiltrável (<1 %) pode ser importante para os
mecanismos celulares da absorção (Figura 27-22).
O conteúdo corporal total de zinco em adulto é de aproxi-
m a d a m e n t e 2 a 2,5 g, e o metal está presente em células de todos
os tecidos e órgãos metabolicamente ativos. Aproximadamente
5 5 % d o total são encontrados em músculos e aproximadamente
3 0 % em ossos. A concentração de zinco das células vermelhas é
aproximadamente dez vezes superior à plasmática, em virtude de
grandes quantidades de anidrase carbônica.
A ligação de zinco ao fator de transcrição 1 regulador de metal
(MTF1) ativa a expressão da metalotioneína (Mt). Esta proteína
multifuncional, d e b a i x o peso molecular (9.000 a 10.000 Da), tem
u m elevado conteúdo de cisteina e liga-se reversivelmente ao
zinco. A M t é importante n o tráfico intracelular de zinco e auxilia
na manutenção das concentrações intracelulares de zinco. A

Fígado
(1Uí>mg)
205 m g / d
Tecidos moles, 25 mg/d
músculos, ossos
etc (1.100 mg)
f f^ih na. \
\ iransniraçSc '
Figura 2 7 - 2 2
síntese hepática da M t é induzida por inrerleucina-1, interleucina-
6 e glicocorticóides, e m resposta à infecção, ao t r a u m a e a outros
fatores de estresse.
A excreção fecal inclui t a n t o o zinco dietético n ã o absorvido
q u a n t o o zinco secretado n o v a m e n t e n o intestino. A excreção
u r i n á r i a de zinco é n o r m a l m e n t e apenas cerca d e 0,5 m g / d i a ,
mas a u m e n t a e x t r e m a m e n t e d u r a n t e doença catabólica e cetose.
A liberação d o c o n t e ú d o intracelular do músculo esquelético foi
estabelecida c o m o fonte do excesso de zinco urinário.
Funções
Mais d e 3 0 0 metaloenzimas d e zinco ocorrem e m todas as seis
categorias de sistemas enzimáticos. Exemplos i m p o r t a n t e s e m
tecidos h u m a n o s incluem (1) anidrase carbônica, (2) fosfatase
alcalina, (3) D N A e R N A polimerases, (4) timidina quinase, (5)
carboxipeptidases e (6) álcool desidrogenase. O s papéis-chave d o
zinco n a síntese de proteínas e de ácidos nucléicos explicam a
falha d e crescimento e de cicatrização de feridas observadas e m
indivíduos c o m deficiência d e zinco.
Proteínas f o r m a m d o m í n i o s capazes de se ligarem a átomos
tetraédricos de zinco, p o r coordenação c o m histidina e cisteina,
para formar estruturas dobradas conhecidas c o m o "dedos de
zmco". Estas têm papéis importantes na expressão gênica, a t u a n d o
como fatores de transcrição q u e se ligam ao DNA, c o m o elemen-
tos-chave na biologia d o desenvolvimento e t a m b é m na regulação
da síntese de h o r m ô n i o s esteróides, tireoidianos, e outros.
Necessidades e Recomendações para Ingestão de Nutrientes
N o s Estados U n i d o s , a ingestão dietética de referência (DRI) para
o zinco é de 11 m g / d i a para h o m e n s e 8 m g / d i a para mulheres.
Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 519
Zn do
dieta -10
mg/dia
\ \
\
Pool plasmático (2,4 mg)
(albumina, alfa 3 -
macroglobulina,
5,7 mg/d
aminoácidos)
5,3 mg^d
Rim
w
Ffc7es
-9,6 mg/cto
Urína
0,4 mgidia
v y
Sumário do metabolismo de zinco.
Recém-nascidos e crianças e m fase inicial da infância necessitam
de q u a n t i d a d e s inferiores. E m virtude de a u m e n t o de ácido fítico
e de fibras na dieta, os vegetarianos estritos p o d e m necessitar de
q u a n t i d a d e s até 5 0 % maiores d e zinco por dia. 6
Deficiência Clinica
C o m o p o d e se esperar, a partir das múltiplas funções bioquími-
cas do zinco, a apresentação clínica das doenças de deficiência é
variada, não específica e está relacionada ao grau e à duração da
depleção. Sinais e sintomas i n c l u e m (1) crescimento reduzido
c o m n a n i s m o , (2) a u m e n t o da incidência de infecção, possivel-
m e n t e relacionado a alterações n a f u n ç ã o i m u n e , (3) diarréia, (4)
lesões de pele e (5) alopecia.
EfeitOS no Crescimento. A deficiência dietética de zinco é pre-
valente e m todos os países o n d e a dieta é baseada e m cereais ricos
e m fitato e fibra, mas p o b r e e m proteína animal. E m crianças, o
crescimento reduzido e outras anormalidades n o desenvolvi-
m e n t o são reversíveis pela s u p l e m e n t a ç ã o c o m zinco. O zinco d o
leite h u m a n o é absorvido eficientemente, graças à presença de
fatores c o m o o picolinato e o citrato.
Acrodermatite Enteropática. A acrodermatite e n t e r o p ática (AE)
é caracterizada pela d e r m a t i t e periorificial e acral, alopecia e
diarréia; os sintomas são reversíveis pela s u p l e m e n t a ç ã o oral de
zinco. Esta condição, a n t e r i o r m e n t e fatal, é u m erro inato de
caráter autossômico recessivo q u e afeta a absorção de zinco pela
mucosa intestinal.
Nutrição Parenteral. Alguns pacientes que requerem n u t r i ç ã o
intravenosa pós-cirúrgica são suscetíveis à depleção de zinco e m
v i r t u d e de baixos índices de ingestão oral antes e após u m a
cirurgia. Esses t a m b é m p o d e m apresentar a u m e n t o na perda de
zinco pela via intestinal e m conseqüência de diarréia e, via urina,
520 PARTE IV Analitos
a partir do catabolismo muscular durante períodos de balanço
n i t r o g e n a d o negativo. O u t r o s p r o b l e m a s i n c l u e m (1) diarréia, (2)
depressão m e n t a l , (3) d e r m a t i t e , (4) r e t a r d o n a cicatrização e (5)
alopecia, q u e p o d e m ser o b s e r v a d o s d u r a n t e o p e r í o d o a n a b ó l i c o
de g a n h o r e c o r r e n t e d e peso, q u a n d o há zinco i n s u f i c i e n t e n o
regime n u t r i c i o n a l para a c o m p a n h a r o nível de r e p a r o n o tecido.
Provisão i n t r a v e n o s a a d e q u a d a de zinco para atingir u m b a l a n ç o
positivo está associada à m e l h o r a d o b a l a n ç o d e n i t r o g ê n i o .
Doença Infecciosa. A d e p l e ç ã o d e zinco d i m i n u i a i m u n i d a d e
e tem u m efeito d i r e t o n o trato gastrointestinal, q u e a u m e n t a a
gravidade d e infecções entéricas. U m a revisão de d a d o s o b t i d o s
d e e x p e r i m e n t o s c o n t r o l a d o s m e d i n d o efeitos da s u p l e m e n t a ç ã o
c o m zinco e m crianças de países d e baixa r e n d a e n c o n t r o u bene-
fícios clínicos significativos e m casos d e diarréia p e r s i s t e n t e e de
d o e n ç a respiratória. A i n t e r a ç ã o c o m v i t a m i n a A é i m p o r t a n t e
p o r q u e , e m p o p u l a ç õ e s c o m risco d e deficiência de zinco e vita-
m i n a A, a provisão a p e n a s d e zinco a u m e n t a a i n c i d ê n c i a de
i n f e c ç ã o respiratória, mas, q u a n d o a v i t a m i n a A t a m b é m é adi-
c i o n a d a , as infecções respiratórias são d i m i n u í d a s .
Efeitos Subclínicos d a Deficiência
M e s m o q u e a deficiência de zinco n ã o seja grave o b a s t a n t e para
causar sinais e s i n t o m a s clínicos, ela p o d e provocar efeitos sub-
clínicos (1) n a f u n ç ã o i m u n e , (2) n a síntese e n a ação de h o r m ô -
nios e (3) na f u n ç ã o n e u r o l ó g i c a .
Função imune. Pacientes d o O r i e n t e M é d i o c o m deficiência
de zinco e r a m c o n h e c i d o s p o r m o r r e r a n t e s d o s 2 5 anos, e m
v i r t u d e de diversas infecções e de d o e n ç a s parasíticas. N a defici-
ência de zinco, h á u m a r e d u ç ã o n a atividade d e t i m u l i n a sérica,
u m h o r m ô n i o específico d o t i m o envolvido n a f u n ç ã o d e células
T, q u e provoca u m d e s e q u i l í b r i o e n t r e células helper T h l e T b 2 .
A atividade lítica de células naturai killer t a m b é m d i m i n u i . Estas
m u d a n ç a s c o m p l e x a s r e s u l t a m e m falha d a resposta i m u n e
celular.
Hormônios. O zinco t e m u m p a p e l i m p o r t a n t e n a síntese e n a s
ações d e m u i t o s h o r m ô n i o s , p o r m e i o de fatores de transcrição
c o n t e n d o zinco. A d e p l e ç ã o d e zmco é associada a c o n c e n t r a ç õ e s
circulantes baixas d e (1) testos ter o n a , (2) T 4 livre, (3) fator d o
c r e s c i m e n t o s e m e l h a n t e à i n s u l i n a (IGF)-I e (4) t i m u l i n a . As
c o n c e n t r a ç õ e s plasmáticas de IGF-I e a velocidade de c r e s c i m e n t o
a u m e n t a m e m crianças q u e estão r e c e b e n d o s u p l e m e n t o s c o m
zinco.
Efeitos Neurológicos. A deficiência grave d e zinco é c o n h e c i d a
p o r afetar o bem-estar m e n t a l , c o m graus vari ados d e c o n f u s ã o e
depressão, o q u e explica a i m p o r t â n c i a d e enzimas q u e c o n t ê m
zinco n o d e s e n v o l v i m e n t o e n a f u n ç ã o cerebral.
Toxicidade
O s efeitos clínicos d a ingestão de dieta c o n t a m i n a d a c o m zinco
são (1) d o r a b d o m i n a l , (2) diarréia, (3) n á u s e a e (4) v ô m i t o .
Ingestões superiores a 6 0 m g d e Zn p o r dia são b l o q u e a d o r a s da
absorção intestinal de cobre, l e v a n d o à deficiência desse ú l t i m o
elemento.
Avaliação Laboratorial do Estado
E m b o r a a d e t e r m i n a ç ã o d e zinco n o p l a s m a seja insensível à
ingestão dietética e seja i n f l u e n c i á v e l p o r u m g r a n d e n ú m e r o de
variáveis, ela c o n t i n u a s e n d o o teste de l a b o r a t ó r i o mais extensa-
m e n t e utilizado para c o n f i r m a r a deficiência grave. T a m b é m é
utilizada p a r a m o n i t o r a r a a d e q u a ç ã o d a provisão d e zinco, espe-
c i a l m e n t e se i n t e r p r e t a d a e m c o n j u n t o c o m m u d a n ç a s nas con-
centrações d e a l b u m i n a sérica e d e A P R . N e n h u m p r o c e d i m e n t o
laboratorial identifica c l a r a m e n t e p o p u l a ç õ e s c o m d e p l e ç ã o mar-
ginal d e zinco. Respostas clínicas e b i o q u í m i c a s à s u p l e m e n t a ç ã o
c o m zinco são utilizadas, c o n s e q u e n t e m e n t e , para p o s t u l a r u m
estado d e depleção marginal.
Zinco PlâSmátiCO. E m v i r t u d e da possível c o n t a m i n a ç ã o d e
zinco, originária d e eritrócitos, p l a q u e t a s e leucócitos d u r a n t e a
coagulação e a c e n t r i f u g a ç ã o , a m o s t r a s d o p l a s m a são preferidas
às séricas para a análise de z m c o . As c o n c e n t r a ç õ e s de zinco d o
p l a s m a são m e d i d a s g e r a l m e n t e p o r C F A A S .
C u i d a d o s devem ser t o m a d o s p a r a c o n t r o l a r fatores pré-ana-
líticos q u e d i m i n u i r ã o o zinco d o plasma, i n d e p e n d e n t e m e n t e
d a ingestão dietética. Estes i n c l u e m a coleta da a m o s t r a e m
relação (1) às refeições, (2) à h o r a d o dia e (3) ao uso de esterói-
des, tais c o m o a pílula c o n t r a c e p t i v a . Q u a l q u e r causa de hipoal-
b u m i n e m i a t a m b é m d i m i n u i o zinco plasmático. A a l b u m i n a d o
p l a s m a é u m A P R negativo e, a p a r t i r d o pool plasmático, é redis-
t r i b u í d a pelos espaços intersticiais d u r a n t e a infecção, após
t r a u m a e e m d o e n ç a crônica. A i n d u ç ã o d a síntese h e p á t i c a da
M t d u r a n t e o A P R , e s u b s e q ü e n t e q u e l a ç ã o de zinco, d i m i n u i
a i n d a mais a c o n c e n t r a ç ã o n o p l a s m a . É, p o r t a n t o , essencial
c o n s i d e r a r os resultados de zinco plasmáticos e m c o n j u n t o c o m
a a l b u m i n a e C R P plasmáticas o u u m o u t r o m a r c a d o r d e A P R .
Zinco em Células Sanguíneas. Foi sugerido q u e o c o n t e ú d o d e
zinco e m células b r a n c a s e p l a q u e t a s reflete d e m a n e i r a m a i s
a d e q u a d a o c o n t e ú d o de zinco tecidual. E m e s t u d o s de d e p l e ç ã o
d e zinco e m seres h u m a n o s , foi d e m o n s t r a d o q u e o c o n t e ú d o d e
zinco d e n e u t r ó f i l o s , linfócitos e p l a q u e t a s d i m i n u e m mais rapi-
d a m e n t e q u e o zinco plasmático. E n t r e t a n t o , o v o l u m e relativa-
m e n t e g r a n d e de s a n g u e r e q u e r i d o e os p r o b l e m a s c o m c o n t a m i -
n a ç ã o t o r n a m difícil a aplicação desses ensaios e m pacientes
hospitalizados o u p a r a avaliação d e c o n c e n t r a ç õ e s de zinco n a
população.
Zinco no Cabelo. Baixas c o n c e n t r a ç õ e s d e zinco n o cabelo t ê m
sido associadas à deficiência d o c r e s c i m e n t o d e crianças. Entre-
t a n t o , variáveis c o m o a taxa d e c r e s c i m e n t o de cabelo e a conta-
m i n a ç ã o externa p o r t i n t u r a s e c o s m é t i c o s levaram a resultados
inconsistentes.
Enzimas Dependentes de Zinco. A p e s a r d o g r a n d e n ú m e r o
i d e n t i f i c a d o de m e t a l o e n z i m a s c o n t e n d o zmco, n e n h u m ensaio
e n z i m á t i c o e m p a r t i c u l a r foi c o n s i d e r a d o a d e q u a d o c o m o indi-
cador d o e s t a d o n u t r i c i o n a l de zinco.
Zinco na Urina. H á u m a ligeira q u e d a n a excreção u r i n á r i a d e
zinco d u r a n t e a deficiência dietética. As d i f i c u l d a d e s relacionadas
à c o n t a m i n a ç ã o d e a m o s t r a d u r a n t e a coleta fazem dessa estraté-
gia d e m e d i d a u m a o p ç ã o c o m valor prático l i m i t a d o .
Intervalos de Referência
As c o n c e n t r a ç õ e s d e zinco n o s o r o são, g e r a l m e n t e , 5 % a 1 5 %
mais elevadas d o q u e as d o p l a s m a , e m v i r t u d e d e m u d a n ç a s n a
o s m o l a r i d a d e de f l u i d o s das células d o sangue, induzidas pela
p r e s e n ç a d e anticoagulantes utilizados n a coleta d a a m o s t r a . As
c o n c e n t r a ç õ e s d i m i n u e m após a ingestão de a l i m e n t o s e são mais
elevadas pela m a n h ã d o q u e à n o i t e . A o r i e n t a ç ã o p a r a o inter-
valo de referência é d e 8 0 a 120 p g / d L (12 a 18 p m o l / L ) .
Outros Possíveis Elementos Essenciais
Mais de 15 elementos-traço adicionais são c o n s i d e r a d o s p o t e n -
c i a l m e n t e i m p o r t a n t e s n a m e d i c i n a h u m a n a . E m u m a revisão
realizada p o r Nielsen, eles são e s t u d a d o s e m d e t a l h e s e se discu-
t e m os conceitos e m e r g e n t e s de "essencialidade". 1 C A l g u n s deles,
c o m o (1) c h u m b o , (2) c á d m i o , (3) arsénio, (4) a l u m í n i o e (5)
n í q u e l , serão c o n s i d e r a d o s p o r l a b o r a t ó r i o s clínicos principal-
m e n t e c o m o e l e m e n t o s tóxicos. O u t r o s , c o m o o lítio, são classi-
ficados c o m o f a r m a c o l o g i c a m e n t e b e n é f i c o s e o m o n i t o r a m e n t o
d a dose p o d e ser necessário.
 Vitaminas e Elementos-Traço CAPÍTULO 2 7 521

REFERENCIAS 8. Jacques PF, Selhub J, Bostom AG, Wilson PW, Rosenberg IH. The
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CAPITULO 2 8
Hemoglobina, Ferro e Bilirrubina*
Trefor Higgins, F.C.A.C.B., Ernest Beutler, M.D., e Basil T. Doumas, Ph.D.
OBJETIVOS
1. Definir os seguintes termos:
Hemoglobina
Ferritina
Hemossiderina
Transferrina
Hemocromatose
Hemossiderose
Bilirrubina (conjugada e não-conjugada)
Icterícia
2. Discutir a estrutura e a função da hemoglobina, inclusive a
composição bioquímica, a fisiologia e a importância clínica.
3. Descrever a importância do heme ria fisiologia da hemoglobina.
4. Listar quatro talassemias, citar as causas e descrever os achados
laboratoriais associados a cada tipo.
5. Definir "persistência hereditária de hemoglobina F".
6. Explicar a nomenclatura usada para catalogar as várias hemoglobinas
e as classificações usadas para descrever as variantes de
hemoglobina.
7. Listar cinco métodos de avaliação de hemoglobina usados em um
laboratório clínico e descrever o princípio de cada um.
8. Citar as funções fisiológicas do ferro, da transferrina e da ferritina.
9. Descrever a absorção, o transporte e o metabolismo do ferro.
10. Listar e descrever os sintomas de três distúrbios do metabolismo do
ferro.
11. Listar cinco condições que afetam a concentração de ferro sérico e
explicar como ela é afetada em cada uma delas.
12. Descrever os métodos de análise de ferro sérico, ferritina e
capacidade total de ligação de ferro; citar a fórmula usada para
calcular a saturação percentual de ferro.
13. Descrever a via de biossíntese da bilirrubina, inclusive a conjugação
no fígado.
14. Citar a utilidade clínica da análise das concentrações de bilirrubina
sérica, conjugada e não-conjugada, e do urobilinogênio.
15. Descrever os métodos de análise de bilirrubina; descrever os
princípios e as possíveis interferências de cada um deles.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A n e m i a F a l c i f o r m e : U m t i p o a u t o s s ô m i c o d o m i n a n t e de a n e m i a
h e m o l í t i c a c a u s a d a pela p r e s e n ç a de h e m o g l o b i n a S c o m
eritrócitos a n o r m a i s e m f o r m a de foice (células falciformes).
B i l i r r u b i n a C o n j u g a d a : B i l i r r u b i n a q u e foi resgatada pelas
células hepáticas e c o n j u g a d a p a r a f o r m a r o d i g l i c u r o n í d e o
de b i l i r r u b i n a hidtossolúvel.
Os autores agradecidamente reconhecem as contribuições prévias dos Drs. Virgil
F. Fairbanks e George G. Klee (hemoglobina e feno) e dos Drs. Keith G Tolman
e Robeit Rej (bilirrubina), nas quais se baseiam partes deste capítulo.
B i l i r r u b i n a D i r e t a : A fração d e b i l i r r u b i n a q u e reage com o
reagente diazo n a ausência de álcool.
B i l i r r u b i n a I n d i r e t a : B i l i r r u b i n a livre q u e n ã o foi c o n j u g a d a
c o m o ácido glicurônico.
B i l i r r u b i n a N ã o - c o n j u g a d a : B i l i r r u b i n a livre q u e n ã o foi
c o n j u g a d a c o m o ácido glicurônico.
"Ferritina: O c o m p l e x o ferro-apoferritina, u m a das principais
f o r m a s n a s quais o ferro é a r m a z e n a d o n o c o r p o ; ela ocorre
(1) ria m u c o s a gastrointestinal, (2) n o fígado, (3) n o baço,
(4) n a m e d u l a óssea e (5) n a s células reticuloendoteliais.
H e m e : Q u a l q u e r q u e l a t o d e f e r r o c o m os q u a t r o g r u p o s
pirrólicos de u m a p o r f i r i n a , t a m b é m r e c o n h e c i d o c o m o
ferro-heme ou ferri-heme, q u e se refere aos q u e l a t o s do Fe(II)
e Fe(III), r e s p e c t i v a m e n t e .
H e m o c r o m a t o s e : U m a d o e n ç a genética rara causada p o r
d e p o s i ç ã o d e h e m o s s i d e r i n a nas células p a r e n q u i m a i s ,
c a u s a n d o d a n o ao tecido e d i s f u n ç ã o d o fígado, d o pâncreas,
d o coração e da pituitária. T a m b é m c h a m a d a d o e n ç a de
sobrecarga de ferro.
H e m o g l o b i n a : O p i g m e n t o c a r r e a d o r de oxigênio dos eritrócitos,
f o r m a d o p e l o eritrócito e m d e s e n v o l v i m e n t o n a m e d u l a
óssea. É u m a p r o t e í n a c o n j u g a d a c o n t e n d o q u a t r o g r u p o s
h e m e e globina, c o m a p r o p r i e d a d e de oxigenação reversível.
H e m o g l o b i n o p a t i a : Q u a l q u e r doença herdada causada por
anormalidades da hemoglobina, resultando em condições
c o m o a n e m i a falciforme, a n e m i a h e m o l í t i c a ou talassemia.
HenfeSssiderina: U m a f o r m a d e a r m a z e n a m e n t o intracelular de
ferro; os grânulos c o n s i s t e m e m u m c o m p l e x o m a l d e f i n i d o
d e h i d r ó x i d o s férricos, polissacarídeos e p r o t e í n a s , c o m u m
c o n t e ú d o férrico d e cerca d e 3 3 % d o seu peso.
H e m o s s i d e r o s e ; U m a u m e n t o focal o u geral d o s estoques
férricos n o tecido s e m d a n o t e c i d u a l associado. As
h e m o s s i d e r o s e s h e p á t i c a e p u l m o n a r são caracterizadas p o r
q u a n t i d a d e s a n o r m a i s d e h e m o s s i d e r i n a n o fígado e n o s
pulmões, respectivamente.
H i p e r b i l i r r u b i n e m í a : C o n c e n t r a ç õ e s excessivas d e b i l i r r u b i n a
n o sangue, as quais p o d e m levar à icterícia; as
b i p e r b i l i r r u b i n e m i a s são classificadas c o m o c o n j u g a d a s ou
n ã o - c o n j u g a d a s , d e a c o r d o c o m a f o r m a p r e d o m i n a n t e de
b i l i r r u b i n a n o sangue.
Icterícia: U m a s í n d r o m e caracterizada p o r h i p e r b i l i r r u b i n e m i a e
d e p o s i ç ã o de p i g m e n t o biliar n a pele, n a s m e m b r a n a s
m u c o s a s e n a esclera, c o m r e s u l t a n t e aparência a m a r e l a d a d o
paciente; t a m b é m c h a m a d a d e icterus.
K e r n i c t e m s : U m a s í n d r o m e clínica d o n e o n a t o resultante de altas
concentrações de bilirrubina não-conjugada, que passa pela
barreira h e m a t o e n c e f á l i c a i m a t u r a d o recém-nascido e causa
degeneração das células d a gânglia basal e d o h i p o c a m p o .
Mioglobina: U m a proteína contendo heme encontrada no
m ú s c u l o esquelético v e r m e l h o .
T a l a s s e m i a : U m g r u p o h e t e r o g ê n e o d e a n e m i a s hemolíticas
hereditárias q u e a p r e s e n t a m u m a taxa d e síntese d i m i n u í d a
d e u m a o u mais cadeias p o l i p e p t í d i c a s d a h e m o g l o b i n a e q u e
524 PARTE IV Analitos

são classificadas de acordo com a cadeia envolvida (a, p, 8);

as duas principais categorias são as a e p-talassemias.
T r a n s f e t t i t i a : U m a betaglobulina que transporta ferro n o
sangue.
U r o b i l i n o g ê n i o : U m composto incolor formado n o intestino
pela r e d u ç ã o da bilirrubina.

H e m o g l o b i n a (Hb), ferro e bilirrubina são analitos que

p o d e m ser considerados coletivamente nos processos de
p r o d u ç ã o n o qual a matéria-prima (ferro) é incorporada
a outras matérias-primas, e m u m processo complexo de múltiplos
estágios, r e s u l t a n d o e m u m p r o d u t o final (Hb). M Este p r o d u t o
final tem u m t e m p o d e v i d a limitado, após o qual ocorre a degra-
dação em u m p r o d u t o de excreção (bilirrubina). Nesse processo,
são e n c o n t r a d o s muitos mecanismos bioquímicos requintados
de controle, conservação e síntese. Por exemplo, esse processo
p o d e ser i n t e r r o m p i d o p o r (1) u m a deficiência n o s u p r i m e n t o de
matéria-prima, (2) perda de controle dos mecanismos de síntese,
(3) perda excessiva d o p r o d u t o final ou (4) conversão excessiva
ou deficiência n a eliminação de p r o d u t o s de excreção. Essas
interrupções manifestam-se em distúrbios clínicos de (1) b e m o -
globinopatias, (2) talassemias, (3) anemias p o r deficiência de
ferro, (4) d o e n ç a s hepáticas e (5) várias doenças genéticas—inclu-
sive as s í n d r o m e s de Crigler-Najjar e de Gilbert.
HEMOGLOBINA
H e m o g l o b i n a é o pigmento carreador de oxigênio dos eritrócitos,
o qual é f o r m a d o n o eritrócito em desenvolvimento na medula
óssea. E u m a proteína conjugada que c o n t é m quatro grupos h e m e
e globina e tem a propriedade de oxigenação reversível.
Química
A h e m o g l o b i n a é u m a h e m o p r o t e í n a , de forma globular, com
diâmetro d e 6,4 n m e peso molecular de a p r o x i m a d a m e n t e
64.500 Da. A porção h e m e é u m quelato que c o n t é m ferro com
a porção glohina consistindo e m dois pares de cadeias polipeptí-
dicas de globina, designadas a e n ã o - a . As q u a t r o cadeias de
globina f o r m a m u m a c o n c h a de parede espessa c i r c u n d a n d o u m a
cavidade central, n a qual a p o i ç ã o heme, ligada por interação dos
resíduos de histidina das cadeias de globina ao ferro do heme,
está suspensa (Figura 28-1). O ferro h ê m i c o está n o r m a l m e n t e n o
estado de oxidação ferroso (2*).
O s dois pares de cadeias de globina n a h e m o g l o b i n a n o r m a l
(HbA) são d e n o m i n a d o s a e p. A cadeia a c o n t é m 141 resíduos
de aminoácidos e a cadeia P, 146 resíduos de aminoácidos. N a
h e m o g l o b i n a fetal, HbF, a cadeia a é a m e s m a que a encontrada
na H b A , mas a cadeia n ã o - a é a cadeia y, que t e m o m e s m o
n ú m e r o de resíduos d e aminoácidos e homologia estrutural subs-
tancial com a cadeia p. A H b A z tem a cadeia a habitual, mas a
cadeia n ã o - a é a cadeia 8. Por convenção, a cadeia a é sempre
escrita p r i m e i r o nas abreviações da estrutura da h e m o g l o b i n a .
Por exemplo, H b A é escrita c o m o OL-fii, H b F c o m o CL-ifj e H b A :
c o m o a 2 82- E m adultos normais, a H b A f o r m a cerca de 8 5 % a
9 5 % da h e m o g l o b i n a total, a H b F é m e n o s do que 1%, e a H b A 2
é m e n o s do q u e 3,5%. Variações n a seqüência de resíduos de
aminoácidos das cadeias de globina (uma variação qualitativa)
leva a hemoglobinopatias, e n q u a n t o diminuições n a p r o d u ç ã o
de cadeias de globina (uma variação quantitativa) levam a talas-
semias.
Hemoglobinas Quimicamente Modificadas
A h e m o g l o b i n a p o d e ser modificada pela ligação de compostos
químicos para formar hemoglobinas q u i m i c a m e n t e modificadas.
Algumas dessas hemoglobinas modificadas q u i m i c a m e n t e com-
Figura 28-1 Estrutura da subunidade da Hb. Cadeias de
aminoácidos em segmentos era espiral ou helicoidais são ligadas por
segmentos pequenos não-helicoidais. Os segmentos helicoidais são
denominados de A a H. Nesta ilustração, os aminoácidos são
designados de acordo com o segmento helicoidal ou não-helicoidal no
qual eles ocorrem. (De Dickerson RE. X-ray analysis and piotein
structure. In: Neurath H, ed. The proceins: ccmposition, structure and
function, 2nd ed. Vol. 2. New York: Academic Press, 1964:603-778.
Direitos autorais, Elsevier 1964.)
p r o m e t e m a estabilidade estrutural e / o u a funcionalidade da
hemoglobina. O m o n ó x i d o de carbono, por exemplo, substitui
preferencialmente o oxigênio d o h e m e para formar carboxiemo-
globina. Portanto, a capacidade de transporte de oxigênio da
hemoglobina é c o m p r o m e t i d a e, e m casos extremos, resulta e m
morte, devida à privação de oxigênio ao tecido. A m e t e m o g l o b i n a
é f o r m a d a como resultado de u m a m u d a n ç a n o estado de oxida-
ção d o á t o m o de' ferro n o h e m e do estado de oxidação ferroso
normal (2*) para o estado férrico (3*). Isso resulta e m u m a notável
diminuição da capacidade de transporte de oxigênio. A presença
de nitrato e m água de poço tem sido descrita como causadora de
metemoglobinemia. A sulfaemoglobina, c o m u m e n t e resultante
da exposição a certas drogas, é formada q u a n d o u m ou mais
oxigênios dos anéis porfirínicos d o h e m e é substituído por
enxofre. A remoção da fonte de compostos químicos leva à res-
tauração da hemoglobina n o T m a l .
A h e m o g l o b i n a t a m b é m f o r m a adutos pela ligação de u m a
molécula às cadeias de globina. Embora a ligação seja mais
c o m u m n o residuo d e a m i n o á c i d o N terminal, ela p o d e ocorrer
e m q u a l q u e r lugar ao longo da cadeia de globina. Por exemplo,
a h e m o g l o b i n a carbamilada é f o r m a d a pela ligação de uréia, e a
h e m o g l o b i n a glicada é f o r m a d a pela ligação de glicose ao N-
terminal da p-glohina. O a d u t o h e m o g l o b i n a glicada, HbAi c , é
clinicamente i m p o r t a n t e c o m o u m m o n i t o r de controle glicê-
mico para pacientes com diabetes. A h e m o g l o b i n a fetal (HbF,
a 2 y 2 ) é a única q u e p o d e f o r m a r u m a d u t o acetilado. O h e m e ,
a p r o t o p o r f i r i n a IX ferrosa, consiste em q u a t r o anéis pirrólicos
ao redor de u m á t o m o de ferro com q u a t r o dos seus seis pares
de elétrons ligados aos átomos de nitrogênio dos anéis pirrólicos
(Capítulo 29).
 Hemoglobina, Ferro e Bilirrubina
A h e m i n a resulta da oxidação relativamente fácil d o ferro
hêmico do estado ferroso para o estado férrico. Para permanecer
eletricamente neutra, u m composto com halogênio, geralmente
cloreto, liga-se à hemina. Em solução alcalina, a h e m a t i n a é
formada pela substituição do á t o m o de halogênio da h e m m a por
u m grupo hidroxila.
Bioquímica
O h e m e é sintetizado principalmente na medula óssea e n o
fígado (Figura 29-2, Capítulo 29).
Este é u m processo de oito etapas com cada uma delas envol-
vendo u m a enzima diferente geneticamente controlada. A pri-
meira e as três últimas etapas ocorrem na mitocôndria dos eri-
troblastos c reticulócitos na medula óssea. Os quatro estágios
intermediários ocorrem n o citossol.
Em c o m u m c o m todos os genes, os genes de globina consis-
tem em éxons (seqüências codificadoras) e íntrons (sequências
não codificadoras intercaladas) com códons [triplet (trinca) de
nucleotídeos] codificando aminoácidos específicos. Os genes
de globina têm três éxons e dois íntrons com uma região promo-
tora (específica para a cadeia de globina) na extremidade 5' de
cada gene Os processos de transcrição e tradução são os mesmos
que em qualquer outra síntese de cadeias de aminoácidos.
Função Fisiológica
O ferro d o h e m e está n o r m a l m e n t e n o estado ferroso (2+) e é
capaz de agir c o m o a principal entidade de transporte de oxigênio
pela combinação reversível com o oxigênio. Cooperatividade é o
termo usado para descrever a interação das cadeias de globina de
tal forma que a oxigenação de u m grupo h e m e a u m e n t a a pro-
babilidade de oxigenação de outro ou de todos os grupos heme.
O efeito Bohr refere-se à redução da afinidade do oxigênio pelo
h e m e com u m a diminuição n o pH. Este efeito é particularmente
importante n o músculo em exercício, o n d e os produtos d o meta-
bolismo aeróbico, C 0 2 e ácido carbônico, d i m i n u e m o pH a 6
e a liberação d o oxigênio ligado ao heme é facilitada.
Importância Clínica
As talassemias e as hemoglobinopatias formam dois grupos dife-
rentes de doenças de origem genética. 9 As talassemias originam-se
da produção insuficiente de cadeia de globma. O n o m e é deri-
vado da palavra grega para mar, thalasa, porque todos os casos
iniciais de (3-talassemia foram descritos em crianças de origem
mediterrânea. As hemoglobinopatias, coletivamente, são varian-
tes estruturais de hemoglobina geradas a partir de mutações nos
genes de globinas. Isso resulta em substituições ou interrupções
na seqüência n o r m a l de resíduos de aminoácidos em u m a ou
mais cadeias de globina da hemoglobina. Elas são as doenças
monogênicas mais c o m u n s n o m u n d o .
Talassemias
As talassemias são identificadas de acordo com a cadeia de
globina que apresenta deficiência de produção. Portanto, as a -
talassemias surgem da produção defeituosa da p r o d u ç ã o de
a-globina; as P-talassemias, da p r o d u ç ã o deficiente de p-globina.
e as Ôp-talassemias de deficiências na p r o d u ç ã o de 5 e P-globi-
nas. As talassemias são, ainda, classificadas pela extensão da
redução da p r o d u ç ã o de globina e da anemia resultante. Q u a t r o
genes de globina controlam a p r o d u ç ã o de a-globina. Deleções
ou mutações pontuais em qualquer u m desses genes resultam
em a-talassemia. A gravidade da anemia é u m reflexo n o n ú m e r o
de deleções gênicas. Frequentemente, o diagnóstico de a-talas-
semia é por exclusão. Na presença de índices talassêmicos na
contagem sanguínea completa (CBC) e na ausência de elevação
CAPÍTULO 2 8 525
da H h A , pode ser feito u m diagnóstico presuntivo de a-talasse-
mia. A confirmação pelo teste de D N A é necessária para o
diagnóstico definitivo.
U m a única deleção gênica, escrita como (aa/a-) é, em geral,
clinicamente silenciosa e não tem característica hematológica
significante além de u m volume corpuscular médio (MCV) leve-
mente d i m i n u í d o ocasionalmente.
A deleção de dois genes, algumas vezes chamada traço a-talas-
sêmico e escrita como (aa/- ou a-/a-), tem características clínica
e hematológica significantes. O MCV, a hemoglobina corpuscu-
lar média (MCH) e o índice de Mentzer ( M C V / c o n t a g e m de
eritrócitos) estão todos diminuídos. O esíregaço de sangue peri-
férico mostra uma anemia microcítica e hipocrômica. N ã o há
picos anormais na cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC)
e n e n h u m a banda não usual na eletroforese. A deleção é dita
u m a deleção eis q u a n d o as duas deleções são n o mesmo locus
gênico {aa/-) e u m a deleção trans q u a n d o elas estão em loa
gênicos opostos (a-/a-)
U m a deleção de três genes a ( - / a - ) resulta em doença de
H b H . Entretanto, u m a doença de H b H não causada por deleção
é vista, a qual é mais grave na apresentação clínica do que a
doença de H b H por deleção mais típica. Os pacientes com
doença de H b H têm (1) concentração de hemoglobina baixa,
(2) M C V e M C H diminuídos e (3) contagem de eritrócitos ligei-
ramente aumentada. Os resultados relativos ao ferro são normais.
O cromatograma do HPLC, mostrado na Figura 28-2, mostra a
presença de bandas nítidas próximas ao p o n t o de injeção.
A deleção de quatro genes a ê geralmente incompatível com
a vida sem transfusão maciça intra-uterina e pós-natal. A doença
é n o r m a l m e n t e chamada hidropisia fetal H b de Bart. Tipica-
mente, as mães carregando u m feto com H b de Bart se apresen-
tam, cerca de 20 a 25 semanas de gestação, com a manifestação
de poliidrâmnio. A concentração de hemoglobina n o sangue do
cordão umbilical é grandemente a u m e n t a d a para a idade e há
hipoalbumjnemia. A análise por H P L C do sangue do cordão
umbilical, mostrada na Figura 28-2, mostra uma única banda
nítida n o p o n t o de injeção d o cromatograma. A eletroforese em
pH alcalino mostra u m a banda de migração rápida. Na Figura
28-3, são mostradas a H P L C e a eletroforese em p H alcalino do
sangue do cordão umbilical de u m feto normal de 26 semanas e
de u m feto de idade gestacional similar com H b de Bart. A H P L C
do feto com H b de Bart mostra um pico único característico n o
ponto de injeção, e n q u a n t o a H P L C do feto normal mostra H b F
(tanto a acetilada quanto a normal) com alguma HhA. Em
algumas partes do m u n d o , o n d e duas deleções gêmeas eis são
comuns, o rastreamento de todos os futuros pais é realizado com
a c o m p a n h a m e n t o e aconselhamento apropriados.
As beta (p)-talassemias resultam de uma diminuição na
síntese da cadeia de p-globina. Elas são comuns em áreas próxi-
mas (1) ao Mediterrâneo, (2) a províncias ao sul da C h i n a e
(3) ao subcontinente indiano.
Os métodos de rastreamento da população estão, agora, em
uso" em várias localidades d o m u n d o o n d e a p-talassemia é
comum.
pD-Talassemia (p-Talassemia Major)
Algumas vezes chamada anemia de Cooley, os indivíduos com
p-talassemia major (1) têm infecções frequentes, (2) parecem
pálidos, (3) são desnutridos e (4) exibem esplenomegalia com
mudanças ósseas faciais. Essas manifestações refletem principal-
mente o grau de expansão óssea associada à eritropoiese ineficaz.
A p n -talassemia resulta de mutações que interferem na tradução
ou estão envolvidas na iniciação, n o alongamento ou na termi-
nação da síntese da cadeia de globina.
526 PARTE IV Analitos

30%
0,090
AU (a) (b)

20%
0,060-

0,030-
10%

A
í
A2

0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 ( 5

30% 30%

(d) (o)

20*?; 20%- p

10% 10%- 10%--

I A2 I
I I
l AAJ VA2 ml a n
0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5

30% 30% 30% t

(9) (h) <i)

20% 20%- 20%

10%- 10% 10%-

A2 i
li. j A2
,L I . A . l i l w A W l
A2 i/\'|
H 1 1 h

Figura 2 8 - 2 C r o m a t o g r a m a s de H P L C o b t i d o s de diversas variantes a, H b de Bart; b, (3 0 -talassemia major; c,

h o m o z i g o t o H p a r a fJ 4 -tal as se mia; cJ, H b H ; e, h o m o z i g o t o S; /, t r a ç o S; g, h o m o z i g o t o C ; h, traço C ; i, H b S - H b
G P h i l a d e l p h i a . (De Clarke G M , Trefor Kl, Higgins T N . L a b o i a t o r y Invéstigation of h e m o g l o b i n o p a t h i e s a n d
thalassemias: review a n d u p d a t e . C l i n C h e m 2000;46:1284-90.)

A a p r e s e n t a ç ã o clínica o c o r r e g e r a l m e n t e e m m e n o s de 1 tos, (2) n u m e r o s a s células-alvo, q u e p o d e m teT u m a p o n t e ligando

a n o de idade, c o m características q u e i n c l u e m (1) t a m a n h o
p e q u e n o para a idade, (2) expans ão da c i r c u n f e r ê n c i a a b d o m i -
n a l e (3) falha n o d e s e n v o l v i m e n t o . O e x a m e físico d o i n d i v í d u o
p o d e revelar p r o t u b e r â n c i a f r o n t a l ( u m a p r o t u b e r â n c i a a r r e d o n -
d a d a n a f r o n t e ) c a u s a d a pelo e s p e s s a m e n t o d o s ossos craniais,
palidez e p r o e m i n ê n c i a d o s ossos da face. Hm crianças mais
velhas, isso obscurece a base d o nariz e e x p õ e os d e n t e s .
R e s u l t a d o s típicos d a C B C i n c l u e m a n e m i a grave c o m a
c o n c e n t r a ç ã o d e h e m o g l o b i n a e n t r e 3 0 e 6 5 g / L , o M C V de 4 8
a 72 f L e a c o n c e n t r a ç ã o de h e m o g l o b i n a c o r p u s c u l a r m é d i a
( M C H C ) de 230 a 3 2 0 g / L . N o esfregaço d e sangue periférico,
nota-se m o r f o l o g i a a n o r m a l d a célula v e r m e l h a d o s a n g u e
(RBC), característica q u e inclui (1) g r a n d e n ú m e r o d e micráci-
as zonas de p i g m e n t o central e periférica, (3) policromasia,
(4) esferócitos ocasionais, (5) esquistócitos e (6) eritrócitos nucle-
ados. A ferritina está d e n t r o d o seu intervalo de referência. U m
e s t u d o familiar 1 deveria, sempre, ser realizado e m u m a família
c o m u m a criança c o m p-talassemia major. A H P L C d o s a n g u e de
crianças c o m p-talassemia major m o s t r a u m g r a n d e pico de H b F ,
c o m n e n h u m pico de H b A e p o u c o ou n e n h u m pico de H b A j
(Figura 28-2). A l g u m a s vezes, u m a b a n d a p e q u e n a nítida é vista
n o p o n t o d e i n j e ç ã o e t e m sido c h a m a d a p s e u d o - H b d e Bart, mas
é, de fato, b i l i r r u b i n a .
T r a n s f u s õ e s p o r t o d a a vida j u n t a m e n t e c o m terapia de que-
lação são as principais terapias. O t r a n s p l a n t e d e m e d u l a óssea
t a m b é m tem-se m o s t r a d o eficaz.
 Hemoglobina, Ferro e Bilirrubina CAPÍTULO 2 8 527

C S A F
C S F A

+ (b)

I Hl
(a)

i
i
0,125-
0,125

0,100
0,100 (d)

0.075
0,075

5 0.050
0,050
1
1\
1
0.025 0.025

0.000 O.OOO-

0,00 0.75 1.50 2.25 3,00 3,75 4,50 5,25 0,00 1.50 2.25 3,00 3,75 4,50 5,25
T e m p o (mm) T e m p o (min)

Figura 2 8 - 3 Eletroforese de hemoglobina sm p H alcalino (a) e ácido (b) dc um feto n o r m a l de 26 semanas

de idade gestacional {linha 2) e um feto c o m Hb de Bart de idade gestacional similar {linha 3) O s
cromatogramas de H P L C dos mesmos fetos normal (c) e com H b de Bart (d).

p ! '-Talassemia mia, (.3) p o n t i l h a m e n t o basofílico, (4) células-alvo e (5) RBCs

A p~-talassemia é atribuída a uma grande variedade de genõtipos,
mas todos têm em c o m u m uma redução significativa da produ-
ção da P-globina com redução subseqüente da quantidade de
H b A presente. A gravidade clínica em indivíduos com variações
nas duas cadeias de P-globina é muito m e n o r do que quando
existe uma variação em u m único gene, uma condição algumas
vezes denominada p-talassemia dominante. Há uma redução da
gravidade das características clínicas com a co-herança de a-talas-
semia. A P-talassemia á encontrada em países do Mediterrâneo,
especialmente em países n o Mediterrâneo Oriental.
A apresentação clínica varia de sintomas similares aos da
P°-talassemia até aqueles associados ao traço p-talassêmico. As
transfusões normalmente não são necessárias, e a terapia c o m
hidroxiuréia é freqüentemente usada paia aumentar a produção
de hemoglobina F e abrandar os sintomas da doença. A C B C
mostra hemoglobina diminuída com (1) anisocicose, (2) hipocTO-
nucleadas no esfregaço de sangue periférico.
p-Talassemia Minor
O s pacientes com p-talassemia minor são muito freqüentemente
assintomáticos, exceto em ocasiões de estresse hematopoiético,
tais c o m o em infecções ou na gravidei, q u a n d o eles p o d e m
necessitar de transfusões de sangue devido ao desenvolvimento
de anemia. A C B C cm pacientes c o m traço P-talassêmico mostra
hemoglobina e hematócrito n o limite inferior ou diminuídos,
M C V (< 72 fL) a M C H (< 27 pg) diminuídos e uma amplitude
de distribuição dos eritrócitos ( R D W ) normal. Entretanto, para
pacientes com doenças hepáticas e p - t a l a s s e m i a , o M C V e a
M C H p o d e m estar aumentados para o limite superior do inter-
valo de referência.
O esfregaço de sangue periférico mostra RBCs microcíticas
com hipocromia ocasional, pecilocitose c células-alvo. O achado
528 PARTE IV Analitos
de u m a H b A 2 a u m e n t a d a (>3,5%) com índices talassêmicos apro-
priados ( M C V baixo, alta contagem de R B C e R D W n o r m a l ou
próximo do normal) na C B C é essencial para o diagnóstico de
P-talassemia miíior. Indivíduos com deficiência de ferro devem
fazer reposição de ferro antes que u m diagnóstico definitivo de
p - t a l a s s e m i a seja feito, já que a H b A ; p o d e estar falsamente
d i m i n u í d a c o m a depleção d e ferro. A H P L C é o m é t o d o prefe-
rencial para essa quantificação. Em 3 0 % a 4 0 % de todos os casos
de P-talassemia minor, a H b F t a m b é m estará a u m e n t a d a (>1,0%).
Na p - t a l a s s e m i a minor, o t e m p o de vida da R B C pode estar redu-
zida e pacientes com diabetes p o d e m mostrar u m a H b A l c mais
baixa q u a n d o comparados com indivíduos n o r m a i s com controle
glicêmico equivalente. A m u t a ç ã o da p - t a l a s s e m i a pode ser iden-
tificada por S o u t h e r n Blot, usando-se sondas específicas pata a
mutação, ou u m a reação em cadeia da polimerase (PCR) seqüên-
cia-específica
5p-Talassemia
A deleção dos genes 5 e p resulta em Ô p - t a l a s s e m i a com ambas
as condições, heterozigota e homozigota, descritas. A doença é
encontrada em vários grupos étnicos, mas é mais prevalente em
países d o M e d i t e r r â n e o Oriental, especialmente Grécia e Itália
A análise da C B C mostra h e m o g l o b i n a reduzida (80 a 13.5 g/L)
c o m M C V e M C H nos limites inferiores ou ligeiramente dimi-
nuídos. A análise por H P L C mostra um pico de H b A com u m a
concentração de H b A i reduzida e concentração de HbF aumen-
tada. Entretanto, n o tipo Sardo da ÔP-talassemia, existem índices
talassêmicos na C B C ( M C V e M C H baixos, R D W normal) com
u m a concentração de H b A z n o r m a l e uma concentração de H b F
entre 15% e 2 0 % .
Persistência Hereditária de Hemoglobina Fetal
O t e r m o persistência hereditária de hemoglobina fetal (HPFH) é
u s a d o para descrever u m grupo de condições genéticas nas quais
a concentração de H b F está a u m e n t a d a acima do intervalo de
referência com u m a redução da síntese de P-globina e um
a u m e n t o compensatório da síntese de y-globina. Duas classes
principais de H P F H têm sido descritas, heterocelular e delecional.
Diversas variantes delecionais de H P F H têm sido descritas,
incluindo as variantes (1) Grega, (2) Indiana, (3) Italiana, (4) Corfu
e (5) Negra. Nessas variantes de HPFFÍ delecionais, a concentração
de H b F pode estar tão alta q u a n t o 36%.
A H P F H n ã o delecional, algumas vezes chamada H P F H hete-
rocelular, descreve u m g r u p o de doenças nas quais o a u m e n t o de
H b F é distribuído h e t e r o g e n e a m e n t e entre as células vermelhas
de indivíduos h e m a t o l o g i c a m e n t e normais. A concentração de
H b F varia entre 1% e 13% da hemoglobina total em heterozigo-
tos e entre 19% e 21% em homozigotos
Hemoglobínopatias
Mais de 900 hemoglobínopatias têm sido descritas ( h t t p : / /
globin.cse.psu edu); entretanto, s o m e n t e poucas têm importân-
cia clínica A identificação de variantes de h e m o g l o b i n a em áreas
que a n t e r i o r m e n t e t i n h a m baixa incidência (Europa Setentrio-
nal, América d o Sul e C a n a d á ) tem a u m e n t a d o nos últimos anos
devido à imigração a partir de áreas de alta incidência d e hemo-
globinopatias (Africa, Sudeste da Ásia).
Nomenclatura
As variantes de h e m o g l o b i n a têm sido n o m e a d a s com o uso de
letras (S, C, D, E), n o m e familiar do caso-índice (Hb Lepore), o
lugar de descoberta da variante, ou a cidade natal ou o rio que
passa pela cidade do p r o b a n d o . Em alguns casos, são usados a
letra e o n o m e secundário, por exemplo, H b G Cousha t t a , indi-
c a n d o que a variante tem mobilidade eletroforética similar a
outras hemoglobinas Gs e q u e a variante foi originalmente
e n c o n t r a d a n a tribo indígena C o u s h a t t a n o Sul dos Estados
U n i d o s . O termo traço A S (algumas vezes abreviado c o m o traço
S) é usado para descrever a heterozigose de HbS, e o t e r m o SS,
para descrever a homozigose d e H b S A homozigose de H b S é
conhecida como a n e m i a f a l c i f o r m e ou doença falciforme, por
causa das células e m forma de foice que aparecem n o sangue de
indivíduos afetados
U m sistema de n o m e n c l a t u r a sistemática é agora usado para-
lelamente ao n o m e da variante para descrever (I) a cadeia afetada,
(2) a localização da cadeia e (3) a substituição d o aminoácido.
C o m o exemplo, a H b Spanish T o w n (a27[B8] ulu_>Val ) é u m a
variante de hemoglobina n o m e a d a com o n o m e de um distrito
em Kingston, Jamaica, e e n c o n t r a d a e m jamaicanos de descen-
dência africana. Origina-se de u m a substituição de ácido glutâ-
mico p o r valina n a posição 27 da cadeia de a-globina, que está
localizada na posição 8 da hélice B da cadeia a
Classificação das Variantes de Hemoglobina
As variantes de h e m o g l o b i n a são classificadas de acordo com o
tipo de mutação. As m u t a ç õ e s p o n t u a i s em u m a cadeia de
globina causam a substituição d e u m resíduo de a m i n o á c i d o [p.
ex., H b San Diego ( p 109ÍG1 lJVal—>Met)l. A hemoglobina C
H a r l e m é um exemplo de u m a variante de hemoglobina na qual
dois resíduos de aminoácidos são substituídos, ou seja, valina
substituindo ácido glutâmico na posição 6 e asparagina substi-
t u i n d o ácido aspártico na posição 73 da cadeia p .
As variantes delecionais de h e m o g l o b i n a surgem da deleção de
1 a 5 resíduos de aminoácidos na cadeia de globina. As hemoglo-
binas de inserção surgem de u m a inserção de 1 a 3 resíduos de
aminoácidos na cadeia d e globina As hemoglobinas de deleção/
inserção surgem da deleção de u m a parte da seqüência normal de
resíduos de aminoácidos e da inserção de outra seqüência, com
resultante alongamento ou e n c u r t a m e n t o da cadeia de globina.
As hemoglobinas de alongamento resultam de u m a mutação da
único par de bases ou frameshift ( m u d a n ç a n o q u a d r o de leitura)
na extremidade 3' do éxon 3 ou na extremidade 5' do éxon 1 da
cadeia de a L >- ou de p - g l o b i n a As hemoglobinas híbridas/de fusão/
cruzadas resultam da fusão da cadeia de a - ou p - g l o b i n a com u m a
porção de u m a outra cadeia de globina.
Metodologia Analítica
A hemoglobina e os compostos relacionados são dosados por
vários tipos diferentes de métodos. A l é m disso, diversas tecnolo-
gias f o r n e c e m informação que levam ao diagnóstico de talasse-
mias e hemoglobínopatias. Os m é t o d o s usados para esse fim são
divididos naqueles que (1) f o r n e c e m u m a provável identificação
e (2) f o r n e c e m u m a identificação definitiva. Exemplos de testes
que f o r n e c e m provável identificação são C B C , H P L C e eletrofo-
rese, S e q ü e n c i a m e n t o de D N A ou espectroscopia de massa for-
necem informação definitiva. A amostra preferível para a inves-
tigação de hemoglobinas e talassemias é u m a amostra fresca ce
sangue em ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), u m antico-
agulante. O a r m a z e n a m e n t o p o r mais de 5 dias a 4 °C pode
c o m p r o m e t e r a integridade da amostra.
Dosagem de Hemoglobina no Sangue Total
A dosagem da concentração de hemoglobina n o sangue venoso
ou capilar é n o r m a l m e n t e realizada usando-se o m é t o d o da cia-
n o m e t e m o g l o b i n a . O princípio do m é t o d o é baseado na oxida-
ção d o Fe2" da h e m o g l o b i n a a Fe 1+ da metemoglobina pelo ferri-
cianeto, com a metemoglobina, então, convertida em cianomete-
moglobina estável pela adição de cianeto de potássio (KCN)-
 Hemoglobina, Ferro e Bilirrubina
H t F e 2 + + FeU(CN)t HbFeu + Fe 2+ (CN) 6 4 "
HbFe"+ + CN~ -> HbFeuCN
o n d e HbFe 2 + r e p r e s e n t a u m m o n ô m e r o de h e m o g l o b i n a , H b F e 1 - ,
u m m o n ô m e r o de m e t e m o g l o b i n a , e H b F e ^ 1 C N , u m m o n ô m e r o
de c i a n o m e t e m o g l o b i n a . A a b s o r v â n c i a d a c i a n o m e t e m o g l o b i n a
é m e d i d a a 540 n m e usada para calcular a c o n c e n t r a ç ã o de
hemoglobina.
Contagem Sanguínea Completa
A C B C p o d e f o r n e c e r a p r i m e i r a indicação de u m a talassemia
o u h e m o g l o b i n o p a t i a , e é essencial realizar u m a C B C c o m o
p a r t e de q u a l q u e r investigação de h e m o g l o b i n o p a t i a s e talasse-
mias. E m talassemias, o M C V e a M C H estão abaixo d o i n t e r v a l o
de referência. A h e m o g l o b i n a p o d e estar abaixo ou d e n t r o d o
i n t e r v a l o de referência. A l g u m a s vezes, o M C V está m u i t o baixo,
c o m a c o n t a g e m de R B C na m e t a d e s u p e r i o r ou a c i m a d o inter-
valo d e referência. O R D W está d e n t r o d o i n t e r v a l o d e referência
o u l e v e m e n t e acima dele. O esfregaço d e s a n g u e p o d e m o s t r a r
u m p a d r ã o microcítico e h i p o c r ô m i c o . N a s h e m o g l o b i n o p a t i a s ,
a C B C m u i t o f r e q ü e n t e m e n t e está n o r m a l . N o esfregaço de
s a n g u e periférico, p o d e m ser o b s e r v a d a s variações q u e estão asso-
ciadas a u m a v a r i a n t e d e h e m o g l o b i n a e m particular, c o m o a
p r e s e n ç a de células falciformes n a d o e n ç a f a l c i f o r m e ( H b S e m
h o m o z i g o s e ) ou células-alvo n a h o m o z i g o s e de H b E .
Várias f ó r m u l a s derivadas de p a r â m e t r o s na C B C têm sido
r e c o m e n d a d a s para d e t e r m i n a r se o p a c i e n t e tem talassemia. U m
e s t u d o p r o p õ e q u e u m M C V m e n o r d o q u e 72 fL (intervalo de
referência ~ 8 0 - 1 0 0 fL) 1 ' é sugestivo de talassemia e q u e esse
p a r â m e t r o s o z i n h o é o m e l h o r d i s c r i m i n a d o r de talassemia. O
índice d e M e n t z e r (Ml) rem sido p r o p o s t o c o m o u m p a r â m e t r o
d e r a s t r e a m e n t o para a p-talassemia 9 , c o m valores m e n o r e s ou
iguais a 1 4 , 6 9 indicativos de talassemia. O M I t a m b é m t e m sido
u s a d o para o r a s t r e a m e n t o de a-talassemia. O f a t o r d i s c r i m i n a n t e
(DF) t e m sido sugerido c o m o u m cálculo de r a s t r e a m e n t o para
d i s c r i m i n a r deficiência de f e r r o e talassemia.
RDW
Fator d i s c r i m i n a n t e (DF) = ( M C V x M C V ) x x 100
Hb
U m D F < 65 está associado à talassemia, e valores > 7 5 estão
associados à deficiência de ferro. Valores e n t r e 65 e 75 são clas-
sificados c o m o d u v i d o s o s e p o d e m indicar deficiência de ferro
c o m b i n a d a com u m a talassemia s u b j a c e n t e
O s p a r â m e t r o s de C B C e cálculos associados o u o esfregaço
de s a n g u e periférico, e n t r e t a n t o , são incapazes de f o r n e c e r o diag-
nóstico definitivo de talassemia ou h e m o g l o b i n o p a t i a s . E t a m b é m
crucial c o n h e c e r o estado de ferro d o p a c i e n t e já q u e a deficiência
de ferro mimetiza ou ameniza as características de u m a talassemia
s u b j a c e n t e E m b o r a a ferritina seja o e x a m e mais p o p u l a r para a
d e t e r m i n a ç ã o d o estado de ferro, ela tem limitações.
Eletroforese
O teste inicial mais c o m u m para o r a s t r e a m e n t o d e h e m o g l o b i -
n o p a t i a o u talassemia é a eletroforese u s a n d o gel d e agarose e u m
t a m p ã o barbital de p H 9,2. E m b o r a esse m é t o d o seja c o m u m e n t e
u s a d o , ele t e m várias limitações. P r i m e i r o , a H b A 2 n ã o p o d e ser
q u a n t i f i c a d a com precisão, e, s e g u n d o , m u i t a s variantes de h e m o -
g l o b i n a m i g r a m a lima m e s m a velocidade, d i f i c u l t a n d o a identi-
ficação. A p ó s a eletroforese (Figura 28-4), as h e m o g l o b i n a s são
visualizadas usando-se P o n c e a u S (coloração a v e r m e l h a d a ) ou
p r e f e r e n c i a l m e n t e A m i d o Black (coloração azul-escura a preta).
CAPÍTULO 2 8 529
I l l
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1 1
1 1
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B I
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Figura 2 8 - 4 Eletroforese alcalina e ácida de várias
hemoglobinopatias. Linha 1, H b S, H b FA controle; Linha 2, HB S, H b
F, H b C A controle; Linha 3, doença S C transfundida; Linha 4, doença
SC; Linha 5, H b A (normal); Linha 6, H b Presbyterian; Linha 7, H b S;
Linha 8, H b Ai aumentada (traço p-talassêmico), Linha 9, Hb J
Baltimore, Linha 10, H b C.
As variações d e técnicas eletroforéticas q u e t ê m sido u s a d a s
n a identificação de v a r i a n t e s de h e m o g l o b i n a i n c l u e m eletrofo-
rese p o r focalização isoelétrica e p o r focalização isoelétnca capilar
( C a p í t u l o 6).
Essas técnicas, e m b o r a a p r e s e n t e m m e l h o r resolução d o q u e
eletroforese em gel e m d i f e r e n t e s p H s , são t e c n i c a m e n t e difíceis
de se realizar e t ê m u m baixo r e n d i m e n t o . C o n s e q ü e n t e m e n t e ,
a H P L C é mais a m p l a m e n t e u s a d a já que é mais simples e f o r n e c e
resultados equivalentes aos d a m a i o r i a das complexas técnicas
eletroforéticas.
HPLC
A H P L C , u s a n d o u m a c o l u n a e m p a c o t a d a c o m resina t r o c a d o r a
de cátions, f o r n e c e e m u m a ú n i c a análise a q u a n t i f i c a ç ã o d e
H b A 2 e H b F , e u m a i d e n t i f i c a ç ã o micial de q u a l q u e r v a r i a n t e
de h e m o g l o b i n a p r e s e n t e (Figura 28-2). T ê m sido p u b l i c a d a s
listas extensas d e t e m p o s de r e t e n ç ã o de variantes de hemoglo-
b i n a t a n t o e m m é t o d o s comerciais c o m o n o s desenvolvidos e m
laboratório. 1 1 ' 1 9 As v a n t a g e n s da H P L C sobre a eletroforese são
(1) resolução s u p e r i o r de variantes de h e m o g l o b i n a , (2) t e m p o d e
ensaio r á p i d o e (3) q u a n t i f i c a ç ã o a c u r a d a de frações de hemoglo-
bina, incluindo H b A z e H b F
Espectroscopia de Massa por Eletrospray
(Ele tropulveríza ção)
A espectroscopia de m a s s a p o r eletrospray t o r n o u - s e o m e l h o r
m é t o d o n a escolha para a caracterização de variantes de h e m o -
globina e a d u t o s de h e m o g l o b i n a . Esta técnica estabelece m u i t o
r a p i d a m e n t e (1) se a v a r i a n t e é u m a v a r i a n t e de cadeia a ou fS,
(2) a localização e a i d e n t i d a d e da s u b s t i t u i ç ã o d o r e s í d u o d e
a m i n o á c i d o e (3) a q u a n t i d a d e d e v a r i a n t e presente. Ela neces-
sita, e n t r e t a n t o , d e várias etapas preparativas e e s p e c t r ó m e t r o s d e
massa caros.
Análise de DNA
A principal f u n ç ã o da análise de D N A n a investigação de h e m o -
g l o b i n o p a t i a s e talassemias é identificar, nas p o p u l a ç õ e s c o m
u m a alta incidência c o n h e c i d a da d o e n ç a , aqueles i n d i v í d u o s
específicos s o b risco e q u e p o d e m beneficiaT-se de aconselha-
530 PARTE IV Analitos

m e n t o genético. O s usos de análises d e D N A para esse p r o p ó s i t o s ã m e n t e seu s u p r i m e n t o de ferro, de tal f o r m a q u e m e n o s de

estão listados n o Q u a d r o 28-1
Testes para Hemoglobinas Variantes Específicas
Teste de Solubilidade de HbS
A h e m o g l o b i n a S, q u a n d o desoxigenada, é insolúvel e m t a m p ã o
fosfato c o n c e n t r a d o e produz turbidez visível. Q u a s e todas as
oiitras^hemoglobinas, incluindo as h e m o g l o b i n a s A, F, C , E e D,
são solúveis e m tais soluções. Portanto, esse teste r a p i d a m e n t e
identifica amostras de sangue que c o n t ê m H b S . TJma substância
redutora, hidrossulfito de sódio (Na2S20 4 , ditionita de sódio), é
usada para desoxigenar a h e m o g l o b i n a , e a s a p o n i n a é usada para
lisar as R B C s . A turbidez a u m e n t a d a e m u m a amostra com H b S
é n o t a d a pela visualização de u m cartão impresso (Figura 28-5)
através da amostra tratada, com u m decréscimo n a clareza do
cartão impresso i n d i c a n d o a presença de HbS. Resultados falso-
positivos são e n c o n t r a d o s e m amostras c o m (1) c o r p o s de Heinz,
(2) altas c o n c e n tr a ç õ e s de proteína m o n o c l o n a l ou (3) aglutininas
frias. R e s u l t a d o s falso-negativos são obtidos e m pacientes anêmicos
( h e m o g l o b i n a < 8 0 g/L) o u e m amostras c o m u m hematócrito
m e n o r d o q u e 15%. O u t r a s variantes de h e m o g l o b i n a , i n c l u i n d o
H b C H a r l e m , H b M e m p h i s e H b C Ziguinchor, t a m b é m dão resul-
tados falso-positivos. A interpretação d o teste é m u i t o subjetiva.
0 , 1 % d o c o n t e ú d o d e ferro c o r p o r a l é p e r d i d o d i a r i a m e n t e , prin-
c i p a l m e n t e nas células d e s c a m a d a s .
Distribuição do Ferro no Corpo
O ferro corporal é d i s t r i b u í d o e m vários c o m p a r t i m e n t o s dife-
rentes q u e i n c l u e m (1) h e m o g l o b i n a , (2) ferro a r m a z e n a d o ,
(3) ferro tecidual, (4) mioglobina e (5) pool lábil. A q u a n t i d a d e m é d i a
de ferro nesses compartimentos está resumida na Tabela 28-1.
Hemoglobina
U m mililitro de eritrócitos c o n t é m 1 mg d e ferro. E m u m h o m e m
de 70 kg, a massa d e R B C é cerca de 2 L, c o n t e n d o , p o r t a n t o ,
cerca de 2 g de ferro da h e m o g l o b i n a .
Armazenamento de Ferro
O ferro é a r m a z e n a d o na f o r m a de ferritina e de h e m o s s i d e r i n a .
Ferritina
A f e r r i t i n a consiste e m u m a c o n c h a proteica c i r c u n d a n d o um
núcleo d e ferro, e n q u a n t o a h e m o s s i d e r i n a é f o r m a d a q u a n d o a

Teste de HbH
A H b H , p 4 , é u m t e t r â m e r o insolúvel e n c o n t r a d o e m pacientes
com a-talassemia. Inclusões p o n t i l h a d a s de H b H , n o r m a l m e n t e
descritas c o m o s e m e l h a n t e s a "bolas de golfe", são e n c o n t r a d a s
nas R B C s dc u m esfregaço d e sangue periférico de u m paciente
c o m a-talassemia t r a t a d o c o m azul d e m e t i l e n o ou azul de cresil
b r i l h a n t e a 3 7 ° C . O m é t o d o é trabalhoso e m u i t o subjetivo.
M u i t a s dessas inclusões estão presentes e m i n d i v í d u o s c o m
d o e n ç a d e H b H , e n q u a n t o células c o n t e n d o inclusões são raras
entre i n d i v í d u o s com traço talassemico.

Testes para Hemoglobinas Instáveis

O t r a t a m e n t o da a m o s t r a d e sangue c o m a q u e c i m e n t o a 5 5 ° C a
6 0 ° C o u c o m i s o p r o p a n o l é u s a d o para detectar a presença de
h e m o g l o b i n a s instáveis. Por exemplo, as h e m o g l o b i n a s instáveis
precipitam sob essas condições e são detectadas p o r u m a u m e n t o
da turbidez o u pela precipitação incompleta da amostra após tra-
t a m e n t o . A H b A n o r m a l leva cerca de 4 0 m i n u t o s para precipitar,
mas as h e m o g l o b i n a s instáveis precipitam e m 3 a 4 m i n u t o s .

FERRO Figura 2 8 - 5 Teste de solubilidade da Hb S. A desoxiemoglobma S

N o r m a l m e n t e , q u a n t i d a d e s m u i t o p e q u e n a s de f e r r o estão pre-
(tubo da esquerda) é insolúvel em t a m p ã o fosfato 2,.3 m o l / L . A o
sentes na m a i o r i a das células do c o r p o , n o plasma e e m outros
contrário, o h e m o l i s a d o n o r m a l (iubo da direita) é t r a n s p a r e n t e o
f l u i d o s extracelulares. Fisiologicamente, o c o r p o c o n s e r v a rigoro-
suficiente para q u e o i m p r e s s o seja f a c i l m e n t e lido através dele.

QUADRO 28-1 Utilizaçao da Análise d e DNA p a r a Investigar

TABELA 2 8 - 1 | Conteúdo Médio de Ferro dos
Hemoglobínopatias e Talassemias
Compartimentos de um Homem Médio de 70 kg12
Diagnosticar e caracterizar adalassemias. Compartimento Conteúdo de Ferro Total de Ferro no Corpo
Investigar distúrbios potencialmente fatais da síntese de hemoglobina no teto;
é realizada antes de 10 semanas de gestação em amostras de vilcsidaties Ferro da hemoglobina 2.000 67
coricnicas. Ferro de armazenamento 1.000 27
Caracterizar o genótipo de p-talassemia. (ferritina, hemossiderina)
Rastrear populações em risco para variantes de hemoglobina clinicamente Ferro da mioglobina 130 3,5
significantes Poo! lábil 80 2,2
Distinguir condições que têm apresentações clínicas e laboratoriais similares, Outro ferro tecidual 8 0,2
mas são devidas a condições genéticas diferentes. Ferro de transporte 3 0,08

f e r r i t i n a é q u e b r a d a n o s Iisossomos s e c u n d á r i o s . A hemosside-
rina, p o r t a n t o , parece r e p r e s e n t a r o p o n t o final d a via d e arma-
z e n a m e n t o intracelular d o f e r r o A f e r r i t i n a consiste e m u m a
c o n c h a de a p o f e r r i t i n a c o m p o s t a de 24 s u b u n i d a d e s , as quais são
cadeias d e ferritina L (leve) ou H (pesada) e u m n ú c l e o cristalino
i n t e r n o d e oxiidróxido férrico ( F e O O H ) x (Figura 28-6).
A ferritina é e n c o n t r a d a e m quase todas as células d o c o r p o .
N o s h e p a t ó c i t o s d o fígado e e m macrófagos, a f e r r i t i n a f o r n e c e
u m a reserva d e f e r r o p r o n t a m e n t e disponível p a r a a f o r m a ç ã o de
h e m o g l o b i n a e outras h e m e p r o t e í n a s . É a r m a z e n a d a d e f o r m a
q u e o ferro fica p r o t e g i d o dos f l u i d o s c o r p o r a i s e é incapaz de
p r o d u z i r d a n o oxidativo, o q u e p o d e r i a ocorrer caso ele estivesse
n a f o r m a iônica. N o s h o m e n s , a q u a n t i d a d e d e ferro a r m a z e n a d o
é a p r o x i m a d a m e n t e 8 0 0 mg, p r i n c i p a l m e n t e c o m o ferritina; e m
m u l h e r e s saudáveis, ela é de cerca de 2 0 0 mg. P e q u e n a s quanti-
d a d e s de f e r r i t i n a t a m b é m estão presentes n o soro em concentra-
ções a p r o x i m a d a m e n t e proporcionais ao a r m a z e n a m e n t o de ferro
corporal total. Lesão hepática e u m g r a n d e n ú m e r o de processos
patológicos resultam n a liberação de q u a n t i d a d e s relativamente
grandes de ferritina n o plasma.
Hemossiderina
A h e m o s s i d e r i n a é u m a ferritina agregada, p a r c i a l m e n t e despro-
teinizada. A o c o n t r á r i o da ferritina, a h e m o s s i d e r i n a é insolúvel
H24L0
Células HeLa
Músculo
Timo
Células vermelhas
do sangua
Cérebro
Coração
/ ^ ' V. X \
" • C o
Linfócitos
Figado
Baço
Soro
H0L24
•v_ys
Figura 2 8 - 6 Representação esquemática da estrutura de
s u b u n i d a d e s de ferritinas de vários tecidos. (De Harrison PM, Arosio P.
T h e ferritins: molecular properties, iron storage f u n c t i o n a n d cellular
regulation. Biochim Biophys Acta 1996; 1275-161-203 )
Hemoglobina, Ferro e Bilirrubíria CAPÍTULO 2 8 531
e m soluções aquosas. C o m o a ferritina, a h e m o s s i d e r i n a n o r m a l -
m e n t e é e n c o n t r a d a p r e d o m i n a n t e m e n t e e m células d o fígado,
b a ç o e m e d u l a óssea.
Ferro Tecidual
N u m e r o s a s enzimas e c o e n z i m a s celulares n e c e s s i t a m de ferro,
c o m o u m a p a r t e integral da m o l é c u l a ou c o m o u m co-fator.
Notáveis são as peroxidases e os cito cromos que, c o m o a h e m o g l o -
b i n a , são h e m e p r o t e í n a s . O u t r a s enzimas, c o m o a aconitase e a
ferredoxina, c o n t ê m ferro q u e está c o o r d e n a d o c o m o e n x o f r e e m
u m clusfer ( a g r u p a m e n t o ) ferro-enxofre. Essas enzimas e coenzi-
mas, q u e a p a r e c e m e m t o d a s as células n u c l e a d a s d o c o r p o , são
d e n o m i n a d a s c o l e t i v a m e n t e compartimento de ferro teci dual, nor-
malmente correspondendo a aproximadamente 8 mg
Mioglobina
A m i o g l o b i n a assemelha-se m u i t o a u m a ú n i c a s u b u n i d a d e de
h e m o g l o b i n a , c o n t e n d o u m ú n i c o h e m e p o r molécula.
O Pool Lábil de Ferro
A p r o x i m a d a m e n t e 80 m g de f e r r o são e n c o n t r a d o s n o pool lábil.
Esse c o m p a r t i m e n t o n ã o tem localização a n a t ô m i c a clara; n a
verdade, ele é u m c o n c e i t o d e r i v a d o de m e d i d a s cinéticas c o m
ferro m a r c a d o r a d i o a t i v a m e n t e . 1 6
Transporte d e Ferro
O ferro é t r a n s p o r t a d o d e u m órgão a o u t r o p o r u m a p r o t e í n a
plasmática de t r a n s p o r t e d e ferro, apotransferrina. O c o m p l e x o
apotransferrina-Fe 1 ' é c h a m a d o transferrina. N o r m a l m e n t e j h á
u m total de a p r o x i m a d a m e n t e 2,5 m g de ferro n o plasma.
Q u a n d o a t r a n s f e r r i n a se liga ao receptor de transferrina nas células,
o c o m p l e x o t r a n s f e r r i n a / r e c e p t o r é i n t e r n a l i z a d o e m u m endos-
s o m o . Ele, e n t ã o , se t o r n a acidificado, l i b e r a n d o o ferro p o r sua
transferência e r e d u ç ã o a íon ferroso (Fe 2 í ), q u e é depois trans-
p o r t a d o n a célula através d o t r a n s p o r t a d o r d e metais divalentes,
o D M T 1 . A a p o t r a n s f e r r i n a éj e n t ã o , t r a n s p o r t a d a de volta para
a superfície celular, p r o n t a p a r a t r a n s p o r t a r u m a o u t r a m o l é c u l a
d e t r a n s f e r r i n a para o i n t e r i o r d a célula. Essa série de reações t e m
sido d e n o m i n a d a ciclo da transferrirux.
R e g u l a ç ã o da H o m e o s t a s e do Ferro
A q u a n t i d a d e de ferro p e r d i d a d o c o r p o d e p e n d e a p e n a s m i n i m a -
m e n t e da carga d e ferro. A regulação d o c o n t e ú d o de ferro cor-
poral é, p o r t a n t o , alcançada quase i n t e i r a m e n t e pela m o d u l a ç ã o
d a q u a n t i d a d e de ferro a b s o r v i d o d o trato intestinal superior.
Balanço de Ferro Normal
A regulação d o c o n t e ú d o d e ferro c o r p o r a l é alcançada quase q u e
c o m p l e t a m e n t e pela m o d u l a ç ã o d a q u a n t i d a d e d e ferro a b s o r v i d o
do trato intestinal superior. A dieta americana média fornece 10 a
15 m g de ferro diariamente, em grande parte em forma de (1) heme-
proteínas, (2) h e m o g l o b i n a e (3) mioglobina da carne. Normal-
m e n t e , cerca d e i m g de ferro é absorvido a cada dia, principalmence
n o d u o d e n o . O h e m e é absorvido, diretamente c o m o tal, através de
u m receptor específico. 12 Para ser absorvido, o ferro inorgânico deve
estar n o estado ferroso (Fe2+).
Proteínas que Afetam a Homeostase do Ferro
Várias p r o t e í n a s d e s e m p e n h a m u m a f u n ç ã o na h o m e o s t a s e d o
ferro. M u t a ç õ e s nessas p r o t e í n a s e m h u m a n o s e / o u suas inter-
r u p ç õ e s d i r e c i o n a d a s o u s u p e r p r o d u ç ã o e m ratos r e s u l t a m e m
/ sobrecarga ou deficiência de ferro. A Tabela 28-2 r e s u m e os
efeitos de a l g u m a s dessas p r o t e í n a s n a h o m e o s t a s e d o ferro. A
532 PARTE IV Analitos

TABELA 2 8 - 2 Proteínas que Afetam a Homeostase de Ferro

Proteína Efeito da Deficiência Suposta Função Comentários

HFE Fe aumentado Pode transmitir sinal que estimula a hepicidina A maioria dos pacientes ccm
hemocromatose hereditária é
homozigota para a mutação
845 A ^ G (C282Y) nesse gene
p-microglobina Fe aumentado Transporta HFE para a membrana
Transferrina Fe aumentado Transporta ferro no plasma
Receptor de transferrina-1 Letal, Fe de CNS aumentado Liga e internaliza a transferrina na membrana
Receptor de transferrina-2 Fe aumentado Pode transmitir sinal que estimula a
hepicidina
Ferroportina (SLC11A3] Fe aumentada Uma proteína transmembrana de transporte Herança dominante de sobrecarga de
de ferre que atua como receptor de ferro
hepicidina
Hefaestina Deficiência de Fe Oxida o íon ferroso a íon férrico na membrana Codificada por um gene ligado ao
intestinal luminal sexo. A deleção é a causa de
camundongos s/a
DMT1 Deficiência de Fe em roedores; Transporta íon terroso através das As mutações de ocorrência natural
sobrecarga de ferro em membranas encontradas no camundongo mke
humanos no rato Belgrade são as mesmas
Ceruloplasmina Fe aumentado Oxida ien ferrosa a íon férrico no plasma Acúmulo no cérebro e doença
neurológica
Hepicidina Fe aumentado Bloqueia o transporte de ferro pela ferroportina
Steap3 Deficiência de Fe Reduz o ferro no endossemo.

função exata d e cada uma dessas proteínas, entretanto, não é
c o m p l e t a m e n t e entendida.
I m p o r t â n c i a Clínica
A deficiência e m ferro e a sobrecarga de ferro são os principais
distúrbios d o metabolismo do ferro. Existem, além dessas, muitas
doenças em q u e a distribuição anormal de ferro pode ter uma
função primária o u secundária. A s últimas incluem doenças
c o m o (1) hiperferritinemia c o m catarata, (2) aceruloplasmine-
mia, (3) síndrome G R A C I L E (retaido do crescimento, aminoaci-
dúria, colestase, sobrecarga de feiro, lactacidose e morte precoce),
(4) neuroferritínopatia, (5) atransferrinemia e, possivelmente,
(6) doenças neurodegenerativas, tais c o m o parkinsonismo, sín-
drome de Hallervorden-Spatz e doença de Alzheimer.
Deficiência de Ferro
A deficiência de ferro é a doença mais prevalente em h u m a n o s .
E particularmente uma doença de (1) crianças, (2) mulheres
jovens e (3) pessoas mais velhas, mas ocorre em pessoas de todas
as idades e classes sociais. Em crianças, ela é freqüentemente
devida à deficiência na dieta porque o leite contém baixo teor de
ferro. Em adultos, ela é quase sempre resultado de perda crônica
de sangue o u parto.' 3
Muitas medições diferentes têm sido preconizadas para o diag-
nóstico de deficiência de ferro. Originalmente, ênfase foi dada aos
índices de RBC. A anemia hipocrômica era geralmente conside-
rada u m s i n ô n i m o de deficiência de ferro na primeira metade do
século XX. Mais tarde, (1) a coloração da medula paTa identificação
de ferro, e as dosagens de (2) ferro sérico, (3) capacidade de ligação
de ferro, (4) ferritina sérica e (5) protoporfirina n o eritrócito se
tornaram úteis e são usadas e estudadas amplamente por suas
capacidades de diagnosticar a deficiência de ferro. Tem sido obser-
vado, também, que valores de receptor de transferrina circulante
e de hemoglobina no reticulõcito têm utilidade diagnostica.
Embora a maioria dos métodos identifique muito pronta-
m e n t e a deficiência de ferro grave e não complicada, o grande
n ú m e r o de exames que tem sido preconizado para o diagnóstico
de deficiência de ferro é um reflexo do fato que n e n h u m deles
sozinho é suficiente para detectai a deficiência de ferro moderada
o u a deficiência de ferro e m uma circunstância clinicamente
complexa. N ã o existe u m m é t o d o melhor e vários estudos diferem
nas conclusões obtidas com relação às vantagens de u m m é t o d o
sobre o outro. 3
Sobrecarga de Ferro
O s termos sobrepostos hemossiderose e hemocromatose são con-
dições associadas à sobrecarga de ferro.
Hemossiderose
H e m o s s i d e r o s e é u m termo usado para indicar sobrecarga de
ferro sem lesão tecidual associada. Ela ocorre localmente e m sítios
de hemorragia ou inflamação e pode ser generalizada e m pessoas
às quais tenha sido dada grande quantidade de ferro, c o m o medi-
cação ou c o m o transfusões d e sangue.
Hemocromatose
A h e m o c r o m a t o s e é uma doença na qual o corpo acumula quan-
tidades excessivas de ferro. O s sintomas dc hemocromatose
incluem a "tríade clássica" de (1) bronzeamento da pele, (2) cirrose
e (3) diabetes. Outras manifestações incluem ca rd io mi opa tias e
arritmias, deficiências endócrinas e possíveis artropatias.
A hemocromatose secundária é a conseqüência da adminis-
tração aumentada de ferro na forma de transfusões de sangue
freqüentemente acompanhada pela absorção excessiva de ferro
da dieta. As causas mais c o m u n s de hemocromatose secundária
são a talassemia major e os estados mielodisplásicos adquiridos,
mas existem muitas doenças raras nas quais ocorre a sobrecarga
de ferro secundária.
A o contrário da h e m o c r o m a t o s e secundária, a hemocromatose
hereditária resulta de anormalidades herdadas de proteínas que
regulam a homeostase do ferro. N o s últimos anos recentes, as
 Hemoglobina, Ferro e Bilirrubina
lesões genéticas responsáveis p o r m u i t a s f o r m a s d a d o e n ç a t ê m
sido descobertas.
Hemocromstose Primária. Ahemocromatose hereditária é a d o e n ç a
clássica de sobrecarga d e ferro. Cerca de 10% a 15% dos norte-
e u r o p e u s são heterozigotos p a r a u m a m u t a ç ã o d o gene HFE,
c . 8 4 5 G > A (C282Y) e, p o r t a n t o , a p r o x i m a d a m e n t e 5 / 1 . 0 0 0 são
homozigotos. O p r o d u t o gênico H F E parece ser necessário p a r a
que a h e p i c i d i n a seja f o r m a d a c o m o u m a resposta à sobrecarga
d e ferro, mas os m e c a n i s m o s exatos pelos quais isso ocorre n ã o
são c o n h e c i d o s . A p e n e t r â n c i a b i o q u í m i c a d o estado h o m o z i g o t o
para a m u t a ç ã o p r i n c i p a l (C282Y) é b a s t a n t e elevada. Mais de
5 0 % de tais i n d i v í d u o s têm saturações d a t r a n s f e n i n a e / o u con-
centrações de ferritina elevadas 4 , e cerca d e 10% têm atividades
d e t r a n s a m i n a s e s g l u t â m i c o oxalacético séricas elevadas. Primeira-
m e n t e , pensava-se q u e m u i t o s o u que a m a i o r i a dos h o m o z i g o t o s
fossem s e r i a m e n t e afetados, 1 8 m a s agora se sabe que a p e n e t r â n c i a
clínica d o estado h o m o z i g o t o é m u i t o baixa, provavelmente d a
o r d e m d e 1%. 5 R a r a m e n t e a h e m o c r o m a t o s e hereditária resulta
d e m u t a ç õ e s n o gene d o receptor de transferrina 2.
A hemocromatose juveni! é u m a d o e n ç a h e r d a d a r a r a q u e se
a s s e m e l h a c l i n i c a m e n t e à h e m o c r o m a t o s e hereditária, m a s q u e
t e m u m a m é d i a de i d a d e de início m u i t o .mais precoce e u m a
t e n d ê n c i a m a i o r ao d e s e n v o l v i m e n t o d e m a n i f e s t a ç õ e s endócri-
nas e cardíacas d o q u e a h e m o c r o m a t o s e hereditária. A m u t a ç ã o
n ã o é n o gene HFE, mas n o g e n e q u e codifica a h e m o j u v e l i n a
ou n o q u e codifica a h e p i c i d i n a . 2 0
A f o r m a d o m i n a n t e m e n t e h e r d a d a de d o e n ç a d e armazena-
m e n t o d o ferro resulta d e m u t a ç õ e s n a f e r r o p o r t i n a (SLC11A3).
Nesse caso, o a r m a z e n a m e n t o d e ferro f r e q ü e n t e m e n t e o c o r r e
principalmente nos macrófagos, não n o parênquima hepático. O
a c ú m u l o de ferro p a r e c e ser m a i s c o m u m e m a f r i c a n o s d o q u e
e m e u r o p e u s . E m b o t a a d i e t a possa ter u m p a p e l p r i n c i p a l , acre-
dita-se q u e exista, t a m b é m , u m a p r e d i s p o s i ç ã o genética q u e p o d e
ser responsável p e l o a u m e n t o d a carga d o ferro, e u m polimor-
f i s m o que parece ser u m fator d e risco t e m sido i d e n t i f i c a d o e n t r e
africanos/0
Hemocromatose Secundária. A causa mais c o m u m de sobre-
carga de ferro s e c u n d á r i a é a P-talassemia. As anemias sideroblásti-
cas são u m g r u p o d e d i s t ú r b i o s de carga d e ferro, m u i t o s dos
quais são d e causa d e s c o n h e c i d a . E m u m tipo h e r e d i t á r i o dessa
d o e n ç a , h á a deficiência d e ácido 5 - a m i n o l e v u l í n i c o sintetase
específica de eritrócito e m precursores de R B C , devida a m u t a -
ções e n v o l v e n d o o gene ligado ao X q u e codifica essa enzima. 8 O
a r m a z e n a m e n t o de f e r r o é c o m u m e m pacientes c o m a n e m i a
díseritropoiética c o n g ê n i t a e p o d e ser e n c o n t r a d o e m pacientes
c o m deficiências de enzimas d e R B C , p a r t i c u l a r m e n t e deficiên-
cia e m p i r u v a t o q u i n a s e .
Metodologia Analítica
Vários m é t o d o s são u s a d o s p a r a a d o s a g e m de f e r r o e analitos
r e l a c i o n a d o s . E n t r e eles estão os m é t o d o s para (1) ferro sérico,
(2) c a p a c i d a d e de ligação de ferro, (3) s a t u r a ç ã o d a t r a n s f e r r i n a
e (4) f e r r i t i n a sérica.
Métodos para a Determinação de Ferro Sérico,
Capacidade de Ligação de Ferro e Saturação da
Transferrina
Princípio
O ferro é l i b e r a d o d a t r a n s f e r r i n a pelo d e c r é s c i m o d e p H d o soro;
ele é r e d u z i d o de Fe 3 a Fe 2+ e, e n t ã o , c o m p l e x a d o c o m u m cro-
m ó g e n o , tal c o m o b a t o f e n a n t r o l i n a o u ferrozina. Tais c o m p l e x o s
f é r r o - c r o m ó g e n o têm u m a absorva ncia e x t r e m a m e n t e alta n o
c o m p r i m e n t o de o n d a a d e q u a d o , q u e é p r o p o r c i o n a l à concen-
tração de ferro.
CAPÍTULO 2 8 533
A c a p a c i d a d e d e ligação d e f e r r o i n s a t u r a d a sérica e a capaci-
d a d e total de ligação d e ferro (T1BC) são d e t e r m i n a d a s pela
adição de Fe 3 " suficiente p a r a saturar os sítios de ligação ao ferro
da t r a n s f e r r i n a . O excesso de Fe 3+ é r e m o v i d o , p o r exemplo, pela
a d s o r ç ã o ao p ó leve d e c a r b o n a t o d e m a g n é s i o (MgCC^), e o
e n s a i o para o c o n t e ú d o d e ferro é, e n t ã o , r e p e t i d o . A T I B C é
o b t i d a a p a r t i r dessa s e g u n d a m e d i ç ã o .
A s a t u r a ç ã o da t r a n s f e r r i n a é calculada c o m o a seguir:
S a t u r a ç ã o d a t r a n s f e r r i n a (%) = 100 x ferro s é r i c o / T I B C
Importância Clinica
A c o n c e n t r a ç ã o de ferro sérico se refere ao Fe 3+ ligado à transfer-
r i n a sérica e n ã o inclui o ferro c o n t i d o n o soro c o m o h e m o g l o b i n a
livre. A c o n c e n t r a ç ã o de ferro sérico está d i m i n u í d a e m m u i t o s ,
mas n ã o e m todos os pacientes c o m a n e m i a p o r deficiência de
ferro e e m d o e n ç a s i n f l a m a t ó r i a s crônicas, tais c o m o infecção
aguda, i m u n i z a ç ã o e i n f a r t o d o m i o c á r d i o (Tabela 28-3).
C o n c e n t r a ç õ e s de ferro sérico maiores d o q u e o n o r m a l
o c o r r e m (1) n o s d i s t ú r b i o s de carga de ferro, tais c o m o h e m o c r o -
matose, (2) e m pacientes c o m a n e m i a aplástica, (3) e m envene-
n a m e n t o a g u d o p o r f e r r o e m crianças, (4) a p ó s i n g e s t ã o o r a l
de ferro c o m o m e d i c a m e n t o , (5) após a d m i n i s t r a ç ã o parenteral de
f e r r o o u (6) e m h e p a t i t e a g u d a . P o r e x e m p l o , u m c o m p r i m i d o
de 0,3 g de sulfato ferroso ingerido por u m a d u l t o p o d e a u m e n -
t a r a c o n c e n t r a c ã o d e f e r r o sérico d e 5 0 a 9 0 f i m o l / L ( 3 0 0 a
5 0 0 iug/dL).
T i p i c a m e n t e , cerca d e u m terço d o s sítios de ligação ao ferro
d a t r a n s f e r r i n a é o c u p a d o p o r Fe , + . A t r a n s f e r r i n a sérica, por-
t a n t o , tem c a p a c i d a d e de ligação a o ferro de reserva considerável.
Isso é c h a m a d o capacidade de ligação ao f e r r o i n s a t u r a d a sérica.
A T I B C é u m a m e d i d a d a c o n c e n t r a ç ã o m á x i m a de f e r r o q u e a
t r a n s f e r r i n a liga. A T I B C sérica varia e m d i s t ú r b i o s d o m e t a b o -
lismo d o ferro. Está f r e q ü e n t e m e n t e a u m e n t a d a n a deficiência
d e ferro e d i m i n u í d a nas d o e n ç a s i n f l a m a t ó r i a s crônicas o u
malignas, e está f r e q ü e n t e m e n t e d i m i n u í d a , t a m b é m , n a h e m o -
cromatose.
Comentários e Precauções
Exceto q u a n d o a espectroscopia p o r absorção a t ô m i c a é u s a d a , a
h e m ó l i s e t e m m u i t o p o u c o efeito n o s r e s u l t a d o s da d o s a g e m de
ferro sérico p o r q u e o ferro d a h e m o g l o b i n a n ã o é l i b e r a d o d o
h e m e p e l o t r a t a m e n t o c o m ácido. E n t r e t a n t o , q u a n d o as amos-
tras d e soro m o s t r a m h e m ó l i s e i m p o r t a n t e , u m a p e q u e n a q u a n -
t i d a d e de ferro p o d e ser liberada da h e m o g l o b i n a .
M u i t o s fatores i n f l u e n c i a m a c o n c e n t r a ç ã o de ferro sérico e
a T I B C . Variações q u e p o d e m ser observadas e m diversas condi-
ções fisiológicas o u patológicas estão listadas n a Tabela 28-3.
Variações n o dia-a-dta são b a s t a n t e a c e n t u a d a s e m pessoas saudá-
veis. U m a variação d i u r n a d i s t i n t a resulta e m c o n c e n t r a ç õ e s
de ferro sérico m e n o r e s de t a r d e d o q u e pela m a n h ã e a c e n t u a -
d a m e n t e baixas à n o i t e (tão baixas q u a n t o 2 a 4 ( i m o l / L [10 a
20 p g / d L ] e m pessoas saudáveis). D e v i d o às n u m e r o s a s causas d e
c o n c e n t r a ç ã o baixa de ferro sérico, os r e s u l t a d o s devem ser inter-
p r e t a d o s c o m c u i d a d o . A l é m disso, i n d i v í d u o s c o m deficiência
m o d e r a d a d e ferro, algumas vezes, a p r e s e n t a m valores n o r m a i s
d e c o n c e n t r a ç ã o d e ferro sérico e T I B C .
Métodos para a Determinação de Ferritina Sérica
Princípio
A d o s a g e m d e f e r r i t i n a sérica p o d e ser Tealizada p o r q u a l q u e r u m
d e vários m é t o d o s , i n c l u i n d o (1) ensaio i m u n o r r a d i o m é t r i c o ,
(2) ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) e métodos (3) imu
n o q u i m i o l u m i n e s c e n t e s e (4) i m u n o f l u o r o m é t r i c o s . O s reagentes
534 PARTE IV Analitos
TABELA 2 8 - 3 Condições Conhecidas que Afetam as Concentrações Séricas de Ferro, a Capacidade Total de Ligação de Ferro e a
Saturação da Transferrina
Condição
Variação diurna
Cicio menstrual
Gravidez
Ingestão de lerro (inclusive vitaminas com ferro)
Contraceptivos orais (semelhantes a progesterona)
Contaminação per ferro de seringa, tubo Vacutainer ou
outras vidrarias (o fenômeno pode ser rara, esporádico,
muito difícil de ser provado)
Injeção de ferro dextrano
Hepatite
Inflamação aguda (infecção respiratória), abscesso,
imunização, infarto do miocárdio
Inflamação crônica ou malignidade
Deficiência de ferro
Sobrecarga de ferre (hemocromatose)
De FíiítÍmiiÍíj VF. Laboratot) testing for iron status. Hosf> Pract 199^,26:19.
SI, conc£n£iafdo àe ferre sérico; TIBC, Capacidade temi de ligação de ferro, Tsat,
para esse ensaio estão disponíveis na forma de kit e em instrumen-
tos de imunoensaio automatizados de diversos fabricantes.
Importância Clínica
A ferritina está presente n o sangue em concentração muito baixa.
Embora seja uma proteína de fase aguda, sob condições normais
ela reflete grosseiramente o teor de ferro corporal. A proteína
circulante é basicamente a apofeiritina. Ela é pobre e m ferro e
consiste principalmente e m cadeias L glicosiladas, pobres em
ferro. A concentração de ferritina plasmática declina muito pre-
cocemente no desenvolvimento da deficiência em ferro, muito
antes que sejam observadas variações na concentração de hemo-
globina d o sangue, n o t a m a n h o da R B C o u na concentração de
ferro sérico. Dessa forma, a dosagem da concentração de ferritina
sérica é usada c o m o u m indicador muito sensível da deficiência
de ferro, que não é complicada por outras doenças concorrentes.
Alternativamente, u m grande n ú m e r o de doenças crônicas resulta
em concentração de ferritina sérica aumentada (Tabela 28-3).
Método para a Determinação do Receptor de
Transferrina Sérica
As membranas celulares dos precursores de R B C em desenvolvi-
m e n t o na medula óssea são m u i t o ricas e m receptores de trans-
ferrina, aos quais o complexo ferro-transferrina se liga antes de
ser internalisado e o ferro ser liberado da transferrina n o citossol.
O n ú m e r o de receptores de transferrina aumenta na presença de
deficiência de ferro e d i m i n u i n o excesso de ferro. Essas variações
na quantidade de receptores de transferrina no tecido eritropoi-
ético são, também, refletidas e m variações n o receptor de trans-
ferrina sérico, mas, e m grande parte, os valores de receptor de
transferrina sérico refletem a quantidade de atividade ertitropni-
ética, i n d e p e n d e n t e m e n t e do estado de ferro d o paciente.
Método para a Determinação do Conteúdo de
Hemoglobina no Reticulócito (CHr)
Dispositivos automáticos que m e d e m o conteúdo de hemoglobina
nos reticulócitos estão disponíveis comercialmente, e sua dosagem
Efeito
Valores normais pela manhã; valores baixos no meio da tarde; valores muito baixos próximo
à meia-noite
Antes da menstruação, valores elevados (SI aumentada de 10%-30%); durante a menstruação,
valores baixos (SI diminuído em 10%-3O%)
Pode aumentar SI devido ao aumento de progesterona; pode diminuir SI devido à deficiência de ferro
Valores altos; pode aumentar SI em + 54 ^mol/L (+ 300 ng/dL) e Tsat em 100%
Valores altos; pode aumentar SI para > 36 ^mol/L {> 200 pg/dL) e Tsat em 75%; também aumenta
Tl BC
Valores altos; p. ex., SI > 30 pmol/L (> 170 pg/dL); Tsat de 75%-100%
Valores muito altos; SI pode ser > 180 jimol/L (> 1.000 ug/dL), Tsat 100%; provavelmente a partir do
ferro dextrano circulante; o efeito pode persistir por várias semanas
Valores muito altos; SI pode ser >180 (amoVL (:> 1.000 pg/dL) devido à hiperferritinemia de injúria do
tiepafócito
SI baixo ou normal; Tsat normal ou baixa
SI baixo ou normal; Tsat normal ou baixa
SI baixo ou normal; Tsat baixa normal; TIBC aumentada
SI alto; Tsat alta; TIBC normal ou baixa
saturação da transferrina.
tem-se mostrado útil para diferenciar a anemia por deficiência de
ferro daquela por inflamação crônica,' embora exista considerável
sobreposição entre essas categorias diagnosticas.
BILIRRUBINA
A bilirrubina é o pigmento amarelo-alaranjado derivado das
RBCs senescentes. A p ó s a formação nas células reticuloendote-
liais, a bilirrubina é transportada e biotransformada principal-
mente n o fígado e excretada na bile e na urina.
Química
A bilirrubina é uma molécula tecrapirrólica linear (Figura 28-7)
que é insolúvel e m água e prontamente solúvel em vários solven-
tes apoiares. Ela tem tanto ísômeros trans quanto eis. Q u a n d o
exposta à luz, a bilirrubina na configuração trans é convertida à
configuração eis, que é mais hidrossolúvel. Na prática, esta é a
justificativa clínica para a exposição de neonatos que t e n h a m
icterícia clinicamente significante à luz, para reduzir as concen-
trações plasmáticas de bilirrubina não-conjugada. As quatro
frações de bilirrubina que t ê m sido isoladas do soro estão listadas
n o Quadro 28-2.
Bioquímica
A bilirrubina I X a é produzida a partir d o catabolismo da pT0t0-
porfirina IX por uma h e m e oxigenase microssômica. O produto
tetrapirrólico da abertura do anel na p o n t e a - m e t e n o é o pig-
m e n t o verde biliverdina, a qual é subseqüentemente reduzida à
bilirrubina por uma enzima citossólica biliverdina redutase
(Figura 28-8). Para cada mol de heme catabolisado por essa via,
é produzido u m m o l de (1) m o n ó x i d o de carbono, (2) bilirrubina
e (3) ferro férrico. A produção diária de bilirrubina a partir de
todas as fontes no h o m e m é, e m média, de 2 5 0 a 3 0 0 mg. Apro-
ximadamente 85% do total de bilirrubina produzida são deriva-
dos da porção h e m e da h e m o g l o b i n a liberada dos eritrócitos
 Hemoglobina, Ferro e Bilirrubina CAPÍTULO 2 8 535

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tetrapirrol a b e r t a ou lineaT m o s t r a n d o as ligações Z. Abaixo, A i\.J
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c o n f o r m a ç ã o f e c h a d a m o s t r a n d o extensivas p o n t e s de h i d r o g ê n i o / \ ^ liv^fcn,. lX.i
\
internas. (Reimpresso com p e r m i s s ã o de Elsevier Science P u b l i s h i n g /-íN v
N —í
Co., Inc., de S c h i m d R. Bilirubin metabolisni: state of t h e a n . y,!
G a s t r o e n t e r o l o g y 1978'74:1307-12, com p e r m i s s ã o da A m e r i c a n
M e - —CIT,
Gastroenterological Association.)
Vn- CH=CH-j
VIA 1)1*11 11 ~J
•» è-.V»J . J Ceí- CU- CU, COOH
TYkitfl *!/-
Q U A D R O 2 8 - 2 | F r a ç õ e s de Bilirrubina ^ NAD? i"|• ~ HluvlIlMIlleivMI

Bilirrubina não-conjugada (a-úilirrubina) VfT - v Jo rransivíitc

iL IJLÍHHI.* li'.iwtxx(NCiiir;ii
Bilirrubina monoconjugada (p-bilirrubina) vil >.C
Bilirrubina desconjugada {y-bilirrubina) .Ott. .A
Vr.y Y Y % V
Uma fração irreversivelmente ligada à proteína (S-bilirrutina)
V-ri /
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T
Ltl
senescentes, q u e são d e s t r u í d o s n a s células reticulocndotcliais d o
fígado, d o b a ç o e da m e d u l a óssea. O s 1 5 % restantes são p r o d u -
zidos a partir d o c a t a b o l i s m o de o u t r a s proteínas q u e c o n t ê m Figura 2 8 - 8 C a t a b o l i s m o d o berne a b i l i r r u b i n a I X a . (De B e r l m

h e m e , tais c o m o m i o g l o b i n a , c i t o c r o m o s e peroxidases. N I , Berk PD. Q u a n t i t a t i v e aspects o f b i l i r r u b i n m e t a b o l i s n i for

N o sangue, a b i l i r r u b i n a é ligada à a l b u m i n a e t r a n s p o r t a d a hematologists. Blood 1981:57-983-99)

para o fígado. A b i l i r r u b i n a e n t ã o se dissocia d a a l b u m i n a n a

m e m b r a n a d o h e p a t ó c i t o . D e p o i s , ela é t r a n s p o r t a d a através d a
m e m b r a n a (Figura 28-9). D e n t r o das células hepáticas, a bilirru-
bina é reversivelmente ligada a p r o t e í n a s solúveis c o n h e c i d a s
c o m o l i g a n d m a s ou p r o t e í n a Y. As ligandinas t a m b é m ligam
vários o u t r o s compostos, tais c o m o (1) esteróides, (2) bromossul-
faleina (BSP), (3) verde de i n d o c i a n i n a e (4) alguns carcinógenos.
N o i n t e r i o r dos hepatócitos, a b i l i r r u b i n a é r a p i d a m e n t e conju-
gada c o m o ácido glicurônico p a r a p r o d u z i r m o n o e diglicuroní-
d e o de b i l i r r u b i n a , q u e são, e n t ã o , excretados n a bile (Figura
28-10). A e n z i m a m i c r o s s ô m i c a b i l i r r u b i n a u r i d i n a difosfato
(UDP)-glicuronosiltransferase ( E C 2.4-1 17) catalisa a f o r m a ç ã o
de m o n o g h c u r o n í d e o de b i l i r r u b i n a e, talvez, a conversão de
m o n o g l i c u r o n í d e o a d i g l i c u r o n í d e o . N o i n t e s t m o , os glicuroní-
deos de bilirrubina são h i d r o l i s a d o s p o r P-glicuronidases d o
fígado, das células intestinais epitehais e de bactérias. A bilirru-
b i n a n ã o - c o n j u g a d a é, então, reduzida pela m i c r o b i o t a intestinal
a três tetrapirróis incolores coletivamente c h a m a d o s urobilinogê-
nios. Eles c o n t ê m 6, 8 o u 12 á t o m o s de h i d r o g ê n i o a mais d o q u e
a b i l i r r u b i n a e são d e n o m i n a d o s (1) ejtercobilinogénio, (2) mesobiíi-
nogênio e (3) urobitinogénio, respectivamente Parte d o urobilinogê-
nio é r e a b s o r v i d o d o intestino, c a p t a d o pelo fígado e reexcretado
na bile. U m a p e q u e n a p a r t e e n t r a n a circulação geral e aparece
na u r i n a . N o trato intestinal inferior, os três u r o b i i i n o g ê n i o s são
oxidados aos p i g m e n t o s biliares c o r r e s p o n d e n t e s (1) estercobilma,
(2) m e s o b i l i n a e (3) urobilina, q u e são m a r r o m - a l a r a n j a d o s e os
principais p i g m e n t o s das fezes.
Importância Clínica
Defeitos n o m e t a b o l i s m o da b i l i r r u b i n a r e s u l t a n d o e m icterícia
p o d e m ocorrer e m cada u m a das etapas d a via m e t a b ó l i c a (Figura
536 PARTE IV Analitos

Pool da
, heme livre /

/Macro moléculas % /
; BR-citossólicas *| Biliverdina
Receptor \(p. ex.. lioandina)J / Herreprateinas \
de (p. ex., citocromo P4Í:0) >
/Blllrrubimi (BR)\ afbiMiínf)?
V Albumina / /
BR / J

Itutispudo rrtumbr&nâ- Monoíjlicuronideo

/ - ?
mcmbrons? det3R

Bilirrubina (BR)
Protoiim Dialicurondeo
rfà ligaçüo de BR \ '
d& ânion s
OíQànkxi? Rfltículo UDP-glicu ronosiltrs nsferase
sndopiasmátK»
Momfcwarw
Msmbrarui canalicular
Plasma sinusoidai

Figura 2 8 - 9 C a p t a ç ã o , m e t a b o l i s m o e t r a n s p o r t e de b i l i r r u b i n a n o h e p a t ó c i t o . (De G o l i a n JL, S c h m i d R.

Bilirubin m e t a b o h s m . In P o p p e r H , S c h a f f n e r F, eds. Progress in liver diseases, Vol. 7, C h a p t e t 15. Philadeíphia:
W B S a u n d e r s C o , 1982.)

28-9). Os distúrbios são normalmente classificados como (1) dis-
túrbios herdados do metabolismo da bilirrubina ou (2) icterícia
neonatal. Todos esses distúrbios são caracterizados por elevações
predominantes na bilirrubina conjugada ou não-conjugada na
ausência de outros exames hepáticos anormais. Somente nesses
distúrbios o fracionamento da bilirrubina é clinicamente útil.
Ocasionalmente, os pacientes apresentam elevações isoladas
da concentração de bilirrubina. Na maioria dos casos, isso é
devido a distúrbios herdados do metabolismo da bilirrubina,
hiperbilirrubinemia familiar ou hemólise. U m algoritmo para
diferenciar as causas familiares de hiperbilirrubinemia é apresen-
tado na Figura 28-10.
tada que leva aa-dano cerebral permanente) durante o primeiro ano
de vida. A flebotomia e a plasmaferese reduzem a bilirrubina sérica,
mas a encefalopatia normalmente se desenvolve. O transplante
hepático precoce é a única terapia efetiva.
Síndrome de Crigler-Najjar (Tipo II)
Esse é um distúrbio autossômico dominante raro caracterizado
por uma deficiência parcial de UDP-glicuronosiltransferase. A
bilirrubina não-conjugada é normalmente de 5 a 20 m g / d L (85
a 340 jimol/L). Diferentemente da síndrome de Crigler-Najjar
tipo I, a tipo II responde notavelmente ao fenobarbital, e pode
esperar-se uma vida normal.

Distúrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubina Síndrome de Lucey-Discroll

Os distúrbios herdados do metabolismo da bilirrubina incluem as
síndromes de (1) Gilbert, (2) Crigler-Najjar (Tipo I), (3) Crigler-
Najjar (Tipo II), (4) Lucey-Discroll, (5) Dubin-Johnson e (6) Rotor.
Síndrome de Gilbert
A síndrome de Gilbert é uma doença benigna manifestada por
hiperbilirrubinemia não-conjugada moderada. Esta anormali-
dade, que afeta 3% a 5% da população, é provavelmente herdada
c o m o u m traço recessivo autossômico. A concentração sérica de
bilirrubina varia entre 1,5 e 3 m g / d L (26 e 51 jimol/L) e tende
a aumentar com o jejum. A síndrome de Gilbert se diferencia
facilmente da hepatite crônica pela ausência de anemia e bilirru-
bina na urina, e pelos testes normais de função hepática. N ã o é
necessário tratamento, mas os pacientes devem ser informados
que não têm doença hepática.
Síndrome de Crigler-Najjar (Tipo I)
A síndrome de Crigler-Najjar tipo I é uma doença rara causada
pela ausência completa de UDP-glicuronosiltransferase e manifes-
tada por concentrações muito altas de bilirrubina não-conjugada
(25 a 50 mg/dL). Ela é herdada como um traço recessivo autossô-
mico. A maioria dos pacientes morre de dano cerebral grave causado
por kemicterus (encefalopatia relacionada com a bilirrubina aumen-
A síndrome de Lucey-Discroll é uma forma familiar de hiperbi-
lirrubinemia não-conjugada causada por um inibidor circulante
de conjugação da bilirrubina. A hiperbilitrubinemia é moderada
e se mantém durante as primeiras 2 a 3 semanas de vida.
Síndromes de Dubin-Johnson e Rotor
A síndrome de Dubin-Jonhson é uma doença autossômica reces-
siva caracterizada por icterícia com bilirrubina conjugada predo-
minantemente elevada e uma elevação menos importante da
bilirrubina não-conjugada. A síndrome Rotor é similar à sín-
drome de Dubin-Johnson, mas sem pigmento negro no fígado.
As duas doenças são benignas.
Icterícia em Neonatos
Os distúrbios que causam icterícia em neonatos são classificados
c o m o hiperbilirrubinemia não-conjugada ou conjugada (Quadro
28-3).
Hiperbilirrubinemia Não-conjugada
A hiperbilirrubinemia não-conjugada representa um risco para
o desenvolvimento de IteTnicterus, especialmente em lactentes
prematuros e de baixo peso ao nascimento. O kemicterus refere-
se a uma síndrome neurológica que resulta em dano cerebral
 Hemoglobina, Ferra e Bilirrubina CAPÍTULO 2 8 537

Bilirrubina sérica aumentada isolada Q U A D R O 2 8 - 3 j Classificação Fisiológica da Icterícia

HIPERBILIRRUBINEMIA NÃO-CONJUGADA
Produção Aumentada de Bilirrubina Não-conjugada a partir do Heme
Exclusão de hemólise, fracionamento Hemólise
subseqüente da bilirrubina
Hereditária
Adquirida
Conjugada Eritropoiese ineficaz
Tumover (renovação) rápido da massa de RBC aumentada (nos neonatos)

Possibilidade das Entrega Diminuída de Bilirrubina Não-conjugada (no Plasma) para o

seguintes síndromes: síndromes de acordo com a Hepatócito
concentração de bilirrubina: Insuficiência cardíaca congestiva direita
Dubin-Johnson Gilbert, < 3 mg/dL Anastomose portocava

Rotor Crigler-Najjar, iipo I; > 25 mg/dL Captação Diminuída de Bilirrubina Não-conjugada através da Membrana
Crigler-Najjar, tipo II; 5 a 20 mc/dL do Hepatócito
Inibição Competitiva
Lucey-Discroll, transitoriamente - 5 mg/dL
•rogas
Outros
Figura 2 8 - 1 0 Algoritmo para diferenciar causas familiares de Síndrome de Gilbert
hiperbilirrubinemia. Sepse, jejum

d e v i d o à d e p o s i ç ã o de b i l i r r u b i n a n o gânglio basal n o s n ú c l e o s Armazenamento Diminuído de Bilirrubina Não-conjugada no Citossol

d o t r o n c o cerebral. Essa s í n d r o m e é p r e v e n i d a p o r f o t o t e r a p i a e (Proteínas YeZDiminuídas)
Inibição Competitiva
t r a n s f u s ã o e m lactentes c o m c o n c e n t r a ç õ e s elevadas de bilirru-
Febre
bina não-conjugada.
As causas de h i p e r b i l i r r u b i n e m i a n ã o - c o n j u g a d a n o n e o n a t o
Biotransformação Diminuída (Conjugação)
são a icterícia fisiológica d o recém-nascido, a d o e n ç a h e m o l í t i c a
icterícia neonatal (fisiológica)
devida à i n c o m p a t i b i l i d a d e R h ou A B O e a h i p e r b i l i r r u b i n e m i a
Inibição (drogas)
d o leite m a t e r n o .
Hereditária (Crigler-Najjar)
Icteríciã Fisiológica do Recém-nascido. O s lactentes f r e q ü e n t e - Tipo I (deficiência enzimática completa)
m e n t e tornam-se ictéricos e m p o u c o s dias após o n a s c i m e n t o , Tipo II (deficiência parcial)
u m a d o e n ç a c o n h e c i d a c o m o icterícia fisiológica do recém- Disfunção hepatocelular
nascido. As c o n c e n t r a ç õ e s d e b i l i r r u b i n a a l c a n ç a m u m pico Síndrome de Gilbert
d e n t r o de 3 a 5 dias após o n a s c i m e n t o e p e r m a n e c e m elevadas
p o r m e n o s de duas s e m a n a s . O s fatores q u e c o n t r i b u e m para a HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA (CQLESTASE)
icterícia fisiológica são (1) u m a carga de b i l i r r u b i n a a u m e n t a d a Secreção Diminuída de Bilirrubina Conjugada no Canalículo
n o recém-nascido p o r q u e as R B C s t ê m t e m p o de vida m e n o r , Doença hepatocelular
(2) c o n j u g a ç ã o d i m i n u í d a d a b i l i r r u b i n a devida a u m a falta rela- Hepatite
tiva d e glicuronosiltransferase {enzima c o n j u g a d o r a ) nos primei- Colesfase (intra-hepática)
ros dias após o n a s c i m e n t o e (3) exposição d o s bebês a m a m e n t a - Síndromes de Dubin-Johnson e Rotor
dos a i n i b id o r e s da c o n j u g a ç ã o da b i l i r r u b i n a presentes n o leite Drogas (estradiol)
materno.
A icterícia fisiológica d o recém-nascido é tratada com fotote- DRENAGEM DIMINUÍDA
Obstrução extra-hepáiica
rapia. O lactente é exposto à luz de a p r o x i m a d a m e n t e 4 5 0 n m ,
Cálculos
q u e t o r n a a b i l i r r u b i n a mais hidrossolúvel, e ela é, então, excre-
Carcinoma
tada n a bile. As t r a n s f u s õ e s são r a r a m e n t e necessárias.
Estenose
Doença Hemolítica. A d o e n ç a h e m o l í t i c a n o recém-nascido
Atresia
resulta de i n c o m p a t i b i l i d a d e m a t e r n o - f e t a l d o s fatores R h e s u s d o
Colangife escierosante
sangue. E m tais lactentes, o s a n g u e m a t e r n o Rh-negativo torna-se
Obstrução intra-hepática
sensibilizado p o r u m a gravidez a n t e r i o r d e u m feto Rh-positivo Drogas
ou p o r u m a t r a n s f u s ã o d e s a n g u e Rh-positivo. O lactente torna-se Granuloma
ictérico c o m b i l i r r u b i n a n ã o - c o n j u g a d a n o p r i m e i r o ou s e g u n d o Cirrose biliar primária
dia d e vida e é suscetível ao kemicterus. Estreitamento do dueto biliar
Hiperbilirrubinemia do Leite Materno. Este tipo de hiperbilirru- Tumores
b i n e m i a afeta cerca de 3 0 % dos recém-nascidos a l i m e n t a d o s c o m
leite m a t e r n o . A causa exata da icterícia é d e s c o n h e c i d a . A d o e n ç a
d u r a p o u c a s s e m a n a s e é tratada, se necessário, pela d e s c o n t i n u i -
dade do aleitamento.
A hiperbilirrubinemia conjugada é vista com bastante freqüência
n o recém-nascido como u m a complicação da nutrição parenteral.
Hiperbilirrubinemias Conjugadas
Estas síndromes são caracterizadas pela hiperbilirrubinemia n a qual Atresia Biliar
a bilirrubina conjugada excede 1,5 m g / d L (24 [imol/L) As mais A atresia biliar é u m a d o e n ç a n a qual os d u e t o s biliares n ã o se
i m p o r t a n t e s são a hepatite n e o n a t a l idiopática e a atresia biliar. desenvolvem o u se desenvolvem d e f o r m a a n o r m a l . N ã o t e n d o
538 PARTE IV Analitos

saída paTa o intestino, a bile é acumulada dentro do fígado e Acido glicurônico. ,Acido glicurônico
.O ii
eventualmente, escapa para o sangue, causando hiperbilirrubine- T ^C'
mia mista. Possíveis causas incluem (1) citomegalovírus, (2) reo- ÇHj U HÍ Cl!
!l I :i -
vírus III, (3) vírus Epstein-Barr. (4) vírus da rubéola, (5) deficiên- Me CH Me CH2 H2C Mc Me (' 11
cia de a.,-antitripsina, (6) síndrome de D o w n e (7) trissomia 17
o u 18.
A atresia biliar extra-hepática, mais c o m u m do que o tipo intra- 0-— V , / O
N
hepático, p o d e envolver toda o u parte da árvore biliar extra-hepá-
tica. Se a icterícia persiste além de 14 dias de idade, uma dosagem
A k
I
ii

da bilirrubina conjugada o u direta deve ser feita para excluir a Bilirrubina d üsctiivj ilíada
atresia biliar. Se ela está elevada, a deve ser feito o teste de bile s 0
- H03SV - <t1 V) — - =
n N . N®Cl
na urina. Se a cor não é verde n e m amarela, é provável que seja
\sE—/
atresia biliar. A identificação precoce dessa doença é essencial
Acido glicurônico Ácido sulfanílico diazotado
para saber se esses lactentes irão beneficiar-se da operação de tv, O
portoenterostomia, a qual deve ser realizada antes de 60 dias após
o nascimento. Se a portoenterostomia não for bem sucedida, o CH2 CH,
|
transplante de fígado é o tratamento escolhido. As crianças rara- Me C H ,
mente vivem além de 3 anos a m e n o s que a lesão seja corrigida
cirurgicamente.
SOjH
A atresia biliar mtm-hepáüca é caracterizada por uma ausência
de duetos biliares intra-hepáticos. A icterícia normalmente aparece
^nAcido glicurônico
nos primeiros dias de vida. A bilirrubina sérica é elevada e o
Azobilirrubina B (isômero I)
colesterol sérico pode estar alto e levar à formação de xantomas.
I
H,< CH-
H,C Me Me ( II
M e t o d o l o g i a Analítica LJ
Várias técnicas analíticas são usadas para dosar bilirrubina e
metabólitos n o soro e na urina. 1JOH;C

Bilirrubina Sérica Ácido <tilíaailic< > diB2t*ado

Bilirrubina c compostos relacionados são dosados nos fluidos
corporais pelo uso de uma variedade de métodos (1) espectrofo-
tométricos, (2) cromatográficos e (3) eletroforéticos por capilar. AuiUi: xlk .râtiia
O s intervalos de referência para bilirrubina e compostos relacio-
nados estão listados no Capítulo 45. HjÇ CH 2
H2Ç Mc Me CH
Métodos Diazo
O s métodos químicos mais amplamente usados para a dosagem j{ ~ \ ;> N—N—\JH J
IIO.S
de bilirrubina são aqueles baseados na reação diazo, primeira- \ = = / N' '»
mente descrita por Ehrlich, em 1883. Nessa reação, o ácido sul-
i
fanílico diazotizado—o reagente diazo—reage c o m a bilirrubina
Aiabilirrubina A (isômem II)
para produzir dois azodipirróis {Figura 28-11), os quais são roxo-
avermclhados e m pH neutro e azuis e m valores de p H baixos o u
Figura 28-11 A reação do glicuronídeo de bilirrubina com o ácido
altos. Mais tarde, descobriu-se que o álcool acelera a reação. A
sulfanílico diazotado para produzir os isômeros I e 11 da azobilirrubina
fração de bilirrubina que reage c o m o regente diazo na ausência
B. A bilirrubina não-conjugada reage da mesma forma para produzir os
de álcool é d e n o m i n a d a bilirrubina direta. A bilirrubina indi-
isômeros 1 e 11 da azobilirrubina A.
reta é considerada c o m o a diferença entre a bilinubina total
(encontrada após a adição de álcool à mistura de reação) e a
fração de bilirrubina direta. Todas as variações posteriores têm
usado u m dentre os vários "aceleradores" que facilitam a reação
da bilirrubina não-conjugada (indireta) com o reagente diazo.
Bilirrubina Total. O m é t o d o diazo descrito por Jendrassik e
Grof, e m 1938, e depois modificado por D o u m a s e colaborado- adicionado e a absorvância da azobilirrubina alcalina (cor azul-
res10 m e d e n o total as frações de bilirrubina (1) não-conjugada, esvetdeada) é medida a 5 9 8 n m . Em analisadores clínicos auto-
(2) monoconjugada, (3) desconjugada e (4) 5-bilirrubina n o soro. matizados, a adição de tartarato alcalino é omitida e a absorvân-
Esse m é t o d o tem sido "credenciado" pelo Clinicai Laboratory cia é medida a 5 3 0 n m . O m é t o d o é calibrado com soluções de
Standards Institute (CSLI) c o m o o método de referência para a concentrações de bilirrubina conhecidas preparadas pela adição
dosagem de bilirrubina total n o SOTO. Nesse procedimento, o soro de bilirrubina não-conjugada de pureza conhecida ao SOTO humano.
é adicionado a uma solução aquosa de cafeína, acetato de sódio Tal bilirrubina, Material de RefeTência-PadTão (SRM) No. 916, está
e benzoato de sódio (acelerador), que desloca a bilirrubina não- disponível no National Institute of Standards and Technology
conjugada de seus sítios de associação na albumina e facilita sua (NIST), Gaithersburg, M D .
reação com o ácido sulfanílico diazotizado. Após uma incubação Bilirrubina Direta. O s m o n o c o n j u g a d o s e diconjugados de bilir-
de 10 minutos à temperatura ambiente, o tartarato alcalino é rubina (principalmente glicuronídeos) e a S-bilirrubina, por serem
 Hemoglobina, Ferro e Bilirrubina
hidrossolúveis, reagem com o reagente diazo na ausência de u m
acelerador. U m m é t o d o confiável para a bilirrubina direta n ã o
deve medir qualquer bilirrubina não-conjugada. Para m a n t e r a
bilirrubina não-conjugada sem reagir é necessário usar u m p H
próximo a 1,0 (soro ou plasma diluídos com HC1 a 0,05 m o l / L ) .
A ditaurobilirrubina (bilirrubina conjugada com t a u r i n a e dispo-
nível c o m o sal dissódio), u m material sintético hidrossolúvel, é
usada pelos fabricantes de i n s t r u m e n t o s para calibrar os m é t o d o s
de bilirrubina direta. Está, t a m b é m , presente em material usado
para controle de qualidade e para testes de proficiência.
Espectrofotomelria Direta
Esse m é t o d o de dosagem baseia-se na absorção de luz pela bilir-
r u b i n a p r ó x i m o a 460 n m e é restrito principalmente a amostras
de sangue de recém-nascidos saudáveis nos quais a bilirrubina
não-conjugada é a espécie p r e d o m i n a n t e . A correção para oxie-
moglobina, invariavelmente presente em soros de neonatos, é
alcançada pela dosagem da absorvância em dois c o m p r i m e n t o s
de o n d a e pela resolução de u m sistema de duas equações simul-
tâneas t e n d o duas incógnitas. A concentração de bilirrubina na
amostra é calculada a partir de u m a equação simples.
Cromatografia Líquida de Alta Eficiência
Os métodos de H P L C r a p i d a m e n t e separam e quantificam as
quatro frações de bilirrubina ( Q u a d r o 28-2). A H P L C tem sido
útil n a detecção e separação das diversas frações de bilirrubina e
dos fotoisômeros produzidos d u r a n t e a fototerapia e m recém-nas-
cidos e, p o r t a n t o , na elucidação d o mecanismo pelo qual a foto-
terapia d i m i n u i a concentração de bilirrubina no sangue de neo-
natos. Existem vários métodos p o r H P L C , de variável complexi-
dade, para separar as frações de bilirrubina. U m m é t o d o por
H P L C simples e rápido usa u m a coluna Micronex RP-30, que n ã o
necessita de salting out de globulinas ou transformação química
dos conjugados de bilirrubina. Este m é t ô d o separa a bilirrubina
sérica e m (1) õ-bilirrubina, (2) bilirrubina desconjugada (y-bilirru-
bina), (3) bilirrubina m o n o c o n j u g a d a (p-bilirrubina), os (4) fotoi-
sômeros E,Z ou Z,E e (5) bilirrubina não-conjugada. A descoberta
da õ-bilirrubina solucionou o mistério das concentrações altas de
bilirrubina persistentes, a maioria reagindo diretamente, em
pacientes c o m icterícia obstrutiva mtra-hepática o u pós-hepática
muito t e m p o após a hepatite ter d i m i n u í d o ou a obstrução ter
sido Tesolvida. Ela é a fração que demora mais a desaparecer do
soro porque segue o catabolismo da albumina, a qual tem u m a
meía-vida de aproximadamente 19 dias.
A H P L C tem sido m u i t o útil na elucidação da natureza das
espécies de bilirrubina que ocorrem n a t u r a l m e n t e n o sangue ou
que são formadas d u r a n t e a fototerapia. Clinicamente, ela oferece
pouca, se alguma, ajuda ao médico n o diagnóstico diferencial de
icterícia p o r q u e o c o n h e c i m e n t o da porcentagem das frações
de bilirrubina n o sangue não tem valor diagnóstico.
Métodos Enzimáticos
Os m é t o d o s enzimáticos para bilirrubina total e direta e para
conjugados d e bilirrubina com ácido glicurônico são baseados na
oxidação de bilirrubina com bilirrubina oxidase a biliverdina com
oxigênio molecular. Próximo a p H 8, e na presença d e colato de
sódio e de dodecilsulfato de sódio, todas as quatro frações de
bilirrubina são oxidadas a biliverdina, que é, ainda, oxidada a
p r o d u t o s roxos e, por fim, incolores. A diminuição n a absorvân-
cia, a 4 2 5 ou 4 6 0 n m , é proporcional à concentração de bilirru-
bina total. O s resultados obtidos pelo m é t o d o da bilirrubina
CAPÍTULO 2 8 539
oxidase estão e m boa concordância com aqueles obtidos pelo
p r o c e d i m e n t o de Jendrassik-Grof. A bilirrubina direta é dosada
em p H 3,7 a 4,5, nessa faixa de p H , a enzima oxida conjugados
de bilirrubina e õ-bilirrubina, mas n ã o a bilirrubina não-conju-
gada. Em p H 10, a enzima oxida seletivamente os dois glicuroní-
deos; a õ-bilirrubina n ã o é oxidada de forma alguma e s o m e n t e
5 % da bilirrubina não-conjugada é dosada c o m o conjugados.
Dosagem Transcutânea da Bilirrubina
Essa abordagem não-invasiva para dosar bilirrubina foi introdu-
zida p o r Yamanouchi, e m 1980. O primeiro b i l í r r u b i n ô m e t r o
(icterômetto) era u m f o t ô m e t r o de reflectância, o qual usava dois
filtros para corrigir a cor da hemoglobina e exigia medidas e m
oito locais d o corpo. O s esforços para melhorar a precisão de tais
dosagens têm t i d o sucesso e levaram ao desenvolvimento de
aparelhos de eficiência aceitável. Em u m estudo, foi e n c o n t r a d o
que o aparelho BiliCtack (SpectR* Inc., Norcross, Ga.) garante
resultados que estão a ± 2 m g / d L daqueles obtidos por u m pro-
cedimento diazo. 31 O u t r o estudo e n c o n t r o u q u e o BiliCheck
subestimava o soro q u a n d o sua concentracão era > 10 m g / d L
(170 pmol/L). 1 1
Embora as dosagens transcutâneas de bilirrubina n ã o possam
substituir as determinações quantitativas laboratoriais, elas (1) íot-
necem informação instantânea, (2) reduzem a necessidade de deter-
minações de bilirrubina sérica, (3) p o u p a m lactentes do trauma
das picadas nos calcanhares e (4) são custo-efetivas Além disso,
elas são úteis em determinar se é necessário tirar sangue de u m
bebê ictérico para orientar o tratamento, tal como fototerapia ou
transfusão. U m a outra aplicação é predizer quais bebês necessita-
rão de a c o m p a n h a m e n t o de acordo com o n o m o g r a m a "hora-
especifico" de bilirrubina sérica. 6
Bilirrubina Urinária
C o m o s o m e n t e a bilirrubina conjugada é excretada na urina, sua
presença indica hiperbilirrubinemia conjugada. O m é t o d o mais
c o m u m e n t e usado para detectar bilirrubina na urina envolve o
uso de uma vareta impregnada com u m reagente diazo. O s
m é t o d o s de varetas detectam concentrações de bilirrubina tão
baixas q u a n t o 0,5 m g / d L .
U m a amostra fresca de urina é necessária p o r q u e a bilirru-
b i n a é instável q u a n d o exposta à luz e à temperatura ambiente,
e p o d e ser oxidada à biliverdina (a qual é diazo negativa) n o p H
n o r m a l m e n t e ácido da u r i n a . A tira reagente (Chemstrip, Roche
Diagnostics, Basel, Switzerland; Multistix, Siemens Diagnostics,
Tarrytown, N I ) é r a p i d a m e n t e imersa na amostra de urina, e a cor
é lida 60 segundos depois. O mecanismo de reação para a bilir-
rubina conjugada urinária é o m e s m o que o descrito n a Figura
28-11, exceto que o 2,6-diclorobenzeno-diazônio-tetrafluorobo-
rato (Chemstrip) e o sal 2,4-dicloroanilina diazónio (Multistix)
são os compostos diazo. Na prática, as varetas, as quais testam
u m a variedade de substâncias urinárias, são lidas por aparelhos
fotométricos (p. ex., Clinitek, Siemens Diagnostics, Tarrytown,
NI), que t a m b é m i m p r i m e m os resultados.
As tiras C h e m s t r i p e Multistix para a bilirrubina na urina são
testes altamente específicos e têm u m a baixa incidência de resul-
tados falso-positivos. E n t r e t a n t o , m e d i c a m e n t o s que colorem a
u r m a de vermelho ou q u e dão cor vermelha em meio ácido, tais
como a fenazopiridina, são conhecidos por produzirem leitura
falso-positiva. G r a n d e s quantidades de ácido ascórbico ou de
nitrito t a m b é m p i o r a m o limite d e detecção d o teste. N a prática,
a bilirrubina é r a r a m e n t e dosada na urma.
540 PARTE IV Analitos

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CAPÍTULO 2 9
Porfirinas e Doenças Associadas
ao Metabolismo das Porfirinas
Allan Deacon, B.S.C., Ph.D., F.R.C.Path., Sharon D. Whatley, Ph.D.,
OBJETIVOS
1. Definir os seguintes termos:
Porfirina
Porfobilinogênio
Porfiria
2. Descrever a via biossintética e as funções fisiológicas do heme.
3. Listar e descrever os sintomas das sete porfirias e os principais
intermediários com níveis aumentados associados a cada uma
delas.
4. Discutir a investigação laboratorial aplicada à clínica dos distúrbios
do metabolismo das porfirinas, incluindo os testes de rastreamento,
os métodos de análise e as possíveis interferências em cada um
deles.
5. Descrever os efeitos da toxicidade do chumbo na via biossintética
do heme.
PALAVRAS-CHAVE E D E F I N I Ç Õ E S
Porfirias Agudas: Doenças herdadas associadas à biossíntese d o
h e m e , caracterizadas p o r crises agudas causadas p o r
disfunções neuroviscerais; p o t e n c i a l m e n t e fatais;
diagnosticadas por níveis elevados de porfobilinogênio
(PBG) na urina.
Acido 5-Aminolevulínico (ALA): Precursor imediato do
porfobilinogênio; duas moléculas de ALA se c o m b i n a m
para formar u m a molécula de porfobilinogênio.
Coproporfirina: U m a porfirina c o m q u a t r o cadeias laterais d o
tipo metil e q u a t r o d o tipo ácido propiônico ligadas ao
suporte do tetrapirrol.
Porfirias Cutâneas: D o e n ç a s associadas à biossíntese do heme,
nas quais o acúmulo de porfirinas causa d a n o à pele
q u a n d o esta é exposta à luz solar.
Porfobilinogênio (PBG): Precursor imediato das porfirinas,
u m anel de pirrol com cadeias laterais do tipo acetil,
p r o p i o n i l e aminometil; q u a t r o moléculas de PBG se
c o n d e n s a m para f o r m a r u m a molécula de 1-
hidroximetilbilano, que é, então, convertido sucessivamente
a uroporfirinogênio-III, coproporfirinogênio-III,
protoporfirinogênio-IX, protoporfirma-IX e h e m e .
P o r f i r i n a s : Q u a l q u e r grupo de compostos c o n t e n d o a estrutura
de p o r f m a , q u a t r o anéis de pirrol ligados p o r pontes de
m e t e n o (ou pontes metênicas ou p o n t e s metenilas) e m u m a
configuração cíclica, a qual se ligam várias cadeias laterais.
Protoporfirina: U m a porfirina com quatro cadeias laterais do
tipo metil, duas do tipo vinil e duas do tipo ácido
propiônico ligadas ao s u p o r t e do tetrapirrol; o complexo
protoporfirma-lX-ferro, o heme, é o grupo prostético da
h e m o g l o b i n a , dos citocromos e de outras hemoproteínas.
Porfirias: U m grupo de doenças metabólicas principalmente
herdadas que resultam d e deficiências parciais das enzimas
e George H. Élder, M.D.
da biossíntese do heme, r e su l t a n d o em maior formação e
excreção de porfirinas, seus precursores, ou amhos.
Precursores de Porfirinas: A L A e PBG, os intermediários
biossintéticos, q u e são metabolizados a p o r f i r m o g ê n i o s e
porfirinas.
Uroporfirina: U m a p o r f i r i n a com q u a t r o cadeias laterais de
ácido acético e q u a t r o de ácido propiônico ligadas ao
suporte d o tetrapirrol.
Zinco-Protoporfirina (ZPP): U m s u b p r o d u t o normal, mas de
m e n o r importância, da biossíntese d o heme, e n c o n t r a d o
nos eritrócitos; q u a n d o o Fe(ll) disponível é insuficiente
para a biossíntese d o h e m e , mais ZPP é f o r m a d o .
A
s porfirias constituem u m g r u p o de doenças caracteriza-
das pela deficiência em u m a das enzimas da biossíntese
d o h e m e , o q u e resulta em s u p e r p r o d u ç ã o de intermedi-
ários da via.1 Estes intermediários são excretados em q u a n t i d a d e s
excessivas n a urina, nas fezes, ou em ambos. As conseqüências
clínicas d e p e n d e m da natureza dos precursores do h e m e q u e se
a c u m u l a m . Nas porfirias agudas, os precursores de porfirinas em
excesso (ácido 5-aminolevulínico [ALA] e porfobilinogênio
[PBG]) estão associados às crises agudas p o t e n c i a l m e n t e fatais
causadas por disfunções neuroviscerais, que são f r e q ü e n t e m e n t e
provocadas p o r u m a variedade de drogas c o m u m e n t e prescritas,
fatores h o r m o n a i s , álcool, jejum prolongado, estresse ou infec-
ção. Nas porfirias não-agudas e nas porfirias agudas em que a pele
p o d e ser afetada, o a c ú m u l o de porfirinas resulta em fotossensi-
bilização e lesões na pele. O diagnóstico d e p e n d e da investigação
laboratorial para d e m o n s t r a r o p a d r ã o de acúmulo do precursor
d o h e m e específico para cada tipo de porfiria e requer a análise
de amostras apropriadas para os metabólitos-chave u s a n d o
m é t o d o s suficientemente sensíveis e específicos.
O s avanços técnicos n a área de genética molecular possibili-
t a m investigar muitas porfirias ao nível molecular. E m b o r a n ã o
sejam essenciais para o diagnóstico de casos sintomáticos, estas
técnicas estão se t o m a n d o cada vez mais valiosas na investigação
de famílias com porfiria.
PORFIRINAS E QUÍMICA DO HEME
Antes de se discutirem a síntese das porfirinas e as doenças asso-
ciadas ao seu metabolismo, a estrutura, a n o m e n c l a t u r a e as carac-
terísticas químicas desse grupo d e compostos serão revisadas.
Estrutura e N o m e n c l a t u r a d a s Porfirinas
A estrutura básica das porfirinas consiste e m q u a t r o anéis m o n o -
pirrólicos ligados por pontes de m e t e n o (ou pontes metênicas ou
pontes metenilas) para f o r m a r u m anel tetrapirrólico (Figura 29-
1). M u i t o s compostos de p o r f i r i n a são conhecidos, mas apenas
u m n ú m e r o limitado é de interesse clínico. O s compostos de
541
542 PARTE IV Analitos

porfirina relevantes para as porfirias (Tabela 29-1) diferem nos
substituintes que ocupam as posições periféricas 1 a 8. Variação
na distribuição d o s m e s m o s substituintes nas posições periféricas
d o anel de tetrapirrol origina isômeros de porfirinas, que são
geralmente representados por algarismos romanos (isto é, I, II,
III etc.). A forma reduzida de uma porfirina é conhecida c o m o
porfirinogênio (Figura 29-1) e difere pela presença de seis hidrogê-
nios adicionais (quatro nas pontes de meteno e dois em nitrogênios
presentes nos anéis). O s porfirinogênios são instáveis in viera e
são e s p o n t a n e a m e n t e oxidados a suas porfirinas corresponden-
tes. Sob baixas tensões de oxigênio na célula, os porfirinogênios
são estáveis e formam os intermediários da via de síntese d o heme;
a aromatização da protoporfirina, na penúltima etapa da via,
requer uma enzima.
Quelação de Metais
O arranjo dos quatro átomos de nitrogênio n o centro do anel de
porfirina faz c o m que as porfirinas possam quelar vários íons
metálicos. A p r o t o p o r f i r i n a que c o n t é m ferro é conhecida c o m o
heme; o ferro-heme refere-se especificamente ao c o m p l e x o Fe2" e
o ferri-heme ao F e 3 \ O ferri-heme associado ao contra-íon cloreto
é c o n h e c i d o c o m o hemina, o u hematina q u a n d o o contra-íon é
hidróxido.
Propriedades Espectrais
As porfirinas são denominadas a partir da palavra grega para
"roxo" {parphyra), e sua cor está relacionada à estrutura d e dupla
ligação conjugada d o anel tetrapirrólico. Os porfirinogênios não
têm ligações duplas conjugadas e são, portanto, incolores. As
porfirinas possuem uma absorvância particularmente intensa
próximo a 4 0 0 nm, f r e q ü e n t e m e n t e d e n o m i n a d a banda Soret.
Q u a n d o expostas à luz na tegião de 4 0 0 nm, as porfirinas revelam
uma fluorescência vermelho-alaranjada característica na faixa de
5 5 0 a 6 5 0 n m . A absorvância e a fluorescência são alteradas pelos
substituintes ao redor do anel de porfirina e pelo metal ligante.
A quelação d o zinco altera o pico de fluorescência da protopor-
firina para comprimentos de onda mais curtos e reduz a intensi-
dade da fluorescência. A ligação forte d o ferro altera a natureza
da protoporfirina de tal forma que o h e m e não apresenta fluo-
rescência significante.
Solubilidade
As porfirinas são apenas levemente solúveis em água. As solubilida-
des diferentes de cada porfirina são importantes não somente para
o desenho dos métodos analíticos para sua extração e fraciona-
mento, mas também para a determinação da rota de sua excreção
do corpo. Em pH 7, os grupos carboxila se encontram ionizados e
a molécula tem uma carga líquida negativa. Abaixo de pH 2, os
nitrogênios pirrólicos e os grupos carboxila se tornam protonados,
de forma que a molécula apresenta uma carga líquida positiva.
Em p H fisiológico, a solubilidade de uma dada porfirina é
determinada pelo número de grupos carboxila substituintes. A
uroporfirina tem oito grupos carboxilato e é a porfirina mais
solúvel em m e i o aquoso. A protoporfirina tem somente dois grupos
carboxilato e é basicamente insolúvel em água, mas se dissolve
rapidamente em meios lipídicos e se liga prontamente às regiões
hidrofóbicas de proteínas, tais c o m o a albumina. A coproporfirina,
com quatro grupos carboxilato, tem solubilidade intermediária.

Precursores das Porfirinas

A L A e PBG são conhecidos c o m o precursores das porfirinas
(Figura 29-2). Algumas vezes, o ALA é chamado aminolevulinato
(para enfatizar sua natureza tônica em p H fisiológico). O PBG
contém u m único anel pirrol (ao contrário das porfirinas que
contêm quatro) e é freqüentemente denominado monopirroí. O
PBG polimeriza rapidamente, em particular a altas concentrações
em solução ácida, para formar principalmente o isômero I da uro-
porfirina. A m b o s ALA e PBG são altamente solúveis em água.
Porfirina Por fi rini nogênio
Biossíntese do Heme
Figura 2 9 - 1 Representações de porfirina e porfirinogênio. O
A estrutura complexa d o anel tetrapirrólico do heme é constru-
sistema de numeração e as denominações do anel são baseados no
ído de forma gradativa a partir dos precursores muito simples
sistema de Fischer.

TABELA 2 9 - 1 Substituintes ao Redor do Maerociclo das Porfirinas dc Importância Clínica

POSIÇÃO
Porfirina 1 2 3 4 5 6 7 8

Uroporfirira-I Cm Cgi cm Cet cm Cet Cm Ce,

Urcporfirina-lll Cm ^e! cm Ce< cm c« C(i cm
Porfirina heptacarhoxilato-lll cm Ca Cm Cel cm C* C„ Me
Porfirina tiexacarboxilato-lll Me Ce, cra Cel cm Cl, C(i Me
Porfirina pentacarboxilatc-lll Me Cg Me CEI cm Cel Cet Me
Coproporíirina-lll Me CE, Me C£, Me Cel c„ Me
Coproporfirina-I Me Cet Me Cet Me CBt Me Cet
Isocoproporfirina Me Et Me CEt c. Cet Cet Me
Desidroisocoproporfirina Me Vn Me Cet Cm Cet Cet Me
Deetilisocoproporfirina Me H Me Cet cm Cet CBt Me
Protoporfirina Me Vn Me Vn Me Cet Cet Me
Pemptoporfirina Me H Me Vn Me Cel Cít Me
Deuteroporfirina Me H Me H Me Cd c„ Me
Mesopcrfifina Me Et Me Et Me Cel Cel Me

C™. Mrimtmcri! (—CHjCOOH); C„, caibmieiil (-CH 2 CH ; COOH); Me, me til (-CH,); Et, etil (-CH 3 CH,); Vn, vinil (-CH-CH,).
 Porfirinas e Doenças Associadas ao Metabolismo das Porfirinas CAPÍTULO 2 9 543

Mitocôndria Citüssol
2 ALA
Succinil-CoA
Glicina
S—CoA
PBG

> + "iK. X .
UtJ <".w Cs»
o ruK \ '•'> Porfobilinogênio (PBG)
no N'
ALA sintasf

O
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3 i>uc;
KQ A .NH; Hidroxiínetiibil/Jno
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O Ácido aminolevulinico espontâneo)
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Proroporfirina IX Uropoifirinogênio III Uroporfirinogênio I

Fmioporfi-rinogÊnlo Umporfirinogênio UVúfior/ ÍTEn ogéni o

oxidase descarboxílase descarbnxilasc
Vn Me iJcr Mc Cei
..VI Mj, a 'r;V r::" .y Cc; f»<C " ' Y ' ^V ::::N >- Ce '
VJÕJ ;rfi . •? Coproporfirinoginio % js|>t J{ i- -NH H J
\ oxidase
;ir RN- < ,í-x:t itN Vv-Ml
- IIK--Á
rt I : V
Kir Mv" > Mc
• ' \ Â y V M í
Cvl Ct* Cot Ccl Me Cel

Procoporfirinogênio IX C op t'up oi fí ri n o g ê 111 o III Coproporfirinogênio I

V
Figura 2 9 - 2 Via biossintétia de porfirinas e h e m e . C c t , - C H i C H ^ C O O H ,
C m , - C H j C O O H , Me, - C H , ; Vn, - C H = C H : .

succinihcoenzima A (CoA) e glicma (Figura 29-2).' A via está
presente em todas as células nucleadas, e estima-se que a síntese
diária de h e m e em h u m a n o s é de 5 a 8 m m o l / k g de peso do
corpo. A via é compartimentalizada com algumas etapas ocor-
r e n d o na m i t o c ô n d r i a e outras n o citoplasma. Pouco se sabe
sobre o transporte dos intermediários através da m e m b r a n a
mitocondrial, e n e n h u m defeito n o transporte foi relatado até
o m o m e n t o nas porfirias.
5-Aminolevulinato Sintase (EC 2.3.1.37% ALAS
O ALAS é a enzima inicial da via e catalisa a formação de A L A
a partir de succinil-CoA e glicina. A enzima é mitocondrial e
requer piridoxal fosfato c o m o co-fator, que forma u m a base de
Schiff com o grupo a m i n o da glicma na superfície da enzima.
O carbânion da base de Schiff desloca a C o A d o succmil-CoA,
com a formação do ácido a-ammo-f3-cetoadípico, que é, então,
descarboxilado a ALA. A atividade de ALAS é limitante da taxa
de sintese de h e m e desde que a capacidade catalítica das outras
enzimas da via esteja n o r m a l .
Ácido 5-Aminolevulinico Desidratase (EC 4.2.1.24),
ALAD
O A L A D ( t a m b é m conhecido c o m o porfobilinogênio sintase) é
u m a enzima citoplasmática q u e catalisa a formação do PBG
544 PARTE IV Analitos
monopirrólico a partir de duas moléculas de A I A , c o m a elimi-
nação de duas moléculas de água. A enzima requer íons de zinco
c o m o co-fator e grupos sulfidrila reduzidas no sítio ativo, sendo,
portanto, suscetível à inibição por chumbo.
Hidroximetilbilano Sintase (EC 2.5.1.61), HMBS
A H M B S (também conhecida c o m o PBG desaminase) é uma
enzima cito plasmática que catalisa a formação de uma molécula
do tetTapirrol linear 1-hidroximetilbilano (HMB; t a m b é m deno-
m i n a d o pré-uroporfirínogênio) a partir de quatro moléculas de
PBG, com a liberação de quatro moléculas de amónia. A e m i m a
é suscetível à inibição alostérica por intermediários de etapas
posteriores da via biossintética d o heme, especialmente copropor-
firinogênio-III e protoporfirinogênio-IX. 1 3
Uroporfirinogênio-Hl Sintase (EC 4.2.1.75), UROS
A U R O S é uma enzima citoplasmática que rearranja e torna
cíclico o H M B para formar o uroporfirinogênio-III. Cada anel de
pirrol de H M B contém u m substituinte metilcarboxilato e u m
etilcarboxilato, que estão na mesma orientação. Pela rotação de
n e n h u m , um, ou dois anéis pirrólicos alternados o u adjacentes,
é possível chegaT aos quatro diferentes isômeros. A l é m de fechar
a estrutura de anel, a enzima Toda o anel D via u m intermediário
espirano, produzindo o isômero tipo III - esta rotação é vital
porque somente o isômero tipo III contribui para a biossíntese de
heme. O H M B é instável, e, nas porfirias em que o excesso de
H M B se acumula, a ciclização ocorre não enzimaticamente com
a formação d o isômero tipo I. Normalmente, apenas quantidades
mínimas de uroporfirinogênio-I são formadas.
Uroporfirinogênio Descarboxilase (EC 4.1.1.37),
UROD
Esta é a última enzima citoplasmática da via e catalisa a descarbo-
xilação dcs quatro grupos carboximetil para formar o coproporfi-
rinogênio tetracarboxílico. A enzima usa ambos os isômeros I e
III de uroporfirinogênio c o m o substrato. A descarboxilação se
inicia n o anel D e procede gradualmente através dos anéis A, B
e C, c o m a formação dos intermediários heptacarboxilato, hexa-
carboxilato e pentacarboxilato em um único sítio ativo. A defici-
ência de U R O D causa acúmulo destes intermediários além de seu
substrato, uroporfirinogênio. Hm altas concentrações de subs-
trato, a descaTboxilação ocorre por u m mecanismo aleatório.
Coproporfirinogênio Oxida se (EC 1.3.3.3), CPO
A C P O está situada n o espaço intermembranas da mitocôndria
e catalisa a descarboxilação oxidaliva seqüencial dos grupos 2- e
4-carboxietil a grupos vinil para produzir o protoporfirinogênio-
IX mais lipofílico, c o m a formação de um intermediário tricar-
boxílico, o harderoporfirinogênio. O oxigénio é necessário c o m o
oxidante. A enzima requer grupos sulfidrila para sua atividade, o
que a torna alvo da inibição por metais. A enzima é específica
para o isômero tipo III, assim o metabolismo da série 1 das por-
firinas não ocorre além do coproporfirinogênio-I. O produto da
enzima difere do substrato pelo fato de a substituição de dois dos
grupos carboxietil por grupos vinil introduzir u m terceiro substi-
tuinte na molécula. Portanto o n ú m e r o de possíveis formas iso-
méricas aumenta e, por convenção, o sistema de numeração
muda, de forma que o isômero III se torna o isômero IX. N o s
estados de deficiência de U R O D , u m dos grupos etilcarboxilato
do porfirinogênio pentacarboxilato acumulado é descarboxilado
por u m mecanismo desconhecido para formar as séries de isoco-
proporfirina das porfirinas.
Pro topo rfirin ogênio Oxida se (EC 1.3.3.4), PPOX
A PPOX é uma flavoproteína localizada na membrana mitocon-
drial interna e catalisa a remoção de seis hidrogênios (quatro das
pontes de meteno e dois dos nitrogênios d o anel) para formar a
protoporfirina-IX. A oxidação não-enzimática também ocorre m
nitro. C o n t u d o , sob a tensão de oxigênio da célula, a PPOX é
essencial para a oxidação ocorrer. A protoporfirina produzida é
a única porfirina que funciona na via d o heme. Outras porfirinas
são produzidas por oxidação não-enzimática e representam por-
firinogênios que escaparam irreversivelmente da via.
Ferroquelatase (EC 4.39.1.1), FECH
A F E C H (também d e n o m i n a d a h e m e sintase) é uma proteína
ferro-enxofre localizada na membrana mitocondrial interna. Esta
enzima insere íon ferroso na protoporfirina para formar heme.
Durante este processo, dois hidrogênios são retirados dos nitro-
gênios do anel. Outros metais n o estado divalente também
atuarão c o m o substrato, produzindo o quelato correspondente
(p. ex., incorporação de Zn 24 na protoporfirina para produzir
zinco-protoporfirina [ZPP]). N o s estados de deficiência de ferro,
Zn 2+ compete com sucesso c o m o Fe 2+ nos eritTÓcitos em forma-
ção, de forma que a concentração de zinco-protoporfirina nos
eritrócitos aumenta. Além disso, outras porfirinas dicarboxílicas
também servirão c o m o substratos (p. ex., mesoporfirina).
Função do Heme
O h e m e funciona c o m o u m grupo prostético e m várias proteínas,
nas quais, d e p e n d e n d o de sua função, o ferro muda livremente
entre os estados de valência V e 3T. D e 70% a 8 0 % da síntese
de h e m e ocorre na medula óssea e aproximadamente u m p o u c o
mais de 15% no fígado. As proteínas que c o n t ê m h e m e partici-
pam dc u m a variedade de reações ledox, incluindo:
1. Transporte de oxigênio (pela h emoglob in a no sangue) e arma-
zenamento (pela mioglobina n o músculo)
2. Respiração mitocondrial (pelos citocromos bi, cL e a3)
3. Destruição enzimática de peróxidos (pela catalase e peroxi-
dase)
4. Metabolismo de drogas (pelas oxidases de função mista d o
citocromo P-450 microssômico)
5. Dessaturação de ácidos graxos (pelo citocromo bs microssô-
mico)
6. Metabolismo do triptofano (pela triptofano oxigenase)
Reações d o óxido nítrico (NO) são freqüentemente mediadas
pela reação do h e m e com N O e m enzimas-controle, tais c o m o
guanilato ciclase.
Outros derivados tetrapirrólicos que ocorrem naturalmente
incluem a vitamina B 12 e a clorofila, cada uma das quais contendo,
respectivamente, u m átomo de cobalto o u magnésio quclado.
Excreção de Precursores do Heme
Normalmente, apenas quantidades insignificantes dos precurso-
res se acumulam n o corpo. A rota de excreção d e p e n d e grande-
mente da solubilidade. O s precursores de porfirinas A L A e PBG
são hidrossolúveis e são excretados quase exclusivamente na
urina. O uroporfirinogênio, com oito grupos carboxilato, é pron-
tamente solúvel em água e também é excretado via rim. O último
intermediário da via, a protoporfirina (e também o protoporfiri-
nogênio), que tem s o m e n t e dois grupos carboxilato, é insolúvel
e m água e é excretado nas fezes via trato biliar. As outras porfi-
rinas são de solubilidade intermediária e aparecem tanto na urina
c o m o nas fezes. O coproporfirinogênio-I é retirado e excretado
pelo fígado preferencialmente e m relação ao isômero III, de
forma que o coproporfirinogênio-I predomina nas fezes e o
coproporfirinogênio-III, na urina. Todos os porfirinogênios na
 Porfirinas e Doenças Associadas ao Metabolismo das Porfirinas
u r i n a ou nas fezes são l e n t a m e n t e o x i d a d o s às p o r f i r i n a s corres-
pondentes.
U m a vez n o i n t e s t i n o , as p o r f i r i n a s são suscetíveis à m o d i f i -
cação pela m i c r o b i o t a intestinal. O s dois g r u p o s vinil da proto-
p o r f i r i n a são reduzidos a g r u p o s etil, h i d r a t a d o s a g r u p o s h i d r o -
xietil, ou r e m o v i d o s , o r i g i n a n d o u m a v a r i e d a d e de p o r f i r i n a s
s e c u n d á r i a s . A m i c r o b i o t a intestinal p o d e t a m b é m metabolizar
o h e m e (se d e o r i g e m a l i m e n t a r , c o m o c o m p o n e n t e s d e células
esfoliadas da m u c o s a intestinal, ou de s a n g r a m e n t o gastrointes-
tinal) para p r o d u z i r u m a v a r i e d a d e de p o r f i r i n a s dicarboxílicas.
A l é m disso, algumas bactérias são capazes de síntese de novo d e
porfirinas.
Regulação da Biossíntese do Heme
O s u p r i m e n t o de h e m e e m t o d o s os tecidos é c o n t r o l a d o pela
atividade d e A L A S m i t o c o n d r i a l , a p r i m e i r a enzima d a via.
Existem duas isoformas de A L A S . A i s o f o r m a u b í q u a , A L A S 1 ,
é codificada p o r u m gene d o c r o m o s s o m o 3 p 2 1 e expressa e m
t o d o s os tecidos. P o r q u e t e m u m a meia-vida d e a p e n a s aproxi-
m a d a m e n t e u m a hoxa, m u d a n ç a s e m sua taxa d e síntese p r o d u -
zem alterações a c u r t o p r a z o n a c o n c e n t r a ç ã o d a e n z i m a e n a
atividade celular de ALAS. A síntese de A L A S 1 está sob c o n t r o l e
de "feedback" negativo pelo h e m e . N o fígado, m a s n ã o n a m a i o r i a
dos o u t r o s tecidos, A L A S 1 é i n d u z i d a p o r u m a g r a n d e g a m a de
drogas e p r o d u t o s q u í m i c o s q u e i n d u z e m as oxidases d e p e n d e n -
tes de citocTomo m i c r o s s ô m i c o P-450 (CYFs). P r o v a v e l m e n t e
este efeito é m e d i a d o p r i n c i p a l m e n t e pela ativação t r a n s c r i c i o n a l
direta por receptores n u c l e a r e s de resposta a droga, e m vez de
seT pela depleção de u m a m i s t u r a r e g u l a d o r a d e h e m e intracelu-
lar c o m o c o n s e q ü ê n c i a d o u s o d e h e m e para a m o n t a g e m d e
CYP. A i n d u ç ã o d e A L A S 1 é i m p e d i d a pelo h e m e , q u e atua
desestabilizando o ácido r i b o n u c l é i c o m e n s a g e i r o ( m R N A ) d e
A L A S 1 , b l o q u e a n d o a e n t r a d a d e p r é - A L A S l n a m i t o c ô n d r i a e,
possivelmente, i n i b i n d o sua transcrição.
A i s o f o r m a eritróide, ALAS2, é c o d i f i c a d a p o r u m gene d o
c r o m o s s o m o Xq21-22 e é expressa s o n t e n t e nas células eritróides.
S u a atividade é regulada p o r dois m e c a n i s m o s distintos. A trans-
crição é a u m e n t a d a d u r a n t e a diferenciação eritróide pela ação
d e fatores de transcrição eritróide-específicos, e as c o n c e n t r a ç õ e s
de m R N A são reguladas p o r ferro. A deficiência de ferro n a s
células eritróides p r o m o v e a ligação específica d e p r o t e í n a s regu-
ladoras d e ferro a e l e m e n t o s de resposta ao ferro n a região 5'
TABELA 2 9 - 2 I Os Principais Tipos de Porfiria Humana
Enzima
Doença defeituosa
PORFIRIAS AGUDAS
Porfiria de deficiência de ALA desidratase (ALADP) ALAD
Porfiria intermitente aguda (AIP) HMBS
Coproporfiria hereditária (HCP) CPO
Porfiria variegata (VP) PPOX
PORFIRIAS NÃO-AGUDAS
Porfiria eritropoiética congênita (CEP) UROS
Porfiria cutanea tarda (PCT) UROD
Pratoporfiria eritropoiética (EPP) FECH
(principalmente AD)
AR, ãuiossõmím recessiuo; AD, autossômico dominante.
* Prevalência estimada da doença clinicamente evideme no Reino Unido,
f
Lesões de pele. e crises neuroviscerais podem ocorrer isoladamente ou ao ttiísmo tempo.
frágil, bclha.
CAPÍTULO 2 9 S4S
n ã o traduzida ( U T R ) d o m R N A de A L A S 2 , c o m c o n s e q ü e n t e
inibição da tradução.
AS PRINCIPAIS DOENÇAS ASSOCIADAS ÀS
PORFIRINAS
A s porfirias c o n s t i t u e m u m g r u p o d e d o e n ç a s m e t a b ó l i c a s q u e
r e s u l t a m de deficiências parciais das enzimas da biossíntese d o
h e m e 1 (Tabela 29-2). T o d a s são h e r d a d a s e m p a d r õ e s m o n o g ê n i -
cos, c o m exceção de algumas f o r m a s d e p o r f i r i a cutanea tarda
(PCT) e de tipos raros d e p o r f i r i a eritropoiética. U m n ú m e r o
g r a n d e de m u t a ç õ e s d o t i p o doença-específica já foi i d e n t i f i c a d o
e m cada u m d o s genes q u e c o d i f i c a m as enzimas defeituosas
(www.hgmd.cf.ac.uk). C a d a tipo de p o r f i r i a é d e f i n i d o pela asso-
ciação d e características clínicas típicas c o m u m p a d r ã o especí-
fico d e a c ú m u l o de p r e c u r s o r e s d o h e m e , q u e reflete u m a m a i o r
f o r m a ç ã o de substratos p a r a a e n z i m a d e f i c i e n t e n a q u e l e t i p o de
p o r f i r i a (Tabela 29-3).
A s porfirias são caracterizadas c l i n i c a m e n t e p o r duas carac-
terísticas principais; lesões d e pele e m áreas expostas ao sol e
crises neuroviscerais agudas, c o m p r e e n d e n d o t i p i c a m e n t e d o r
a b d o m i n a l , n e u r o p a t i a periférica e d i s t ú r b i o m e n t a l . As lesões
de pele são causadas p o r f o t o d a n o catalisado p o r p o r f i r i n a s , e m
q u e o oxigênio singlete é o p r i n c i p a l m e d i a d o r . Crises agudas
estão associadas ao a u m e n t o da f o r m a ç ã o d e A L A a p a r t i r da
atividade i n d u z i d a de A L A S 1 hepática e deficiência parcial d o
h e m e h e p á t i c o , f r e q u e n t e m e n t e e m resposta à i n d u ç ã o de CYPs
hepáticos p o r drogas e o u t r o s fatores. A relação e n t r e essas alte-
rações b i o q u í m i c a s e a d i s f u n ç ã o n e u r o n a l q u e f u n d a m e n t a
todas as características clínicas da crise a g u d a n ã o é c o n h e c i d a .
N a Tabela 29-2, as p o r f i r i a s são divididas e m p o r f i r i a s agudas,
n a s quais o c o r r e m as crises neuroviscerais agudas, e as p o r f i r i a s
não-agudas.
Porfirias Agudas
O defeito h e r d a d o e m cada u m a das porfirias agudas a u t o s s ô m i -
cas d o m i n a n t e s [porfiria i n t e r m i t e n t e aguda (AIP), p o r f i r i a varie-
gata (VP) e c o p r o p o r f i r i a h e r e d i t á r i a ( H C P ) ] é u m a m u t a ç ã o q u e
leva à inativação total o u quase total de u m dos pares d e alelos
q u e c o d i f i c a m a enzima cuja deficiência parcial causa a d o e n ç a .
A s atividades enzimáticas são, p o r t a n t o , quase n o r m a i s e m t o d o s
os tecidos e m q u e elas são expressas, r e f l e t i n d o a atividade d o
gene n o r m a l sobre a d o alelo m u t a n t e . O f o r n e c i m e n t o d e h e m e
Crises Lesões
Prevalência * Neuroviscerais de pele Herança
muito rara + - AR
1-2:100.000 + - AD
1-2:1.000.000 + + t,t AD
1:250.000 +u AD
1:1.000.000 - +* AR
1:25.000 - +* Complexa (20% AD)
1:130.000 - Complexa
546 PARTE IV Analitos

TABELA 2 9 - 3 As Porfirias: Padrões de Superprodução dos Precursores do H e m e durante a Fase Clinicamente Evidente da
Doença
Pico de Emissão
PBG/ALA Porfirinas nos de Fluorescência
Porfiria na Urina Porfirinas na Urina Porfirinas nas Fezes Eritrócitos do Plasma

ALADP ALA Copro-lll Não aumentada Zn-proto -

AIP PBG > ALA Principalmente uropnrlírina Normal nu leve aumento Não aumentada 615 a 620 nmb
a partir de PBG de Copro, P roto3
CEP Não aumentada Uro-I, Copro-I Copro-I Zn-proto, Prato, 615 a 620 nm
Copro-I, üro-l
PCT Não aumentada Uro, Heptac Isocopro, Heptac Não aumentada 615 a 620 nm
d
HCP PBG > ALA Copro-lll, uroportirína a Copro-lll Mão aumentada 615 a 620 nmb
partir de PBG
VP PBG > ALAd Copro-lll, uroportirína a Proto-lX > Copro-lll, Não aumentada 624 a 628 nm
partir de PBG X-porfirina
EPP Não aumentada Não aumentada ± Preto® Proto 626 a 634 nm'

"A porfirina total pode estar aumentada por ~ausa da presença de uToporfirina em excesso.
h
Nem sempre aumentada durante a crise agu la.
'0uiras porfirinas meüIÍZÍTLaxiLa [OJMbsti íwídíU estão aumentadas em uma menor extensão; urofwr/ÍTTna é uma mistura tios isfimerots dos tipos I e 111; porfirina
hepiacaThaxilata è
tmncijjãimente do tipo ilJ.
''PBG e ALA podem estar normais quando há apenas lesões de pele
"Nd o aumentada em afrroxitnadamente 40% dos pacienta.
'Protofor/irina ligada à globina (se acorre liemólije na üTnasüraJ tem um pica em 626 a 628nm.

mantido e m quantidades normais ou próximas d o normal pela
maior expressão de ALAS, c o m u m conseqüente a u m e n t o da
concentração de substrato da enzima defeituosa. Essas mudanças
compensatórias variam entre tecidos, sendo ruais proeminentes
n o fígado e imperceptível na maioria dos outros órgãos, e entre
indivíduos. Portanto, em todas as porfirias agudas autossômicas
dominantes, alguns indivíduos não mostram evidências de super-
produção de precursores do heme, enquanto outros têm a doença
manifestada bioquicamente c o m ou sem sintomas clínicos. A
baixa penetrância clínica é uma característica relevante de todas
as porfirias agudas autossômicas dominantes. Estudos de famílias
indicam que aproximadamente 8 0 % dos indivíduos afetados são
assintomáticos ao longo da vida. Complicações a longo prazo de
porfiria aguda incluem doença renal crônica, hipertensão e car-
cinoma hepatocelular. 1
E m AIP, o principal defeito é uma deficiência de HMBS, a qual
Tesulta em acúmulo de seu substrato PBG (e em menor extensão
de ALA). Em V P e HCP, as deficiências herdadas de enzimas de
etapas posteriores da via levam ao acúmulo de porfirinogênies, que
são potentes inibidores alostéricos de HMBS 1 1 e levam ao acúmulo
secundário de PBG (e ALA). N a doença recessiva muito rara,
ALADP, uma deficiência herdada de A L A D resulta em acúmulo
de ALA e coproporfirina-III, mas não de PBG.
As crises agudas neuroviscerais, potencialmente fatais, que
ocorrem em AIP, VP e H C P são clinicamente idênticas. 10 Crises
agudas são mais c o m u n s em mulheres, com a primeira ocorrência
geralmente entre 15 e 4 0 anos, e são muitos raras antes da puber-
dade.
As crises agudas quase sempre começam com dor abdominal,
que rapidamente se torna muito forte, mas não é acompanhada
por peritonismo ou outros sinais de uma condição cirúrgica
aguda A dor pode ocorrer também nas costas e nas coxas,
p o d e n d o ocasionalmente ser mais forte nestas regiões. Sintomas
de neuropatia autonômica, tais c o m o vômito, constipação, taqui'
cardia e hipertensão, são freqüentes. As convulsões, quando
ocorrem, são muitas vezes causadas por hiponatremia. A dor pode
desaparecer dentro "3e poucos dias, mas, em casos graves, uma
neuropatia motora predominante se desenvolve e pode progredir
para quadriparesia flácida. D o r e vômito persistentes p o d e m levar
à perda de peso e à má nutrição. A fase aguda pode ser acompa-
nhada por confusão mental c o m alterações abruptas de humor,
alucinações e outros traços psicóticos. Entretanto, essas perturba-
ções mentais desaparecem com remissão. A doença psiquiátrica
persistente não é uma característica das porfirias agudas, embora
alguns pacientes possam apresentar ansiedade ou depressão leves.
A dor abdominal geralmente desaparece dentro de duas semanas,
mas a recuperação da neuropatia pode levar muitos meses e nem
sempre é completa. A maioria dos pacientes tem uma ou poucas
crises seguidas de recuperação completa e remissão prolongada,
A p r o x i m a d a m e n t e 5 % têm crises agudas repetidas que, e m mulhe-
res, p o d e m ocorrer n o período pré-menstrual.
Fatores desencadeantes p o d e m ser identificados e m quase
dois terços dos pacientes que têm crises agudas. Os mais impor-
tantes são as drogas, álcool, especialmente quando o c o n s u m o é
excessivo, o ciclo menstrual, gravidez, restrição calórica, infecção
e estresse. As drogas que provocam crises agudas incluem barbi-
turatos, sulfonamidas, progesteronas e a maioria dos anticonvul-
sivos, mas muitas outras estão envolvidas na precipitação de crises
agudas 1 (www.porphyria-europe.com). Muitos desses fatores desen-
cadeantes induzem CYPs hepáticos.
Lesões de pele similares às de P C T e de outras porfirias que
se manifestam com bolhas estão presentes e m aproximadamente
8 0 % de pacientes com VP clinicamente manifestada (Tabela 29-
2). Aproximadamente 6 0 % dos pacientes com esta condição têm
apenas lesões de pele. A pele é mais raramente afetada em HCP;
lesões de pele sem uma crise aguda são i n c o m u n s e são geral-
mente provocadas por colestase intercorrente.
Porfirias Não-agudas
Estas se enquadram em duas categorias, d e p e n d e n d o se os
pacientes têm lesões de pele c o m bolhas o u fotossensibilidade
aguda.
 Porfirinas e Doenças Associadas ao Metabolismo das Porfirinas
Porfirias Não-agudas com Lesões de Pele com
Bolhas
Estas incluem a P C T e a porfiria eritropoiética congênita (CEP).
A l é m disso, nas porfirias agudas, V P e H C P , p o d e m ocorrer lesões
de pele idênticas. Lesões n a pele exposta ao sol, p a r t i c u l a r m e n t e
a dos dorsos das mãos, d o antebraço e d a face, estão presentes e m
todos os pacientes. O a u m e n t o da fragilidade mecânica da pele,
com t r a u m a trivial levando a feridas e bolhas subepidérmicas,
ocorre e m p r a t i c a m e n t e t o d o s os pacientes. A hipertricose n a face
e a p i g m e n t a ç ã o n ã o u n i f o r m e são t a m b é m c o m u n s . As feridas e
bolhas cicatrizam l e n t a m e n t e , d e i x a n d o cicatrizes atróficas, acnes
e áreas desptgmentadas. A C E P é u m a condição t a r a que ocorre
geralmente n a primeira infância e é transmitida e m u m p a d r ã o
recessivo autossômico. As lesões de pele se assemelham às da PCT,
V P e H C P , mas são mais graves e persistem d u r a n t e a vida. C o m
a idade, a cicatrização progressiva, p a r t i c u l a r m e n t e se as feridas se
t o r n a m infectadas, e as alterações atróficas levam à f o t o m u t i l a ç ã o
c o m erosões das falanges terminais, à destruição das orelhas, d o
nariz e da pálpebra, e à alopecia. O a c ú m u l o de p o r f i r i n a s n o s
ossos é visível c o m o a eritrodontia; dentes vermelho-amarronzados
que a p r e s e n t a m fluorescência vermelha e m luz ultravioleta A
(UVA). A a n e m i a hemolítica c o m esplenpmegalia é c o m u m n a
CEP. A hemólise p o d e ser t o t a l m e n t e c o m p e n s a d a ou leve, mas,
e m alguns pacientes, a a n e m i a é grave o bastante para requerer
transfusões repetidas
A P C T , a mais c o m u m d e todas as porfirias, g e r a l m e n t e
ocorre d u r a n t e a q u i n t a e sexta décadas, e a m a i o r i a d o s pacien-
tes a p r e s e n t a evidências de d a n o d o s h e p a t ó c i t o s , g e r a l m e n t e
sem i m p o r t â n c i a , e alguns graus d e siderose h e p á t i c a . A P C T
resulta de u m a d i m i n u i ç ã o da atividade d e U R O D n o fígado, o
q u e leva à s u p e r p r o d u ç ã o de u r o p o r f i n n o g ê n i o e o u t r o s porfiri-
n o g ê n i o s carboximetil-substituídos. D o i s principais tipos d e
P C T p o d e m ser i d e n t i f i c a d o s pela d o s a g e m d a atividade de
U R O D n o fígado e e m tecido extra-hepático, ou pela análise d o
gene U R O D . A p r o x i m a d a m e n t e 8 0 % d o s pacientes t ê m a f o r m a
esporádica (tipo I) de PCT, n a qual o •defeito d a e n z i m a está
restrito ao fígado e o gene UROD parece ser n o r m a l . O restante
tem a P C T familiar (tipo II). Nesta f o r m a , a m u t a ç ã o d o gene
UROD leva à atividade parcial de U R O D e m t o d o s os tecidos,
a qual é herdada em u m padrão d o m i n a n t e autossômico. E m
a m b o s os tipos, a P C T c l i n i c a m e n t e evidente é f o r t e m e n t e asso-
ciada ao a b u s o de álcool, estrógenos, infecção c o m vírus hepa-
totrópicos, p a r t i c u l a r m e n t e o d a h e p a t i t e C ( H C V ) , e s t o q u e de
ferro h e p á t i c o a u m e n t a d o e m u t a ç õ e s n o gene da h e m o c r o m a -
tose (HFE)."5 A P C T p o d e t a m b é m ser causada pela exposição a
certos h i d r o c a r b o n e t o s a r o m á t i c o s polialogenados, tais c o m o
h e x a c l o r o b e n z e n o e 2,3,7,8-tetraclodibenzo-f>-dioxina.
Porfirias Não-agudas com Fotossensibilidade
Aguda
A porfiria eritropoiética (EPP) é caracterizada pela fotossensibi-
lidade aguda p o r t o d a a vida, c a u s a d a p e l o a c ú m u l o da proto-
porfirina-IX n a pele. 1 ' 1 A ausência d a pele frágil, b o l h a s subepi-
d é r m i c a s e hipertricose a d i s t i n g u e c l i n i c a m e n t e de todas as
o u t r a s porfirias c u t â n e a s . O s pacientes a p r e s e n t a m fotossensibi-
lidade aguda n o r m a l m e n t e c o m idade e n t r e u m e seis anos, e
a m b o s os sexos são i g u a l m e n t e a f e t a d o s Q u a n d o u m a criança
de u m a família d e E P P a t m g e a idade de 14 anos, o risco de
desenvolver fotossensibilidade aguda se torna m u i t o m e n o r . O
início da fotossensibilidade d u r a n t e a vida a d u l t a é m u i t o raro,
a m a i o r i a dos casos t e m sido associada à mielodisplasia e é
causada p o r m u t a ç õ e s somáticas a d q u i r i d a s d o gene F E C H e m
células h e m a t o p o é t i c a s .
CAPÍTULO 2 9 547
A exposição ao Sol é seguida, g e r a l m e n t e d e n t r o de 5 a 30
m i n u t o s , p o r u m a sensação b a s t a n t e dolorosa, de q u e i m a ç ã o ,
picada e c o m i c h ã o da pele, n a m a i o r p a r t e das vezes n a face e
n o s d o r s o s das mãos. O s s i n t o m a s persistem p o r várias h o r a s ou
o c a s i o n a l m e n t e dias, e n ã o são aliviados pela p r o t e ç ã o da pele
c o n t r a a luz. O s pacientes t i p i c a m e n t e p r o c u r a m alívio mergu-
l h a n d o as m ã o s em água ou c o b r i n d o a pele c o m toalhas ú m i d a s .
C r i a n ç a s m e n o r e s p o d e m se t o r n a r m u i t o aflitas p o r causa da
dor. A pele p o d e parecer n o r m a l d u r a n t e t o d o o t e m p o , e m b o r a
se a p r e s e n t e f r e q ü e n t e m e n t e c o m eritema, q u e p o d e ser seguido
de i n c h a ç ã o e d e m a tosa c o m crostas. Essas alterações g e r a l m e n t e
d i m i n u e m d e n t r o de p o u c a s h o r a s , de f o r m a q u e q u a n d o a
criança chega ao m é d i c o n ã o existe n a d a para ser visto e o epi-
s ó d i o p o d e ser c o n s i d e r a d o m e r a m e n t e c o m o u m a q u e i m a d u r a
grave pelo sol. O s episódios r e c o r r e n t e s levam a m u d a n ç a s crô-
nicas da pele q u e , e m geral, são p e q u e n a s e difíceis d e se detec-
tar. As lesões típicas são cicatrizes lineares superficiais sobre a
base d o nariz e e m q u a l q u e r o u t r o lugar d a face, e n q u a n t o a pele
p o d e se t o r n a r mais espessa e pálida e s p e c i a l m e n t e s o b r e as
articulações d o s dedos. O s s i n t o m a s t e n d e m a se t o r n a r mais
graves d u r a n t e a primavera e verão, e p o d e m m e l h o r a r d u r a n t e
a gravidez.
A complicação mais grave da E P P é a d o e n ç a hepática progres-
siva, que é causada pelo a c ú m u l o de p r o t o p o r f i r i n a n o fígado. 14
A p r o x i m a d a m e n t e 15% dos pacientes têm testes b i o q u í m i c o s de
f u n ç ã o hepática a n o r m a i s , p a r t i c u l a r m e n t e aspartato a n u n o t r a n s -
ferase a u m e n t a d a , mas s o m e n t e cerca de 2 % dos pacientes desen-
volvem d o e n ç a hepática. A EPP p o d e t a m b é m a u m e n t a r o risco
de colelitíase, c o m a f o r m a ç ã o d e cálculo biliar s e n d o p r o m o v i d a
p o r altas concentrações d e p r o t o p o r f i r i n a n a bile.
A p r i n c i p a l a n o r m a l i d a d e b i o q u í m i c a na E P P é a d i m i n u i ç ã o
d a atividade d e F E C H . E m b o r a esta r e d u ç ã o esteja p r e s e n t e e m
todos os tecidos, o excesso de p r o t o p o r f i r i n a é f o r m a d o princi-
p a l m e n t e e m células eritróides. O m o d o de h e r a n ç a da E P P é
complexo, m a s t e m sido esclarecido r e c e n t e m e n t e pelos e s t u d o s
moleculares e enzimáticos de famílias. 7
ANORMALIDADES DO METABOLISMO DE
PORFIRINAS NÃO CAUSADOS POR
PORFIRIA
A s a n o r m a l i d a d e s d o m e t a b o l i s m o o u d a excreção d e p o r f i r i n a s ,
o u a m b o s , p o d e m ocorrer n a ausência de p o r f i r i a . O u t r a s
d o e n ç a s precisam ser c o n s i d e r a d a s q u a n d o se i n t e r p r e t a m os
d a d o s de pacientes n o s quais h á a suspeita de porfiria.
Envenenamento pelo Chumbo
A exposição ao c h u m b o a u m e n t a a excreção u r i n á r i a de A L A e
c o p r o p o r f i r i n a - I I I e causa o a c ú m u l o de ZPP n o s eritrócitos. O
teste definitivo p a r a o e n v e n e n a m e n t o pelo c h u m b o é a m e d i ç ã o
d o c h u m b o s a n g u í n e o , mas o c a s i o n a l m e n t e a exposição ao
c h u m b o é responsável pelos s i n t o m a s similares aos d a p o r f i r i a e
p o d e ser u m a c h a d o i n e s p e r a d o q u a n d o se investigam pacientes
c o m suspeita de p o r f i r i a .
A excreção a u m e n t a d a d e A L A é s e c u n d á r i a e m relação à
inibição d e A L A D causada p e l o c h u m b o d e s l o c a n d o o zinco
de seu c e n t r o catalítico. O c h u m b o t a m b é m leva ao a u m e n t o de
excreção d e c o p r o p o r f i r m o g ê n i o - I I I pela u r m a . A C P O r e q u e r
g r u p o s sulfídrilas p a r a sua atividade e, p o r t a n t o , é potencial-
m e n t e u m alvo para a inibição pelo c h u m b o . C o n t u d o , se a
c o p r o p o r f i n n ú r i a i n d u z i d a pelo c h u m b o é c a u s a d a pela inibição
desta enzima, e n t ã o n ã o está claro p o r que a excreção fecal de
c o p r o p o r f i r i n a n ã o é a u m e n t a d a . As c o n c e n t r a ç õ e s a u m e n t a d a s
de ZPP n o s eritrócitos associadas à exposição ao c h u m b o n ã o
são, p r o v a v e l m e n t e , causadas pela inibição d e F E C H p o r q u e a
548 PARTE IV Analitos
inibição desta enzima requer concentrações de c h u m b o mais
elevadas do q u e aquelas geralmente encontradas após a exposição
ao chumbo. A hipótese atual é que a exposição ao c h u m b o cria
uma deficiência de ferro intracelular (talvez por afetar o trans-
porte de ferro para o interior da célula o u a inibição da ferro-
redutase), de forma que o zinco substitui o ferro c o m o substrato
da FECH. U m a vez formada, a ZPP do eritrócito permanece
elevada durante o t e m p o de vida dos eritrócitos. C o m o a meia-
vida de u m eritrócito é mais longa do que a do c h u m b o sanguí-
neo, o m o n i t o r a m e n t o de trabalhadores expostos ao c h u m b o
requer a análise tanto d o c h u m b o sanguíneo total c o m o de ZPP.
A medição d e ZPP também apresenta a vantagem d e não existir
interferência da contaminação de c h u m b o via pele quando a
amostra de sangue é coletada, especialmente se u m a amostra de
ponta de d e d o é utilizada.
Outras Exposições Tóxicas
Coproporfirinúria secundária também pode ser causada pelos efeitos
tóxicos de álcool, arsênico, outros metais pesados e várias drogas.
Tirosinemia Hereditária Tipo I
A succinilacetona, que se acumula nesta doença, tem uma seme-
lhança estrutural c o m A I A e é, portanto, u m inibidor competi-
tivo de A L A D . C o n s e q ü e n t e m e n t e , ALA se acumula e o excesso
é excretado pela urina. Pacientes c o m tirosinemia hereditária
sofrem de crises neurológicas muito similares a crises de porfiria
aguda.
Doenças Renais
A função glomerular comprometida reduz o clareamento das
porfirinas hidrossolúveis normalmente excretadas na urina. A l é m
d o mais, estas porfirinas são pobremente clareadas por diálise e,
c o m o conseqüência, as porfirinas plasmáticas se encontram
aumentadas na doença renal em sua fase final. M e s m o na ausên-
cia de evidência bioquímica de porfiria, os problemas dermato-
lógicos c o m u m e n t e afetam os pacientes de diálise e freqüente-
mente compartilham características c o m u n s com os de P C T
(melanose, elastose actínica, fragilidade e bolhas). A s concentra-
ções de porfirina plasmática encontradas e m pacientes de diálise
são geralmente muito maiores d o que o normal, mas raramente
se aproximam daquelas encontradas e m pacientes c o m lesões
ativas de pele causadas por PCT. N o entanto, o ternio "porfiria
associada à diálise" tem sido empregado para estes pacientes,
embora seja improvável que as porfirinas aumentadas sejam res-
ponsáveis pelas lesões de pele. A P C T genuína pode ocorrer em
pacientes de diálise, e alguns dos casos de porfiria associada à
diálise descritos na literatura não foram adequadamente investi-
gados para excluir a PCT. Estes pacientes são geralmente anúri-
cos, e, sem o benefício de análise urinária, a avaliação cuidadosa
das porfirinas plasmáticas e fecais é necessária para distinguir
pseudoporfiria de P C T e porfirias agudas em que as lesões de
pele possam ocorrer.
Doenças Hepatobiliares
N a icterícia obstrutiva, icterícia colestática, hepatite e cirrose,
existe uma excreção urinária aumentada predominantemente de
copropOTÍirina-I, porque a doença hepática causa u m desvio da
secreção de coproporfirina-I da rota biliar para a Tenal.
Na síndrome de Dubin-Johnson, ocorre u m a u m e n t o na
excreção urinária de coproporfirina-I e uma excreção reduzida de
coproporfirina-III. N a síndrome de Rotor, a excreção urinária de
coproporfirina-I é aumentada com excreção normal de copropor-
firina-III, e na doença de Gilbert ocorre o a u m e n t o da excreção
urinária de ambos os isômeros.
Doenças Hematológicas
N a anemia ferropriva, o zinco atua c o m o u m substrato alternativo
da FECH, levando ao aumento de ZPP. O aumento da protopor-
firina nos eritrócitos (principalmente ZPP) pode também ocorrer
nas anemias sideroblásticas, megaloblásticas e hemolíticas.
Dieta, Bactéria e Sangramento
Gastrointestinal
A fração de porfirinas dicarboxílicas das fezes contém protopor-
firina e outras porfirinas dicarboxílicas derivadas dela pela
Tedução bacteriana o u pela remoção de grupos laterais vinil.
Protoporfirinas adicionais e outras porfirinas dicarboxílicas
p o d e m ser formadas pela ação da microbiota intestinal sobre
hemoproteínas derivadas da dieta ou de hemorragia gastrointes-
tinal. M e s m o o sangramento gastrointestinal sem importância,
particularmente se ocorrer na parte superior do intestino, que
pode não originar e m u m teste de sangue oculto positivo, pode
aumentar muito a concentração de porfirinas dicarboxílicas nas
fezes. A confusão c o m EPP pode ocorrer quando a deficiência
de ferro associada aumenta a porfirina total n o eritrócito, e lesões
de pele de algumas outras causas estão presentes, ou c o m VP,
q u a n d o doença hepática coexistente causa coproporfirinúria. A
porfiria pode ser excluída quando n e n h u m a fluorescência de
porfirina é detectável na espectroscopia de fluorescência d o
plasma. As porfirinas p o d e m também vir diretamente da dieta.
Pseudoporfiria
O ternio "pseudoporfiria" foi originalmente aplicado a pacientes
com lesões *de pele similares às da P C T nos quais n e n h u m a
anormalidade de acúmulo ou de excreção de porfirinas podia s e r ^
demonstrada. 8 Muitas drogas são fotossensibilizadores potentes e
p o d e m produzir lesões similares às de porfiria.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DE
PORFIRIAS
Existem muitas situações clínicas que se beneficiam do teste labo-
ratorial de porfirinas e seus precursores. Estas incluem pacientes
c o m sintomas de porfiria aguda e lesões cutâneas típicas, tanto
quanto os parentes de pacientes portadores de porfiria.
Pacientes com Sintomas de Porfiria
A s características clínicas das porfirias não são suficientemente
especificas para permitir seu diagnóstico sem a investigação labo-
ratorial. Em pacientes c o m sintomas atuais causados por porfiria,
é sempre possível demonstrar a produção excessiva de precursores
de heme. O diagnóstico depende de demonstrar padrões especí-
ficos de superprodução de precursores de h e m e (Tabela 29-3) e
geralmente é direto, desde que amostras apropriadas sejam exa-
minadas quanto aos intermediários relevantes usando técnicas
suficientemente sensíveis. 2,3 Os estudos de D N A e de enzima n ã o
fornecem informação sobre a atividade da doença, sendo rara-
mente necessários para confirmar o diagnóstico de porfiria clini-
camente evidente, e são principalmente utilizados em estudos de
famílias.
Pacientes com Sintomas Neuroviscerais Agudos
U m a análise essencial em pacientes c o m suspeita de porfiria
aguda é u m teste suficientemente sensível d o excesso de PBG na
urina. 2,5 Falha em diagnosticar corretamente uma crise de porfi-
ria aguda não s o m e n t e atrasa o tratamento apropriado, mas p o d e
levar t a m b é m a uma cirurgia desnecessária ou à administração
de drogas porfirinogênicas. U m a dessas intervenções médicas de
risco p o d e ainda agravar a crise c o m conseqüências potencial-
mente fatais. Em contrapartida, u m diagnóstico falso de porfiria
 Porfirinas e Doenças Associadas ao Metabolismo das Porfirinas
p o d e ser igualmente grave por retardar a cirurgia vital ou outro
t r a t a m e n t o e p o d e r t a m b é m levar ao uso i n a p r o p r i a d o de anal-
gésico (p. ex., opiatos) e d e p e n d ê n c i a .
D u r a n t e u m a crise, a excreção de P B G é m u i t o elevada e o
a u m e n t o é geralmente 10 vezes o limite máximo de referência.
PBG normal, n o m o m e n t o em que os sintomas estão presentes,
exclui todas as porfirias agudas, exceto a m u i t o rara ALADP,
c o m o causa. Hm AIP, o P B G n o r m a l m e n t e permanece elevado
por semanas ou m e s m o meses após u m a crise. C o n t u d o , em V P
ou HCP, o PBG p o d e r a p i d a m e n t e voltar ao n o r m a l (algumas
vezes em dias), logo que a crise começa a diminuir. Portanto, se
u m a crise suspeita está e n t r a n d o em remissão, ou a suspeita
clínica de porfiria aguda persiste, a análise de porfirinas plasmá-
ticas e fecais, c o m m edição de ALA, se esses forem normais, é
aconselhável m e s m o que a excreção de PBG seja normal. O PBG
a u m e n t a d o na u r i n a requer avaliação cuidadosa; embora o
paciente claramente tenha u m a porfiria aguda, a doença p o d e
não ser a causa dos sintomas atuais. Alguns pacientes com AIP
têm taxas de excreção de PBG m u i t o altas em ausência de sin-
tomas e existe u m a correlação pobre entre o PBG urinário e os
sintomas, sem o m í n i m o acima dos quais os sintomas aparecem.
A excreção dé PBG a u m e n t a d u r a n t e u m a crise aguda, mas a
detecção desta m u d a n ç a requer informações sobre a excreção
basal d o paciente. Q u a n t o maior a excreção de P B G na urina,
maior a probabilidade de q u e a porfiria seja responsável pelos
sintomas; entretanto, o diagnóstico final deve sempre ser feito
com bases clinicas.
Caso seja e n c o n t r a d o PBG elevado n a urina p o r um teste de
rastreamento qualitativo/semiquantitativo, este achado deverá,
então, ser c o n f i r m a d o por u m m é t o d o quantitativo especifico 12
para eliminar a possibilidade de u m resultado falso-positivo. A
m e l h o r forma de se realizar este teste é utilizando a amostra
original de urina (armazenada preferencialmente congelada),
p o r q u e , n o m o m e n t o em que u m a nova amostra é obtida, o PBG
^Çode ter voltado ao n o r m a l .
A forma de lidar com a crise é a m e s m a i n d e p e n d e n t e m e n t e
d o tipo de porfiria, p o r t a n t o investigações posteriores n ã o se
m o s t r a m urgentes. A diferenciação entre as porfirias agudas é
essencial para a seleção de testes apropriados para os estudos de
famílias; a ausência de lesões de pele n ã o exclui VP ou H C P
(Tabela 29-2). Se a p o r f i r i n a fecal total é normal, pode-se, então,
excluir V P e HCP, e o paciente deve ter AIP. A análise da ativi-
dade de H M B S nos erirrócitos não é essencial e pode levar a
erros. Se a porfirina fecal total é elevada, as porfirinas devem ser
fracionadas pela técnica de cromatografia líquida de alto desem-
p e n h o (HPLC), capaz de separar isômeros de coproporfirina. 1 1
Em HCP, a coproporfirina-III é m u i t o elevada e a protoporfirina-
IX é p o u c o elevada ou normal. Em VP, a protoporfirina-lX (e
outras porfirinas dicarboxilato) é elevada e existe u m a u m e n t o
m e n o r da coproporfirina (com p r e d o m i n â n c i a do isômero tipo
III) (Tabela 29-3). E i m p o r t a n t e lembrar que a protoporfirina-IX
e outras porfirinas dicarboxilato p o d e m a u m e n t a r pela ação da
microbiota intestinal sobre o h e m e (se o h e m e é de origem ali-
m e n t a r ou resultado de s a n g r a m e n t o gastrointestinal). Portanto,
se o p a d r ã o de p o r f i r i n a fecal sugere VP, o plasma deve ser
e x a m i n a d o p o r espectroscopia de fluorescência para a fluores-
cência característica máxima em 624 a 6 2 8 n m (Tabela 29-3). 9
Algumas vezes é solicitado ao laboratório que seja feito u m
diagnóstico retrospectivo de porfiria após o paciente ter se recu-
perado de u m a crise, ou e m relação à causa de u m a doença
neuropsiquiátrica crônica algum tempo depois da crise da
doença. A primeira etapa é quantificar o PBG urinário: testes
de rastreamento são m u i t o insensíveis para este fim. A porfirina
fecal é m e d i d a (para excluir H C P ) e a espectroscopia de fluores-
CAPÍTULO 2 9 549
cência do plasma é realizada (para excluir VP). Se todos estes
testes são negativos, é m u i t o improvável que os sintomas sejam
ou t e n h a m sido causados por porfiria. N o e n t a n t o , é difícil
excluir a porfiria após longos períodos (ou seja, vários anos) de
remissão clínica. D e p e n d e n d o d o grau de suspeita clinica, os
estudos de enzima e D N A p o d e m continuar, mas freqüente-
m e n t e n ã o são recompensadores
Pacientes com Sintomas Cutâneos
As lesões de pele das porfirias cutâneas são sempre acompanha-
das por s u p e r p r o d u ç ã o de porfirinas. O c a m i n h o da investigação
deve ser ditado pela apresentação clinica (Tabela 29-2).
Pacientes com Bolhas, Fragilidade e Cicatrizes
Existem quatro porfirias principais, nas quais ocorrem lesões de
pele clinicamente indistinguíveis de pele frágil e bolhas (Tabela
29-2). Porfirinas urinária e fecal totais devem ser medidas por u m
m é t o d o espectrofotométrico 2 1 ou fluorimétrico 2 com sensibili-
dade suficiente, e as porfirinas plasmáticas devem ser determina-
das por espectroscopia de fluorescência 9 Na prática, a análise
fecal é geralmente desnecessária p o r q u e as duas porfirias associa-
das a bolhas mais comunas, P C T e VP, p o d e m ser identificadas
pela análise de urina e plasma (Tabela 29-3). Se esses testes são
normais, a porfiria é então excluída como causa de quaisquer
lesões de pele ativas. Q u a l q u e r a u m e n t o de porfirina urinária ou
fecal total deve ser posteriormente investigado pela determinação
de porfirinas individuais u s a n d o u m a técnica capaz de resolver
todas as porfirinas de interesse clinico, incluindo isômeros. 1 O
padrão observado em cada u m a dessas porfirias é único.
Pacientes com Fotossensibilidade Aguda
E m caso de suspeita de EPP, a investigação essencial é a me d iç ã o
de p o r f i r i n a no sangue (ou eritrócito), u s a n d o u m m é t o d o flu-
orimétrico sensível. O s testes de r a st r e a m e n t o através de extração
d o sangue com solvente ou de microscopia de fluorescência dos
entrócitos n ã o são confiáveis e n ã o deveriam ser utilizados. Se
a concentração de p o r f i r i n a n o eritrócito/sangue está d e n t r o dos
limites de referência, a EPP está excluída, Se a concentração é
alta, o a u m e n t o p o d e ser causado pela p r o t o p o r f i r i n a livre, c o m o
em EPP, ou pela ZPP, como na deficiência de ferro e n o envene-
n a m e n t o por c h u m b o . Distinguir as protoporfirinas requer
extração c o m solvente neutro, tais com o etanol, 6 para evitar a
desmetalação causada por ácidos fortes, seguida de espectrosco-
pia de fluorescência ou H P L C para diferenciar p r o t o p o r f i r i n a
livre de ZPP (máximo de emissão de fluorescência em 630 e 587
n m , respectivamente). A dosagem de p r o t o p o r f i r i n a fecal n ã o é
i m p o r t a n t e para o diagnóstico de EPP, p o r q u e os a u m e n t o s
p o d e m ser causados pela ação da microbiota intestinal sobre o
h e m e da dieta ou d o s a n g r a m e n t o gastrointestinal.
Parentes de Pacientes com Porfiria
Rastrear m e m b r o s de u m a família para identificar indivíduos
assintomáticos que t e n h a m h e r d a d o AIP, V P ou H C P e estão,
p o r t a n t o , sob risco de crises agudas é parte essencial do cuidado
das famílias com estas doenças. O rastreamento p o d e ser reali-
zado pela m e d i ç ã o de metabólitos, ensaios enzimáticos, análise
d o D N A , ou u m a c o m b i n a ç ã o dessas abordagens. A determina-
ção de metabólitos é simples, mas tem pouca sensibilidade; além
disso, esses testes são quase sempre normais antes da p u b e r d a d e
e, p o r t a n t o , não são adequados para a investigação de crianças.
A medição da atividade da enzima defeituosa é mais sensível,
mais t a n t o a sensibilidade q u a n t o à especificidade são limitadas
pela sobreposição entre atividades na doença e na população
n o r m a l . A detecção de mutação pela análise d o D N A é específica
550 PARTE IV Analitos
e mais sensível d o que os métodos bioquímicos. Ela está, por-
tanto, substituindo rapidamente outros métodos, particular-
mente porque tem uma vantagem adicional de possibilitar que a
doença assintomática seja excluída com certeza. Entretanto,
d e p e n d e da identificação anterior de uma mutação doença-espe-
cífica na família sob investigação. E m aproximadamente 5% das
famílias nas quais uma mutação não p o d e ser identificada, o
rastreamento d o gene, usando polimorfismos de um único nucle-
otideo (SNPs) intragênico, p o d e set útil, mas requer pelo m e n o s
dois membros da família inequivocadamente afetadas.
A investigação de famílias tem u m a função mais limitada n o
c u i d a d o clínico d e o u t r a s porfirias. E m PCT, a f o r m a familiar
a u t o s s ô m i c a d o m i n a n t e p o d e ser i d e n t i f i c a d a pela análise de
U R O D n o eritrócito ou por análise m u t a c i o n a l , mas n ã o existe
n e n h u m a evidência até o m o m e n t o de que os e s t u d o s de família
sejam necessários a m e n o s q u e solicitado p o r parentes ansiosos.
N o entanto, pacientes de descendência d o Norte Europeu devem
ser testados para a mutação C 2 8 2 Y do gene da hemocromatose
(HFE). A hemocromatose deve ser considerada nas famílias que
têm u m membro homozigoto para C 2 8 2 Y (Capitulo 2 8 ) .
Em EPP, testar pais não afetados quanto à presença d o alelo
IVS3-48C de baixa expressão de FECH é útil para avaliar o risco
de futuros filhos terem a doença clinicamente evidente. A análise
mutacional d o gene FECH pode ser necessária para o aconselha-
m e n t o genético de algumas famílias.'
MÉTODOS ANALÍTICOS
O s métodos analíticos usados para diagnosticar e monitorar por-
firias estão descritos resumidamente aqui. As descrições comple-
tas podem ser encontradas no Tietz Textbook of Clinicai CJiímijtT^
and Molecular Diagnostics, 4 a edição.
Coleta e Estabilidade das Amostras
Todas as amostras devem ser protegidas da luz; as concentrações
de porfirina urinária p o d e m diminuir em até 5 0 % se mantidas
na luz por 24 horas. As porfirinas urinárias e o PBG são mais
bem analisados em amostras frescas, coletadas no inicio da
manhã (10 a 2 0 mL) e sem conservantes. Urina diluída (creati'
nina <4 m m o l / L [45 mg/dL]) não é adequada para análise.
A coleta n o período de 24 horas oferece pouca vantagem,
atrasa o diagnóstico e aumenta o risco de coleta incompleta
durante o período especificado. PBG e porfirinas são estáveis na
urina por até 4 8 horas n o escuro a 4 D C , e por pelo m e n o s u m
mês a - 2 0 ° C . Amostras para a avaliação de A L A devem ser ime-
diatamente refrigeradas. Amostras de urina p o d e m ser estocadas
a 4 ° C no escuro por pelo menos duas semanas sem perda signi-
ficante de ALA, e amostras congeladas são estáveis por semanas.
Enquanto PBG é mais estável em torno de p H 8 a 9, A L A é mais
estável em torno de p H 3 a 4, embora ambientes mais ácidos
reduzam a estabilidade de ALA.
C e r c a d e 5 a 10 g de peso ú m i d o de fezes é a d e q u a d o p a r a
as medições de porfirina. As mudanças de concentração impor-
tantes para o diagnóstico são improváveis de ocorrerem dentro
de 36 horas à temperatura ambiente e as amostras são estáveis
por muitos meses a - 2 0 ° C .
Sangue, anticoagulado c o m ácido etilenodiaminotetracético
(EDTA), não apresenta perda de protoporfirina por até 8 dias à
temperatura ambiente, e por pelo m e n o s 8 semanas a 4 ° C no
escuro.
E u m b o m costume tratar todas as amostras recebidas
de pacientes com suspeita de porfiria associada a bolhas c o m o de
"alto risco", porque existe uma maior freqüência de infecção com
vírus hepatotrópicos, particularmente HCV, e m PCT.
Métodos para os Metabólitos
O s m é t o d o s para os metabólitos incluem os destinados a A L A e
PBG.
Porfobilinogênio
A maioria dos m é t o d o s para PBG se baseia n a reação do reagente
de Ehrlich (4~dimetilammobenzaldeido e m solução ácida) com o
carbono a - m e t e n o do anel pirrol para formar u m produto colo-
rido descrito de diversas maneiras c o m o "vermelho-rosado" ou
"magenta", que tem u m espectro de absorção característico c o m
u m pico a 5 5 3 n m e u m ombro a 5 4 0 nm. As porfirinas não
c o n t ê m n e n h u m h i d r o g ê n i o a - m e t e n o e, p o r t a n t o , não reagem.
Algumas outras substâncias na u r i n a reagem c o m o reagente,
originando p r o d u t o s vermelhos, em especial o urobilinogênio,
inibem a reação, ou são elas mesmas pigmentadas, mascarando,
portanto, o cromógeno vermelho. Todas as interferências preci-
sam ser removidas. Isto é mais b e m alcançado pela cromatografia
de troca iônica (primeiramente descrita por Mauzerall e
Granick 12 ), mas métodos para a quantificaçao precisa de PBG
baseados neste procedimento são demorados. M é t o d o s mais sen-
síveis baseados e m H P L C e espectrometria de massas (MS) estão
disponíveis.
Testes de rastreamento qualitativos, nos quais a urina reage
diretamente com o reagente de Ehrlich e é avaliada visualmente
pela formação d o cromógeno vermelho (p. ex., os testes de
Watson-Schwartz e Hoesch), são convenientes, mas têm sido cri-
ticados pelas baixas sensibilidade e especificidade, m e s m o que a
extração c o m solvente tenha sido utilizada para separar o com-
posto PBG-Ehrlich do complexo urobilinogênio-Ehrlich. O
m é t o d o de Mauzerall e Granick foi modificâno na tentativa de
criar uma alternativa que seja aceitável para fins de rastreamento.
Buttery e Stuart"1 evitaram o uso de colunas, empregando u m
tratamento com resina e m batelada, e compararam visualmente
a cor final com a de u m padrão substituto. Blake et al2 elimina-
ram as etapas de centrifugação, usando seringas preenchidas com
resina c o m filtros separáveis, e compararam a cor final com uma
variedade de padrões artificiais. Essas modificações reduziram o
tempo necessário para realizar o teste para 10 minutos e produ-
ziram um resultado semiquantitativo. U m kit comercial baseado
n o m é t o d o de Blake está disponível (Trace PBG Kit; Alpha
Laboratories, Eastleigh, Hampshire, U K ) e parece ser mais sensí-
vel e especifico para o rastreamento inicial do que os procedi-
mentos qualitativos c o m extração com solvente. Se o teste de
rastreamento qualitativo é usado, é essencial incluir controles
apropriados e confirmar todos os testes positivos usando u m
m é t o d o quantitativo específico.
Ácido 5-Aminolevulínico
A L A p o d e ser medido diretamente, mas é mais c o m u m e n t e
convertido e m um pirrol reativo com Ehrlich pela condensação
com u m reagente, tal c o m o acetilacetona, após a separação de
PBG por cromatografia de troca aniônica e m dois estágios. U m
m é t o d o de medição de PBG e ALA, baseado no método de
Mauzerall e Granick, 12 está disponível comercialmente (Bio-Rad
Laboratories, Hercules, Calif).
Análise de Porfirina na Urina e nas Fezes
O s métodos de fracionamento de porfirina são complexos, demo-
rados e não estão disponíveis e m todo laboratório. Por esta razão,
os testes de rastreamento qualitativos simples são freqüentemente
usados para excluir a maioria das amostras que não requer inves-
tigação posterior das poucas que justificam fracionamento das
porfirinas individuais. O s testes de rastreamento nos quais os
extratos de urina ou fezes são examinados visualmente pela flu-
 Porfirinas e Doenças Associadas ao Metabolismo das Porfirinas
orescência vermelha-rosada típica das porfirinas não têm sensi-
bilidad e e não devem ser urilizados. O s métodos baseadas em
varredura espectrofotométrica de extratos de urina acidificada
ou dc fezes quanto à presença da banda Soret são recomendados
e geram informações semiquantitativas. 5 O s métodos fluorimé-
tricos quantitativos estão t a m b é m disponíveis. 2
Todos os métodos de fracionamento de porfirinas são base-
ados nas solubilidades diferentes das porfirinas individuais,
devido aos seus (^substituintes diferentes e, em menor grau, à
sua posição ao redor do macrociclo. Portanto, os métodos
incluem extração diferencial com solventes, cromatogr afias e m
papel e de camada fina, e HPLC. O s métodos de extração com
solvente geram apenas informações limitadas e, algumas vezes,
equivocadas, e não deveriam ser utilizados. HPLC de fase reversa11
é o m é t o d o escolhido atualmente e separa todas as porfirinas de
interesse clinico, incluindo isômeros e quelatos de metal sem a
necessidade de metilação prévia.
Análise de Porfirinas no Sangue
Todos os m é t o d o s descritos a seguir requerem u m espectrofluo-
rímetro instalado c o m u m fotomultiplicador sensível vermelho.
Se este equipamento não estiver disponível no local, as amostras
devem ser entregues a u m laboratório especializado porque as
medições no eritrócito e n o plasma são raramente necessárias
para a avaliação imediata de pacientes gravemente doentes.
O método mais simples para a porfirina do sangue total ou
do eritrócito é o descrito por Piomelli e modificado por Blake
et al1 As porfirinas são extraídas e a hemoglobina e outras pro-
teínas são precipitadas ao se misturar o sangue diluído com uma
mistura de ácido dieril éter acético. As porfirinas são então
reextraidas e m ácido clorídrico e medidas fluorimetricamente
(Figura 29-3). Este m é t o d o tem a desvantagem de que as condi-
ções ácidas resultam e m liberação do zinco da ZPP e é, portanto,
uma medida da protoporfirina total. Para preservar o zinco
quelado, são necessárias coi^jições de extração neutras ou
básicas. As células diluídas são misturadas com etanol, o qual
precipita a hemoglobina c outras proteínas e extrai as porfirinas
Normal
7r~Proto
Prcxo
ZfT Proto
56C 571! Si» 61G 63C 550 570 560
Comprimento de onda (nm) Comprimento de onda (nm)
Figura 2 9 - 3 Espectro de emissão de fluorescência (excitação em 405 nm) dos extTatos etanóhcos dos
erkrócitos de um individuo normal e de pacientes envenenados por chumbo e protoporfiria eritropoiética (EPP).
Note que escalas diferentes são usadas.
CAPÍTULO 2 9 551
sem dissociar o heme da hemoglobina. 6 O extrato é rastreado
e m u m espectrofluorímetro para distinguir os máximos de
emissão da protoporfirina e d o zinco quelado (Figura 29-3).
Análise de Porfirinas no Plasma
As porfirinas do plasma p o d e m ser determinadas por espectros-
copia de fluorescência do plasma diluído e m salina 9 ou extratos
desproteinizados, o u por HPLC. O primeiro desses métodos tem
as vantagens de ser simples e incluir porfirinas que estão ligadas
covalentemente a proteínas plasmáticas. As porfirinas em p H
neutro apresentam fluorescência na região de 610 a 6 4 0 nm; o
comprimento de onda da emissão máxima depende principal-
mente da estrutura da porfirina, mas é t a m b é m influenciado
pela natureza do complexo porfirina-proteína. Este m é t o d o é útil
c o m o uma primeira investigação quando há a suspeita de porfi-
ria cutânea.
Medição de Enzimas
A análise das enzimas individuais da via biossintética d o h e m e
raramente é solicitada para a investigação de pacientes com
sintomas de porfiria. C o n t u d o , a medição das atividades enzi-
máticas é útil para os estudos de família quando a mutação
individual não p o d e ser identificada o u a análise de D N A não
está disponível, e para a identificação de subtipos, tais c o m o a
AIP não eritróide e as formas "homozigóticas" de porfirias domi-
nantes aucossômicas. O s erirrócitos são uma fonte conveniente
de enzimas cito plasmáticas (ALAD, H M B S , U R O S e U R O D ) ,
mas a análise das enzimas mitocondriais (CPO, PPOX e FECH)
requer células nucleadas, tais c o m o linfócitos o u fibroblastos e m
cultura. As análises das enzimas que usam porfirinogênios c o m o
substratos são tecnicamente difíceis porque o substrato é instá-
vel, tem de ser preparado in sim e, particularmente com proto-
porfinogênio, sofre oxidação não-enzimática durante o teste.
Análise de DNA
O rastreamento de famílias quanto a porfirias pela análise de
D N A é u m processo em duas etapas. Primeiramente, a mutação
EPP D e f i c i ê n c i a d c forro
610 íiSíl JKI 5*í 3C-0 S» 630 650
Comprimento de onda (nm)
552 PARTE IV Analitos

q u e causa a porfiria n a família investigada precisa ser identificada 5. Deacon AC, Élder G H . ACP Best Practice N o 165. Front line tests
p e l a a n á l i s e d o DN1A d e u m m e m b r o d a f a m í l i a e m q u e o diag- for the investigation of suspected porphyria ] Clin Pathol 2001;54:
n ó s t i c o d e u m t i p o e s p e c í f i c o d e p o r f i r i a foi c o n f i r m a d o e r r o n e - 500-7.
a m e n t e . S e g u n d o , os parentes d o paciente são rastreados para a 6. Garden ]S, Mitchell D G , Jackson KW. Improved e th anui extraction

mutação. A primeira parte deste processo é a mais complexa. procedure for determining zinc p r o t o p o r p h y i i n in whole blood. Clin
C h e m 1977;23-264-9.
C o m o a m a i o r i a das m u t a ç õ e s está restrira a u m a ou a p o u c a s
7. Gouya L, Marun-Schmitt C, Robreau AM, Austerlitz F, Da Silva V,
famílias, a identificação de u m a m u t a ç ã o e m u m a nova família
Brun P et ai Contributiori of a single núcleo ride polymorphísm to the
q u a s e s e m p r e r e q u e r p e l o m e n o s a a n á l i s e d e t o d o s os é x o n s , c o m
genetic predisposition for erythropoietic protoporphyria. Am J H u m
suas seqüências m t r ô n i c a s f l a n q u e a d o r a s , e da região p r o m o t o r a .
Genet 2006;78:2-14
S o m e n t e n o s p a í s e s o n d e as m u t a ç õ e s q u e o r i g i n a r a m as p o r f i r i a s
8. Green J], Manders SM Pseudoporphyria. J A m Acad Dermatol
p r e d o m i n a m , c o m o c o m VP, na Á f r i c a d o Sul, e AIP, n a Suécia,
2001-44 100-8
0 teste inicial para u m a ú n i c a m u t a ç ã o vale à p e n a . T é c m c a s - 9. Hift R, Davidson BP, van der H o o f t C, Meissner D M , Meissner PN.
p a d r ã o d e análise de m u t a ç ã o são empregadas. Plasma fluorescence scanning and fecal porphyrin analysis for the
diagnosis of variegate porphyria: precise determina ti on of sensitívity and
REFERÊNCIAS specifieity with determination of protopOTphyrínogen oxidase mutations
as a reference standard. Clin C h e m 2004;50.915-23.
1 Anderson KE, Sassa S, Bishop D, Desmck RJ. Disorders of h e m e
10. K a u p p i n e n R. Porphyrias. Lancet 2005,365:241-52.
biosynchcsis. X-linked sideroblastic anemia and the porphyrías. In:
11 Lim CK, Peters TJ. U r i n e and faecal porphyrin profiles by reversed-phase
Scriver C R , Beaudet AL, Sly W S , Valle D, eds. T h e metabolic a n d
H P L C in the porphyrías. Clin C h i m Acta 1984,139:55-63.
molecular basis of inhcrited disease, 8th ed. New York- McGraw-Hill,
12. Mauzerall D, Granick S. T h e occurrence anel determination of 5-
2000. 2961-3062.
aminolaevuliníc acid and porphobilinogen in urine J Biol C h e m
2. Blake D, Poulos V, Rossi R Diagnosis of porphyria—recommended
1956;219:435-46.
mefhods for per ip hei al laboratories. Clinicai Biochem Rev
1.3. Meissner P, Adams P, Kirsch R. AJlosteric inhihition of h uma ti
1992,13(suppl l) : Sl-24.
lymphoblast and purified PBG-deaminase by protoporphyrinogen and
3. Bulaj ZJ, Phillips JD, Ajioka RS, Frankilin MR, Griffen LM, Guinee D],
coproporphyrinogen. J Clin Invest 1991;91:1436-44-
et al Hemochromatosis genes and other factors contriburing to the
14- Todd D], Eryrhropoietic protoporphyria. Br J Dermacol 1994,131:
parbogenesis of porphyria cutanea tarda. Blood 2000,95:1565-71.
751-66
4. Buttery JE, Sruart S Measuremenc of porphobilinogen in urine by a
simple resín metbod with use of a surro gate standard. Clin C h e m
1991;37:2133-6.
%
CAPÍTULO 3 0

Drogas Terapêuticas
Thomas P. Moyer, Ph.D., e Gwendolyn A. McMillin, Ph.D.*

OBJETIVOS B l o q u e a d o r de C a n a l de Cálcio: U m dos grupos de drogas que

1. Definir os seguintes termos:
índice terapêutico
Mecanismo de ação
Pico e vale da concentração da droga
Estado de equilíbrio (sfeady-s/a/e)
Farmacodinâmica
Farmacogenética
Farmacocinética
Dose-resposta
Meia-vida da droga
Biadisponibilidade
Metabolismo de primeira passagem
2. Listar e descrever os cinco fatores que afetam a farmacocinética
das drogas.
3. Estabelecer métodos de análise para a monitoração a avaliação das
concentrações de drogas terapêuticas.
4. Listar os métodos de análise disponíveis para avaliar a
concentração terapêutica da droga. **
5. Listar cinco drogas antiepilépticas, seus usos específicos, s e u s
metabólitos ativos (se aplicável) e o nome comercial de cada uma.
6. Listar cinco drogas de ação cardiológica, seus usos específicos,
s e u s metabólitos ativos (se aplicável) e o nome comercial de cada
uma.
7. Listar cinco antidepressivos e seus modos de ação.
8. Explicar o uso clínico dc lítio,
9. Explicar o uso clínico das drogas imunossupressoras e dos
antibióticos e descrever seus modos de ação.
10. Identificar possíveis interações medicamentosas quando conhecidas
a s informações apropriadas.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A c i d o G a m a A m i n o b u t í r i c o (GABA): A m i n o á c i d o que serve
c o m o neurotransmissor inibitório n o sistema nervoso
central
Agentes A n t i a r r í t m i c o s : Agentes utilizados n o t r a t a m e n t o ou
prevenção de arritmias cardíacas. Agentes antiarrítmicos são
f r e q ü e n t e m e n t e classificados em quatro grupos principais,
de acordo com seu m e c a n i s m o de ação. bloqueadores de
canais de sódio, bloqueadores (3-adrenérgicos, prolongadores
da repolarização, ou bloqueadores de canais de cálcio.
A n t i e p i l é p t i c o : Substancia para prevenir ou suavizar crises
convulsivas.
B e t a b l o q u e a d o r : Droga que induz o bloqueio adrenérgico dos
receptores (31 ou p2-adrenérgicos ou de ambos.
*Os autores agradecidamente reconhecem as contribuições dos Drs. Bonny L
Bukaveckas, Mark W. Linder c Leslie M Shaw, nas quais se baseiam partes deste
Capítulo.
inibem a entrada de cálcio para dentro das células ou inibe
a mobilização de cálcio a partir do a r m a z e n a m e n t o
intracelular, resultando n a lentificação da c o n d u ç ã o
atrioventricular e sinoatrial e relaxamento do m ú s c u l o liso
arterial e d o músculo cardíaco; utilizados n o t r a t a m e n t o da
angina, arritmias cardíacas e hipertensão.
C i t o c r o m o P 4 5 0 : T e r m o genérico para enzimas oxídativas de
f u n ç ã o mista, importantes na fisiologia de animais, plantas
e bactérias.
D r o g a G e n é r i c a : M e d i c a m e n t o n ã o protegido por p a t e n t e
T a m b é m é o n o m e específico em oposição ao n o m e
comercial patenteado.
Efeito de P r i m e i r a Passagemi Metabolismo extensivo d e u m a
droga com alta taxa de extração hepática antes de atingir a
circulação sistêmica.
Farmacocinética: Atividade ou destino das drogas n o c o r p o
dentro de u m período de tempo, incluindo processos de
absorção, distribuição, localização em tecidos,
biotransformação e excreção
F a r m a c o d i n â m i c a : Estudo dos efeitos bioquímicos e
fisiológicos das drogas e seus mecanismos de ação,
incluindo as correlações entre as ações e os efeitos da droga
e sua estrutura química; t a m b é m estuda esses efeitos na
ação de uma droga particular.
Farmacogenéticai Estudo da influência da variação genética na
resposta da droga em pacientes, pela correlação entre a
expressão de u m gene ou polimorfismos de u m ú n i c o
nucleotídeo e a eficácia ou toxicidade de u m a droga.
F a r m a c o g e n ô m i c a : Relação e correlação entre a variação
genética e a resposta ou toxicidade associada a u m a terapia
medicamentosa {farmacologia e toxicologia).
Farmacologia: Todo o c o n h e c i m e n t o sobre agentes químicos e
seus efeitos em processos ativos.
I m u n o f i l i n a : T e r m o genérico para u m a proteína intracelular
que se liga a drogas imunossupressoras c o m o ciclosporma,
FK 506 e rapamicma.
I m u n o s s u p r e s s o r : Agente capaz de suprimir respostas imunes.
I n d u ç ã o Enzimática: A u m e n t o da síntese de u m a enzima em
resposta a u m i n d u t o r ou o u t r o estímulo
Interações M e d i c a m e n t o s a s : Efeitos de u m a droga n a absorção
intestinal, metabolismo ou ação de outra droga.
Meia-vida da D r o g a : Tempo requerido para que m e t a d e da
droga administrada seja metabolizada e eliminada.
M o n i t o r a ç ã o da D r o g a : Estudo dos efeitos de u m a substância
química administrada em u m indivíduo.
Relação Dose-resposta: Relação entre a dose da droga
administrada e a resposta d o organismo à droga.
X e n o b i ó t i c o s : Substância química estranha ao sistema
biológico.
554 PARTE IV Analitos
O manejo terapêutico de drogas (TDM) é uma atividade
clínica multidisciplinar iniciada pela solicitação d o
médico ao laboratório para quantificar a concentração
da droga n o f l u i d o biológico. Esses valores são utilizados para (1)
avaliar a adequação da terapêutica, (2) avaliar sua eficácia, ou (3)
elucidar a causa da toxicidade induzida pela droga.
Para ser efetivo, o T D M requer a aquisição de uma amostra
válida seguida da determinação da concentração da droga em
tempo adequado, e interpretação dos resultados no contexto da
relação dose-resposta, tempo da última dose, e presença de outra
droga. Os resultados devem ser apresentados e comparados com
valores de referência para que sejam corretamente interpretados.
O c o n h e c i m e n t o do impacto da genética na distribuição da
droga se desenvolveu rapidamente nos anos de 1990 e continua
a se desenvolver nos anos de 2000. Esse campo de c o n h e c i m e n t o
e sua relação c o m a distribuição da droga tornou-se c o n h e c i d o
c o m o farmacogenômica. O T D M e a farmacogenômica são dis-
ciplinas altamente relacionadas e utilizadas em conjunto para
esclarecer a posição global da farmacocmética de u m paciente.
Os conceitos básicos da farmacogenômica que estão relacionados
à interpretação dos resultados d o T D M estão inclusos neste
capítulo. Revisões realizadas por 0 ' K a n e et al.10 e Weinshilboum 1 4
e o website oferecido por Flockhart 4 são boas fontes de informa-
ção adicional.
CONCEITOS BÁSICOS
A Figura 30-1 ilustra a relação conceituai entre a farmacodinâ-
mica e farmacocinética. A primeira está relacionada à concentra-
ção da droga n o local de ação para se observar a magnitude do
efeito 2 . Earmacocínética diz respeito à dose, intervalo entre doses
e roteiro de administração (regra) para a concentração de droga
n o sangue.
O efeito farmacológico da droga é gerado pela interação
direta da droga com u m receptor que controla uma função espe-
cífica ou por alteração mediada pela droga n o processo fisiológico
que controla essa função. Isto é c o n h e c i d o c o m o mecanismo de
ação. Em determinado tecido, o local no qual a droga age para
iniciar eventos levando a u m efeito biológico especifico é chamado
de sítio de ação da droga. Para a maioria das drogas, a intensidade
e a duração d o efeito farmacológico observado são proporcionais
à concentração da droga n o receptor, prognosticado pela farma-
cocinética.
Mecanismo de Ação
O mecanismo às ação de uma droga é o processo bioquímico ou
físico que ocorre n o local da ação para produzir o efeito farma-
cológico. A ação da droga n o r m a l m e n t e é mediada por u m recep-
tor. Enzimas celulares e proteínas estruturais ou transportadoras
são exemplos importantes de receptores de drogas. Macromolé-
culas não-protéicfis também podem se ligar a drogas, resultando
e m alteração das funções celulares controladas pela permeabili-
dade da membrana ou pela transcrição do D N A . Algumas drogas
Figura 30-1 Relação conceituai entre a fatmacodinâmica e a farmacocinética.
são similares quimicamente a substâncias endógenas naturais
importantes e p o d e m competir pelos sítios de ligação. A l é m
disso, algumas drogas bloqueiam (1) a formação, (2) a liberação,
(3) a absorção o u (4) o transporte de substâncias essenciais.
Outras produzem u m efeito pela interação c o m moléculas relati-
vamente pequenas paTa formar complexos que ativamente se
ligam a receptores.
Apesar de serem desconhecidas as exatas interações molecu-
lares que descrevem o m e c a n i s m o de ação de diversas drogas,
modelos teóricos têm sido desenvolvidos para explicá-las. U m
conceito postula que as drogas se ligam a receptores macromole-
culares intracelulares através de pontes iónicas, de pontes de
hidrogênio e de forças de van der Walls. Esse m o d e l o teórico
ainda postula que se o complexo droga-receptor for suficiente-
mente estável e capaz de modificar o sistema-alvo, uma resposta
farmacológica observável irá ocorrer. C o m o a Figura 30-2 ilustra,
a resposta é dose-dependente até o máximo efeito ser alcançado.
O platô pode ser devido à saturação do receptor o u sobrecarga
d o processo de transporte.
A utilidade de se monitorar a concentração da droga está
baseada n o princípio de que a resposta farmacológica se correla-
ciona c o m a concentração da droga n o local de ação (receptor).
Estudos têm demonstrado que, para diversas drogas, existe uma
forte correlação entre a concentração sérica da droga e o efeito
farmacológico observado. A l é m disso, anos relacionando as con-
centrações sanguíneas com os efeitos das drogas, têm demons-
trado a utilidade clínica da informação da concentração da droga.
N o entanto, deve-se ter em mente que a concentração sérica da
droga não é necessariamente igual à concentração n o receptor,
mas apenas a reflete. \
Para os estudos de farmacocinética, é aceito que mudanças
na concentração da droga n o sangue (ou sérica) versus o tempo
são proporcionais às mudanças na concentração local d o receptor
o u d o tecido corporal. Essa hipótese é algumas vezes d e n o m i n a d a
propriedade da homogeneidade cinética e é aplicável a todos os
m o d e l o s farmacocinéticos nas fases de pós-absorção e pós-distri-
buição d o tempo de curso. A Figura 30-3 ilustra essa propriedade
para u m composto hipotético. Concentrações paralelas (log C)
são esperacias no sangue, n o receptor e n o tecido c o m o passar
d o tempo. A Figura 30-3 é hipotética; a concentração absoluta
de uma droga e m vários tecidos é altamente variável de droga
pata droga.
A propriedade da h o m o g e n e i d a d e cinética é uma suposição
importante n o T D M , pois é a base na qual todos os valores de
concentrações terapêuticas e tóxicas de referência são estabeleci-
dos. A variação das concentrações mensuráveis e m conjunto
define a faixa terapêutica (Figura 30-4) que representa a relação
entre a concentração mínima efetiva (MEC) e a concentração tóxica
mínima (MTC). N u m ciclo de dosagem ótimo, a concentração
sanguínea no vale (concentração mínima atingida logo antes da
próxima dose) não deve cair abaixo da MEC, e o £>ico da concen-
tração sanguínea não deve subir mais d o que a MTC. Isso noTmal-

Efskc máximo
(log) D o s e
F i g u r a 3 0 - 2 A curva logarítmica de relação causa-efeito. O platô
(efeito máximo) é devido à saturação nos receptores.
Figura 3 0 - 3 Propriedade de homogeneidade^ínética
Concentrações sanguíneas se correlacionam com a concentração no
tecido e n o receptor, mas podem não ser iguais.
m e n t e é a t i n g i d o a d m i m s t r a n d o - s e a droga u m a vez a cada meia-
vida, r e p r e s e n t a d o p e l o 1 n a Figura 30-4. Diversos regimes de
a d m i n i s t r a ç ã o da droga a t i n g e m o estado de equilíbrio da concen-
tração sérica d a droga c o n s i s t e n t e m e n t e m a i o r que M E C e m e n o r
q u e M C T d e n t r o d a faixa terapêutica. O estado de equilíbrio é
o p o n t o n o qual a c o n c e n t r a ç ã o da droga n o c o r p o está e m
equilíbrio com a taxa de dose a d m i n i s t r a d a e a taxa d e elimina-
ção. C o n c e n t r a ç õ e s s a n g u í n e a s m a i o r e s d o que a M T C colocam
o p a c i e n t e e m risco para a toxicidade; c o n c e n t r a ç õ e s abaixo da
M E C o colocam e m risco p a r a o d i s t ú r b i o que a droga suposta-
m e n t e estaria t r a t a n d o . A M T C e a M E C são referências úteis
n a terapia; este c o n c e i t o está i n c o r p o r a d o e m tabelas que serão
a p r e s e n t a d a s p o s t e r i o r m e n t e n e s t e capitulo, r e s u m i n d o os d a d o s
de cada droga especifica. As doses d e v e m ser p l a n e j a d a s de m o d o
a atingir as c o n c e n t r a ç õ e s terapêuticas, e devem ser m o n i t o r a d a s
para guiar ajustes n a dose, caso sejam necessários. A m e n o r
diferença e n t r e M E C e M T C , o menor índice terapêutico e o
mais provável T D M serão necessários. O conceito-chave que deve
ser l e m b r a d o é que a M E C e a M T C d e f i n e m a faixa terapêutica
para a m a i o r i a das drogas.
Distribuição da Droga
Vários fatores p o d e m ter p r o f u n d a i n f l u ê n c i a n a f a r m a c o c i n é t i c a
d a droga e, c o n s e q ü e n t e m e n t e , n a resposta farmacológica d o
Drogas Terapêuticas CAPÍTULO 3 0 555
Fa x a MTC
/ Cmax í 4
t&rapèiJtics
r
f \ ' N
\ T
MEC
Fstado do
ccuilibiiu
Tempo (t)
F i g u r a 3 0 - 4 As concentrações de pico, média e de vale a u m e n t a m
com múltiplas doses idênticas administradas a cada meia-vida, até que se
atinja o estado de equilíbrio. Para a maioria das drogas, isso leva de
cinco a sete meias-vidas. "No estado de equilíbrio, as concentrações de
pico e de vale ótimas são menores que as da T C M e maiores que as da
MEC. A faixa de valores entre a T C M e a M E C é chamada de "faixa
terapêutica" Cmáx ss e Cmin ss são as concentrações n o estado de
equilíbrio máximas e mínimas; C, a concentração média n o estado de
equilíbrio; T, o intervalo de dosagem; D, a dose; MTC, concentração
tóxica mínima; MEC, concentração efetiva mínima. (Modificado de
Gilman AG, G o o d m a n E, Gilman A, eds. T h e pharmacological basis of
therapeutics, 6th Ed New York- Macmillan, 1980 Reproduzido com a
permissão da McGraw-Hill Companies.)
p a c i e n t e ( Q u a d r o 30-1). Por exemplo, a c o n s i d e r a ç ã o da história
d o paciente, c o m ê n f a s e p a r t i c u l a r n o seu e s t a d o fisiopatológico
e terapia m e d i c a m e n t o s a associada, é essencial n a iniciação da
terapia c o m a droga e T D M . O u t r o s fatores i m p o r t a n t e s i n c l u e m
c o m o a droga é (1) absorvida, (2) distribuída, (3) metabolizada,
(4) r e m o v i d a pelo fígado, (5) b i o t r a n s f o r m a d a e (6) excretada.
Absorção
A m a i o r i a das drogas a d m i n i s t r a d a s c o n t i n u a m e n t e a pacientes
p o r longos p e r í o d o s de t e m p o é prescrita p o r via extravascular.
A p e s a r de as vias i n t r a m u s c u l a r e s e s u b c u t â n e a s serem utilizadas,
a via oral é a p r i n c i p a l via para a d m i n i s t r a ç ã o d a m a i o r i a das
doses extravasculares. O processo de absorção d e p e n d e (1) da
dissociação da droga n a sua f o r m a de a d m i n i s t r a ç ã o , (2) da sua
dissolução n o f l u i d o gastrointestinal e, depois, (3) da sua d i f u s ã o
através d a m e m b r a n a biológica a t i n g i n d o a circulação s a n g u í n e a .
A taxa e extensão de absorção da droga p o d e m variar considera-
v e l m e n t e d e p e n d e n d o d a p r ó p r i a n a t u r e z a d a droga, da matriz
n a qual é a p r e s e n t a d a , e d o m e i o fisiológico (p. ex., p H , motili-
d a d e gastrointestinal e vascularização).
A fração da droga q u e é absorvida para a circulação sistêmica
é referida c o m o biodisponibilidade A b i o d i s p o n i b i h d a d e de u m a
d e t e r m i n a d a droga é n o r m a l m e n t e calculada pela c o m p a r a ç ã o ,
para u m m e s m o o b j e t o d e e s t u d o , e n t r e a área n a c u r v a concen-
t r a ç ã o - t e m p o n o p l a s m a para doses equivalentes n a s f o r m a s intra-
venosa e oral. Para ser útil, a b i o d i s p o n i b i l i d a d e da droga deve
ser g r a n d e o suficiente de m o d o q u e o c o m p o n e n t e ativo passe
e m q u a n t i d a d e suficiente e n o t e m p o d e s e j a d o d o i n t e s t i n o para
a circulação sistêmica. A b i o d i s p o n i b i l i d a d e p a r a drogas adminis-
556 PARTE IV Analitos

QUADRO 30-1 Fatores que Influenciam a Distribuição da resultando em u m a hiodisponibilidade muito baixa. Esse fenô-
Droga em Seres Humanos m e n o é chamado de efeito de primeira passagem.
A l é m da extensão da absorção, também é importante a taxa
FATORES DEMOGRÁFICOS de absorção. A absorção de uma droga é, de forma geral, consi-
Faixa etária (prematuros, recém-nascidos, crianças, pré-adolescentes, ado-
derada c o m o um processo de primeira ordem, e a constante da
lescentes, adultos, idosos)
taxa de absorção é normalmente maior que a constante da taxa
Peso
de eliminação. Ao manipular formulações para produzir produ-
Sexo
tos de liberação sustentada ou "lenta", a taxa de absorção apa-
Raça
rente de muitas drogas acaba s e n d o controlada. Por exemplo,
Constituição genética
formulações que geram liberação sustentada permitem que
FATORES RELACIONADOS A DOENÇAS drogas tomadas por via oral possam ser administradas menos
Doença hepática (cirrose, hepatite, colestase)
vezes ao dia. Outras condições que influenciam a taxa de absor-
Doença renal ção da droga incluem (1) motilidade gastrointestinal alterada, (2)
Distúrbios de tireóide (hipo ou hipertireoidismo] doenças do estômago e do intestino, (3) infecções gastrointesti-
Doenças cardiovasculares (insuficiência cardíaca, arritmias) nais, (4) radiação, (5) comida e (6) interação c o m outras substân-
Distúrbios ou doenças gastrointestinais (doença celíaca ou síndromes de má cias n o trato gastrointestinal. E preciso ter atenção particular-
absorção, úlcera péptica, colite) m e n t e ao se administrar drogas em conjunto quando elas afetam
Câncer a absorção intestinal, c o m o antiácidos, caulim, sucralfato, coles-
Cirurgia tiramina e medicações anti-úlcera, além da co-administração de
Queimaduras morfina, que diminui a motilidade intestinal.
Estado nutricional (estados caquáticos ou anoréticos)
Distribuição
FATORES EXTRACORPÓREOS A p ó s u m a droga ter entrado n o compartimento vascular, ela
Hemodiálise
interage com vários constituintes do sangue e é transportada
Diálise peritoneal
através de vários processos para diferentes órgãos e tecidos. A
Bypass cardiopulmonar
totalidade desse processo é conhecida c o m o distribuição. Os
Hipotermia ou hipertermia
fatores que determinam as características da distribuição de uma
droga são (1) ligação da droga aos c o m p o n e n t e s sanguíneos, (2)
FATORES QUÍMICOS E AMBIENTAIS INFLUENCIANDO:
Absorção da Droga ligação a receptores fixos, (3) passagem da droga através de mem-
Comida ou drogas administradas conjuntamente afetam a taxa de absorção branas e (4) habilitlhde de se dissolver em estruturas lipídicas. O
peso molecular, o pJC, a solubilidade lipídica e outras proprieda-
Distribuição da Droga des físicas e químicas da droga também são importantes determi-
Administração conjunta de drogas que afetam a I gação a proteínas plasmáti- nantes da distribuição.
cas ou receptores teciduais U m a vez que a droga tenha entrado na circulação sistêmica,
ela se distribui e se equilibra com diversos c o m p o n e n t e s do
Metabolismo da Droga sangue. U m dos grupos com maior significado clínico são as
Ingesta alimentar (carboidratos, proteínas, lipídios) competindo em sistemas proteínas plasmáticas. Existe u m equilíbrio entre drogas em sua
de metaholização forma livre e sua forma ligada a proteínas. Acredita-se, cm geral,
Administração conjunta de uma droga que induz metabolismo enzimático (p. que apenas a fração livre da droga fica disponível para distribuição
ex., fenobarbital) e eliminação. Além disso, apenas a droga livre é disponível para
Administração conjunta de uma droga que inibe o metabolismo enzimático atravessar as membranas celulares ou para interagir com recepto-
(p. ex., cimetidina] res de forma a desencadear respostas biológicas. Sendo assim, as
mudanças nas características de ligação protéica de uma droga têm
Excreção da Droga
profunda influência na distribuição e eliminação da mesma e na
Administração conjunta de uma droga que compete pelas vias de secreção
maneira em que suas concentrações n o estado de equilíbrio são
tubular renal (p. ex., probenicida, penicilina)
interpretadas. Cada droga tem suas próprias características de
Mudanças no fluxo urinário
ligação protéica que dependem de suas propriedades físicas e
Administração conjunta de compostos que aumentam a reabsorção tubular
químicas Por exemplo, drogas de caráter ácido tipicamente se
(p. ex,, bicarbonato de sódio ou fenobarbital)
ligam à albumina, e drogas de caráter básico se ligam às globulinas,
particularmente à glicoproteína ácida ai (AAG). Algumas drogas
se ligam tanto à albumina quanto às globulinas.
D e p e n d e n d o de sua afinidade pelas proteínas plasmáticas,
tradas oralmente é tipicamente maior que 70%. U m a exceção uma droga pode tanto ficar fortemente quanto fracamente ligada.
seria um caso na qual a luz d o trato gastrointestinal seja o local U m a droga com ligação protéica fraca se solta quando outra c e
de ação da droga (p. ex., antibióticos usados para esterilizar o maior afinidade chega ao local. Por exemplo, a fenitoína e o ácido
intestino). Nessa situação, a baixa biodisponibiíidade seria então valpróico competcm entre si pela ligação com a albumina. C o m o
considerada vantajosa. o ácido valpróico está presente em concentrações mais altas, sua
Algumas drogas são rápida e completamente absorvidas, mas massa causa um significativo deslocamento na fenitoína, de sua
têm baixa biodisponibiíidade para a circulação sistêmica. Isto é forma ligada a proteínas, para sua forma livre. A ligação protéica de
verdade para as drogas com alta taxa de extração hepática. Após a uma droga também d e p e n d e de características físicas das proteí-
administração oral, as drogas que são absorvidas na luz d o intes- nas plasmáticas, da presença ou ausência de ácidos graxos, bem
tino delgado são transportadas pela veia porta diretamente ao c o m o de outras drogas n o sangue. Em algumas situações, os
fígado. U m a droga c o m alta taxa de extração hepática será muito ácidos graxos deslocam a droga de seus locais de ligação protéica.
metabolizada pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica, E importante reconhecer que, m e s m o que a concentração total

de u m a droga permaneça a mesma, o deslocamento dela de seus
locais de ligação protéica eleva as concentrações de droga livre e
p o d e m levar à toxicidade clínica.
Qualquer coisa que altere a concentração da fração livre de
droga n o plasma, em última análise, altera a quantidade de droga
disponível para entrar nos tecidos e interagir com sistemas recep-
tores específicos. Algumas doenças p o d e m alterar a concentração
livre de drogas. Por exemplo, a composição do plasma pode ser
alterada por (1) um a u m e n t o de compostos nitrogenados não-
piotéicos na uremia, (2) distúrbios eletrolíticos e ácido-básicos e
(3) u m a diminuição na albumina; nessas condições, as concen-
trações de droga livre ficam f r e q u e n t e m e n t e elevadas. O s pacien-
tes p o d e m ter efeitos adversos que são u m a conseqüência direta
d o a u m e n t o na concentração de droga livre. Se a concentração
total da droga n o plasma for monitorada nesses pacientes, pouca
m u d a n ç a pode ser notada porque a concentração total perma-
nece inalterada ou até mesmo diminui, e n q u a n t o a fração livre
pode a u m e n t a r de forma significativa. Alterações na concentra-
ção de droga livre n ã o são detectáveis p o r q u e a concentração da
droga p o d e n ã o estar muito diferente daquela observada em
indivíduos saudáveis. Por exemplo, a fenitoína está 9 0 % ligada e
10% na forma livre em indivíduos saudáveis. Em pacientes com
uremia, 2 0 % a 3 0 % da concentração plasmática de fenitoína
pode ser na sua forma livre. Se considerarmos u m a pessoa sau-
dável que tem concentração total de fenitoína de 15 p g / m L , a
concentração de fenitoína livre é cerca de 1,5 p g / m L . Em u m
paciente urêmico que tem uma concentração total de 15 p g / m L ,
a concentração da droga em sua forma livre pode ser de 4,5
p g / m L . U m a concentração de fenitoína livre de pg/mL é
suficiente para desencadear efeitos colaterais graves, incluindo
letargia e a u m e n t o da freqüência de convulsões. Dessa forma, em
pacientes urêmicos é interessante quantificar as concentrações de
fenitoína livre e ajustar a dose da medicação para manter sua
concentração em aproximadamente 2,0 p g / m L .
As alterações de concentrações protéicas em resposta ao
estresse agudo também alteram a concentração livre de drogas.
Por exemplo, após u m infarto agudo d o miocárdio, há u m rápido
a u m e n t o na concentração de AAG. A lidocaína é usada para
controlar arritmias causadas pelo infarto, mas essa droga tem
caráter básico e tem alta afinidade de ligação pela AAG. Doses
inicialmente adequadas de lidocaína para controle de arritmias
imediatamente após o infarto se tornam ineficientes 48 a 72
horas depois, porque as altas concentrações de AAG que ocorrem
após o infarto d i m i n u e m a disponibilidade da droga aos tecidos.
A arritmia reaparece, e como a concentração de lidocaína neces-
sária para controle chega a níveis tóxicos, a dose de lidocaína é
diminuída q u a n d o , na realidade, deveria ser a u m e n t a d a para
m a n t e r u m a concentração considerada ótima.
Algumas drogas apresentam saturação dos locais de ligação
protéica disponíveis n o plasma em concentrações consideradas
ótimas. Por exemplo, a ligação da disopiramida é concentração-
d e p e n d e n t e e varia m u i t o de paciente para paciente. C o n s e q ü e n -
temente, sua concentração total e as respostas clínicas observadas
t a m b é m são variáveis.
Qualquer mudança n o estado fisiológico normal pode alterar
a concentração de droga livre, levando a mudanças na distribui-
ção entre o plasma e os tecidos. Pacientes geriátricos muitas vezes
têm h i p o a l b u m m e m i a com u m a intensa diminuição dos sítios
de ligação protéica das drogas. Nos idosos, os sinais clássicos de
intoxicação por u m medicamento n o r m a l m e n t e n ã o são aparen-
tes; por outro lado, os sintomas clínicos de intoxicação acabam
se manifestando com perda de f u n ç ã o cognitiva - particular-
m e n t e confusão mental. Pacientes idosos podem ser considera-
dos senis quando, na realidade, é o a u m e n t o da concentração
Drogas Terapêuticas CAPÍTULO 3 0 557
livre de uma droga que está alterando suas capacidades cogniti-
vas. A redução da dose do m e d i c a m e n t o de forma a diminuir
suas concentrações pode resultar em melhoras cognitivas dramá-
ticas nesses pacientes.
Estimar a concentração da forma livre da droga continuará
sendo de interesse com o T D M . Técnicas de ultrafiltração são
úteis em satisfazer essa necessidade. Entretanto, deve-se lembrar
que medidas laboratoriais apenas estimam as concentrações na
circulação sanguínea. Qualquer artefato na coleta, no processa-
m e n t o e na estocagem d o sangue irá modificar o equilíbrio de
dissociação de algumas drogas. A despeito dessas possíveis falhas,
as medidas da forma livre da droga pela ultrafiltração são supe-
riores às medidas feitas na saliva. Poucas drogas mostram uma
forte correlação entre a concentração salivar e a concentração
plasmática. Além disso, é difícil coletar saliva de pacientes grave-
m e n t e doentes, como aqueles em UTIs.
Metabolismo
O fígado é o principal órgão responsável pelo metabolismo de
medicamentos. Ele cunveite drogas lipofílicas não-polares a
formas mais polares e hidrossolúveis, u s a n d o reações de fase I ou
fase II (Figura 30-5). As reações de fase I modificam a estrutura
química através de oxidação, redução ou hidrólise. As reações de
fase II conjugam a droga (glicuronidação ou sulfatação) em
formas hidrossolúveis. Essas reações são realizadas n u m a fração
microssômicas dos hepatócitos, onde as reações químicas ambien-
tais, bem como endógenas bioquímicos (xenobióticos) também
são processados pelos mesmos mecanismos.
O papel do T D M se torna particularmente importante para
drogas que passam pelo metabolismo hepático ou gastrointesti-
nal. A ampla variabilidade da taxa metabólica de qualquer droga
existe não só em diferentes pacientes como t a m b é m n o mesmo
paciente em diferentes m o m e n t o s e circunstâncias. Essa variabi-
lidade se deve a diversos fatores (Quadro 30-1).
r
Xenobiótico Absorvido
<1
Fase I •« Metabolismo Fase II
(CYP) (Conjungaçces)
• hidrólise • glicuranídeo
• oxidação • acetato
• desalquilação • glutaticna
• desidrogenação • sulfato
• redução • metionina
• desaminação
• dessulfuração
Eliminação
Figura 3 0 - 5 E s q u e m a s i m p l i f i c a d o das reações m e t a b ó l i c a s
primárias associadas c o m a m e t a b o l i z a ç ã o de x e n o b i ó t i c o s em seres
h u m a n o s . O s x e n o b i ó t i c o s a b s o r v i d o s (drogas o u o u t r o s c o m p o s t o s
exógenos) p o d e m ser e l i m i n a d o s s e m b i o t r a n s f o r m a ç ã o o u ser
t r a n s f o r m a d o s e m u m m e t a b ó l i t o através das reações d e Fase 1 e / o u de
Fase II. O m e t a b ó l i t o p o d e ser n o v a m e n t e m e t a b o l i z a d o pelas Fase I o u
II antes d e ser e l i m i n a d o . As reações d e Fase I são p r i m a r i a m e n t e
oxidativas e são mais c o m u m e n t e m e d i d a s pelas isoenzimas d o
c i t o c r o m o P^Q. AS reações d e Fase II envolvem a c o n j u g a ç ã o p a t a
f o r m a r g l i c u r o n í d e o s , acetatos e o u t r o s a d u t o s .
558 PARTE IV Analitos
A bio transformação das drogas p o d e produzir metabólitos,
que são farmacologicamente ativos. Nessas situações, o metabó-
lito também deve ser m e d i d o , pois contribui com o efeito da
droga n o paciente. A primidona e a procainamida são exemplos
dessas drogas. Se o mecabólito é inativo, não precisa ser medido,
mas devem-se tomar medidas para garantir que ele não interfira
e m u m processo de análise.
A c i t o c r o m o P 4 5 0 oxidase (abrevia-se CYP e m m a m í f e r o s /
plantas; e P^50 para bactérias) é u m importante elemento na
modificação química o u na degradação de produtos c o m o drogas
e compostos endógenos. O s genes da CYP atualmente são
medidos e usados na farmacogenética.
Citocromo P 450
O termo CYP é usado de forma genérica para funções mistas de
enzimas oxidattvas (EC 1.14) são importantes na fisiologia de animais,
plantas e bactérias.15 As CYPs metabolizam milhares de compostos
endógenos e exógenos. Muitas irão metabolizar múltiplos substratos,
e outras catalisarão diversas reações. N o fígado, esses substratos
incluem drogas e compostos tóxicos, bem como produtos do meta-
bolismo, como a bilirrubina.
N o metabolismo das drogas, as CYPs são importantes ele-
m e n t o s da fase I do metabolismo de mamíferos. Muitas drogas
p o d e m diminuir ou aumentar a atividade de várias isozimas CYP
em u m f e n ô m e n o c o n h e c i d o c o m o i n d u ç ã o e inibição enzimá-
tica. Essa é a maior fonte de interações medicamentosas adversas
(ADIs), porque as mudanças na atividade da enzima p o d e m
afetar o metabolismo e o clearance de várias drogas.
O s genes que codificam essas enzimas, b e m c o m o elas pró-
prias, são designados através da abreviação CYP, seguida de um
numeral arábico que mdica a família de genes, uma letra maiús-
cula que indica a subfamília, e outro número para o gene espe-
cífico. A convenção é usar itálico q u a n d o se refere a u m gene.
Por exemplo, CYP2EJ é o gene que codifica u m a enzima de
m e s m o n o m e - que é u m a das enzimas envolvidas n o metabo-
lismo d o paracetamol (acetaminofeno). O citocromo CYP1-3 é
u m dos envolvidos c o m o metabolismo de drogas, e a maioria
das oxidações de fármacos em h u m a n o s se deve a isoenzímas
CYP c o m o (1) CYP1A2, (2) CYP2B6, (3) C Y P 2 C 9 , (4) C Y P 2 C 1 9 ,
(5) C Y P 2 D 6 , (6) CYP2E1 e (7) CYP3A4-
Farmacogenética
A farmacogenética é o estudo da influência da variação genética
na resposta de pacientes às drogas, por m e i o da correlação da
expressão de u m gene o u d o polimorfismo de u m ú n i c o núcleo-
tídeo c o m a eficácia o u toxicidade de uma medicação. O objetivo
primário da farmacogenética é prognosticar c o m o os indivíduos
responderão à ação das drogas e outros xenobióticos bioativos ou
potencialmente tóxicos, c o m base em certas características gené-
ticas. A farmacogenética também ajuda a explicar por que as
reações adversas à medicação (ADR) ocorrem. O s testes de far-
macogenética na prática clínica analisam a genética do paciente
(genótipo) de forma a prognosticar diferenças farmacocinéticas
ou farmacodinámicas de medicações e outros compostos exóge-
nos. O s testes clínicos de farmacogenética resultam primaria-
m e n t e na seleção de medicações e de sua dosagem. Diretrizes
sobre dosagens específicas baseadas e m informações da farmaco-
genética estão se desenvolvendo de forma a dar suporte ao resul-
tado de testes n o manejo terapêutico de medicações.
As aplicações clínicas dos testes farmacogenéticos são listadas
n o Quadro 30-2. O s detalhes de cada u m foram previamente
publicados. 7 Espera-se que esses testes, e outros futuros testes
baseados no genótipo, levem a mudanças na formulação de
drogas, novos testes, e melhoras na farmacoterapia dos pacientes.
Testes pré-terapêuticos p o d e m reduzir os custos de saúde pública
prevenindo hospitalizações o u os cuidados adicionais relaciona-
dos c o m às A D R s , ao reduzir medicações desnecessárias e melho-
rar a aceitação, mas devem ser considerados uma ferramenta
complementar ao T D M e outros testes laboratoriais.
Excreção
A excreção de drogas o u produtos químicos do corpo ocorre
através das vias (1) biliar, (2) intestinal, (3) pulmonar o u (4) renal.
Apesar de cada uma delas representar u m possível mecanismo de
eliminação de drogas, a excreção renal é a maioT via de elimina-
ção da maioria das drogas e metabólitos hipossoíúveis, o que é
importante para o T D M . Alterações na função renal p o d e m ter
u m importante efeito na excreção e na meia-vida destes compos-
tos ou de seus metabólitos ativos; uma diminuição da função
renal causa aumento da concentração sérica e a u m e n t o na res-
posta farmacológica.
Utilidade Clínica
O T D M t e m maior validade quando a droga em questão é admi-
nistrada por u m longo período de t e m p o e t e m u m índice tera-
pêutico estreito. U m n ú m e r o de vantagens ocorre pelo uso do
T D M , o que inclui:
1. Pode-se diagnosticar não-adesão.
2. Pacientes que sofrem mudanças na apresentação da droga
p o d e m ser reconhecidos.
3. Regimes terapêuticos p o d e m ser ajustados durante períodos
de m u d a n ç a fisiológica continua.
4- Concentrações basais associadas a u m a resposta terapêutica
ótima p o d e m ser identificadas.
5. O regime de dosagem mais apropriado da droga p o d e ser
mantido para u m paciente e m particular.
METODOLOGIA ANALÍTICA
A evolução dp T D M tem sido facilitada pelo desenvolvimento de
técnicas analíticas específicas, sensíveis e rápidas. 9
Técnicas Analíticas
Técnicas analíticas que são utilizadas para medir drogas terapêu-
ticas incluem o imunoensaio e técnicas instrumentais, c o m o os
procedimentos croma to gráficos e eletroforéticos, e as também
chamadas "técnicas hifenadas", nas quais os cromatógrafos são
associados a u m espectrõmetro de massa.
Imunoensaio
Historicamente, as técnicas de radioimunoensaio (RIA) foram
usadas para quantificar as concentrações de drogas em volumes de
microlitro de plasma com concentrações de nanogramas por mili-
litro. Entretanto, poucas RIAs são agora usadas para o T D M .
A proliferação d o T D M a todos os laboratórios e médicos
foi alcancada com o desenvolvimento de imunoensaios não-iso-
QUADRO 30-2 Aplicações Clínicas dos Tesles
Farmacogenéticos
Tiopurina S-metiliransferase (7PJW7]
Citocromo P„so 2D6 (CYP2D6)
Citocromo P W 2C19 {CYP2C19}
Citocromo P4S0 2C9 {CYP2C9\
N-acetil transíerases (NAT1 e NAT2\

t ó p i c o s ( C a p í t u l o 10). N u m e r o s o s sistemas e v o l u í r a m de f o r m a
a dar m a r g e m a essa tecnologia t a n t o n o l a b o r a t ó r i o clínico c o m o
n o c o n s u l t ó r i o m é d i c o ( C a p í t u l o s 11 e 12).
Métodos Instrumentais
A c r o m a t o g r a f i a de gás-líquido ( G L C ) p e r m i t e a separação da
droga d e seus metabólitos, b e m c o m o a d i f e r e n c i a ç ã o c o m drogas
a d m i n i s t r a d a s c o n j u n t a m e n t e e c o m p o s t o s e n d ó g e n o s . A técnica
tem a h a b i l i d a d e de separar e q u a n t i f i c a r diversas drogas d e n t r o
de u m a d a d a classe d e m e d i c a m e n t o s . As d e s v a n t a g e n s da G L C
i n c l u e m a n e c e s s i d a d e de (1) u m g r a n d e v o l u m e de amostras,
para ser capaz de m e d i r as c o n c e n t r a ç õ e s biológicas e (2) deriva-
ção q u í m i c a para garantir q u e o m a t e r i a l a n a l i s a d o t e n h a a vola-
tilidade pié-requisitada. O s avanços n o d e s e n v o l v i m e n t o d e
detectores d e e s p e c t r o m e t r i a d e massa, c r o m a t o g r a f i a gasosa
espectrometria massa (GC-MS) e o uso de colunas capilares têm
a u m e n t a d o a sensibilidade dos i n s t r u m e n t o s a u m a extensão e m que
a análise d e drogas a t u a l m e n t e é feita de f o r m a rotineira e m volumes
de amostras n a o r d e m de microlitros ((iL).
A c r o m a t o g r a f i a l í q u i d a de alta performance ( H P L C ) oferece
versatilidade c o m a p r e p a r a ç ã o de a m o s t r a s m í n i m a s . Suas espe-
cificidade e sensibilidade, as necessidades relativas d e p e q u e n a s
a m o s t r a s e a facilidade de o p e r a ç ã o t o r n a m a H P L C u m a alter-
n a t i v a prática à G L C . A H P L C t a m b é m se a d a p t o u à quantifica-
ção s i m u l t â n e a de u m a a m p l a v a r i e d a d e d e drogas e seus meta-
bólitos. A eletroforese capilar, u m a t é c n i c a r e l a t i v a m e n t e nova
( C a p í t u l o 6), t a m b é m v e m s e n d o utilizada p a r a m e d i r u m a varie-
d a d e d e drogas.
A c o m b i n a ç ã o d a H P L C c o m espectrómetros massa, cro-
matografia líquida-espectrometria de m a s s a / e s p e c t r o m e t r i a de
massa ( L C - M S / M S ) r e v o l u c i o n o u a a b o r d a g e m analítica para o
T D M . Essa tecnologia p e r m i t e a análise direta de a m o s t r a s bioló-
gicas m í n i m a s , c o m altas sensibilidade, especificidade e precisão.
Assuntos Analíticos de Interesse
A s s u n t o s analíticos d e c o n t í n u o interesse p a r a o serviço d o T D M
incluem:
1. M é t o d o s de análise u s a d o s p a r a T D M devem ser r e p r o d u t í -
veis e precisos. T o d o s os l a b o r a t ó r i o s clínicos c o m o serviço
d e T D M d e v e m estar a t i v a m e n t e envolvidos c o m u m c o n t r o l e
i n t e r n o de q u a l i d a d e e u m p r o g r a m a de p r o f i c i ê n c i a externa.
A l é m disso, o v o l u m e de a m o s t r a s e as análises ao l o n g o d o
t e m p o devem ser se le c i onados d o m é t o d o analítico mais apro-
priado.
2. C a d a l a b o r a t ó r i o deve i n f o r m a r o profissional d e s a ú d e sobre
os intervalos de c o n c e n t r a ç ã o tóxica e terapêutica, o m é t o d o
analítico ( q u a n d o a p r o p r i a d o ) , os valores ativos, o v o l u m e de
a m o s t r a necessário e as especificações d e t u b o s de coleta.
3. Diretrizes devem estar disponíveis p a r a a coleta ideal de amos-
tras e m u m i n d i v í d u o r e c e b e n d o u m a m e d i c a ç ã o q u e precisa
ser m o n i t o r a d a . O e s t a d o d e equilíbrio e n t r e as c o n c e n t r a -
ções é o mais desejável; e n t r e t a n t o , o u t r o s p a r â m e t r o s p o d e m
ser a p r o p r i a d o s , d e p e n d e n d o das p r o p r i e d a d e s d a droga ou
das necessidades i n d i v i d u a i s d o p a c i e n t e .
4. A h o r a e a data da coleta d e u m a a m o s t r a , b e m c o m o da
ú l t i m a dose d e m e d i c a m e n t o , d e v e m ser a n o t a d a s . Para
avaliar as c o n d i ç õ e s do e s t a d o d e equilíbrio, o t e m p o e m q u e
u m p a c i e n t e está e m u m d e t e r m i n a d o e s q u e m a de trata-
m e n t o deve ser c o n h e c i d o . As c o n d i ç õ e s in uitro q u e afetam
a estabilidade d a droga n a a m o s t r a (p. ex., p e n i c i l i n a , hepa-
r i n a e aminoglicosídeos), o u a especificidade d o teste (p. ex.,
p r e s e n ç a de h e m ó l i s e ) d e v e m ser c o n s i d e r a d a s n a m a n i p u l a -
ç ã o da a m o s t r a .
Drogas Terapêuticas CAPÍTULO 3 0 559
5. C o m o os l a u d o s d o l a b o r a t ó r i o são p a n e d o p r o n t u á r i o d o
p a c i e n t e , é útil f o r n e c e r este l a u d o n u m f o r m a t o q u e incor-
p o r e todos os d a d o s necessários para a i n t e r p r e t a ç ã o (p. ex.,
f o r m u l a ç ã o d a droga, f r e q ü ê n c i a e q u a n t i d a d e , c o n c e n t r a ç ã o
plasmática, h o r a da dose, i n t e r v a l o d a dose e o u t r a s drogas
administradas em conjunto).
GRUPOS ESPECÍFICOS DE DROGAS
Drogas que são r o t i n e i r a m e n t e m o n i t o r a d a s são classificadas pela
sua característica t e r a p ê u t i c a (p. ex., antibióticos, c o n t r o l e d e epi-
lepsia, m a n e j o d a f u n ç ã o cardíaca ou respiratória, supressão d a
resposta i m u n e ) . U m m é t o d o analítico p a r a a droga de u m g r u p o
é m u i t a s vezes aplicável a outras drogas d o m e s m o grupo. A dis-
cussão q u e se segue é organizada de a c o r d o c o m classificações já
reconhecidas. N o t e q u e algumas drogas, c o m o os salicilatos e o
n i t r o p r u s s i a t o (que são avaliados pela q u a n t i f i c a ç ã o de tiocia-
nato), são discutidas n o C a p í t u l o 31.
Drogas Antiepilépticas
Diferentes drogas a n t i e p i l é p t i c a s são usadas para tratar convul-
sões (Tabela 30-1). A p e n a s poucas das mais c o m u m e n t e prescritas
são discutidas aqui. O f e n o b a r b i t a l , a f e n i t o í n a e o ácido valpróico
são n o r m a l m e n t e q u a n t i f i c a d o s p o r i m u n o e n s a i o . O u t r a s drogas
antiepilépticas são n o r m a l m e n t e q u a n t i f i c a d a s por técnicas c o m o
H P L C ou H P L C c o m b i n a d a c o m espectrometria de massa.
Felbamato
O f e l b a m a t o (Felbato!) f o i a p r o v a d o c o m o terapia p r i m á r i a o u
a d j u n t a para tratar c o n v u l s õ e s parciais. Seu u s o é l i m i t a d o aos
pacientes que n ã o r e s p o n d e m a outras drogas, p o r q u e o felba-
m a t o p o d e gerar g r a n d e risco de a n e m i a aplásica e insuficiência
hepática que não é relacionada c o m a concentração n o sangue.
D u a s vezes p o r s e m a n a , devem-se m o n i t o r a r a c o n c e n t r a ç ã o san-
guínea, as t r a n s a m i n a s e s e as b i l i r r u b i n a s d e f o r m a a detectar
p r e c o c e m e n t e os efeitos colaterais. O f e l b a m a t o é particular-
m e n t e eficiente n o c o n t r o l e d a s í n d r o m e d e L e n n o x - G a s t a u t .
O f e l b a m a t o é c o m p l e t a m e n t e a b s o r v i d o d o trato gastrointes-
tinal. Cerca de 3 0 % da droga se liga e m p r o t e í n a s plasmáticas, e
a c o n c e n t r a ç ã o s a n g u í n e a ó t i m a da droga varia d e 4 0 a 120 p g /
m L . Ela é e l i m i n a d a p e l o m e t a b o l i s m o h e p á t i c o ( C Y P 2 D 6 ) , c o m
sua meia-vida v a r i a n d o d e 14 a 21 h o r a s . O f e l b a m a t o satura o
m e t a b o l i s m o q u a n d o sua c o n c e n t r a ç ã o ultrapassa 120 p g / m L ;
nessa c o n c e n t r a ç ã o , o m e t a b o l i s m o converte de p r i m e i r a o r d e m
para o r d e m zero.
Gabapentina
A g a b a p e n t i n a (Neurontín) é u m a n á l o g o d o á c i d o g a m a - a m i n o -
b u t í r i c o (GABA), que p r o m o v e a liberação d e G A B A . ( G A B A é
u m p o t e n t e i n i b i d o r pré-sináptico e pós-sináptico n o sistema
n e r v o s o central.) A g a b a p e n t i n a n ã o interage d i r e t a m e n t e c o m o
r e c e p t o r G A B A e t a m b é m n ã o i m b e a ácido glutâmico-descarbo-
xilase, a e n z i m a q u e n o r m a l m e n t e c o n t r o l a a c o n c e n t r a ç ã o celular
d e G A B A . A g a b a p e n t i n a se m o s t r a efetiva p a r a o t r a t a m e n t o de
convulsões parciais resistentes.
A absorção oral d a droga é c o m p l e t a . A g a b a p e n t i n a se liga
a j^roteínas plasmáticas e m u m a taxa de 10%, e sua meia-vida d e
e l i m i n a ç ã o é d e 5 a 9 h o r a s . A c o n c e n t r a ç ã o t e r a p ê u t i c a efetiva
d a g a b a p e n t i n a é e n t r e 2 e 12 p g / m L . O s efeitos colaterais obser-
v a d o s e m adultos, e m c o n c e n t r a ç õ e s m a i o r e s q u e 12 p g / m L , são
s o n o l ê n c i a , ataxia, v e r t i g e m e fadiga. A droga n ã o passa p e l o
m e t a b o l i s m o h e p á t i c o e n ã o ativa n e n h u m a e n z i m a d o m e t a b o -
lismo, o q u e faz c o m q u e n ã o afete as c o n c e n t r a ç õ e s d e o u t r a s
drogas a d m i n i s t r a d a s c o n j u n t a m e n t e . Q u a n d o a d m i n i s t r a d a
560 PARTE IV Analitos

TABELA 3 0 - 1 Parâmetros Farmacocinéticos de Drogas Antiepiléptícas

Concentração
Efetiva Concentração Volume de
Mínima Tóxica Mínima Meia-vida Distribuição Biodisponi- Ligação Enzimas
(MEC) (MTC) Média Médio biíidade Protéica Importantes
Droga (jig/mL) (jig/mL) <h) (L/kg) Oral Média (%) Média {%) que Metabolizam

Felbamato 40 120 14-21 0,8 90 25 CYP2D6

Gabapentina 2 12 5-9 0,8 60 0 CYP2D6
Lamotrigina 1 8 20-30 1,2 98 60 CVP2C19, UGT
Levetiracetam 3 63 7 100 CYP2C19
MHC - metabólito 6-10 8-10 0,8 UGT
da oxicarbazepina
Fenobarbital 15 (criança) 35 (criança) 70 (criança) 1,0 90 40-60 CYP2C19, CYP2C9, UGT
20 (adulto) 40 (adulto) 90 (adulto)
Fenitoína 10 (livre: 1,0) 20 (livre: 2,0) -20 0,6 90 90 CYP2C9, CYP2C19, UGT
Tiagabina 0,005 0,52 7-9 96 CYP2C19
Topiramato 2 12 18-23 CYP2C19
Ácido valpróico 50 (livre: 5) 100 (livre: 10) 12-16 (adulto) 0,2 100 93 CYP2C19
8 (criança)
Zonisamida 10 30 50-70 1,4 50 50 CYP2C19

N A , N ã o ajpliodvel.

com antiácidos, a a b s o r ç ã o da g a b a p e n t i n a d i m i n u i e m aproxi- O levetiracetam é 1 0 0 % b i o d i s p o n í v e l . U m a vez absorvido,

madamente 20%.
Lamotrigina
A l a m o t r i g i n a n ã o é u m a n á l o g o G A B A , m a s se liga ao receptor
G A B A e é c o n s i d e r a d a u m a g o n i s t a gabaérgico. A l a m o t r i g i n a
age c o m o a f e n i t o í n a e a c a r b a m a z e p i n a , b l o q u e a n d o disparos
n e u r o n a i s repetitivos i n d u z i d o s pela despolarização de n e u r ô n i o s
d a m e d u l a espinal. A U.S. F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n (FDA)
a p r o v o u a l a m o t r i g i n a c o m o terapia a d j u v a n t e de convulsões
parciais.
A l a m o t r i g i n a tem tolerância satisfatória e é c o m p l e t a m e n t e
absorvida n o trato gastrointestinal após a d m i n i s t r a ç ã o oral.
C e r c a d e 6 0 % de l a m o t r i g i n a a p r o t e í n a s plasmáticas. A m e l h o r
resposta o c o r r e q u a n d o a c o n c e n t r a ç ã o s a n g u í n e a n o vale está
e n t r e 1 e 2 pg/mL., c o m a c o n c e n t r a ç ã o de pico v a r i a n d o e n t r e
5 a 8 p g / m L . A meia-vida varia e n t r e 2 0 e 3 0 h o r a s . A e l i m i n a ç ã o
ocorre através d o m e t a b o l i s m o d a u r i d i n a difosfato-glicoronosil-
transferase ( U G T ) ; o m e t a b ó l i t o é o éster g l i c u r o n í d e o . A admi-
nistração e m c o n j u n t o c o m drogas i n d u t o r a s d a C Y P 2 C 1 9 , c o m o
o f e n o b a r b i t a l , a f e n i t o í n a ou a c a r b a m a z e p i n a , resulta e m dimi-
n u i ç ã o da c o n c e n t r a ç ã o de l a m o t r i g i n a - a u m e n t o s n a d o s a g e m
d e cerca de 3 0 % são necessários para m a n t e r as c o n c e n t r a ç õ e s
s a n g u í n e a s a d e q u a d a s . A l a m o t r i g i n a é u m p o t e n t e i n i b i d o r da
d i i d r o f o l a t o r e d u t a s e . A s c o n c e n t r a ç õ e s d e folato d i m i n u e m
q u a n d o a droga é a d m i n i s t r a d a . Se n ã o h o u v e r c o m p l e m e n t a ç ã o
d e folato, p o d e m surgir rash e a n e m i a m e s m o q u a n d o as concen-
trações de l a m o t r i g i n a estão e m níveis terapêuticos. A droga
t a m b é m se associa c o m o a p a r e c i m e n t o da s í n d r o m e d e Stevens-
J o h n s o n e m a p r o x i m a d a m e n t e 1 % d o s pacientes. Este efeito
colateral n ã o se relaciona c o m a c o n c e n t r a ç ã o da droga. O s sinais
d e intoxicação q u e o c o r r e m q u a n d o a c o n c e n t r a ç ã o excede 10
p g / m L i n c l u e m (1) t o n t u r a , (2) ataxia, (3) d i p l o p i a , (4) visão
t u r v a , (5) náuseas e (6) v ô m i t o s .
Levetiracetam
O levetiracetam foi a p r o v a d o c o m o terapia a d j u n t a n o trata-
m e n t o de convulsões d e início parcial e m a d u l t o s c o m epilepsia.
m e n o s de 10% se liga a p r o t e í n a s e seu v o l u m e d e distribuição
( q u a n t i d a d e da d i s t r i b u i ç ã o n o c o r p o ) é de 1 L / k g . A p ó s u m a
dose otal, ele alcança c o n c e n t r a ç ã o m á x i m a e m 1 h o r a . A meia-
vida é de a p r o x i m a d a m e n t e 7 + 1 horas e o clearance r e n a l é de
0 , 9 6 m L / m i n / k g . C e r c a d e 2 4 % da droga passa p o r m e t a b o l i s m o
h e p á t i c o via C Y P 2 C 1 9 , a t i n g i n d o a f o r m a m e t a b ó l i c a d e ácido
carboxílico. O levetiracetam é excretado p r e d o m i n a n t e m e n t e
pela f u n ç ã o renal. U m a r e d u ç ã o de 4 0 % n a excreção de levetira-
cetam é esperada se o clearance de c r e a t i n i n a for m e n o r q u e 3 0
m L / m i n . C r i a n ç a s n a pré-adolescência excretam a droga 4 0 %
mais r á p i d o que os adultos. N ã o h á interações f a r m a c o c i n é t i c a s
e n t r e o levetiracetam e outras drogas para epilepsia.
E m adultos, a c o n c e n t r a ç ã o m á x i m a n o s a n g u e se correla-
c i o n a c o m a dose. O valor m í n i m o de c o n c e n t r a ç ã o para c o n t r o l e
de convulsões é de 3 p g / m L . A c o n c e n t r a ç ã o de pico t e r a p ê u t i c o ,
q u e é de 10 a 63 p g / m L , o c o r r e 1 h o r a após a dose. As concen-
trações terapêuticas d e vale e x a t a m e n t e a n t e s da p r ó x i m a dose
devem variar de 3 a 34 p g / m L .
O s efeitos tóxicos c o n h e c i d o s associados ao levetiracetam
i n c l u e m (1) d i m i n u i ç ã o dos eritrócitos e d o h e m a t ó c r i t o , (2)
d i m i n u i ç ã o d a c o n t a g e m de n e u t r ó f i l o s , (3) s o n o l ê n c i a , (4)
astenia e (5) t o n t u r a . A toxicidade p o d e ser associada às concen-
trações s a n g u í n e a s n a dose t e r a p ê u t i c a . A a d m i n i s t r a ç ã o con-
j u n t a c o m cimecidina irá interferir c o m os testes, p r o d u z i n d o u m
falso a u m e n t o na m e d i d a d e levetiracetam.
Oxicarbazepina
A oxicarbazepina ( O C B Z ) a p r o v a d a c o m o t e r a p i a de convulsões
parciais c o m ou s e m generalização s e c u n d á r i a e m a d u l t o s , e
c o m o terapia a d j u v a n t e para c o n v u l s õ e s d e início parcial e m
crianças e n t r e 4 e 16 a n o s . A O C B Z é u m a pró-droga q u e é q u a s e
i m e d i a t a e c o m p l e t a m e n t e m e t a b o l i z a d a e m 10-hidróxi-10,ll-
diidrocarbamazepina, conhecida como monoidroxicarbamaze-
p i n a ( M H C ) , o m e t a b ó l i t o responsável p e l o efeito t e r a p ê u t i c o
d a droga. A e n z i m a r e d u t a s e catalisa a conversão d a O C B Z a
M H C . A M H C sofre u m a c o n j u g a ç ã o c o m o g í i c u r ô n i o f o r m a d o
pela ação d a U G T . A M H C i n d u z de f o r m a seletiva a C Y P 3 A 4 ,

e n z i m a responsável p e l o m e t a b o l i s m o de estrógenos, i m u n o s s u -
pressores e b l o q u e a d o r e s de canais d e cálcio d i i d r o p i r i d í n i c o s .
A c a r b a m a z e p i n a ativa a U G T , a u m e n t a n d o a taxa d e m e t a b o -
lização d a M H C .
O m e t a b o l i s m o da O C B Z é extenso. C e r c a d e 9 6 % d a dose
é excretada n a u r i n a n a f o r m a de metabólitos, m e n o s de 1 %
c o m o a droga p u r a , e até 2 7 % c o m o M H C livre. A m a i o r p a r t e
da dose é r e c u p e r a d a c o m o o éster glicuronídeo, t a n t o da O C B Z
c o m o d a M H C , e m taxas a p r o x i m a d a s de 9 % e de 4 9 % respec-
t i v a m e n t e . O v o l u m e de d i s t r i b u i ç ã o a p a r e n t e da M H C é de 0,8
L / k g . A p r o x i m a d a m e n t e 4 0 % d a M H C se liga a p r o t e í n a s séricas,
p r i n c i p a l m e n t e à a l b u m i n a . A meia-vida d e e l i m i n a ç ã o é d e 1 a
2,5 h o r a s para a O C B Z e d e 8 a 10 h o r a s para a M H C . Esta
ú l t i m a m o s t r a u m a u m e n t o l i n e a r e p r o p o r c i o n a l à dose (baseado
n a dose d o O C B Z ) e m u m a taxa que varia d e 3 0 0 a 2 . 7 0 0 m g /
dia. U m a vez q u e a M H C é excretada p r e d o m i n a n t e m e n t e pelos
rins, a d o s a g e m diária de O C B Z d a d a a pacientes c o m clearance
de c r e a t i n i n a m e n o r q u e 30 m L / m i n deve ser m e t a d e d a q u e l a
d a d a a pacientes c o m f u n ç ã o r e n a l n o r m a l
N o estado de equilíbrio, as c o n c e n t r a ç õ e s de M H C n o vale
e m u m a a m o s t r a coletada e x a t a m e n t e antes d a p r ó x i m a dose se
c o r r e l a c i o n a m c o m a dose de O C B Z . O m o n i t o r a m e n t o d o vale
é r e c o m e n d a d o para avaliar a a d e s ã o ou a a d e q u a ç ã o da dose. A
resposta ó t i m a à O C B Z ocorre q u a n d o as c o n c e n t r a ç õ e s de vale
de M H C estão e n t r e 6 e 10 p g / m L . O pico d e c o n c e n t r a ç ã o
plasmática de M H C ocorre e n t r e 4 a 6 h o r a s após a dose. C o m o
a c a r b a m a z e p i n a ativa a U G T , os pacientes q u e t o m a m esta droga
j u n t a m e n t e c o m O C B Z têm níveis significantes d e r e d u ç ã o n a
c o n c e n t r a ç ã o de M H C . O s efeitos tóxicos associados c o m O C B Z
i n c l u e m h i p o n a t r e m i a , v e r t i g e m , sonolência, d i p l o p i a , fadiga,
n á u s e a , vômitos, ataxia, alteração visual, d o r a b d o m i n a l , t r e m o r ,
dispepsia e alteração d a m a r c h a . Essa toxicidade p o d e ser obser-
vada e m c o n c e n t r a ç õ e s terapêuticas. C o n c e n t r a ç ã o de s ó d i o
abaixo de 1 2 5 m m o l / L e d i m i n u i ç ã o da tiroxina (T 4 ) são vistas
e m pacientes tratados c o m O C B Z .
Fenobarbital
O f e n o b a r b i t a l é u s a d o n o t r a t a m e n t o de t o d o s os tipos d e con-
vulsões, exceto n o t r a t a m e n t o de ausências, e é c o n h e c i d o p o r
diversos n o m e s comerciais, a l é m de ser e n c o n t r a d o e m c o m b i n a -
ção c o m diversas drogas. E u s a d o n o t r a t a m e n t o d e convulsões
tônico-clônicas generalizadas, convulsões parciais, m o t o r a s focais,
de l o b o t e m p o r a l e até m e s m o convulsões febris. T a m b é m se sabe
q u e reduz a transmissão sináptica, r e s u l t a n d o em excitabilidade
d i m i n u í d a de toda a célula n e r v o s a , i n d u z i n d o sedação. O feno-
b a r b i t a l potencializa a inibição sináptica p o r m e i o da ativação d o
receptor GABAA, a u m e n t a n d o a d u r a ç ã o d o f l u x o de cloro n a
sinapse. Isso a u m e n t a o limiar convulsivo e inibe a d i s s e m i n a ç ã o
d e descargas d o foco epiléptico.
A a b s o r ç ã o oral de f e n o b a r b i t a l é lenta, mas c o m p l e t a . O
t e m p o p a r a se alcançar o pico d e c o n c e n t r a ç ã o plasmática é d e
4 a 10 h o r a s após a dose. O f e n o b a r b i t a l liga-se a p r o t e í n a s plas-
máticas e m u m a taxa d e 4 0 % a 6 0 % . A C Y P 2 C 1 9 é a p r i m e i r a
e n z i m a h e p á t i c a envolvida n o m e t a b o l i s m o , p r o d u z i n d o u m a
meia-vida d e e l i m i n a ç ã o d e 7 0 a 100 h o r a s . O m e t a b o l i s m o é
i d a d e - d e p e n d e n t e (crianças ~ 70 horas; pacientes geriátricos -
100 horas). C o m o o m e t a b o l i s m o h e p á t i c o é o p r i m e i r o agente
de eliminação, u m a f u n ç ã o h e p á t i c a p r e j u d i c a d a implica p r o l o n -
g a m e n t o d a meia-vida.
A c o n c e n t r a ç ã o t e r a p ê u t i c a ó t i m a de f e n o b a r b i t a l é e n t r e 15
a 40 p g / m L . O p r i n c i p a l efeito colateral o b s e r v a d o e m a d u l t o s
c o m c o n c e n t r a ç ã o plasmática m a i o r que 4 0 p g / m L é sedação,
apesar d e o p a c i e n t e desenvolver tolerância c o m a terapia
crônica.
Drogas Terapêuticas CAPÍTULO 3 0 561
O f e n o b a r b i t a l é m e t a b o l i z a d o pela C Y P 2 C 1 9 e m f-hidroxi-
f e n o b a r b i t a l , q u e é a m p l a m e n t e excretado c o m o g l i c u r o n í d e o
(pela U G T ) . Q u a n d o h á d i m i n u i ç ã o d a f u n ç ã o hepática e r e n a l ,
os pacientes p a s s a m p o r m e n o r taxa d e m e t a b o h z a ç ã o da droga.
O álcool, a c a r b a m a z e p i n a , o u t r o s b a r b i t ú r i c o s e a r i f a m p i c i n a
i n d u z e m enzimas oxidativas ( C Y P 2 C 1 9 e 2C9); essa i n d u ç ã o
resulta e m (1) a u m e n t o d o m e t a b o l i s m o d a f e n i t o í n a , (2) r e d u ç ã o
d a c o n c e n t r a ç ã o sérica d e f e n o b a r b i t a l e (3) u m a r e d u ç ã o d o
efeito f a r m a c o l ó g i c o . M u i t a s o u t r a s drogas são afetadas pela
i n d u ç ã o enzimática. Drogas c o m o (1) cloranfenicol, (2) cimeti-
d i n a , (3) dissulfiram, (4) isoniazida, (5) o m e p r a z o l e (6) topira-
m a t o t a m b é m competem com o metabolismo do fenobarbital. A
eliminação do fenobarbital pode diminuir na presença de ácido
valpróico e salicilatos se o c o r r e r d i m i n u i ç ã o d o p H u r m á r i o .
D u r a n t e a a d m i n i s t r a ç ã o crônica t a n t o de ácido valpróico q u a n t o
de salicilatos, a c o n c e n t r a ç ã o de f e n o b a r b i t a l p o d e a u m e n t a r e m
10% a 2 0 % , e u m ajuste n a d o s a g e m p o d e ser necessário para
evitar a intoxicação. O f e n o b a r b i t a l i n d u z enzimas oxidativas de
f u n ç ã o mista (CYP2B6), r e s u l t a n d o e m a u m e n t o d o m e t a b o -
lismo de o u t r o s x e n o b i ó t i c o s a p ó s a p r o x i m a d a m e n t e 1 a 2
s e m a n a s de terapia.
D e v i d o à longa meia-vida de e l i m i n a ç ã o d o f e n o b a r b i t a l , as
c o n c e n t r a ç õ e s s a n g u í n e a s n ã o se m o d i f i c a m r a p i d a m e n t e . Dessa
f o r m a , u m a a m o s t r a coletada t a r d i a m e n t e e n t r e os intervalos das
doses ( n o vale) é representativa d o efeito total. Resultados d e
a m o s t r a s coletadas e n t r e 2 e 4 h o r a s após a dose p o d e m ser
e n g a n o s o s p o r q u e p o d e m ser coletadas n o pico de c o n c e n t r a ç ã o
q u a n d o , na verdade, estão p r e c e d e n d o o p i c o real.
Fenitoína
A f e n i t o í n a ( d i f e n i l i d a n t o í n a ) , m a i s c o m u m e n t e disponível c o m o
Dilãntina, m a s t a m b é m disponível c o m o d r o g a genérica, é usada
n o t r a t a m e n t o de (1) convulsões tônico-clônicas generalizadas
p r i m á r i a s ou secundárias, (2) convulsões parciais ou parciais com-
plexas, e (3) n o status epilepíicus. A droga n ã o é eficiente p a r a
tratar crises de ausência. A f e n i t o í n a age m o d u l a n d o os canais
de s ó d i o sinápticos ao p r o l o n g a r a inativação, o q u e r e d u z a
h a b i l i d a d e d o n e u r ô n i o e m r e s p o n d e r a altas f r e q ü ê n c i a s de
disparo. O efeito fisiológico dessa ação é reduzir a transmissão
sináptica central, a j u d a n d o n o c o n t r o l e da excitabilidade n e u r o -
nal anormal.
A f e n i t o í n a n ã o é p r o n t a m e n t e disponível e m soluções aquosas.
Q u a n d o administrada de forma intramuscular, a maior parte da
dose precipita n o local da aplicação e é absorvida d e í o r m a vaga-
rosa. U m a pró-droga c h a m a d a d e f o s f e n i t o í n a (Cereiryx) p e r m i t e
a i n j e ç ã o i n t r a m u s c u l a r d e f e n i t o í n a e a u m e n t a a s ol ubi l i dade
e m m e i o a q u o s o para a aplicação i n t r a m u s c u l a r . A p ó s a injeção,
ela é r a p i d a m e n t e c o n v e r t i d a a f e n i t o í n a . A absorção oral d a
f e n i t o í n a é vagarosa e m u i t a s vezes i n c o m p l e t a . Variações n a
p r e p a r a ç ã o da droga f o r a m responsabilizadas pela baixa biodis-
p o n i b i l i d a d e . U m a vez absorvida, a droga se liga f o r t e m e n t e a
p r o t e í n a s ( 9 0 % a 9 5 % ) . C o m o t o d a s as drogas, os efeitos farma-
cológicos d a f e n i t o í n a são d i r e t a m e n t e r e l a c i o n a d o s à q u a n t i d a d e
de f o r m a livre presente. A p e n a s a f e n i t o í n a livre é capaz de cruzar
m e m b r a n a s celulares e interagir b i o l o g i c a m e n t e e m i m p o r t a n t e s
locais de ligação. O grau de ligação às p r o t e í n a s p o d e ser r e d u z i d o
pela presença d e o u t r a s drogas, a n e m i a e h í p o a l b u m i n e m i a , o
q u e ocorre c o m f r e q ü ê n c i a n o s idosos. Nessas condições, observa-
se u m a u m e n t o d o efeito c o m a m e s m a c o n c e n t r a ç ã o de droga
a p r e s e n t a d a e m pacientes n o r m a i s .
A c o n c e n t r a ç ã o terapêutica ideal para c o n t r o l e d e convulsões
s e m efeitos colaterais é d e 10 a 2 0 p g / m L . E m u m g r a n d e e s t u d o
p o p u l a c i o n a l , u m a taxa de resposta d e 5 0 % foi o b s e r v a d a e m
pacientes com c o n c e n t r a ç õ e s plasmáticas m a i o r e s que 10 p g / m T .
562 PARTE IV Analitos
e 86% de supressão da atividade convulsiva e m concentrações
acima de 15 pg/mL. 9 Essas concentrações também servem c o m o
diretrizes q u a n d o a droga é usada c o m o agente antiarrítmico
cardíaco. Concentrações de fenitoína livre de 1 a 2 p g / m L são
adequadas. Concentrações totais de fenitoína q u e excedem 20
p g / m L não melhoram o controle das convulsões e são associadas
a nistagmo e ataxia. Concentrações plasmáticas da droga acima
de 35 p g / m L foram relacionadas ao desencadeamento de ativi-
dade convulsiva. U m efeito colateral da fenitoína que não é
relacionado à concentração é o desenvolvimento de hiperplasia
gengival.
A fenitoína é metabolizada por enzimas de hidroxilação
mictossômicas hepáticas, chamadas de C Y P 2 C 1 9 e CYP2C9.
Aproximadamente 90% do metabolismo é mediado pela CYP2C9.
O principal metabólito é a 5-(/>hidroxifenil)-5-fenilidantoína, que
é excretada c o m o éster glicuronídeo (pela U G T ) . Outros meta-
bólitos menores têm importância clínica mínima. O metabo-
lismo hepático da fenitoína p o d e apresentar-se saturado m e s m o
na faixa terapêutica. U m a vez que o metabolismo esteja saturado,
pequenos aumentos na dose geram grandes mudanças na con-
centração. Esse f e n ô m e n o explica parcialmente a grande variação
de dose entre pacientes que é necessária paia atingir o efeito
terapêutico. Devido a esse f e n ô m e n o de saturação, a cinética de
primeira o r d e m não se aplica à fenitoína em concentrações que
ultrapassam 5 p g / m L .
O m o m e n t o para coletar a amostra é determinado pela neces-
sidade de monitoramento. Se u m paciente apresenta qualquer
sintoma de intoxicação, interessa saber o pico de concentração.
Essa amostra deve ser coletada 4 a 5 horas após a dose, m e s m o
que o pico d e concentração seja demorado e ultrapasse 8 horas
se a droga for dada junto c o m alimentação ou drogas que aumen-
tam a acidez estomacal. Se a principal questão for a terapia ade-
quada, então a concentração n o vale é mais útil. Essa amostra
deve ser coletada exatamente antes de a próxima dose ser dada.
Várias interações medicamentosas resultam e m alterações da
disponibilidade de fenitoína. Álcool, carbamazepina, outros bar-
bitúricos e rifampicina induzem C Y P 2 C 1 9 e C Y P 2 C 9 . Essa
indução resulta em (1) a u m e n t o d o metabolismo da íeuiLoína,
(2) diminuição da concentração sérica da fenitoína livre e total e
(3) redução d o efeito farmacológico. Drogas c o m o cloranfenicol,
cimetidina, dissulfiram, isoniazida, omeprazol e ropiramato com-
petem c o m o metabolismo da fenitoína, resultando em u m
a u m e n t o das concentrações livre e total da droga c o m o melhora
d o efeito farmacológico. Os salicilatos, o ácido valpróico, a fenil-
butazona, o sulfisoxazol e a sulfoniluréias c o m p e t e m c o m a feni-
toína pelos locais de ligação protéica. O resultado final é a dimi-
nuição da concentração sérica de fenitoína, enquanto que a
concentração livre e o efeito farmacológico permanecem os
mesmos. O interesse em monitorar a concentração de fenitoína
livre é e m resposta a essas alterações nos locais d e ligação pro-
téica.
Tiagabina
A tiagabina é indicada c o m o terapia adjunta e m adultos e crian-
ças para o tratamento de convulsões parciais. E freqüentemente
administrada a pacientes recebendo pelo m e n o s mais uma droga
antiepiléptica. A tiagabina é u m bloqueador seletivo d o G A B A
n o n e u r ô n i o pré-sináptico. A tiagabina reconhece e se liga aos
locais associados de a captação do G A B A . Por m e i o dessa ação,
a tiagabina bloqueia a captação nos neurônios pré-sinápticos,
permitindo q u e mais G A B A esteja disponível para se ligar a
receptores na superfície das células pós-sinápticas.
A tiagabina tem uma meia-vida de 7 a 9 horas. E m pacientes
recebendo drogas antiepilépticas indutoras de CYP3A4, a meia-
vida diminui para 4 a 7 horas. A fenitoína, o fenobarbital e a
carbamazepina são indutores dessa enzima. O ácido valpróico e
a gabapentina não o são. A tiagabina não é considerada u m
indutor de CYP3A4.
A tiagabina alcança pico de concentração plasmática de apro-
ximadamente 45 minutos após uma dose oral. Pacientes pediá-
tricos alcançam o pico de concentração e m aproximadamente 2,4
horas. A tiagabina é b e m absorvida, sendo que o alimento
diminui a taxa de absorção s e m alterar a quantidade absorvida
(dietas ricas em gordura prolongam o pico sérico de concentração
em 2,5 horas). A tiagabina é 9 5 % absorvida, com biodisponibi-
íidade oral de 90%. A farmacocinética da tiagabina é linear na
dose típica de 2 a 24 mg. Cerca de 96% da droga se liga a prote-
ínas plasmáticas, principalmente à albumina e à A A G . A admi-
nistração conjunta c o m ácido valpróico reduz a ligação protéica
a 94%, aumentando a fração livre de tiagabina e m 40%.
As concentrações séricas de tiagabina n o vale variam d e 5 a
35 n g / m L na maioria dos pacientes recebendo doses terapêuticas
e são proporcionais à dose. U m a única dose de 4 m g adminis-
trada em crianças produz pico de concentração plasmática que
varia de 5 2 a 108 n g / m L . N o estado de equilíbrio, u m adulto
recebendo 4 0 m g / d i a terá u m pico de concentração na faixa de
110 a 2 6 0 n g / m L , e em u m adulto recebendo 8 0 mg por dia
espera-se u m pico d e concentração plasmática na faixa de 2 2 0 a
5 2 0 n g / m L . Concentrações séricas maiores que 8 0 0 n g / m L
indicam dose excessiva associada a efeitos adversos, c o m o astenia,
ataxia, dificuldade d e concentração e depressão.
Topiramato
O topiramato é uma droga antiepiléptica de largo espectro. Tem
atividade bloqueadora em canais de sódio e potencializa a ativi-
dade d o GABA, além de potencializar a inibição dos receptores
de glutamato. Devido à sua ação variada, o topiramato bloqueia
a difusão da convulsão mais d o que o a u m e n t o d o potencial
convulsivo.
O ropiramato é administrado rotineiramente por via oral, é
absorvido rapidamente e p o u c o metabolizado. Sua disponibili-
dade é afetada pela C Y P 2 C 1 9 . As concentrações séricas de outros
anticonvulsivantes n ã o são afetadas pela administração concomi-
tante d o topiramato. Exceção se faz em pacientes recebendo
fenitoína, que passam a ter níveis plasmáticos aumentados dessa
droga após a adição d e topiramato. A administração conjunta de
fenitoína o u carbamazepina diminui as concentrações séricas de
topiramato. Mudanças nas doses de fenitoína ou carbamazepina
(p. ex., aumento o u retirada) para pacientes estabilizados c o m o
uso de topiramato p o d e m precisar de ajustes na dose dessa droga.
Assim c o m o outras drogas anticonvulsivantes eliminadas por via
renal, pacientes c o m função renal alterada apresentam diminui-
ção do clearance renal.
A concentração d e pico do topiramato é alcançada de 2 a 3
horas após a dose. Concentrações de pico na faixa de 9 a 12
p g / m L indicam que a dose é apropriada para se atingir uma
ótima atividade antiepiléptica. A concentração mínima, atingida
exatamente antes a próxima dose, deve ser maior que 2 p g / m L ,
para garantir uma adequada proteção contra convulsões. C o n -
centrações menores que 2 p g / m L indicam que a dose o u é
subótima o u administrada com baixa freqüência.
Ácido Valpróico
O ácido valpróico é usado para o tratamento de c o n v u l s õ e s d o
tipo ausência. T a m b é m se mostrou útil contra convulsões par-
ciais e tônico-clônicas q u a n d o usado e m c o n j u n t o c o m outros

agentes, c o m o fenobarbital ou fenitoína. A droga inibe a
e n z i m a G A B A - t r a n s a m i n a s e , r e s u l t a n d o e m u m a u m e n t o da
concentração de G A B A n o cérebro. O ácido valpróico t a m b é m
m o d u l a os canais d e s ó d i o s i n á p t i c o s ao p r o l o n g a r a i n a t i v a ç ã o ,
q u e r e d u z a h a b i l i d a d e d o n e u r ô n i o e m r e s p o n d e r a altas fre-
q ü ê n c i a s . Essa ação gera a t i v i d a d e c o n t r a c o n v u l s õ e s t ô n i c o -
clônicas.
O ácido valpróico é r a p i d a m e n t e e quase c o m p l e t a m e n t e
a b s o r v i d o após a a d m i n i s t r a ç ã o oral. O s picos de c o n c e n t r a ç ã o
o c o r r e m entre 1 e 4 h o r a s após a d o s e oral. O p r i n c i p a l m e t a b ó -
lito, o ácido 2-n-propil-3-cetopentanóico, é criado pela ação da
C Y P 2 C 1 9 e t e m atividade a n t i c o n v u l s i v a n t e c o m p a r á v e l à d o
ácido valpróico. A p e s a r de esse m e t a b ó l i t o n ã o se a c u m u l a r n o
p l a s m a , o i s ô m e r o da enzima c i t o c r o m o exata envolvida n o meta-
b o l i s m o a m d a n ã o foi identificada. A meia-vida d e u m a dose
ú n i c a é d e 16 h o r a s e m a d u l t o s saudáveis, mas d i m i n u i para 12
h o r a s na terapia c r ô n i c a e p o d e ser t ã o c u r t a q u a n t o 8 horas e m
crianças. E m n e o n a t o s e na d o e n ç a h e p á t i c a , q u a n d o o m e t a b o -
lismo está reduzido, a meia-vida se p r o l o n g a . O ácido valpróico
t e m alta taxa d e ligação pTOtéica (93%). E m algumas circunstân-
cias, q u a n d o a c o m p e t i ç ã o pela ligação a protéica a u m e n t a , c o m o
na u r e m i a , na cirrose e n o u s o c o n c o m i t a n t e d e medicações, a
p o r c e n t a g e m d e ácido valpróico livre a u m e n t a .
A c o n c e n t r a ç ã o m í n i m a p a r a efeito t e r a p ê u t i c o de ácido val-
p r ó i c o é d e 5 0 p g / m L . C o n c e n t r a ç õ e s q u e ultrapassam 100 p g /
m L são associadas a toxicidade h e p á t i c a e encefalopatia tóxica
aguda. T e m sido o b s e r v a d o o a c ú m u l o de glicina e m pacientes
q u e p a s s a m p o r t r a t a m e n t o c o m ácido valpróico.
O clearance de ácido valpróico é r á p i d o , o q u e leva a u m
d i l e m a na dosagem. A dose deve ser a d e q u a d a p a r a gerar u m a
c o n c e n t r a ç ã o plasmática m a i o r q u e 4 0 p g / m L , e n q u a n t o se evita
u m a c o n c e n t r a ç ã o q u e exceda 100 p g / m L . A a m o s t r a ideal para
m o n i t o r a r a c o n c e n t r a ç ã o é a q u e l a c o l h i d a e x a t a m e n t e antes da
p r ó x i m a dose, n o r m a l m e n t e logo cedo, p a r a c o n f i r m a r q u e u m a
dose a d e q u a d a foi prescrita n o p e r í o d o anterior. A dosagem é
u m p r o b l e m a particular e m crianças q u e d o r m e m p o r mais
t e m p o d o q u e a meia-vida c o m p l e t a da droga.
O ácido valpróico m o d u l a a ação de várias o u t r a s drogas
antiepilépticas. Ele inibe o cleatance não-renal d o f e n o b a r b i t a l ,
r e s u l t a n d o e m elevadas c o n c e n t r a ç õ e s dessa droga. Ele c o m p e t e
com a f e n i t o í n a p o r locais de ligação protéica. A s c o n c e n t r a ç õ e s
d e f e n i t o í n a livre p e r m a n e c e m a p r o x i m a d a m e n t e as m e s m a s , m a s
a f e n i t o í n a total n o p l a s m a d i m i n u i . C o m o a c o n c e n t r a ç ã o de
f e n i t o í n a livre p e r m a n e c e a m e s m a , o efeito f a r m a c o l ó g i c o se
m a n t é m . O u t r a s drogas antiepilépticas q u e i n d u z e m enzimas
hepáticas oxidativas a u m e n t a m o m e t a b o l i s m o d o ácido val-
próico-, esse a u m e n t o r e q u e r u m a d o s e mais alta para m a n t e r a
c o n c e n t r a ç ã o terapêutica efetiva.
Zonisamida
A z o n i s a m i d a é u m b l o q u e a d o r d e canais de s ó d i o e cálcio.
T a m b é m se liga a receptores G A B A , m a s n ã o p r o d u z i n f l u x o d e
cloro. A p r o v a d a c o m o t r a t a m e n t o a d j u n t o para convulsões par-
ciais q u e n ã o r e s p o n d e m a a p e n a s u m a droga, a z o n i s a m i d a é
t o l e r a d a d e f o r m a satisfatória, m a s n ã o é c o m p l e t a m e n t e absor-
vida p e l o trato gastrointestinal após a a d m i n i s t r a ç ã o oral. A bio-
d i s p o n i b i l i d a d e é de 5 0 % e 5 0 % e está ligada a p r o t e í n a s plas-
máticas. A m e l h o r resposta o c o r r e q u a n d o o pico de c o n c e n t r a -
ção plasmática varia entre 10 e 3 0 p g / m L . A meia-vida varia de
5 0 a 70 h o r a s A e l i m i n a ç ã o o c o r r e p o r m e i o do m e t a b o l i s m o da
C Y P 2 C 1 9 . A a d m i n i s t r a ç ã o c o n j u n t a c o m outras drogas i n d u t o -
ras d e C Y P 2 C 1 9 , c o m o f e n o b a r b i t a l , f e n i t o í n a ou carbamaze-
p i n a , resulta e m c o n c e n t r a ç ã o d i m i n u í d a de zonisamida.
Drogas Terapêuticas CAPÍTULO 3 0 563
Drogas com Ação Cardiológica
O s p a r â m e t r o s f a r m a c o c i n é t i c o s da digoxina e o u t r a s drogas c o m
ação cardiológica estão r e s u m i d o s na Tabela 30-2. A digoxina, a
d i s o p i r a m i d a , a lidocaína, a p r o c a i n a m i d a e a q u i n i d m a são
n o r m a l m e n t e m e d i d a s p o r i m u n o e n s a i o . Para q u a n t i f i c a r o u t r a s
drogas d e ação cardiológica, usa-se a H P L C .
Amiodarona
A a m i o d a r o n a é usada p a r a c o n t r o l a r t a q u i a r r i t m i a s supraventri-
culares e ventriculares. Essa droga é interessante c o m o s u b s t i t u t a
de o u t r o s a n t i a r r í t m i c o s classe I c o m o p r o c a i n a m i d a ou quini-
dina, pois t e m u m a meia-vida longa (45 dias). A c o n c e n t r a ç ã o
sérica efetiva dessa droga é m e d i d a 24 h o r a s d e p o i s de u m a ú n i c a
dose diária. Ela varia de 1 a 2 p g / m L . A droga é i n d i c a d a p a r a
c o n t r o l e d e taquicardias ventriculares e fibrilação resistente a
o u t r a s f o r m a s de terapia. A a m i o d a r o n a é e x t e n s a m e n t e m e t a b o -
lizada pelo sistema C Y P 3 A 4 - S e u m e t a b o l i s m o é a f e t a d o de
f o r m a significativa pela a d m i n i s t r a ç ã o c o n j u n t a c o m carbamaze-
p i n a , e r i r r o m i c i n a , f e n i t o í n a , r i f a m p i c i n a e erva-de-São J o ã o .
A l é m disso, a p r e s e n ç a de a m i o d a r o n a p r o l o n g a r á o m e t a b o -
lismo de diversas drogas, i n c l u i n d o ciclosporina, digoxina, ini-
b i d o r e s de protease, sirolimus, t a c r o l i m u s e vera pam i l . A c o n -
c e n t r a ç ã o de n o r a m i o d a r o n a , u m m e t a b ó l i t o e q u i v a l e n t e , é
t i p i c a m e n t e à da a m i o d a r o n a n o e s t a d o d e equilíbrio, e a l g u m a s
vezes é m o n i t o r a d a j u n t o c o m a d r o g a de base.
A a m i o d a r o n a é u m a n á l o g o e s t r u t u r a l da tiroxina, e m u i t o
da sua toxicidade é r e l a c i o n a d a às interações q u e o c o r r e m n o s
receptores de h o r m ô n i o s da t i r e ó i d e . A fibrose p u l m o n a r é u m
evento f r e q u e n t e adverso r e l a c i o n a d o à dose, e c o n c e n t r a ç õ e s da
droga m e n o r e s q u e 2 0 0 m g / d i a e u m a m a n u t e n ç ã o d o p i c o de
c o n c e n t r a ç ã o m e n o r d o q u e 2 p g / m L a j u d a m a prevenir esse
efeito colateral q u e a m e a ç a a vida.
Digoxina
A digoxina é u m f á r m a c o d o g r u p o dos glicosídeos cardíacos
extraído das p l a n t a s "digitais" (p. ex., Digitítíis lanata). Ela res-
t a u r a a força de c o n t r a ç ã o cardíaca n a insuficiência cardíaca
congestiva e t a m b é m é usada n o m a n e j o d e taquicardias supra-
v e n t n c u l a r e s . A droga se liga a s u b u n i d a d e a da N a ' / K + - A T P a s e
n a face extracelular, i n i b i n d o t a n t o o e f l u x o celular d e N a +
q u a n t o o i n f l u x o celular de K + n a célula miocárdica. Isso r e d u z
o g r a d i e n t e s ó d i o / p o t á s s i o n a s fibras d e P u r k i n j e atriais, juncio-
nais e ventriculares, r e s u l t a n d o e m d i m i n u i ç ã o d o p o t e n c i a l
t r a n s m e m b r a n a . Postula-se q u e a inibição da N a M C - A T P a s e
a u m e n t a o m o v i m e n t o d o s í o n s cálcio para a célula, m e l h o r a n d o
a d i s p o n i b i l i d a d e d o íon cálcio e m e l h o r a n d o a c o n t r a t i l i d a d e
cardíaca.
E m baixas c o n c e n t r a ç õ e s , a digoxina t o r n a o átrio m e n o s
excitável eletricamente. C o n c e n t r a ç õ e s m o d e r a d a s de digoxina
são necessárias p a r a reduzir a taxa de despolarização nas fibras
c o n d u t o r a s q u e d e s p o l a r i z a m e s p o n t a n e a m e n t e (fibras d e Pur-
kinje), e c o n c e n t r a ç õ e s tóxicas d e digoxina são necessárias p a r a
causar d i m i n u i ç ã o da d e s p o l a r i z a ç ã o d o m i o c á r d i o ventricular.
D e s a c o r d o s acerca d o valor clínico das m e d i d a s de d i g o x i n a ,
b e m c o m o as falhas p a r a c o r r e l a c i o n a r os valores de c o n c e n t r a -
ção de digoxina c o m a t o x i c i d a d e clínica, são n o r m a l m e n t e
r e l a c i o n a d o s a alterações n a s c o n c e n t r a ç õ e s séricas e teciduais
de sódio, potássio, m a g n é s i o e cálcio. A u m e n t o da s e n s i b i l i d a d e
aos efeitos da digoxina surge e m estados d e h i p o c a l e m i a , h i p o -
m a g n e s e m i a e h i p e r c a l c e m i a , q u e t o r n a m difícil o estabeleci-
m e n t o da real c o n c e n t r a ç ã o t e r a p ê u t i c a da digoxina, p o r s e r e m
p a r â m e t r o s interativos.
A absorção da digoxina é variável e d e p e n d e n t e da f o r m u l a -
ção da droga. A U.S. Píiarmaco^eia relata a necessidade de haver
564 PARTE IV Analitos
TABELA 3 0 - 2 Parâmetros Farmacoeinéticos de Drogas com Ação Cardiológica
Concentração
Efetiva Concentração
Mínima Tóxica Mínima Meia-vida
(MEC) (MTC) Média
Droga (ug/mL*) (pg/mL*) (h)
Amiodorona 1,0 2,0 45 días+
Digoxina 0,5 ng/mL* 0,0 ng/mL* 40
Lidocaína 1,5 6,0 1,8
CYP3A4, Pg
Procaínamida 4,0 12,0 6 1,9
N-acetilprocaínamída 12,0 18,0 8
Quinidina 2,0 5,0 6 2,7
"Exceto tjuanáo mostrada diference no texic.
t
Veja o texto
mais m e 6 5 % de digoxina n o comprimido para que este se dis-
solva em 6 0 minutos. N o plasma, 2 5 % da digoxina está ligada a
proteínas. A digoxina se concentra n o s tecidos. N o estado de
equilíbrio, a concetração da digoxina n o tecido cardíaco é de 15
a 3 0 vezes a d o plasma. A acumulação da digoxina n o s tecidos
ocorre após se atingir a concentração plasmática. Por exemplo,
apesar de o pico de concentração plasmática ser alcançado de 2
a 3 horas após a dose oral, o pico de concentração nos tecidos
ocorre de 6 a 10 horas após essa dose. Apesar de os efeitos far-
macológicos e de a toxicidade se correlacionarem c o m a concen-
tração tecidual, mais do que a plasmática, a concentração plas-
mática de digoxina, que tem eficiência e segurança terapêutica,
varia de 0,8 a 2,0 n g / m L . Entretanto, essa faixa foi recentemente
questionada, sugerindo-se a maior eficácia mantendo-se a digo-
xina na faixa de 0 , 5 a 0,8 ng/mL. 1 1 Clinicamente, a faixa efetiva
de digoxina não é determinada pelo pico de concentração plas-
mática, mas sim pela concentração de pico tecidual. Dessa forma,
para certificar u m a correlação entre a concentração plasmática e
a tecidual, o t e m p o correto para a coleta de u m a amostra é de 8
horas ou mais após a dose. Resultados de amostras coletadas mais
cedo que 8 horas após a dose são errados, porque não se corre-
lacionam c o m as concentrações teciduais.
A toxicidade por digoxina é caracterizada por sintomas inespe-
cíficos c o m o (1) náusea, (2) vômitos, (3) anorexia e (4) distorções
visuais p r e d o m i n a n t e m e n t e verdes o u amarelas. O s sintomas car-
díacos de intoxicação incluem (1) extra-sístoles ventriculares poli-
mórficas (PVCs), (2) b i g e m i n i s m o ventricular, (3) taquicardia
ventricular e (4) fibrilação ventricular. Combinações de atraso de
c o n d u ç ã o e a u m e n t o d o automatismo podem resultar em taqui-
cardia atrial paroxística com bloqueio do n ó atrioventricular e
taquicardia juncional não-paroxística. Esses sintomas são fre-
q ü e n t e m e n t e observados q u a n d o as concentrações sanguíneas
excedem 2 n g / m L em adultos. Crianças toleram concentrações
maiores e normalmente não apresentam toxicidade antes que a
concentração de digoxina ultrapasse 4 n g / m L .
A eliminação da digoxina segue os princípios da cinética de
primeira ordem. Entre 5 0 % a 70% são excretados na urina na
forma pura, o u c o m o monossacarídeos ou dissacarídeos de digo-
xigenina. U m a pequena parte é metabolizada a diidrodigoxina e
também é excretada pelos rins. O restante é encontrado nas fezes
c o m o digoxigenina ou seus sacarídeos. C o m o resultado, a toxici-
dade da digoxina se desenvolve c o m mais freqüência e demora
mais e m pacientes com insuficiência renal. As dosagens usadas
Volume de Ligação
Distribuição Biodisponibiíidade Protéica
Médio Oral Média Importante Enzimas que
(L/kg) (%) (%) Metabolizam
60 45 99 CYP3A4, Pg
5 70 25 CYP3A4, Pg
1,1 35 70 CYP2D6
83 20 NAT1
80 85 CYP3A4, Pg
são menores nesses pacientes. A digoxina é metabolizada pela
C Y P 3 A 4 e transportada para fora das células via transportador
glicoproteína P (Pg). A co-administração de ciclosporina, inibido-
res de protease, quinidina, sirolimus ou verapamil, prolonga a
taxa de clearance de digoxina, obrigando u m ajuste nas doses.
D i m i n u i ç ã o da absorção gastrointestinal de digoxina ocorre
c o m (1) doença celíaca e ressecções d o intestino delgado, (2) dietas
ricas e m fibras, (3) hipertiTeoidismo, e (4) situações de a u m e n t o
de motilidade gastrointestinal. U m a situação de mais risco se
desenvolve secundariamente à interação de quinidina e digoxina,
levando a n m aumento nas concentrações de digoxina.
Nota: Digitoxina é raramente prescrita; entretanto, as con-
centrações séricas devem ser avaliadas e m pacientes c o m suspeita
de intoxicação digital c o m concentrações de digoxina não detec-
tadas. O s testes de imunoensaio para digoxina têm reação cruzada
c o m digitoxina, requerendo a substituição d o anticorpo d o ensaio
por u m seletivo para digitoxina.
Lidocaína
A lidocaína é a droga de escolha n o tratamento inicial das extra-
sístoles ventriculares,e para a prevenção de arritmias ventricula-
res. A lidocaína é contra-indicada e m bradicardias e bloqueios
avançados d o n ó atrioventricular decorrentes de infarto agudo
d o miocárdio. A lidocaína diminui o período refratário do poten-
cial de ação nessas fibras, e faz isso em concentrações menores
d o que aquelas necessárias para exercer efeito farmacológico e m
outros pontos, c o m o o miocárdio d o ventrículo.
A lidocaína passa quase que completamente pelo metabo-
lismo de primeira passagem no fígado através da C Y P 3 A 4 e da
C Y P 2 D 6 , quando é administrada por via oral. Por isso só é
administrada por via intramuscular ou intravenosa. U m a vez na
corrente sanguínea, 5 0 % da droga se liga a proteínas, principal-
m e n t e à albumina e à A A G . O clearance de lidocaína é b e m
rápido. Sua meia-vida de distribuição é de 0,5 hora, e a meia-vida
de eliminação é de 1 a 1,5 hora. D i m i n u i ç ã o da função hepática
atrapalha o clearance, causando prolongamento na eliminação e
acúmulo da droga. Isso resulta e m intoxicação se a dose não for
ajustada de forma a se adequar a essa diminuição na taxa meta-
bólica.
A relação entre a concentração de lidocaína ótima n o sangue
e seus efeitos clinicos é mais b e m interpretada à luz da grande
verossimilhança do sucesso terapêutico, da falência terapêutica,
o u da toxicidade por aumentos seletivos de concentração. Con-

c e n t r a ç õ e s s a n g u í n e a s m e n o r e s q u e 1,5 p g / m L são r a r a m e n t e
efetivas. C o n c e n t r a ç õ e s e n t r e 1,5 e 6,0 p g / m L são n o r m a l m e n t e
eficientes e r a r a m e n t e são associadas c o m q u a l q u e r f o r m a d e
toxicidade de sistema n e r v o s o central ou cardiovascular. Entre-
t a n t o , c o n c e n t r a ç õ e s d e 4 a 6 p g / m L p o d e m ser necessárias p a r a
s u p r i m i r arritmias, m a s p o d e m se associar c o m d e p r e s s ã o leve d o
sistema n e r v o s o c e n t r a l e discreto a l a r g a m e n t o d e Q R S n o ele-
t r o c a r d i o g r a m a . C o n c e n t r a ç õ e s d e 6 a 8 p g / m L são aceitáveis
a p e n a s se u m a alternativa t e r a p ê u t i c a n ã o f o r possível, p o r q u e
essas c o n c e n t r a ç õ e s são associadas c o m d e p r e s s ã o significativa d o
sistema n e r v o s o central e b l o q u e i o s d o n ó atrioventricular. C o n -
c e n t r a ç õ e s que u l t r a p a s s a m 8 p g / m L são n o r m a l m e n t e associa-
das c o m atividade convulsiva, h i p o t e n s ã o i m p o r t a n t e e grave
d i m i n u i ç ã o d o d é b i t o cardíaco.
A lidocaína t e m dois m e t a b ó l i t o s f o r m a d o s pela ação d a
C Y P 2 D 6 e d a C Y P 3 A 4 q u e são detectáveis n o p l a s m a , a m o n o -
etilglicinaxilidida ( M E G X ) e a glicinaxilidida (GX). A M E G X e a
l i d o c a í n a t ê m equivalência tóxica q u a s e idêntica, e a s o m a t o t a l
d a c o n c e n t r a ç ã o de lidocaína e M E G X é e m m é d i a 18,7 p g / m L
( v a r i a n d o d e 17,9 a 2 8 , 0 p g / m L ) e m p a c i e n t e s c o m convulsões
d e s e n c a d e a d a s p o r lidocaína. A substituição tia M E G X pela lido-
caína resulta n a m e s m a c o n c e n t r a ç ã o m é d i a p a r a u m a atividade
convulsiva equivalente.
C o m o a lidocaína é mais c o m u m e n t e administrada em
i n f u s ã o c o n t í n u a após u m a d o s e d e a t a q u e , o t e m p o p a r a coletar
a a m o s t r a é d e t e r m i n a d o pela m o n i t o r a ç ã o racional. Se a con-
c e n t r a ç ã o s a n g u í n e a f o r d e s t i n a d a p a r a d o c u m e n t a r u m a concen-
tração a d e q u a d a p a r a o efeito t e r a p ê u t i c o , a a m o s t r a deverá ser
c o l e t a d a e m 3 0 m i n u t o s após a dose d e a t a q u e , o u 5 a 7 h o r a s
após a terapia ter se iniciado se n ã o for d a d a d o s e de a t a q u e
(cinco meias-vidas após o início da terapia). Se u m p a c i e n t e
a p r e s e n t a r r e b a i x a m e n t o d o nível de consciência, a l a r g a m e n t o d o
Q R S ou o u t r o s s i n t o m a s tóxicos, a a m o s t r a deve ser coletada o
mais p r ó x i m o possível d o e p i s ó d i o e a análise deve ser feita d e
f o r n i a imediata, p o r q u e esses s i n t o m a s r e p r e s e n t a m u m a p o t e n -
cial s i t u a ç ã o q u e a m e a ç a a v i d a (início d e intoxicação grave p o r
lidocaína).
A c o n c e n t r a ç ã o p l a s m á t i c a total de l i d o c a í n a é r e s u l t a d o d o
clearance d a droga e é m o d u l a d a pela f u n ç ã o hepática. H á p o u c o
i m p a c t o n o clearance n a d o e n ç a renal. E m situações de d i m i n u i -
ção n a p e r f u s ã o d e órgãos, o clearance é r e d u z i d o e se espera q u e
as c o n c e n t r a ç õ e s d e lidocaína a u m e n t e m n o sangue; é apro-
p r i a d o d i m i n u i r a dose nessas circunstâncias. D e m o n s t r o u - s e q u e
a p r i n c i p a l p r o t e í n a q u e se liga à lidocaína, a A A G , acumula-se
n o p ó s - i n i a t t o . O r e s u l t a d o d o a c ú m u l o dessa p r o t e í n a é a
r e d u ç ã o n a fração livre de lidocaína, o q u e r e d u z o efeito farma-
cológico d a droga.
Procainamida
A p r o c a i n a m i d a é u s a d a n a t e r a p ê u t i c a d e (1) extra-sístoles ven-
triculares, (2) t a q u i c a r d i a ventricular, (3) fibrilação atrial e (4)
t a q u i c a r d i a atrial paroxística. Seu m e c a n i s m o de ação é similar
ao d a q u i n i d i n a , q u e a u m e n t a o p o t e n c i a l d e d i s p a r o d a m e m -
b r a n a ao b l o q u e a r o f l u x o de potássio e r e d u z a excitabilidade e
a v e l o c i d a d e de c o n t r a ç ã o nas fibras de P u r k i n j e e n o m ú s c u l o
ventricular.
A absorção d a p r o c a i n a m i d a é r á p i d a e c o m p l e t a . O p i c o de
c o n c e n t r a ç ã o plasmática após u m a dose oral é a l c a n ç a d o e m 0 , 7 5
a 1,5 h o r a , se a droga for d a d a e m f o r m a de cápsula, ou e m 1 a
3 h o r a s , se for d a d a e m f o r m a de c o m p r i m i d o . U m a vez absor-
vida, a p r o c a i n a m i d a t e m 2 0 % d e ligação c o m p r o t e í n a s plasmá-
ticas. A excreção d a p r o c a i n a m i d a d e p e n d e d o m e t a b o l i s m o
h e p á t i c o através d a N-acetiltransferasel ( N A T 1 ) e d o clearance
renal; p o r isso, alterações n a f u n ç ã o de q u a l q u e r u m desses
Drogas Terapêuticas CAPÍTULO 3 0 565
órgãos levam a a c ú m u l o de p r o c a i n a m i d a e d o s seus m e t a b ó l i t o s .
A meia-vida é d e 3 a 4 h o r a s e m a d u l t o s saudáveis.
A c o n c e n t r a ç ã o n a qual a p r o c a i n a m i d a b l o q u e i a extras-sísto-
les ventriculares e i n i b e arritmias ventriculares varia e n t r e 4 e 12
p g / m L , e m b o r a os pacientes p o s s a m tolerar c o n c e n t r a ç õ e s mais
altas p o r curtos p e r í o d o s d e t e m p o . E s a b i d o q u e p a c i e n t e s q u e
t ê m q u a d r o s c r ô n i c o s de extra-sístoles ventriculares t o l e r a m con-
centrações tão altas q u a n t o 16 p g / m L para reduzir a f r e q ü ê n c i a
d e eventos a u m n ú m e r o razoável. U m a c o n c e n t r a ç ã o p l a s m á t i c a
m í n i m a de 8 p g / m L é necessária para proteger c o n t r a u m a taqui-
cardia v e n t r i c u l a r s u s t e n t a d a .
A q u e s t ã o da c o n c e n t r a ç ã o t e r a p ê u t i c a ideal de p r o c a i n a m i d a
é c o m p l i c a d a p o r u m d e seus m e t a b ó l i t o s , a N - a c e t i l p r o c a i n a m i d a
(NAPA), q u e t e m atividade a n t i a r r í t m i c a similar à da procaina-
m i d a . D e m o n s t r o u - s e q u e esse c o m p o s t o se a c u m u l a e m p a c i e n -
tes c o m p e r d a de f u n ç ã o r e n a l e e m pacientes q u e são c o n h e c i d o s
c o m o "acetiladores r á p i d o s " . A c o n c e n t r a ç ã o t e r a p ê u t i c a ó t i m a
d e N A P A n ã o é b e m d e f i n i d a . A droga é u s a d a n a E u r o p a , o n d e
a c o n c e n t r a ç ã o m á x i m a t o l e r a d a d e N A P A n a ausência d e pro-
c a i n a m i d a é d e 3 0 p g / m L . U m a co-análise d a N A P A é necessária
para f o r n e c e r u m a avaliação c o m p l e t a da terapia o u p a r a d e f i n i r
o estado m e t a b ó l i c o . O s "acetiladores r á p i d o s " t ê m c o n c e n t r a -
ções d e N A P A iguais o u m a i o r e s q u e as d e p r o c a i n a m i d a e m
a m o s t r a s coletadas 3 h o r a s após a a d m i n i s t r a ç ã o , e n q u a n t o "ace-
tiladores lentos" t ê m p r o c a i n a m i d a p r e s e n t e e m q u a n t i d a d e p e l o
m e n o s d u a s vezes m a i o r d o q u e a c o n c e n t r a ç ã o de N A P A e m
u m a a m o s t r a coletada d u r a n t e o m e s m o i n t e r v a l o d e t e m p o .
C o m o os efeitos d a p r o c a i n a m i d a e d a N A P A são cumulativos,
as c o n c e n t r a ç õ e s d e pico p l a s m á t i c o d e p r o c a i n a m i d a d e v e m ser
l i m i t a d a s a 8 a 12 p g / m L , e as c o n c e n t r a ç õ e s de pico de a m b a s
n ã o p o d e m exceder 3 0 p g / m L . A i n t e r p r e t a ç ã o de r e s u l t a d o s
r e q u e r c o n h e c i m e n t o d o estado cardíaco d o p a c i e n t e . A l g u m a s
c o n c e n t r a ç õ e s p o d e m ser intoleráveis para alguns pacientes,
e n q u a n t o o u t r o s p o d e m precisar de c o n c e n t r a ç õ e s mais altas
p a r a o c o n t r o l e d e extra-sístoles ventriculares.
O s s i n t o m a s d e intoxicação i n c l u e m (1) bradicardia, (2) pro-
l o n g a m e n t o d o i n t e r v a l o Q R S , (3) b l o q u e i o atrioventricular e (4)
i n d u ç ã o de arritmias. Esses s i n t o m a s o c o r r e m q u a n d o as c o n c e n -
trações de p r o c a i n a m i d a e N A P A n o s a n g u e são m a i o r e s q u e 3 0
p g / m L . A h i p o t e n s ã o algumas vezes e n c o n t r a d a d u r a n t e o trata-
m e n t o c o m p r o c a i n a m i d a n ã o é r e l a c i o n a d a ao excesso d e con-
c e n t r a ç ã o n o p l a s m a . O d e s e n v o l v i m e n t o de l ú p u s e r i t e m a t o s o
sistêmico associado ao u s o de p r o c a i n a m i d a t a m b é m n ã o é rela-
c i o n a d o à c o n c e n t r a ç ã o plasmática, mas sim ao grau de acetilador
d o paciente; "acetiladores lentos" p r e d o m i n a m n o g r u p o q u e
desenvolve a s í n d r o m e .
Quinidina
A q u i n i d i n a , disponível t a n t o c o m o sulfato d e q u i n i d i n a c o m o
g l u c o n a t o de q u i n i d i n a , é usada n o t r a t a m e n t o d e (1) extra-sísto-
les atriais, (2) t a q u i c a r d i a supraventricular paroxística, (3) taquiar-
ritmia supraventricular, (4) extra-sístoles ventriculares, (5) taqui-
cardia ventricular e (6) n o t r a t a m e n t o profilático após u m i n f a r t o
a g u d o d o m i o c á r d i o . T a m b é m é u s a d a c o m cautela n o t r a t a m e n t o
d a fibrilação e /lutter atriais, apesar de esse t r a t a m e n t o ser acom-
p a n h a d o d a a d m i n i s t r a ç ã o ou de digoxina o u d e u m b e t a b l o q u e -
a d o r (propranolol), d e f o r m a a b l o q u e a r o n ó atrioventricular.
A absorção d a q u i n i d i n a é c o m p l e t a e r á p i d a . O p i c o d e
c o n c e n t r a ç ã o sérica é a l c a n ç a d o e m 1,5 a 2 horas após u m a dose
oral, a n ã o ser q u e se u s e u m a p r e p a r a ç ã o d e liberação l e n t a
( g l u c o n a t o d e q u i n i d i n a ) . A c o n c e n t r a ç ã o d e pico n o p l a s m a é
atingida e m 4 a 5 h o r a s após a a d m i n i s t r a ç ã o d o g l u c o n a t o d e
q u i n i d i n a , e a c o n c e n t r a ç ã o d e vale ocorre e m 1 a 2 h o r a s após
a d o s e seguinte. U m a vez absorvida, 8 0 % d a q u i n i d i n a se liga a
566 PARTE IV Analitos
p r o t e í n a s . A q u i n i d i n a é m e t a b o l i z a d a pela C Y P 3 A 4 - O clearance
de q u i n i d i n a d e p e n d e de u m a d e q u a d o f u n c i o n a m e n t o h e p á t i c o
e renal. U m a p e r d a n a f u n ç ã o d e q u a l q u e r u m desses órgãos
resulta e m a c ú m u l o da droga. O clearance r e n a l é u m a f u n ç ã o d o
p H u r i n á r i o . Se a u r i n a estiver alcalina ou se o p a c i e n t e tiver
acidose t u b u l a r renal, o clearance será reduzido.
Foi d e m o n s t r a d o q u e existe u m a forte correlação e n t r e a
c o n c e n t r a ç ã o de q u i n i d i n a n o s a n g u e e a resposta farmacológica
ó t i m a . A c o n c e n t r a ç ã o t e r a p ê u t i c a ó t i m a de q u i n i d i n a é de 2 a
5 p g / m L . A toxicidade da q u i n i d i n a é n o r m a l m e n t e vista e m
c o n c e n t r a ç õ e s m a i o r e s q u e 8 p g / r a L e é caracterizada p o r sinto-
mas d e (1) c i n c h o m s m o , (2) z u m b i d o , (3) t o n t u r a , (4) vertigem e
(5) toxicidade cardiovascular, i n c l u i n d o extra-sístoles ventricula-
res e b l o q u e i o s d e n ó atrioventricular. O efeito tóxico p r e d o m i -
n a n t e é d i s t ú r b i o gastrointestinal, o q u e inclui (1) náusea, (2)
v ô m i t o s , (3) anorexia e (4) d e s c o n f o r t o a b d o m i n a l . Reações d e
h i p e r s e n s i b i l i d a d e associadas c o m q u i n i d i n a n ã o são relaciona-
das à sua c o n c e n t r a ç ã o n o sangue.
O clearance da q u i n i d i n a d e p e n d e da C Y P 3 A 4 . A i n d u ç ã o
desse sistema p o r drogas c o m o carbamazepi na, f e n i t o í n a e erva-
de-São João leva a u m a u m e n t o d o clearance de q u i n i d i n a . A
d i m i n u i ç ã o d a p e r f u s ã o d e órgãos, a inibição d a C Y P 3 A 4 p o r
suco d e uva o u e r i t r o m i c i n a e a a d m i n i s t r a ç ã o c o n j u n t a c o m
i n i b i d o r e s de p r o te a se r e s u l t a m e m d i m i n u i ç ã o d o clearance. Foi
r e l a t a d o q u e a q u i n i d i n a p o r si só dilata os vasos s a n g u í n e o s
periféricos, r e s u l t a n d o em h i p o t e n s ã o d e leve a m o d e r a d a e
r e d u ç ã o d o clearance e m u m c u r t o p e r í o d o de t e m p o . A q u i n i d i n a
afeta a taxa d e clearance d a digoxina.
Antibióticos
O s antibióticos que precisam ser m o n i t o r a d o s são (1) os a m i n o -
glicosídeos, (2) o cloranfenicol, (3) a v a n c o m i c i n a e (4) o trime-
t o p r i m . D e t a l h e s da f a r m a c o c i n é t i c a desses e de o u t r o s antibió-
ticos estão r e s u m i d o s n a Tabela 30-3. O s a m i n o g l i c o s í d e o s e a
v a n c o m i c i n a são q u a n t i f i c a d o s p o r i m u n o e n s a i o . O u t r o s antibi-
óticos são m e d i d o s por H P L C .
Amin oglicosídeos
O s a m i n o g l i c o s í d e o s são agentes policatiônicos q u e m a t a m bac-
térias gram-negativas aeróbicas. Eles agem se l i g a n d o à s u b u n i -
d a d e 3 0 S d o r i b o s s o m o d o ácido r i b o n u c l é i c o m e n s a g e i r o bacte-
r i a n o í m R N A ) , c o n s e q ü e n t e m e n t e i n i b i n d o a síntese d e proteí-
nas. Eles são inativos e m c o n d i ç õ e s anaeróbicas devido ao meca-
n i s m o d e t r a n s p o r t e ativo o x i g ê n i o - d e p e n d e n t e q u e está envol-
v i d o n a passagem d o a m i n o g l i c o s í d e o s através d a p a r e d e celular
b a c t e r i a n a . A classe d o s aminoglicosídeos inclui (1) amicacina,
(2) g e n t a m i c i n a , (3) c a n a m i c i n a , (4) n e o m i c i n a , (5) n e t i l m i c i n a ,
(6) sisomicma, (7) e s t r e p t o m i c i n a e (8) t o b r a m i e i n a .
TABELA 30-3 Parâmetros Farmaco cinéticos de Antibióticos que São Monitorados
Concentração
Efetiva Concentração
Mínima Tóxica Mínima
(MEC)* (MTC}
Droga (pg/mL) (lig/mL)
Amicacina 25 35
Cloranfenicol 10 25
Gentamicina <5 8 2,5
Tobramicína <5 8 2
Vancomicina 20 40
* Estudos de sensibilidade de organismos (concentração inibi ifaia mini me; veja o texto) definem as concentrações efetivas mínimas
O s a m i n o g l i c o s í d e o s são u m g r u p o de c o m p o s t o s m u i t o
polares e, dessa f o r m a , são p o u c o absorvidos pelo trato intestinal.
Eles são a d m i n i s t r a d o s "rotineiramente p o r via intravenosa ou
i n t r a m u s c u l a r d e f o r m a a atingir u m alto grau d e biodisponibiíi-
d a d e . Q u a n d o a d m i n i s t r a d o s d i r e t a m e n t e n o sangue, eles rapi-
d a m e n t e se d i s t r i b u e m p e l o f l u i d o extracelular, m a s n ã o cruzam
a m e m b r a n a celular n e m se ligam a p r o t e í n a s plasmáticas. A
m a i o r i a d o s tecidos e as secreções hepáticas e não-renais c o n t ê m
c o n c e n t r a ç õ e s m u i t o p e q u e n a s d e aminoglicosídeos, c o m exceção
d o córtex renal, o n d e a droga se c o n c e n t r a , e na bile, d e v i d o à
secreção hepática ativa. As drogas são excretadas p r i n c i p a l m e n t e
pela filtração glomerular. A meia-vida de e l i m i n a ç ã o é curta,
v a r i a n d o de 2 a 3 horas. C o m o o clearance é a l t a m e n t e depen-
d e n t e d a f u n ç ã o renal, q u a l q u e r p e r d a de filtração g l o m e r u l a r
causa a c ú m u l o dessas drogas.
O t r a t a m e n t o c o m agentes a n t i m i c r o b i a n o s se diferencia da
a b o r d a g e m usada p a r a a m a i o r i a das o u t r a s drogas discutidas
n e s t e capítulo. C o m elas, o objetivo é atingir u m a c o n c e n t r a ç ã o
n o p l a s m a tal q u e a bactéria seja e l i m i n a d a sem causar d a n o ao
paciente. C o m o os o r g a n i s m o s t r a t a d o s são variáveis e se sabe
q u e se t o r n a m resistentes a certas drogas, o t r a t a m e n t o com
aminoglicosídeos específicos s e m p r e deve ser d i r e c i o n a d o p o r
testes d e sensibilidade. A s c o n c e n t r a ç õ e s inibitórias m í n i m a s
(MICs) efetivas dessas drogas estão listadas n a Tabela 30-4.
U m limite p a r a a c o n c e n t r a ç ã o de aminoglicosídeos n o
sangue é r e c o m e n d a d o , apesar d e u m a considerável variabilidade
ser descrita a respeito d a relação n a c o n c e n t r a ç ã o s a n g u í n e a com
o d e s e n c a d e a m e n t o de toxicidade. A necrose t u b u l a r renal e a
d e g e n e r a ç ã o do n e r v o auditivo são os efeitos colaterais q u e acon-
tecem c o m mais f r e q ü ê n c i a após exposição a altas c o n c e n t r a ç õ e s
de aminoglicosídeos. A m o s t r a s t a n t o d o pico q u a n t o d o vale são
necessárias p a r a m o n i t o r a r a toxicidade. A Tabela 30-5 identifica
as c o n c e n t r a ç õ e s séricas m á x i m a s para o pico e p a r a o vale. Nesse
m o d o d e m o n i t o r a ç ã o , a f o r m a de terapia deve utilizar a droga
n o p a c i e n t e de m a n e i r a q u e a c o n c e n t r a ç ã o de pico n ã o ultra-
passe esses limites. E m u m g r a n d e e s t u d o c o m pacientes cirúrgi-
cos n o qual a d o s a g e m era feita sob c o n d i ç õ e s controladas,
o c o r r e u p o u c a n e f r o t o x i c i d a d e q u a n d o a c o n c e n t r a ç ã o d e pico
de g e n t a m i c i n a era m a n t i d a abaixo de 8 p g / m L . C o r r e ç õ e s na
dose devem ser feitas e m pacientes com alteração d a f u n ç ã o renal,
pois nestes o c o r r e m a u m e n t o da meia-vida e lentificação n a eli-
minação. i
A toxicidade associada com os aminoglicosídeos se manifesta
c o m o destruição de células sensoriais vestibular e coclear de início
tardio e c o m o necrose t u b u l a r r e n a l aguda. O grau e a severidade
d o d a n o celular são variáveis e n t r e as diversas drogas, mas todas
c a u s a m d a n o celular se a c o n c e n t r a ç ã o for além dos limites lista-
dos n a Tabela 30-5. Infelizmente, as diretrizes m o s t r a d a s n a Tabela
Volume de Ligação
Meia-vida Distribuição Biodisponibiíidade Protéica
Média Médio Oral Média Média
íh) (L/kg) <%) (%)
2,5 0,3 5
3 0,9 75-90 53
0,3 5
0,3 <10
6 0,5 <10
 Drogas Terapêuticas CAPÍTULO 3 0 567

30-5 nao garantem que a toxicidade seja evitada, pois um pequeno
número de pacientes pode apresentar os efeitos da toxicidade a
despeito da concentração. Uma perda irreparável de função renal,
vestibular ou coclear normalmente se relaciona com a administra-
ção de um dos aminoglicosídeos em concentrações elevadas no
sangue por períodos mais longos que 2 semanas.
Os aminoglicosídeos apresentam atividade contra microrga-
nismos dependente do pico de concentração. Clinicamente, o
ohjetivo terapêutico é atingir concentrações de pico 10 vezes o
valor da MIC do organismo. Uma dose diária com duas ou mais
vezes da dose usual de 48 horas (conhecida como pulso) pode
minimizar o desenvolvimento de resistência adaptativa, e pode
diminuir ou atrasar a nefrotoxícidade. As concentrações de pico
desejadas no pulso são normalmente mais de duas vezes os valores
que se objetivam durante o uso de doses de 48 horas (Tabela
30-5). Relatos de reações semelhantes a bac terem ia (p. ex., [1]
tremores, [2] rigidez, [3] febre, [4] hipotensão, [5] taquicardia e
[6] distúrbio respiratório) são associados com a terapia de uma
dose diária. Muitos estudos com o uso de pulso de aminoglico-
sídeos têm sido feitos em pacientes com baixas taxas de falência
em infecções urinárias, abdominais e pélvicas. Esses grupos de
pacientes podem ser bons candidatos à terapia usando pulsos.
Pacientes que estão gravemente doentes ou que têm suspeita de
teT volumes de distribuição acima do normal podem não atingir
as concentrações de pico desejadas. A quantificação da concen-
tração da droga 2 horas após o fim de uma infusão que durou
1 hora e a concentração de 8 a 12 horas após a primeira dose
têm sido usadas para calcular os parâmetros individuais de far-
macocinética do paciente (p. ex., extrapolar a meia-vida, o pico,
o vale etc.) e, dessa forma, otimizar a dose.
TABELA 3 0 - 4 Concentração Inibitória Mínima dos
Antibióticos*
Suscetível Intermediária
Antibiótico (ug/mL) (ug/mL)
Amicacina <16 32
Cloranfenicol <8 16
Gentamicina <4 <8
Tobramicina <4 8 >16
Vancomicina <4 8-16
Dados dá Methods for dilution antimícrobial suscí^tifcilitj t&sts fcrt bactéria ifmt grou)
aembically, 7th Ecí. M7-A7. Approved Standard, Wayne, PA. Clinicai a n d
Laboratory Siandards Inslitute, 2006.
*Os valorei são para organismos outros que rido H a e m o p h i l u s s p p , N e i s e r r i a g o n o r -
rheae, e Streprococcus spp.
A heparina tem sido apontada como sendo capaz de desativar
a gentamicina por meio da formação de um complexo inativo.
Esse complexo, apesar de biologicamente inativo, tem alguma
semelhança estrutural com o aminoglicosídeo inicial e gera
reações cruzadas com anticorpos para esse aminoglicosídeo espe-
cifico. Concentrações de heparina encontradas durante um tra-
tamento anticoagulante são menores que 3 unidades/mL, tor-
nando-se uma complicação in vivo indesejável. Entretanto, amos-
tras coletadas em tubos contendo heparina (1.000 unidades/mL)
podem levar à formação do complexo, um fenômeno que pode
interferir com alguns procedimentos de imunoensaio. Na prática,
os antibióticos aminoglicosídeos tipicamente são medidos por
imunoensaio.
Cloranfenicol
O cloranfenicol é usado como um agente bactericida. Ele age se
ligando à subunidade ribossômica 50S do m R N A da bactéria, e
inibe a síntese protéica de organismos procarióticos. O uso dessa
droga depende de sua relativa toxicidade contra o microrganismo
ou contra o paciente. A droga é usada contra bactérias gram-nega-
tivas como (1) Haemophilus influenzae, (2) Neisseria meningitidis, (3)
Neisserict gonorrhoeãe, (4) Saimoneüa tjpfii, (5) todas as espécies de
Brucella, (6) Bord.eLe.lla pertussís, (7) Vi brio choterae e (8) ShigelLa.
Todos esses organismos são suscetíveis a concentrações séricas de
6 pg/mL. Os organismos que são suscetíveis a uma concentração
de 12 pg/mL são (1) Escherichia coli, (2) Klebsmila pneumoniae, (3)
Pseudomonas pseudomallzi, (4) Chlamydia e (5) Mycoplasma.
O cloranfenicol é rapidamente absorvido no trato gastroin-
testinal. O pico de concentração sérica ocorre 1 a 2 horas após
a dose oral. N o plasma, aproximadamente 50% do cloranfenicol
se liga a proteínas e sua meia-vida é de 2 a 3 horas. Concentrações
séricas de pico após a administração de palmitato ou succinato
de cloranfenicol ocorrem 4 a 6 horas após a dose. O cloranfeni-
col se distribui por todos os tecidos e se concentra no líquido
cerebrospinal. A droga é ativamente metabolizada no fígado pela
NAT1 e pela UGT. Dessa forma, o cloranfenicol se acumula em
casos de doença hepática. Doenças renais não afetam muito a
Resistente metabolízação.
(pg/mL) A toxicidade associada ao uso de cloranfenicol inclui discra-
>64 sias sanguíneas e colapso cardiovascular. Esses efeitos têm uma
>32 relação modesta com a concentração no sangue. Outros efeitos
>12 tóxicos relacionados à concentração incluem (1) anemia, caracte-
rizada por uma parada na maturação da medula; (2) vacuolização
>32 citoplasmática de células mielóides e eritróides; (3) reticulocito-
penia; e (4) aumentos tanto no ferro sérico quanto na capacidade
de ligação do ferro. Todos esses sintomas são associados com
concentrações acima de 25 ]jg/mL. O desenvolvimento de anemia
aplásica não é relacionado com a dose ou à concentração. O
colapso cardiovascular, que ocorre mais em recém-nascidos, é
relacionado a uma concentração total de cloranfenicol que ultra-

I
TABELA 3 0 - 5 | Concentração Efetiva Normal dos Antibióticos (|4f»/mL)
Pico da Dose
Droga Pico (iig/mL) de Pulsa (pg/mL) Vale (ug/mL) Tóxica'' (ug/mL)

Amicacina 25-35 40-60 4-8 >35

Cloranfenicol 10-25 NA 10 >25
Gentamicina 5-8 20-24 1-2 >10
Tobramicina 5-8 20-24 1-2 >10
Vancomicina 20-40 NA 5-10 >80

N A , não aplicável
'Nota: Não se aplica à dose de pubo.
568 PARTE IV Analitos
passa 50 p g / m L . U m a dose oral de 5 0 m g / k g / d i a resulta em uma
concentração ótima para o pico de 10 a 25 p g / m L n o adulto
saudável.
Vancomicina
A vancomicina é u m glicopeptídeo que tem ação bactericida
contra bactérias gram-positivas e alguns cocos gram-negativos. A
vancomicina é usada devido à sua atividade contra estafilococos
metir.ilino-resistentes e cormebactérias Ela t a m b é m se tornou
popular pelo tratamento de endocardite e sepse causadas por
esses organismos.
Apesar de a droga ser pouco absorvida por via oral, u m a dose
de 1 g em forma intravenosa a cada 12 horas alcança u m pico de
concentração sangüínea de 20 a 40 p g / m L e u m a concentração
de vale de 5 a 10 p g / m L . Ela tem u m a meia-vida média de 5 a 6
horas. Toxicidade relacionada à concentração acomete o nervo
auditivo. Concentrações menores que 30 p g / m L raramente se
associam a esse sintoma. A toxicidade não relacionada à dose ou
à concentração é rara e inclui febre, flebite e dor n o local da
infusão. Em pacientes com perda de função renal, as concentra-
ções séricas p o d e m a u m e n t a r até níveis tóxicos devido à diminui-
ção d o clearance. A técnica-padrão para monitorar a concentração
é o imunoensaio.
Drogas Antipsicóticas
As drogas usadas em cuidados psiquiátricos que são normal-
m e n t e monitoradas incluem os antidepressivos, alguns neurolép-
ticos e o lítio. Os parâmetros farmacológicos dessas drogas antip-
sicóticas são mostrados na Tabela 30-6. Os métodos preferidos
para a quantificação dos antidepressivos são o GC-MS 1 e o LC-
MS/MS.6
Antidepressivos
Os antidepressivos são usados para tratar a depressão endógena
caracterizada por (1) h u m o r deprimido, (2) sentimentos de culpa,
(3) diminuição do apetite, (4) insónia, (5) variação de peso, (6)
diminuição na habilidade de se concentrar, (7) perda de interesse
ou prazer em atividades usuais e (8) diminuição do apetite sexual.
Em casos mais graves, c o m p o r t a m e n t o despersonalizado, com-
p o r t a m e n t o paranóide, c o m p o r t a m e n t o obsessivo-compulsivo e
tendências suicidas se tornam óbvios. Os tipos de antidepressivos
com seus nomes genéricos e comerciais estão listados na Tabela
30-6. Suas concentrações terapêuticas ótimas e importantes parâ-
metros farmacorinéticos estão listados na Tabela 30-7.
Antidepressivos Tricíclicos
Os antidepressivos triciclicos são absorvidos quase que comple-
tamente n o trato gastrointestinal. C o m o passam por metabo-
lismo hepático de pnmeira-passagem, sua biodisponibilidade
final é variável. Além disso, os antidepressivos tricíclicos dimi-
n u e m a atividade gastrointestinal e o esvaziamento gástrico; con-
seqüentemente, sua absorção pode demorar. U m a vez absorvi-
dos, eles se ligam fortemente a proteínas e aos tecidos, resultando
em grandes volumes aparentes de distribuição. O pico de con-
centração n o plasma é atingido em 2 a 12 horas após a dose oral.
O metabolismo é feito pela CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4
através de N-dimetilação e hidroxilação do anel aromático, segui-
das de conjugação pela U G T catalisada. Se a droga administrada
é uma amma tricíclica terciária (amitriptilina, doxepina e imipra-
mina), o metabolismo causa acúmulo da respectiva amina secun-
dária (nortriptilina, nordoxepina e desipramma). Essas substân-
cias geralmente têm atividade farmacológica igual e se acumulam
em concentrações aproximadamente iguais (mas variáveis) às da
droga de base. Os metabólitos hidroxilados têm pouca atividade
farmacológica. A resposta dos pacientes a essas drogas é ampla-
m e n t e variado devido (1) à biodisponibilidade variável, (2) ao
grande volume de distribuição, (3) à atividade metabólica variável
e (4) à formação de metabólitos anvos farmacologicamente.
Os antidepressivos tricíclicos mostram u m a boa relação entre
a resposta terapêutica e a concentração sérica. Por exemplo, u m a
relação linear entre a melhora clínica e a concentração sérica foi
percebida na maioria dessas drogas, com exceção feita à nortrip-
tilina, que tem u m c o m p o r t a m e n t o terapêutico específico U m a
concentração sérica de nortriptilina abaixo ou acima da taxa de
5 0 a 150 n g / m L se correlaciona com piora do humor. O s outros
antidepressivos não apresentam esse efeito. O limite superior da
concentração ótima para esses outros antidepressivos limita o
desencadeamento de toxicidade. A toxicidade se expressa como
boca seca e transpiração, sinais que t a m b é m ocorrem com a
depressão. Sendo assim, é difícil diferenciar entre a toxicidade
leve causada pela droga e a doença que está sendo tratada. A
toxicidade mais grave se expressa como bloqueio d o n ó atrioven-
tricular, caracterizado por alargamento d o intervalo Q R S no
eletrocardiograma. O início dos sintomas ocorre em concentra-
ções séricas que vão de 800 a 1.200 n g / m L , e a gravidade da
intoxicação se relaciona com a concentração sérica. A relação
entre a concentração sérica e a toxicidade cardíaca diminui com
o tempo após a intoxicação, à medida que a droga é absorvida
nos tecidos. Apesar de sua toxicidade, os antidepressivos tricícli-
cos permanecem como drogas muito importantes n o tratamento
da depressão.
Numerosos métodos têm sido publicados para análise de
antidepressivos tricíclicos. Essas drogas apresentam vários pro-
blemas n o laboratório clínico. Por exemplo, sua concentração
sérica terapêutica é 10 a 100 vezes menor do que as de outras
drogas monitoradas, então, para serem úteis clinicamente, os
métodos devem ser capazes de medir concentrações menores que
50 n g / m L . Além disso, os antidepressivos têm metabólitos que
t a m b é m precisam ser medidos. Eles t a m b é m são estruturalmente
similares aos indutores de sono, anti-histamínicos, e muitas
outras medicações vendidas sem prescrição médica, usadas para
diminuição do apetite, o que é uma potencial interferência.
Inibidores Seletivos da Recaplação de Serotonina
Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRls) são
medicações f r e q ü e n t e m e n t e prescritas. Sua eficácia terapêutica é
diversa, variando de depressão a transtorno obsessivo-compul-
TABELA 3 0 - 6 Tipos de Antidepressivos
Tipo Nome Genérico
Aminocetonas Bupropiona
Cicloexanos Banlaíaxina
Dibenzoxazepinas Amoxapína
Difenilaminas Fluoxetina
Naftaleraminas Aertralina
Tetraciclicos Maprotilina
Triazóis Paraxetina
Trazodona
Tricíclicos Amitriptilina
Clomipramina
Desipramina
Doxepina
Imipramina
Portriptílina
Protriptilina
Trimipramina
 Drogas Terapêuticas CAPÍTULO 3 0 569

TABELA 3 0 - 7 Parâmetros Farmacocinéticos de Drogas Antipsicóticas

Concentração
Efetiva Concentração Volume de Ligação
Mínima Tóxica Mínima Meia-vida Distribuição Biodisponibilidade Proteica Enzimas
(MEC) (MTC) Média Médio Oral Média Média Importantes que
Droga (ng/mL) (ng/mL) <h) (L/kg) (%) (%) Metabolizam

Amitriptilina 80 250 21 15 50 95 CYP2C19, 2D6, 3A4, Pg

Bupropiona 25 100 12 7 84 CYP2B6, 2D6, 3A4, Pg
Clozapina 100 600 8 97 CYP1A2, 3A4
Doxepina 150 250 17 20 27 90 CYP2C19, 2D6, 3A4, Pg
Fluoxetina 90 300 55 35 60 95 CYP2C19, 2D6, 3A4, Pg
Imipramina 150 250 12 18 40 90 CYP2C19, 2D6, 3A4, Pg
Lítio 0,6 m m o l / L 1,2 m m o l / L 22 0,8 100 0
Nortriptilina 50 150 30 18 50 92 CYP2C19, 3A4, Pg
Olanzapina 10 1.000 30 15 90 93 CYP1A2, ÜGT
Paroxetina 30 70 21 13 90 95 CYP2D6
Quetiapina Não conhecida Não conhecida 10 10 10 83 CYP2D6, 3A4, Pg
Sertralina NA 300 26 76 98 CYP2C19, 2D6
Trazodona 800 1.600 7 1 75 93 CYP2C19, 2 0 6 , 3A4, Pg
Trimipramina 100 300 NA NA NA 90 CYP2C19, 2D6, 3A4, Pg
Venlafaxina 70 250 5 6,5 92 27 CYP2D6, Pg

J N A , não aplicãvel

sívo, distúrbio d o pânico, bulimia e outras condições. Eles
incluem (1) bupropiona, (2) fluoxetina, (3) nefazadona, (4) paro-
xetma e (5) outras drogas.
Bupropiona. A bupropiona é u m bloqueador fraco de seroto-
nina, norepinefrina, e d o p a m i n a . E rapidamente absorvida,
alcançando u m pico de concentração após 2 horas da adminis-
tração por via oral. Imagina-se que passa de forma considerável
pelo metabolismo de primeira-passagem com sua biodisponibili-
dade variando de 5 % a 20%. A b u p r o p i o n a é metabolizada pela
CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6. Os maiores metabólitos são o
hidroxilado de m o r f i n o l e o th/reo-amino álcool. A meia-vida da
b u p r o p i o n a varia de 8 a 24 horas. Em u m a típica dose diária (100
a 250 mg), a bupropiona apresenta correlação entre a concentra-
ção sérica e a dose, variando de 25 a 100 n g / m L .
Fluoxetina. A fluoxetina (e outros antidepressivos não-tricícli-
cos) age inibindo a recaptação de serotonina no sistema nervoso
central. Essa medicação tem m e n o s efeitos antagonistas em recep-
tores muscarínicos, histamínicos, e (X-adrenérgicos d o que os
antidepressivos tricíclicos, p e r m i t i n d o que seja usada com menos
efeitos colaterais. A fluoxetina é metabolizada pela CYP3A4,
CY P2D 6 e CYP2C19. Ela tem uma meia-vida m u i t o longa (48
horas), e seu metabóhto ativo, a norfluoxetina, é eliminada com
u m a meia-vida de 180 horas. A resposta ótima à fluoxetina ocorre
q u a n d o a concentração do plasma fica entre 90 a 300 n g / m L . A
norfluoxetina está em geral presente aproximadamente na mesma
concentração da fluoxetina. A droga passa de forma significativa
pelo metabolismo hepático e as concentrações n o sangue são
afetadas por doença hepática. U m a f u n ç ã o renal prejudicada tem
pouco efeito na taxa de excreção da fluoxetina.
Paroxetína. A paroxetina é u m SSRI com utilidade clínica
demonstrada como antidepressivo. A paroxetina é completa-
m e n t e absorvida após a ingestão da dose e alcança u m pico em
concentrações de equilíbrio de 30 a 70 n g / m L em aproximada-
mente 5 horas. Ela passa por metabolismo hepático através da
CYP2D6, tem u m a meia-vida de 21 horas e seus metabólitos são
inativos. As concentrações de paroxetina n o estado de equilíbrio
com u m a dose típica de 20 m g / d i a são atingidas em 10 dias. A
resposta clínica parece se relacionar com a concentração sérica.
OutrOS SSfílS. Os antidepressivos (1) amoxapina, (2) sertralina,
(3) trazodona e (4) venlafaxina n ã o têm o mesmo grau de toxici-
dade cardíaca que os antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos. O
tratamento com doses discretamente maiores que as normais não
levam o paciente à toxicidade. Portanto, monitorar a concentra-
ção dessas drogas não é necessário para evitar efeitos colaterais
tóxicos. Entretanto, se o paciente não está respondendo à droga
como o esperado, a monitoração da concentração p o d e ser útil
para demonstrar a não-aderência.
Lítio
O lítio (LO, cujos nomes comerciais incluem Esfcdiit/i, Li t/ume,
Lithonato e outros, é administrado como carbonato de lítio e
usado para o tratamento da fase de mania, de distúrbios afetivos,
e d o transtorno bipolar. E postulado que sua ação se dá por
a u m e n t a r a recaptação de catecolaminas, consequentemente
reduzindo sua concentração na junção neuronal. Isso produz u m
efeito sedativo n o sistema nervoso central. O lítio também
modula a distribuição de sódio, cálcio e magnésio nos neurônios,
o que reduz a taxa de metabolismo de glicose que afeta a função
nervosa.
A absorção do lítio n o trato gastrointestinal é completa, com
pico de concentração sendo atingido entre 2 e 4 horas após u m a
dose oral. O lítio não se liga a proteínas. Sua eliminação é bifásica.
D u r a n t e a primeira fase, 3 0 % a 4 0 % da dose é metabolizada, com
uma meia-vida aparente de 24 horas. D u r a n t e a segunda fase, o
restante do lítio incorporado a íons celulares é metabolizada,
exibindo uma meia-vida de 48 a 72 horas. O cleavance é feito
p r e d o m i n a n t e m e n t e pelos rins, o n d e ocorre reabsorção ativa.
U m a função renal diminuída aumenta o tempo de excreção.
A resposta terapêutica ótima ao lírio não se relaciona a u m a
concentração sérica específica. Entretanto, a toxicidade é relacio-
nada à concentração e conseqüentemente, os níveis séricos de
lítio são monitorados para garantir a aderência do paciente e
prevenir a intoxicação. Recomenda-se que u m a amostra sérica de
12 horas após a dose seja usada para avaliar a terapia. O intervalo
de 1,0 a 1,2 m m o l / L foi identificado como o vale terapêutico
ideal. Concentrações de 1,2 a 1,5 m m o l / L mostram u m a faixa
570 PARTE IV Analitos
de aleira, e uma concentração além de 1,5 mmoI/L em uma
amostra de 12 horas após a dose indica um grande risco de
intoxicação. Os sintomas iniciais da intoxicação incluem (1)
apatia, (2) lentificação, (3) sonolência, (4) letargia, (5) dificulda-
des na fala, (6) tremores irregulares, (7) mioclonia, (8) fraqueza
muscular e (9) ataxia. Apesar de esses sintomas não causarem
ameaça à vida, eles são desconfortáveis para o paciente e indicam
o início iminente de convulsões graves.
O lítio passa prontamente pela membrana glomerular e é
reabsorvido no túbulo proximal. Em situações nas quais os
pacientes têm risco de desidratação (febre, diarréia, vômitos,
perda de apetite e clima quente), o potencial para intoxicação por
lítio aumenta. Na desidratação, a resposta tubular proximal à
reabsorção de sódio (e de lítio), é diminuída do clearance. O
aumento na reabsorção do lítio leva a um aumento na concen-
tração no sangue. A intoxicação grave, caracterizada por rigidez
muscular, hiper-reflexia, e convulsões é normalmente associada
a concentrações de lítio maiores que 2,5 mmol/L.
A concentração de lítio no plasma, urina ou outros fluidos
corporais tem sido determinada por espectrofotometria, espectro-
metria por absorção atômica, ou por ensaio eletroquímico usando
um eletrodo íon-seletivo 9 .
Antimetabólitos
O metotrexato e as tiopurinas são antimetabólitos representati-
vos de uma série de medicações que interrompem o ciclo celular,
e que são usadas no tratamento de doenças neoplásicas; seu uso
requer TDM.
Metotrexato
O metotrexato se provou útil (1) na leucemia linfóide aguda em
crianças; (2) no coriocarcinoma c tumores trofoblásticos relacio-
nados em mulheres; (3) nos carcinomas de mama, língua, faringe
e testículos; (4) na manutenção da remissão da leucemia e (5) no
tratamento de psoriase grave e debilitante. A administração de
altas doses de metotrexato seguidas de resgate com leucovorin se
mostrou efetiva no tratamento de carcinoma de pulmão e do
sarcoma osteogênico. A administração intratecal é efetiva no
tratamento de leucemia ou linfoma meníngeo.
O metotrexato inibe a síntese de D N A diminuindo a dispo-
nibilidade de nucleotídeos pirimidínicos. Ele inibe de forma
competitiva a enzima diidrofolato redutase, de forma a diminuir
a concentração de tetraidrofolato, que é essencial à metilação dos
nucleotídeos pirimidínicos e à taxa de síntese desses compostos.
O leucovorin, um análogo de folato, é usado para resgatar células
do paciente da inibição pelo metotrexato. C o m o é um substrato
sintético da diidrofolato redutase, o leucovorin permite que
ocorra a síntese de pirimidinas dependente de tetraidrofolato,
reiniciando a síntese de D N A . O metotrexato é uma cito toxina
inespecífica, e ao se manter as concentrações sanguíneas apro-
priadas para destruir células tumorais, podem-se gerar efeitos
tóxicos indesejáveis do ponto de vista citotóxico, como (1) mie-
lossupressão, (2) mucosite gastrointestinal e (3) cirrose hepática.
Concentrações séricas de metotrexato são comumente moni-
toradas durante a terapêutica com altas doses (>50 mg/m 2 ), de
forma a identificar o tempo no qual uma intervenção ativa com
o uso de leucovorin possa ser iniciada. Os critérios indicativos
de potencial toxicidade, baseados na concentração sanguínea
após uma dose única em bolus durante uma terapia com altas
doses, são os seguintes:
1. Concentração de metotrexato maior que 10 pmoI/L 24 horas
após a dose
2. Concentração de metotrexato maior que 1 pmol/L 48 horas
após a dose
3. Concentração de metotrexato maior que 0,1 p m o l / L 72
horas após a dose
Tipicamente, as concentrações sanguíneas de metotrexato são
monitoradas com 24, 48 e 72 horas após uma dose única. O
leucovorin é administrado quando as concentrações de metotre-
xato se tornam altamente inapropriadas para uma fase pós-dose.
A via de eliminação primária do metotrexato é a excreção renal.
Durante períodos de alta concentração sanguínea, uma atenção
particular deve ser dada para manrer um débito urinário alro com
urina alcalina. O píC, do metotrexato é 5,5 e, conseqüentemente,
pequenas diminuições do pH urinário irão reduzir significativa-
mente sua solubilidade. Manter o pH urinário alcalino diminui
os riscos de precipitação intratubular da droga e o risco de nefro-
patia obstrutiva durante o período de tratamento. Dessa forma,
ao monitorar-se as concentrações sanguíneas, é possível obter-se
uma base para analisar o tempo de iniciar ou manter o uso de
leucovorin, e para manejar o pH urinário.
O metotrexato é medido em amostras biológicas usando-se
uma variedade de técnicas. Os imunoensaios são os métodos de
escolha. Os procedimentos com cromatografia líquida também
vêm se desenvolvendo para fornecer uma análise conjunta da
droga e de seus metabólitos.
Imunossupressores
Os imunossupressores são drogas capazes de suprimir as respos-
tas imunológicas. Eles são usados para tratar (1) doenças auto-
imunes, (2) alergias, (3) mieloma múltiplo, (4) nefrite crônica e
(5) transplantes de órgãos. Por exemplo, as drogas que são usadas
de forma a manter a imunossupressão em transplantes de órgãos
sólidos incluem (1) a ciclosporina, (2) o ácido micofenólico, (3)
o sirolimus c (4) o tacrolimus (Tabela 30-8).
Ciclosporina
A ciclosporina (SandimmiiTie e Ne oral) é um peptideo cíclico com-
posto de 11 aminoácidos, alguns com estruturas diferentes (Figura
30-6). Ela é isolada do fungo Trichodermã poi^sporwm. A ciclospo-
rina se mostrou efetiva em suprimir a rejeição aguda em recepto-
res de órgãos de outros indivíduos. E aprovada para uso em
transplantes (1) renal, (2) cardíaco, (3) hepático, (4) pancreático
e (5) de medula óssea.
A ativação e proliferação de linfócitos T são consideradas as
bases da resposta imune celular que, em última análise, levam à
rejeição de tecidos transplantados na ausência de imunossupres-
são eficiente. Um importante efeito da ativação das células T é a
produção de Ca 2 + /calmodulina a partir da ativação da calcineu-
rina serina/treonina fosfatase. Esta última é responsável pela
ativação e translocação nuclear de vários fatores de transcrição.
A absorção de ciclosporina na forma de Sandimmune é alta-
mente variável, indo de 5% a 40%. A concentração total no
sangue se correlaciona com o grau de imunossupressão e toxici-
dade, mas há pouca relação entre a dose e a concentração san-
guínea. Uma microemulsão de ciclosporina, o Neoral, tem uma
absorção mais reprodutível - em média 40% - e exibe melhor
correlação entre a dose, a concentração no sangue e a resposta
clínica. Além das duas formulações citadas, há três formas gené-
ricas de ciclosporina aprovadas para uso pela FDA. Apesar de
consideradas terapeuticamente equivalentes ao Neoral, os exci-
pientes são diferentes tanto desta formulação quanto do Sandim-
mune. A estrutura química desses compostos é equivalente à da
ciclosporina. Uma monitoração terapêutica estreita é recomen-
dada quando há troca de uma formulação para outra, em vista
da biodisponibilidade limitada de dados publicados em revisões
sobre os genéricos.

A imunossupressão requer uma concentração de vale no
sangue de pelo menos 100 ng/mL. Há consenso que uma con-
centração de vale que exceda 600 n g / m L associa-se com compli-
cações renais, hepáticas, neurológicas e infecciosas. Estratégias
que vêm sendu publicadas para reduzir a toxicidade da ciclospo-
rina e outras drogas imunossupressoias sugerem que a concen-
tração terapêutica no vale paia ciclosporina em transplantes
renais é de 100 a 300 ng/mL, enquanto para transplantes cardí-
acos, hepáticos e pancreáticos, o valor deve ser de 200 a 350
ng/mL. Imunossupressão simultânea com baixas doses de pred-
nisona, ácido micofenólico (MPA) ou sirolimus permite que o
paciente atinja uma boa resposta com ciclospotina em concen-
trações mais baixas; alguns pacientes transplantados renais têm
uma resposta satisfatória com concentrações de vale de ciclospo-
rina em torno de 70 ng/mL.
A ciclosporina é absorvida lentamente, e as concentrações de
pico são atingidas entre 4 e 6 horas, ocorrendo 90% de ligação
protéica e ficando reunidas nos eritrócitos. A melhor amostra pata
análise é o sangue total. A eliminação da ciclosporina é bifásica.
Uma fase de eliminação precoce com uma meia-vida aparente de
3 a 7 horas é seguida de uma fase de eliminação mais lenta, com
uma meia-vida aparente que vai de 18 a 25 horas. O volume de
distribuição é de 17 I / k g . A ciclosporina passa por extenso meta-
bolismo pela CYP3A4. Muitos dos 31 metabólitos conhecidos da
ciclosporina são inativos. U m dos maiores metabólitos, que é
hidroíxilado no aminoácido número 1, retém aproximadamente
10% da atividade imunossupressora do composto de base.
Muitas drogas alteram a distribuição da ciclosporina. Drogas
que inibem a atividade da enzinma CYP3A4 e bloqueiam Pg
diminuem o metabolismo da ciclosporina e diminuem a barreira
de absorção no trato gastrointestinal, causando conseqüente-
mente aumento na concentração sanguínea. Este último foi reco-
nhecido em 1999 como extremamente importante, juntamente
com a enzima CYP3A, por ser uma barreira natural contra absor-
ção de xenobióticos. Exemplos incluem (1) os bloqueadores de
canais de cálcio: diltiazem, verapamil e nicardipina; (2) imidazó'
licos antifúngicos como fluconazol, itraconazol, voriconazol e
cetoconazol; e (3) antibióticos como eritromicina. Todos prolon-
gam o metabolismo da ciclosporina e reduzem a barreira de
absorção suficientemente para aumentar o risco de nefrotoxici-
dade. A administração conjunta com fenitoína, fenobarbital,
carbamazepina e rifampicina resulta em indicação das enzimas
CYP3A e das Pg que, respectivamente, aumentam a taxa de
metabolização da ciclosporina no trato gastrointestinal e no
fígado, e o contratransporte da droga, levando à redução signifi-
cativa da biodisponibilidade da ciclosporina. A administração
intravenosa de sulfadimidina e trimetoprim diminui as concen-
trações de ciclosporina.
TABELA 3 0 - 8 Parâmetros Farmacocinéticos de Drogas Imunossupressoras
Concentração
Efetiva Concentração
Mínima Tóxica Mínima Meia-vida
(MEC) (MTC)* Média
Droga (ng/mL) (ng/mL) (h)
Ciclosporina A 1 100 35Ü t 8,4
Ácido micofenólico 2 pg/mL 12 pg/mL 18
Sirolimus 6 2(T 13
Tacrolimus 6 20 1 21
NA, Nd o aplicável
'Concentração de valf.
^Re fere-se aos liados do Neoral.
Drogas Terapêuticas CAPÍTULO 3 0 571
Os métodos de imunoensaio são disponíveis para monitorar
a ciclosporina no sangue. Entretanto, os resultados variam entre
os métodos devido à reação cruzada com os metabólitos inativos.
A técnica de LC-MS/MS também é usada. 9
Micofenolato Mofetil
O micofenolato mofetil (MMF) é a pró-droga 2-morfoniloetil-
éster deTivada do imunossupressoT ativo MPA (Figura 30-7). Este
último é um produto da fermentação de diversas espécies de
Penirillium que têm atividade (1) andfúngica, (2) antibacteriana,
(3) antitumoral e (4) imunossupressora em modelos animais.
Após ter demonstrado eficácia como imunossupressoi em pacien-
tes transplantados renais, o MMF foi aprovado em 1995 pela
F D A para uso.
O MPA é um inibidor reversível e não-competitivo da inosina
monofosfato desidrogenase (IMPDH). Uma característica muito
importante da proliferação de linfócitos é o grande aumento da
taxa de biossíntese de purinas de novo. A taxa aumentada e
mantida na produção do nucleotídeo guanina, catalisada pela
IMPDH, é importante limitador da biossíntese de purinas de novo
que não podem ser produzidas pela via de reaproveitamento em
linfócitos se proliferando. Dessa forma, a resposta pToliferativa
em células T ativadas é dependente de um suprimento contínuo
e crescente de um estoque de guanina intracelular. A proliferação
de células T é abolida pela supressão da produção de guanina
quando a IMPDH é inibida pelo MPA. O mecanismo de ação
pelo qual o MPA produz seu efeito imunossupressor em células
T em proliferação é completamente distinto dos mecanismos dos
inibidores de calcineurina: a ciclosporina, ou tacrolimus, e o
sirolimus.
O MMF é rapidamente hidrolisado por esterases amplamente
distribuídas no sangue e nos tecidos de forma a produzir o MPA.
A etapa limitante no clearance de MPA é sua conversão ao seu
metabólito glicuronídeo fenólico, o MPAG (Figura 30-7) via ação
catalisadora da U G T no fígado, no trato gastrointestinal e, pos-
sivelmente, em outros tecidos, como o renal. O MPAG é o
metabólito primário do MPA e é farmacologicamente inativo. O
acil-glicuronídeo e o 7-O-glicosídeo são metabólitos produzidos
em muito menor quantidade que o MPA e o MPAG. O metabó-
lito glicosideo não tem atividade farmacológica, mas o acil-glicu-
ionídeo encontra-se em avaliação de seus possíveis efeitos
tóxicos. 12 O MPAG é excretado pelos rins e se acumula com taxas
centenas de vezes mais altas que as concentrações plasmáticas de
vale, quando o MPA está em estado de equilíbrio em paciente
urèmicos.
O MPA normalmente alcança concentrações máximas com
1 hora após a administração do MMF. A distribuição da droga é
rápida e completa-se em 2 a 3 horas após a administração. N o
Volume de Ligação
Distribuição Biodisponibi- Protéica Enzimas
Médio lidade Oral Media Importantes
(L/kg) Média (%) (%) que Metabolizam
3-5 30 90 CYP3A4, Pg
4 94 97 UGT
2,6 NA NA CYP3A4, Pg
0,B5 15 85 CYP3A4,Pg
572 PARTE IV Analitos

na fase de pós-distribuição da curva concentração-rempo. A con-

tribuição da EHC para a área de MPA sob a curva (AUC) é em
média 37%, variando de 10% a 61%, com base no efeito da
administração concomitante de colestiramina. Acredita-se que a
característica do pico secundário de concentração do MPA, que
aparece entre 4 e 12 horas após a dose matinal de MMF, seja
resultado da EHC.
O MPA liga-se ampla e avidamente à albumina sérica. Em
pacientes transplantados estáveis, a fração livre de MPA varia de
1% a 3%. A fração livre de MPA aumenta significativamente em
pacientes (1) transplantados renais com função renal precoce-
mente ruim, (2) com insuficiência renal crônica, (3) com concen-
tração baixa de albumina sérica, (4) hiperbilirrubinemia e (5)
pacientes de transplante hepático no período logo após o trans-
plante.
O aumento da quantidade da fração livre causará um aumento
no clearance. de MPA, resultando em uma concentração menor
de MPA, que retorna aos valores basais quando a condição
que causou a mudança na quantidade da fração livre se nor-
malizar. Na insuficiência renal crônica, entretanto, a concen-
tração total de MPA está freqüentemente sempre dentro do
que dizem as diretrizes quanto a uma imunossupressão efetiva,
mas as concentrações livres podem estar substancialmente ele-
vadas - colocando o paciente e m risco de uma imunossupressão
extrema.
Os efeitos em sítios primários decorrentes de interações entre
drogas envolvendo outras medicações e o MPA são, em geral,
diminuição da absorção no trato gastrointestinal, inibição do ciclo
êntero-hepático e inibição do transporte do metabólito primário
glicuronídeo fenólico. O consumo de alimentos exatamente antes
da dose oral de MMF diminui a sua absorção, causando uma
redução de 25% na concentração máxima. Foi relatado que a
administração de antiácidos que contêm hidróxido de magnésio
ou alumínio reduz o pico de concentração de MPA em 33%, e a
área sob a curva, em 17%. As interações com os maiores efeitos
reportados ocorrem com colestiramina e sulfato ferroso. A coles-
tiramina produz 40% de redução no MPA e na área sob a curva,
quando administrada juntamente com o MMF. O suplemento
comum de ferro, o sulfato ferroso, diminui a área sob a curva de
MPA em 90%. Os efeitos a longo prazo dessas interações medica-
mentosas ainda estão sendo investigados. Sugere-se que os corti-
costeróides causem aumento do clearance de MPA por meio da
indução da atividade da UGT. U m estudo mostrou uma relação
direta de causa-efeito do MPA em pacientes transplantados renais.3
Foi demonstrado que os COTticosteróides induzem a atividade da
U G T em modelos animais. A inibição do transporte de MPAG
do fígado para a bile é o mecanismo presumido para a queda
significativa na concentração de MPA e aumento da concentração
de MPAG quando se usa ciclosporina conjuntamente. Essa inte-
ração medicamentosa resulta em valores de MPA ajustados para
a dose de MMF, que são aproximadamente 45% maiores em
pacientes com uso concomitante de tacrolimus contra aqueles em
uso concomitante de ciclosporina.
U m imunoensaio é disponível para medir as concentrações
de MPA. 13 Ensaios de HPLC validados com detecção por espec-
Figura 30-6 Estrutura química da ciclosporina A, do sirolimus e trometria de massa foram desenvolvidos e são particularmente
do tacrohmus. úteis para a mensuração acurada da concentração de MPA livre.3
U m método baseado na inibição da atividade de IMPDH pelo
MPA também já foi validado. 8

sangue, mais de 99,9% da droga fica no compartimento plasmá- Sirolimus

tico. O cleamnce de MPA é afetado por (1) glicuronidação, (2) O sirolimus, que é formalmente conhecido como rapamicina, é
circulação êntero-hepática (EHC), e (3) a quantidade de sua um antibiótico macrocíclico com atividade imunossupressora. É
fração livre. A E H C é considerada um contribuinte significativo um produto da fermentação do actinomiceto Strep Comeces hygros-
para a cinética do intervalo entre as doses de MPA, especialmente copicus, que foi isolado de amostras de solo coletado em Rapa

F i g u r a 3 0 - 7 Estruturas químicas e vias metabólicas do micofenolato mofetil (MMF), ácido micofenólico
(MPA) e micofenolato glicuronídeo (MPAG).
Nui (Ilha de Páscoa) durante uma pesquisa por novos agentes
antifúngicos. Estruturalmente, o sirolimus é uma lactona macro-
cíclica lipofílica composta de um anel macrolídeo de 31 partes
(Figura 30-6). Foi demonstrado em estudos com modelos animais
que cem atividade imunossupressiva, antifúngica e antitumoral.
O complexo entre o sirolimus e imunofilina intracelular FK-
BP12 modula a resposta imune por meio da combinação com o
ciclo celular específico que regula a proteína mTOR e inibe sua
ativação. Essa inibição resulta em supressão da proliferação de
linfócitos T desencadeada por citocinas, ao inibir a progressão
da fase G] para a fase S do ciclo celular. O metabolismo do
sirolimus no corpo humano é dirigido pelo metabolismo oxida-
tivo por meio da enzima CYP3A no trato gastrointestinal e no
fígado.
O sirolimus é administrado oralmente, e como solução oral
em um veículo que contém uma combinação de (1) fosfatidilco-
lina, (2) propileno glicol, (3) monoglicerídeos, (4) etanol, (5)
ácidos graxos de soja, (6) ascorbil palmitato e (7) polissorbato 80,
com uma concentração de sirolimus de 1 mg/mL. U m tablete
com formulação de 1 mg foi aprovado pela FDA, mas essa for-
mulação não é bio equivalente à solução oral. Entretanto, as duas
são clinicamente equivalentes a uma dose de 2 mg com base em
taxas comparáveis de eficácia, falência, perda de enxerto e morte.
O sirolimus é rapidamente absorvido no trato gastrointestinal,
com u m tempo médio para atingir uma concentração máxima
no sangue de cerca de 2 horas. A biodisponibilidade média do
sirolimus é de 15%. A baixa biodisponibilidade é atribuída a um
Drogas Terapêuticas CAPÍTULO 3O 573
metabolismo intestinal e hepático excessivo através da CYP3A, e
ao contratransporte pela Pg, uma bomba de influxo de várias
drogas no trato gastrointestinal. Essa barreira de absorção varia
consideravelmente de paciente para paciente e com o mesmo
paciente, e é local de importantes interações medicamentosas, e
de drogas com alimentos.
O sirolimus se distribui primariamente nas células do
sangue (95%), com apenas 3% e 1% se distribuindo no plasma,
e nos linfócitos e granulócitos, respectivamente. A ligação ávida
e ampla do sirolimus às proteínas ligadoras de FK que estão
presentes em todo meio intracelular contribui para a alta taxa
de concentração de sirolimus entre o sangue e o plasma. Apro-
ximadamente 2,5% do sirolimus na fração plasmática ficam
livres.
A relação entre as concentrações de vale do sirolimus no
sangue foram investigadas em pacientes transplantados renais
que receberam conjuntamente uma dose plena de ciclosporina e
cor tico terapia. A concentração efetiva mínima de sirolimus -
abaixo da qual há um aumento significativo no risco de rejeição
aguda - é de 4 a 5 ng/L. U m a concentração limiar foi encontrada
entre 13 a 15 ng/L, acima da qual os riscos de efeitos colaterais
relacionados com a concentração, como trombocitopenia (<
100.00 plaquetas/mm 3 ), leucopenia (< 4.000 leucócitos/mm 3 ) e
hipertrigliceridemia (í> 300 m g / d L de triglicerídeos séricos), se
tornam aumentados.
Os métodos de LC-MS/MS para mensurar o sirolimus são
usados em laboratórios de todo o mundo. 9 U m imunoensaio
574 PARTE IV Analitos
com uma enzima de micropartícula também é disponível para
essa análise.
Tacrolimus
O tacrolimus (Prograf e formalmente conhecido como FK506) é
uma lactona macrolídea isolada de Streptonryces tsukubaensis em
1984 e é um potente imunossupressor, que consiste em um anel
de carbono com 23 partes e uma função de a ou P-dicetoamida
disfarçada em hemiquetal (Figura 30-6). O tacrolimus foi apro-
vado para profilaxia de rejeição de órgãos em pacientes rece-
bendo transplante alogênico de fígado e para uso como imunos-
supressor em transplante renal. Esse potente imunossupressor foi
usado efetivamente em outros transplantes de órgãos sólidos para
prevenção da doença enxerto-uersus-hospedeiro em transplante de
células-tronco alogênico e transplante de ilhotas pancreáticas.
Assim como a ciclosporina e o sirolimus, o tacrolimus exerce
seu efeito imunossupressor mediante a formação de um com-
plexo com imunofilinas. O complexo entre tacrolimus e o FK-
BP12 nos Iinfócitos suprime a síntese de ci toei nas e os mediado-
res inflamatórios pelos mesmos mecanismos (veja a seção da
ciclosporina para detalhes).
O tacrolimus é metabolizado primariamente pela CYP3A.
Nove metabólitos foram isolados no sangue humano e na bile de
ratos, ou produzidos m vitio por microssomos de fígados humanos
ou animais. Os metabólitos de tacrolimus no sangue de pacientes
transplantados renais ou hepáticos totalizam 42% a 45% da
concentração de tacrolimus. Todos esses metabólitos, exceto o
31-O-desme til tacrolimus, um metabólito menor do tacrolimus,
têm pouca atividade imunossupressora. Esse último tem ativi-
dade irnunossupressora in vitro comparável com à da droga de
base. A atividade imunossupressora total dos metabólitos é, por-
tanto, negligenciável em pacientes transplantados. Entretanto,
em pacientes transplantados hepáticos com hiperbilirrubmemia,
pode haver um grande viés nos resultados do imunoensaio
porque a acumulação de metabólitos prejudica o clearance da
bile.
O tacrolimus é mais freqüentemente administrado pela via
oral em cápsulas, como um sólido dispersado em hidroxipropil-
metilcelulose. Uma solução para forma injetável também existe.
A absorção pelo intestino delgado é geralmente baixa, com média
de 25% - mas altamente variável de paciente para paciente, indo
de 4% a 93% - e muda com o tempo depois da cirurgia de
transplante. Uma baixa biodisponibilidade de tacrolimus, assim
como de ciclosporina e sirolimus, é devida à presença da enzima
CYP3A4/5 e ao influxo de várias drogas na bomba Pg nos ente-
rócitos do intestino delgado. Pensa-se que a combinação dessa
enzima metabolizadora de drogas com a bomba de influxo forma
uma barreira natural à absorção de xenobióticos no trato gas-
trointestinal. A extensa variabilidade entre pacientes quanto à
biodisponibilidade é devida à grande variação de atividade cata-
lisadora da CYP3A4/5, e à quantidade de Pg por unidade de
peso de intestino delgado. C o m o várias outras drogas são subs-
tratos para esses dois sistemas, o trato gastrointestinal é um
importante local para a maioria das interações medicamentosas
que ocorrem com o tacrolimus.
A distribuição no sangue é caracterizada por uma captação
ampla pelas células. A razão entre sangue total e plasma varia de
15 a 35. A alta afinidade do tacrolimus pelas ligações proteicas
FK e sua rica presença nas células sanguíneas contribuem para
essa distribuição. Aproximadamente 99% do tacrolimus no
plasma fica ligado a proteínas, primariamente com OCrglicoprote-
ina ácida, lipoproteínas, albumina e globulinas A maior via de
eliminação de metabólitos é a excreção fecal. A meia-vida de
eliminação do tacrolimus é variável. Uma meia-vida média de 12
e 19 horas já foi reportada em pacientes transplantados renais e
hepáticos. Os parâmetros farmacocinéticos do tacrolimus estão
resumidos na Tabela 30-8
Assim como a ciclosporina e o sirolimus, muitas drogas inte-
ragem com o tacrolimus, tanto por induzir a produção de
CYP3A4/5 e Pg, quanto por bloquear a ligação do tacrolimus
nesses sítios. A relação entre a dose de tacrolimus, a concentração
de vale, no sangue, e os desfechos clínicos - incluindo rejeição
aguda, nefrotoxicidade e toxicidade que exige diminuição da dose
- mostra uma correlação inversa significativa entre as concentra-
ções de tacrolimus no sangue e o risco de rejeição aguda durance
a primeira semana após um transplante hepático, e isso foi
demonstrado usando análise de regressão logística. A nefrotoxi-
cidade e outros efeitos colaterais foram correlacionados de forma
significativa com o aumento da concentração sanguínea de tacro-
limus durante esse período. Análises de curva R O C mostram que
a concentração de vale de tacrolimus pode diferenciar-se entre a
toxicidade, e a não ocorrência de eventos. Uma quantidade de
métodos LC-MS/MS sensíveis e específicos para medir o tacroli-
mus foi desenvolvida." Também se dispõe de um imunoensaio
para as medidas de tacrolimus.
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oxidase#Drug_Metabolism; Accessed March 21, 2007).
CAPÍTULO 3 1
OBJETIVOS
1. Definir os seguintes termos:
Toxicologia
Teste de triagem
Teste de confirmação
Enantiômeros do fármaco
2. Listar dois analgésicos que são tóxicos em forma de overdose,
assim como seus metabólitos ativos {se aplicável), efeitos tóxicos e
antídotos.
3. Listar três álcoois que são tóxicos em forma de overdose, assim
como seus metabólitos ativos {se aplicável), efeitos tóxicos e
antídotos.
4. Descrever as manifestações de intoxicação por barbitúricos,
benzodiazepínicos, monóxido de carbono, cianeto, etileno glicol,
ferro e organofosfato e listar os antídotos apropriados.
5. Listar os efeitos tóxicos da anfetamina, canabinóides, cocaína,
opiáceos, fenciclídina, assim como seus metabólitos ativos (se
aplicável), efeitos tóxicos e antídotos (se aplicável).
6. Diferenciar o enantiômero metanfetamina, que pode ser vendido em
produtos isentos de prescrição, dos enantiômeros ilícitos da
metanfetamina.
7. Expor os métodos de análise para fármacos tóxicos, incluindo testes
auxiliares para detecção de dragas.
8. Listar amostras adequadas para teste para detecção de drogas.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
Analgésicos: Agentes que aliviara a dor sem provocar perda da
consciência.
Anfetamina: Uma amina simpatomimética que tem um efeito
estimulante tanto no sistema nervoso central como no
periférico.
A n ti-h i stamínicos: Antagonistas dos receptores H j e H 2 da
histamina que são usados para tratar reações alérgicas ou
hiperacidez gástrica.
Barbitúricos: Qualquer um de uma classe de agentes
sedativo-hipnóticos derivados do ácido barbitúrico ou do
ácido tiobarbitúrico e classificados nas classes de ação
longa, intermediária, curta e ultracurta.
Benzodiazepínicos: Qualquer u m de um grupo de
tranqüilizantes menores, que têm uma estrutura molecular
comum e atividade farmacológica semelhante, incluindo
efeitos ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, amnésicos,
anticonvulsivantes e de relaxamento muscular.
Cocaína: U m alcalóide cristalino, obtido das folhas de
Erythroxylon coca {folhas de coca) e outras espécies de
Eryt/worylon, ou por meio da síntese de ecgonina ou seus
derivados; usada como anestésico local com aplicação
tópica nas membranas mucosas.
Configuração R,S: Atribuição da configuração sobre u m átomo
quitai, baseada na convenção de Cahn-Ingold-Prelog, por
designação da sequência de substituintes do maior (L) para
o médio (M) para o menor (S); orientação em sentido
j Toxicologia Clinica
William H. Porter. Ph.D.
horário da seqüência L-M-S recebe a configuração R e a
orientação em sentido anti-horário, a configuração S.
Dietilamida do Acido Lisérgico (LSD): Derivado de um
alcalóide encontrado em determinados fungos que têm
propriedades alucinógenas.
Diurese: Aumento da excreção de urina.
Enantiômeros: Os estereoisòmeros que são imagens especulares
não-sobreponíveis.
Etileno Glicol: U m composto etileno com dois grupos hidróxi
nos carbonos adjacentes. E um ingrediente comum em
anticongelamento e é muito tóxico se ingerido.
Fenciclidina (PCP): U m analgésico e anestésico potente usado
em medicina veterinária. O uso abusivo deste fármaco pode
levar a distúrbios psicológicos graves.
Gama-hidroxibutirato (GHB): U m potente agente sedativo,
hipnótico, euforizante, que é ilicitamente ingerido devido
aos seus efeitos prazerosos.
Intoxicação: Estado de funcionamento mental ou físico
deficiente resultante da ingestão de álcool ou fármaco.
Maconha: Preparação rudimentar de folhas e parte superior da
flor da (plantas fêmea ou macho) Cannabis satwa, em geral
empregada em cigarros e inalada como fumaça devido às
suas propriedades euforizantes.
Meia-vida do Fármaco (t I/2 ): A quantidade de tempo para que
a metade de u m fármaco administrado seja perdida através
de processo biológicos.
Metadona: Narcótico sintético que possui ações farmacológicas
semelhantes àquelas da morfina e heroína e perigo quase
igual de drogadição; usada como analgésico e como
supressor da síndrome da abstinência narcótica no
tratamento da drogadição causada pela heroína.
Molécula Quiral: Uma molécula que tem pelo menos um par
de enantiômeros.
Opiáceo/Opióide: Opiáceo refere-se a qualquer substância dc
u m grupo de alcalóides narcóticos de ocorrência natural
(papoula) ou semi-sintéticos, com ações farmacológicas e
estrutura química semelhantes às tia morfina. Opióide é
u m termo geral aplicado a todas as substâncias com
propriedades semelhantes às da morfina, independente da
origem ou estrutura química.
Propoxifeno: Opióide sintético amplamente prescrito.
Rotação dextror rotatória ou (+): Rotação em sentido horário
de luz plano polarizada por um estereoisômero (p. ex.,
D- ou [+]-metaníetamina).
Rotação levorrotatória oti (-): rotação anti-horária de luz
polarizada plana por meio de um esteroisômero (p. ex.,
L- ou I-]-metanfetamina).
Teste de Confirmação: u m segundo procedimento analítico
usado para identificar a presença de um fármaco ou
metabólito específico. E independente do teste inicial de
triagem e usa técnica e princípio químico diferentes
daqueles do teste inicial.
Teste de Triagem: Exame inicial, como u m imunoensaio ou
TLC, que é usado para "triar" amostras de urma para
576 PARTE IV Analitos
eliminar as "negativas" das considerações adicionais e
identificar as amostras presumivelmente positivas, que
então requerem teste de confirmação.
Teste Judicial de Consumo de Drogas: Aplicação de testes de
verificação de consumo de drogas em questões legais.
Toxicologia Clínica: U m a subdivisão da toxicologia que
envolve a análise de fármacos, metais pesados e outros
agentes químicos nos líquidos e tecidos corporais, que tem
como objetivo a assistência ao paciente.
Toxíndrome: Síndrome causada por u m a concentração
perigosa de toxinas n o corpo.
V e n e n o : Substância que, q u a n d o ingerida, inalada, absorvida,
aplicada, injetada ou produzida dentro d o corpo, em
quantidades relativamente pequenas, apresenta ação
química que pode causar dano estrutural ou distúrbio de
função, produzindo sintomatologia, doença ou morte.
A
toxicologia é u m a ciência multidisciplinar ampla, cujo
objetivo é determinar os efeitos de agentes químicos nos
. sistemas vivos. A toxicologia clínica é u m a divisão da
toxicologia e é definida como a análise dos fármacos, metais e
outros agentes químicos nos líquidos e tecidos corporais, com o
objetivo de assistência ao paciente. Estas análises f r e q ü e n t e m e n t e
são necessárias para o diagnóstico e t r a t a m e n t o da overdose aguda
de fármacos e a exposição aguda a substâncias químicas de origem
desconhecida do ambiente do paciente.
Devido à ampla gama de fármacos de interesse, n e n h u m a
técnica analítica é adequada para a detecção de fármacos de
amplo espectro. Portanto, várias abordagens analíticas em com-
binação, em geral são necessárias. Estas podem incluir exames
casuais simples, baratos e rápidos; 10 imunoensaios (Capítulo 10);
e técnicas cromatográficas e / o u espectrométricas de massa (Capí-
tulos 7 e 8), incluindo (1) cromatografia de camada fina (TLC),
(2) cromatografia líquida de alta performance (HPLC), (3) croma-
tografia gasosa (GC), (4) cromatografia gasosa-espectrometria de
massa (GC-MS ou G C - M S / M S ) e (5) cromatografia líquida-espec-
trometria de massa (LC-MS ou LC-MS-MS).
Na prática, devido aos inúmeros fármacos, metabólitos e
substâncias endógenas que p o d e m ser encontrados, a identifica-
ção positiva baseada nos resultados de u m a única técnica analí-
tica em geral n ã o é suficientemente definitiva. As práticas labo-
ratoriais seguras determinam o uso de u m segundo procedimento,
ou procedimento de confirmação, que preferivelmente se baseie
nos diferentes princípios analíticos. Atualmente, o GC-MS é o
procedimento de confirmação definitiva mais amplamente usado.
O teste de confirmação é obrigatório para o teste judicial de
c o n s u m o de drogas (p. ex., teste de detecção de drogas n o local
de trabalho).
Muitos dispositivos para testes in loco estão disponíveis n o
mercado para teste de detecção de drogas através da urina e pelo
menos seis para teste de detecção de drogas pela saliva. Eles são
dispositivos não-instrumentais para teste por imunoensaio proje-
tados para uso n o local da coleta, com resultados disponíveis em
3 até aproximadamente 10 minutos, e são variadamente configu-
rados para detectar apenas u m a droga ou até 10 drogas simulta-
neamente. 1 1 U m a revisão abrangente d o teste de drogas m loco
está disponível. 9
As características (1) tóxicas, (2) farmacológicas, (3) bioquími-
cas e (4) analíticas de várias drogas e toxinas isoladas são discuti-
das nas seções seguintes.
AGENTES QUE CAUSAM HIPOXIA CELULAR
M o n ó x i d o de carbono e agentes formadores de metemoglobina
interferem n o transporte de oxigênio, resultando em hipoxia
celular. O cianeto interfere n o uso do oxigênio e, portanto, causa
aparente hipoxia celular.
Monóxido de Carbono
O m o n ó x i d o de carbono (CO) é u m gás incolor, inodoro, insí-
pido que é u m p r o d u t o da combustão incompleta de material
carbonáceo. Fontes exógenas comuns d o m o n ó x i d o de carbono
incluem (1) tabagismo, (2) motores a gasolina e (3) unidades de
aquecimento doméstico i n a d e q u a d a m e n t e ventiladas. Pequenas
quantidades do m o n ó x i d o de carbono são produzidas endogena-
mente na conversão metabólica de h e m e a biliverdina. Esta pro-
dução endógena de m o n ó x i d o de carbono é acelerada nas
anemias hemolíticas.
Resposta Farmacológica e Toxicidade
Q u a n d o inalado, o m o n ó x i d o de carbono liga-se firmemente ao
Fe2+ n o h e m e da hemoglobina para formar carboxiemoglobina
(Capítulo 28). A afinidade de ligação da hemoglobina pelo
m o n ó x i d o de carbono é aproximadamente 250 vezes maior do
que pelo oxigênio. Portanto, altas concentrações de carboxiemo-
globina limitam o conteúdo de oxigênio d o sangue. A ligação d o
m o n ó x i d o de carbono à subunidade de hemoglobina também
aumenta a afinidade do oxigênio pelas subunidades remanescen-
tes n o tetrânrero de hemoglobina. Assim, com u m determinado
valor de P 0 2 tecidual, m e n o s oxigênio dissocia-se da hemoglo-
bina q u a n d o o m o n ó x i d o de carbono t a m b é m é ligado, des-
viando a curva de dissociação da hemoglobina para a esquerda.
C o n s e q ü e n t e m e n t e , o m o n ó x i d o de carbono (1) não apenas
diminui o conteúdo de oxigênio do sangue, mas (2) também
diminui a disponibilidade de oxigênio para o tecido, produzindo
assim um grau maior de hipoxia tecidual do que provocaria u m a
redução equivalente de oxiemoglobina causada apenas por hipoxia.
O monóxido de carbono também pode ligar-se a outras proteínas
heme, como a citocromo oxidase tz3 mitocondrial e da mioglobina;
isto pode limitar o uso de oxigênio q u a n d o o P 0 2 tecidual é muito
baixa
Os efeitos tóxicos do m o n ó x i d o de carbono são resultado da
hipoxia. Os órgãos com alta d e m a n d a de oxigênio, cumo o
coração e o cérebro; são mais sensíveis à hipoxia e p o r t a n t o são
responsáveis pela principal seqüela clínica da intoxicação por
monóxido de carbono. U m a correlação geral entre a concentra-
ção de carboxiemoglobina n o sangue e sintomas clínicos é forne-
cida na Tabela 31.1. O leitor deve observar que a concentração
de carboxiemoglobina, embora útil no diagnóstico, n e m sempre
se correlaciona com os achados clínicos ou prognóstico. O u t r o s
fatores, exceto a carboxiemoglobina, que contribuem para a toxi-
cidade incluem (1) duração da exposição, (2) atividade metabó-
lica e (3) doença subjacente, especialmente cardiopatia ou doença
ou cerebrovascular. Além disso, baixas concentrações de carbo-
xiemoglobina com relação à gravidade da intoxicação p o d e m ser
observadas se o paciente for removido do ambiente c o n t a m i n a d o
com m o n ó x i d o de carbono várias horas antes da coleta da
amostra de sangue.
U m dos efeitos mais insidiosos da intoxicação por m o n ó x i d o
de carbono é o desenvolvimento tardio dc seqüelas neuropsiqui-
átricas, que p o d e m incluir alterações da personalidade, distúrbios
motores e prejuízo da memória. Estas manifestações não se cor-
relacionam n e m com a duração da exposição n e m com a concen-
tração máxima de carboxiemoglobina n o sangue, mas são mais
prováveis se os pacientes estiveram em coma p r o f u n d o .

TABELA 31-1 Efeitos da Carboxiemoglobina
Carboxiemoglobina
(%) Resposta
10 Falta de ar ao esforço muscular vigoroso
20 Falta de ar ao esforço moderado, ligeira
cefaléia
30 Cefaléia forte, irritação, fadiga imediata e
distúrbios de discernimento
40-50 Cefaléia, confusão, colapso e desmaio ao
esforço
60-70 Inconsciência, insuficiência respiratória e
morte se exposição for contínua
80 Rapidamente fatal
Mais de 80 Imediatamente fatal
D Ê Deichmãn WB, Gerarde HW. S^m/jtomíitoio© and therapy
of íõjtiçdlofifeil
Academic Press, 1964
emergi nd es - Novel York:
O tratamento para intoxicação por monóxido de carbono
envolve a remoção do indivíduo da área contaminada e a admi-
nistração de oxigênio. A meia-vida de carboxiemoglobina é de 5
a 6 horas q u a n d o o paciente respira ar ambiente; é reduzida em
cerca de 1,5 hora q u a n d o o paciente respira 100% oxigênio. Nos
casos graves, o tratamento com oxigênio hiperbárico a 2 a 3
atmosferas é recomendado, se disponível. Neste último caso, a
meia-vida da carboxiemoglobina é reduzida em cerca de 25
minutos.
Metodologia Analítica
O m o n ó x i d o de carbono, após ser liberado da hemoglobina, é
medido por G C , ou pode ser determinado indiretamente como
carboxiemoglobina pela espectrofotometria. Os métodos croma-
tográficos gasosos, considerados procedimentos de referência,
são exatos e precisos mesmo para concentrações muito baixas de
monóxido de carbono. Os métodos espectrofotométricos são
rápidos, convenientes, exatos e precisos, exceto com concentra-
ções muito baixas de carboxiemoglobina (menos de 2 % a 3%).
Os métodos espectrofotométricos dependem das proprieda-
des de absorção espectrais típicas da carboxiemoglobina. Dentre
vários destes métodos, os mais populares são baseados em men-
surações automatizadas, de múltiplos comprimentos de onda de
várias espécies de hemoglobina (CO-oxímetros). Instrumentos
comercialmente disponíveis realizam as mensurações de absorção
das amostras de sangue a 4 a 7 comprimentos de o n d a e depois
registram a concentração de (1) desoxiemoglobina, (2) oxiemo-
globina, (3) carboxiemoglobina e (4) metemoglobina, com base
em uma série de coeficientes da matriz. U m sistema óptico mais
avançado baseia-se em u m espectômetro de 128 comprimentos
de onda.
A hemoglobina fetal tem propriedades espectrais ligeiramente
diferentes se comparada com a hemoglobina do adulto. Conse-
qüentemente, valores altos de carboxiemoglobina e (errôneos) de
4 % a 7 % p o d e m ocorrer q u a n d o o sangue dos recém-nascidos é
medido por alguns métodos espectrofotométricos. Além disso,
resultados errôneos p o d e m ocorrer com amostras lipêmicas e na
presença de azul de metileno (veja seção sobre Agentes Formado-
res de Metemoglobina). Estas interferências são eliminadas ou
grandemente minimizadas com u m espectômetro de 128 compri-
mentos de onda.
Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 577
Valores de Referência
Os valores de referência para carboxiemoglobina em não-fuman-
tes moradores da área rural são de cerca de 0,5%; para não-
fumantes da área urbana, 1% a 2%; e para fumantes, 5 % a 6%.
Os valores p o d e m ser a u m e n t a d o s em cerca de 3 % nas anemias
hemolíticas.
Cianeto
O ácido hidrociânico (HCN), t a m b é m chamado de ácido prús-
sico, é um gás incolor com odor de a m ê n d o a detectável por
apenas 5 0 % da população americana; o estado ionizado é cianeto
(CN"). Este gás é liberado q u a n d o qualquer coisa que c o n t e n h a
CN" ionicamente ligado ou f o r m a n d o complexo é exposta ao
ácido. A queima da espuma de uréia produz formaldeído e ácido
hidrociânico; incêndios em casas com isolamento de espuma de
uréia representam u m a fonte significativa de exposição.
Resposta Farmacológica e Toxicidade
Q u a n d o inalado, o H C N é rapidamente absorvido através dos
capilares alveolares até o sangue, o n d e o CN" se liga à hemoglo-
bina. A ligação de CN" n o eritrócito está em equilíbrio com
CN" n o soro a u m a razão de 10:1. O cianeto n o soro cruza ime-
diatamente as membranas biológicas e liga-se avidamente ao
(heme férrico) (Fe J+ ) n o complexo d o citocromo a-a3 dentro da
mitocôndría. Q u a n d o ligado ao citocromo a-ah C N ' é u m inibi-
dor competitivo e causa desacoplamento da fosforilação oxida-
tiva. Os pacientes expostos a concentrações tóxicas de cianeto
apresentam início rápido de sintomas típicos de hipoxia celular
- rubor, cefaléia, taquipnéia, tontura e depressão respiratória -
que progride rapidamente para (1) coma, (2) convulsões, (3)
bloqueio cardíaco completo e (4) morte, se a dose for suficiente-
m e n t e grande. Os sintomas em geral estão relacionados com a
dose e correlacionam-se f o r t e m e n t e com concentração de CN".
O tratamento requer identificação rápida de C N " como intoxi-
cante, administração de nitrito de sódio para provocar a forma-
ção de metemoglobina, que se liga avidamente ao CNT e depura-
o, e de tiossulfato (um doador de enxofre) para aumentar o clea-
rance por meio de metabolismo.
O cianeto é metabolizado pela enzima ubíqua rodanase em
tiocianato (SCN"), usando o reservatório do doador de enxofre
do corpo como substrato para converter CN" a SCN". O tiocia-
nato é relativamente inerte e é depurado pelo rim. A conversão
de C N " a SCN" ocorre lentamente em relação à ação farmacoló-
gica d o CN", portanto a mensuração de SCN" é útil n o monito-
r a m e n t o do ckarance, mas não m u i t o útil na avaliação da expo-
sição aguda ao CN". Em u m a exposição aguda, o paciente apre-
senta sintomas de toxicidade com altas concentrações de CN" n o
sangue, mas a concentração sérica de SCN" continua baixa até
12 a 24 horas mais tarde.
Metodologia Analítica
Em u m método espectrofo to métrico c o m u m , u m a célula de
microdifusão de dois poços selada é usada para separar H C N do
sangue, misturando u m a amostra de sangue total com ácido forte
em u m a câmara selada. O gás H C N gerado é absorvido em u m a
base forte localizada em outra parte da câmara selada. U m poço
da célula contém a amostra de sangue e o ácido forte (não mis-
turados até que a célula seja selada) e o outro poço contém u m a
base forte para absorver o gás H C N . Após o H C N ser coletado
n o meio de base aquosa, os reagentes coloridos são adicionados
para gerar u m complexo vermelho, com absorvância da cor pro-
porcional à concentração de CN". E necessário u m espectrofotô-
metro de boa qualidade para medir a absorvância. O CN" t a m b é m
578 PARTE IV Analitos

foi medido por eletrodo íon-seletivo e análise G O M S com dilui- moglobinemia adquirida (tóxica) pode ser causada por inúmeros
cão do isótopo. 11 fármacos e substâncias químicas (Tabela 31-2).

Valores de Referência Resposta Farmacológica e Toxicidade

A concentração normal de CNT é menor que 0,2 jig/mL de
sangue total. Os pacientes com exposição aguda estão propensos
a ter altas concentrações de CN" no sangue e baixas concentra-
ções séricas de SCN". O paciente provavelmente torna-se coma-
toso quando a concentração de CN" no sangue é maior que 2
|ig/mL, e as concentrações maiores que 5 jlg/mL são letais.
Agentes Formadores de Metemoglobina
O feiro ligado ao heme na hemoglobina normalmente está no
estado ferroso (FeiT). Quando oxidado em estado férrico (FeJ4),
há formação de metemoglobina e esta forma de hemoglobina não
liga oxigênio. O principal sistema fisiológico para manter o feiro
hemoglobínico no estado reduzido é a nicotinamida-adenina
dinucleotfdeo (NADH)-metemoglobina redutase (diaforase I)
(Figura 3 1 - 1 ) . O N A D H para esta enzima é fornecido pela glicó-
lise normal (via de Embden-Myerhof). U m a via menor paia
redução de metemoglobina envolve fosfato de N A D reduzido
(NADPH)-metemoglobina redutase (diaforase II), e o N A D P paia
esta reação enzimática é derivado do desvio hexose-monofosfato.
A metemoglobinemia congênita pode resultar de uma deficiência
de NADH-metemoglobina redutase ou, mais raramente, de
variantes de hemoglobina (hemoglobina M), nas quais o feiro
heme é mais suscetível à oxidação e mais resistente à ledução pelo
sistema de metemoglobina redutase. Mais comumente, uma mete-
Os efeitos tóxicos da metemoglobinemia são uma conseqüência
de hipoxia associada a (1) conteúdo reduzido de O2 do sangue e
(2) dissociação reduzida de 0 3 das espécies de hemoglobina na
qual algumas, mas não todas as subunidades, contêm ferro ligado
ao heme no estado férrico (i.e., desvio da curva de dissociação
para a esquerda). A P 0 2 é normal nestes pacientes e, portanto,
assim também é a saturação de oxigênio na hemoglobina. Con-
seqüentemente, uma P 0 2 normal em um paciente cianótico é
uma indicação significativa para a possível presença de metemo-
globinemia. A terapia específica para metemoglobinemia tóxica
envolve a administração de azul de metileno para acelerar a con-
versão da metemoglobina a hemoglobina (Figura 31-1).
Metodologia Analítica
A metemoglobinemia é medida por espectrómetros automatizados
de múltiplos comprimentos de ondas. Como a metemoglobina
não é estável em temperatura ambiente, as amostras devem ser
mantidas no gelo ou refrigeradas, mas não congeladas. A estabili-
dade da metemoglobina a 4°C não foi bem estudada. Algumas
fontes indicam reduções significativas nas concentrações de mete-
moglobina após 4 a 8 horas, enquanto outras relatam pouca ou
nenhuma alteração após 24 horas. O congelamento resulta em um
aumento na concentração de metemoglobina. O azul de metileno
e a sulfemoglobina causam interferência espectral na mensuração
da metemoglobina com alguns CO-oxímetros.

Valores de Referência
A concentração normal de metemoglobina é menor do que 1,5%
TABELA 31-2 Causas Adquiridas de Metemoglobinemia
da hemoglobina total. Em indivíduos sadios (em outros aspec-
Fármacos Agentes Químicos tos), as concentrações de metemoglobina acima de 20% causam
Amil nitrito Anilina
apenas cianose. As concentrações entre 20% e 50% podem
Benzocaína Corantes anilina causaT (1) dispnéia, (2) intolerância aos exercícios, (3) fadiga, (4)
Cloroquina Butil nitrito fraqueza e (5) síncope. Sintomas mais graves de disrritmias, con-
Dapsona Clorobenzeno vulsões, acidose metabólica e coma estão associados a concentra-
Lidocaína Naftaleno ções de 50% a 70%, e concentrações maiores do que 70% podem
Nitroglicerina Nitratos sei letais.
Fenaceíina Nitritos
Fenazopiridina Nitrofeno! ÁLCOOIS
Primaquina Óxido nitroso
Vários álcoois são tóxicos e clinicamente importantes, como o
Sulfonamidas
etanol, metanol e isopiopanol. 3

SfitiJit da Heiose
Glicose

CJicóJiíi

J
Metemoglobina (Fe )
Glicose-6-P 1 , 3 DPG
NADH
A d e leuco-
NADP >
mciileno X f +
-
f ir~

i
NA^fH MtKb)
**iy«a*c K
NADH mecHb
Reúiilase GDH
V NADPM J N

Azul de
J w
metileno
NAlP
1
ó-Fosfoglitonato Hemoglobina (Fe ) G] ice raid eido-3-P

Glicose

Figura 31-1 Vias e n z i m á t i c a s para r e d u ç ã o d a m e t e m o g l o b i n a .


Álcoois de Interesse Toxicológico
O etanol é a substância química amplamente usada e seu uso
abusivo é freqüente. A mensuração d o etanol é u m dos testes
mais f r e q ü e n t e m e n t e realizados n o laboratório de toxicologia.
Embora encontrados com m e n o s freqüência, é importante incluir
o metanol, isopropanol e acetona (um metabólito do isopropa-
nol) em u m a bateria de exames para álcoois, para u m a avaliação
adequada d o paciente agudamente intoxicado.
Etanol
A principal ação farmacológica d o etanol é a depressão do sistema
nervoso central (SNC). Os efeitos n o S N C variam, d e p e n d e n d o
da concentração de etanol no sangue, desde (1) euforia e redução
das inibições (menor ou igual a 50 mg/dL) até (2) a u m e n t o da
desorientação e perda do controle muscular voluntário que
resulta em movimentos irregulares (100 a 300 mg/dL) e depois
para (3) coma e morte (maior do que 400 mg/dL) (Tabela 31-3).
U m a concentração de álcool n o sangue de 100 m g / d L foi ante-
riormente estabelecida como limite para operação de veículo
automotor na maioria dos estados nos EUA. U m a nova instrução
federal exige que este limite seja reduzido para 80 mg/dL. N e m
todos os indivíduos apresentam o mesmo grau de disfunção d o
S N C com concentrações semelhantes de álcool n o sangue. Além
T A B E L A 3 1 - 3 I Estágios de Influência/Intoxicação Alcoólica A g u d a
Concentração de Álcool
no Sangue (g/100 mL) Estágio da Influência Alcoólica
0,01-0,05 Subclínico
0,03-0,12 Euforia
0,09-0,25 Excitação
0,18 0,30 Confusão
0,25-0,40 Estupor
0,35-0,50 Coma
0,45+ Morte
Reimpresso com Jjermissáo de K M Dubotuslci, 1977. Todos os direitos reservados
Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 579
disso, as ações d o etanol n o S N C são mais pronunciadas q u a n d o
a concentração de etanol n o sangue está a u m e n t a n d o (fase absor-
tiva) do que q u a n d o está caindo (fase de eliminação), parcial-
m e n t e devido ao f e n ô m e n o de tolerância aguda. Ademais, o uso
maciço de álcool leva a u m a forma mais crônica de tolerância.
Q u a n d o consumido com outros fármacos depressivos do S N C ,
o etanol exerce u m efeito de potencialização ou depressivo siner-
gístico. Sabe-se que isto ocorre em concentrações relativamente
baixas dc álcool, e inúmeras mortes resultaram da combinação
de ingestão de etanol e fármacos.
O etanol é u m teratogênico e sabe-se que o consumo de álcool
durante a gravidez resulta n o nascimento de u m bebê com dis-
túrbios espectrais alcoólicos fetais (FASD). Estes efeitos p o d e m
incluir incapacidades físicas, mentais, comportamentais e / o u de
aprendizagem com possíveis implicações para toda a vida. Outras
condições relacionadas ao álcool incluem distúrbios de desenvol-
vimento neural relacionados ao álcool (ARND) e defeitos congê-
nitos relacionados ao álcool (ARBD). Até 12.000 lactentes nascem
a cada ano com A R N D , e o triplo deste n ú m e r o apresenta A R N D
ou A R B D . FASD, A R N D e A R B D afetam mais recém-nascidos a
cada ano do que a síndrome de Down, fibrose cística, espinha
bífida e síndrome da morte súbita do recém-nascido combinadas
(http://www.nofas.org). FASD, A R N D e A R B D são 100% evitá-
Sinais/Sintomas Clínicos
Influência/efeitos não aparentes ou óbvios
Comportamento quase normal pela observação c o m u m
Deficiência detectável por testes especiais
Euforia branda, sociabilidade, loquacidade
Aumento da autoconfiança; redução das inibições
Diminuição da atenção, discernimento e controle
Alguma deficiência sensoriomotora
Processamento de informação lentificado
Perda de eficiência em testes de desempenho mais finos
Instabilidade emocional; perda de julgamento crítico
Deficiência de percepção, memória e compreensão
Resposta sensorial reduzida; aumento do tempo de reação
Redução da acuidade visual, visão periférica e recuperação após
ofuscamento da visão pela luz
Falta de coordenação sensoriomotora; deficiência de equilíbrio
Sonolência
Desorientação, confusão mental; tontura
Estados emocionais exagerados (medo, raiva, sofrimento etc.)
Distúrbios de visão (diplopia etc.) e de percepção da cor, forma,
movimento, dimensões
Aumento do limiar de dor
Aumento da incoordenação muscular; marcha cambaleante; fala
ininteligível
Apatia, letargia
Inércia geral; perda iminente de funções motoras
Resposta aos estímulos grandemente reduzida
Incoordenação muscular notável; incapacidade para ficar de pé ou andar
Vômitos; incontinência urinária e fecal
Deficiência da consciência; sono ou estupor
Inconsciência completa; coma; anestesia
Reflexos deprimidos ou abolidos
Temperatura subnormal
Deficiência circulatória e respiratória
Possível morte
Morte por parada respiratória
580 PARTE IV Analitos

veis q u a n d o a mulher abstém-se completamente do álcool durante

a gravidez.
O etanol é metabolizado principalmente pela álcool desidro-
genase hepática (ADH) em acetaldeído, que subseqüentemente
é oxidado em ácido acético pela aldeído desidrogenase.

Metanol
O metanol é usado como (1) solvente em inúmeros piodutos
comerciais, (2) constituinte de líquidos anticongelamento e para
limpeza de vidros e (3) c o m p o n e n t e de combustível sólido. Pode
ser consumido pelos alcoólicos intencionalmente como substi-
tuto do etanol ou acidentalmente q u a n d o presente como conta-
m i n a n t e em whiske^s ilegais. As ingestões acidentais ocorreram
em crianças.
Os efeitos do metanol no S N C são substancialmente menos
graves do que aqueles do etanol. O metanol é oxidado pela A D H
hepática (a urn décimo da velocidade do etanol) em formaldeído.
O formaldeído, por sua vez, é rapidamente oxidado pela aldeido
desidrogenase em acido fórmico, que p o d e causar acidose grave
e neuropatia óptica, resultando eni cegueira ou morte. As con-
centrações séricas de formato correlacionam-se melhor com o
grau de acidose e a gravidade da toxicidade no S N C e a ocular
do que as concentrações séricas de metanol. Portanto, alguns
pesquisadores recomendam a mensuração do formato sérico para
avaliar a gravidade da toxicidade e paia orientar a terapia apro-
priada em casos de ingestão de metanol. Horas após a d m i s s ã o

Os tratamentos para intoxicação por metanol são (1) admi-

nistração de etanol ou preferivelmente fomepizol, para inibir o
metabolismo do metanol, (2) terapia com bicarbonato de sódio,
para ajudar a aliviar a acidose metabólica, (3) administração de
folato, para a u m e n t a r o metabolismo de formato mediado pelo
folato e (4) uso de hemodiálise, para aumentar o clearance de
metanol e formato.
A análise por cromatografia gasosa (headspace) é o m é t o d o de
escolha para a mensuração de metanol. U m a adaptação desta
técnica pode ser usada para medir formato, o metabólito tóxico
de metanol, após esterificação em metil formato.
isopropanol
O isopropanol está imediatamente disponível para a população
geral como u m a solução aquosa a 7 0 % para uso c o m o álcool para
massagem. Ele tem u m a ação depressiva no S N C cerca de duas
vezes maior q u e a provocada pelo etanol, mas n ã o é tão tóxico
como o metanol.
O isopropanol tem u m a meia-vida (ti/ 2 ) curta de 1 a 6 horas,
pois é rapidamente metabolizado por A D H em acetona, que é
eliminada m u i t o mais lentamente O4/2, 17 a 27 horas), primaria-
mente no ar alveolar e na urina. Portanto, concentrações de
acetona no soro f r e q ü e n t e m e n t e excedem aquelas do isopropa-
nol durante a fase de eliminação que acompanha a ingestão de
isopropanol (Figura 31-2). A acetona tem atividade depressiva do
S N C semelhante àquela do etanol, e devido à sua meia-vida mais
longa, prolonga os efeitos aparentes do isopropanol no S N C .
Sabe-se que a intoxicação grave por isopropanol, assim como
aquela do etanol, resulta em coma ou morte. A terapia apro-
priada em tais casos inclui hemodiálise. A administração terapêu-
tica de etanol não é indicada para intoxicação por isopropanol.
O isopropanol e seu metabólito, acetona, p o d e m ser determina-
dos por cromatografia gasosa (headspace) ou por espectroscopia
de ressonância nuclear magnética (RNM).
Análise do Etanol
Utilizam-se técnicas semelhantes para mensurar etanol no sangue,
soro, saliva ou urina e para amostras postviortem (p. ex., h u m o r
Figura 31-2 Concentrações de isopropanol e acetona no soro após
uma overdose aguda de isopropanol, Círculos fechados e abertos indicam
concentrações séricas de isopropanol e acetona, respectivamente As
concentrações de isopropanol e acetona no líquido espinal são indicadas
por triângulos fechados e abertos, respectivamente. (De Natowicz M,
D o n a h u e J, G o r m a n L, Kane M, McKissick J, Shaw L. Pharmacokinetic
analysis of a case report of isopropanol intoxication. Clin C h e m
1985;31:326-8.)
vítreo). A determinação do etanol no ar expirado requer bafôme-
tros especializados (veja seção Etanol n o Ar Expirado).
Etanol no Sangue
Amostras relacionadas com o sangue adequadas para a determi-
nação do nível de etanol são o soro, plasma ou sangue total. O
local de punção da veia deve ser limpo com substância para
desinfecção sem álcool, como cloreto de benzalcônio aquoso
(Zefiran).
O etanol distribui-se nos compartimentos aquosos do sangue,
e pelo fato de o conteúdo de água do soro (aproximadamente 98%)
ser maior do que o do sangue total (aproximadamente 86%), os
resultados que indicam concentrações mais altas de álcool são
obtidas com o soro. Experimentalmente, a razão de etanol no soro-
sangue total é de 1,14 (1,09 a 1,18) e varia ligeiramente com o
hematócrito. Vários estados têm leis promulgadas que definem a
intoxicação enquanto se dirige veículo automotor sob influência de
álcool com base nas concentrações de etanol no sangue total.
Alguns estados não especificam o tipo de amostra. Portanto, os
laboratórios que realizam os exames para determinações de álcool
devem esclarecer qual amostra foi analisada.
Devido à natureza volátil dos álcoois, as amostras têm de ser
mantidas tampadas para evitar perda evaporativa para a atmosfera.
O sangue pode ser armazenado, q u a n d o adequadamente lacrado,
por 14 dias em temperatura ambiente ou a 4°C, com ou sem
conservantes. Para armazenamento mais prolongado ou para
amostras postmortem não-estéreis, o fluoreto de sódio deve ser

usado como conservante para evitar a redução ou ocasionalmente
um aumento (via fermentação) da concentração de etanol.
Para medir o etanol no sangue, o método de escolha para
muitos laboratórios é uma análise enzimática. Neste método, o
etanol é medido por oxidação em acetaldeído com NAD + , uma
reação catalisada por A D H . C o m esta reação, a formação de
N A D H , medida a 340 nm, é proporcional à quantidade de etanol
na amostra.
Ãícool
dísidroíraiiaje r
- tido ao empregado reiniciar as tarefas que exijam cuidados de
CHjOH
T \ L,
NAD+ N A D H + H+
Vários fabricantes disponibilizam os km de reagentes para uso
com espectrofotômetros manuais ou analisadores automatizados.
Sob condições da maioria dos exames, a A D H é razoavelmente
específica para o etanol. Alguns fabricantes afirmam que a inter-
ferência do isopropanol, metanol, acetona e etileno glicol é de
menos de 1%.
O soro (ou plasma) é a amostra mais cbmum para a análise
do etanol pelos métodos ADH; o método também apresenta
bom desempenho com urina ou saliva. Entretanto, sabe-se que
já ocorreram falso-positivos quando se mediu etanol na urina (W.
H. Por ter, observação pessoal). Em alguns métodos, o sangue
total pode ser usado diretamente, mas em outros, uma etapa de
precipitação pode ser necessária antes da análise, para evitar
interferência da hemoglobina. Estes métodos geralmente são
estreitamente comparáveis com os métodos de GC.
Os ensaios para etanol usando ADH, especialmente aqueles
que são completamente automatizados, são convenientes para labo-
ratórios clínicos que não têm instrumentação para GC. A especifi-
cidade para o etanol tem de ser comunicada de maneira clara para
os médicos que tratam pacientes agudamente intoxicados. Caso
contrário, valores muito baixos ou negativos de etanol podem ser
mal interpretados como "álcool" em um paciente que ingeriu
metanol ou isopropanol. As mensuiações de etanol podem ser
usadas em conjunção com o intervalo osmolar para examinar a
possível presença de quantidades significativas de metanol, isopro-
panol ou etileno glicol (veja seção posterior sobre Determinação das
Substâncias voláteis por meio de Intervalo Osmolar no Soro).
Etanol no Ar Expirado
As leis para quem dirige sob influência do álcool foram original-
mente baseadas na concentração de etanol no sangue venoso
total. Pelo fato de a coleta de sangue ser invasiva e requerer
intervenção de equipe médica, a determinação do álcool no aT
expirado há muito é a base de mensurações comprobatórias de
álcool. Também há u m interesse clínico crescente pela determi-
nação do álcool no ar expirado no local do atendimento. O
princípio fundamental para uso da análise do ar expirado é que
o etanol no sangue capilar alveolaT equilibra-se rapidamente com
o ar alveolar em uma razão de aproximadamente 2.100:1 (sangue:
respiração). Conseqüentemente, o álcool exalado expresso como
g/210 L é aproximadamente equivalente à medida de grama por
decilitro do álcool no sangue total. Para eliminar a confusão e a
incerteza que cercam a conversão da concentração de álcool no
ar expirado, a concentração de álcool no sangue, as leis de tráfego
nos EUA receberam emendas em que "a concentração de álcool
deve representar gramas de álcool por 100 mililitros de sangue
ou gramas por 210 litros de ar expirado."8 Antes da análise de ar
expirado, é necessário um período de espera de 15 minutos para
possibilitar o clearance de qualquer resíduo de álcool que possa
Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 581
estar presente na boca (p.ex., ingestão muito recente de bebidas,
uso de enxaguatório bucal que contenha álcool, ou vómito de
líquido gástrico rico em álcool).
Visando à segurança pública, o U.S. Department of Trans-
portation (DOT) exigiu a adição do exame de álcool no ar expi-
rado à triagem para detecção de drogas de uso abusivo na urina
(veja seção sobre Drogas de Uso Abusivo) para empregados de
transporte comercial.14,15 Caso a concentração de álcool no ar
expirado esteja entre 0,02 e 0,04 g/210 L para mensurações
duplicadas (dentro de um período de 30 minutos), não é permi-
segurança por um período de 8 horas (24 horas para motoristas
de veículos automotores). Se a concentração foi de 0,04 g/210 L
ou mais, o empregado é suspenso das atividades até que se
obtenha uma avaliação por especialistas em uso abusivo de subs-
tâncias e se inicie um teste de acompanhamento.
Vários dispositivos comerciais para mensuração de álcool no
ar expirado estão disponíveis. Estes dispositivos usam (1) espec-
trometria por absorção no infravermelho (mais comum), (2)
redução de oxidação de ácido dicromato-sulfúrico (fotométrica),
(3) G C (detecção por ionização em chamas ou por condutividade
térmica), (4) oxidação eletroquímica (célula combustível), ou (5)
sensores com semicondutores de óxido metálico. Foi publicada
uma lista dos dispositivos para detecção de álcool pelo ar expi-
rado aprovados pelo DOT. 2,15 Alguns destes dispositivos são apro-
vados apenas para triagem. Neste caso, a segunda determinação,
ou determinação "confirmatória", de álcool na respiração deve
ser realizada com um bafômetro comprobatório aprovado. Os
dispositivos para detecção de álcool pela respiração também
podem ser usados para avaliação clínica de pacientes no local de
atendimento (p. ex., no setor de emergências).
Etanol na Saliva
Pelo fato de a saliva (cada vez mais chamada de líquido oral) poder
ser facilmente coletada e de maneira não-invasiva, há um interesse
crescente pelo seu uso para mensurações de etanol e para detecção
de drogas de uso abusivo (veja seção Drogas de Uso Abusivo). O
etanol distribui-se entre o sangue e a saliva por meio de difusão
passiva em grande medida de acordo com o conteúdo de água
destes líquidos (85% w / v para sangue total; w/v, peso/volume;
99% para saliva). Os perfis de tempo de concentração para o etanol
no sangue, no ar expirado e na saliva são todos semelhantes.
U m pequeno dispositivo para teste foi desenvolvido para
medir o etanol na saliva. A saliva é absorvida em um swah, que
é então inserido no cartucho de teste. A mensuração do etanol
baseia-se na reação de A D H juntamente com uma reação de
indicador de cor mediada por diaforase, que fornece uma detec-
ção visual final em uma escala semelhante ao termômetro, após
incubação de 2 minutos. Este dispositivo é aprovado pelo D O T
em triagem para álcool.
U m dispositivo com cartão de teste para mensuração qualita-
tiva do etanol na saliva ou urina também se baseia em u m
esquema de detecção acoplada a diaforase-ADH. Este cartão de
teste é projetado para produzir uma resposta positiva para as
concentrações de etanol maiores que 0,02 g/dL. Este dispositivo
também é aprovado pelo D O T para triagem.
U m terceiro dispositivo aprovado pelo D O T consiste em uma
fita de teste plástica adequada para inserção sob a língua da
pessoa ou na saliva coletada. Após saturação da almofada de
reação com saliva e um período de incubação de 2 minutos, uma
barra indicadora de cor acoplada a ADH-diaforase torna-se visível
se a concentração de etanol for de 0,02 g/dL ou mais.
O fluxo de saliva está, em grande medida, sob controle do
sistema nervoso parassimpático. Conseqüentemente, a coleta de
582 PARTE IV Analitos
saliva pode ser difícil em indivíduos com sintomatologia antico-
linérgica (p. ex., boca seca associada a averdose de antidepressivos
tricíclicos). Além disso, o fluxo salivar pode ser prejudicado em
alguns alcoólicos.
Etanol na Urina
A urina tem sido usada como uma amostra alternativa, menos
invasiva para determinação do etanol, se comparada com o
sangue. Durante a fase pós-absortiva que se segue à ingestão de
álcool, a concentração de etanol na urina é de aproximadamente
1,3 vez àquela do sangue. Os cálculos da concentração de álcool
no sangue a partir daquela determinada na urina, com base nesta
razão média de álcool na urina-sangue, são admissíveis em
algumas jurisdições. Entretanto, o uso de mensurações de álcool
na urina com este objetivo é desestimulado por alguns funcioná-
rios de laboratórios, porque a razão de 1,3 é altamente variável
e a concentração de álcool na urina representa uma média da
concentração de álcool no sangue durante o período de tempo
no qual a urina coletada fica na bexiga. Obtém-se uma correlação
melhor da urina com a concentração de álcool no sangue primei-
ramente esvaziando-se a bexiga e depois coletando a urina após
20 a 30 minutos.
Há um interesse renovado pelo teste de detecção de álcool
na urina em conjunção com exames de urina para detecção de
drogas de uso abusivo (veja seção posterior sobre Drogas de Uso
Abusivo). C o m este objetivo, a detecção do álcool na urina repre-
senta aproximadamente a ingestão de álcool nas 8 horas anterio-
res. A urina não é uma amostra aprovada pelo D O T para men-
suração do álcool.
Etanol postmortem
O álcool é medido em sangue e humor vítreo postmortem.
Determinação de Substâncias Voláteis por meio de
Intervalo Osmolar no Soro
Os principais constituintes osmoticamente ativos do soro são
N a \ Cl", HCO-,", glicose e uréia {Capítulo 24). A diferença entre
a real osmolalidade, medida pela depressão do ponto de conge-
lamento, e a osmolalidade calculada, é chamada de delta-osmoki-
lidade, ou intervalo osmoiar. Normalmente, o intervalo osmolar é
menor que 10 mOsm/kg. Álcoois, acetona e etileno glicol,
quando presentes em concentrações significativas, aumentam a
verdadeira asmalalidade sérica e resultam em um aumento do
intervalo osmolar (maior do que 10 mOsm/kg). As substâncias
voláteis não são detectadas quando a osmolalidade é medida com
um osmômetro de pressão a vapor. Portanto, com o objetivo de
determinar o intervalo osmolar, apenas as mensurações da osmo-
lalidade baseadas na depressão do ponto de congelamento são
aceitáveis. A determinação do intervalo osmolar é u m meio
rápido de detectar osmolutos não-ionizados exógenos presentes
nas concentrações de miligrama-por-decilitro.
Cada 100 mg/dL de etanol no soro resulta em uma delta-
osmo la lidade de 21,7 mOsm/kg. Ao considerar este efeito previ-
sível do etanol na osmolalidade sérica, é possível determinar que
porção de aumento de um intervalo osmolar é causada pelo
etanol. U m intervalo osmolar residual significativo (>10 m O s m /
kg) sugeriria a possível presença de isopropanol, metanol, acetona
ou etileno glicol. A contribuição do etanol para a osmolalidade
medida é então calculada (etanol, m g / d i y 4 , 6 ) e incluída no
cálculo da delta-osmolalidade. Esta informação, em conjunção
com a presença ou ausência de acidose metabólica ou acetona
sérica, é útil para o médico se mensurações específicas de álcoois
que não o etanol e etileno glicol não estiverem disponíveis em
uma base emergencial (Tabela 31.4).
T A B E L A 31 - 4 A c c h a d o s Laboratoriais Característicos de
Ingestão de Álcoois
Acidose
Metabólica
Intervalo com Ãrion Acetona Oxalato
Álcool Osmolar Gap Sérica na Urina
Etanol + - - -
Metanol + •+ - -
Isopropanol + - + -
Etileno glicol + -
Deve-se saber que (1) substâncias administradas a pacientes,
como o manitol (diurético osmótico) e propileno glicol (solvente
para diazepam e fenitoína), podem aumentar a osmolalidade
sérica; (2) pacientes com cetoacidose alcoólica ou diabética
podem ter um intervalo osmolar elevado devido à acetona; (3)
pacientes com insuficiência renal crônica mas não aguda podem
ter um intervalo osmolar elevado devido a osmolutos desconhe-
cidos; (4) após a ingestão de metanol, alguns pacientes podem
apresentar um aumento dos intervalos osmolares não inteira-
mente causado pela presença de metanol. Além disso, este
método de triagem é insensível a concentrações baixas ainda que
clinicamente significativas de etileno glicol (<50 mg/dL) e metanol
(<30 mg/dL).
ANALGÉSICOS (ISENTOS DE PRESCRIÇÃO)
Os analgésicos são substâncias que aliviam a dor sem causar
perda da consciência. Quando usados em excesso, os analgésicos
- como o paracetamol e salicilato - são conhecidos por resultar
em resposta tóxica.
Paracetamol
O paracetamol tem ações analgésicas e antipiréticas.
Resposta Farmacológica e Toxicidade
Em dosagem normal, o paracetamol é seguro e efetivo, mas pode
causar toxicidade hepática grave ou morte quando consumido
em overdose. Menos freqüentemente, também pode ocorrer nefro-
toxicidade. Os achados clínicos iniciais sobre a toxicidade do
paracetamol são relativamente brandos e inespecíficos (náuseas,
vómitos e desconforto abdominal) e, portanto, não são preditivos
de necrose hepática iminente, que tipicamente começa 24 a 36
horas após uma ingestão tóxica e torna-se mais grave após 72 a
96 horas. Embora incomum com ouerdose grave, podem ocorrer
coma e acidose metabólica antes do desenvolvimento de necrose
hepática. A terapia antídota com N-acetilcisteína (NAC; Muco-
mist) (veja discussão posterior) é mais efetiva quando adminis-
trada antes da lesão hepática ocorrer, como anunciado pelas
elevações da aspartato aminotransferase (AST) e alanina ami-
notransferase (ALT). Assim, a mensuração da concentração
séTica de paracetamol torna-se vital para a avaliação adequada
da gravidade da overdose. e para que se tomem as decisões apro-
priadas para a terapia antídota. U m nomograma útil está dis-
ponível e relaciona a concentração sérica de paracetamol e o
tempo após ingestão aguda com a probabilidade de necrose
hepática (Figura 31-3).
O paracetamol normalmente é metabolizado no fígado em
conjugados de glicuronídeo (50%-60%) e sulfato (aproximada-
mente 30%). Uma quantidade menor (aproximadamente 10%)
é metabolizada por uma via de oxidase de função mista do citio-
cromo P450 que, acredita-se, envolve a formação de um interme-
 Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 583

500
O
JS, V
CH,
ii i!
CH:
HA
200
150
Provável t o x i c i d a d e hepática
I
ir
x
100 I

TSO„ TOH
2. 50 Oxidase efe fnnçan mista,. Glicuronida
do citocromo P+K /

A
8 N e n h u m a toxicidade
hepática NJ?"1 HO
a 10 "-ISK'xCH3
CL
Intermediários
} 25% Tóxicos
Postulados

T
OH Ci.u:.iCkTj.ia

_L o
< X
IT O
M;rrcw)oI^v'.Us
8 12
Horas após ingestão
16' 20 24
K'
L
CHj
vJv.uiiiiu»
- Jk
N CH,

Figura 31-3 Moniograma de Rumack-Matthew. (De Rumack BH,

1 A '
Matthew H . Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics
x
1975,55:871-6. Reproduzido com permissão de Pediatrics.) JlucuLjiu Macromoléculas
OU OH celulares

diário altamente reativo (N-acetilbenzoquinoneimina) (Figura

31-4). Este intermediário normalmente passa por conjugação ele-
trofílica com glutationa e depois por subseqüente transformação
em cisteína e conjugados de ácido mercaptúrico do paracetamol.
C o m overdose de paracetamol, a via de sulfação torna-se saturada
e, conseqüentemente, uma porção maior é metabolizada pela via
de oxidase de f u n ç ã o mista d o citocromo P4^n- Q u a n d o os esto-
ques teciduais de glutationa são depletados, a arilação de molé-
culas celulares pelo intermediário b e n z o q u i n o n e i m i n a leva à
necrose hepática.
A terapia especifica para oveTdo.se de paracetamol é a adminis-
tração de NAC, que provavelmente age com u m substituto da
glutationa. A N A C t a m b é m p o d e fornecer substrato para repor
a glutationa hepática ou para aumentar a conjugação de sulfato
ou ambas. O tempo de administração da N A C é crítico. Observa-
se máxima eficácia q u a n d o N A C é administrada em u m período
de 8 horas, mas a eficácia então declina agudamente entre 18 e
24 horas após a ingestão. O antídoto p o d e ter alguns efeitos
benéficos mesmo após ter ocorrido lesão hepática, presumivel-
m e n t e por sua capacidade de melhorar a distribuição e uso do
oxigênio n o tecido. Se os resultados de paracetamol sérico n ã o
estiverem disponíveis localmente em u m período de 8 horas da
ingestão suspeitada, deve-se iniciar o t r a t a m e n t o com NAC. Este
tratamento pode ser descontinuado sc os resultados tardios d o
exame indicarem que ele n ã o é justificado
Metodologia Analítica
O paracetamol é mais c o m u m e n t e m e d i d o por métodos de imu-
noensaio. U m a abordagem diferente usa arilacilamida amidoi-
drolase com u m a reação q u e gera cor acoplada. Os métodos de
amidoidrolase da arilacilamida são suscetíveis à interferência pela
NAC, b i l i n u b i n a e imunoglobulinas monoclonais IgM. A maioria
dos métodos cromatográficos é altamente precisa e, portanto, estes
p o d e m ser considerados procedimentos de referência; contudo, há
uma maior dificuldade para realizá-los, especialmente em u m a
Acido Morte
mercaptúrico celular
Figura 31-4 Vias de metabolismo do paracetamol. (De MitchellJR,
Thorgeirsson SS, Potter WZ, Jollow DJ, Keiser H. Acetaminophen-induced
hepatic injury: pTotective role of glutathione in man and rationale ÍOT
therapv. Clin Pharmacol Ther 1974; 16:676.)
base emergencial. U m imunoensaio qualitativo de fluxo lateral
de u m a etapa (corte de 25 |ig/mL) adequado para aplicação n o
local do atendimento está disponível n o mercado.
Salicilato
O ácido acetilsalicílico (aspirina) e seu metabólito ativo, salicilato,
têm propriedades analgésicas, antipiréticas e antiinflamatórias.
Devido a estes benefícios terapêuticos e à ausência geral de efeitos
colaterais graves em doses normais, o ácido acetilsalicílico é u m
fármaco amplamente disponível que é consumido com freqüên-
cia. As concentrações séricas terapêuticas de salicilato em geral
são mais baixas d o que 60 m g / L para efeitos analgésicos-antipi-
réticos, e de 150 a 300 m g / L para ações antiinflamatórias.
O ácido acetilsalicílico, mas não o salicilato, t a m b é m interfere
na agregação plaquetária e, portanto, prolonga o tempo de sangra-
mento. Devido a esta atividade plaquetária inibitória, u m a dose
baixa de ácido acetilsalicílico foi recomendada como terapia profi-
lática para alguns indivíduos em risco para doença tromboembó-
lica. Há uma associação epidemiológica entre a ingestão de ácido
acetilsalicílico e síndrome de Reye em crianças e adolescentes com
infecções virais (p. ex., varicela e influenza). O uso do ácido acetil-
salicílico é, portanto, contra-indicado nestes pacientes.
584 PARTE IV Analitos

A absorção de doses normais de ácido acedlsalicílico regular
a partir do trato gastrointestinal (GI) geralmente é rápida, com
concentração sérica de pico atingida dentro de 2 boras. Este valor
de pico pode ser retardado por 12 horas ou mais para formula-
ções com revestimento entérico ou de liberação lenta. Ademais,
doses tóxicas de ácido acetilsalicílico podem formar concreções
ou massa intestinal e produzir piloroespasmo, retardando assim
a absorção. O salicilato sérico nestes casos pode não atingir uma
concentração máxima por 6 horas ou mais, uma consideração
importante quando a avaliação da gravidade da toxicidade baseia-
se nestas mensurações.
Uma vez absorvido, o ácido acetilsalicílico tem uma meia-vida
muito curta (15 min) devido à sua rápida hidrólise em salicilato.
O salicilato é eliminado principalmente por conjugação com a
glicina para formar ácido salicilúrico e, em menor extensão, com
ácido glicurônico, para formar fenol e acil glicuronídeos. Uma
pequena quantidade é hidrolisada em ácido gentísico (Figura
31-5). Estas vias metabólicas podem tornar-se saturadas mesmo
em doses terapêuticas altas. Conseqüentemente, a concentração
de salicilato no soro pode aumentar desproporcionalmente com
a dosagem. Em doses terapêuticas altas ou tóxicas, a meia-vida
de eliminação do salicilato é prolongada (15 a 30 horas versus 2
a 3 horas em dose baixa) e uma porção muito maior da dose é
excretada na urina como salicilato.
R e s p o s t a Farmacológica e Toxicidade
Os salicilatos estimulam diretamente o centro respiratório central,
causando hiperventilação e alcalose respiratória. O salicilato
também causa um desacoplamento da fosforilação oxidativa.
Como resultado, pode haver aumento de (1) produção de calor
(hipertermia), (2) consumo de oxigênio e (3) taxa metabólica.
Além disso, os salicilatos aumentam a glicólise anaeróbica mas
inibem o ciclo de Krebs e as enzimas transaminase, que levam ao
acúmulo de ácidos orgânicos e, portanto, à acidose metabólica.
Os sintomas da intoxicação por salicilato incluem (1)
zumbido, (2) diaforese, (3) hipertermia, (4) hiperventilação, (5)
náuseas, (6) vômitos e (7) distúrbios ácido-básicos. Os efeitos no
SNC incluem letargia, desorientação e, em casos graves, coma e
convulsões. O zumbido pode ocorrer nas concentrações de sali-
cilato maiores do que 200 mg/L, mas manifestações tóxicas mais
graves em geral não são evidentes, a menos que a concentração
de salicilato exceda 300 mg/L.
O distúrbio ácido-básico primário observado com overdose de
salicilato depende da idade e da gravidade da intoxicação. A
alcalose respiratória predomina em crianças com mais de 4 anos
de idade e em adultos, exceto em casos muito graves, que podem
progredir ao longo de um misto de alcalose respiratória-acidose
metabólica até acidose metabólica. Nas crianças com menos de
4 anos de idade, o período inicial de alcalose respiratória é muito
breve e, portanto, pode não ser observado; nestes casos, predo-
mina a acidose metabólica.
A mensuração da concentração de salicilato no soro pode ser
útil para avaliação da gravidade da intoxicação. Um nomograma
que relaciona a concentração sérica de salicilato e o tempo após
a ingestão com a gravidade da intoxicação foi desenvolvido por
Done (Figura 31-6), primariamente para uso com pacientes pedi-
átricos. O nomograma aplica-se apenas à ingestão aguda de salici-
lato e não deve ser usado para estimar a gravidade da toxicidade
crônica. O nomograma é menos útil para pacientes adultos, que
tendem a cer acidemia menos grave (misto de alcalose respiratória-
acidose metabólica) do que paTa crianças em tenra idade (acidose).
Além disso, a interpretação do nomograma é complicada em casos
de ingestão mista de fármacos. Por estas razões, o uso deste nomo-
grama é desencorajado por alguns toxicologistas.
A absorção de ácido acetilsalicílico pode ser retardada quando
quantidades que levam à averdose são consumidas, especialmente
de preparações com revestimento entérica ou de liberação lenta.
Isto deve ser considerado quando da interpretação dos valores
séricos de salicilato, especialmente para amostras obtidas com
menos de 6 horas após a ingestão. Recomenda-se repetir o teste

0H

A c i d o salicilúrico
COOH
I .Glu
L JQ

.a
Cilininrriiil*
COOH COOH
JL\ iajjcil-clc!
X tr 'CHj ,OH

..Gl-J
Á c i d o acetilsalicílico Acido sa.i.ll.cci
V " -
(Aspirina) I
XMí

COOH
Glicuro nida 0 12 24 36 48 60
salicil-éster Horas após ingestão
_OH

Figura 31-6 Nomograma para estimar a gravidade da intoxicação

u HO" aguda por salicilato. (De Done AK. Salicylate intoxicaton: significante
Ácido gentísico of measurements of salicylate in blood in cases of acute ingestion.
Figura 31-5 Metabolismo do ácido acetilsalicílico. Gíi, glicuronida. Pediatrics. 1960;26:800. Reproduzido com permissão de Pediatrics.)
 Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 585

em u m período de 2 a 3 horas para assegurar que a absorção foi

completa; testes subseqüentes fornecem u m a indicação da efeti-
vidade da intervenção terapêutica.
O tratamento para intoxicação por salicilato é direcionada
para (1) redução de absorção adicional, (2) a u m e n t o da elimina-
ção e (3) correção de distúrbios ácido-básicos e eletroliticos. O
carvão ativado liga-se ao ácido acetilsalicílico e evita sua absorção.
A eliminação do salicilato pode ser a u m e n t a d a por diurese alca-
lina e, nos casos graves, por hemodiálise. O bicarbonato de sódio H3C "CH3
pode ser administrado para aliviar a acidose metabólica. Indica- Amitriptilina Norrriptilina
ções para hemodiálise incluem (1) salicilato sérico maior que
1.000 m g / L , (2) depressão grave do SNC, (3) acidose metabólica
intratável, (4) insuficiência hepática com coagulopatia e (5) insu-
ficiência renal. U m a triagem do fármaco na urina pode ser útil
no reconhecimento da presença de fármacos a partir da combi-
nação de medicamentos com ácido acetilsalicílico (p. ex., anti-
histamínicos, amínas simpatomiméticas e propoxifeno) ou
aqueles co-ingeridos de outra forma. ce2
]
M
H' ^CH3
Metodologia Analítica
Imipramina Desipramina
Os métodos clássicos para a mensuração de salicilato n o soro
baseiam-se n o método de Trinder. Estes procedimentos depen-
dem da reação entre salicilato e Fe' J para formar u m complexo
corado que é medido a 540 n m . Para diminuir a interferência
endógena de f u n d o , é necessária uma etapa de precipitação (de cfr> cQo
protéica) o u u m branco de soro. Entretanto, geralmente obser-
vam-se leituras do branco equivalentes a cerca de 20 a 25 mg/L.
Além disso, p o d e m ocorrer interferências pelos metabólitos de
salicilato, compostos endógenos e alguns fármacos, especialmente
fármacos estruturalmente relacionados, c o m o diflunisal (salici-
lato de difluorofenil). A azida, presente como conservante em
alguns soros de controle comercial, t a m b é m causa interferência.
Apesar dessas limitações, os métodos fotométricos c o n t i n u a m a
ser usados com sucesso para avaliar a overdose de salicilato.
O u t r o s métodos para quantificação d e salicilato incluem imu-
noensaio por fluorescência polarizada e u m procedimento foto-
métrico mediado por salicilato hidroxilase. Estes procedimentos
estão sujeitos a algumas interferências, como ocorre com o
método de Trinder, mas o m é t o d o com salicilato hidroxilase é
considerado mais específico. Este m é t o d o enzimático foi adap-
M
tado para alguns analisadores automatizados. U m imunoensaio H ? C^' v ch 3 H3C X:H 3
qualitativo de fluxo lateral de uma etapa (corte de 100 mg/L),
Clomipramina Trimipramina
adequado para aplicação no local de atendimento, está disponível
no mercado.
Figura 31-7 Estrutura de antidepressivos tricíclicos selecionados e o
relaxante muscular ciclobenzaprina.
FÁRMACOS ANTICOLjNÉRGICOS
Os anti depressivos tri cíclicos, as fenotiazinas e os anti-histamí ni-
cos apresentam aplicações terapêuticas divergentes. Nos casos de Resposta Farmacológica e Toxicidade
overdose, contudo, eles f r e q ü e n t e m e n t e partilham toxíndromes Devido ao seu uso contínuo, à faixa terapêutica estreita e à natu-
anticolinérgicas e anti-histaminicas semelhantes como compo- reza da doença para a qual eles são tipicamente prescritos, os
nentes principais de seus efeitos tóxicos gerais. Estas toxicidades antidepressivos tricíclicos podem causar toxicidade grave ou fatal.
sobrepostas provavelmente estão relacionadas com porções metil Por exemplo, em março de 2004, a U.S. Eood and Drug Admi-
ou dimetil aminoetil comuns, que estão estruturalmente relacio- nistration (FDA) lançou u m Consultivo de Saúde Pública devido
nadas a grupos semelhantes na acetilcolina e histamina. à idealização do suicídio e as tentativas de suicídio em crianças
que tomavam fármacos antidepressivos para o tratamento de
Antidepressivos Tricíclicos distúrbios depressivos maiores.
Os antidepressivos tricíclicos representam uma classe de fárma- As manifestações clínicas da overdose de antidepressivos tricícli-
cos amplamente prescrita para o tratamento de depressão endó- cos são, na maioria das vezes, extensões de seus efeitos farmacoló-
gena e d o r neurálgica, enxaqueca, enurese e distúrbio do déficit gicos normais e envolvem principalmente o SNC, o sistema nervoso
de atenção (Capítulo 30). O s antidepressivos tricíclicos incluem colinérgico (periférico e central) e o sistema cardiovascular.
imipramina, amitriptilina e seus derivados N-demetilados, desi- As ações anticolinérgicas dos antidepressivos tricíclicos são
pramina e nortriptilina; clomipramina; doxepina e trimipramina responsáveis pelos efeitos colaterais freqüentemente experimen-
(Figura 31-7). Outros fármacos antidepressivos cíclicos incluem tados até mesmo com doses terapêuticas e estão, portanto, comu-
amoxapina e maprotilina. m e n t e presentes na overdose. Estes efeitos incluem (1) taquicardia,
586 PARTE IV Analitos
(2) hiperpirexia, (3) pupilas dilatadas, (4) pele e boca secas, (5)
rubor, (6) redução da motilidade GI e (7) retenção urinária.
As manifestações do S N C de o verdose de antidepressivos tricí-
clicos podem variai de agitação b r a n d a ou sonolência até (1)
delírio, (2) coma, (3) depressão respiratória ou (4) convulsões. Estas
manifestações são consideradas resultado, em parte, das ações
anticolinérgicas e anti-histamínicas centrais destes fármacos.
A toxicidade cardiovascular é a manifestação mais grave da
ouerdose de antidepressivos tricíclicos e é responsável pela maior
parte das mortes. Além disso, seus efeitos anticolinérgicos e sim-
patomiméticos (inibição da captação de norepinefrina) contri-
b u e m para arritmias. Na overdose branda, estes efeitos resultam em
taquicardia e ligeiro a u m e n t o da pressão arterial. C o m overdose
mais grave, arritmias graves e atrasos de condução podem desen-
volver-se, dos quais a manifestação mais marcante é o prolonga-
m e n t o d o intervalo Q R S n o eletrocardiograma. Além disso, o
débito cardíaco diminui, o que, j u n t a m e n t e com vasodilatação
periférica (bloqueio ai-adrenérgico), leva à hipotensão com ameaça
à vida. Freqüentemente, a morte resulta de arritmias ou hipoten-
são. As manifestações cardiotóxicas p o d e m ocorrer em u m período
de horas da overdose, ou p o d e m ser lentas por 24 horas ou mais.
E importante reconhecer que a sintomatologia de u m paciente
(talvez inicialmente apenas efeitos anticolinérgicos brandos) é
resultado de antidepressivos tricíclicos, de forma que se adote um
período adequado de m o n i t o r a m e n t o para detecção de cardioto-
xicidade tardia e possivelmente catastrófica. Assim, a identificação
laboratorial destes fármacos, especialmente na ausência de u m a
história confiável, fornece informações essenciais.
Além das medidas gerais de suporte (lavagem gástrica, carvão
ativado e líquidos intravenosos |IVJ), a terapia para ouercío.se por
antidepressivos tricíclicos inclui administração de N a H C O } para
disritmias. Hemodiálise ou h e m o p e r f u s ã o n ã o são benéficas,
porque os fármacos antidepressivos tricíclicos têm u m volume
grande de distribuição e são extensamente ligados a proteínas
plasmáticas.
Fármacos mais recentes, mais seguros, que são inibidores
seletivos da recaptação da serotonina (p. ex., fluoxetina [Prozac],
sertralina [Zoloft] e paroxetina [Paxil]) apresentam risco n u l o ou
m í n i m o de efeitos adversos anticolinérgicos, anti-histamínicos
ou cardiovasculares. Eles são atualmente os fármacos de escolha
para t r a t a m e n t o de distúrbios depressivos.
A ciclobenzaprina, u m a amina tricíclica estruturalmente
m u i t o semelhante à amitriptilina (Figura 31-7), é usada como
relaxante músculo-esquelético com ação central. Assim como a
amitriptilina, a ciclobenzaprina (1) causa sedação, (2) produz
bloqueio colinérgico central e periférico e (3) potencializa as
ações adrenérgicas. Na twerdo.se, a ciclobenzaprina pode causar
u m a toxíndrome anticolinérgica típica e arritmias cardíacas, hipo-
tensão e coma. Entretanto, a overdose de ciclobenzaprina n ã o é
tão freqüente n e m tão letal como a ouerdose de amitriptilina.
Metodologia Analítica
Os antidepressivos tricíclicos são quantificados n o soro por
métodos croma to gráficos (mais c o m u m e n t e HPLC) ou por imu-
noensaio. Estes imunoensaios t a m b é m p o d e m ser usados para
detecção qualitativa ou semi-qualitativa dos antidepressivos tricí-
clicos, que é útil para propósitos de triagem. Os imunoensaios
são rápidos e relativamente fáceis de realizar, mas p o d e m estar
sujeitos a interferência por outros fármacos, como a clorproma-
zina, tioridazina, ciproeptadina, ciclobenzaprina e difenidramina.
O s antidepressivos tricíclicos são a d e q u a d a m e n t e detectados na
urina, usando-se u m kit comercial de T L C e por meio de imuno-
ensaio com o u r o coloidal. Nos casos de overdose, a identificação
qualitativa (soro ou urina) é suficiente porque a gravidade da
intoxicação é mais confiavelmente indicada por u m a u m e n t o n o
intervalo Q R S no eletrocardiograma (maior que 100 ms) do que
pela concentração de soro.
A distinção analítica entre amitriptilina e ciclobenzaprina
f r e q ü e n t e m e n t e é difícil. A ciclobenzaprina realiza reação cruzada
com imunoensaios para antidepressivos tricíclicos e geralmente
co-elui ou co-migra com amitriptilina n o H P L C e TLC. Entre-
tanto, a ciclobenzaprina e amitriptilina apresentam espectros
para ultravioletas diferentes; portanto, elas p o d e m ser distingui-
das por H P L C usando-se u m detector de diodos, por meio de
exame de múltiplos comprimentos de o n d a ou discriminação por
duplo c o m p r i m e n t o de onda. Embora estes dois fármacos co-
migrem usando-se a metodologia do kit comercial para TLC, eles
podem ser distinguidos por diferenças na fluorescência (a ami-
triptilina fluoresce em rosa, e n q u a n t o a ciclobenzaprina fluoresce
em alaranjado). Finalmente, a amitriptilina e a ciclobenzaprina
são bem determinadas usando-se G C com colunas capilares, e
podem ser distinguidas por exame cuidadoso de seus respectivos
espectros de massa.
Fenotiazinas
As fenotiazinas são compostos tricíclicos que têm propriedades
químicas e farmacológicas em c o m u m com os fármacos antide-
pressivos tricíclicos (Figura 31-8). Elas são primariamente usadas
devido às suas propriedades neurolépticas (modificadoras do
comportamento) n o tratamento de doença psiquiátrica grave
(psicose e mania). Além disso, as fenotiazinas são administradas
para controlar náuseas e vômitos, para sedação e para potencia-
lisação de analgesia e anestesia geral. As fenotiazinas são extensa-
mente metabolizadas pelo fígado em inúmeros metabólitos,
alguns dos quais são farmacologicamente ativos. Menos de 1%
de u m a dose é excretada sem alterações n a urina.
Resposta Farmacológica e Toxicidade
As principais manifestações da toxicidade das fenotiazinas envol-
vem o S N C e o sistema cardiovascular. Os sinais de toxicidade
do S N C incluem (1) sedação, (2) coma, (3) depressão respiratória
(incomum), (4) convulsões, (5) hipotermia ou hipertermia e (6)
distúrbios de movimentos extrapiramidais (distonia aguda,
parkinsonismo, acatisia, discinesia tardia e síndrome neuiolép-
tica maligna). Os efeitos cardiovasculares incluem hipotensão
ortostática ou franca e arritmias, uma conseqüência da ação
depressiva semelhante à da q u i n i d m a n o miocárdio, e do blo-
queio a-adrenérgico. Manifestações anticolinérgicas periféricas
adicionais incluem redução dos sons intestinais, retenção uriná-
ria, r u b o r da pele, visão turva e boca seca.
Os sintomas cardiovasculares, d o S N C e anticolinérgicos da
toxicidade da fenotiazina são semelhantes, mas geralmente muito
menos graves do q u e aqueles para os antidepressivos tricíclicos.
As fenotiazinas são relativamente seguras e poucas mortes ocor-
reram q u a n d o doses tóxicas foram ingeridas isoladamente.
Ocorre u m a toxicidade m u i t o mais grave q u a n d o as fenotizaninas
são co-ingeridas com fármacos antidepressivos tricíclicos ou
outros depressivos d o SNC, como o etanol, opióides, barbitúri-
cos ou benzodiazepínicos.
A terapia para fenotiazinas geralmente é de apoio e seme-
lhante àquela para overdose de antidepressivos tricíclicos. Devido
ao grande volume de distribuição e à extensa ligação à proteína,
a hemodiálise e a h e m o p e r f u s ã o não são benéficas para a overdose
por fenotiazina.
Metodologia Analítica
A correlação entre dose, concentração sérica e efeito farmacoló-
gico das fenotiazinas é precária. C o n s e q ü e n t e m e n t e , n ã o se jus-
 Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 587

cfn
Séries Alifá ricas Séries de Piperazina Séries de Pipeiidina

y^v
!
"NT ^ "R C O "N'
N" ^ ^R,
ct"I 1 "N ^ -R-J
I I
CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 ch 2 -ch 2 -ch 2 -n :n—r,

Nome R, Nome R, Nomtí

-(-[ Promazina —Cl —ch3 Proclorperazina -(CH2)2 {/ -SCH3 Tioridazma

-Cl Clorpromazina —CF 3 CH i Trifluoperazina HiC

O
-CF 3 Trifklproiriazma —Cl (CH2)2OH Perfenazina "(CH2)2 &' Mesoridaiina
\ /
N ' CH,
-CF^ (CH2)2OH Flufenazina H.í
O
$
-C (CH2)2OH Acetofenazina —CH, C Piperacetazina
CH, Ah, . CH,
f l U-N ^ (CH2)2OH
\ /

Figura 31-8 Estrutura químíca de fenotiazinas representativas.

tifica seu monitoramento terapêutico ou quantificação sérica em
casos de overdose. A detecção qualitativa das fenotiazinas ou de
seus metabólitos na urina é suficiente para documentar a inges-
tão para pacientes sintomáticos. Métodos adequados de detecção
incluem TLC. A capacidade para também detectar outros fárma-
cos co-ingeridos, como os opióides, antidepressivos tricíclicos,
barbitúricos e benzodiazepínicos, é importante para alertar o
médico sobre o potencial aumentado para toxicidade grave
devido à ingestão combinada destes.
Anti-histamínicos
A histamina liberada dos mastócitos desempenha u m papel fisio-
lógico importante nas respostas imediatas de hipersensibilidade
e alérgicas. Além disso, a histamina funciona como um neuro-
transmissor no SNC e é um estímulo potente para a secreção de
ácido gástrico.
Os fármacos anti-histamínicos (Figura 31-9) são classificados
como antagonistas H] e H 2 , com base em seu pimcipal local de
ligação ao receptor. As ações terapêuticas dos antagonistas H]
incluem (1) relaxamento do músculo liso, (2) redução das secre-
ções brônquicas, (3) redução da resposta alérgica e (4) sedação.
Eles são, portanto, usados (1) para tratar reações imediatas de
hipersensibilidade, (2) como medicamentos para gripe, (3) para
suprimir cinetose e (4) para sedação (antagonistas H t de segunda
geração [p. ex., fexofenadina] não penetram a barreira hematoen-
cefálica e, portanto, não causam sedação). Os antagonistas de
são amplamente usados para tratar úlcera péptica. Os antagonis-
tas H 2 são cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zantac), famotidma
(Pepcid) e nizatidina (Axid).
Resposta Farmacológica e Toxicidade
As principais manifestações de overdose causada por antagonistas
H] são depressão ou estimulação do SNC e sintomas anticolmér-
gicos. Os sintomas de depressão do SNC incluem (1) sedação,
(2) sonolência, (3) a taxi a e (4) coma. A estimulação do SNC, mais
comum em crianças, resulta em (1) excitação, (2) alucinações, (3)
psicose tóxica, (4) delírio e (5) convulsões. A toxíndrome antico-
linérgica inclui (1) boca seca, (2) pele seca ruborizada, (3) reten-
ção urinária, (4) taquicardia sinusal, (5) pupilas dilatadas, (6)
visão turva e (7) febre. A morte pode ocorrer devido à depressão
respiratória ou ao colapso cardiovascular.
O tratamento para overdose do antagonista de H j em geral é
de suporte (p. ex., lavagem gástrica e carvão ativado). A hemodi-
álise ou hemoperfusão não é eficaz porque estes fármacos têm
um grande volume de distribuição e são altamente ligados à
proteína.
Em geral, os anti-histamínicos são relativamente seguros.
Entretanto, suas ações depressoras do SNC são aumentadas por
co-ingestão de etanol, fármacos sedativo-hipnóticos e opióides.
Além disso, suas ações anticolinérgicas são potencializadas pela
co-ingestão de antidepressivos tricíclicos e fenotiazinas. Portanto,
a detecção de qualquer um destes fármacos em combinação em
um exame de triagem da urina, alerta o médico para uma into-
xicação potencialmente mais grave.
Metodologia Analítica
Os anti-histamínicos estão presentes nas formas vendidas com e
sem prescrição, sozinhas ou em combinação com analgésicos,
como o ácido acetilsalicílico e o paracetamol. Em casos de over-
dose, o exame de triagem da urina que detecta salicilato, parace^
tamol e os anti-histamínicos é útil, especialmente quando a fonte
de intoxicação é desconhecida. A detecção de qualquer destes
analgésicos na urina de um paciente sintomático deve levar à sua
quantificação no soro para avaliar seu potencial de toxicidade.
A quantificação dos anti-histamínicos no soro não é útil porque
há uma correlação precária entre dose, concentração do fármaco
e grau de toxicidade.
DROGAS DE USO ABUSIVO
Agências governamentais, industriais, educacionais e de esportes
estão exigindo, cada vez mais, exames para detecção de drogas de
uso abusivo nos futuros e nos já existentes empregados, estudan-
588 PARTE IV Analitos

O exame de urina para detecção de drogas também não deter-

CH 2 -CH 2 -NH 2 mina (1) grau de deficiência, (2) dose administrada da droga ou
(3) momento exato do uso, Muitas destas questões foram descri-
tas em detalhes na Arnold O. Beckman Conference, 3 em 1987,
e em um relato do Committee on Substance Abuse Testing. 7

(i
Grupo Etanoííimina Grupo Alcittírmna Devido a estas e outras limitações do teste para detecção de
drogas na urina, há um ciescente interesse pelo uso de amostras
1 biológicas alternativas para exame de fármaco (veja adiante, no
Cap. 45).
o Os resultados do exame para detecção de fármacos com obje-
L CH,
i„s
tivos não-clínicos podem ser a única evidência para ação punitiva
ou negação de direitos individuais. Portanto, este teste deve ser

I A TU,
considerado uma atividade toxicológica judicial, e requer os mais
altos padrões de metodologia analítica, segurança da amostra e
11,c' Cloríeniraraina
documentação. Além disso, os laboratórios envolvidos neste teste
Difenidramina
devem ser apropriadamente certificados pela Substance Abuse
and Mental Health Service Administration (SAMHSA)* do U.S.
Grupo Fdiiutiajimi Grupo Píperaz'na Department of Health and Human Services (DHHS) ou o pro-
y V ,/*** v ,y^'\ .Cl grama Forensic Urine Drug Testing, patrocinado conjuntamente

"V O X r pela American Association for Clinicai Chemistry e o College of

Ameiican Pathologists.
I Um esquema de coleta bem rigoroso é usado para obter
CH2
amostras para teste de detecção de drogas de uso abusivo. Neste

u
Xflu esquema, várias técnicas são usadas durante a coleta de amostra
H,C' ~N
I de urina ou subseqüentemente no laboratório, para defender-se
CH3
Prometazina
Ah, contra tentativas do doador de alterar a amostia de maneira que
Clordclizina possa evitar a detecção da droga. Estas táticas incluem a troca da
urina sem drogas de um indivíduo ou diluição da amostra para
Grupo Elilenediamina Grupo PiperííJjTUi limites abaixo do corte (1) com adição de água da torneira ou do
vaso sanitário à amostra, (2) pelo consumo excessivo de água pelo
X CH- OH
doador ou (3) pelo uso de um diurético pelo doador. Atém disso,
ff | \X = //
adulterantes imediatamente disponíveis, como detergente, água
r " 1 sanitária, sal, álcalis, amónia ou ácido, têm sido adicionados à

c ;i j
amostra em uma tentativa de interferir nos procedimentos de
triagem do imunoensaio. Outros adulterantes sofisticados espe-
N' ^N" ÇIU cificamente comercializados para evitar detecção de drogas
incluem o glutaialdeído {Urine Aid; Clear Choice), nitrito (Klear,
ÍH: CHr
Whizzies), cromato (Urine Luck; Sweet Pee's Spoiler) e uma
Íh,
r. combinação de peróxido e peroxidase (Stealth). Estes adulteran-
£

tes interferem nos imunoensaios em graus variáveis e os agentes

H 3 C ^CH3 Hü
Piíílaminí)
Fexofenadina
Figura 31-9 E s t r u t u r a q u í m i c a da h i s t a m i n a e H , antagonistas d e
representativos.
tes e participantes de esportes profissionais e amadores. O uso
abusivo de drogas durante a gravidez também é de interesse,
tanto clínico como social. Além disso, o exame para detecção de
drogas de uso abusivo também é uma exigência médica para (1)
candidatos a transplantes de órgãos, (2) clínicas de tratamento da
dor, (3) programas de tratamento para uso abusivo de drogas e (4)
programas psiquiátricos. O teste para detecção de drogas com este
propósito representa uma atividade significativa para a toxicologia
e laboratórios clínicos.
O teste de detecção de drogas de uso abusivo em geral
envolve o exame de uma única amostra de urina paia inúmeias
drogas. Deve-se salientar, contudo, que um único exame de
urina detecta apenas o uso bem recente da droga; ele não dife-
rencia o uso casual do uso crônico abusivo. Este último requer
teste para a detecção de drogas e avaliação clínica seqüenciais.
^
oxidantes (nitrito, cromato e peróxido/peroxidase) podem resul-
C(CH3)2COOH tar em destruição da morfina, codeína e o principal metabólito
resultante do uso de maconha, interferindo assim na confirma-
ção por GC-MS, bem como por imunoensaios.
A observação direta da coleta de urina é o meio mais rigoroso
para proteger contra troca ou adulteração de amostra. Entre-
tanto, o direito do indivíduo à privacidade e dignidade tem de
ser avaliado ante à necessidade do mais alto grau de certeza da
integridade da amostra. Medidas alternativas para evitar adulte-
ração da amostra incluem (1) limitação das roupas e outros
pertences pessoais permitidos na área de coleta da amostra, (2)
adição de agente corante na água do vaso e (3) inativação da água
quente da torneira. Além disso, inúmeras verificações de validade
para a integridade da amostra podem ser realizadas no local da
coleta e no local do exame. Os critérios para o exame de validade
(p. ex., pH, concentração de creatinina, gravidade específica e
presença de adulterantes) foram estabelecidos pela D H H S para
o programa de teste de drogas exigido para os empregados fede-
rais dos EUA.12
*Ancigo National Institute on Drug Abuse (NIDA).
 Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 589

A urina deve ser coletada em vasilhames à prova de alterações, de u m teste alternativo, mais definitivo. O método mais ampla-
e uma cadeia de custódia deve ser mantida para identificar todos mente aceito para confirmação da droga é o GC-MS. Para discus-
os indivíduos envolvidos na coleta, transferência e teste da amostra. são mais detalhada desta técnica, leia o Capítulo 8. A cromato-
As amostras que apresentam resultado positivo devem ser manti- grafia liquida-espectrometria de massa em tandem (LC-MS) também
das congeladas por um período mínimo de 1 ano. Informações é usada para detecção rápida de drogas de uso abusivo.
detalhadas sobre a coleta e o processamento das amostras para Para confirmação, as mensurações quantitativas da droga são
teste de drogas foram descritas nas regras federais para teste de realizadas com uso de monitoramento iônico selecionado com
drogas em empregados12,1"5 e nos regulamentos federais promulga- GC-MS. Os valores de corte para confirmação, são estabelecidos
dos pela DOT 1 e a Nuclear Regulatory Commission. 4 nos valores de corte para os testes de triagem iniciais ou geral-
O teste de detecção de drogas no local de trabalho geralmente mente abaixo deles (Tabela 31-5; veja também Tabela 31-6 para
é restrito ao álcool e a algumas drogas que têm um potencial alto valores de corte atualmente propostos). O resultado pode ser
de abuso, sendo que algumas destas são usadas de maneira ilícita. relatado como positivo ou negativo com relação ao valor de corte.
Dependendo da natureza do programa de exames, isto pode Entretanto, a verdadeira concentração pode ser útil quando da
envolver testes para um número selecionado de drogas e classes interpretação dos resultados para morfina e codeína e quando
de drogas (Quadro 31-1) n do monitoramento de indivíduos inscritos nos programas de
Programas de testes para participantes envolvidos em compe- tratamento de drogas. Neste último caso, os indivíduos que apre-
tições desportivas são tipicamente mais extensos e incluem ensaios sentam resultado de teste positivo, mas que têm valores decres-
para um grupo maior de drogas, abrangendo estimulantes, (3-blo- centes no teste seqüencial, podem ser julgados abstinentes,
queadores, diuréticos e esteróides anabóhcos. Uma lista das drogas enquanto aqueles cujos valores aumentam subitamente provavel-
ilegais incluídas nos programas de testes do International Olympic mente são pessoas que não aderiram ao programa. Por esta razão,
Committee (IOC) é encontrada na página da web do Canadian é essencial normalizar a concentração da droga para uma concen-
Center for Ethics in Spoíts (http://www.cces.ca/). A lista de
drogas proibidas pela National Collegiate Athletic Association
(NCAA) é encontrada ao se pesquisar "banned drugs" (drogas
ilícitas) no tvebsite da NCAA (http://www.ncaa.org).
TABELA 31-5 C o n c e n t r a ç õ e s de C o r t e para D e t e c ç ã o d e
Os testes de triagem iniciais para as drogas anteriormente
D r o g a D e t e r m i n a d a s pelo G o v e r n o dos E U A
listadas tipicamente são os imunoensaios. Estes ensaios são
calibrados a concentrações de corte estabelecidas. As amostras Draga ou Classe IMUNOENSAIO fna/mU GC-MS (ng/mLl
que produzem respostas maiores que o valor de corte (limiar) são de Droga HHS/DOT DOD HHS/DOT DOD
consideradas positivas, enquanto os valores abaixo do corte são
Aníetaminas 1.000 500
considerados negativos. Os valores de corte não são sinônimos
Anfetamina 500 500
de limites de detecção do ensaio. Em vez disso, o corte é estabe-
Metanfetamina 500* 500*f
lecido em valor maior do que o limite de detecção (para assegurar
MDA 500
mensuração confiável), mas baixo o suficiente para detectar o uso
MDMA 500
da droga dentro de um intervalo de tempo razoável.
MDEA 500
Os imunoensaios podem não ser específicos para a droga
Barbitúricos 200
testada. Drogas semelhantes podem resultar em teste positivo;
Amobarbíta! 200
p.ex., pseudo-efedrina, presente em medicações para resfriados,
Butalbital 200
pode produzir uma resposta positiva em imunoensaios designa-
Pentobarbital 200
dos para detectar anfetamina e metanfetamma. Portanto, a con-
Secobarbital 200
firmação dos testes de triagem positivos é fundamental, por meio
Canabinóides 50 50
THC-COOH 15 15
QUADRO 31-1 Drogas ou Classes de Drogas que são Metabólitos da cocaína 300 150
Medidas em Programas de Testes de Benzoilecgonina 150 100
Detecção de Drogas no Ambiente de Trabalho LSD 0,5 0,2
Opiáceos 2.000 2.000
"NIDA 5"* Morfina 2.000 4.000
Anfetamina/melanfetamina Codeína 2.000 2.000
Canabinóides 10 10
6-Acetiimoríina
Cocaína
PCP 25 25 25 25
Opiáceos
Fenciclidina (PCP) Dados de Fe d Reg 19S8,53.]1963-, Fed Reg 1994; 59 '-29908-81, Fed Reg
1997;62-5] 118-20, living}. Drag testing in the militaryTechnical and legal problems.
Clin Chem 1988,34.637-40; Li ti R H . E i a lua ti on ofcommon imniuno assay kits for
OUTROS
efjective workplace drug testing. Jn: Líw RH, Goidberger BA, eis. i lanãbooK. of
• Benzodiazepínicos
workplace dvug teSzing. Washington, DC: A A C C Press, 1995: 70; Newberry RJ. Drug
• Barbitúricos
imnahsi* testing íeueís. Department of Defense Memozandum, 1997.
• LSD
G C - M S . Cromatografia gasosíi-espectrometria de massa; H H S , Department of Health
• Metilenedioxianfetamina {MDA)
and Human Services; D O T , Department of Transportation; D O D , Department of
• Metilenedioximetanfetamina (MDMA)
Defense-, M D A , meálenediaxian/eMminn, M D M A , meíifene-iioximetanfeMmítia; MDEA.
• Metílenedioxietilanfetamina (MDEA)
m^iilenedionietilanfetainina; P C P , fenciclidina; L S D , díetíiamida do ácido iísérgico, T H O
• Metadona C O O H , ácido }l-nciT-A9-t£íTaidrocanabinol-9-carboxilico.
• Propoxifeno * Também requer presença Ae an/e ta mi na (>20Ü ng/mL),

'Este painel também é usado em muitos outros programas de testes, e d - '> • i •CL' U\I: 'Requer análise qwiial; S(-> j-metan/etamina > 20% do J ViL

ãüsemínaiio, ê conhecido como "NIDA 5".

590 PARTE IV Analitos

TABELA 31-6 Diretrizes P r e l i m i n a r e s S A M H S A para Valores

Resposta Farmacológica e Toxicidade
As respostas farmacológicas de várias anfetaminas são discutidas
de Cnrte de Ensaio para D e t e c ç ã o de D r o g a s
nesta seção.
Fluidos
Urina Orais Suor Cabeias
Anfetamina e Metanfetamina
ng/mL ng/mL ng/Adesiva pg/mg
Estas drogas são aminas simpatomiméticas que têm um efeito
TESTE INICIAL estimulante nos sistemas nervosos central e periférico. Elas (1)
Metabólito THC3 50 4b 4 1 aumentam a pressão arterial, freqüência cardíaca, temperatura
Metabólito da cocaína 150 20 25 500 corporal e atividade motora; (2) relaxam a musculatura brôn-
Opiáceos 0 2.000 40 25 200 quica; e (3) deprimem o apetite. Seu uso abusivo pode levar a
PCP 25 10 20 300 dependência psíquica forte, tolerância notável e dependência
Anfetaminas 11 500 50 25 500
física branda associada a (1) taquicardia, (2) aumento da pressão
MDMA 500 50 25 500
arterial, (3) inquietação, (4) irritabilidade, (5) insónia, (6) altera-
ções de personalidade e (7) a forma grave de psicose crônica por
TESTE DE C0NFIR
intoxicação, semelhante à esquizofrenia. Estas respostas desagra-
THC precursor 2 1
dáveis reforçam o uso repetitivo das drogas para manter o "barato".
Metabólito THC 15 0,05
Em casos extremos, os drogaditos podem consumir continua-
Cocaína 500 1
mente (speed runs), quando doses IV são usadas por vários dias,
Benzoilecgonina (GE) 100 8e 25! 50 1
Morfina 2.000 40 25 200
durante os quais eles não dormem nem comem. Isto é seguido,
Codeína 2,000 40 25 200
quando vem a exaustão, de sono prolongado por 1 ou mais dias,
6-AM 10 9 4 25 2D0 após os quais eles acordam famintos mas deprimidos, o que leva
PCP 25 10 20 300 à repetição do ciclo. A tolerância e a dependência psicológica
Anfetamina 250 50 25 300 desenvolvem-se com o uso repetido de anfetaminas. Os efeitos de
Metanfetamina 25tí 50 1 25' 300 k longo prazo podem incluir depressão e prejuízo da memória e das
MDMA 250 50 25 300 habilidades motoras.
MDA 250 50 25 300 A anfetamina e a metanfetamina são moléculas quirais. Seus
MDEA 250 50 25 300 estereoiíômeTOs são designados por sua configuração R,S e / o u por
Diretrizes preliminares do Substance Abuse and Mental Health Se™i«
sua rotação dextrorrotatória (+) ou levorroíatória (-) (p. ex., S(+)-
Adminisiratinn para programa federal de teste para detecção de drogas no ambiente de anfetamina, R(-)-metanfetamina). Os isômeros ópticos da anfe-
trabalho, http.//luorlcf)lace.satnhsa.gov/ResourceCenter/DT/FA/guide!inesDraft4. tamina e metanfetamina exibem propriedades farmacológicas
hcm fAcessado em abril de 2006). estereosseletivas. Por exemplo, a atividade no S N C da S(+)-anfe-
"A^-THCCO O H . tamina é três a quatro vezes maior do que a da R(-)-anfetamina,
6
Precursor e metabólito.
mas este último fármaco tem efeitos cardiovasculares mais poten-
'Teste inicial parti 6-AM permitido com cortes de 10 n g / m L (urina), 4 ng/mL (fluidos
orais), 2 5 ng/adesivo (suor) e 2 0 0 pg/mg (cabelos)
tes do que o primeiro.
J
calibrador S(+)-metajifetamina. Os efeitos no S N C da S(+)-metanfetamina são de cerca de 10
'Cocaína ou BE. vezes maiores do que aqueles da R(-)-metanfetamina, mas este
'Cocaína "> carte e BE/cocaína > 0 , 0 5 ou cocaetikna > 5 0 pg/mg ou notcccaii\a último fármaco tem propriedades vasoconstritoras maiores do
> 5 0 pg/mg. que o primeiro. Devido à atividade mínima do S N C e, portanto,
'Pode ser registrado isoladamínte se testís iniciai,! ou ds confirmação estiverem acima
ao baixo potencial de abuso, R(-)-metanfetamina está incluída
dos cartes.
fc
Tem de conter morfina > 200 pg/mg.
em alguns inalantes nasais isentos de prescrição (p.ex., Vicks) por
'Tem de comer anfetamina > 100 ng/mL. causa de suas propriedades vasoconstritoras.
'Tem de conter anfetamina > limití de detecção (LOD).
'Tem de conter anfetamina > 5 0 pg/mg. Anfetaminas Sintéticas
As chamadas anfetaminas "sintéticas" freqüentemente são usadas
em todas as festas noturnas com dança chamadas raves e em
tração de creatinina urinária (nanogramas de droga por mili- boates. Elas também são conhecidas como cíub drugs (drogas
grama de creatinina). Isto ajudará a compensar as oscilações na usadas em boates).
concentração absoluta da droga com relação à variação fisiológica A M D M A é uma anfetamina sintética e é conhecida como
na diluição ou concentração da urina. ecstasy (Figura 31-10). Outras anfetaminas sintéticas incluem
Nas próximas seções, os aspectos farmacológicos e analíticos M D E A (Eue); MDA, que também é um metabólito de MDMA;
das drogas comumente medidas serão discutidos. e 4-bromo-2,5-dimetoxifeniletilamina (Nexus; 2 C-B). A param e-
toxianfetamina (PMA) é uma anfetamina sintética especialmente
Anfetamina, Metanfetamina e Aminas tóxica, que resultou em várias mortes devido à ingestão insuspei-
Simpatomiméticas Relacionadas tadas de um substituto do ecstasy.
A anfetamina e a metanfetamina (Figura 31-10) são drogas estimu- A M D M A tem características estruturais em comum com a
lantes do SNC que têm uso farmacológico legítimo limitado. Por metanfetamina e o agente alucinógeno prototípico, mescalina
exemplo, elas são usadas para tratar narcolepsia, obesidade e trans- (Figura 31-10), que é derivado do cacto peiote. A M D M A tem
tornos de déficit de atenção e hipeiatividade. Entretanto, produ- atividade estimulante do S N C consideravelmente menor, no
zem uma euforia inicial e têm um alto potencial de abuso. Outras entanto, maiores propriedades alucinógenas, se comparadas com
aminas simpatomiméticas que também têm alto potencial para a metanfetamina. A M D M A produz (1) euforia, (2) aumento do
abuso incluem (1) anfetaminas "sintéticas" (p. ex., 3,4-metilenedio- prazer e da sociabilidade e (3) aumento da percepção sensorial.
xietilamfetamina [MDMA], 3,4-metilenedioxianfetamina [MDA]), Os efeitos adversos incluem (1) confusão, (2) ataxia, (3) inquie-
epinefrina, (2) efedrina, (3) pseudo-efedrina, (4) fenilpropanola- tação, (4) concentração pTecária e (5) psicoses. Em doses mais
mina e (5) metilfenidato (Ritalina). altas, ocorrem respostas adrenérgicas central e periférica seme-
 r V c H ^ H - •NH—CH 3 Metanfetamina

. CH 3
AVCHJ*-: NH2 Anfetamina

CÍÍ3
/ V
( \—CH2-Í—NH2 Fentermina

ÍH3
CH3
/ — \ Efedr in a/Ps e u d o-efed i i n a *
$ \—CH-ÍH—NH—CH3
\ = / il,

Fenilpropanolamina

Fenilefrina

/~~v_ T3
( > — C H 27 --C
CHH-NH—CH2 Propilexedrina

ÇH 3 ÇH 3
B enzfetamina
^ — C H 2 - Í H - N — ^

CH 3

O A / CH 2 —ÍH NH CH3 Metilenedioximetanfetamma

— J (MDttM
X»
r :,v CH,
Metilenedioxianfetamma
C-4 S—cht-ÍH—NH^ (MDA)

C H
f — \ -

{ V CHÍ^H-NH-CHA-CH, Metilenedioxietilanfe tamil

O
(MDEA)

Y V CH,
CH , 0 — $ \ — C H , - Í H — NH2 Parametoxianfetamina (PMA)

/ V CH 3
Param etoxi me ranfetam ina
CH , 0 — $ \ — C H 22-- ÍCH
H-NH—CH3 (PMMA)

OCH3

H2-CH2-NH2 4-Biomo-2,5-dimetoxifenil-etilamina
(20B)
CH^O
CHiO

cu; —; —CH2-CH2—NH2 Mescalina

/
CH 3 O

Figura 31-10 Estrutura química de aminas simpatomiméticas.

* Efedrina e pseudoefedtina são diastereoisômeros.
592 PARTE IV Analitos
lhantes àquelas descritas para anfetamina/metanfetamina. As
conseqüências de longo prazo do uso abusivo incluem (1) altera-
ções no humor, (2) distúrbio do sono, (3) ansiedade e (4) defici-
ência da memória e da cognição. Devido à sua popularidade, ao
potencial para abuso, e à toxicidade grave de curto e longo prazos,
a SAMHSA propôs incluir MDA, M D M A e MDEA no programa
federal obrigatório de teste de drogas no local de trabalho.12
Na overdose, as manifestações tóxicas da anfetamina, metanfe-
tamina e M D M A incluem (1) tontura. (2) tremor, (3) irritabili-
dade, (4) hipertensão que progride para hipotensão, (.5) diafotese,
(6) midríase, (7) arritmias cardíacas, (8) rigidez muscular e, se
grave, (9) hipertermia, (10) convulsões, (11) coma e (12) hemor-
ragia cerebral. Agitação, rigidez muscular, hipertermia e diafo-
rese, em combinação, podem levar a desidratação com ameaça à
vida e rabdomiólise com subseqüente acidose lática, insuficiência
Tenal aguda e coagulopatia intravascular disseminada (DIC). A
morte resulta, mais comumente, de hipertermia, disritmias e
hemorragia cerebral. Os freqüentadores de boates que ingerem
metanfetamina ou M D M A correm risco aumentado de desidra-
tação grave, rabdomiólise e insuficiência renal, como resultado
de intenso esforço físico, hipertermia e sudorese excessiva. Para
protegerem-se destas manifestações tóxicas, estes indivíduos
ingerem grandes quantidades de água, que combinadas com a
perda de sódio no suor e a liberação de A D H aumentada pela
droga, especialmente no caso da MDMA, podem resultar em
hiponatremia profunda com potencial para provocar edema cere-
bral e convulsões.
O tratamento para overdose de amina simpatomimética
envolve medidas gerais de suporte.
Efedriina e Pseudo-efedrina
Estas aminas são agonistas adrenérgicos diastereoisoméricos. A
efedrina causa broncodilatação mais proeminente (ação P-adre-
nérgica) do que a pseudo-efedrina e está presente em alguns
medicamentos sem exigência de prescrição para o tTatamento da
asma. Muitos suplementos dietéticos contêm efedra, a forma
fitoterápica da efedrina. Estes produtos foram amplamente
comercializados para perda de peso e também são usados por
alguns atletas que acreditam no aumento do desempenho. As
pílulas que contêm efedra têm sido vendidas como "ecstasy fito-
terápico" seguro. Os efeitos adversos da efedrina e efedra incluem
(1) pressão arterial elevada, (2) palpitações, (3) agitação, (4) dis-
túrbios psiquiátricos, (5) infarto do miocárdio, (6) convulsões, (7)
hemorragia cerebral e (8) morte. As reações adversas são mais
prováveis com dose alta, quando co-ingerida com cafeína ou
outros fármacos estimulantes, ou com doença cardiovascular pre-
existente ou distúrbios convulsivos. As vendas de efedra são proi-
bidas nos EUA. Ela também é proibida paia competição despor-
tiva pela National Football League, a N C A A e pelo COI.
A pseudo-efedrina é usada devido às suas propriedades vaso-
constritoras (ação a-adrenérgica) como descongestionante nasal
em uma variedade de medicamentos para gripe. Tanto a IR,
lS(-)-efedrina como a lS,lS(+)-pseudo-efedrina são os primeiros
produtos populares para a síntese de S(+)-metanfetamina. Por
este motivo, a quantidade poT aquisição de produtos que contêm
estas drogas atualmente é restrita.
Feniipropanolamina (PPA)
Até recentemente, a PPA estava amplamente disponível em inú-
meros medicamentos para gripe isentos de prescrição e produtos
para controle dietético. Os efeitos adversos são semelhantes
àqueles descritos para efedrina. Em resposta a um aviso da FDA
de aumento do risco de AVC hemorrágico, especialmente em
mulheres, a PPA foi retirada do mercado pela maioria dos fabri-
cantes. Antes desta retirada, a PPA era outro primeiro produto
popular para síntese de S( + )-metanfetamina. A PPA também é
um metabólito da efedrina e pseudo-efedrina.
Metilfenidato
O metilfenidato é u m agente simpatomimético com propriedades
psicoestimulantes semelhantes às da S(+)-anfetamina. E ampla-
mente usado para tratar o transtorno do déficit de atenção com
hiperatividadc (ADHD) cm crianças e adultos. Houve crescente
desvio e uso abusivo de metilfenidato entre adolescentes e adultos
devido às suas supostas propriedades afrodisíacas. Em uma over-
dose, os efeitos clínicos do metilfenidato são semelhantes àqueles
da anfetamina. Relativamente poucos casos de ouerdoíe grave
foram relatados.
O metilfenidato é rapidamente metabolizado em ácido ritalí-
nico (Figura 31-11), que é responsável por 60% a 89% de uma
dose excretada em 24 horas. Menos de 1% da dose é excretada
como fármaco precursor.
A detecção de adesão ao tratamento com metilfenidato ou
de seu uso abusivo pelo teste de detecção de droga na urina é
problemática. Por exemplo, a detecção da droga precursora fica
difícil devido à sua concentração geralmente baixa, e o ácido
ritalínico, presente em concentração muito maior, é difícil de ser
extraído e analisado pelas técnicas de GC. O ácido ritalínico foi
analisado diretamente por L O M S / M S ou por GC-MS após extra-
ção apropriada e derivação química, incluindo sua metilação para
formar metilfenidato novamente.
Metodologia Analítica
O teste inicial de triagem para anfetamina e metanfetamina é
tipicamente um imunoensaio. Para confirmação de um tesre
supostamente positivo, a mensuração quantitativa da droga é
realizada usando-se GC-MS.
Imunoensaio
Os imunoensaios para anfetamina e metanfetamina apresentam
reatividades cruzadas variáveis com outras aminas simpatomimé-
ticas, como (1) efedrina, (2) pseudo-efedrina, feniipropanolamina,
(3) fentermina, (4) metilenedioxianfetamina (MDA), (5) MDE.A.
e (6) M D M A (Figura 31-10). Muitos imunoensaios são menos
reativos com MDA, M D M A e MDEA, comparados com anfeta-
mina e metanfetamina. U m ensaio multiplex foi introduzido e
emprega uma combinação de anticorpos monoclonais separados
em anfetamina, metanfetamina e MDMA. U m ensaio específico
para M D M A baseado na tecnologia de imunoensaio de enzima
multiplicada também está disponível juntamente com dispositi-
vos para o teste de uso único no local do atendimento. Foram
relatados resultados falsos-positivos, causados pelas drogas feno-
tiazínicas clorpromazina e prometazina e pelos antimaláricos
cloroquina, com uso de alguns imunoensaios. Para aplicação
CH.
T
NH O
O
Vv lliO
O
Metilfenidato Ácido ritalínico
Figura 31-11 Metabolismo do metilfenidato.

judicial, a confirmação dos resultados positivos de imunoensaios
por GC-MS é obrigatória. O L C - M S / M S é aplicável para detec-
ção direta sensível e especifica de M D M A e MDA na urina.
A discriminação quiral dos isômeros de metanfetamina pode
ser necessáiia para distinguir o uso de inalantes nasais isentos de
prescrição [R(-)-metanfetamina] d o uso ilícito de S(+)-metanfeta-
mina. Alguns imunoensaios apresentam alta especificidade para
S(+)-metanfetamina. Entretanto, a mensuração definitiva dos
enantiômeros requer o uso de u m reagente de derivação quiral
para formar diastereoisômeros de R(-) e S(-) metanfetamina, o que
pode ser resolvido usando-se G G M S convencional. O Departa-
m e n t o de Defesa dos E U A exige a resolução quiral dos isômeros
de metanfetamina. Para o teste ser considerado positivo para uso
ilícito de metanfetamina, S( 4 )-metanfetamina tem de ser maior
que 2 0 % do conteúdo total de metanfetamina (Tabela 31-5).
Vários fármacos que exigem prescrição são metabolizados em
metanfetamina (e subseqüentemente em anfetamina) ou em anfe-
tamina. Por exemplo, a selegilina (Eldepril), usada para tratar mal
de Parkinson, é metabolizada em R(-)-metanfetamina e R(-)-anfe-
tamina. O (f)-isômero de benzofetamina (Didrex), administrado
como u m agente anoréxico, também é metabolizado em metanfe-
tamina e anfetamina, presumivelmente os S(+)-isômeros. A discri-
minação quiral para selegilina e benzofetamina descartaria o uso
ilícito de metanfetamina somente n o caso de selegilina. Entre-
tanto, a benzofetamina é um fármaco de escala III (de acordo com
a lei norte-americana de substâncias controladas, Controlleâ Subs-
tances Act), de m o d o que seu uso sem prescrição é ilícito.
Cromatografia Gasosa - Espectrometria de Massa
U m resultado de triagem positivo para anfetamina ou metanfe-
tamina (ou M D A , M D E A e M D M A ) obtido por imunoensaio é
c o n f i r m a d o por análise por GC-MS de amostra da urina. Deve-se
observar q u e ocasionalmente bá relatos de que as amostras que
contêm efedrina ou pseudo-efedrina apresentam resultados posi-
tivos para metanfetamina (mas n ã o anfetamina), u m a conse-
quência de sua conversão química sob determinadas condições
analíticas. Para se proteger contra u m relato faíso-positivo de
metanfetamina devido à presença de efedrina ou pseudo-efe-
drina, os regulamentos da SAMHSA exigem a identificação de
metanfetamina (corte, 500 n g / m L ) e de seu metabólito, anfeta-
mina (corte, 200 n g / m L ) . Entretanto, a exigência de anfetamina
maior que ou igual a 200 n g / m L pode n ã o ser atendida em
alguns casos de ingestão conhecida de metanfetamina, especial-
mente durante as 12 horas iniciais do período pós-dose, levando
a resultados falsos-negativos. Para aumentar a taxa de detecção
para uso abusivo de anfetamina e metanfetamina, a S A M H S A
propôs 1 2 u m a redução do corte da triagem e da confirmação a
partir de 1.000 n g / m L e 500 n g / m L para 500 n g / m L e 250
n g / m L , respectivamente. A metanfetamina iria requerer a pre-
sença de pelo me n o s 100 n g / m L de metabólito de anfetamina
para u m resultado positivo (Tabela 31-6).
Barbitúricos
Os barbitúricos apresentam u m índice terapêutico baixo e u m
potencial de abuso relativamente alto. Devido ao seu início
rápido e à duração cuTta da ação, os barbitúricos de ação curta
ou intermediária são usados como sedativo-hipnóticos (amobar-
bital, butabarbital, butalbital, pentobarbital e secobarbital) e são
aqueles de uso abusivo mais c o m u m . Os barbitúricos de ação
mais longa (mefobarbital e fenobarbital), usados p r i m a r i a m e n t e
por suas propriedades anticonvulsivantes, raramente são usados
de m o d o abusivo.
Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 593
Resposta Farmacológica e Toxicidade
Os barbitúricos suprimem a atividade neuronal do S N C e, por-
tanto, apresentam propriedades sedativas e hipnóticas. Entre-
tanto, devido ao seu alto potencial de abuso, os barbitúricos t ê m
sido amplamente substituídos pelos benzodiazepínicos, q u e são
mais seguros, para propósitos sedativos e hipnóticos. Entretanto,
eles continuam disponíveis com este objetivo ou em combinação
com outros fármacos analgésicos, anti-hipertensivos, antiasmáti-
cos, antiespasmódicos ou antidiuréticos. O fenobarbital é efetivo
como um fármaco anticonvulsivante (Capítulo 30), e barbitúri-
cos de ação curta e ultracurta (Tabela 31-7) são usados para
anestesia IV. As doses anestésicas de barbitúricos, como o pento-
barbital, t a m b é m são usadas para reduzir pressão intracraniana
devido a edema cerebral associado a traumatismo craniano, cirur-
gia ou isquemia cerebral. Para indução deste coma terapêutico,
administra-se pentobarbital IV suficiente para se atingir u m a
concentração sérica entre 20 e 5 0 |j,g/mL. Portanto, métodos
analíticos apropriados são necessários para monitorar as concen-
trações séricas de pentobarbital nestas circunstâncias. Além disso,
os barbitúricos c o n t i n u a m a estar sujeitos ao abuso e são u m a
fonte de intoxicação medicamentosa intencional ou, m e n o s
comurnente, acidental. A mensuração dos barbitúricos comuns
no soro ou na urina ajuda n o diagnóstico e tratamento da into-
xicação por barbitúricos.
A fórmula geral para barbitúricos é dada na Tabela 31-7.
Qualquer m u d a n ç a nos componentes da posição cinco, que
confere u m a u m e n t o da solubilidade lipídica, tipicamente resulta
em (1) a u m e n t o d o início da ação, (2) redução da duração da
ação e (3) a u m e n t o da potência. Além disso, u m a u m e n t o das
propriedades hidrofóbicas também leva à depuração metabólica
hepática mais rápida e extensa e, portanto, à redução da elimi-
nação urinária de u m fármaco sem alterações.
A classificação dos barbitúricos como de "ação ultracurta",
"ação curta", "ação intermediária" e "ação longa" refere-se à
duração do efeito e n ã o à eliminação da meia-vida. A duração da
ação é determinada pela taxa de distribuição para o cérebro e
subseqüente redistribuição para outros tecidos.
As principais manifestações de intoxicação por barbitúricos
são depressão cardiovascular e respiratória d o S N C . A intoxica-
ção grave resulta em (1) coma, (2) hipotermia, (3) hipotensão e
(4) parada cardiorrespiratória.
O tratamento adequado para intoxicação por barbitúricos
inclui suporte cardiopulmonar geral e medidas que evitem a
absorção adicional do fármaco e a u m e n t e m a eliminação. A
alcalinização da urina pode aumentar a eliminação dos barbitú-
ricos de longa ação (p. ex., fenobarbital e barbital), mas tem pouco
efeito nos barbitúricos de ações intermediária, curta ou ultracurta.
Embora a alcalinização da urina possa aumentar a eliminação d o
fenobarbital, ela é consideravelmente menos efetiva d o que o
processo chamado de diálise GI, que é mediada pela administra-
ção oral repetida de carvão ativado (carvão ativado de múltiplas
doses, MDAC).
Os barbitúricos passam por metabolismo hepático extenso
n o qual os substituintes C 5 são transformados em álcoois, fenóis,
cetonas ou ácidos carboxílicos. Estes metabólitos p o d e m ser
excretados na urina, em parte como conjugados de glicuronidas.
Para alguns barbitúricos (amobarbital e fenobarbital), a N-glico-
silação é uma transformação metabólica adicional importante
(Figura 31-12). C o m o resultado, apenas u m a quantidade relativa-
mente pequena de uma dose de barbitúrico administrada é excre-
tada na urina como fármaco precursor; exceções notáveis são o
fenobarbital e aprobarbital (Tabela 31-8). Entretanto, os fármacos
precursores, e n ã o os metabólitos hidróxi ou do ácido carboxí-
lico, são alvo para detecção nos procedimentos de triagem na
594 PARTE IV Analitos

T A B E L A 31-7 Característi cas d o s B a r b i t ú r i c o s

R{ \
Duração Meia- Concentração Concentração % % Excretada
da Ação vida Terapêutica Tóxica Ligação n a Urina s e m
Barbitúrico (h) <h) (|ig/mL) (ug/mL) à Proteína Alterações FLI

A Ç Ã O ULTRACURTA
Tiopental* 0,5 6-7 1 - 5 (hipnótica) >10 75-90 0,3 7,6 —CH2CH3 —CHCH2CH2CH3
7-130 1
{anestesia) CH a

AÇÃO CURTA

Butalbital 3-4 34-42 — — 26 3 7,9 —CH2CH=CH2 —CH2CH(CH3)2

Pentobarbital 3-4 15-30 1-5 >10 65 1 7,9 —CH2CH3 —CHCHJCHJCHG

|
1
CHA

SecobarbitaJ 3-4 19-34 1-2 >5 46-70 5 7,9 —CH2CH=CH2 —CHCH2CH2CHA

11

CH 3

AÇÃO INTERMEDIÁRIA
Amobarbital 6-8 8-42 1-5 >10 59 1-3 7,9 —CH2CH3 —CH2CH2CH(CH3)2

Aprobarbital 6-8 14-34 — — 55-70 13-24 8,1 —CH2CH=CHZ —CH(CH3)2

Butabarbital 6-8 34-42 — — 26 5-9 7,9 —CH2CH3 —CHCH2CH3

11

CH 3

A Ç Ã O LONGA
Pheno-barbital 10-12 40-140 15-40 >65 45-50 25-33 7,2 —CH2CH3 C6H5

Dados de Baseie R C . Dispasition of toxic drugs a n d chemicah in rrum, 7th ed. Foster City, G A : Biomedical Publieatioiu, 2 0 0 4 ; Tietz N W , ed C l i n i c a i guíde to laboratary testes,
Pfiiladelphia: WB SaundfTs Co, 1995; e Physicians desk reference, 56th ed. Montvale, NJ: Medicai Hconomics, 2 0 0 2 .
*Oxigênio n a posição 2 é substituído por enxofre

urina e de confirmação. Esta abordagem analítica em geral é

bem-sucedida para os barbitúricos, porque estes fármacos são
ingeridos em doses suficientemente altas para possibilitar a detec-
H A .Glicose
ção de u m fármaco não-metabolizado na urina. Y

Metodologia Analítica <r "x -o O" V

/ \
"'O
Para detectar overdose, imunoensaios semiquantitativos adequados H 5 c/ CH2CH2CH(CH,)2 H5CJ 'CH2CH2CH(CH3)2

para detecção de barbitúricos n o soro estão disponíveis e são úteis Amobarhita] N-Glicosil
para este propósito. A G C capilar também é útil para este propó-
amobarbital
sito. A overdose de barbitúricos t a m b é m é detectada na urina por
meio do uso de u m kit comercial de T L C ou por imunoensaio. O
Para detectar uso abusivo de barbitúricos por meio da análise
de amostras de urina, imunoensaio ou GC-MS são os métodos de %-V"
escolha para triagem e confirmação, respectivamente.
N JL .-h N
CT X
H
1
s c /
x :
'CH2CH2C(CH3)2
Imunoensaio
A OH
Todos os imunoensaios comerciais para barbitúricos usam seco- cr x ^
barbital como o calibrador em concentração de corte de 200 ou V-Hid-roxiamobarbiTa]
H5C2' CH3CH3CH—COOH
300 n g / m L . O grau de reatividade cruzada de outros barbitúricos CH3
varia com cada ensaio. O período de detecção na urina após a 3'-Carboxiamobarbital
ingestão de barbitúricos varia u m pouco com os diferentes
ensaios, e depende das propriedades farmacológicas dos fárma- Figura 3 1 - 1 2 Metabolismo de amobarbital.
 Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 595

cos. Os barbitúricos de ação curta a intermediária em geral Benzodiazepínicos

p o d e m ser detectados por 1 a 4 dias após o uso; os barbitúricos Os benzodiazepínicos são u m grupo de compostos que têm u m a
de longa ação, como o fenobarbital, p o d e m ser detectados estrutura molecular em c o m u m e que agem de maneira seme-
durante várias semanas após o uso crônico. lhante à dos depressores d o SNC.

Confirmação por GC-MS Resposta Farmacológica e Toxicidade

Hm u m m é t o d o de GC-MS, a amostra de urina que apresenta Os benzodiazepínicos têm propriedades (1) ansiolíticas, (2) seda-
resultado positivo para barbitúricos por meio de imunoensaio é tivo-hipnóricas, (3) de relaxamento muscular e (4) anticonvulsi-
extraída (líquido-líquido); o extrato é seco e depois tratado com vantes. Eles são fármacos amplamente prescritos devido (1) à sua
N,N-dimetilformamida dimetilacetal para formar derivados bar- eficácia, (2) segurança, (3) ao seu baixo potencial de drogadição,
bitúricos metilados. Após o tampão ser adicionado, os barbitúri- (4) aos efeitos colaterais mínimos e (5) à d e m a n d a pública alta
cos metilados são extraídos com hexano e são então analisados, para agentes sedativos e ansiolíticos. Em grande medida, eles
j u n t a m e n t e com padrões internos deuterados, por GC-MS por substituíram os barbitúricos para uso sedativo-hipnótico. O s ben-
m o n i t o r a m e n t o com ion-seletivo. zodiazepínicos aprovados para uso nos EUA estão listados na
Tabela 31-9. Qualitativamente, eles todos têm efeitos farmacoló-
gicos semelhantes. Aplicações clínicas específicas são amplamente
determinadas por diferenças n o início e na duração da ação e
por diferenças quantitativas em seus efeitos clínicos. U m m e m b r o
desta classe, o alprazolam, tem sido usado para o t r a t a m e n t o da
TABELA 3 1 - 8 Excreção Urinária de Barbitúricos e
depressão. O u t r o benzodiazepínico, o flunitrazepam (Figura 31-
Metabólitos
13), está aprovado para uso em muitos países, mas não n o s EUA.
P O R C E N T A G E M O E D O S E ÚNICA- EXCRETADA NA U R I N A Entretanto, ele entrou nos EUA ilegalmente (especialmente n o
Derivados Derivados Ácidas Texas e na Florida) e tem sido vendido ilegalmente para a comu-
Barbitúricos Precursor Hidróxi Jtf-glicosil Carboxilicos nidade que faz uso abusivo de drogas. Além disso, devido à sua
Amobarbital 1-3 30-50 29 5
potente ação sedativo-bipnótica, especialmente em combinação
Aprobarbital 8-18 com álcool, e à sua capacidade para induzir amnésia de curto
Butabarhital 5-9 2-3 24-34 prazo, ele ganhou notoriedade como a pílula do "encontro com
Butalbital* 3 60 estupro" (dãte rape
Pentobarbital 1 88 Os benzodiazepínicos sofrem oxidação hepática e conjugação,
Fenobarbital 25-33 18-19 24-30 f r e q ü e n t e m e n t e f o r m a n d o metabólitos com atividade farmacoló-
Secobarbital 5 50 gica (Figuras 31-13 a 31-17). Vários benzodiazepínicos são meta-
De Baselt RC. Dispositíon of toxic drwgs ünc! chímiailí in ituxti, 7lh ed. Foster City,
bolizados em oxazepam, que é então excretado como glicuronida
CA: Biomédica! Publications, 2 0 0 4 .
inativa. Outros são inativados por glicuronidação como a única
*Em cães; excreção em seres humanos é desconhecida. (lorazepam) ou mais i m p o r t a n t e (temazepam) transformação
metabólica. Em alguns casos, as transformações metabólicas
ocorrem antes de o fármaco atingir concentrações significativas

TABELA 31 - 9 Características dos Benzodiazepínicos

Composto Usos Terapêuticos fi/z (h) Metabólito Urinário Principal

Alprazolam Ansiedade; depressão 8-14 a - h i d r ó x i glicuronida

Clordiazepóxido Ansiedade; abstinência de álcool; 6 - 2 7 ; metabólitos ativos Glicuronida do oxazepam
medicamento pré-anestésico
Clorazepato Ansiedade, distúrbios convulsivos 2 (pró-farmaco)*; metabólito ativo Glicuronida do oxazepam
Diazepam Ansiedade; estado epilético, relaxamento 30-56 Glicuronida do oxazepam
muscular; medicamento pré-anestésico Glicuronida do temazepam
Lorazepam Ansiedade; medicamento pré-anesiésicc 8-25 Glicuronida do lorazepam
Oxazepam Ansiedade 5-15 Glicuronida do oxazepam
Estazolam Insónia 10-24 4-hidróxi giicuronida
Flurazepam 1 Insónia 2 - 3 ; metabólito ativo, 5 0 - 1 0 0 A^-tiidróxi etil glicuronida
Quazepam Insónia 6-10 2-oxo-3-hidróxi glicuronida
Temazepam Insónia 5-17 Glicuronida do temazepam
Triazolam Insónia 2-3 a - h i d r ó x i glicuronida
Clonazepam Distúrbios convulsivos 20-60 Conjugados 7 - a m i n o - 3 - h i d r ó x i
Midazolam Medicamentos pré-anestésico e 1-4 a - t i i d r ó x i glicuronida
intra-operatórios

Dados de Baselt RC. Disfosítion of toxic drtígs and íJiemicata in man, 71*1 ed. Foster City, CA: Biomédica! Publica tio ris, 2 0 0 4 ; Cftaríiej DS, M i c W SJ, Harris RA. H ^ n o t i c s
and íedatiues. ín: H a r d m a n JG, Limbird Lí, Gilman A G , eds. Goodman a n d G í l m a n s The píiamiacolrigícal Ijosís of therapeutícs, 10 ' ed. New York: McGraw-Hítl, 2 0 0 ] :
399427.
* Convertido era nordiaíáfam peh H C ! gástrico.
M e t a b ó l i t o ativo, N-desal^uiIfliiTUzepam.
596 PARTE IV Analitas
na circulação sistêmica. Por exemplo, o clorazepato é descarboxi-
lado em nordiazepam pelo ácido estomacal, e o flurazepam e
prazepam são convertidos a metabólitos ativos por metabolismo
hepático de primeira-passagem.
Pode-se desenvolver algum grau de tolerância e dependência
física após uso prolongado de benzodiazepínicos. Uma síndrome
de abstinência semelhante àquela para os barbitúricos e álcool
pode ser observada, mas em geral é menos grave, menos fre-
qüente e nãn tãn prolongada. Estes sintomas podem incluir (1)
ansiedade, (2) apreensão, (3) tremores, (4) fraqueza muscular, (5)
anorexia, (6) náuseas, (7) vômitos, (8) tontura, (9) hipertermia e
(10) convulsões.
Apesar de seu uso disseminado, o uso abusivo de benzodia-
zepínicos é relativamente baixo e tem mais probabilidade de
ocorrer em indivíduos que fazem uso abusivo de outras drogas
ou de álcool. Entretanto, como resultado de seu uso dissemi-
nado, a intoxicação por benzodiazepínicos não é incomum. A
toxicidade do benzodiazepinico no S N C geralmente é de branda
a moderada e pode manifestar-se como (1) sonolência, (2) fala
ininteligível, (3) ataxia e, (4) ocasionalmente, coma. Efeitos tóxicos
mais gTaves que causam depressão respiratória ou comprometi-
mento cardiovascular são infrequentes e poucas mortes docu-
mentadas foram atribuídas à intoxicação por benzodiazepínicos
isoladamente.
O tratamento para intoxicação por benzodiazepínicos é de
suporte; o auxílio respiratório geralmente é necessário apenas
quando os benzodiazepínicos são co-ingeridos com outros depres-
sores do SNC, como o álcool. Devido à ligação extensa à proteína
(85% a 95%) e a um grande volume de distribuição (1 a 3 L/kg),
a hemodiálise ou a hemoperfusão não são efetivas. O flumazenil,
um antagonista benzodiazepinico, melhora rapidamente a condi-
ção clínica cm casos de overdose de benzodiazepínicos mas prova-
velmente não é necessário na maioria dos casos. Em casos de
coma secundário por overdose devida a múltiplos fármacos, não
Figura 31-13 Transformação metabólica de flunitrazepam.
*Não aprovado para uso nos EUA. t Principal metabólito na urina.
utilizar o flumazenil pode evitar a necessidade de intubação e
assistência ventilatória. Além disso, uma dose-teste do flumazenil
pode ajudar no diagnóstico de overdose por benzodiazepinico e
possivelmente evitar outros procedimentos, como u m exame de
tomografia computadorizada. O flumazenil não é detectado por
imunoensaios para benzodiazepínicos.
Metodologia Analítica
Os benzodiazepínicos podem ser identificados e quantificados no
soro, geralmente por HPLC, mas estas informações quantitativas
não são justificadas em casos de overdose por benzodiazepínicos,
porque as concentrações séricas não indicam gravidade de into-
xicação. Entretanto, uma triagem com imunoensaio da urina ou
soro para benzodiazepínicos pode ser valiosa para avaliar os
pacientes com uma causa desconhecida de depressão do SNC.
Para detectar uso abusivo, o teste de triagem inicial para
benzodiazepínicos tipicamente é um imunoensaio. Para confir-
mação de um teste positivo presumido, uma mensuração quan-
titativa do fármaco é realizada usando-se GC-MS.
Imunoensaio
Vários sistemas de imunoensaios comerciais estão disponíveis
para a detecção de uma ampla variedade de benzodiazepínicos e
metabólitos. Estes imunoensaios diferem em sua capacidade de
detectar os vários benzodiazepínicos, seus metabólitos e conjuga-
dos de glicuronida. Para a maioria dos ensaios, a resposta para
vários benzodiazepínicos é aumentada por hidrólise anterior da
urina com P-glicuronidase. A hidrólise é mais importante para
garantir a detecção de oxazepam, temazepam, nordiazepam e
lorazepam. Os métodos foram adaptados para hidrólise em
tempo real automatizada. O tempo de detecção na urina após
uso de benzodiazepinico é extremamente variável e depende de
vários fatores, incluindo (1) sistema de imunoensaio, (2) inclusão
de hidrólise de glicuronidase, (3) benzodiazepinico ingerido, (4)
 Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 597

H dose e (5) duração de uso do fármaco. Os benzodiazepínicos de

Y.
x x ;>
CHT Kl!- longa ação (diazepam, clordiazepóxido e clorazepato) são admi-
NU. - N^_/ nistrados em doses relativamente grandes e podem ser detectados
Y \ durante vários dias até semanas ou m e s m o meses após o uso
crônico. Os benzodiazepínicos de curta ação (alprazolam e tria-

/ v
Cl-"' zolam) são usados em doses mais baixas e poderiam ser detecta-
dos apenas por alguns dias. A especificidade analítica dos imu-

A / r\ noensaios de benzodiazepínicos é aceitável e relataram-se poucos

resultados falsos-positivos. A oxaprozina (um fármaco antiinfla-
matório não-esteróidal) causa resposta positiva com vários ensaios
Clordiazepóxido Norclordiazepóxido de benzodiazepínicos. Os resultados falsos-negativos são comuns,
especialmente q u a n d o o imunoensaio é realizado sem hidrólise
anterior com ghcuromda.
A detecção de flunítrazepam (Rohipnol) é especialmente desa-
fiadora devido às baixas doses terapêuticas e ilícitas, e ao baixo
grau de reatividade cruzada da maioria doa imunoensaios com o
principal metabólito urinário, 7-aminoflunitrazepam (Figura 31-
13). Assim como para outros benzodiazepínicos, a hidrólise com
glicuronidase pode melhorar a detecção d o imunoensaio. Foram
desenvolvidos métodos para ensaio imunossorvente ligado à
enzima (FL1SA) com alta seletividade para 7-aminoflunitrazepam
e melhora da sensibilidade. Na ausência de u m imunoensaio
suficientemente sensível, indica-se a análise direta de 7-aminoflu-
nitrazepam por GC-MS, em casos suspeitados de ingestão de
flunitrazepam (p. ex., suspeita de "encontro com estupro").

Cromatografia Gasosa-Espectrometria de Massas

U m resultado de triagem positiva para benzodiazepínicos obtido
por imunoensaio é confirmado por análise GC-MS de amostra
da urina. Em u m método, a urina é tratada com p-glicuronidase,
sujeita a extração líquido-líquido, e o extrato é evaporado. O
resíduo é tratado com N-metil-N-trimetilsilil-trifluoroacetamida
(MSTFA) para formar derivados trimetilsilil (TMS) dos benzodia-
zepínicos, que são analisados, j u n t a m e n t e com padrões internos
deuterados, por GC-MS n o m o d o de m o n i t o r a m e n t o de íons
DUCCJE.:» Nordiazepam
selecionados.

Canabinóides
O s canabinóides são u m grupo de compostos C 2 i encontrados
na espécie vegetal Cannabis sativa. O principal canabinóide psi-
coativo é o A 9 -tetraidrocanabinol (TH C / F i g u r a 31-18). O T H C é
tipicamente consumido ao se f u m a r m a c o n h a , que é u m a mistura
de folhas, flores e algumas vezes caule da planta Cannabis tritu-
rados. O haxixe, as secreções de resina seca da planta, t a m b é m
pode ser f u m a d o . O haxixe geralmente tem u m conteúdo maior
de T H C do que a m a c o n h a .

Resposta Farmacológica e Toxicidade

O s principais efeitos psicoativos do T H C são euforia e u m a
sensação de relaxamento e bem-estar. Estes efeitos ocorrem em
u m período de minutos após se fumar m a c o n h a , atingem u m
pico em cerca de 15 a 30 minutos e p o d e m persistir por 2 a 4
horas. Associados a este "barato" estão u m a perda da memória
de curto prazo e prejuízo do d e s e m p e n h o intelectual (recordação,
compreensão de leitura, capacidade de concentração e resolução
GlicuTonida
de problemas matemáticos). Além disso, as habilidades psicomo-
toras p o d e m ser suficientemente prejudicadas, de m o d o a afetar
adversamente o desempenho ao operar automóveis e aeronaves.
Existe alguma controvérsia com relação ao grau de deficiência n o
d e s e m p e n h o além de 4 horas d o uso de m a c o n h a . U m a incerteza
Lorazepam ainda maior r o n d a os efeitos negativos d e longo prazo à saúde
devido ao uso crônico de maconha. Podem-se desenvolver tole-
Figura 31-14 Transformação metabólica de clordiazepóxido, rância e u m grau leve de dependência física após o uso crônico
diazepam e 1,4-benzodiazepínicos relacionados. de m a c o n h a e haxixe.
598 PARTE IV Analitos

í, ».»

rri
n M^0K -
KJ
N a ^ V ^ N Glicuionida
l

rv
\ / r v f * V r

Fluraiepam NI -1-H i drox i e tilflur aiep a m N 1-desalquilflurazepam N-l'Desalquií-.3-hidro!íiflijra-zeparn

/
CF,
/
OF-,
/\ r ' 0
Glicuronida

„ x p -OH Glicuionida

cy
a -==N _--.N

rv rv
Quaiepam 2-Oxoquazepam 3-Hidróxi- 2-oxo quazepam

Figura 31-15 T r a n s f o r m a ç ã o m e t a b ó l i c a de f l u r a z e p a m e 1,4-benzodiazepínicos r e l a c i o n a d o s

K,
- N-
•—OH » Glicuronida

ô
f\
O
- r Va
«. LiUJ.c('ttlU 3-H idrox iclonazepam

I
J
H
i o 0
N. K —#
—OI I Glicuronida
H j N N r r - N H,N

Cr
7-A-ni-i O»'1.1" JKjrwn
í-V-ci '
KJ
3-H id róxi-7-aminoclonazepam

I
II
I o
N__^
o
IW'
hn
N rJ H-C N
N
>—OH Glicuronida

I
rv c ]
I
H li
,f"V-c
V.-''
7 - Ac e ta mido clon a zep am 3-Hidróxí-7-aceramidoclonazepam

Figura 31-16 T r a n s f o r m a ç ã o metabólica d e clonazepam.

 Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 599

OH
E m b o t a a m a c o n b a seja a droga ilícita mais f r e q ü e n t e m e n t e

Cf )
I
H3C. U • .N usada, ela tem u m uso medicinal legítimo limitado. O dronabi-
V--„v/ nol (Marinol) contém T H C sintético e é usado para tratar ano-
•tf* y rexia e náuseas nos pacientes com AIDS, náuseas e vômitos
Glicuronida
associados a quimioterapia, e asma e glaucoma. Vários estados
c:
dos EUA legalizaram o uso da m a c o n h a para propósitos clínicos.

r• V
v-- :
*
w
rV-R Entretanto, o tráfico de m a c o n h a continua sendo u m ciime
segundo a lei federal.

R = H;Alprazolam a-H id rox i a Ipra: ola m Metodologia Analítica

R = ClTriazolam Ol-H icl roxitri azolam
O teste inicial de triagem para T H C é tipicamente o imunoen-
R = F; Midazolam a-Hidroximidazolam
saio. Para confirmação de u m teste supostamente positivo, realiza-
se a mensuração quantitativa da droga usando-se GC-MS.

/ >
f >
,.:N"

f >
A-/
\Y OH Glicuronida
Imunaensaio
O T H C é extensamente metabolizado em u m n ú m e r o maior de
compostos, a maioria dos quais é inativa. O principal metabólito
urinário é o ácido ll-nor-Á 9 -tetraidrocanabinol-9-carboxílico
c.r r " V
Vrí=N ( T H C - C O O H ) e seu conjugado glicuronida (Figura 31-18). Os
imunoensaios projetados para fazer a triagem das amostras de
r \ urina para uso de m a c o n h a m e d e m este e outros metabólitos de
T H C . Estes ensaios são calibrados com T H C - C O O H , mas devido
- -Hidruxiestaiolam à reatividade cruzada com muitos outros metabólitos T H C , os
resultados quantitativos baseados neles são 1,5 a 8 vezes maiores
Figura 31-17 Transformação metabólica de alguns do que a real concentração de 1 H C - C O O H determinada pela
tr ia zo l ob enzo d i a zep í n ic os. GC-MS. Portanto, os resultados do imunoensaio são interpreta-
dos como equivalentes de T H G C O O H .
Devido à liberação lenta de T H C a partir dos locais de arma-
ÇTJ<
zenamento n o tecido, a urina p o d e apresentar resultado positivo
para metabólitos de T H C (maiores que os equivalentes de T H C -
C O O H de 20 n g / m L ) de 2 a 5 dias após o último uso de
m a c o n h a por fumantes infreqúentes; alguns indivíduos podem
apresentar teste positivo por até 10 dias. Os fumantes crônicos
H3C ^ p o d e m apresentar resultado positivo por 3 a 4 semanas após
CsH l
abstinência. Alguns fumantes pesados p o d e m continuar apresen-
V IHC 8-Hidróxi-THC tando resultados positivos por até 46 dias e p o d e m precisar de
até 77 dias para apresentarem resultado negativo por 10 dias
consecutivos. Portanto, u m exame de urina positivo para T H C -
C O O H pode apenas ser interpretado para indicar uso anterior
de m a c o n h a (imediato até várias semanas) e não está relacionado
com deficiência.
CH.OH
Devido às oscilações na excreção de líquidos, a concentração
de metabólitos de T H C n a urina p o d e a u m e n t a r subitamente
em vez de cair ou p o d e variar entre valores positivos e negativos
q u a n d o medidos seqüencialmente durante a fase terminal de
HiC„ "3C V eliminação após a abstinência. Neste caso, u m a u m e n t o da con-
centração de metabólitos poderia implicar falsamente reutiliza-
H3C ^ X\Ht]
ção da maconha. Portanto, para monitorar melhor a abstinência,
Il-Hidróxi-THC 8,11-Diidróxi-THC a concentração de T H C - C O O H deve ser expressa por miligramas
de creatinina. A u m e n t o s de 0,5 e 1,5 n a razão entre T H O C O O H
e creatinina entre duas amostras coletadas com pelo menos 24
horas de intervalo foram propostos como critérios para indicar
reutilização. O critério estimado para razão de 0,5 na amostra, é
CGOII mais sensível e seria mais b e m aplicado para m o n i t o r a m e n t o nos
programas de tratamento de drogas. Entretanto, o critério de
razão 1,5 tem especificidade m u i t o alta (baixo falso-positivo) e
seria mais apropriado se houvesse previsão de ação punitiva.
Conjugação
Tem-se levantado u m a questão legítima sobre a possibilidade
u./; de "inalação passiva" de q u a n t i d a d e suficiente de fumaça secun-
h;!c^ ^ X:3Hu dária da maconha de usuários próximos que resulte em u m teste
positivo de urina para canabinóide. Experimentalmente, a inala-
Carbóxi-THC ção passiva foi demonstrada, mas sob condições bastante irreais.
Sob condições normais, a inalação passiva não resultou em con-
Figura 31-18 Principal via metabólica para T H C em seres h u m a n o s . centração de T H C - C O O H na urina de mais de 12 n g / m L .
600 PARTE IV Analitos
As sementes e o óleo da planta do c â n h a m o (também uma
variedade da Cannabis saúva L) contêm A 9 -tetrai dro canabinol. O
consumo c o m o suplementos nutricionais de óleo de semente de
c â n h a m o com conteúdo relativamente alto de T H C pode resultar
em u m teste positivo de urina para T H C - C O O H , o que estimu-
lou u m a "defesa do c â n h a m o " (argumenta-se uso do c â n h a m o
para se defender de uma possível acusação de uso de maconha)
como explicação para o resultado d o teste. Hm 2001, a Drug
Enforcement Agency (DEA) incluiu qualquer p r o d u t o que con-
tenha T H C sob a Escala 1 na classificação de substâncias contro-
ladas, 6 n e g a n d o assim a "defesa do cânhamo".
Cromatografia Gasosa - Espectrometria de Massas
U m resultado de triagem positiva paia T H C - C O O H obtido pot
imunoensaio é confirmado por análise p o i GC-MS da amostra
de urina. Tipicamente, os derivados T M S do T H O C O O H são
medidos j u n t a m e n t e com o padrão interno deuterado por moni-
toramento com íon-seletivo.
Cocaína
A cocaína é u m alcalóide presente nas folhas da planta de coca
que cresce n a América do Sul A droga tem uma longa história
de consumo por seres humanos, começando com seu uso pelas
antigas civilizações sul-americanas, seguido da sua incorporação
inicial na bebida popular cola (descontinuada n o inicio de 1900)
e c o n t i n u a n d o com sua popularidade atual como droga recrea-
cional.
Resposta Farmacológica e Toxicidade
A cocaína é u m potente estimulante do S N C que provoca u m
estado de vigilância e euforia aumentado, com suas ações seme-
lhantes àquelas da anfetamina, mas de duração mais curta. Acre-
dita-se que estes efeitos n o S N C estão amplamente associados à
capacidade da cocaína de bloquear a recaptação de d o p a m i n a nas
sinapses nervosas e, portanto, prolongar a ação da d o p a m i n a no
S N C . E esta resposta que leva ao uso abusivo recreacional da
cocaína. A cocaína também bloqueia a recaptação de norepine-
frina nos terminais nervosos pré-smápticos. Isto produz uma
resposta simpatomimética (que inclui a u m e n t o da pressão arte-
rial, freqüência cardíaca e temperatura corporal). A cocaína é
efetiva c o m o anestésico local e vasoconstritor das membranas
mucosas e é, portanto, usada clinicamente para cirurgia nasal,
rinoplastia e mtubação nasotraqueal de emergência.
Para uso recreacional, a cocaína (sal hidrocloreto) freqüente-
mente é administrada por inalação nasal ("aspiração") ou, menos
freqüentemente, por via intravenosa. A cocaína é mais volátil
q u a n d o convertida de sal a base livre; portanto, a cocaína de base
livre p o d e ser inalada ao se fumar. Esta última via d e administra-
ção resulta em um início rápido de ação. Ela ganhou crescente
popularidade devido à disponibilidade imediata da forma de
cocaína de base livre conhecida como crack. Conseqüentemente,
o n ú m e r o de admissões nos setores de emergência relacionados
com a toxicidade da cocaína aumentou.
A toxicidade aguda da cocaína produz uma resposta simpato-
mimética que pode resultar em (1) midríase, (2) diaforese, (3)
sons intestinais hiperativos, (4) taquicardia, (5) hipertensão, (6)
hipertermia, (7) hiperatividade, (8) agitação, (9) convulsões ou
(10) coma. A morte súbita causada por cardio toxic idade pode
acompanhar o uso da cocaína. A morte também pode ocorrer
após o desenvolvimento seqüencial de hipertermia, delírio
agitado e parada respiratória. O delírio com excitação e a ativi-
dade física extrema p o d e m levar a rabdomiólise, insuficiência
renal aguda e DIC.
A cocaína é rapidamente hidrolisada por esterases hepáticas
separadas em metabólitos inativos ecgonina metil éster e benzoi-
lecgonina (Figura 31-19). A ecgonina metil éster t a m b é m pode
ser formada pela ação do soro butirilcolinesterase, e a cocaína
pode ser convertida a benzoilecgonina por hidrólise espontânea.
A formação de benzoilecgonina com freqüência tem sido atribu-
ída inteiramente à hidrólise espontânea, mas demonstrou-se cla-
ramente que é mediada principalmente por uma carboxiesterase
hepática. Esta última enzima, na presença de etanol, catalisa a
transes ter ifi cação da cocaína (benzoilecgonina metil éster) em
cocaetileno (benzoilecgonina etil éster). O cocaetileno possui a
mesma atividade estimulatória no S N C do que a cocaína em
animais experimentais. O etanol e a cocaína são c o m u m e n t e co-
abusadas e especula-se que a formação de cocaetileno pode causar
a u m e n t o da estimulação d o S N C e levar, conseqüentemente, a
reforço do co-abuso. O cocaetileno p o d e t a m b é m resultar em
a u m e n t o da cardiotoxicidade; é mais letal que a cocaína em
animais experimentais. O cocaetileno frequentemente está pre-
sente na urina ou soro de pacientes hospitalizados que apresen-
tam resultado positivo para benzoilecgonina. Q u a n d o a cocaína
na forma de crack é fumada, forma-se u m produto de pirólise,
anidroecgonina metil éster, que pode ser detectado na urina.
A meia-vida de eliminação para cocaína varia de 0,5 a 1,5
hora, para ecgonina metil éster, de 3 a 4 horas, e para benzoile-
cgonina, de 4 a 7 horas. Os principais metabólitos urinários são
a benzoilecgonina e a ecgonina metil éster. Apenas pequenas
quantidades de cocaína são excretadas na urina, A meia-vida de
eliminação para cocaetileno é de 2,5 a 6 horas, consideravelmente
mais longa que para a cocaína. Esta meia-vida de eliminação mais
longa pode contribuir para toxicidade pelo cocaetileno.
Metodologia Analítica
O teste inicial de triagem para cocaína (benzoilecgonina) é tipi-
camente u m imunoensaio. Para confirmação de u m suposto
resultado positivo, u m a mensuração quantitativa da droga é rea-
lizada usando-se GC-MS.
Imunoensaio
Os imunoensaios de triagem foram projetados para detecção de
benzoilecgonina. Estes ensaios têm u m corte de 300 n g / m L e
detectam excreção d e benzoilecgonina por 1 a 3 dias após o uso
de cocaína. Entretanto, para os usuários pesados crónicos de
cocaína, o tempo de detecção pode estender-se a 10 a 22 dias
após a última dose, aparentemente devido ao armazenamento
tecidual de cocaína. Ordinariamente, a cocaína p o d e ser detec-
tada na urina por métodos cromatográficos por apenas cerca de
8 a 12 horas após o uso, mas, nos usuários pesados crônicos, este
período de detecção pode ser de 4 a 5 dias. Estes fatos devem ser
considerados q u a n d o da interpretação dos resultados de u m teste
de detecção de drogas pela urina para indivíduos nos programas de
tratamento por uso d e drogas. U m resultado positivo de exame
de urina para detecção de benzoilecgonina além de 3 dias após
a última dose não indica necessariamente uso continuado. Para
atingir estes objetivos, é preferível quantificar a excreção urinária
de benzoilecgonina, normalizada para concentração de creati-
nina durante o tempo, A abstinência da droga seria indicada pela
redução da excreção urinária de metabólitos de cocaína. Entre-
tanto, a normalização de creatinina nem sempre pode indicar
com confiança a reutilização da droga.
O consumo de chá de coca peruano, que não é legalmente
importado para os EUA, pode resultar em u m teste positivo de
urina para benzoilecgonina.
N o mecônio, m- e p-hidroxibenzoilecgonma (normalmente
metabólitos menores na urina do adulto) contribuem de maneira
 Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 601

HjC
liiC CHt H
CH, H3C ÇH?
OH
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benzoilecgonina n rr-Tilriricorair.! Norcocaína II Ecgonina metil éster
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J • X)H
Anidroecgonma Ecgonina
metil éster Cocaetileno etil és rer

Figura 31-19 Metabolismo e pirólise de cocaína.

significativa para a imunorreatLvidade da benzoilecgonina (veja
seção sobre Detecção de Drogas de Uso Abusivo U s a n d o Outros
Tipos de Amostras).
Cromatografia Gasosa-Espectrometria de Massas
U m resultado de triagem positivo para benzoilecgonina obtido
por u m imunoensaio é confirmado por análise por GC-MS da
amostra de urina. Em u m método, os derivados TMS da benzoi-
lecgonina, após extração da urina, são analisados juntamente com
padrão interno deuterado, por monitoramento com íon-seletivo.
Dextrometorfano
Pelo fato de o dextrometorfano ser estruturalmente relacionado,
ele é discutido na seção adiante sobre Opióides/Opiáceos.
Gama-hidroxibutirato
O gama-hidroxibutirato (GHB) é u m metabólito de ocorrência
natural do ácido y-aminobutírico (GABA), e assim como o
GABA, pode possuir atividade neuroinibitória do S N C por meio
de receptores GHB-específicos.
Resposta Farmacológica e Toxicidade
Inicialmente, o G H B foi investigado como u m agente anestésico,
mas este trabalho foi descontinuado devido à ausência de anal-
gesia e aos efeitos colaterais adversos, como as convulsões. Ele é
usado fora dos EUA para tratar abstinência de álcool e opióides
e recentemente foi aprovado nos EUA sob o n o m e de Xyrem
(oxibato de sódio) para o tratamento de narcolepsia.
Q u a n d o ingerido, o G H B estimula a liberação de dopamina,
levando a efeitos prazerosos, como euforia, relaxamento muscu-
lar e a u m e n t o d o desejo sexual. Ele também tem efeitos depres-
sores do S N C que resultam em sedação e hipnose. Pelo fato de
haver relatos de que o G H B a u m e n t a a liberação do h o r m ô n i o
do crescimento, ele tem sido usado como u m a alternativa de
esteróide por fisiculturistas e atletas. Os atletas t a m b é m têm
usado o G H B como auxiliar do sono porque acredita-se que ele
promova recuperação rápida após competições repetitivas vigoro-
sas. Estas propriedades e a disponibilidade do G H B nos suple-
mentos dietéticos levaram ao crescente uso abusivo da droga. O
G H B tornou-se popular c o m o "droga sintética" {club drug) eufo-
rizante, usada com mais freqüência em combinação com álcool
e t a m b é m com M D M A ou cocaína, para "suavizar" suas proprie-
dades estimulantes adversas. Seu início rápido e propriedades
amnésicas de curto prazo e hipnóticas resultaram n o uso de G H B
para ataque sexual facilitado pela droga (droga de "encontro com
estupro").
A FDA retirou o G H B dos produtos para o consumidor em
1990 em resposta ao seu crescente uso abusivo e perigoso. Esta
ação levou à sua substituição por y-butirolactona (GBL), u m
precursor d o G H B (Figura 31-20) que t a m b é m é usado como
agente químico de limpeza e solvente. O GBL é mais rapida-
m e n t e absorvido e tem maior biodisponibilidade, se comparado
com G H B . O GBL também é imediatamente convertido em
G H B por seu tratamento com u m a solução alcalina. Os suple-
mentos nutricionais que contêm GBL (p. ex., RenewTrient, Revi-
varant, Reinforce) t a m b é m foram retirados d o mercado apenas
para serem substituídos por outro precursor G H B , 1,4-butane-
diol (Figura 31-20), t a m b é m presente em agentes de limpeza
doméstica e solventes industriais. Os suplementos dietéticos que
contêm 1,4-butanediol incluem o Som a to Pr o e Revitalize Plus.
As manifestações tóxicas do G H B ou de seus precursores
incluem (1) náuseas e vômitos, (2) bradicardia, (3) hipotensão,
(4) coma, (5) convulsões, (6) depressão respiratória grave, mas não
prolongada. Períodos de agitação p o d e m ser intercalados entre
apnéia e não-responsividade. N ã o se sabe se esta agitação é u m
efeito direto do G H B ou u m a conseqüência de co-ingestão de
602 PARTE IV Analitos

,OH
HO"
1,4-Butanediul (BD) (C 3 H S ),W
NH,

©
HO'
r ti
LSD Serotonina
y-Hidroxibutiraldeído

Figura 31-21 Estrutura química de LSD e serotonina.

<y°
©

© ,0
HO pode produzir tolerância e dependência, apesar de sua curta
ÒH duração de ação. Uma síndrome de abstinência que consiste em
y-Butirolactona
(GBU
(1) tremor, (2) agitação, (3) paranóia, (4) delírio, (5) alucinações,
ácido y-Hidroxibutírica
(6) confusão, (7) taquicardia e (8) hipertensão pode acompanhar
(GHB)
a cessação do uso maciço e crônico.
O fomepizol, um inibidor de ADH, provavelmente é benéfico
© © para pacientes que ingerem 1,4-butanediol.

OH H Metodologia Analítica
I. K )
X
r
Os imunoensaios para GHB atualmente não estão disponíveis.
O ^ O
O O Assim, as técnicas cromatográficas (em geral GC-MS) são neces-
sárias para análise. O GHB é rapidamente eliminado (ti/2 de
OH OH
aproximadamente 30 minutos) e, portanto, o período de detec-
Semialdeído ção é de menos de 6 a 8 horas no plasma e menos de 10 a 12
succinico (SSA)
horas na urina.

© Dietilamida do Ácido Lisérgico

A dietilamida do ácido lisérgico (LSD) partilha características

Ciclo T C A
(ciclo de Krebs)
H?N
r OH
estruturais com a serotonina (5-hidroxitriptamina; Figura 31-2]),
um importante neurotransmissor e neuromodulador do SNC. O
LSD é sintetizado a partir do ácido D-lisérgico, um alcalóide do
ácico y-AminobutÍTÍco ergot de ocorrência natural encontrado no fungo Chxviceps purpu-
(GABA) r&a, que cresce no trigo e em outros grãos.

© Resposta Farmacológica e Toxicidade

NH2
^ J ò
OH OH
A c i d u gluLâiiucu
Figura 31-20 Metabolismo de y-hidroxibutiratc e seus precursores. 1,
álcool desidrogenase; 2, aldeído desidrogenase; 3, lactonase; 4, G H B
desidrogenase; 5, SSA redutase; 6, GABA transaminase; 7, glutamato
descarboxilase; 8, SSA desidrogenase.
drogas estimulantes. Foram relatadas mortes, mas quase sempre
associadas a co-ingestão de álcool ou de outras drogas.
O GHB é rapidamente absorvido do trato GI e seu início de
ação é extremamente rápido. A perda da consciência pode ocorrer
em um período de 15 a 30 minutos. A duração da resposta
também é curta, tipicamente 1 a 3 horas para dose normal e 2
a 4 horas para dose excessiva. A overdose que conduz ao coma e
depressão respiratória que requer suporte ventilatório resolve-se
em menos de 6 horas. O uso freqüente de GHB em alta dose
O LSD é uma droga psicodélica extremamente potente que se
liga aos receptores de serotonina no SNC e age como um agonista
da serotonina. Os principais efeitos psicológicos do LSD são (1)
distorções perceptivas das cores, som, distância e forma; (2) des-
personalização e perda da imagem corporal; e (3) emoções que
mudam rapidamente do êxtase para a depressão ou p a T a n n i a
Estas ações alucinógenas do LSD são estereosseletivas, provoca-
das apenas pelo D-isômero. O Departamento de Defesa dos EUA
inclui o LSD entre as drogas para as quais o exame de urina é
exigido (Tabela 31-5).
Os efeitos fisiológicos do LSD estão relacionados com suas
ações simpatomiméticas e incluem (1) midríase (mais freqüente
e consistente), (2) taquicardia, (3) aumento da temperatura cor-
poral, (4) diaforese e (5) hipertensão. Em doses mais altas, as
ações parassimpatomiméticas podem ser observadas (p. ex., sali-
vação, lacrimejamento, náuseas e vômitos [ações muscarínícas]).
Os efeitos neuTomusculares podem incluir parestesia, espasmos
musculares e falta de coordenação (ações nicotinicas).
Os efeitos adversos mais comuns do LSD são ataques de
pânico. Além disso, a recorrência imprevisível de alucinações
(flashbacks) pode ocorrer semanas ou meses após o último uso da
droga, e o LSD pode provocar reações psicóticas (distúrbios de
pensamento, alucinações, depressão e despersonalização). O LSD
 Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 603

é usado ilicitamente devido aos seus efeitos alucinógenos. Não
há evidências de que o uso repetido do LSD resulte em depen-
dência ou sintomas de abstinência.
As formas populares de dosagem incluem (1) pó, (2) cápsula
gelatinosa, (3) comprimido ou (4) cubos de açúcar, filtros de
papel ou selos de postagem impregnados de LSD. A droga é
rapidamente absorvida do trato GI; os efeitos começam em um
período de 40 a 60 minutos, atingem o pico em cerca de 2 a 4
horas e desaparecem em 6 a 8 horas. A t]/2 de eliminação é de
aproximadamente 3 horas.
Os efeitos clínicos da ingestão do LSD em geral são benignos
e não requerem intervenção médica. Casos raros de overdose
maciça resultaram em hipertermia com ameaça à vida, rabdomi-
ólise, insuficiência renal aguda, insuficiência hepática, DIC,
parada respirató-ria e coma. Há poucos, se é que há, relatos bem
documentados de morte diretamente relacionada com a ingestão
de LSD.
Metodologia Analítica
Devido à potência muito alta do LSD e, portanto, baixa dose
típica (aproximadamente 50 fig) e seu metabolismo rápido e
extenso (Figura 31-22), apenas cerca de 1% a 2% da droga é
excretada na urina sem alterações (o metabólito principal, 2-oxo-
3-hidróxi-LSD, está presente em uma quantidade 10 a 40 vezes
maior do que o LSD). Portanto, a detecção do LSD apresenta
um desafio analítico especialmente difícil. Mesmo com ensaios
sensíveis, o espaço de detecção para LSD geralmente é de apenas
12 a 24 horas. Estabelecer 2-oxo-3-hidróxi-LSD como alvo melhora
o espaço de detecção.
Os imunoensaios detectam LSD a uma concentração de corte
de 500 pg/mL. A confirmação é tipicamente realizada por GC-
MS, GC-MS/MS, LC-MS ou LC-MS/MS. Uma concentração de
coTte de 200 p g / m L é usada pelo Departamento de Defesa em
seus programas de testes paTa detecção de drogas.
Opióides/Opiáceos
Opióide é um termo geral aplicado a todas as substâncias com
propriedades semelhantes às da morfina. O termo opiáceo é
usado para descrever alcalóides analgésicos de ocorrência natural
ou semi-sintéticos derivados do ópio, o suco leitoso seco das
sementes imaduras da papoula. A morfina é o principal e proto-
típico alcalóide analgésico do ópio. O ópio também contém
quantidades menores de codeína. Alguns derivados semi-sinréri-
cos importantes da morfina incluem (1) heroína, (2) oxicodona,
(3) hidrocodona, (4) oximorfona, (5) hidromorfona e (6) levorfa-
nol. A codeína também pode ser sintetizada por 3-metilação da
morfina. Os agentes sintéticos com propriedades semelhantes às

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14-H idróxi-LSD-glicuronida

Figura 31-22 Metabolismo de LSD.

604 PARTE IV Analitos

da morfina incluem (1) propoxifeno, (2) metadona, (3) meperi-
dina e (4) fentanil (Figura 31-23).
Resposta Farmacológica e Toxicidade
Os opiáceos são usados clinicamente devido às suas propriedades
analgésicas. Os opiáceos t a m b é m causam (1) sedação, (2) euforia,
(3) depressão respiratória, (4) hipotensão ortostática, (5) redução
da motilidade intestinal, (6) náuseas e (7) vômitos. As principais
manifestações da overdose de m o r f i n a são coma, miose (diminui-
ção d o diâmetro das pupilas) e depressão respiratória. O edema
p u l m o n a r f r e q ü e n t e m e n t e é u m a complicação da overdose de
morfina, e a morte pode resultar de parada cardiopulmonar. O
tratamento para overdose de m o r f i n a inclui administração de anta-
gonista do opiáceo, naloxona (Narcan), que reverte drasticamente
os efeitos da m o r f i n a .
Devido à suas propriedades analgésicas e euforizantes, os
opiáceos apresentam u m alto potencial de abuso. O uso crônico
da morfina leva à tolerância e à dependência física e psicológica.
A abstinência da drogadição à m o r f i n a pode ser tratada por meio
da administração de metadona, u m opiáceo oralmente ativo
de longa duração. C o m o tempo, o objetivo é substituir o uso de
opiáceo pela metadona e então gradualmente fazer a retirada da
metadona. Outros agentes terapêuticos para tratamento da dro-
gadição à morfina incluem (1) naltrexona, um antagonista opiáceo
de longa ação; (2) levo-a-acetilmetadol (LAAM), u m agonista de
longa ação (aproximadamente 4 dias); (3) clonidina, u m agente
anti-hipertensivo agonista a 2 -adrenérgico com ações n o S N C
semelhantes às dos opiáceos e (4) buprenorfina, um agonista
parcial e antagonista fraco.
Heroína (diacetilmorfina) é a forma de morfina preferida por
aqueles que fazem uso abusivo de opiáceos devido ao início
rápido de ação. Geralmente é administrada por injeção IV ou
subcutânea ou, menos freqüentemente, pelo f u m o ou insuflação
nasal. A heroína em si n ã o é ativa, mas é rapidamente convertida
(t]/2 < 1 min) a 6-acetilmorfina, que por sua vez é hidrolisada (t]/2
< 4 0 min) em morfina (Figura 31-24). Tanto a 6-acetilmorfina
como a morfina são farmacologicamente ativas. A morfina é
inativada principalmente por conjugação de glicuronida n o
grupo 3-hidroxila (fenólico). Além da morfina-3-glicuronida,
quantidades menores de morfina-6-glicuronida t a m b é m são for-
madas. Entretanto, diferentemente da morfina-3-glicuronida,
que é inativa, a morfina-6-glicuronida tem u m a atividade analgé-
sica muito mais potente do que a morfina. A h i d r o m o r f o n a
provavelmente é u m metabólito m e n o r da morfina. Da m o r f i n a
total na urina, cerca de 9 0 % são morfma-3-glicuronida (50% a
7 5 % da dose de morfina) e cerca de 10% são morfina livre.
A codeína tem apenas cerca de u m décimo da potência anal-
gésica da morfina; esta é u m a conseqüência d o bloqueio d o
grupo fenólico hidroxila, que proíbe a ligação a receptores opiói-
des. U m a pequena quantidade de codeína (aproximadamente
10%) é convertida a morfina (Figura 31-24), que é responsável
pelas propriedades analgésicas da codeína. Esta O-desmetilação
é mediada pela isoforma do citocromo P^q, C Y P 2 D 6 (Capítulo
30), que exibe polimorfismo genético. Metabolizadores lentos
(deficientes na atividade CYP2D6) produzem quantidades muito
pequenas de morfina e, portanto, não experimentam analgesia,
e n q u a n t o os metabolizadores rápidos (atividade de C Y P 2 D 6
aumentada) experimentam u m efeito analgésico maior d o que o

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Figura 31-23 Estruturas químicas de opióides representativos e do antagonista de opióide naloxona.


CH^
Figura 31-24 Metabolismo de heroína, morfina e codeína.
esperado. Uma quantidade semelhante de norcodeína é formada
pOT N-desmetilação. A hidrocodona é um metabólito menor.
Assim, tanto a codeína como a morfina podem ser detectadas na
urina após ingestão de codeína. Além disso, a hidrocodona
também pode ser detectada em baixa concentração (aproximada-
mente 100 ng/mL) quando a concentração de codeína na urina
é alta (mais de 5.000 ng/mL). A codeína freqüentemente é com-
Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 605
binada com agentes analgésicos nãoopiáceos (p. ex., ácido acetil-
salicílico e paracetamol); ela também é um agente antitussígeno
efetivo em alguns medicamentos para tosse.
A acetilcodeína é um contaminante comum da heroína;
assim, tanto a codeína como a morfina podem freqüentemente
ser detectadas na urina após o uso de heroina. C o m o a morfina
é um metabólito da codeína, o uso legítimo da codeína foi usado
606 PARTE IV Analitos

como explicação para um exame positivo de detecção de drogas H;CO

na urina para morfina e codeína quando, na verdade, a heroína
foi usada. N o caso da heroína, a concentração de morfina excede
a da codeína, enquanto o inverso é verdadeiro nas primeiras 24
horas após o uso da codeína. Entretanto, uma reversão na ia2ão
codeína:morfina pode ocorrer no período tardio de eliminação
(mais de 24 horas) subseqüente à administração de codeína. Isto
é uma conseqüência da fase de eliminação terminal mais longa
Noridroccdona Conjugado
para morfina, se comparada com a da codeína. Assim, nem (5%) (4%)
sempre é possível distinguir entre uso legítimo da codeína (p. ex.,
uma preparação para tosse) e uso abusivo de heroína ou morfina
com base na Tazão codeína:morfina na urina. Entretanto, a detec-
ção do metabólito de 6-acetilmorfina da heroína ou do contami-
nante da heroína 6-acetilcodeína fornece evidências de uso de H,(ü HO
heroína. O período de detecção para estes derivados acetil é
relativamente curto (aproximadamente 8 a 12 horas). Ao contrá-
rio das mensurações na urina, as concentrações plasmáticas de
morfina e codeína podem distinguir de maneira mais clara entre N —CHj N—CH;
o uso de heroína e de codeína.
O consumo de alimentos que contêm sementes de papoula
(p. ex., bolos, pães, roscas) pode resultar em excreção urinária de Hiunxixlnna
morfina e codeína. Isto pode causar a falsa incriminação por uso (12%)
ilícito de opiáceo como determinado pelos programas de testes
de detecção de drogas. Embora as diretrizes baseadas nas concen-
trações de morfina e codeína na urina tenham sido propostas
para descartar a ingestão de semente de papoula como a origem
destes opiáceos, elas nem sempre são confiáveis. A detecção do
metabólito da heroína 6-acetilmoTfina (Figura 31-24) também H«CO HO.
eliminaria a ingestão de semente de papoula. Entretanto, a 6-
acetilmorfma é rapidamente eliminada, de forma que a detecção
na uTÍna é limitada a menos de 24 horas (talvez menos de 8 horas)
após o uso da heroína. Portanto, a ausência de 6-acetilmorfina N —CHi N—CHj
não descarta o uso de heroína ou morfina.
Para evitar algumas destas questões relacionadas à ingestão HO
de sementes de papoula e o uso legítimo de medicações opiáceas, udrocode Hidfoaionol
o Departamento de Defesa dos EUA estabeleceu concentrações (3%)
de corte confirmatórias de 4 000 ng/mL de morfina e 2.000
ng/mL de codeína e também exige teste para 6-monoacetilmor-
fina (Tabela 31-5). Da mesma forma, o DHHS aumentou as
concentrações de corte confirmatórias e de triagem de 300 ng/
Conjugado
mL para 2.000 ng/mL para morfina e codeína e também exige (0,1%)
teste para 6-acetilmorfina (corte, 10 ng/mL). Com propósitos
clínicos, o corte de 300 ng/mL (ou mais baixo) é apropriado. F i g u r a 3 1 - 2 5 Transformações metabólicas da hidrocodona e
A hidromorfona e a oximorfona são opiáceos semi-sintéticos hidromorfona. Os números entre parênteses são percentuais de uma
que têm cerca de 8 a 10 vezes a potência da morfina. A hidro- dose de hidrocodona excretada na urina. Os metabolizadores rápidos
morfona tem maior biodisponibilidade oral do que a morfina. excretam mais conjugados de hidromorfona (5,9%), comparados com
O oximorfona tem uso IV limitado para analgesia pós-cirúrgica. metabolizadores lentos (1,0%). O hidrocodol e hidromorfol existem
A hidrocodona, oxicodona e diidrocodeína são 3 a 10 vezes mais como 6-a e (3-estereoisômeros. 6-a-hidrocodol é diidrocodeína;
potentes do que a codeína, e assim como a codeína têm biodis- 6-a-hidromorfoI é diidtomorfina. Para administração de hidromorfona,
ponibilidade oral relativamente boa. A hidrocodona é metaboli- 6% da dose é excretada como a droga precursora livre e 30% como
zada em hidromorfona e diidrocodeína (Figura 31-25). Esta con- conjugados. Apenas quantidades pequenas de conjugados hidromorfol
versão é mediada pela CYP2D6, que exibe polimorfismo gené- são formadas.
tico. Os metabolizadores rápidos formam uma quantidade maior
da hidromorfona mais potente, se comparados com os metabo-
lizadores lentos. As transformações do metabólito paTa diidroco-
deína e oxicodona são apresentadas nas Figuras 31-26 e 31-27, levar à mensuração do salicilato ou paracetamol no soro para
respectivamente. A t^/j de eliminação para todos estes opiáceos avaliar sua toxicidade. Alternativamente, a determinação da con-
varia de cerca de 2,5 a 5 horas, o que é ligeiramente mais longo centração de paracetamol e salicilato é apropriada para pacientes
do que para a morfina. com toxíndrome opióide. A oxicodona sem combinação também
Assim como para a codeína, a oxicodona é freqüentemente está disponível em forma de dosagem de liberação imediata e
formulada em combinação com o ácido acetilsalicílico (Percodan) prolongada. Este último (OxyContin) é um analgésico oral efetivo
ou paracetamol (Percocet e Tylox). Portanto, a detecção de salici- para pacientes com dor crônica (p. ex., pacientes com câncer). O
lato ou paracetamol juntamente com a codeína ou oxicodona na desvio ilícito do OxyContin tem levado especialmente a uso
urina dos pacientes que apresentam toxíndrome opiácea deve abusivo grave da droga, drogadição e várias mortes em determi-
 Toxicologia Clinica CAPÍTULO 31 S07

Conjugado
(13%-14%) Conjugado

O Hj

Conjugado Conjugado Hidrocodona

(6,3%) (28%) (0,2%)

Oximorfona Oxímorfòl

Nordiidrocodeína .Diidrocodeína
(16%) (31%)

Oxicodona Qxiccdol
(13%19%)

Conjugado Conjugado
(796-29%)
Nordiidromorfina Diidromorfina
(1,8%) (0.5%)

Conjugado Noroxicodona
(8,4%)

Figura 3 1 - 2 6 Metabolismo de diidrocodeína. Valores entre Figura 3 1 - 2 7 Metabolismo de oxicodona e oximorfona. Valores
parênteses são a porcentagem da dose excretada na urina. entre parênteses são a porcentagem da dose de oxicodona excretada na
urina. Para dose de oximorfona, 1,9% é excretado como droga
precursora, 4 4 % como conjugados e 3% como oximoTfol.

nadas regiões dos EUA. As pílulas p o d e m ser mastigadas ou tri-
turadas paia liberação da disponibilidade imediata de toda a
dose, que é projetada para liberação prolongada por u m período
de 12 horas. E m alguns casos, a pílula esmagada pode ser inalada
ou solubilizada para injeção IV.
Nos programas de tratamento da dor, o teste de detecção de
droga na urina f r e q ü e n t e m e n t e é empregado para monitorar (1)
adesão, (2) desvio ou (3) substituição por drogas que exigem pres-
crição. C o m base nos resultados destes exames, u m indivíduo
p o d e ser dispensado do programa. E importante que os laborató-
rios de testes de drogas c o m u n i q u e m os aspectos relevantes da
interconversão metabólica dos opiáceos para os médicos respon-
sáveis por estes programas. D e outra forma, a detecção de baixas
concentrações de h i d r o m o r f o n a com altas concentrações de
morfina com prescrição (Figura 31-24), ou de hidromorfona e
diidrocodeína além da hidrocodona prescrita (Figura 31-25) pode
ser falsamente interpretada c o m o substituição. Da mesma forma,
u m a amostra de urina q u e c o n t e n h a codeína prescrita mais seu
metabólito de morfina, ou concentrações m u i t o baixas (aproxima-
damente 100 n g / m L ) d o metabólito m e n o r de hidrocodona
(detectado q u a n d o a codeína é maior que 5.000 n g / m L ) não deve
ser interpretada c o m o uso de heroína e / o u m o r f i n a ou hidroco-
dona. Por outro lado, a amostra de urina que apresenta resultado
negativo para codeína prescrita, mas positivo para h i d r o m o r f o n a
ou hidrocodona, indicaria claramente substituição.
O m o n i t o r a m e n t o da adesão d o paciente ao uso de oxico-
d o n a nos programas de tratamento da dor é problemático devido
à baixa reatividade cruzada da oxicodona na maior parte dos
imunoensaios de opiáceos {p. ex., mais de 5.000 n g / m L de oxi-
codona para resultado positivo com ensaio usando corte de 300
608 PARTE IV Analitos

n g / m L de m o r f i n a ) . N e s t e caso, u m teste c o m i m u n o e n s a i o de mol. EDI dose m u i t o alta, o d e x t r o m e t o r f a n o p o d e causar (1)

opiáceo falso-negativo p o d e levar a u m desvio da o x i c o d o n a . U m letargia o u sonolência, (2) agitação, (3) ataxia, (4) n i s t a g m o , (5)
n o v o i m u n o e n s a i o específico para o x i c o d o n a está disponível para diaforese e (6) h i p e r t e n s ã o . O uso abusivo de d e x t r o m e t o r f a n o ,
detecção inicial d e o x i c o d o n a e m c o n c e n t r a ç ã o de corte de 100 especialmente por adolescentes q u e se referem a ele c o m o " D M X " ,
n g / m L . U m i m u n o e n s a i o de fluxo lateral de u s o ú n i c o t a m b é m tornou-se d i s s e m i n a d o e m alguns locais. Aqueles q u e fazem uso
está disponível (corte d e 100 n g / m L ) . abusivo descrevem sensação d e euforia; efeitos dissociativos,
c o m o u m a sensação d e f l u t u a ç ã o , e alucinações. A d e s c o n t i n u a -
Metodologia Analítica ção da droga f r e q ü e n t e m e n t e é seguida d e disforia e depressão.
O teste m i c i a l d e triagem para opiáceos mais f r e q ü e n t e é o imu- A m a i o r i a das preparações c o n t é m d e x t r o m e t o r f a n o c o m o o sal
n o e n s a i o . Para c o n f i r m a ç ã o de u m teste s u p o s t a m e n t e positivo, d e b r o m e t o . A ingestão excessiva de d e x t r o m e t o r f a n o p o d e resul-
u m a m e n s u r a c ã o q u a n t i t a t i v a d a droga é realizada usando-se tar e m i n t o x i c a ç ã o p o r b r o m e t o e e m u m gap a n i ô n i c o sérico
GC-MS. negativo e m c o n s e q ü ê n c i a d a resposta d e s p r o p o r c i o n a l ao
b r o m e t o c o m m é t o d o s c o m u n s para análise de cloreto.
Imunoensaio O d e x t r o m e t o r f a n o é m e t a b o l i z a d o e m d e x t r o f a n o (Figura
Pata aplicação clínica, u m c o t t e de 3 0 0 n g / m L de m o r f i n a (ou 31-28) p o r C Y P 2 D 6 . O d e x t r o f a n o t a m b é m n ã o apresenta ativi-
equivalentes da m o r f i n a ) é c o m u m e n t e u s a d o para distinguir as d a d e analgésica, m a s retém a ação antitussígena. O d e x t r o f a n o
a m o s t r a s d e u r i n a negativas das positivas, e n q u a n t o u m c o r t e de p o d e ser responsável pelos efeitos psicotrópicos mais prazerosos
2 . 0 0 0 n g / m L é exigido pelo S A M H S A p a r a t r i a g e m d e drogas da alta dose d e d e x t r o m e t o r f a n o , e n q u a n t o o f á r m a c o p r e c u r s o r
n o a m b i e n t e de t r a b a l h o . O s i m u n o ensaios comerciais p a r a opi- p o d e causar disforia, sedação e ataxia Assim, os m e t a b o l i z a d o r e s
áceos são p r o j e t a d o s p r i m a r i a m e n t e para detecção d e m o r f i n a e fracos (deficientes e m atividade de C Y P 2 D 6 ) p o d e m ser m e n o s
c o d e í n a O grau de reatividade cruzada c o m morfina-3-glicuro- p r o p e n s o s , e os m e t a b o l i z a d o r e s extensos mais p r o p e n s o s a con-
n i d a e c o m o u t r o s opiáceos varia e n t r e os i m u n o e n s a i o s . E m t i n u a r c o m o uso abusivo de d e x t r o m e t o r f a n o .
geral, a r e a t i v i d a d e cruzada c o m o x i c o d o n a e o x i m o r f o n a é m u i t o O d e x t r o f a n o é o e n a n t i ô m e r o d o levorfanol, u m agonista
baixa. R e s p o s t a s falso-positivas p a r a alguns i m u n o e n s a i o s resul- o p i ó i d e p o t e n t e disponível n o s ELIA (Levo-Dromoian). A m e n o s
t a r a m d e (1) d e x t r o m e t o r f a n o , (2) d i f e n i d r a m í n a , (3) e f e d r i n a / q u e se u s e m técnicas analíticas q u e m e ç a m as moléculas quirais,
p s e u d o - e f e d r i n a , (4) d o x i l a m i n a , (5) c l o r f e n i r a m m a , (6) b r o n f e n i -
r a m i n a , (7) a n t i b i ó t i c o s de q u i n o l o n a e (8) r i f a m p i c i n a .
O p e r í o d o de detecção após o u s o de m o r f i n a o u c o d e í n a Conjugado
varia u m p o u c o c o m (1) a dose, (2) a c o n c e n t r a ç ã o d e c o r t e para (30%)
i m u n o e n s a i o e (3) o grau d e reatividade cruzada c o m c o n j u g a d o s
d e glicuronida. E m geral, exames d e amostras d e u r i n a apresen-
t a m r e s u l t a d o s positivos p o r 1 a 3 dias após u s o de m o r f i n a (ou
heroína) ou c o d e í n a q u a n d o os ensaios são realizados c o m u m
H 3 co HO
corte de 3 0 0 n g / m L . C o m u m corte de 2.000 n g / m L , o p e r í o d o
d e detecção a p ó s u m a ú n i c a d o s e d e h e r o í n a caiu de 24 a 4 8
h o r a s (corte d e 3 0 0 n g / m L ) p a r a 12 a 24 horas, m a s a especifi-
c i d a d e d o teste a u m e n t o u . A aplicabilidade d o c o r t e mais alto
foi d e s a f i a d a p e l o a c h a d o d e 6-acetilmorfina e m u m a p o r c e n t a - N-CH3
gem alta de amostras com c o n c e n t r a ç õ e s d e m o r f i n a m e n o r e s
q u e 2.000 n g / m L n o s casos d e m o r t e associada à h e r o í n a .
Dextrometorfano Dextrofano
Cromatografia Gasosa - Espectrometria de Massas (aproximadamente 2%)
U m r e s u l t a d o de triagem positiva para opiáceos o b t i d o p o r imu-
n o e n s a i o é c o n f i r m a d o p o r análise p o r G C - M S n a a m o s t r a da
u r i n a . E m u m m é t o d o típico, a a m o s t r a de u r i n a é t r a t a d a c o m
ácido para hidrolisar as glicuronidas, e c o m h i d r o x i l a m i n a p a r a
f o r m a r derivados oxima dos ceto opiáceos ( o x i c o d o n a , oximor-
f o n a , h i d r o c o d o n a , h i d r o r n o r f o n a ) . O s opiáceos e oximas opiá-
ceas são e n t ã o extraídos c o m a a j u d a de u m a c o l u n a de extração
d e fase sólida, convertidos a derivados T M S , e d e p o i s analisados
juntamente com padrões internos deuterados por GC-MS por
m o n i t o r a m e n t o com. íon- seletivo.

Dextrometorfano 3-Metoximorfiano 3-H idroxi m o rfi ano

O d e x t r o m e t o r f a n o está e s t r u t u r a l m e n t e r e l a c i o n a d o aos opiói-
des, m a s n ã o se liga aos receptores de o p i ó i d e e m dose n o r m a l
e, p o r t a n t o , n ã o tem atividade analgésica. O ( - ) i s ô m e r o de
d e x t r o m e t o r f a n o , l e v o r f a n o ( n ã o disponível n o s EUA), é u m
p o t e n t e analgésico o p i ó i d e e u m exemplo da natureza estereosse-
letiva da ligação d o receptor o p i ó i d e .
Conjugado Conjugado
O d e x t r o m e t o r f a n o n ã o t e m atividade antitussígena compa-
(aproximadamente 15%) (aproximadamente 30%)
rável c o m a da codeína. Está p r e s e n t e e m i n ú m e r o s m e d i c a m e n -
tos para tosse, f r e q ü e n t e m e n t e e m c o m b i n a ç ã o c o m anti-histamí- Figura 3 1 - 2 8 Metabolismo de dextrometorfano. Valores entre
mcos, d e s c o n g e s t i o n a n t e s nasais, ácido acetilsalicílico e pataceta- parênteses são porcentagens de dose excretada na urina.
 Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 609

estes e n a n t i ô m e r o s n ã o são d e t e r m i n a d o s . O s l a b o r a t ó r i o s p a i a
teste d e d e t e c ç ã o de drogas q u e u s a m técnicas G C c o n v e n c i o n a i s SS. /
n ã o devem relatar u m a c h a d o d e l e v o r f a n o l apenas, mas, e m vez Ü
n Y CHt
I ~ // LIJ
disso, devem registrar o d e x t r o f a n o / l e v o r f a n o l c o m u m c o m e n - CHríH-,—c—c—CH 2 -ÍH—rí
tário sobre sua relação ísomérica e sobre a origem d o d e x t r o f a n o ("T-T,
Isto é e s p e c i a l m e n t e i m p o r t a n t e para triagem de drogas para
t r a t a m e n t o da d o r , na qual u m registro falso de l e v o r f a n o l p o d e
resultar e m d e s l i g a m e n t o d o p r o g r a m a . Esta d u a l i d a d e d o regis- Metadona
tro é aconselhável m e s m o q u a n d o o d e x t r o m e t o r f a n o p r e c u r s o r
t a m b é m é d e t e c t a d o . O s u s u á r i o s abusivos de l e v o r f a n o l b e m
i n f o r m a d o s p o d e m co-ingerir, de m o d o concebível, d e x t r o m e t o r -
f a n o p a r a o c u l t a r o u s o de levorfanol. Se isto for s u s p e i t a d o , a
resolução quiral d o d e x t r o f a n o e levorfanol seria e n t ã o necessá-
ria. O d e x t r o m e t o r f a n o sofre reação cruzada c o m a m a i o r i a d o s
i m u n o e n s a i o s p a r a opióides. V -l 'k "CH;
X r
- ' V 7
X
Meta d o ri a CH;
A m e t a d o n a é u m o p i ó i d e c o m e s t r u t u r a s e m e l h a n t e à d o pro-
p o x i f e n o (Figura 31-23). A m e t a d o n a é u s a d a c l i n i c a m e n t e (1) H:or
para aliviar a d o r , (2) tratar a s í n d r o m e de abstinência d e o p i ó i d e s
e (3) para tratar viciados e m h e r o í n a em u m a tentativa d e fazê-los
deixar o u s o ilícito de drogas IV.

^JL H s
Resposta Farmacológica e Toxicidade
A s principais ações farmacológicas da m e t a d o n a são s e m e l h a n t e s <j / v 1 i i c-'
:: j(

àquelas d e o u t r o s opióides e i n c l u e m (1) analgesia, (2) sedação, x.. /

(3) depressão respiratória, (4) miose, (5) efeitos antitussígenos e
(6) c o n s t i p a ç ã o . A m e t a d o n a é a d m i n i s t r a d a c o m o u m a m i s t u r a
racêmica (R,S[±]-metadona), mas a atividade analgésica é causada
quase q u e i n t e i r a m e n t e p e l o R ( - ) i s ô m e r o . Q u a n d o administra-
das p o r via i n t r a m u s c u l a r , a m e t a d o n a e a m o r f i n a a p r e s e n t a m
p o t ê n c i a analgésica equivalente. A o c o n t r á r i o da m o r f i n a , a meta-
d o n a r e t é m cerca de 5 0 % d e sua p o t ê n c i a analgésica i n t r a m u s -
cular q u a n d o t o m a d a p o r via oral.
A m e t a d o n a é r a p i d a m e n t e absorvida d o trato G I c o m u m
início de ação e m u m p e r í o d o de 3 0 a 6 0 m i n u t o s . A ti/2 de
e l i m i n a ç ã o é l o n g a (15 a 5 5 horas), se c o m p a r a d a c o m a da
m o r f i n a (1 a 8 horas). D e v i d o à t ^ d e e l i m i n a ç ã o m a i s longa, a
m e t a d o n a acumula-se n o sangue e tecidos após doses repetidas e
isto p r e s u m i v e l m e n t e c o n t r i b u i p a r a sua d u r a ç ã o d e ação relati-
v a m e n t e mais longa (6 a 8 horas).
A tolerância aos efeitos da m e t a d o n a desenvolve-se c o m doses
repetidas, p o r é m mais l e n t a m e n t e d o q u e c o m a m o r f i n a . D a
m e s m a f o r m a , a abstinência desenvolve-se mais l e n t a m e n t e e e m
geral é m e n o s i n t e n s a , p o r é m mais p r o l o n g a d a d o q u e a d e
m o r f i n a . O s s i n t o m a s d e abstinência i n c l u e m (1) fraqueza, (2)
ansiedade, (3) i n s ó n i a , (4) d e s c o n f o r t o a b d o m i n a l , (5) sudorese
e (6) o n d a s d e frio e calor.
A m e t a d o n a é metabolizada n o fígado p r i m a r i a m e n t e e m 2-
etilideno-l,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina ( E D D P ) e 2-etil-5-metil-
3,3-difenilpirrolina ( E M D P ) (Figura 31-29). O s p r i n c i p a i s p r o d u -
tos de excreção u r i n á r i a são m e t a d o n a ( 5 % a 5 0 % d a dose) e
E D D P ( 3 % a 2 5 % da dose); r e l a t i v a m e n t e mais m e t a d o n a (pK a
8,62) d o q u e E D D P é excretada q u a n d o a u r i n a está ácida. O
m o n i t o r a m e n t o da adesão n o s p r o g r a m a s de m a n u t e n ç ã o da
m e t a d o n a c o m testes de detecção de droga n a u r i n a p o d e ser
c o m p l i c a d o pela r e d u ç ã o da d o s e c o m o t e m p o e pela excreção
urinária da m e t a d o n a d e p e n d e n t e de p H . C o m este p r o p ó s i t o , a
m e n s u r a ç ã o da E D D P foi mais efetiva d o q u e a m e t a d o n a e m
u m e s t u d o de g r a n d e p o r t e . A l é m disso, u m a a m o s t r a positiva
para m e t a d o n a e negativa p a r a E D D P indicaria c o n t a m i n a ç ã o
das amostras p o r u m p a c i e n t e q u e n ã o aderiu ao t r a t a m e n t o .
N a overdose, a m e t a d o n a causa (1) depressão respiratória e d o
S N C , (2) miose, (3) b r a d i c a r d i a , (4) h i p o t e n s ã o , (5) colapso cir-
íy-/ X \.-—
v C H i
x "X ^
liMIV
Figura 3 1 - 2 9 Metabolismo de metadona.
culatório, (6) h i p o t e r m i a , (7) c o m a , (8) convulsões e (9) e d e m a
pulmonar (embora m e n o s freqüentemente do que a morfina). O
t r a t a m e n t o para overdose d e m e t a d o n a inclui m e d i d a s de s u p o r t e
p a r a m a n t e r a respiração e pressão arterial a d e q u a d a s e a admi-
nistração d o a n t a g o n i s t a d o o p i ó i d e n a l o x o n a , p a r a reverter os
efeitos da m e t a d o n a .
Metodologia Analítica
O teste inicial de triagem para m e t a d o n a é u m i m u n o e n s a i o
típico. Para c o n f i r m a ç ã o de u m teste s u p o s t a m e n t e positivo, a
m e n s u r a ç ã o quantitativa da droga é realizada usando-se G C - M S .
Imunoensaio
Vários i m u n o e n s a i o s para triagem de m e t a d o n a estão disponíveis
n o mercado. U m a c o n c e n t r a ç ã o de corte de ensaio típica é de
3 0 0 n g / m L . N e n h u m a reatividade cruzada c o m E D D P ou E D M P
foi relatada; e n t r e t a n t o , L A A M , u m a n á l o g o d e longa ação da
m e t a d o n a e m e t a b ó l i t o s d e verapamil p o d e sofrer reação cruzada
e m alguns ensaios. A m e t a d o n a e m geral p o d e se d e t e c t a d a n a
u r i n a p o r até 72 h o i a s a p ó s a ingestão. O s i m u n o e n s a i o s especí-
ficos p a r a E D D P estão disponíveis.
Cromatografia Gasosa-Espectrometria de Massa
U m r e s u l t a d o de t r i a g e m positiva para m e t a d o n a o b t i d o p o r
i m u n o e n s a i o é c o n f i r m a d o p o r análise p o r G C - M S da a m o s t r a
de u r i n a . A p ó s a adição de p a d r õ e s i n t e r n o s d e u t e r a d o s , u m a
amostra de u r i n a é extraída (líquido-líquido) e o extrato o r g â n i c o
é evaporado. O r e s í d u o é dissolvido e m etil acetato e a n a l i s a d o
para metadona e E D D P com GC-MS operado por monitora-
m e n t o com íon-seletivo.
610 PARTE IV Analitos

Propoxifeno O^CH 2 -ch 3

O p r o p o x i f e n o é u m o p i ó i d e e s t r u t u r a l m e n t e s e m e l h a n t e à meta-
ii.r 1 CH-, O / —
d o n a (Figura 31-23)
J i — \
h>.C '
Resposta Farmacológica e Toxicidade
O p r o p o x i f e n o é u m analgésico narcótico a m p l a m e n t e prescrito, n.p-Xlkrui
c o m u m a potência d e a p r o x i m a d a m e n t e m e t a d e d a q u e l a da
c o d e í n a q u a n d o cada u m é a d m i n i s t r a d o por via oral. As doses
orais típicas d e p r o p o x i f e n o t ê m a p r o x i m a d a m e n t e o m e s m o efeito
analgésico d e 6 0 0 m g de á c i d o acetilsalicílico. A p e n a s o (+)-isômero
(Darvon, outros) causa analgesia; o (-)-isômero (Novrad; apropria-
CK XH-i-CHi
d a m e n t e a grafia da i m a g e m invertida de D a r v o n ) é desprovido de
atividade analgésica, mas é efetivo c o m o agente antitussígeno. O
HfC
p r o p o x i f e n o é prescrito m a i s f r e q ü e n t e m e n t e c o m o u m a c o m b i n a - N-Cll-.—^11—v—CHy . ,
X 7
ção c o m p a r a c e t a m o l o u á c i d o acetilsalicílico. U ^
O p r o p o x i f e n o é r a p i d a m e n t e a b s o r v i d o e passa p o r m e t a b o -
Norpropoxifeno
lismo h e p á t i c o d e p r i m e i r a p a s s a g e m e x t e n s o e m n o r p r o p o x i f e n o
(Figura 31-30). A t y i de e l i m i n a ç ã o p a r a p r o p o x i f e n o é de cerca
de 15 h o r a s (8 a 24), e a d o n o r p r o p o x i f e n o é d e 27 h o r a s (24 a pH > 11
34). O n o r p r o p o x i f e n o p o d e c o n t r i b u i r p a r a os efeitos analgési-
OH0
cos e cardiotóxicos d o p r o p r o x i f e n o .
A overdose d e p r o p o x i f e n o p o d e resultar e m (1) náuseas, (2)
v ô m i t o s , (3) s o n o l ê n c i a o u , em casos m a i s graves, (4) d e p r e s s ã o
HaC. \ y C H ; -CHi
d o S N C , (5) convulsão, (6) d e p r e s s ã o respiratória e (7) colapso
cardiovascular. A m o r t e , e m geral u m r e s u l t a d o d e d e p r e s s ã o Intermediário
respiratória e a r r i t m i a cardíaca, é m a i s c o m u m q u a n d o o p r o p o - cíclico CH-.
x i f e n o é ingerido c o m o u t r o d e p r e s s o r d o S N C , c o m o o álcool.
A i d e n t i f i c a ç ã o q u a l i t a t i v a d o p r o p o x i f e n o n a u r i n a p o d e ser
útil para a j u d a r a c o n f i r m a r o u estabelecer a causa d a s i n t o m a -
tologia de u m p a c i e n t e . Pelo f a t o d e o p r o p o x i f e n o ser f r e q ü e n -
t e m e n t e t o m a d o em c o m b i n a ç ã o c o m o p a r a c e t a m o l ou o ácido
acetilsalicílico, é aconselhável a q u a n t i f i c a ç ã o d o p a r a c e t a m o l e
salicilato n o soro para avaliar sua possível toxicidade.
O
v ch 3 oh
Metodologia Analítica CH3-CH2^C
O teste inicial de triagem para p r o p o x i f e n o t i p i c a m e n t e é o i m u n o -
N-CH 2 -ch-C-CH,
H íC - o
ensaio. Para c o n f i r m a ç ã o d e u m teste s u p o s t a m e n t e positivo, u m a
m e n s u r a ç ã o quantitativa d a droga é realizada usando-se G C - M S . Norpropoxifeno amida

Imunoensaio
Figura 3 1 - 3 0 i, N-Desmettlação de propoxifeno; 2, conversão
I m u n o e n s a i o s para p r o p o x i f e n o são p r o j e t a d o s para a detecção d o
catalisada p o r base de n o i p i o p o x i f e n o em n o r p r o p o x i f e n o amida.
f á r m a c o precursor. A reatividade cruzada c o m n o r p r o p o x i f e n o ,
p r e s e n t e e m c o n c e n t r a ç ã o m u i t o m a i o r d o q u e o f á r m a c o precur-
sor, g e r a l m e n t e é fraca. E m geral, o p r o p o x i f e n o p o d e ser d e t e c t a d o
p o r cerca d e 2 dias após o uso. A d i f e n i d r a m i n a p o d e produzir
a m a resposta falso-positiva com pelo m e n o s u m i m u n o e n s a i o .

Cromatografia Gasosa - Espectrometria de Massas Resposta Farmacológica e Toxicidade

U m r e s u l t a d o d e triagem positiva p a r a p r o p o x i f e n o o b t i d o p o r
i m u n o e n s a i o é c o n f i r m a d o p o r análise G C - M S d a a m o s t r a d a
u r i n a para n o r p r o p o x i f e n o . Pelo f a t o de o n o r p r o x i f e n o estar
presente na urina em concentrações consideravelmente maiores
d o q u e o p r o p o x i f e n o e p e l o f a t o d e este ú l t i m o ter características
fracas p a r a G C , a análise d e c o n f i r m a ç ã o p o r G C - M S é direcio-
n a d a p a r a a d e t e r m i n a ç ã o d e n o r p r o p o x i f e n o a p ó s sua conversão
e m n o r p r o p o x i f e n o a m i d a (Figura 31-30).
Fenciclidina e Cetamina
A f e n c i c l i d i n a { P C P ) é u m analgésico e anestésico v e t e r i n á r i o
p o t e n t e . A l g u m a s vezes é u s a d a de m a n e i r a ilícita p o r seres
h u m a n o s e m casos de u s o a b u s i v o de drogas, l e v a n d o a d i s t ú r b i o s
psicológicos graves. A c e t a m i n a é u m anestésico geral d e ação
r á p i d a e auxiliar anestésico, a d m i n i s t r a d a p o r via i n t r a m u s c u l a r
o u intravenosa.
A P C P e a c e t a m i n a p a r t i l h a m características e s t r u t u r a i s e m
c o m u m e p o s s u e m ações farmacológicas s e m e l h a n t e s . Elas são
classificadas c o m o anestésicos dissociativos p o r q u e c a u s a m disso-
ciação f u n c i o n a l d e (1) p e r c e p ç ã o da dor, (2) consciência, (3)
m o v i m e n t o e (4) m e m ó r i a . Assim, u m a d o s e de anestésico p r o d u z
analgesia p r o f u n d a , m a s os i n d i v í d u o s estão em e s t a d o a m n é s i c o
e cataléptico p r o f u n d o c o m os o l h o s abertos, são capazes de
m o v e r os m e m b r o s i n v o l u n t a r i a m e n t e e a p r e s e n t a m depressão
respiratória ou cardiovascular m í n i m a . Pelo f a t o d e alguns indi-
v í d u o s e x p e r i m e n t a r e m psicose a g u d a e disforia d u r a n t e aneste-
sia de e m e r g ê n c i a i n d u z i d a p o r PCP, ela foi retirada r a p i d a m e n t e
d o u s o clínico. A c e t a m i n a t e m cerca de u m d é c i m o d a p o t ê n c i a
da PCP, u m a d u r a ç ã o d e ação m a i s c u r t a e reações d e e m e r g ê n c i a
m e n o s p r o e m i n e n t e s , e s p e c i a l m e n t e e m crianças. Seu uso e m
seres h u m a n o s é a m p l a m e n t e l i m i t a d o à p e d i a t r i a , m a s ela é
l a r g a m e n t e aplicada n a m e d i c i n a veterinária.

O a c r ô n i m o P C P é derivado d o n o m e q u í m i c o p a r a PCP,
l-(l-phenilcicloexil)-piperidina ou de sua designação d u r a n t e os
a n o s d e 1960 c o m o a "pílula d a paz" (do inglês, peace pi 11). A P C P
é usada r e c r e a c i o n a l m e n t e d e v i d o à sua experiência d e alteração
d a m e n t e o u "fora d o c o r p o " . O s efeitos adversos são c o m p l e x o s
e imprevisíveis. Estes i n c l u e m (1) euforia, (2) disforia, (3) ataxia,
(4) n i s t a g m o , (5) agitação, (6) a n s i e d a d e , (7) p a r a n ó i a , (8) a m n é s i a ,
(9) convulsões, (10) rigidez m u s c u l a r , (11) hostilidade, (12) delírio,
(13) ilusões d e grandeza e (14) alucinações. U m a sensação d e
força s o b r e - h u m a n a , j u n t a m e n t e c o m a u s ê n c i a d e p e r c e p ç ã o d a
dor, p o d e levar a esforço físico excessivo e t r a u m a t i s m o auto-
i n d u z i d o acidental ou i n t e n c i o n a l , que, e m alguns casos, p o d e m
levar a r a b d o m i ó l i s e e insuficiência r e n a l m i o g l o b i n ú r i c a . Assim,
as m o r t e s relacionadas c o m P C P mais f r e q ü e n t e m e n t e são secun-
dárias a estes efeitos c o m p o r t a m e n t a i s adversos d a d r o g a . O uso
r e c r e a c i o n a l d a P C P d i m i n u i u d e s d e a d é c a d a d e 1980, mas
c o n t i n u a s e n d o u m p r o b l e m a e m algumas grandes c i d a d e s metro-
p o l i t a n a s . C o m uso r e p e t i d o de PCP, pode-se desenvolver d e p e n -
d ê n c i a psicológica, mas a tolerância ou a s í n d r o m e d a a b s t i n ê n c i a
não é profunda.
A d r o g a é r a p i d a m e n t e absorvida d o trato G l . Esta f o r m a de
ingestão é difícil de regular e resulta, p o r t a n t o , n a mais alta
p r o b a b i l i d a d e d e overdose ou "viagens r u i n s " . Assim, f u m a r ( P C P
p o l v i l h a d a n o tabaco, folhas d e salsa ou m a c o n h a ) é h o j e a f o r m a
mais p o p u l a r de ingestão, p o r q u e os u s u á r i o s p o d e m a u t o t i t u l a r
os efeitos mais perigosos d a PCP. U m a vez absorvida, a P C P é
extensamente metabolizada pelo fígado (aproximadamente 9 0 %
d e u m a dose); a p e n a s 10% a 15% são excretados s e m alterações
na urina.
O t r a t a m e n t o da toxicidade pela P C P é d e s u p o r t e . Agitação
grave o u convulsões p o d e m r e s p o n d e r ao d i a z e p a m . Psicoses
graves p o d e m r e q u e r e r u m f á r m a c o n e u r o l é p t i c o , c o m o o halo-
p e r i d o l . Para os casos mais graves, a sucção nasogástrica c o n t í n u a
para a j u d a r a remover a P C P p o d e ser benéfica.
A c e t a m i n a ( c o n h e c i d a nas ruas c o m o v i t a m i n a K [do inglês
k e t a m i n e ] , K especial, s u p e r K, cat valiwmj t o r n o u - s e p o p u l a r
c o m o u m a "droga sintética" (clwb drug) d e v i d o a seus efeitos alu-
c i n ó g e n o s de alteração d o h u m o r s e m e l h a n t e s aos d a P C P e d o
L S D ( c h a m a d o s de "terra d o K"), mas e m dose m a i s alta p o d e
causar u m a experiência de estar "fora d o c o r p o " ou " p r ó x i m o d a
m o r t e " c h a m a d a d e "k-hole" ( b u r a c o d o K). Suas p r o p r i e d a d e s
anestésicas e amnésicas, s e g u n d o relatado, r e s u l t a r a m e m seu uso
como droga do "encontro com estupro".
Metodologia Analítica
O teste inicial de t r i a g e m para P C P t i p i c a m e n t e é o i m u n o e n s a i o .
Para c o n f i r m a ç ã o d e s u p o s t o r e s u l t a d o positivo, u m a m e n s u r a ç ã o
q u a n t i t a t i v a d a droga é realizada usando^se G C - M S . O s i m u n o -
ensaios p a r a c e t a m i n a n ã o estão disponíveis. A c e t a m i n a p o d e
ser d e t e r m i n a d a p o r G C - M S o u LC-MS.
Imunoensaio
A q u a n t i f i c a ç ã o d a P C P n o s o r o n ã o é útil n o d i a g n ó s t i c o o u
t r a t a m e n t o d e toxicidade d a PCP, p o r q u e h á u m a baixa correla-
ção e n t r e a c o n c e n t r a ç ã o d a droga e seus efeitos. E n t r e t a n t o , a
i d e n t i f i c a ç ã o q u a n t i t a t i v a de P C P n a u r i n a é útil para a j u d a r n o
d i a g n ó s t i c o de toxicidade à PCP. C o m este p r o p ó s i t o , os i m u n o -
ensaios específicos p a r a P C P são r á p i d o s e g e r a l m e n t e mais sen-
síveis d o q u e a T L C . A inclusão o u n ã o d a P C P e m u m a triagem
p a r a d e t e c ç ã o de drogas n a u r i n a d e p e n d e d e r e g u l a m e n t o s apli-
cáveis e d a prevalência d o uso de P C P n a c o m u n i d a d e local. E m
alguns locais, a prevalência d o u s o d e P C P p o d e ser b a i x a d e m a i s
para justificar u m a triagem d e r o t i n a para PCP. O s i m u n o e n s a i o s
para P C P g e r a l m e n t e são confiáveis; fiais os-positivos f o r a m rela-
Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 611
tados d e v i d o às altas c o n c e n t r a ç õ e s d e d e x t r o m e t o r f a n o , difeni-
d r a m i n a e tioridazina. A c o n f i r m a ç ã o das amostras positivas d o
i m u n o e n s a i o usando-se u m a técnica alternativa (p. ex., G C - M S )
é, p o r t a n t o , necessária.
Cromatografia Gasosa - Espectrometria de Massas
Exige-se que a P C P seja i n c l u í d a n o s p r o g r a m a s de triagem para
uso abusivo de drogas r e g u l a d o s p e l o governo d o s E U A (Tabela
31-5); p r o g r a m a s d e triagem não-governa m e n t a is p o d e m escolher
incluir a P C P nas triagens para u s o abusivo de drogas, d e p e n -
d e n d o d a p r o b a b i l i d a d e local de u s o d e PCP. A triagem inicial
p o r i m u n o e n s a i o , se positiva, é seguida de c o n f i r m a c ã o u s a n d o
GOMS.
D e t e c ç ã o de Drogas de Uso Abusivo Usando
Outros Tipos de Amostras
A u r i n a a t u a l m e n t e é a a m o s t r a mais c o m u m para detecção d e
drogas d e u s o abusivo. E n t r e t a n t o , o intervalo de t e m p o n o q u a l
as drogas p o d e m ser d e t e c t a d a s g e r a l m e n t e é l i m i t a d o a alguns
dias após o uso d a droga. A l é m disso, a coleta d e u r i n a p o d e
r e q u e r e r u m a certa invasão d a privacidade e p e r d a d a d i g n i d a d e ,
e as amostras d e u r i n a e s t ã o sujeitas a a d u l t e r a ç ã o o u m a n i p u l a -
ção para escapar da d e t e c ç ã o . Por estas razões, pesquisaram-se
amostras biológicas alternativas q u e p o s s a m evitar algumas destas
limitações. 5
Mecônio
O m e c ô n i o são as p r i m e i r a s fezes d e u m lactente. O e x a m e d o
m e c ô n i o para detecção d e drogas possibilita u m a taxa m e l h o r a d a
de detecção de droga, se c o m p a r a d a c o m a u r i n a .
O m e c ô n i o c o m e ç a a se formar d u r a n t e o s e g u n d o t r i m e s t r e
e c o n t í n u a a acumular-se até o n a s c i m e n t o . Acreditasse q u e as
drogas são d e p o s i t a d a s n o m e c ô n i o p o r m e i o d a excreção biliar
fetal e pela deglutição d o l í q u i d o a m n i ó t i c o , q u e c o n t é m droga
e m e t a b ó l i t o s d a droga e l i m i n a d o s n a u r i n a fetal. O teste d o
m e c ô n i o p o d e , p o r t a n t o , f o r n e c e r evidências históricas d o u s o
m a t e r n o da droga a q u a l q u e r m o m e n t o d u r a n t e os dois ú l t i m o s
trimestres. A l g u n s toxicologistas sugeriram q u e o limite de detec-
ção d o ensaio é mais i m p o r t a n t e d o q u e o tipo d e am os t r a e q u e
os resultados d o e x a m e de u r i n a comparáveis aos d o m e c ô n i o
serão a t i n g i d o s ao se abaixar o corte de t r i a g e m típico para o
exame de urina.
E m b o r a o m e c ô n i o seja mais f a c i l m e n t e c o l e t a d o dos recém-
nascidos d o q u e a u r i n a , é c o n s i d e r a v e l m e n t e mais difícil analisá-
lo. O m e c ô n i o é u m m a t e r i a l gelatinoso, h e t e r o g ê n e o , d o qual
as drogas t ê m de ser extraídas antes da análise p o r i m u n o e n s a i o
e confirmação por GC-MS.
E s t u d o s sobre o m e c ô n i o l e v a n t a r a m novas questões sobre o
m e t a b o l i s m o fetal versus m a t e r n o d a droga. Por exempla, e m b o r a
m-hidroxibenzoilecgonina e p-hidroxibenzoilecgonina estejam pre-
sentes e m q u a n t i d a d e s m e n o r e s n a u r i n a d o a d u l t o d o que a
benzoilecgonina, elas são os principais c o n t r i b u i n t e s para a imu-
norreatividade d a b e n z o i l e c g o n i n a n o m e c ô n i o . N ã o está esclare-
cido se estes a c h a d o s r e p r e s e n t a m u m a diferença n o m e t a b o l i s m o
fetal da cocaína ou se são r e s u l t a d o de transferência placentária
destes metabólitos. D a m e s m a forma, a c o n c o r d â n c i a e n t r e a
triagem c o m i m u n o e n s a i o para metabólitos de m a c o n h a e a con-
f i r m a ç ã o p o r G C - M S para T H C - C O O H (veja C a n a b i n ó i d e s ) é
c o n s i d e r a v e l m e n t e m e n o r p a r a o m e c ô n i o d o q u e para a urina,
p o r q u e o m e c ô n i o c o n t é m maiores q u a n t i d a d e s de metabólitos
de ll-hidróxi-A 9 -THC e 8 p , l l - d i i d r ó x i - A 9 - T H C (Figura 31-18).
A s s i m c o m o para a u r i n a n o a d u l t o , o cocaetileno p o d e ser
d e t e c t a d o n o m e c ô n i o e s u a p r e s e n ç a i n d i c a o u s o m a t e r n o de
e t a n o l e cocaína (veja seção sobre C o c a í n a ) . O u s o significativo
612 PARTE IV Analitos
de álcool durante a gravidez pode ser indicado pela mensuração de
etil ésteres de ácido graxo no mecônío.
Cabelos
Desde a década de 1970, o cabelo tem sido analisado para detec-
ção de metais com objetivo de avaliar o estado nutricional. Entre-
tanto, (1) ausência de procedimentos padronizados (coleta, pre-
paração e análise), (2) ausência de limites de referência e (3)
problemas causados por contaminação ambiental limitaram o
sucesso da análise dos cabelos com este propósito. C o n t u d o , a
análise de c h u m b o , arsênico e mercúrio n o cabelo é u m m é t o d o
estabelecido e aceito de avaliação de exposição tóxica anterior a
estes metais (Capítulo 32).
O cabelo apresenta vantagens como amostra biológica porque
é facilmente obtido sem perda da privacidade ou dignidade (a
menos que se o b t e n h a m pêlos pubianos) e não é facilmente
alterado ou m a n i p u l a d o para evitar a detecção da droga. Além
disso, u m a vez depositadas n o cabelo, as drogas são muito mais
estáveis; portanto, o uso anterior da droga pode sei detectado
durante vários meses. Pelo fato de o cabelo crescer a u m a taxa
relativamente constante (0,3 a 0,4 mm/Mia), existe o potencial
para análise segmentar do cabelo para fornecer u m a "narrativa"
do uso anterior da droga.
Os mecanismos pelos quais as drogas são depositadas nos
cabelos não são b e m compreendidos, mas p o d e m incluir (1)
transferência de sangue para o pedículo piloso em crescimento,
(2) transferência do suor e sebo (algumas glândulas sudoríparas
esvaziam-se nos folículos pilosos) e (3) contaminação ambiental.
Os fatores que p o d e m afetar o depósito de drogas nos cabelos
t a m b é m não estão bem estabelecidos, mas p o d e m incluir (1) a
taxa de crescimento do cabelo, (2) localização anatômica do
cabelo, (3) tipo de cabelo, (4) cor do cabelo (conteúdo de mela-
nina), (5) efeitos dos vários tratamentos capilares e (6) contami-
nação ambiental, especialmente por drogas que são fumadas
(maconha, cocaína, heroína e PCP).
As drogas, q u a n d o depositadas nos cabelos, em geral estão
presentes em concentrações relativamente baixas (pg/mg-ng/mg);
portanto, técnicas analíticas sensíveis são necessárias para detec-
ção. Além disso, a droga precursora geralmente está presente em
maior quantidade d o que os metabólitos. Alguns imunoensaios
projetados primariamente para teste de detecção de drogas na
urina são de uso limitado para análise dos cabelos. A confirma-
ção dos resultados do imunoensaio, geralmente por G O M S ,
GC-MS-MS ou LOMS-MS, continua sendo u m requisito para
qualquer aplicação jurídica d o teste de detecção de drogas nos
cabelos. Estas técnicas também podem ser adequadas para
triagem inicial qualitativa de uso abusivo de drogas e para análise
seqüencial direta do cabelo sem imunoensaio anterior.
Para detecção de droga, o cabelo oferece vantagens potenciais,
se comparado com a urina. Entretanto, é necessária uma melhor
compreensão da disposição cinética das drogas nos cabelos. Além
disso, (1) métodos de lavagem, extração ou digestão e análise
terão todos de ser mais padronizados; (2) limites de corte terão
de ser consensuais; e (3) controle de qualidade adequado e mate-
riais de teste de proficiência terão de ser desenvolvidos. Tendo
estes objetivos, SAMHSA propôs valores de corte preliminares
das drogas para análise dos cabelos (Tabela 31-6).
Suor
As drogas p o d e m ser excretadas n o suor e, assim como para os
cabelos, a droga precursora geralmente está presente em u m a
quantidade maior do que os metabólitos. Além disso, a excreção
n o suor pode ser um mecanismo importante pelo qual as drogas
p e n e t r a m nos cabelos.
Os dispositivos para coleta de suor com adesivos semelhantes
a u m a atadura adesiva podem ser usados por vários dias a
semanas, durante as quais a droga, se presente, acumula-se na
almofada absorvente n o adesivo e n q u a n t o o vapor de água escapa
através de u m a cobertura semipermeável. Assim, o teste de detec-
ção de drogas n o suor oferece a possibilidade de m o n i t o r a r o uso
d u r a n t e períodos prolongados de tempo sem a necessidade de
coleta freqúente da urina. O teste de detecção de drogas pelo
suor seria particularmente vantajoso para m o n i t o r a m e n t o do uso
de drogas em instituições de correção ou em programas de rea-
bilitação de drogaditos. Os valores de corte atualmente propostos
pela SAMHSA estão listados na Tabela 31-6.
Saliva (Líquido Oral)
A mensuração de drogas na saliva é interessante tanto com obje-
tivo de m o n i t o r a m e n t o terapêutico de fármacos como para a
detecção de uso de drogas ilícitas. Comparada com a urina, a
saliva é fácil de ser obtida, com m e n o r invasão da privacidade e
menos facilidade de adulteração. A saliva é u m ultrafiltrado do
plasma; portanto, a concentração de drogas nela reflete a fração
livre ou ativa e pode refletir mais estreitamente o efeito da droga
do que é possível com mensurações na urina. A transferência da
droga do sangue para a saliva é influenciada pela ligação da droga
à proteína, pK a , pela solubilidade lipídica e pelo p H do sangue
(a saliva é mais ácida do que o sangue). Em geral, as drogas estão
presentes na saliva em concentração mais baixa e p o d e m ser
detectadas por um período de t e m p o mais curto, se comparado
com o da urina. A detecção de drogas na saliva, portanto, indica
uso recente. Além disso, a concentração de droga na saliva pode
correlacionar-se com o grau de deficiência, exceto q u a n d o a con-
taminação bucal possa ter ocorrido devido a ingestão oral, f u m o
ou inalação da droga. Os valores de corte preliminares da
S A M H S A para drogas na saliva são apresentados na Tabela 31-6.
eles foram validados por um estudo de grande porte.
ETILENO GLICOL
O etileno glicol (etano-l,2-diol) está presente em produtos de
anticongelamento. Ele pode ser ingerido acidentalmente ou com
o propósito de embriaguez ou suicídio.
Resposta Farmacológica e Toxicidade
O etileno glicol enr si é relativamente não-tóxico, e seus efeitos
iniciais n o S N C são semelhantes aos do etanol. Entretanto, o
metabolismo do etileno glicol pela A D H resulta na formação de
inúmeros metabólitos do ácido, incluindo o ácido oxálico e o
ácido glicólico (Figura 31-31).
Estes metabólitos do ácido são responsáveis por grande parte
da toxicidade do etileno glicol, cujas manifestações clínicas
incluem (1) anormalidades neurológicas, (2) acidose metabólica
grave, (3) insuficiência Tenal aguda e (4) insuficiência cardiopul-
monar. A concentração sérica de ácido glicólico correlaciona-se
mais estreitamente com os sintomas clínicos e com mortalidade
do que a concentração do etileno glicol. Devido à rápida elimi-
nação do etileno glicol (ti/2 = aproximadamente 3 horas), sua
concentração sérica pode ser baixa ou indetectável, e a do ácido
glicólico continua elevada. Assim, a determinação de etileno
glicol e d o ácido glicólico fornece informações analíticas clínicas
e de confirmação em casos de ingestão d o etileno glicol. Outros
achados laboratoriais c o m u m e n t e observados com intoxicação
por etileno glicol incluem intervalo osmolar e gaf aniônico
séricos, redução do cálcio sérico e presença de cristais de oxalato
de cálcio na urina. A redução do cálcio sérico resulta em depósito
de oxalato n o tecido ou de u m a possível interferência na resposta
h o r m o n a l paratireoideana noraial, ou de ambos.

CHjOH
EciIeno
Íh,oh ®licnl
Álcool ãesidrogenase
ch 2 oh
I Glioxal
CH 2 OH
I Acidn filicálico
O ' ^OH
r
.H
Ácido glioxílico
. Á
O. OH
V Acido axálico
O^^OH
Figura 31-31 Metabolismo de etileno glicol.
O reconhecimento precoce da intoxicação por etileno glicol
e a necessidade de intervenção terapêutica o p o r t u n a são impor-
tantes devido à meia-vida curta d o composto (cerca de 3 horas).
A concentração sanguínea de etileno glicol pode cah rapida-
mente durante as primeiras 24 hoias após a ingestão. Portanto,
concentrações séricas relativamente baixas (0,05 a 2 g/L) p o d e m
ser observadas na intoxicação grave caso passem várias horas
entre o tempo de ingestão e o da coleta da amostra de sangue.
Nestes casos, a mensuração d o ácido glicólico é especialmente
importante. As concentrações séricas associadas a mortes devido
à ingestão de etileno glicol variaram de 0,06 a 4,3 g/L.
A terapia adequada para intoxicação por etileno glicol inclui
(1) administração de fomepizol (4-metilpirazol) ou etanol para
inibir de maneira competitiva o metabolismo mediado por A D H
do etileno glicol, (2) terapia agressiva com bicarbonato de sódio
para ajudar a aliviar a acidose e (3) hemodiálise ou diurese forçada
para aumentar a remoção do etileno glicol e metabólitos do
ácido. A administração de etanol ou preferivelmente fomepizol
em geral á r e c o m e n d a d a q u a n d o a concentração de etileno glicol
sérico é maior d o que 0,2 g/L. A hemodiálise remove de maneira
efetiva o etileno glicol e o ácido glicólico e é recomendada q u a n d o
a concentração de etileno glicol sérico é maior do que 0,5 g / L ,
com acidose metabólica grave (pH m e n o r que 7,25 a 7,30) ou
com insuficiência renal, independente da concentração de etileno
glicol sérico. O ácido glicólico sérico maior que ou igual a 10
m m o l / L prevê, com alta probabilidade, insuficiência renal aguda
e a necessidade de hemodiálise, e n q u a n t o aqueles pacientes com
concentrações menores que 10 m m o l / L provavelmente requerem
apenas terapia d e antimetabólitos adequada.
Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 613
Metodologia Analítica
A intoxicação por etileno glicol é relativamente rara mas, q u a n d o
ocorre, é importante que o laboratório forneça suporte analitico
rápido (menos de 2 horas). O etileno glicol (e o ácido glicólico)
requer procedimentos cromatográfícos completamente validados
(p. ex., GC-MS). O etileno glicol p o d e ser rapidamente mensu-
rado com o uso de glicerol desidrogenase, mas estes métodos
enzimáticos estão sujeitos a interferência por inúmeras substân-
cias endógenas e exógenas. U m intervalo osmolar sérico maior
que 10 m m o l / L pode ser u m indicador inespecífico da presença
de etileno glicol.
FERRO
Vários metais tóxicos são discutidos nos Capítulos 27 e 32. Pelo fato
de a avaliação na overdose aguda por ferro requerer suporte laborato-
rial de emergência, ele também é discutido neste capítulo.
Resposta Farmacológica e Toxicidade
Q u a n d o a intoxicação aguda por ferro ocorre em crianças, p o d e m
ocorrer morbidade significativa ou morte. Os efeitos tóxicos ini-
ciais do trato GI são resultado de u m a ação corrosiva direta do
ferro na mucosa, que pode causar edema, infarto, ulceração ou
hemorragia de mucosa. C o m o resultado, os sintomas clínicos de
(1) náuseas, (2) vômitos, (3) dor abdominal, (4) diarréia, (5)
hematêmese e (6) melena p o d e m ser evidentes. As ações sistêmi-
cas d o excesso de ferro afetam (1) sistema cardiovascular, (2)
funções metabólicas gerais, (3) fígado e (4) SNC. Os efeitos car-
diovasculares da toxicidade do ferro incluem (1) redução d o
débito cardíaco, (2) acúmulo de sangue venoso e (3) vazamento
capilar, sendo que todos p o d e m levar a hipotensão, choque,
cianose, letargia, taquicardia e acidose lática. N o fígado, o excesso
de ferro pode causar edema ou necrose dos hepatócitos, o que
resulta em testes de f u n ç ã o hepática anormais e coagulopatia. A
disfunção do ciclo de Krebs e a tosforilação oxidativa levam a
acidose metabólica e secundariamente causam hiperglicemia. Os
efeitos no S N C variam desde letargia e e m b o t a m e n t o até coma.
Estes efeitos p o d e m ser secundários a toxicidade cardiovascular,
hepática, metabólica e a uma ação direta d o ferro n o SNC.
O tratamento específico para toxicidade d o ferro envolve a
administração de deferoxamina em ferro quelatado não-ligado.
A decisão de administrar deferoxamina baseia-se na história,
sintomas clínicos e mensuração de ferro sérico. Em geral, há
evidência de uma toxicidade apenas b r a n d a q u a n d o o ferro sérico
está abaixo de 300 p g / d L , e a administração de deferoxamina
n o r m a l m e n t e não é necessária. Q u a n d o o feTto sérico atinge 500
[ig/dL, u m a toxicidade sistêmica grave é provável e pode ser fatal
em concentrações de 1.000 jig/dL ou mais. O ferro sérico deve
ser m e d i d o à admissão e novamente 4 a 6 horas após a ingestão,
q u a n d o a absorção deve estar completa e a concentração sérica
máxima é obtida. A mensuração seriada de ferro sérico é justifi-
cada se u m a medicação de liberação contínua tiver sido ingerida
o u se grandes massas intestinais forem evidentes n o raio X de
abdome.
Metodologia Analítica
A toxicidade do ferro presumivelmente não é provável, a menos
que a concentração sérica total de ferro exceda a capacidade total
de ligação ao ferro (TIBC). Assim, a mensuração de T I B C seria
importante nos casos de intoxicação por ferro, mas é desencora-
jada devido às limitações metodológicas (Capítulo 28). Na deter-
minação da TIBC, o excesso de ferro é adicionado ao soro para
ligar todos os sítios de ligação d o ferro disponíveis. O excesso de
ferro não-ligado é então removido por u m material absorvente
(p. ex., M g C 0 3 ) antes da mensuração d o ferro ligado. Na pre-
614 PARTE IV Analitos
sença de excesso de f e n o e n d ó g e n o , este material a b s o r v e n t e
p o d e ser i n a d e q u a d o p a r a r e m o v e r t o d o o ferro não-ligado, o q u e
resulta e m u m a T I B C f a l s a m e n t e elevada. E n t r e t a n t o , esta limi-
tação n ã o se aplica à m e n s u r a ç ã o h o m o g ê n e a da c a p a c i d a d e de
ligação d o f e r r o i n s a t u r a d o ( U I B C ) , pelo m e n o s até u m ferro
total de 5 0 0 | I g / d L , ou à d e t e r m i n a ç ã o i m u n o q u í m i c a da trans-
ferrina, a m b a s as quais p o d e m ser realizadas e m analisadores
q u í m i c o s gerais a u t o m a t i z a d o s . O T I B C (\xg/dL) é igual ao U I B C
(jag/dL) + Fe ( f l g / d L ) ou à transferrina ( m g / d L ) x 1,43. U m
c o m i t ê de toxicologia especialista da N a t i o n a l A c a d e m y of Clini-
cai B i o c h e m i s t r y r e c o m e n d a a d e t e r m i n a ç ã o destas análises p a r a
avaliação da toxicidade d o ferro. 1 6
A d e f e r o x a m i n a i n t e r f e r e nas m e n s u r a ç õ e s f o t o métricas d o
ferro e U I B C , u m a c o n s i d e r a ç ã o i m p o r t a n t e se o ferTo sérico e
as m e n s u r a ç õ e s d e U I B C f o r e m usadas p a r a m o n i t o r a r a terapia
com deferoxamina. A deferoxamina tem uma c u r t a (aproxi-
m a d a m e n t e 1 hora); p o r t a n t o , u m atraso de p e l o m e n o s 4 h o r a s
após a a d m i n i s t r a ç ã o de d e f e r o x a m i n a seria a p r o p r i a d o antes de
as m e n s u r a ç õ e s de ferro sérico e U I B C serem repetidas.
INSETICIDAS ORGANOFOSFORADO E DE
CARBAMATO
U m agente colinérgico é q u a l q u e r substância q u í m i c a q u e
a u m e n t a os efeitos m e d i a d o s pela acetilcolina n o S N C , n o
sistema n e r v o s o periférico o u e m a m b o s . A acetilcolina é u m
n e u r o t r a n s m i s s o r essencial q u e afeta (1) sinapses parassimpáticas
( a u t ô n o m a s e d o S N C ) , (2) sinapses pré-ganglionares simpáticas
e (3) j u n ç ã o n e u r o m u s c u l a r . A hidrólise da acetilcolina pela
acetilcolinesteTase, q u e está p r e s e n t e n o tecido nervoso, n o r m a l -
m e n t e limita a d u r a ç ã o da ação deste n e u r o t r a n s m i s s o r e possi-
bilita u m a f u n ç ã o sináptica n o r m a l . O s inseticidas organofosfo-
r a d o (p.ex., M a l a t h i o n , P a r a t h i o n , D i a z i n o n , D u r s b a n ) e de car-
b a m a t o (p.ex., Sevin e F u r a d a n ) (Figura 31-32) exercem sua
toxicidade i n i b i n d o a ação da acetilcolinesterase e, p o r t a n t o ,
p r o v o c a n d o u m a resposta colinérgica p r o n u n c i a d a . A inibição
enzimática é c o n s e q ü ê n c i a d a fosforilação ( o r g a n o f o s f o r a d o s ) o u
d a c a r b a m i l a ç ã o (carbamatos) d o g r u p o hidroxila da serina n o
local ativo da co li neste rase. A ligação d e alquilfosforilserina resul-
Inseticida organofosforado
R„ R-3 " por exemplo, " O CH3, O—CH2—CH3
X = por exemplo, B, CN, O ^ NOj
Carbamate inseclicide
O inicial ter r e s p o n d i d o à terapia c o m a t r o p i n a e oxima.
CH]-NH—tf
O—X
inseticida dc cjuI<íuiiu.>
a - pur cwrinfl.i. I|
Figura 3 1 - 3 2 Estruturas químicas gerais paTa inseticidas
organofosforado e de carbamato.
t a n t e sofre hidrólise e s p o n t â n e a c o m s u b s e q ü e n t e reativaçao
enzimática desde velocidades m u i t o lentas até e s s e n c i a l m e n t e
inexistentes, d e p e n d e n d o d o t a m a n h o d o s g r u p o s alquila. A l é m
disso, alguns complexos enzimáticos fosforilados, e s p e c i a l m e n t e
aqueles c o m u m g r u p o alquila s e c u n d á r i o , p e r d e m u m g r u p o
alquila e m velocidades variáveis (geralmente 24 a 48 horas) p a r a
f o r m a r u m a ligação q u e é c o m p l e t a m e n t e resistente até m e s m o
à hidrólise f a r m a c o l o g i c a m e n t e m e d i a d a (Figura 31-33). Esta
reação é c h a m a d a de " e n v e l h e c i m e n t o " da enzima. A o c o n t r á r i o
da ligação fosforil-serina, a ligação carbamil-serina sofre hidrólise
e s p o n t â n e a c o m r e g e n e r a ç ã o da atividade enzimática (24 a 48
horas). Por esta razão e devido à p e n e t r a ç ã o precária n o S N C , a
n euro toxicidade d o inseticida c o m c a r b a m a t o é m e n o s grave e d e
d u r a ç ã o mais curta d o q u e aquela c o m o r g a n o f o s f o r a d o s .
Resposta Farmacológica e Toxicidade
O excesso de acetilcolina sináptica estimula os receptores musca-
rínicos (periféricos e d o S N C ) , mas depois d e p r i m e o u paralisa
os receptores nicotínicos. A ativação d o s receptores m u s c a r í n i c o s
periféricos causa (1) diarréia, (2) micção, (3) miose, (4) bradicar-
dia, (5) êmese, (6) s u d o r e s e , (7) salivação e (8) b r o n c o r r é i a / b r on-
coconstrição.
O s efeitos n e u r o t ó x i c o s n o S N C p e l o excesso d e estimulação
d o s receptores m u s c a r í n i c o s i n c l u e m (1) inquietação, (2) agita-
ção, (3) letargia, (4) c o n f u s ã o , (5) fala ininteligível, (6) convulsões,
(7) c o m a , (8) depressão cardiorrespiratória o u (9) m o r t e .
A estimulação o u paralisia dos receptores n i c o t í n i c o s na
j u n ç ã o n e u r o m u s c u l a r causa (1) fasciculações musculares, (2)
cãibras, (3) fraqueza e (4) paralisia m u s c u l a r respiratória. A esti-
m u l a ç ã o d o s receptores n i c o t í n i c o s n o s gânglios simpáticos
resulta e m h i p e r t e n s ã o , taquicardia, palidez e midríase.
A m o r t e mais c o m u m e n t e resulta de insuficiência respirató-
ria, u m a c o n s e q ü ê n c i a d e paralisia m u s c u l a r m e d i a d a p o r recep-
t o r n i c o t í n i c o , c o m b i n a d a c o m b r o n c o r r é i a facilitada p o r musca-
rínicos, b r o n c o c o n s t r i ç ã o e depressão d o S N C .
A terapia específica p a r a intoxicação p o r inseticida organo-
f o s f o r a d o e d e c a r b a m a t o inclui a d m i n i s t r a ç ã o de a t r o p i n a p a r a
b l o q u e a r as ações m u s c a r í n i c a s (mas n ã o nicotinicas) da acetilco-
lina. A l é m disso, administra-se p r a l i d o x i m a para Teativai a coli-
nesterase. A p r a l i d o x i m a liga-se ao local catalítico da colinesterase
e realiza desfosforilação ou d e s c a r b a m o i l a ç ã o d o g r u p o serina
(Figura 31-33). A p r a l i d o x i m a é inefetiva n a reativação da f o r m a
"envelhecida" da e n z i m a fosforilada. A a d m i n i s t r a ç ã o de pralido-
x i m a p o d e n ã o ser necessária n o s casos de intoxicação p o r inse-
ticida d e c a r b a m a t o p o r q u e a colinesterase q u e sofreu carbamoi-
lação reativa-se e s p o n t a n e a m e n t e e m u m p e r í o d o d e p o u c a s
horas.
As seqüelas neurológicas da intoxicação p o r o r g a n o f o s f o r a d o
(fraqueza m u s c u l a r o u paralisia; s i n t o m a s s e m e l h a n t e s aos d a
d o e n ç a de Parkinson) p o d e m ocorrer após a crise colinérgica
Metodologia Analítica
A acetilcolinesterase s e m e l h a n t e àquela n o tecido n e r v o s o
t a m b é m está p r e s e n t e n o s eritrócitos e sua m e n s u r a ç ã o é útil p a r a
o diagnóstico de intoxicação p o r inseticida o r g a n o f o s f o r a d o ou
d e c a r b a m a t o . A m e n s u r a ç ã o desta colinesterase e d e u m a
s e g u n d a enzima c o n h e c i d a c o m o butirilcolinesterase o u p s e u d o -
colinesterase é discutida n o C a p i t u l o 19.
 Toxicologia Clínica CAPÍTULO 31 BIS

Oxima-fosfonato

V
N
e
H ; ^ o
H 3 < rCs \p/
Pralidoxima X
RO' OR' R</ OR'
V
ò
'V

Colinesterase Inativada Colinesterase Inativada Colinesterase

Regenerada

R1
J Envelhe c i m e n t o

Pralidoxima

Colinesterase Inativa de

Figura 3 1 - 3 3 Reativação de acetilcolinesterase fosforilada por pralidoxima; f o r m a ç ã o de enzima fosforilada

"envelhecida", q u e n ã o reativa. A tríade catalítica em local ativo de serina, histidina e glutamato é representada
por O H , - N H , e u m a carga negativa, respectivamente.

REFERENCIAS
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medicine practice guidelines: recommendations for the use of laboratory
tests to support poisoned patients who present to the emergency
deparrment Clin C h e m 2003;49 357-9
CAPÍTULO 3 2
Thomas P. Moyer, Ph.D., Mary F. Burritt, Ph.D., e John A. Butz, III, B.A.
OBJETIVOS
1. Definir toxina e metais pesados.
2. Listar os efeitos tóxicos de cinco metais, incluindo o chumbo, e
seus antídotos.
3. Descrever os métodos de análise para os metais tóxicos.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A T S D R : A g e n c y for Toxic S u b s t a n c e s a n d Disease Registry.
C E R C L A : Comprehensive Etivironmental Response,
C o m p e n s a t i o n , a n d Liability Act.
M e t a i s P e s a d o s : E l e m e n t o s metálicos c o m altos pesos
moleculares, g e r a l m e n t e tóxicos à vida a n i m a l e vegetal e m
baixas c o n c e n t r a ç õ e s . Tais metais são f r e q ü e n t e m e n t e
residuais n o m e i o - a m b i e n t e e a p r e s e n t a m a c u m u l a ç ã o
biológica. São exemplos o m e r c ú r i o , o c r o m o , o c á d m i o , o
a r s ê n i c o e o c h u m b o . N o t a : o I n t e r n a t i o n a l U n i o n of P u r e
a n d A p p l i e d ChemistTy ( I U P A C ) c o n s i d e r a o t e r m o " m e t a l
p e s a d o " s e m s e n t i d o e q u e passa u m a idéia errada, e
r e c o m e n d a q u e n ã c seja m a i s u s a d o .
N I O S H : N a t i o n a l I n s t i t u t e for O c c u p a t i o n a l Safety a n d
Health.
OMS: Organização M u n d i a l da Saúde.
O S H A : O c c u p a t i o n a l Safety a n d H e a l t h A d m i n i s t r a t i o n .
S A R A : S u p e r f u n d A m e n d m e n t s a n d R e a u t h o r i z a t i o n Act. O
SARA incorporou o Comprehensive Environmental
R e s p o n s e , C o m p e n s a t i o n , a n d Liability Act ( C E R C L A ) e m
17 d e O u t u b r o de 1986.
S u p e r f u n d : U m p r o g r a m a d o governo d o s E U A criado p a i a
limpar locais c o m resíduos perigosos s e m c o n t r o l e n o país.
C o m o p r o g r a m a S u p e r f u n d , resíduos perigosos
a h a n d o n a d o s , a c i d e n t a l m e n t e d e r r a m a d o s o u descarregados
ilegalmente, e q u e c o n f i g u r a m u m a a m e a ç a atual ou f u t u r a
à s a ú d e h u m a n a o u ao m e i o - a m b i e n t e , são colocados s o b
controle.
O
s metais são r e c o n h e c i d o s c o m o toxinas há séculos. H á ,
p o r exemplo, o e n v e n e n a m e n t o p o r arsênico, q u e era o
m é t o d o p r e f e r i d o p a r a d e s t r o n a r a realeza d u r a n t e o
p e r í o d o d o R e n a s c i m e n t o . O e n v e n e n a m e n t o p o r m e r c ú r i o era
c o m u m n o século XVIII n a E u r o p a e era associado à p r o d u ç ã o
d e feltro a partir d a pele de castores para as p o p u l a r e s cartolas.
O s chapeleiros a p r e s e n t a v a m m u d a n ç a s d e c o m p o r t a m e n t o
típicas d o r e s u l t a d o d a exposição ao m e r c ú r i o , l e v a n d o ao uso d o
jargão p o p u l a r "louco c o m o u m chapeleiro". N o s anos 1950, u m
caso trágico de intoxicação p o r m e r c ú r i o o c o r r e u n a Baía d e
M i n a m a t a n o Japão, o n d e g r a n d e s q u a n t i d a d e s d e m e r c ú r i o
industrial f o r a m d e r r a m a d a s . Mais d e 3 . 0 0 0 vítimas f o r a m reco-
nhecidas como tendo a "doença de Minamata", uma síndrome
caracterizada p o r s i n t o m a s d e intoxicação p o r metil-mercúrio.
E m 1971, a c o n t a m i n a ç ã o d e s e m e n t e s d e cereais p o r m e r c ú r i o
causou 6.000 mortes n o Iraque.
Metais Tóxicos
CONCEITOS BÁSICOS
I m p o r t a n t e s questões p a r a c o n s i d e r a r a toxicidade p o r metais
são: (1) E u m m e t a l d e interesse toxicológico? (2) Q u a l a preva-
lência associada ao m e t a l e m questão? (3) Q u a i s são os sinais e
s i n t o m a s da exposição ao metal? (4) O grau d e exposição é c o n h e -
cido? (5) Existem técnicas a d e q u a d a s para m e n s u r a r o metal? (6)
H á tecidos utilizáveis paTa q u a n r i f i c a r o metal?
A p r i m e i r a p a r t e deste c a p í t u l o r e s p o n d e a essas p e r g u n t a s .
A s e g u n d a p a r t e se c o n c e n t r a nas características únicas de vários
metais c o m u n s que s a b i d a m e n t e são tóxicos. O s leitores p o d e m
p r o c u r a r i n f o r m a ç õ e s adicionais s o b r e toxicidade dos metais n o
Tietz Textbook of Clinicai Chemistrj and Molecular Diãgnostics, 4S
edição 12 ou n o C a s a r e t t o & Douí['s Toxicoíogy .10
Prevalência da Toxicidade por Metais
O s seres h u m a n o s f r e q ü e n t e m e n t e e n t r a m e m c o n t a t o c o m
toxinas elementais, c o m exposição crônica e de baixa c o n c e n t r a -
ção o c o r r e n d o c o m mais f r e q ü ê n c i a e m indivíduos isolados d o
q u e e m grandes g r u p o s p o p u l a c i o n a i s . A i n d a h á p r e o c u p a ç ã o
sobre a exposição a baixas c o n c e n t r a ç õ e s de c h u m b o e o efeito
q u e tal exposição causa n o d e s e n v o l v i m e n t o m e n t a l na infância.
O arsênico é c o m u m n o n o s s o meio, e i n d i v í d u o s são ocasional-
m e n t e expostos d e v i d o à falta de c o n h e c i m e n t o sobre os p r o d u t o s
domésticos q u e estão u s a n d o . M u i t o s inseticidas c o n t ê m arsênico
c o m o ingrediente ativo; o u s o sem c u i d a d o s desses p r o d u t o s leva
a u m a exposição significante. O arsênico é f r e q ü e n t e m e n t e iden-
tificado c o m o causa de n e u r o p a t i a periférica e n t r e pacientes q u e
tiverem exposição que n ã o foi suspeita. Áreas c o m água c o n t a m i -
n a d a p o r arsênico n a Baía de Bengala e m Bangladesh e x c e d e r a m
os limites de segurança da O M S (Organização M u n d i a l d a Saúde)
p o r causa da lixiviação de leitos rochosos, r e p r e s e n t a n d o u m sério
risco à s a ú d e da g r a n d e p o p u l a ç ã o q u e vive n a q u e l a Tegião. O
c á d m i o é u s a d o p a r a fabricação de p i g m e n t o s b r i l h a n t e s d e tintas;
p i n t o r e s que n ã o u s a m p r o t e ç ã o respiratória a d e q u a d a e n q u a n t o
fazem p i n t u r a c o m sjmrys dessas tintas, s a b i d a m e n t e s o f r e m g r a n d e
exposição. O c á d m i o é t a m b é m u m a i m p o r t a n t e toxina e m pro-
d u t o s que c o n t ê m tabaco. Foi d e m o n s t r a d o q u e o m e r c ú r i o se
d e s p r e n d e de amálgamas dentários. I n i c i a l m e n t e essa i n f o r m a ç ã o
causou g r a n d e inquietação; e n t r e t a n t o , estudos f a l h a r a m c m achar
u m a relação causal. 17 A l é m d o mais, estudos i n d i c a m que vias d e
a p o p t o s e são iniciadas p o r metais c o m o (1) arsênico, (2) c á d m i o ,
(3) c r o m o , (4) n í q u e l e (5) berílio, e, possivelmente, p o r (6)
c h u m b o , (7) a n t i m õ n i o e (8) cobalto. 11
A p e s a r d e raros, erros d e f a b r i c a ç ã o c a u s a m a p r o d u ç ã o d e
p r o d u t o s q u e c o n t ê m metais tóxicos. Por exemple], n o início dos
anos 1960, u m a cervejaria c a n a d e n s e a c i d e n t a l m e n t e c o n t a m i -
n o u vários lotes dos seus p r o d u t o s c o m cobalto. O p r o d u t o foi
comercializado e c o n s u m i d o pelo p ú b l i c o , r e s u l t a n d o e m u m a
eclosão de d o e n ç a r e n a l e c a r d i o m i o p a t i a . N e s s e tipo de situação,
o Serviço de S a ú d e Pública dos E U A é f r e q ü e n t e m e n t e c h a m a d o
p a r a identificar u m pico d e s i n t o m a s n ã o usuais. U m l a b o r a t ó r i o
clínico deve estar p r e p a r a d o para d a r s u p o r t e a este t i p o de inves-
tigações.
618 PARTE IV Analitos

U m estudo de u m a grande população de pacientes clínicos TABELA 32-1 j Condições nas quais os Metais Podem ser
(N = 329.000) p o n t u o u perspectivas na discussão sobre o papel Fatores Causais
dos metais tóxicos nas doenças. 11 Entre u m grupo de indivíduos
que representavam u m largo espectro de todos os tipos de doença, Metal Condição

com maior concentração d e pacientes de nível terciário, 1.986 Alumínio Na encefalopatia dialítica ou em demências
pacientes (0,6% da população total) foram identificados como Arsênico Paciente relatando dor bilateral que irradia dos
t e n d o algum tipo de achado físico ou relação com exposição, pés para as pernas
indicando u m a razão para complementar a investigação com Cádmio Doença renal que aparece em pintores que
exames para metais. Desses, 152 casos (0,05% da população usam aerossóis
original) foram p o n t u a d o s pelos testes laboratoriais como de alta Deficiência de cobre-zinco Perda da capacidade de cicatrização de feridas
suspeita da participação de metais em suas doenças. Provou-se, Gliumbo Em crianças menores de 2 anos vivendo em
por fim, que 32 casos (0,01% da população, ou 1 em 9.700) casas velhas

foram afetados pela toxicidade dos metais. Dezoito casos eram Manganês Parkinsonismc com início antes dos 50 anos
Mercúrio Mudanças agudas de comportamento, fala
relacionados a arsênico, dois a cádmio, sete a cbumbo e cinco a
arrastada, diminuição de campo visual, perda
mercúrio.
auditiva e de sensibilidade
A incidência de intoxicação por metais nessa população, atri-
Selênio (deficiência] Em pacientes com nutrição parenteral
buída a arsênico, cádmio, c h u m b o e mercúrio, parece ser da
Tálio Perda aguda de cabelo
mesma proporção que os mais freqüentes erros inatos d o meta-
Zincc (deficiência) Pacientes queimados exibindo eritema
bolismo, como hipotireoidismo neonatal e fenilcetonúria. E
também da mesma magnitude que a incidência de hetnocroma-
tose em adultos, u m a doença sugerida como de rastreamento
mandatório. O rastreamento para essas doenças é indicado
difícil que estes compostos gerem toxicidade a menos que eles
porque são tratáveis e o tratamento reduz de forma significativa
sejam injetados diretamente n o sistema vascular. O s elementos
e a longo tempo a morbidez. O mesmo é dito pata as intoxicações
dos grupos IB até VIIB e VIII, n a linha quatro da tabela perió-
por metais. Q u a n d o identificadas precocemente, a doença
dica, são geralmente essenciais à vida, mas são necessários em
causada pela exposição aos metais pode ser p r o n t a m e n t e tratada
baixas concentrações; muitos são co-fatores de proteínas necessá-
com bons desfechos. Em contrapartida, se a exposição não é
rios em suas funções. O trato gastrointestinal e a pele regulam o
identificada e reduzida, d a n o s graves e irreparáveis podem aco-
influxo até certo grau, mas o excesso pode induzir difusão passiva
meter os sistemas nervoso, renal e cardiovascular.
que pode levar à concentração excessiva e toxicidade. Os elemen-
tos na linha cinco e ahaixo dela são classificados como não-essen-
Diagnosticando a Toxicidade ciais (ou, se essenciais, são necessários em níveis de concentração
C o n f i r m a r o diagnóstico de u m a intoxicação por metal é difícil,
picomolares ou menores). A medida que se movem da direita
pois os sinais e sintomas são similares aos de diversas ourras
para a esquerda na tabela periódica, os elementos vão se tor-
doenças. O diagnóstico de toxicidade por metais requer a demons-
n a n d o mais prevalentes e, dessa forma, têm maior potencial de
tração de todos os seguintes fatores: (1) deve haver evidência de
gerar toxicidade. Elementos nos grupos IB e IIB nas linhas seis
u m a fonte de exposição ao metal, (2) o paciente deve ter sinais
e sete e d o grupo II1A até o VIA, nas linhas quatro a seis, são de
e sintomas típicos causados por determinado metal, e (3) deve particular interesse como toxinas, pois eles têm u m a configura-
haver evidência de concentrações anormais do metal em tecidos
ção espacial de elétrons que permite a formação de ligações
adequados para análise. Se u m a dessas características não existir, covalentes com enxofre. Mais à frenre neste capítulo, essa carac-
as outras não são suficientes para fazer o diagnóstico conclusivo terística será identificada como sendo u m fator significante n o
de toxicidade pelo metal. O laboratório tem u m papel chave
mecanismo de ação do gTupo de metais conhecidos como metais
nesse processo, e a eoleta apropriada de material associada a uma pesados." Eles incluem (1) o arsênico, (2) o cádmio, (3) o chumbo,
análise com acurácia fará u m a grande diferença n o diagnóstico (4) o mercúrio e (5) o tálio, que são toxinas de considerável
correto.
importância. O s elementos do grupo VIIA (halogenados), são
N a prática clínica, a análise de toxicidade por elementos deve
essenciais à vida, p o r é m são tóxicos q u a n d o presentes em excesso.
ser sempre considerada na abordagem clínica do paciente com O grupo VTIIA, os elementos inertes, são tóxicos em seu estado
(1) doença renal de origem desconhecida, (2) neuropatia perifé-
gasoso, pois podem causar anóxia; sua característica inerte é a
rica hilateral, (3) mudanças agudas nas funções mentais, (4) infla- causa da toxicidade.
mação aguda do epitélio laríngeo ou nasal, ou (5) uma história
de exposição. Certos elementos p o d e m ser considerados agentes
Rastreamento Ocupacional
ativos, causadores ou deficitários em circunstâncias específicas
Os empregados são freqüentemente monitorados quando traba-
(Tabela 32-1).
lham em u m ambiente onde é possível haver exposição a metais
tóxicos. A forma mais comum de monitorização envolve a quanti-
Classificação d o s Metais ficação das concentrações de partículas aéreas dos metais n o pro-
Alguns metais são essenciais à vida (Capítulo 27), mas se a expo-
cesso de produção. Nos EUA, os valores limites para a concentração
sição de u m indivíduo exceder u m certo limite, podc-sc desen- de partículas aéreas são definidos pelo National Institute for Occu-
volver toxicidade. Metais não-essenciais p o d e m ser tóxicos mesmo
pational Safety and Health (NIOSH) para garantir a segurança dos
em baixas concentrações. U m a revisão da cabeia periódica pode trabalhadores. Os trabalhadores também podem ser monitorados
mostrar algumas pistas na determinação da toxicidade potencial através da coleta de amostras biológicas. O exame mais comumente
de u m metal (Figura 32-1).
Elementos nos grupos IA e I1A nas linhas três a cinco da
tabela periódica geralmente se e n q u a d r a m como elementos " O Internacional U m o n of Puie arid Applied Chemistry (IUPAC) considera o
termo "metal pesado" sem sentido e equivocado, e recomenda que não seja
essenciais. O trato gastrointestinal e a pele são muito eficientes
mais usado. (Duffus JH. "Heavy Metals", a meaningless term 7 IUPAC Techni-
em regular as quantidades corporais desses compostos - é muito
cal Report. Puré Appl C h e m 2002; 74: 793-807.)

IVB VB VIB VIIB
Figura 32-1 Tabela Periódica, com ênfase nos metais de importância clínica e toxicológica.
feito é a coleta d e u m a amostra d e urina, e os resultados são expres-
sos e m u n i d a d e s de concentração d o metal de interesse por grama
de creatinina para normatizar as variações de v o l u m e excretado.
A p e n a s o c á d m i o tem concentrações de excreção urinária definidas
por u m a agência federal norte-americana, para garantir a segurança
d o trabalhador. Informações adicionais técnicas e regulatórias sobre
a toxicidade dos metais estão disponíveis n o site d o Occupational
Safety a n d H e a l t h A d m m i s t r a t i o n ( O S H A ) ( h t t p : / / w w w . o s h a . g o v /
S L T C / m e t a l s h e a v y / i n d e x . h t m l ) . A O M S e a O S H A definiram as
concentrações sangüíneas para c h u m b o que são dadas para avisar
os empregadores q u a n d o os trabalhadores estão superexpostos. O s
limites seguros paTa outros metais foram d e t e r m i n a d o s por organi-
sações profissionais, c o m o a A m e r i c a n C o n f e r e n c e for G o v e r n m e n -
tal Hygienists (http://www.acgih.org).
Métodos Analíticos
O s metais são m e n s u r a d o s em l í q u i d o s biológicos c o m técnicas
analíticas q u e i n c l u e m (1) E s p e c t r o m e t r i a absortiva a t ô m i c a c o m
c h a m a (AAS-F) o u f o r n o de atomização e l e t r o t é r m i c a (AAS-ETA),
(2) Espectroscopia i n d u z i d a p o r emissão associada p l a s m a - óptica
(ICP-OES), (3) E s p e c t r o m e t r i a i n d u z i d a pela associação p l a s m a -
massa (ICP-MS) e (4) E s p e c t r o m e t r i a d e alto d e s e m p e n h o p o r
c r o m a t o g r a f i a l í q u i d a - m a s s a (LC-MS). Elas são específicas e sen-
síveis, e p e r m i t e m ao l a b o r a t ó r i o clinico a c a p a c i d a d e de m e d i r
u m a larga gama de m e t a i s e m c o n c e n t r a ç õ e s clínicas significan-
tes. A ICP-MS p o d e ser usada p a r a m e d i r vários metais simulta-
neamente. 3 ' 1 4 Ensaios f o t o m é t r i c o s são t a m b é m disponíveis, m a s
r e q u e r e m grandes v o l u m e s d e a m o s t r a s e t ê m d e s e m p e n h o ana-
lítico l i m i t a d o . Testes de a m o s t r a s para análise de f l u i d o s bioló-
gicos são c o n s i d e r a d o s o b s o l e t o s p o r q u e t e n d e m ao erro, m u i t a s
vezes r e n d e n d o resultados falso-positivos. O s leitores p o d e m
t o m a r c o m o referência o C a p í t u l o 3 5 d o Tietz Textbook of Clinicai
Chemistr) and Molecular Díagnostics, 4 a edição, q u e descreve deta-
l h a d a m e n t e os m é t o d o s de análise d e metais e m f l u i d o s biológi-
cos descritos n e s t e capítulo i2 .
Metais Tóxicos CAPÍTULO 32 619
; VIII 1 IB
METAIS ESPECÍFICOS
C e r t o s metais são c o n h e c i d o s p o r s e r e m tóxicos q u a n d o os seres
h u m a n o s são expostos a elevadas c o n c e n t r a ç õ e s , e cinco metais
são listados e n t r e as 2 0 substâncias n o t o p o da lista p r i o r i t á r i a
de substâncias perigosas de 2 0 0 5 d a C E R C L A / S u p e r f u n d *
( h t t p : / / w w w . e p a , g o v / s u p e i f u n d / a c t i o n / l a w / c e r c l a . h t m ) . Estão
inclusos o arsênico (N° 1), c h u m b o (N° 2), m e r c ú r i o (N 2 3),
c á d m i o (N° 8) e c r o m o (N° 17) ( h t t p : / / w w w . a t s d r . c d c . g o v / c x c x 3 .
html). O u t r o s m e t a i s de interesse i n c l u e m (1) o a l u m í n i o , (2) o
berílio, (3) o cobalto, (4) o cobre, (5) o ferro, (6) o m a n g a n ê s , (7)
o n í q u e l , (8) a platina, (9) o selênio, (10) o silício, (11) a p r a t a e
(12) o tálio. A A g e n c y for Toxic S u b s t a n c e s a n d Disease Registry
( A T S D R ) p r o d u z "arquivos toxicológicos" para m u i t o s desses
metais e m seu site ( h t t p : / / w w w . a t s d r . c d c . g o v / t o x p r o 2 . h t m l ) .
Essas substâncias perigosas são classificadas c o n f o r m e a sua fre-
q u ê n c i a de o c o r r ê n c i a , toxicidade e p o t e n c i a l de exposição ao ser
h u m a n o . V á r i o s desses m e t a i s são c o n s i d e r a d o s e l e m e n t o s essen-
ciais e t a m b é m são discutidos n o capítulo 27.
Alumínio
A toxicidade pelo a l u m í n i o está ligada à exposição oral q u e
resulta d e p r o d u t o s f a r m a c ê u t i c o s q u e c o n t ê m a l u m í n i o , c o m o
q u e l a n t e s à base de a l u m í n i o e antiácidos. C o m o os a n t i á c i d o s
de v e n d a livre em farmácias são f o n t e s i m p o r t a n t e s d e exposição
h u m a n a ao a l u m í n i o , folhetos d e explicação p a r a pacientes n a
E u r o p a c o n t ê m avisos d a possível toxicidade d o a l u m í n i o . O
a l u m í n i o é t a m b é m u m agente tóxico se a d m i n i s t r a d o de f o r m a
parenteral.
* 0 Superfund Amendments and Reauthorization Acc (SARA) incorporou o
Comprehensive Environmental Response, Compensation, and Liability Acc
(CERCLA) em 17 de outubro de 1986.
620 PARTE IV Analitos
E m c o n d i ç õ e s fisiológicas n o r m a i s , a ingesta n o r m a l d e alu-
m í n i o é e n t r e 5 e 10 m g / d i a . N o r m a l m e n t e , essa q u a n t i d a d e é
c o m p l e t a m e n t e excretada pela filtração g l o m e r u l a r Tenal d o alu-
m í n i o q u e está n o sangue. Pacientes c o m insuficiência renal
p e r d e m essa capacidade de excreção e são passíveis de intoxicação
p o r a l u m í n i o A diálise n ã o é m u i t o eficiente e m e l i m i n a r o
a l u m í n i o e p e d e até ser u m a f o n t e de exposição. A l é m disso, é
u m a prática c o m u m a d m i n i s t r a r c o m p o s t o s orais à base d e alu-
m í n i o e m pacientes c o m insuficiência renal, p a r a reduzir a q u a n -
t i d a d e d e fosfato a b s o r v i d o da dieta, d e f o r m a a evitar o a c ú m u l o
excessivo de fosfato, U m a p e q u e n a fração desse a l u m i n i o p o d e
ser absorvida; pacientes c o m insuficiência r e n a l a c u m u l a m esse
a l u m í n i o . Seguida à diálise, p o d e o c o r r e r a d m i n i s t r a ç ã o de albu-
m i n a p a r a r e p o r a q u e foi r e m o v i d a d u r a n t e o p r o c e d i m e n t o .
A l g u n s p r o d u t o s c o m a l b u m i n a t ê m alto c o n t e ú d o de a l u m í n i o ,
r e s u l t a d o d o processo de p u r i f i c a ç ã o f a r m a c ê u t i c a que passa a
a l b u m i n a p o r filtros d e silicato de a l u m í n i o .
O a l u m í n i o acumula-se n o s a n g u e se n ã o for filtrado pelos
rins. N o sangue, ele se liga f o r t e m e n t e a p r o t e í n a s j c o m o a trans-
ferrina, e é r a p i d a m e n t e d i s t r i b u í d o p e l o c o r p o . O excesso de
alumínio leva a u m a c ú m u l o nos ossos e n o cérebro. Nos ossos,
0 a l u m í n i o substitui o cálcio n o processo d e mineralização, des-
t r u i n d o a f o r m a ç ã o óssea n o r m a l (Figura 32-2). O depósito de
a l u m i n i o n o s ossos i n t e r r o m p e a troca n o r m a l de cálcio; o cálcio
n o s ossos deixa de estar disponível para a reabsorção n a c o r r e n t e
s a n g u í n e a , u m processo c o n t r o l a d o fisiologicamente pelo para-
tOTmônio (PTH) e pela 1,25 diidroxi-vitamina D . O a l u m í n i o
liga'se aos sítios o n d e o cálcio n o r m a l m e n t e se liga n a g l â n d u l a
paratireóide, c a u s a n d o u m a resposta fisiológica a n o r m a l pela
para tireóide, o q u e resulta e m u m a característica b i o q u í m i c a q u e
é p r a t i c a m e n t e diagnostica d e d o e n ç a p o r sobrecarga de a l u m í n i o
- P T H a n o r m a l m e n t e baixo p a r a o grau de insuficiência r e n a l
p r e s e n t e c o m b i n a d o c o m a l u m í n i o sérico elevado.
E m indivíduos c o m f u n ç ã o r e n a l n o r m a l , as c o n c e n t r a ç õ e s
d e a l u m í n i o jerico são n o r m a l m e n t e m e n o r e s q u e 6 | i g / L .
Pacientes c o m insuficiência renal invariavelmente t ê m concentra-
ções séricas de a l u m í n i o m u i t o maiores q u e este valor. Diretrizes
clínicas p u b l i c a d a s e m 2 0 0 3 s u g e r e m q u e pacientes s e m sinais ou
s i n t o m a s d e osteomalácia ou e n c e f a l o p a t i a e m geral têm concen-
trações de a l u m í n i o sérico m e n o r e s q u e 20 fJ.g/L e c o n c e n t r a ç õ e s
de P T H maiores q u e 16 p m o l / L , valores típicos para hiper para-
t i r e o i d i s m o s e c u n d á r i o associado à insuficiência renal. Pacientes
c o m sinais e sintomas de osteomalácia ou encefalopatia t ê m ,
t i p i c a m e n t e , c o n c e n t r a ç õ e s d e a l u m í n i o sérico maiores q u e 6 0
Hg/L e c o n c e n t r a ç õ e s d e P T H m e n o r e s q u e 16 p m o l / L . Esses
p a r â m e t r o s laboratoriais i n d i c a m d o e n ç a óssea relacionada ao
a l u m í n i o - Pacientes c o m c o n c e n t r a c õ e s de a l u m í n i o sérico
Doença Doença óssea com
/
ó s s e a leve baixo tumover
Doença óssea do Doença óssea
hiperparatireoidísmo. associada à Qstecmalácia
uremia
Efeitos máximos
Efeitos máximos do
da PTH aluminio
Alumínia sérico < 60 ng/mL Alumínio sérico >
PTH > 5 pmol/mL 100 ng/mL
PTH < 5 pmol/mL
Figura 32-2 Efeitos d o a l u m í n i o na fisiologia óssea.
maiores q u e 2 0 (ig/L, mas m e n o r e s q u e 6 0 Hg/L, são identifica-
dos c o m o possíveis c a n d i d a t o s à d o e n ç a óssea r e l a c i o n a d a ao
a l u m í n i o ; esses pacientes p r e c i s a m d e medidas agressivas para
d i m i n u i r sua exposição diária a o a l u m í n i o . As m e d i d a s para
reduzir a exposição ao a l u m í n i o i n c l u e m (1) troca d e q u e l a n t e s
à base d e a l u m í n i o p o r q u e l a n t e s à base d e cálcio, (2) garantir
q u e a água d a diálise c o n t e n h a m e n o s q u e 10 p g / L de a l u m i n i o ,
e (3) garantir q u e a a l b u m i n a u s a d a d u r a n t e a terapia pós-diálise
seja livre de a l u m í n i o .
Despertou-se interesse n o p a p e l d o a l u m í n i o n a d o e n ç a d e
A l z h e i m e r (DA) q u a n d o se o b s e r v o u q u e o a l u m i n i o se a c u m u l a
n a r e d e d e n e u r o f i b r i l a s dos p a c i e n t e s c o m D A . A p e s a r d e u m a
relação d e causa e efeito e n t r e o a c ú m u l o d e a l u m í n i o n o c é r e b r o
e a D A precisar ser d e m o n s t r a d a d e f o r m a conclusiva, e s t u d o s
m o s t r a m c l a r a m e n t e a u m e n t o da c o n c e n t r a ç ã o d e a l u m í n i o n o
cérebro. E possível q u e o a c ú m u l o d e a l u m í n i o n a r e d e de n e u -
rofibrilas de p a c i e n t e s com D A se]a u m a c h a d o s e c u n d á r i o asso-
ciado à d o e n ç a , mas n ã o d i r e t a m e n t e r e l a c i o n a d o à causa. A
glicação d o s beta-amilóides t e m u m papel n a D A e p o d e causar
alterações estruturais d e p r o t e í n a s que a u m e n t a m a ligação ao
alumínio.
A m a i o r i a d o s dispositivos utilizados para a r m a z e n a r o sangue
coletado e m f l e b o t o m i a s tem u m a e x t r e m i d a d e de b o r r a c h a que
c o n t é m silicato de a l u m í n i o . C o n s e q ü e n t e m e n t e , q u a n d o a
agulha atravessa essa b o r r a c h a p a r a d e p o s i t a r o sangue n o dispo-
sitivo, o c o r r e c o n t a m i n a ç ã o n a a m o s t r a c o m a l u m í n i o , p r o d u -
zindo-se u m a c o n c e n t r a ç ã o a n o r m a l deste m e t a l . T i p i c a m e n t e , o
sangue coletado e a r m a z e n a d o e m t u b o s - p a d r ã o ficará c o n t a m i -
n a d o c o m 2 0 a 6 0 ( i g / L d e a l u m í n i o . S e n d o assim, t u b o s de
coleta especiais são necessários p a i a teste q u e analisam a l u m í n i o .
Esses t u b o s estão disponíveis e m d i s t r i b u i d o r e s comerciais e
devem s e m p r e ser usados.
O a l u m í n i o é t i p i c a m e n t e m e n s u r a d o p o r ICP-MS. C o m o
alternativa pode-se utilizar a AAS-ETA, mas deve-se a t e n t a r para
as interferências na matriz.
Antimônio
O a n t i m ô n i o p u r o (Sb) é m u i t o frágil e p o u c o u s a d o e m proces-
sos industriais. Ligas d e Sb, e n t r e t a n t o , são usadas e m vários
c a m p o s da tecnologia. Poi e x e m p l o , a d i c i o n a r Sb ao c h u m b o ,
e s t a n h o e cobre a u m e n t a a resistência desses metais q u a n d o são
u s a d o s c o m o eletrodos, projéteis, metais para impressão e rola-
m e n t o s . O u t r o s usos incluem p r o d u t o s q u í m i c o s resistentes a
fogo, p i g m e n t o s e corantes.
A exposição n o local de t r a b a l h o à p o e i r a de S b d u r a n t e u m
p e r í o d o de a n o s leva à p n e u m o c o n i o s e . O t a m a n h o das partícu-
las de areia d e trióxido d e Sb a u m e n t a d e f o r m a significante a
o c o r r ê n c i a d e p n e u m o c o n i o s e , s e n d o as partículas m e n o r e s mais
nocivas. O s t r a b a l h a d o r e s sob g r a n d e risco são aqueles q u e tra-
b a l h a m n o subsolo e n a p r o d u ç ã o de metais. F u m a r p o d e con-
tribuir p a r a o a g r a v a m e n t o d o s p r o b l e m a s respiratórios. O s sin-
t o m a s da exposição a g u d a i n c l u e m (1) gosto metálico, (2) cefaléia,
(3) n á u s e a e (4) t o n t u r a . A p ó s u m p e q u e n o i n t e r v a l o d a exposi-
ção s u r g e m v ô m i t o s , diarréia e cólicas intestinais. A gravidade
d o s s i n t o m a s d e p e n d e t a n t o d a q u a n t i d a d e q u a n t o d a via de
c o n t a t o . N a intoxicação crônica, ot> efeitos adversos à s a ú d e
i n c l u e m (1) arritmias cardíacas, (2) irritação ocular e de vias
aéreas superiores, (3) a b o r t o s e s p o n t â n e o s , (4) p a r t o s p r e m a t u r o s
e (5) d e r m a t i t e . Linfocitose, eosinofilia e u m a r e d u ç ã o n a conta-
gem de leucócitos e plaquetas t a m b é m são vistas, e i n d i c a m lesão
n o f í g a d o e n o b a ç o . U m a deficiência n a coagulação s a n g u í n e a
é vista c o m doses letais d e Sb. A respiração torna-se superficial e
irregular, e, q u a s e sempre, a m o r t e é p o r paralisia respiratória.
H á evidências q u e e m b a s a m o a u m e n t o d o risco d e desenvolvi-

mento de câncer de p u l m ã o em trabalhadores que inalam Sb,
mas o efeito pode ser multifatoiial, por exemplo, pela presença
de arsênico no ambiente de trabalho. E importante lembrar que
q u a n d o ocorre intoxicação com o metal Sb, o efeito é devido não
só ao Sb, mas também ao chumbo, arsênico, ou outros metais
que façam parte da liga metálica.
Arsênico
O arsênico (As) é largamente conhecido como toxina, tendo
ganhado notoriedade pelo extenso uso como agente anti-sífilis
entre a nobreza da Renascença e como antídoto contra envene-
n a m e n t o agudo por arsênico, uma vez que a administração
crônica de pequenas doses protege contra uma intoxicação aguda
por uma dose maciça. Esse agente foi memoravelmente utilizado
no conhecido conto Arsenic a n d Old Lace como meio de ' 'ter-
minar com pessoas indesejáveis". Mesmo hoje, o arsênico conti-
nua sendo u m agente tóxico perigoso, c o m o evidenciado pelo
incidente em Bangladesh, n o qual centenas de pessoas se enve-
nenaram com água de fontes contaminadas pela extração de
arsênico em pedreiras. C o m o mencionado anteriormente, o arsê-
nico é listado como o agente tóxico n ú m e r o um na lista de
prioridades de substâncias perigosas do U.S. CERCLA. O arsê-
nico ainda é encontrado em alguns inseticidas.
O arsênico existe em inúmeras formas tóxicas e não-tóxicas
(Figura 32-3). As formas tóxicas são as espécies inorgânicas As3",
também denotadas As (III); os mais tóxicos As3", também conhe-
cidos c o m o As(V); e seus metabólitos parcialmente desintoxica-
dos, monometil de arsénio (MMA) e dimetil de arsénio (DMA).
A desintoxicação ocorre no fígado, sendo que o As5* é reduzido
a AS3+; ambos são metilados em M M A e DMA. C o m o resultado
dessa desintoxicação, As 3 ' e As5+ são encontrados na urina logo
após a ingestão, enquanto o M M A e D M A predominam após
24hs da ingestão. O pico de concentração urinária do As 3 + e As i1
ocorre aproximadamente após 10 horas e retorna ao normal
entre 20 e 30 horas após a ingestão. A concentração urinária de
M M A e D M A atinge seu pico, normalmente, entre 40 e 60 horas
e retorna ao nível basal entre 6 a 20 dias após a ingestão. A meia-
vida do arsénico inorgânico no sangue é de 4 a 6 horas e dos
seus metabólitos metilados entre 20 e 30 horas. As concentrações
séTicas de arsênico ficam elevadas por u m período curto após ele
teT sido administrado, rapidamente desaparecendo no pool de
fosfato do corpo Após a ingesta, o arsênico pode ser detectado
por menos de 4 horas na corrente sanguínea.
As formas não-tóxicas de arsênico estão presentes em muitos
alimentos. A arsenobetaína e a aisenocolina são as formas mais
comuns de arsênico orgânico encontradas nos alimentos (Figura
OH CH 3
OH I exposição excessiva. Em u m estudo, a maior quantidade de arsê-
HO—/IS—O HO-As—O
HO' "OH (Í)H AH
Arsénico III Arsênico V Monometil de arsénio
(ácido arsenoso) (ácido arsênico) (ácido mera no arsô nico)
CH 3
CII 3
iu: | cu,
H^^ch, As
X
CH3 © lugar do fosfato. O arsênico absorvido circula rapidamente e se
I CH 7
HO—As=0
<^H3 ÍH^oh À.
O OH
Dimeril cie arsénio Arsenocolina Arsenobetaína
(ácido cacodílico)
Figura 32-3 E s t r u t u r a s das espécies de arsênico.
Metais Tóxicos CAPÍTULO 3 2 621
32-3). Os alimentos que n o r m a l m e n t e contêm concentrações
significantes de arsênico orgânico são a ostra e outros predadores
da cadeia alimentar do oceano, como o bacalhau. Conseqüente-
mente a taxa de excreção de arsênico em indivíduos saudáveis é
aproximadamente de 120 pjig em uma coleta de 24 horas. Após
a ingesta, a arsenobetaína e a arsenocolina passam rapidamente
pela filtração glomerular e se concentram na urina. Os arsênicos
orgânicos são completamente excretados após 1 a 2 dias da
ingesta, e não sobram metabólitos tóxicos residuais. Aparente-
mente a meia-vida do arsênico orgânico é de 4 a 6 horas. O
consumo de frutos do mar antes de uma coleta de amostra de
urina para testes de arsênico resulta em elevação da concentração
de arsênico detectável, isso pode causar erro de interpretação.
A toxicidade do arsênico se deve a três mecanismos diferen-
tes, dois dos quais são relacionados à transferência de energia. O
arsênico liga-se avidamente a ácidos diidrolipôicos, que são co-
fatores da piruvato-desidrogenase. A ausência do co-fator inibe a
conversão do piruvato em acetil-coenzima A, o primeiro passo da
gluconeogênese. O arsênico t a m b é m compete com o fosfato para
reagir com a adenosina-difosfatc (ADP), resultando na formação
de A D P com menos energia que a adenosina-trifosfato (ATP). O
arsênico também se liga com qualquer grupo sulfidril hidratado
de proteínas, distorcendo a configuração tridimensional da pro-
teína e levando à perda de sua atividade. O arsênico é também
u m conhecido carcinógeno, mas o mecanismo de seus efeitos
ainda é pouco conhecido. O British antilewisite (BAL) é u m
antídoto eficiente para tratar a intoxicação por arsênico; o agente
ativo n o BAL é o dimercaprol, u m agente redutor de sulfidril.
Isso sugere que o mecanismo primário de ação da toxicidade do
arsênico é relacionado à sua ligação com o sulfidril. O arsênico
também interfere na atividade de diversas enzimas da via de
síntese do grupo Heme. Também há evidência do a u m e n t o do
risco de câncer de bexiga, pele e pulmão após o consumo de água
muito contaminada por arsênico 3 .
A análise de cabelo é freqüentemente utilizada para docu-
mentar o tempo de exposição ao arsênico. O arsênico circulante
n o sangue liga-se a proteínas pela formação de complexos cova-
lentes com grupos sulfidril do aminoácido cisteína. C o m o o
arsênico tem alta afinidade por cueratina, que tem alto conteúdo
de cisteína, a concentração de arsênico nos cabelos e nas u n h a s
é maior do que em outros tecidos. Várias semanas após a expo-
sição, podem aparecer nas unhas estrias brancas, chamadas de
linhas de Mees, o que é causado pela desnaturação da queratina
por metais como arsênico, cádmio, c h u m b o e mercúrio. C o m o
o cabelo cresce n u m a taxa aproximada de 0,5 cm pot mês, o
cabelo coletado da nuca tem sido usado para documentar expo-
sição Tecente. Pêlos púbicos e axilares são usados para documen-
tar exposições crônicas (seis meses a u m ano). Concentração de
arsênico no cabelo maior que 1 }ig/grama de peso seco indica
nico observada foi 210 pg/grama de peso seco, em u m caso de
exposição crônica que levou à morte. 8 O sangue é o último
material usado para identificar exposição ao arsênico. As concen-
trações de arsênico sérico ficam elevadas por u m período curto
após a administração, após o qual o arsênico se liga às proteínas
e desaparece nos estoques de fosfato, o que acontece porque o
corpo reconhece o arsênico como fosfato, incorporando-o no
distribui em diversos tecidos. Concentrações séricas normais são
detectadas por menos de 4 horas após a ingesta. Esse teste é útil
apenas para documentar uma exposição aguda q u a n d o o arsê-
nico p o d e estar maior do que ICO n g / m L por u m período curto
de tempo. Normalmente, a concentração sérica de arsênico é
menor do que 35 n g / m L .
622 PARTE IV Analitos
Berílio
O berílio (Be) é u m m e t a l alcalino q u e n ã o é necessário p a r a o
c o i p o h u m a n o e é tóxico. Ligas metálicas de berílio são leves,
rígidas e t ê m alto p o d e r de c o n d u z i r eletricidade. O berílio metá-
lico, as ligas d e berílio e cerâmica são usados e m diversos meca-
n i s m o s , c o m o e m (1) a p a r e l h o s d e n t á r i o s , (2) tacos d e golfe, (3)
dispositivos isolantes, (4) cadeiras de rodas, (5) c o n s t r u ç ã o de
satélites e espaçonaves, (6) p r o d u ç ã o d e placas de circuito, (7)
energia n u c l e a r e (8) m o d u l a d o r d e n ê u t r o n s .
A p o p u l a ç ã o e m geral se expõe ao berílio através da água e
d a c o m i d a , n o e n t a n t o as c o n c e n t r a ç õ e s são m u i t o baixas e n ã o
t ê m c o n s e q ü ê n c i a s clínicas. A p r i n c i p a l via pela qual o berílio
e n t r a n o c o r p o é o t r a t o respiratório, e a exposição i n d u s t r i a l
n o r m a l m e n t e o c o r r e pela inalação e ingestão d e p o e i r a de
berílio. O s c o m p o s t o s d e berílio i n a l a d o s s a e m d o p u l m ã o de
f o r m a m u i t o lenta. C o m p o s t o s solúveis são a b s o r v i d o s n u m grau
m u i t o m a i o r d o q u e o ó x i d o d e berílio, q u e é m e n o s solúvel. O s
sais d e berílio são f o r t e m e n t e ácidos q u a n d o dissolvidos e m
água, e se i m a g i n a q u e esse seja o m a i o r efeito tóxico aos tecidos
h u m a n o s . O berílio a b s o r v i d o acumula-se n o esqueleto. O cisa-
rance renal é m u i t o l e n t o . O berílio inibe u m a v a r i e d a d e d e
sistemas enzimáticos, i n c l u i n d o (1) a fosfatase alcalina, (2) a
fosfatase ácida, (3) a f o s f o g l i c e r o m u t a s e , (4) a h e x o q u i n a s e e (5)
a lactato d e s i d r o g e n a s e .
A exposição aguda é rara, n o r m a l m e n t e causada p o r u m
a c i d e n t e industrial o u explosão, e t i p i c a m e n t e resulta e m p n e u -
m o n i t e q u í m i c a . A exposição crônica ao berílio n o local de tra-
b a l h o t e m levado a decisões de s a ú d e o c u p a c i o n a l devido ao seu
p o t e n c i a l e m causar u m a c o n d i ç ã o respiratória p o t e n c i a l m e n t e
fatal e progressiva, c h a m a d a d o e n ç a crônica d o berílio (CBD),
caracterizada pela f o r m a ç ã o d e g r a n u l o m a s resultantes de u m a
reação i m u n e às partículas d e berílio n o p u l m ã o . E s t u d o s s u g e r e m
q u e o t a m a n h o das partículas d e berílio afeta n ã o só o local de
d e p o s i t e , mas t a m b é m a q u a n t i d a d e depositada. Isso p o d e
i n f l u e n c i a r a taxa de clearance e, c o n s e q ü e n t e m e n t e , o t e m p o de
c o n t a t o e n t r e as células imunológicas e o berílio. H á m u i t o s a n o s
notou-se q u e as células d o p u l m ã o e d o sangue d e p a c i e n t e c o m
C B D se proliferavam q u a n d o expostas a u m a cultura c o m berílio.
Esse e s t u d o foi r e f i n a d o e tornou-se o teste d e proliferação de
linfócitos n o berílio (BeLPT), e é o atual " p a d r ã o - o u r o " p a r a o
diagnóstico de C B D . O curso clínico da C B D é variável e é
impossível de se prever o p r o g n ó s t i c o .
Cádmio
O c á d m i o (Cd) é u m s u b p r o d u t o da f u s ã o d o zinco e d o c h u m b o .
É u s a d o n a i n d ú s t r i a (1) na galvanoplastia, (2) n a p r o d u ç ã o d e
b a t e r i a s recarregáveis d e n í q u e l , (3) c o m o p i g m e n t o d e t i n t a s ,
(4) e m p r o d u t o s d o t a b a c o . R e s p i r a r os v a p o r e s d o c á d m i o leva
à d e t e r i o r a ç ã o d o epitélio nasal e congestão p u l m o n a r q u e l e m b r a
o e n f i s e m a c r ô n i c o . U m a f o n t e c o m u m de exposição crônica é a
inalação d e tintas spray sem o u s o de e q u i p a m e n t o d e p r o t e ç ã o .
M e c â n i c o s de a u t o m ó v e i s r e p r e s e n t a m u m g r u p o d e t r a b a l h a d o '
res q u e t ê m exposição significativa ao c á d m i o .
A toxicidade d o c á d m i o se assemelha a de o u t r o s m e t a i s
(arsênico, m e r c ú r i o e c h u m b o ) q u a n t o à lesão renal. D i s f u n ç ã o
r e n a l c o m p r o t e i n ú r i a d e início tardio (ao l o n g o d e anos) é u m a
a p r e s e n t a ç ã o típica. A exposição c r ô n i c a ao c á d m i o causa d a n o s
renais devidos ao seu acúmulo 1 8 . A toxicidade d o c á d m i o se
expressa pela f o r m a ç ã o de associações e n t r e c á d m i o e proteínas,
m o d i f i c a n d o suas e s t r u t u r a s c o n f o r macio nais l e v a n d o à desnatu-
ração. Essa d e s n a t u r a ç ã o protéica o c o r r e n o s locais d e m a i o r
c o n c e n t r a ç ã o : n o alvéolo, se a exposição é causada pela inalação
de poeira, e n o s t ú b u l o s proximais d o s rins, p o r ser esta a m a i o r
via d e excreção.
E m 1992, o N I O S H o b r i g o u q u e e m p r e g a d o s expostos ao
c á d m i o n o local de t r a b a l h o fossem m o n i t o r a d o s usando-se a
q u a n t i f i c a ç ã o de c á d m i o e creatinina n a u r i n a , e x p r e s s a n d o os
resultados e m m i c r o g r a m a s d e c á d m i o p o r grama d e creatinina 1 6 .
U m a excreção d e c á d m i o m a i o r q u e 3 j i g / g r a m a d e creatinina
indica exposição significativa ao c á d m i o . R e s u l t a d o s m a i o r e s q u e
15 Jlg d e c á d m i o p o r g r a m a de c r e a t i n i n a são c o n s i d e r a d o s indi-
cativos d e exposição grave. O c á d m i o n a u r i n a é u m a m e d i d a
mais específica da exposição ao c á d m i o d o q u e o u t r o s marcado-
res de f u n ç ã o renal, c o m o as p2-microglobulina, p r o t e í n a ligadora
d e retinol o u a N-acetilglicosaminidase.
A concentração normal de cádmio no sangue é menor que 5
n g / m L , e as maiores c o n c e n t r a ç õ e s estão entre 0,5 e 2 n g / m L .
U m a u m e n t o m o d e r a d o d e c á d m i o n o sangue (3 a 7 n g / m L )
p o d e ser associado ao u s o d e tabaco. 1 2 A toxicidade aguda se
observa q u a n d o a c o n c e n t r a ç ã o n o s a n g u e ultrapassa 5 0 n g / m L .
A excreção n o r m a l diária d e c á d m i o é m e n o r q u e 3 |Xg/dia. A
coleta d e amostras d e u r i n a c o m u m a s o n d a leva a resultados
elevados, u m a vez q u e o material da s o n d a c o n t é m traços d e
c á d m i o q u e são extraídos c o n f o r m e a u r i n a passa. Reservatórios
plásticos coloridos p a r a u r i n a d e v e m ser evitados d e v i d o aos
p i g m e n t o s d o plástico q u e p o d e m ser à base d e c á d m i o . O c á d m i o
é n o r m a l m e n t e quantificado por AAS atômico, mas t a m b é m
p o d e ser q u a n t i f i c a d o c o m acurácia pelo ICP-MS.
Cromo
A exposição o c u p a c i o n a l ao c r o m o (Cr) r e p r e s e n t a u m perigo à
saúde. 1 3 O c r o m o é utilizado e x t e n s i v a m e n t e e m (1) fabricação
d e aço sem e s t a n h o , (2) galvanização c o m c r o m o , (3) c u r t i m e n t o
d e couro, (4) p i g m e n t o n a m a n u f a t u r a têxtil, (5) solução d e
limpeza, e (6) c o m o a n t i c o r r o s i v o e m sistemas d e r e s f r i a m e n t o .
A f o r m a tóxica d o c r o m o é C r 6 ' (Cr[VI]), q u e é raro; u m a m b i e n t e
d e forte oxidação é necessário para converter a f o r m a c o m u m
Cr 3 * (Cr(IIIJ) a Cr 6 + , c o m o e n c o n t r a d o q u a n d o o Cr 3 + é exposto
a altas t e m p e r a t u r a s n a p r e s e n ç a d e oxigênio ou d u r a n t e a galva-
nização d e alta v o l t a g e m . A inalação d e vapores d e Cr 6 + causa
erosão d o epitélio nasal e p r o d u z c a r c i n o m a s n o pulmão. 1 5 O Cr É *
é m u i t o solúvel e m lipídios e p r o n t a m e n t e atravessa a m e m b r a n a
celular, e n q u a n t o o Cr3"" é insolúvel e n ã o cruza as m e m b r a n a s .
C l i n i c a m e n t e , m o n i t o r i z a r amostras biológicas p a r a Cr 6 + n ã o é
n e m p r á t i c o n e m c l i n i c a m e n t e útil para detectar a toxicidade d o
c r o m o , já q u e n o i n s t a n t e e m q u e ele e n t r a na célula ele é redu-
zido a Cr 3 *, q u e n ã o é tóxico. E m vez disso, m o n i t o r i z a r o ar n o
local d e p r o d u ç ã o para C r 6 + é a m a n e i r a u s u a l d e testar a expo-
sição ao Cr é + . A q u a n t i f i c a ç ã o d o total de c r o m o na u r i n a t e m
sido u s a d a p a r a avaliar a exposição ao c r o m o , m a s n ã o indica se
a exposição foi e s p e c i f i c a m e n t e ao Cr 6 +
Cobalto
O cobalto (Co) é e n c o n t r a d o e m ligas metálicas q u e (1) são m u i t o
duras, (2) t ê m alto p o n t o de f u s ã o e (3) são resistentes à oxidação.
A exposição o c u p a c i o n a l o c o r r e d u r a n t e a p r o d u ç ã o de ligas
metálicas e leva à d o e n ç a p u l m o n a r intersticial. C a r d i o m i o p a t i a
e insuficiência renal são s i n t o m a s da exposição aguda ao cobalto.
Isso é exemplificado p e l a incidência d e exposição p o p u l a c i o n a l
ao cobalto q u a n d o cerveja c o n t a m i n a d a c o m esse m e t a l é consu-
m i d a . A q u a n t i f i c a ç ã o d o cobalto na u r i n a é u m m e i o efetivo de
identificar i n d i v í d u o s c o m exposição excessiva.
O cobalto n ã o é a l t a m e n t e tóxico, mas doses altas o suficiente
irão p r o d u z i r (1) e d e m a p u l m o n a r , (2) alergia, (3) náusea, (4)
v ô m i t o s , (5) h e m o r r a g i a e (6) insuficiência renal. S i n t o m a s crô-
nicos i n c l u e m (1) s í n d r o m e p u l m o n a r , (2) irritação d e pele, (3)
alergia, (4) irritação gastrointestinal, (5) náusea, (6) c a r d i o m i o p a -
tia, (7) distúrbios h e m a t o l ó g i c o s e (8) a n o r m a l i d a d e s d e tireóide.

Observou-se que a inalação da poeira d u r a n t e a produção de ligas
metálicas de cobalto causa doença intersticial pulmonar. Q u a n d o
manipulado de forma inapropriada,* 50 o C o causa intoxicação por
radiação devida à exposição a raios gama. A exposição ao cobalto
sozinho pode não provocar toxicidade e deve ser considerada n o
contexto de exposição a múltiplos metais.
O cobalto é quantificado em amostras biológicas pelo AAS e
pelo ICP-MS.
Cobre
A homeostasia e a análise d o cobre (Cu) são discutidas n o Capí-
tulo 27. A ingestão de cobre provoca séria toxicidade, e ele pode
ser encontrado em pesticidas. Além disso, o cobre é u m dos
agentes ativos em tintas contra corrosão marinha e como u m
preservativo de madeira o qual é utilizado em madeira verde
tratada com altas concentrações de cobre e arsênico. A ingestão
dessas fontes produz (1) desconforto gastrointestinal grave com
irritação da parede epitelial do trato gastrointestinal, (2) anemia
hemolítica, (3) hepatite centrolobular com icterícia e (4) d a n o
renal. O excesso de ingestão de cobre atrapalha a absorção de
zinco, levando à deficiência de zinco, que é freqüentemente carac-
terizada pela cura vagarosa. A apresentação clássica da toxicidade
pelo cobre é representada pela doença genética que causa acúmulo
de cobre, conhecida como doença de Wilson. Essa doença é
caracterizada pelo dano hepatocelulaT (aumento de transamina-
ses) e / o u mudanças de h u m o r e comportamento devidos ao
acúmulo de cobre nos neurônios do sistema nervoso central. As
bases genéticas para essa doença jã foram identificadas.
Ferro
A homeostase e a análise do ferro (Fe) são revisadas n o Capítulo
28. Os suplementos de ferro são usados f r e q ü e n t e m e n t e para
manter u m estoque adequado n o corpo. Ocasionalmente a
ingesta ultrapassa as necessidades diárias, resultando em toxici-
dade pelo ferro. A ingestão aguda de mais de 0,5 g de ferro
produz irritação grave do epitélio do trato gastrointestinal e
resulta em hemossiderose, que pode se desenvolver em cirrose
hepática. A presença de quantidades excessivas de ferro n o sangue
e na urina define o diagnóstico.
Chumbo
O c h u m b o (Pb) é u m metal c o m u m e n t e encontrado n o ambiente,
c considerado u m a toxina aguda e crônica. O c h u m b o está pre-
sente em altas concentrações (mais de 3 5 % do peso/espessura)
em tintas fabricadas antes de 1978. O conteúdo de c h u m b o per-
mitido em tintas para uso domiediar foi limitado em menos de
0,5% em 1978, mas o c h u m b o ainda é encontrado em tintas
direcionadas a uso não doméstico e em pigmentos usados por
artistas. Produtos de cerâmica usados em casas, como vasilhas e
tigelas, vendidos fora d o comércio normal (como produtos feitos
por artistas), contêm significantes quantidades de chumbo, que
se desprende da cerâmica por ácidos fracos, como vinagre e sucos
de frutas. Cristais feitos com c h u m b o contêm mais de 10% d o
metal, que se desprende durante a estocagem em longo prazo de
líquidos ácidos como sucos de frutas. O c h u m b o t a m b é m é encon-
trado nn lixn de áreas adjacentes a casas pintadas com tintas a
base de c h u m b o e em estiadas, onde ele se acumula devido ao
uso de gasolina com c h u m b o pelos automóveis. O uso de gasolina
com chumbo tem diminuído de forma significativa desde a intro-
dução de gasolina sem o metal, o que foi requisitado nos Estados
Unidos desde 1978, para automóveis de uso pessoal. O c h u m b o
também é encontrado n o solo perto de áreas industriais abando-
nadas o n d e ele era usado. A água que passa através de canos
soldados com c h u m b o acaba tendo algum conteúdo do metal,
Metais Tóxicos CAPITULO 32 623
com concentrações mais altas quando a água é ligeiramente ácida.
Alguns líquidos (por exemplo, bebidas alcoólicas destiladas de
forma clandestina em tubos de chumbo), e alguns medicamentos
caseiros tradicionais t a m b é m contêm chumbo, A exposição ao
c h u m b o por qualquer u m a dessas formas de contato, seja inges-
tão, inalação ou pela pele, causa toxicidade significativa.
U m a dieta típica nos Estados Unidos contribui com aproxi-
m a d a m e n t e 300 |_ig de c h u m b o por dia, dos quais 1% a 10% são
absorvidos; crianças p o d e m absorver mais de 5 0 % da quantidade
ingerida na dieta. A fração de c h u m b o absorvida é a u m e n t a d a
p o r deficiências nutricionais. A maior parte da ingestão diária é
excretada pelas fezes após a passagem pelo trato gastrointestinal.
Apesar de u m a significante fração do c h u m b o absorvido ser
rapidamente incorporada aos ossos e eritrócitos, o metal acaba
sendo d i f u n d i d o por todos os tecidos. Tecidos com alto teoT
lipídico, como o sistema nervoso central, são particularmente
sensíveis às formas orgânicas d o chumbo. Todo o c h u m b o absor-
vido acaba, por fim, sendo excretado pela bile ou pela urina. O
tumover do c h u m b o dos tecidos (exceto o ósseo) ocorre em apro-
ximadamente 120 dias.
O c h u m b o expressa sua toxicidade através de diversos meca-
nismos (Figuras 32-4 e 32-5). Por exemplo, ele inibe fortemente
a ácido-aminolevulínico-desidratase (ALAD), u m a das enzimas
que catalisa a síntese de heme a partir das porfirinas. A inibição
da A L A D causa acúmulo de protoporfirina nos eritrócitos (Capí-
tulo 29), que é u m significante marcador de exposição ao chumbo.
A anemia causada pela falta de h e m e é f r e q ü e n t e m e n t e obser-
vada na toxicidade pelo c h u m b o . O c h u m b o t a m b é m tem alta
avidez por elétrons, o que leva à formação dc ligações covalentes
com o grupo sulfidril da cisteína nas proteínas. Dessa forma, as
proteínas em todos os tecidos expostos ao c h u m b o terão c h u m b o
ligado a elas. A queratina d o cabelo contém u m a grande porcen-
tagem de cisteína, comparada a ourros aminoácidos, e tem a
propriedade de se ligar avidamente ao c h u m b o ; a análise d o
cabelo q u a n t o ao c h u m b o é u m bom marcador de exposição.
O desenvolvimento de toxicidade por c h u m b o segue u m
padrão progressivo (Figura 32-5). Crianças jovens são particular-
m e n t e propensas aos efeitos d o c h u m b o porque elas têm maior
chance de se expor ao chumbo. 1 2 Por exemplo, u m a criança t e n d e
a passar muito tempo em contato com o chão. Em casas antigas
que foram pintadas com tintas à base de chumbo, fragmentos de
c h u m b o e poeira se acumulam n o chão, e as crianças acabam
ingerindo essas partículas.
Ciclo do ácido cítrico
Succ inil CoA
Heme
\ Ferroquelala se
\
G icina Pb 1 s
Protopo •firina IX
Ácido 5-arninolevulínico Protoporfin nogênio IX
PBG Sintase Copro-oxidase
Pb — 9
Mitocôndria
Ci tosai
Porfobilinogêrio Ufoporfirinogênio III Caproporfirinegênio III
I
Uroporfirinogênio I
*
Coproporfirinogénio I
Figura 3 2 - 4 Efeitos do chumbo na eritropoiese.
624 PARTE IV Aralitos

Concentração de g u í n e a s d e c h u m b o caíram para u m valor m é d i o d e 1,4 \xg/dL

Chumba na Sangue (Mg e n t r e os 2C e 4 9 anos, e para u m valor m é d i o de 1,9 [ l g / d L e n t r e
de Pb/dL)
ok SO p 69 anos. 1 3 D a d a a d i m i n u i ç ã o das concentracÕes sanguí-
n e a s de c h u m b o e m adultos, é i m p o r t a n t e rever as r e c o m e n d a -
Morte. ções acerca d a exposição. E m 2 0 0 0 , o C D C r e c o m e n d o u q u e ,
c o m o m e d i d a de prevenção, a c o n c e n t r a ç ã o s a n g u í n e a e m traba-
l h a d o r e s expostos ao c h u m b o fosse r e d u z i d a a m e n o s de 25
IMOOl—- Encefalopatia
| i g / d L até o a n o d e 2010. 2 0 As c o n c e n t r a ç õ e s de p r o t o p o r f i r i n a
Encefalopatia eritrocitária n ã o são u m m a r c a d o r sensível d a baixa c o n c e n t r a ç ã o
Nefropatia • Anemia pela exposição ao c h u m b o , mas são u m m a r c a d o r definitivo da
Anemia overdose p o r c h u m b o . A c o n c e n t r a ç ã o de p r o t o p o r f i r i n a eritro-
~ Diminuição da citária m a i o r q u e 6 0 ^ g / d L é u m m a r c a d o r significante d e expo-
expectativa de vida sição ao c h u m b o . A análise sérica d e c h u m b o é d e u s o l i m i t a d o
Cólicas
p o r q u e as c o n c e n t r a ç õ e s séricas f i c a m a n o r m a i s p o r u m c u r t o
""" Neuropatias periféricas t
p e r í o d o de t e m p o após a exposição. N o r m a l m e n t e o c o n t e ú d o
Infertilidade (homens)
capilar d e c h u m b o é m e n o r q u e 5 (i/g; a c o n c e n t r a ç ã o capilar
Síntese de hemoglobina +
m a i o r q u e 2 5 ( i / g indica exposição grave ao c h u m b o .
_Nefropatia
E de vital i m p o r t â n c i a prevenir a exposição c o n t í n u a ao
Pressão arterial (homens) 4
Metabolismo da vitamina D + 30 c h u m b o q u a n d o as c o n c e n t r a ç õ e s s a n g u í n e a s e x c e d e m limites
Acuidade | aceitáveis. Por exemplo, a A m e r i c a n A c a d e m y of Pediatrics reco-
' auditiva
m e n d a q u e o u s o d e quelantes seja iniciado se a c o n c e n t r a ç ã o
— Protoporfirina eritrocitária
(homens) s a n g u í n e a exceder 4 5 j i / d L 1
Velocidade de condução }. 20 U m a toxicidade grave p e l o c h u m b o p o d e precisar d o u s o d o
nervosa q u e l a n t e BAL, a d m i n i s t r a d o d e f o r m a e n d o v e n o s a . O dimerca-
p r o l oral é u m a terapia-padrão e é u s a d o a m b u l a t o r i a l m e n t e p a r a
P r e t a p a r f i r i n a eritrocitária ^
Protoporfirina eritrocitária 4 todos os pacientes, exceto aqueles c o m casos graves de intoxica-
Metabolismo da vitamina D (?} (mulheres) ção p o r c h u m b o .
Toxicidade no A análise d o c h u m b o é feita de r o t i n a n o s a n g u e p o r q u e o
desenvolvimento c h u m b o fica c o n c e n t r a d o n o s eritrócitos. Deve-se ter c u i d a d o
Ql (?) I 10 * Hipertensão q u a n d o se o b t é m s a n g u e capilar; a c o n t a m i n a ç ã o de superfícies,
Audição I
Crescimento | . a coleta de v o l u m e i n s u f i c i e n t e e a m i s t u r a i n a d e q u a d a c o m o
Transferência trans placenta ria ácido e t i l e n o d ia m i n o t e t r acético ( E D T A ) r e s u l t a m f r e q ü e n t e -
m e n t e e m rejeição d a amostra. R e s u l t a d o s de análise d e u r i n a
t a m b é m se c o r r e l a c i o n a m c o m a exposição.

4 Aumento da função { Diminuição da função

Figura 3 2 - 5 Efeitos d o c h u m b o i n o r g â n i c o em crianças e a d u l t o s
( c o n c e n t r a ç ã o t r e n o r d e efeitos adversos observáveis). (Em: Royce SE,
N e e d l e m a r i H L , e d s . Casê studies i n eninronme-nUil m e d i c i n e : LeaJ
W a s h i n g t o n D C : U S Public H e a l t h Service, A T S D R , 1990.)
O teste definitivo para a toxicidade p o r c h u m b o é a m e d i d a
d a c o n c e n t r a ç ã o n o s a n g u e . Diversos e s t u d o s m o s t r a r a m u m a
relação inversa e n t r e as c o n c e n t r a ç õ e s s a n g u í n e a s de c h u m b o e
o Q I d e crianças, q u e era m e n o r q u a n t o m a i o r fosse a concen-
tração d e c h u m b o . E m resposta, o C e n t e r for Disease C o n t r o l
a n d P r e v e n t i o n ( C D C ) foi c o n t i n u a m e n t e d i m i n u i n d o o limite
s u p e r i o r de c h u m b o a d m i t i d o p a r a crianças, q u e agora é d e
m e n o s de 10 \Àg/dL. É t a m b é m i m p o r t a n t e q u e a m e d i d a m é d i a
de c h u m b o n a c o r r e n t e s a n g u í n e a d e crianças caiu de 1.5 H g / d L
e m 1978 p a r a 2 j i g / d L e m 1999, graças às m e d i d a s adotadas,
c o m o a retirada d o c h u m b o da gasolina. Estudos q u e avaliaiaui
o i m p a c t o intelectual e m crianças c o m c o n c e n t r a ç õ e s de c h u m b o
m e n o r e s q u e 10 ( i g / m L i n d i c a m q u e h á u m a relação inversa
e n t r e as c o n c e n t r a ç õ e s d e c h u m b o e o Q I de crianças, m e s m o
e m c o n c e n t r a ç õ e s s a n g u í n e a s m e n o r e s q u e 10 Jig/dL. 11
A O M S d e f i n i u que c o n c e n t r a ç õ e s m a i o r e s q u e 3 0 J l g / d L e m
a d u l t o s i n d i c a m exposição significativa. C o n c e n t r a ç õ e s m a i o r e s
q u e 6 0 j i g / d L i n d i c a m u s o de terapia q u e l a n t e . D e m a n e i r a
similar à situação o b s e r v a d a e m criancas, as c o n c e n t r a ç õ e s san-
Manganês
O manganês (Mn) é amplamente distribuído no ambiente e é
(1) u m d o s c o m p o n e n t e s d o s tijolos, (2) p r e s e n t e e m diversas
toxicity. ligas metálicas c o m o a n t i c o r r o s i v o , (3) u s a d o e x t e n s i v a m e n t e
e m l a b o r a t ó r i o s c o m o u m a g e n t e de limpeza p a r a o b j e t o s d e
v i d i o e (4) u m p i g m e n t o c o m u m e m tintas. O s seres h u m a n o s
exibem toxicidade pelo manganês q u a n d o expostos a grandes
q u a n t i d a d e s d a p o e i r a desse m e t a l . A p ó s a e x p o s i ç ã o c r ô n i c a ,
o m a n g a n ê s se a c u m u l a n a substancia nigra d o cérebro, c a u s a n d o
u m distúrbio neurodegenerativo semelhante ao Parkinson,
conhecido c o m o manganismo. A toxicidade pelo manganês
t a m b é m é o b s e r v a d a e m crianças q u e r e c e b e n u t r i ç ã o p a r e n t e -
ral c r o n i c a m e n t e .
As c o n c e n t r a ç õ e s de m a n g a n ê s n o s a n g u e ou n a u r i n a são
b o n s i n d i c a d o r e s d e exposição. O s valores d e referência, para
adultos, d a q u a n t i d a d e de m a n g a n ê s n o s a n g u e são 0 , 4 a 1,1
n g / m L (7 a 20 n m o l / L ) para o s o r o o u p l a s m a e 7,7 a 12,1 n g /
m L (140 a 2 2 0 n m o l / L ) para o s a n g u e c o m o u m t o d o . A excreção
diária típica d e m a n g a n ê s n a u r i n a é de 0,2 a 0,5 j i / d i a . Entre-
t a n t o , a p r o x i m a d a m e n t e 5 % das pessoas n o r m a i s excretam mais
d e 2 ^,/dia d o metal, provavelmente p o r q u e estão expostas a
níveis a n o r m a i s d o m e t a l .
A m a i o r p a r t e d o m a n g a n ê s n a dieta n ã o é absorvida. C o m o
o c o n t e ú d o de p o e i r a d e m a n g a n ê s é c o m u m , a c o n t a m i n a ç ã o
d a u r i n a c o m o m e t a l ocorre f a c i l m e n t e . Traços de c o n t a m i n a ç ã o
d e preservativos ácidos u s a d o s para estabilizar a u t i n a t a m b é m
são observados. O m a n g a n ê s é q u a n t i f i c a d o pelo AAS-ETA o u
p e l o ICP-MS.

Mercúrio
A atmosfera e a superfície da terra são expostas a milhares de
toneladas de mercúrio (Hg) anualmente. A maior parte dessa
exposição vem (1) como resultado do desgaste natural de rochas
(30.000 toneladas/ano), (2) de indústrias o n d e ele é usado na
eletrólise, em dispositivos elétricos e como fungicida (6.000 tone-
ladas/ano) e, (3) de sua incorporação em amálgamas dentários
(90 toneladas/ano). Além disso, o mercúrio é usado largamente
na indústria do papel c o m o clareador; os extratos de plantas
produtoras de papel são conhecidas fontes de mercúrio.
O mercúrio é essencialmente atóxico em sua forma elementar
(Hg 0 ), Na ausência de qualquer sistema biológico ou químico que
altere o Hg 0 , é possível consumi-lo por via oral sem qualquer
efeito colateral. Entretanto, u m a vez que o Hg 0 tenha sido qui-
micamente modificado em formas inorgânicas ionizadas, c o m o
o Hg2"", ele se torna tóxico. A bioconversão em qualquer forma
alquilizada, como, por exemplo, o metil-mercúrio (CH 3 Hg + ),
torna-o extremamente tóxico, por ser altamente seletivo para
tecidos ricos em lipídios, c o m o os neurônios. A ordem relativa
de toxicidade é a seguinte:
Hg° (atóxico) << Hg 2+ « < CH 3 Hg + (maior toxicidade)
O mercúrio é quimicamente convertido do seu estado elementar
em u m estado ionizado em um processo industrial que expõe o
Hg 0 a u m oxidante forte, corno a clorina. O mercúrio elementar
é t a m b é m convertido biologicamente tanto em Hg 2+ quanto em
formas alquiladas por microrganismos que existem n o intestino
h u m a n o normal e no sedimento do f u n d o de lagos e rios.
Q u a n d o o Hg 0 entra nesses sedimentos, ele é absorvido por
bactérias, fungos e outros microrganismos; esses organismos o
convertem me tribo I icamente em Hg», C H 3 H g \ ( C H J J H g , e
outras formas.
A toxicidade do mercúrio se expressa em três formas. Primeiro,
o Hg2* reage com os grupos sulfidril das proteínas, causando uma
mudança na estrutura terciária da proteína e a subseqüente perda
de sua atividade biológica. C o m o o Hg 2+ se concentra nos rins
durante o processo normal de filtração, os rins são os órgãos-alvo
da maior parte da toxicidade. Segundo, com a mudança estrutural
das proteínas mencionada anteriormente, algumas proteínas se
tornam imunogênicas, desencadeando uma proliferação de linfó-
citos B que geram imunoglobulinas que se ligam a novos antígenos
(tecidos colagenosos são particularmente sensíveis a esse efeito).
Terceiro, as espécies alquilizadas de mercúrio, como o metil-mer-
cúrio, são particularmente lipofílicas e se ligam a proteínas de
tecidos ricos em lipídios, como os neurônios; a mielina é particu-
larmente suscetível à degeneração através desse mecanismo.^
Experiências com a. toxicidade do mercúrio vêm crescendo
desde as investigações do derramamento industrial de mercúrio
de 1951 a 1963 na Baía de Minamata no Japão. Os peixes na Baía
de Minamata tornaram-se carreadores de mercúrio na cadeia ali-
mentar. A população local que tinha sua dieta dependente desses
peixes passou a apresentar sintomas de envenenamento por metil-
mercúrio, o que inclui ataxia, fala empastada, diminuição do
campo visual, perda auditiva e mudanças sensitivas, caracterizadas
histológica mente por necrose d o córtex cerebral. Esses sintomas
se tornaram conhecidos como "a doença de Minamata".
No final dos anos 1980, a população tomou conhecimento da
exposição ao mercúrio a partir de amálgamas dentários Estudos
recentes, entretanto, não confirmaram uma relação causal.17
Suspeitas foram levantadas sobre a possível relação entre a
exposição ao mercúrio a partir de vacinas e o autismo. Nos EUA,
a prevalência de autismo cresceu de 1 em aproximadamente
2.500, na metade dos anos 1980, para 1 em aproximadamente
Metais Tóxicos CAPÍTULO 32 625
300 crianças, em meados dos anos 1990.' Alguns acreditam que
esse a u m e n t o é devido ao mercúrio presente em vacinas c o m o o
preservativo Timerosal (sódio-etil-mercúrio-tiossulfato).' Em
2001, o C o m m i t t e e on Immunization Safety Review of the Board
on Health Promotion and Disease Prevention of the Institute of
Medicine iniciou u m estudo para revisar a conexão entre as
vacinas que contêm mercúrio e doenças que afetam o desenvol-
vimento neurológico, incluindo o autismo. O comitê p o n t u o u
diversos relatos, e, no seu octogésimo primeiro, em 2004, foi
relatado que a hipótese era plausível biologicamente, mas que
não havia evidências suficientes para aceitar ou negar uma
conexão causal, e recomendaram u m programa de pesquisas. 9
As fontes na dieta t a m b é m contribuem na quantidade de
mercúrio no corpo já que diversos alimentos contêm esse metal.
Por exemplo, como conseqüência do acúmulo de metil-mercúrio
na cadeia alimentar aquática, os seres h u m a n o s são expostos ao
metal ao comer alimentos contaminados como (1) peixes, (2)
ostras e (3) mamíferos marinhos.
Em adultos, casos de intoxicação por metil-mercúrio são carac-
terizados pela degeneração focal de neurônios em regiões do
sistema nervoso central, como o córtex cerebral e o cerehelo.
D e p e n d e n d o do grau de exposição ainda no útero, o metil-mer-
cúrio pode levar a efeitos que variam de morte fetal até atrasos do
desenvolvimento neural. Conseqüentemente, como (1) gestantes,
(2) mulheres em idade fértil e (3) crianças jovens estão particular-
mente em risco, a U.S. Food and Drug Administration (FDA)
recomenda que se evite comer tubarões, peixe-espada e cavala."
Entretanto, não sc alcançou u m consenso definitivo q u a n t o à
segurança dos níveis de exposição materna durante a gestação,
A análise de sangue, urina e cabelo é utilizada para determi-
nar o grau de exposição ao mercúrio. A concentração n o r m a l de
mercúrio no sangue é m e n o i que 10 p g / L . Indivíduos que têm
exposição ocupacional leve (p. ex., dentistas), p o d e m rotineira-
mente ter concentrações sanguíneas do metal da ordem de 15
pg/L, Exposição significativa é demonstrada q u a n d o a concen-
tração de mercúrio n o sangue é maior que 50 p g / L (se exposição
for por metil-mercúrio) ou maior que 200 p g / L (se for exposição
a Hg 2+ ). A O M S preconiza que a exposição diária ao mercúrio
segura é de 45 p g / d i a , sendo que uma excreção urinária diária
de 50 pg/dia indica exposição significativa. N o r m a l m e n t e o
cabelo contém m e n o s de 1 pg de Hg/grama; quantidades maiores
indicam grande exposição. O tratamento com BAL ou penicila-
mina mobiliza o mercúrio, permitindo sua excreção na urina. A
terapia é monitorada através da excreção urinária de mercúrio; o
tratamento termina q u a n d o a excreção urinária diária cai a
menos de 50 pg/L.
Níquel
O níquel (Ni) é freqüentemente usado (l) na produção de ligas
metálicas graças às suas propriedades anticorrosivas e de a u m e n t o
da resistência, (2) em baterias recarregáveis e (3) como catalisador
na hidrogenação de óleos. O elemento níquel é não-tóxico,
exceto por causar inflamação em pontos de contato. E sabido
que o níquel é essencial à vida em concentrações muito baixas.
O níquel-carbonil (Ni [CO] 4 ), usado em refinarias de petróleo, é
u m dos produtos químicos conhecidos mais tóxicos ao ser
h u m a n o . O níquel carbonil é absorvido após ser inalado e pron-
tamente atravessa todas as membranas biológicas, e inibe de
forma não competitiva a ATPase e R N A polimerase.'' Pacientes
' C o m o nota histórica, uma epidemia ocorreu em 1976 na Filadélfia e ficou
conhecida como a "doença dos legionários". Antes de a causa ser identificada
como microbiológica, foram feitas sérias considerações sobre a possibilidade
de ser o níquel carbonil o causador, porque a apresentação dos pacientes
lembrava aquela esperada para os expostos a este complexo à base de níquel.
626 PARTE IV Analitos
expostos ao n í q u e l c a r b o n i l exibem r a p i d a m e n t e c o n g e s t ã o pul-
m o n a r e i n a b i l i d a d e e m oxigenar a h e m o g l o b i n a , e n a s e q ü ê n c i a
s u r g e m lesões de (1) p u l m ã o , (2) fígado, (3) rins, (4) adTenais e
(5) b a ç o . O u t r o s c o m p o s t o s de n í q u e l f o r a m descritos c o m o
tóxicos e m ratos.
Pacientes s u b m e t i d o s à diálise são expostos ao níquel e acu-
m u l a m esse m e t a l n o s a n g u e e e m o u t r o s órgãos. A p a r e n t e m e n t e
essa f o r m a d e exposição n ã o causa efeitos adversos à s a ú d e . O
n í q u e l é t i p i c a m e n t e q u a n t i f i c a d o p e l o AAS-ETA.
Platina
U m a v a r i e d a d e d e agentes antineoplásicos q u e c o n t ê m platina
(Pt), u s a d o s e m q u i m i o t e r a p i a , é c h a m a d a d e cisplatina (cts-
d i c l o r o - d i a m i n o p l a t i n a diidrato). T o d o s esses c o m p o s t o s t ê m
a l g u m a n e f r o t o x i c i d a d e q u e é relacionada à c o n c e n t r a ç ã o d e
p l a t i n a n a circulação s a n g u í n e a . Apesar de n ã o ser r o t i n a a
d o s a g e m d a c o n c e n t r a ç ã o d e p l a t i n a n o s pacientes r e c e n d o cis-
platina, a q u a n t i f i c a ç ã o dessas c o n c e n t r a ç õ e s e m pacientes c o m
insuficiência r e n a l a j u d a a identificar se o metal é a causa d a
p e r d a d e f u n ç ã o . Picos de c o n c e n t r a ç ã o sérica maiores d o q u e
1 j i g / m L , p o r é m m e n o r e s q u e 1,5 | i g / m L , se c o r r e l a c i o n a m c o m
b a i x a n e f r o t o x i c i d a d e e b o a resposta terapêutica. T a n t o o AAS-
E T A c o m o o ICP-MS são u s a d o s para q u a n t i f i c a r a p l a t i n a .
Selênio
O selênio (Se) é u m e l e m e n t o essencial e t e m u m papel e m
m i n i m i z a r o d a n o biológico c a u s a d o pela exposição ao arsênico
e ao c á d m i o . A toxicidade pelo selênio é o b s e r v a d a e m a n i m a i s
q u a n d o a ingestão diária ultrapassa 4 0 0 | l g / L (5,08 [ i m o l / L ) . O s
efeitos teratogênicos são f r e q ü e n t e m e n t e n o t a d o s n a p r o l e d e
a n i m a i s q u e vivem e m solo c u j o c o n t e ú d o e m t e r m o s d e selênio
é alto, c o m o n o centro-sul d a D a k o t a d o Sul e n a costa n o r t e d a
C a l i f ó r n i a . A toxicidade ao selênio e m seres h u m a n o s n ã o é
descrita c o m o u m p r o b l e m a significativo, exceto e m casos agudos
d e overdose. O selênio é e n c o n t r a d o em m u i t a s v i t a m i n a s ven-
d i d a s l i v r e m e n t e e m farmácias p o r q u e se imagina que sua ativi-
d a d e a n t i o x i d a n t e é anticarcinogênica. N ã o h á evidências subs-
tanciais de q u e o selênio impeça o d e s e n v o l v i m e n t o d e câncer.
O selênio t i p i c a m e n t e é q u a n t i f i c a d o pelo ICP-MS, t e n d o c o m o
alternativa o A A S , após se m i s t u r a r o material d a coleta c o m u m a
matriz m o d i f i c a d o r a .
Silício
O silício (Si) é o e l e m e n t o mais a b u n d a n t e de n o s s o a m b i e n t e ;
c o n s t i t u i 2 6 % d a crosta terrestre. D o p o n t o d e vista toxicológico,
diversas f o r m a s d e silício são d e interesse, i n c l u i n d o óxidos
a m o r f o s d e silício (p. ex., os asbestos) e p o l í m e r o s metilados d e
silício (p. ex., o silicone).
A inalação de poeiras q u e c o n t ê m asbestos leva ao d e p ó s i t o
d e fibras de asbesto n o s alvéolos p u l m o n a r e s . Essas fibras são
espículas que t ê m f o r m a d e agulhas, c o m a p r o x i m a d a m e n t e 150
[im de c o m p r i m e n t o e q u a s e 15 jim d e diâmetro. Q u a n d o essas
fibras são inaladas, elas se d e p o s i t a m n o s alvéolos o n d e são
envolvidas p o r m a c r ó f a g o s e se t o r n a m revestidas p o r p r o t e í n a s
e m u c o p o l i s s a c a r í d e o s , f o r m a n d o os "corpos d e asbestos". O
d i a g n ó s t i c o de asbestose é feito p o r (1) i n t e r p r e t a ç ã o d e u m a
radiografia d e tórax p o r u m radiologista, (2) d e m o n s t r a ç ã o d e
asbestos n o escarro e (3) d o c u m e n t a ç ã o da p r e s e n ç a dos c o r p o s
d e asbestos e m u m a biópsia de p u l m ã o , por m e i o de microscopia
eletrônica. A análise direta d o tecido p u l m o n a r para pesquisai a
sílica n ã o é Útil p o r q u e t o d o o tecido p u l m o n a r é i n f i l t r a d o c o m
sílica, s e n d o q u e a m a i o r i a n ã o é asbesto. Dessa f o r m a , a análise
direta para pesquisa d e sílica n ã o distingue asbestose d e u m a
exposição n o t m a l ao silício.
As p r e o c u p a ç õ e s a respeito d o uso d e silicone e m implantes,
e sobre sua possível toxicidade, vieram ao d o m í n i o p ú b l i c o c o m
base nos relatos de alta prevalência d e d o e n ç a s d o tecido conectivo
associada ao a u m e n t o das m a m a s , O silicone parece induzir u m a
resposta d e células p o l i m o r f o n u c l e a r e s e macrófagos, q u e se ligam
a p e q u e n a s partículas d e silicone e as t r a n s p o r t a m aos l i n f o n o d o s ,
o n d e se a c u m u l a m . O u t r o s e s t u d o s n ã o s u s t e n t a m o papel reu-
matológico d o silicone. A q u a n t i f i c a ç ã o das c o n c e n t r a ç õ e s de
silicone n o sangue o u n o s tecidos se correlaciona c o m a presença
de implantes, mas n a o c o m s i n t o m a s e d o e n ç a articular.
Prata
O interesse clínico n a análise da p r a t a (Ag) é l i m i t a d o à m o n i t o -
rização d e pacientes (1) c o m q u e i m a d u r a s q u e são t r a t a d o s c o m
sulfadiazina de p r a t a e (2) pacientes t r a t a d o s c o m descongestio-
n a n t e s nasais à base d e p r a t a . E m a m b o s os casos, a p r a t a se
d e p o s i t a e m diversos órgãos, i n c l u i n d o a c a m a d a suhepitelial da
pele e d e m e m b r a n a s mucosas, p r o d u z i n d o u m a s í n d r o m e
c h a m a d a argina ( c o m s i n t o m a típico de pele acinzentada). A
argiria é associada a (1) r e t a r d o de crescimento, (2) h e m a t o p o i e s e ,
(3) a u m e n t o de área cardíaca, (4) d e g e n e r a ç ã o h e p á t i c a e (5)
d e s t r u i ç ã o d o s t ú b u l o s renais. A c o n c e n t r a ç ã o n o r m a l de p r a t a
sérica é m e n o r q u e 2 n g / m L . As c o n c e n t r a ç õ e s séricas típicas,
observadas e m p a c i e n t e s n ã o a f e t a d o s d u r a n t e seus t r a t a m e n t o s ,
p o d e m alcançar 3 0 0 n g / m L , e seus débitos u r i n á r i o s p o d e m ser
m a i o r e s q u e 5 5 0 |u.g/dia.
Tálio
O tálio (Tl) é u m s u b p r o d u t o da f u s ã o d o c h u m b o . O interesse
n o tálio deriva p r i m a r i a m e n t e d e seu u s o c o m o r o d e n t i c i d a ; a
exposição acidental r e p r e s e n t a a principal f o r m a d e exposição.
A d i c i o n a l m e n t e , interesses a m b i e n t a i s estão crescendo p o r q u e o
tálio é u m p r o d u t o d a c o m b u s t ã o d o carvão e da p r o d u ç ã o d e
c i m e n t o . O tálio é r a p i d a m e n t e absorvido pela ingestão, por via
inalatória e p o r c o n t a t o com a pele. E c o n s i d e r a d o tão tóxico
q u a n t o o c h u m b o ou o m e r c ú r i o , e t e m locais de ação semelhan-
tes. O m e c a n i s m o d a toxicidade d o tálio resulta de (1) c o m p e t i ç ã o
c o m o potássio e m receptores celulares q u e afetam b o m b a s d e
íons, (2) inibição d a síntese de D N A , (3) ligação c o m g r u p o s
sulfidril de proteínas n o s axõnios e (4) c o n c e n t r a ç ã o nas células
t u b u l a r e s renais, c a u s a n d o necrose. Pacientes expostos a altas
doses d e Láliu (> 1 g) a p r e s e n t a m alopecia (perda de cabelo), neu-
r o p a t i a periférica, convulsões e insuficiência renal. A intoxicação
p o r tálio está implicada c o m o causa d e m o r t e e m diversos arquivos
de m o r t e s políticas. Por exemplo, Zhu Ling, e m 1995 ( h t t p : / /
e n . w i k i p e d i a . o r g / w i k i / Z h u _ L i n g ) , e A l e x a n d e r Litvinenko, e m
2006 (http://en.wikipedia.org/wiki/Alexander_Licvinenko).
As c o n c e n t r a ç õ e s séricas n o r m a i s d e tálio são m e n o r e s q u e
10 n g / m L , e a excreção u r i n á r i a diária n o r m a l é m e n o r q u e 10
jag/dia. Pacientes expostos p o d e m ter c o n c e n t r a ç õ e s séricas tão
altas q u a n t o 5 0 | i g / m L , c o m d é b i t o u r i n á r i o q u e excede os 5 0 0
|.ig/dia. O p r o g n ó s t i c o de l o n g o prazo d a exposição é r u i m .
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FISIOPATOLOGIA PARTE v

C
APÍ
TUL
O 33

Doença Cardiovascular
Fred S. Apple, Ph.D., e Allan S. Jaffe, M.D.

OBJETIVOS „ M a r c a d o r C a r d í a c o : U m teste útil e m d o e n ç a cardíaca. O s

1. Definir os seguintes termos:
Síndrome coronariana aguda
Angina
Doença da artéria coronária
Creatininoquinase
Isque mi a
Lactato desidrogenase
Miocárdio
Infarto do miocárdio
Mioglobina
Placa
Troponina
2. Diagrama do fluxo sanguíneo através do coração e dos pulmões.
3. Expor os eventos que levam a um infarto agudo do miocárdio.
4. Listar os marcadores essenciais da lesão cardíaca e a ordem em
que surgem após um enfarto do miocárdio.
5. Expar os métodos usados para medir os marcadores cardíacos.
6. Descrever a bioquímicatíopeptídío natriurético tipo B e o uso de
biomarcadores na insuficiência cardíaca.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A n g i n a i D o r n o p e i t o g e r a l m e n t e associada à r e d u ç ã o n o
s u p r i m e n t o d e oxigênio (isquemia) p a r a o m ú s c u l o cardíaco:
A n g i n a Instável: A n g i n a cuja gravidade, d u r a ç ã o o u f r e q ü ê n c i a
esteja a u m e n t a n d o .
A n g í o p l a s t i a : U m p r o c e d i m e n t o u s a d o p a r a e l i m i n a r áreas d e
e s t r e i t a m e n t o n o s vasos s a n g u í n e o s ; n o r m a l m e n t e realizada
p o r careter c o m balão inflável n o local d o e s t r e i t a m e n t o .
A r r i t m i a : Q u a l q u e r variação n o r i t m o n o r m a l d o b a t i m e n t o
cardíaco. ( C o m o o r i t m o cardíaco l e n t o o u r á p i d o p o d e ter
b a t i m e n t o rítmico, o t e r m o disritmia, ao invés d e arritmia,
é algumas vezes u s a d o p a r a essas duas a n o r m a l i d a d e s . )
A r t é r i a s C o r o n á r i a s : P e q u e n o s vasos s a n g u í n e o s q u e se
o r i g i n a m da aoTta, acima d a válvula aórtica, e que fornecem
s u p r i m e n t o sanguíneo ao coração.
A t e r o s c l e r o s e : O processo d a d o e n ç a q u e causa f o r m a ç ã o de
placas n o i n t e r i o r d e artérias d e g r a n d e e m é d i o calibre.
E l e t r o c a r d i o g r a m a ( E C G ) : U m registro gráfico da atividade
elétrica p r o d u z i d a p e l o coração.
I n f a r t o A g u d o d o M i o c á r d i o (AMI): Necrose total d o miocárdio
c o m o resultado d a i n t e r r u p ç ã o n o s u p r i m e n t o s a n g u í n e o
para u m a área d o m ú s c u l o cardíaco; o A M I é quase s e m p r e
provocado por aterosclerose nas artérias coronárias sobre as
quais a t r o m b o s e c o r o n a r i a n a n o r m a l m e n t e é sobreposta;
c o m u m e n t e c h a m a d o de " a t a q u e cardíaco".
I s q u e m i a : Deficiência d o f l u x o s a n g u í n e o c a u s a d a p o r
c o n s t r i ç ã o f u n c i o n a l o u o b s t r u ç ã o efetiva de u m a artéria;
n e s t e capítulo as artérias referidas são as artérias coronárias.
m a r c a d o r e s p o d e m ser usados, p o r exemplo, p a r a detectar
d i s t ú r b i o s cardíacos ou o risco de desenvolvê-los, para
m o n i t o r a r o d i s t ú r b i o o u p a i a preveT a resposta d e u m
d i s t ú r b i o ao t r a t a m e n t o .
P l a c a : U m a área b r a n c o - g r a n u l a d a n o interior d a p a r e d e de
u m a artéria q u e faz a superfície í n t i m a (interior) p r o t u b e r a r
d e n t r o d o l ú m e n ; c o m p o s t a p o r lipídios, r e s í d u o s celulares,
células d o m ú s c u l o liso, colágeno e, às vezes, cálcio;
t a m b é m c o n h e c i da c o m o a t e r o m a ,
R e p e r f u s ã o : A restauração do fluxo sanguíneo para u m
tecido; n e s t e c a p í t u l o , refere-se ao r e t o r n o d o f l u x o
s a n g u í n e o p a r a u m a área d o c o r a ç ã o a b a s t e c i d a p o r u m a
artéria coronária.
S í n d r o m e C o r o n a r i a n a A g u d a (ACS): U m d i s t ú r b i o cardíaco
q u e varia d e a n g i n a (dor n o p e i t o p o r esforço físico c o m
lesão ao tecido reversível) a a n g i n a instável (com injúria
m í n i m a ao miocárdio) e i n f a r t o d o m i o c á r d i o (com necrose
tecidual extensa, q u e é irreversível).
T r o m b ó l i s e j Destruição ("dissolução") de u m t r o m b o (coágulo),
quase s e m p r e após injeção de u m a droga c o m o
estreptoquinase ou ativador de p l a s m i n o g ê n i c o de tecidual
(TPA).
D o e n ç a ísquêmica aguda e insuficiência cardíaca são as
d u a s d o e n ç a s cardiovasculares mais c o m u n s q u e d e p e n -
d e m de d i a g n ó s t i c o b i o q u í m i c o ; p o r t a n t o , elas serão o
foco p r i n c i p a l d e s d e capítulo. A f o r m a mais séria d e d o e n ç a
i s q u ê m i c a do coração é o i n f a r t o a g u d o d o m i o c á r d i o (AMI). O
A M I o c o r r e q u a n d o há u m d e s e q u i l i b r o e n t r e oferta e c o n s u m o
de oxigênio n o m ú s c u l o cardíaco (miocárdio), r e s u l t a n d o e m
i n j ú r i a e eventual m o r t e das células d o m ú s c u l o (miócitos). 2
Q u a n d o o s u p r i m e n t o de s a n g u e p a r a o m ú s c u l o e m u m a Tegião
d o coração é b l o q u e a d o p o r mais d e alguns m i n u t o s , m u i t a s o u
a m a i o r i a das células d o m ú s c u l o n a região afetada m o r r e m ; isso
se c h a m a necrose a b s o l u t a d o m i o c á r d i o . O u t r o s eventos d e
m e n o s gravidade p o d e m passar i n t e i r a m e n t e despercebidos ou
serem c h a m a d o s de a n g i n a — q u e p o d e variar e n t r e a n g i n a estável
e a n g i n a instável. O s eventos i s q u ê m i e n s n o coração, v a r i a n d o
e n t r e a n g i n a (sem m o r t e celular) e A M I (com m o r t e celular), são
c o n h e c i d o s c o m o s í n d r o m e s c o r o n a r i a n a s a g u d a s (ACS).
N o s Estados U n i d o s , a p r o x i m a d a m e n t e 7 0 0 mil pacientes
p o r a n o s o f r e m u m p r i m e i r o A M I , e outras 5 0 0 mil pessoas q u e
s o f r e r a m u m A M I n o passado s o f r e m o u t r o ( d e n o m i n a d o A M I
recorrente). Cerca de 1,7 m i l h ã o d e pacientes são hospitalizados
a cada a n o n o s Estados U n i d o s c o m A C S . A carga e c o n ô m i c a
a n u a l p a r a d o e n ç a d a artéria c o r o n á r i a ( C A D ) excede e m U $
133,2 bilhões, mais de 1 / 3 d o t o t a l de U $ 3 6 8 , 4 b i l h õ e s d e v i d o
630 PARTE V Fisícpatologia
à d o e n ç a cardiovascular global. A t u a l m e n t e , o t r a t a m e n t o d o
A M I sugerido pela m a i o r i a das diretrizes é agressivo e invasivo,
n a esperança d e r e d u z i t a e x t e n s ã o d o d a n o c a u s a d o ao miocár-
d i o e, assim, m e l h o r a r o diagnóstico.
N a d o e n ç a cardíaca i s q n ê m i c a aguda, a q u í m i c a clínica
desempenha u m papel i m p o r t a n t e na detecção d o d a n o a o mio-
cárdio. O s testes mais i m p o r t a n t e s para esse p r o p ó s i t o são as
m e d i d a s das t r o p o n i n a s cardíacas, p r o t e í n a s e n c o n t r a d a s exclusi-
v a m e n t e nas células d o m ú s c u l o cardíaco e liberadas n a circula-
ção q u a n d o as células m o r r e m . C o n c e n t r a ç õ e s a u m e n t a d a s n c
s a n g u e são sinais sensíveis d e lesão ao m ú s c u l o cardíaco. A o
contrário, concentrações persistentemente normais fornecem
u m a evidência p o d e r o s a ao m é d i c o de q u e os s i n t o m a s d o
p a c i e n t e n ã o estão r e l a c i o n a d o s c o m a injúria cardíaca.
A insuficiência cardíaca ( c h a m a d a c o m f r e q ü ê n c i a de insufi-
c i ê n c i a c a r d í a c a congestiva [ C H F ] é a ú n i c a d o e n ç a cardiovas-
cular q u e está a u m e n t a n d o . O N a t i o n a l H e a r t , L u n g , and. B l o o d
I n s t i t u t e estima q u e a atual prevalência de C H F n o s E s t a d o s
U n i d o s ( n ú m e r o d e pessoas v i v e n d o c o m o d i s t ú r b i o ) é 4,9
m i l h õ e s de pessoas, c o m u m a incidência a n u a l d e a p r o x i m a d a -
m e n t e 4 0 0 mil novos casos a cada a n o . A C H F é a p r i n c i p a l causa
de hospitalização e m i n d i v í d u o s c o m 65 a n o s de i d a d e ou mais.
O p r o g n ó s t i c o d e p e n d e da gravidade da d o e n ç a , mas e m geral
ele é r u i m . A m o r t a l i d a d e e m c i n c o anos é de a p r o x i m a d a m e n t e
10% n a C H F leve, de 2 0 % a 3 0 % n a C H F m o d e r a d a , e de até 8 0 %
n a d o e n ç a t e r m i n a l . Esses r e s u l t a d o s insatisfatórios n ã o aconte-
cem s e m u m custo, e s t i m a d o e m U $ 18,8 bilhões p o r a n o n o s
Estados U n i d o s .
A testagem q u í m i c a clínica é i m p o r t a n t e n a detecção d a
C H F . O s p r i n c i p a i s testes são m e d i d a s d a liberação d o p e p t í d i o
n a t r i u r é t i c o ripo B (BNP) o u d o pToduto d e d e g r a d a ç ã o d a
p o r ç ã o N - t e r m i n a l d o p e p t í d i o ( N T - p i o B N P ) pelo coração enfra-
q u e c i d o . C o m o o n o m e " n a t r i u r é t i c o " indica, o B N P a u m e n t a a
excreção r e n a l d e sódio. D i f e r e n t e das t r o p o n i n a s cardíacas, q u e
são p r o t e í n a s intracelulares q u e só e s c a p a m das células d o
m ú s c u l o c ar d ía c o q u a n d o as células estão m o r t a s o u g r a v e m e n t e
destruídas, o B N P é u m h o r m ô n i o que é secrefcado n o sangue. A
secreção de B N P é e s t i m u l a d a pela distensão d a p a r e d e d o c o r a ç ã o
q u e o c o r r e na insuficiência cardíaca. A m e n s u r a ç ã o d o B N P n o
plasma p r o v o u ser c l i n i c a m e n t e valiosa c o m o será e x p l o r a d o
n e s t e capítulo. ( O b s e r v e q u e o uso, e m geral, d o t e r m o B N P n e s t e
c a p i t u l o se refere ao B N P ou N T - p r o B N P , salvo q u a n d o f o r espe-
cificamente indicado.)
ANATOMIA E FISIOLOGIA DO CORAÇÃO
E m m é d i a , o c o r a ç ã o d e u m ser h u m a n o a d u l t o pesa aproxima-
d a m e n t e 3 2 5 g e m h o m e n s e 275 g e m m u l h e r e s . Ele está e n v o l t o
e m u m saco d e n o m i n a d o pericárdio. A p a r e d e cardíaca é com-
p o s t a p o r três c a m a d a s : o epicárdio (a c a m a d a mais externa), a
c a m a d a d o m e i o e a c a m a d a mais i n t e r n a , d e n o m i n a d a endocâr-
dio. O coração possui q u a t r o câmaras. As duas c â m a r a s s u p e r i o r e s
são c h a m a d a s d e átrio direito e átrio esquerdo e as duas c â m a r a s
inferiores de ventrículo direito e ventrículo esquerdo (Figura 33-1). O
e n d o c á r d i o é a c a m a d a mais susceptível à i s q u e m i a p o r q u e sua
p e r f u s ã o c o m s a n g u e é m u i t o incerta. (Note q u e as artérias coro-
nárias q u e f o r n e c e m o s a n g u e p a r a a p a r e d e d o coração estão n o
epicárdio.) O m i o c á r d i o c o n t é m feixes d e fibras n o m ú s c u l o
estriado. O t r a b a l h o d o c o r a ç ã o é g e r a d o pela a l t e r n â n c i a e n t r e
a c o n t r a ç ã o e o r e l a x a m e n t o dessas fibras. As fibras c o n t ê m as
p r o t e í n a s c o n t r a t e i s a c t m a e m i o s i n a . Elas t a m b é m c o n t ê m pro-
teínas c h a m a d a s t r o p o n i n a s q u e r e g u l a m a c o n t r a ç ã o ; d u a s das
t r o p o n i n a s , as f o r m a s cardíacas de t r o p o n i n a s I e T, são os bio-
m a r c a d o r e s definitivos de i n j ú r i a cardíaca. U m ciclo cardíaco
típico consiste e m dois intervalos c o n h e c i d o s c o m o sístole, e diás-
tole. D u r a n t e a sístole, a pressão s a n g u í n e a típica n a a o r t a é d e
a p r o x i m a d a m e n t e 120 m m H g , e n q u a n t o d u r a n t e a diástole ela
cai para cerca de 70 m m Hg. E m r e p o u s o , o coração b a t e e n t r e
6 0 e 80 vezes p o r m i n u t o . O ciclo cardíaco é e s t r i t a m e n t e con-
trolado pelo sistema c o n d u t o r cardíaco, i n i c i a n d o os i m p u l s o s
elétricos e t r a n s p o r t a n d o - o s , p o r u m sistema c o n d u t o r especiali-
zado, o m i o c á r d i o . O e l e t r o c a r d i o g r a m a (ECG) registra m u d a n -
ças n o p o t e n c i a l elétrico e é u m t r a ç a d o r gráfico das variações n o
p o t e n c i a l elétrico c a u s a d o pela excitação d o m ú s c u l o cardíaco. O
E C G de superfície é u m registro d o potencial elétrico tal c o m o
ele é d e t e c t a d o n a superfície d o c o r p o . C l i n i c a m e n t e , o E C G é
u s a d o p a r a identificar m u d a n ç a s (1) a n a t ô m i c a s , (2) metabólicas,
(3) iónicas e (4) h e m o d i n â m i c a s A sensibilidade e a especifici-
d a d e clínicas das a n o r m a l i d a d e s ecocardiográficas para detectar
s í n d r o m e s c o r o n a r i a n a s agudas são i n f l u e n c i a d a s p o r u m a m p l o
espectro de m u d a n ç a s a n a t ô m i c a s e fisiológicas e pela situação
clínica.
E m circunstâncias n o r m a i s , o p a d r ã o de cada u m a das m u d a n -
ças (cada complexo) n o p o t e n c i a l elétrico d o ciclo é similar àquele
de q u a l q u e r o u t r o ciclo e inclui três c o m p o n e n t e s i m p o r t a n t e s
(Figura 33-2): despolarização atrial (a o n d a P), despolarização ven-
tricular (o complexo Q R S ) e repolarização (o s e g m e n t o S T e a
o n d a T). U m E C G de r o t i n a é c o m p o s t o p o r 12 c o n d u t o r e s . Seis
são c h a m a d o s de c o n d u t o r e s d e m e m b r o s (I, II, III, u m a V R , u m a
V L e u m a VF) p o r q u e são registrados e n t r e os eletrodos d e b r a ç o
e p e r n a , e seis são c h a m a d o s de c o n d u t o r e s precordiais ou de
tórax (Vi, Vi, V 3 , V 4 , e Vs) e são registrados sobre o esterno e
o p r e c ó r d i o esquerdo. C a d a c o n d u t o r registra o m e s m o i m p u l s o
elétrico, mas e m u m a p o s i ç ã o d i f e r e n t e relativa ao coração. As
áreas de patologia m o s t r a d a s n o E C G p o d e m ser localizadas ana-
lisandn-se o traçado e m q u e s t ã o e o q u e é s a b i d a m e n t e n o r m a l
n o s 12 c o n d u t o r e s diferentes.
DOENÇA CARDÍACA
N e s t a seção descreveremos e m m a i s d e t a l h e s as s í n d r o m e s coro-
n a r i a n a s e a insuficiência cardíaca.
Síndromes Coronarianas Agudas
O t e r m o A C S engloba os p a c i e n t e s q u e p o s s u e m u m a v a r i e d a d e
de d o e n ç a s cardíacas isquêmicas instáveis. 2 N a f o r m a mais grave,
o A M I , o eletrocardiograma p o d e m o s t r a r elevação de u m a
p o r ç ã o c h a m a d a s e g m e n t o S T ( q u e será descrito e m seguida). O
aspecto clinico associado é c o n h e c i d o p o r A M I c o m elevação d o
s e g m e n t o S T (STEMI). A p e r d a parcial d e p e r f u s ã o c o r o n a r i a n a ,
q u a n d o grave, t a m b é m p o d e levar à necrose, m a s o nível de
m o r t e celular g e r a l m e n t e é m e n o r e o E C G n ã o m o s t r a elevação
d o s e g m e n t o ST. Essa c o n d i ç ã o é c o n h e c i d a c o m o i n f a r t o d o
m i o c á r d i o s e m elevação d o s e g m e n t o S T ( N S T E M I o u não-
S T E M I ) . O s pacientes c o m S T E M I n o r m a l m e n t e desenvolverão
o n d a s Q e m seus E C G s (Figura 33-2), explicando o t e r m o I M
o n d a Q . C a s o eles n ã o t e n h a m STE, m a s t e n h a m evidências
b i o q u í m i c a s de i n j ú r i a cardíaca (das quais a m e l h o r é u m a u m e n t o
d e t r o p o n i n a I cardíaca o u t r o p o n i n a T cardíaca n o sangue), são
c h a m a d o s N S T E M I ; a m a i o r i a desses pacientes n ã o desenvolve
o n d a s Q n o E C G . A q u e l e s q u e t ê m i s q u e m i a instável e n ã o
m o s t r a m evidência de n e c r o s e cardíaca ( m o r t e celular), c o m o
i n d i c a d o p e l o a u m e n t o nas c o n c e n t r a ç õ e s sanguíneas d e tropo-
n i n a cardíaca, são classificados c o m o p o r t a d o r e s d e a n g i n a instá-
vel (CA). A m a i o r i a dessas s í n d r o m e s ocorre e m resposta ao
e v e n t o a g u d o n a a r t é r i a c o r o n á r i a q u e o b s t r u i a circulação p a r a
u m a região d o coração. Se a o b s t r u ç ã o for d e alto grau (bloque-
a n d o m u i t o d o c a m i n h o para o s a n g u e n o vaso) e persistir, e n t ã o ,
n o r m a l m e n t e , o c o r r e necrose. Já q u e a necrose é c o n h e c i d a p o r
levar algum t e m p o para se desenvolver, parece q u e a a b e r t u r a d o
 Artéria Carótida
Comum Esquerda Aarta
Artéria Subclávia
Tranco Esquerda
Veia Cava
Braquiocefálicc. . . Superior
Artérias
Duetos Arteriais Veias
Veia Cava Superior Pulmonares
Obliterados Pulmonares
Esquerda
Artéria Artéria Pulmonar Direitas
Direita
Pulmonar Esquerda Superior a
Direita Inferior
Átrio Veias Pulmona-
Veias Esquerdo res Esquerdas
Pulmonares Superior e
Direitas Inferior
Superior e
Sinus
Inferior c_Ramo ;
Circunflexo
Ramo
Interventricular ,
Anterior da
Méria .
Esquerda
Ventrículo ,
Esquerdo v-.v-,'1' i n - Artéria
Interventricular
Veia Cava Interior Posterior
Veia Cardiaca
vista Anterior Vista Posterior

Aberturas das Aorta

Artérias Coronárias
Válvula Pulmonar

Nádulo Sipon i j
Vista Seccional
Válvulas - ..-í". :
Válvula (Mitral)
Nódulo Atrioventricular
Atrioventricular
Esquerda
Fossa Oval

Abertura do Sínus
Cofon^rio Ventrículo Esquerdo
Músculo Papilar
Artérias Coronárias e
Aberturas

Cúspide
Válvula Atrioventricular
Direita Septo
Interventricular

Válvula Aórtica Válvula Mitral

(vista de cima) (vista de cima)

Válvula (Tricúspide)
Atrioventricular Direita (vista de cima)

Figura 33-1 A n a t o m i a d o coração. ( D e DorlaruTs Illustraced M e d i c a i D i c t i o n a r y , 3 0 t h ed. P h i l a d e l p h i a : W B

S a u n d e r s C o , 2003:Panel 20.)

Figura 3 3 - 2 E l e t m c a t d i o g r a m a s de u m p a c i e n t e c o m i n f a r t o a g u d o d o
m i o c á r d i o . A seqüência é A, n o r m a l , B , h o r a s pós-infatto, o s e g m e n t o S T fica
elevado, C, d e h o r a s a dias depois, a o n d a T inverte e a o n d a Q fica m a i o r ,
D , dias a s e m a n a s após o s e g m e n t o S T r e t o r n a p r ó x i m o ao n o r m a l e
E, s e m a n a s a meses após a o n d a T começa a subir n o v a m e n t e , mais a
" v -
onda Q permanece ainda maior.
632 PARTE V Fisiopatologia

b l o q u e i o n a artéria c o r o n á r i a e m t e m p o h á b i l p o d e q u a s e s e m p r e QUADRO 33-1 Condições que Aumentam as

evitar a l g u m a s m o r t e s d o t e c i d o d o m i o c á r d i o . Essa terapia é Concentrações de Troponinas sem Provocar
c o n s i d e r a d a agressiva. Insuficiência Cardíaca Isquêmica
A p r i n c i p a l causa da A C S é a a t e r o s c l e r o s e , q u e c o n t r i b u i p r a
u m e s t r e i t a m e n t o significativo d o l ú m e n d a artéria. A l é m disso, Trauma cardíaco (contusão, ablação pacing, cardioversãc e outros)
Insuficiência Gardíaca congestiva — aguda e crônica*
a placa aterosclerótica t e n d e a se p a r t i r ( d i s t ú r b i o da placa) e
Doença da válvula aórtica e H0CM c o m LVH* significativo
f o r m a r coágulos s a n g u í n e o s ( t r o m b o s ) n o vaso, b l o q u e a n d o
Hipertensão
a i n d a mais o u i n t e r r o m p e n d o c o m p l e t a m e n t e o f l u x o sanguí-
Hipotensão, quase sempre c c m a r r i t m i a s
neo. 1 2 A i s q u e m i a d o m i o c á r d i o e o i n f a r t o s u b s e q ü e n t e n o r m a l -
Pacientes em pós-operatório de cirurgia não-cardíaca que parecem estar bem*
m e n t e c o m e ç a m n o e n d o c á r d i o e se e s t e n d e m p a r a o epicáTdio.
insuficiência renal*
A e x t e n s ã o d a i n j ú r i a d o m i o c á r d i o r e f l e t e (1) a e x t e n s ã o d a
Pacientes gravemente doentes, especialmente com diabetes, insuficiência
oclusão, (2) as necessidades m e t a b ó l i c a s d a área p r i v a d a d e per-
respiratória*
f u s ã o e (3) a d u r a ç ã o d o d e s e q u i l í b r i o e n t r e o s u p r i m e n t o coro- Toxicidade por droga, por exemplo, Adriamicina, 5FU, Herceptina, venenos
n a r i a n o e, p o r t a n t o , d o s u b s t r a t o d i s p o n í v e l e das necessidades de cobra*
m e t a b ó l i c a s d o tecido O d a n o c a r d í a c o irreversível o c o r r e c o m Hipotireoidismo
freqüência em animais q u a n d o a oclusão é completa durante, Vasoespasmo coronário, incluindo síndrome de balonamento apical
p e l o m e n o s , 15 a 20 m i n u t o s . A m a i o r i a d o s d a n o s o c o r r e d e n t r o Doenças inflamatórias (p. ex., miocardite, p. ex., com parvovírus B19,
das p r i m e i r a s 2 e 3 h o r a s . doença de Kawasaki, sarcóide, vacina para catapora ou extensão do PE do
A restauração do fluxo sanguíneo coronariano dentro dos miocárdio)
primeiros 60 a 90 m i n u t o s determina a máxima preservação d o Pacientes na pós-PCI que parecem não ter complicações*
tecido, m a s os benefícios são s u f i c i e n t e s até 4 a 6 h o r a s p a r a Embolismo pulmonar, hipertensão pulmonar grave*
s e r e m associados ao a u m e n t o da s o b r e v i d a . Para os p a c i e n t e s c o m Sepse*

S T E M I , a a b e r t u r a p r e c o c e d o vaso c o m agentes diluentes de Queimaduras, especialmente se TBSA > 3 0 % *

coágulos ( t r o m b ó l i s e ) e / o u i n t e r v e n ç ã o p e r c u t â n e a (PCI) q u a s e Doenças infiltrativas, incluindo amiloidese, hemacromatose, sarcoidose e

s e m p r e p o u p a o m i o c á r d i o e vidas. N a P C I , u m cateter é i n s e r i d n esclerodermia*

Doença neurológica aguda, incluindo CVA, sangramentos subaraenóideos*
n a artéria f e m o r a l ( n o r m a l m e n t e ) e sua p o n t a é m a n i p u l a d a n a
Rabdomiólise com lesão cardíaca
aoTta e n a artéria c o r o n á r i a . Lá o b l o q u e i o é a b e r t o , q u a s e s e m p r e
t/asculopatia por transplante
p e l n b a l ã o i n f l a d o q u e está n o cateter, p e r t o d a p o n t a . O cardio-
Exaustão vital
logista p o d e , e n t ã o , inserir u m scent, u m t u b o de a r a m e t r a n ç a d o
i n s e r i d o n o vaso p a r a m a n t ê - l o a b e r t o ; essa a b o r d a g e m p r o m o v e HOCM, ctirdiomiofiocia oÍjjithlívíi hiperLró/jea; LVH, hipertrofia ventricular
a m a i o r taxa de a b e r t u r a e m e n o s p r o b l e m a s d e s a n g r a m e n t o q u e esquerda-,5FU, 5-/luorouracil; PE, êmbolo pulmonar; PCI, ínlítvençâo coronariana
o u t r a s i n t e r v e n ç õ e s , c o m o o uso d e agentes p a r a dissolver os pÊTCutÃTiefl' TBSA, áreã Ictd! da superfície corporal-, CVA, acidente vascular cerebral.
*lnformaçãò sobre prognóstico de iroponína foi relatada.
coágulos. N o e n t a n t o , m u i t o s h o s p i t a i s n ã o p o d e m o u n ã o ofe-
r e c e m P C I d e urgência, 24 h o r a s p o r dia, 3 6 5 dias p o r a n o . I-ogo,
a a d m i n i s t r a ç ã o de m e d i c a m e n t o s dissolvente de coágulos sem o
uso d e P C I a i n d a c o n t i n u a s e n d o o t r a t a m e n t o m a i s u s a d o . A l é m
disso, parece q u e a t u a l m e n t e a revascularização invasiva u r g e n t e
t a m b é m b e n e f i c i a aqueles c o m N S T E M I . Sabe-se que, atual-
N a maioria dos pacientes, a dor de u m a A C S é intensa, mas
m e n t e , m u i t o s t r a t a m e n t o s , c o m o os mais novos agentes anticoa-
r a r a m e n t e intolerável; a d o r t a m b é m p o d e ser leve o u a u s e n t e .
gulantes, a n t i p l a q u e t á r i o s e a n t i i n f l a m a t ó r i o s , q u a n d o u s a d o s
O d e s c o n f o r t o é descrito c o m o c o n s t r i n g e n t e , e s m a g a d o r , opres-
associados à P C I e a o u t r a s a b o r d a g e n s p a r a a revascularização
sor e c o m p r e s s o r ; o p a c i e n t e q u a s e s e m p r e relata sensação de algo-
c o r o n a r i a n a , p o u p a m vidas n e s s e g r u p o .
pesando sobre o peito e apertando-o. A dor n o r m a l m e n t e é
E m m u i t o s p a c i e n t e s c o m A M I , n e n h u m fator p r e c i p i t a n t e
s e n t i d a atrás d o e s t e r n o (retroesternal), f r e q ü e n t e m e n t e se irra-
p o d e ser i d e n t i f i c a d o E s t u d o s n o t a r a m as seguintes atividades
d i a n d o p a r a os dois lados do peito, f a v o r e c e n d o o l a d o e s q u e r d o .
e m p a c i e n t e s n o início d o A M I : (1) exercício físico p e s a d o , 13%;
A d o r irradia-se c o m f r e q ü ê n c i a p a r a o b r a ç o e s q u e r d o . E m
(2) exercício usual o u m o d e r a d o , 18%; (3) p r o c e d i m e n t o cirúr-
alguns casos, a d o r d o A M I p o d e c o m e ç a r n o a b d o m e s u p e r i o r
gico, 6 % ; (4) r e p o u s o , 5 1 % ; e (5) d u r a n t e o s o n o , 8 % . Se e
(epigástrio) e s i m u l a r vários d i s t ú r b i o s a b d o m i n a i s , o q u e p o d e
q u a n d o u m a a t i v i d a d e for a d e s e n c a d e a d o r a d o i n f a r t o , a j a n e l a
levar a o d i a g n ó s t i c o e r r a d o de i n d i g e s t ã o . E m o u t r o s p a c i e n t e s o
d o risco será q u a s e s e m p r e a b e r t a , n o r m a l m e n t e a p e n a s 1 ou 2
d e s c o n f o r t o d o A M I irradia-se p a r a os o m b r o s , as e x t r e m i d a d e s ,
h o r a s d m a n t e e após a atividade.
o pescoço e o q u e i x o , n o v a m e n t e f a v o r e c e n d o o l a d o e s q u e r d o .
O u t r a s c o n d i ç õ e s ( Q u a d r o 33-1) t a m b é m p o d e m causar a
E m pacientes com angina preexistente, a dor d o infarto normal-
m o r t e dos c a r d i o m i ó e i t o s e levar ao a u m e n t o d e t r o p o n i n a car-
m e n t e l e m b r a a d o r d a a n g i n a n o q u e diz respeito às caracterís-
díaca n o s a n g u e , i n d i c a n d o d a n o ao m i ó c i t o , m a s essas e n t i d a d e s
ticas e à localização, m a s ela g e r a l m e n t e é m u i t o mais a g u d a , d u r a
n ã o d e v e m ser c o n f u n d i d a s c o m i n f a r t o d o m i o c á r d i o .
m a i s t e m p o (mais de 30 m i n u t o s ) e / o u n ã o alivia c o m r e p o u s o
e n i t r o g l i c e r i n a . O s i n d i v í d u o s m a i s velhos, diabéticos e m u l h e r e s
t e n d e m a a p r e s e n t a r os s i n t o m a s d e f o i m a atípica, s e m d o r o u
Papel da História Clínica no Diagnóstico da ACS c o m s i n t o m a s não-específicos. A d o r d o A M I p o d e ter desapare-
A história clínica c o n t i n u a t e n d o u m valor substancial n o estabe- cido a n t e s de o m é d i c o a t e n d e r o p a c i e n t e , o u p o d e d u r a r p o r
l e c i m e n t o d o diagnóstico. 2 U m a história p r o d r ô m i c a de angina algumas horas.
p o d e seT e l u c i d a d a e m 4 0 % a 5 0 % dos pacientes c o m A M I . A p r o -
x i m a d a m e n t e 1 / 3 desses paci ent es a p r e s e n t a r a m s i n t o m a s e m 1 a Desenvolvimento e Progressão da Aterosclerose
4 s e m a n a s a n t e s d a hospitalização; n o s 2 / 3 restantes, os s i n t o m a s A t e r o s c l e r o s e é u m a d o e n ç a i n f l a m a t ó r i a crônica. 1 2 O c o n c e i t o é
pré-datam à admissão e m 1 s e m a n a o u m e n o s , c o m 1 / 3 desses q u e alguns eventos d a n i f i c a m o r e v e s t i m e n t o i n t e r n o das células
pacientes a p r e s e n t a n d o os s i n t o m a s p o r 24 h o r a s o u m e n o s . ( e n d o t é l i o ) d o s vasos s a n g u í n e o s , o q u e facilita a saída de lipídio

d e n t r o d o espaço s u b e n d o t e l i a l . O processo d e evolução da ate-
rosclerose d i m i n u i c o m o e n v o l v i m e n t o d o s linfócitos, m o n ó c i -
tos, m a c r ó f a g o s e células musculares lisas. A d i n â m i c a e n t r e
d i f e r e n t e s placas p o d e variar, m a s c e r t a m e n t e existe u m processo
i n f l a m a t ó r i o . Este processo t a m b é m envolve a a d e r ê n c i a d e
células s a n g u í n e a s brancas à superfície d a n i f i c a d a d o e n d o t é l i o ,
c o m s u b s e q ü e n t e d e g r a n u l a ç ã o das células b r a n c a s e liberação de
mieloperoxidase. H á t a m b é m um c o m p o n e n t e pró-coagulante
atribuível, p r e d o m i n a n t e m e n t e , à presença d o fator tecidual, q u e
está localizado i m e d i a t a m e n t e sob a capa d a placa. A l é m disso,
existe t a m b é m u m a i n s t a b i l i d a d e i n t e r m i t e n t e , c a u s a d a p o r pro-
d u t o s i n f l a m a t ó r i o s d e n t r o d a placa q u e l i b e r a m substâncias
q u í m i c a s q u e d e g r a d a m as moléculas de superfície. Esses proces-
sos, além d e p r o v o c a r e m u m a r e d u ç ã o n o fluxo, p o d e m levar à
necrose o u , pelo m e n o s , à isquemia r e c o r r e n t e . T a m b é m é apa-
r e n t e q u e o processo q u e e v e n t u a l m e n t e leva a eventos agudos
envolve u m a t e n d ê n c i a sistêmica para a agregação plaquetária e
i n f l a m a ç ã o , p o r q u e o f l u x o e f l u e n t e d o vaso n ã o c a u s a d o r (dis-
t a n t e da lesão c o r o n á r i a putativa q u e causou o e v e n t o agudo)
elabora os m e d i a d o r e s i n f l a m a t ó r i o s (p. ex., mieloperoxidase)
similares àqueles o b s e r v a d o s c o m o o r i u n d o s d o vaso afetado.
F i n a l m e n t e , q u a n d o h á necrose, ela t a m b é m estimula u m a reação
d e fase aguda, i n c l u i n d o u m c o m p o n e n t e i n f l a m a t ó r i o . E m
v i r t u d e dessa fisiopatologia, m u i t a s terapias são agora voltadas
p a r a a inibição d a t r o m b o s e , fibrinólise, agregação p l a q u e t á r i a e
inflamação.
Diagnóstico de Infarto Agudo do Miocárdio
Previamente; o diagnóstico d o A M I estabelecido pela Organiza-
ção M u n d i a l de S a ú d e necessitava d e p e l o m e n o s dois d o s seguin-
tes critérios: (1) história de d o r n o peito, (2) e n v o l v i m e n t o d e
m u d a n ç a s n o E C G ( c o m o aquelas m o s t r a d a s n a Figura 33-2)
e / o u (3) elevações e m série nos m a r c a d o r e s cardíacos. 1 , 2 N o
e n t a n t o , u m diagnóstico d e A M I r a r a m e n t e era feito n a ausência
d e evidência b i o q u í m i c a d e lesão d o m i o c á r d i o . U m a c o n f e r ê n c i a
consensual, e m 2000, da E u r o p e a n Society of C a r d i o l o g y e d o
A m e r i c a n College of Cardiology ( E S C / A C C ) , c o d i f i c o u o papel
dos b i o m a t c a d o r e s (especificamente das t r o p o n i n a s cardíacas I e
T), d e f e n d e n d o que o diagnóstico r e q u e r evidência de injúria d o
m i o c á r d i o c o m base nas c o n c e n t r a ç õ e s a u m e n t a d a s de marcado-
res séricos d o d a n o cardíaco ( Q u a d r o 33-2). 1,7 As diretrizes reco-
n h e c e r a m , e n t ã o , q u e n a realidade n e m a a p r e s e n t a ç ã o clínica,
n e m o E C G p o s s u e m sensibilidade a d e q u a d a e específica. Essa
diretriz n ã o sugere q u e t o d o s os a u m e n t o s desses m a r c a d o r e s
devem elucidar u m diagnóstico de A M I — a p e n a s aqueles asso-
ciados à clínica a p r o p r i a d a e / o u aos a c h a d o s n o E C G . Q u a n d o
o c o r r e m elevações q u e n ã o são causadas p o r isquemia aguda, o
m é d i c o é o b r i g a d o a pesquisar o u t r a razão para este a u m e n t o . As
r e c o m e n d a ç õ e s sobre o uso desses m a r c a d o r e s da j u n t a bioquí-
mica da E S C / A C C estão listadas n o Q u a d r o 33-3.
Q U A D R O 3 3 - 2 | Diagnóstico do Infarto Agudo da Miocárdio
Qualquer um dos critérios a seguir satisfaz o diagnóstico para um AMI em
evolução ou recente.
1. Elevação típica e queda gradual (troponina cardíaca) ou elevação e queda
mais rápidas (CK-MB) dos marcadores bioquímicos da necrose do
miocárdio com pelo menos um dos seguintes:
a. Sintomas isquêmicos
b. Desenvolvimento de ondas Q patológicas no ECG
c. Mudanças na ECG indicativas de isquemia (depressão ou elevação do
segmento ST)
d. Intervenção na artéria coronária (p. ex., angioplastia coronária)
2. Achados patológicos de um AMI
Doença Cardiovascular CAPÍTULO 3 3 633
Papel dos Marcadores Cardíacos na ACS
U m m a r c a d o r c a r d í a c o é d e f i n i d o c o m o u m teste clínico labo-
ratorial útil n a d o e n ç a cardíaca, mais c o m u m e n t e para d e t e c t a r
i n j ú r i a d o A M I o u d o m i o c á r d i o . Q u a n t o a este ú l t i m o , os mar-
cadores são m u i t o úteis q u a n d o os pacientes t ê m E C G s não-
diagnosticados. Para u m m a r c a d o r ser c l i n i c a m e n t e útil para
d e t e c t a r u m A M I , ele deve ser l i b e r a d o r a p i d a m e n t e d o coração
p a r a a circulação e f o r n e c e r i n f o r m a ç ã o sensível e especifica p a r a
o diagnóstico. A l é m disso, os exames analíticos d e v e m ser r á p i d o s
e capazes de m e d i r as baixas c o n c e n t r a ç õ e s dos m a r c a d o r e s nas
a m o s t r a s de s o r o ou d e plasma. A d e m a i s , o m a r c a d o r ideal de
d a n e d o m i o c á r d i o persistirá n a circulação p o r vários dias para
f o r n e c e r u m t e m p o m a i o r d e d i a g n ó s t i c o p a r a os pacientes q u e
só p r o c u r a m assistência após o evento (p. ex., aqueles c o m d o r
m í n i m a ) . As t r o p o n i n a s cardíacas s e r v e m a esses objetivos. A
i n t e r r u p ç ã o d e u m a persistência longa p o d e ser u m a incapaci-
d a d e p a r a distinguir u m a nova lesão (aguda) d e u m a antiga q u e
ocorreu h á p o u c o s dias. Isso é i m p o r t a n t e p o r q u e os pacientes
p o s s u e m risco a u m e n t a d o de s o f r e r e m mais A M I s ( c h a m a d o s
r e i n f a r t o o u extensão do A M I ) n o s dias s u b s e q ü e n t e s ao A M I .
Insuficiência Cardíaca Congestiva
N a I C C há b o m b e a m e n t o ineficaz d o coração l e v a n d o ao
a c ú m u l o (congestão) d e l í q u i d o n o s p u l m õ e s . E m t e r m o s médicos,
ela é d e f i n i d a c o m o a c o n d i ç ã o fisiopatológica na qual u m a
a n o r m a l i d a d e da f u n ç ã o cardíaca é responsável pela i n c a p a c i d a d e
d o coração e m b o m b e a r o s a n g u e de f o r m a suficiente para satis-
fazer as necessidades d o tecido m e t a b o l i z a d o s p o r c o n s e g u i n t e ,
os pacientes p o d e m ter insuficiência cardíaca n a ausência d e
congestão p u l m o n a r . E n c e r r a d a n a d e f i n i ç ã o de insuficiência
cardíaca está u m a m p l o espectro de c o n d i ç õ e s clínicas, v a r i a n d o
de (1) debilitação p r i m á r i a n a f u n ç ã o d e b o m b e a m e n t o , c o m o
p o d e ocorrer após u m g r a n d e A M I ; (2) e n r i j e c i m e n r o cardíaco
a u m e n t a d o q u e provoca a u m e n t o s n a pressão n o coração, restrin-
g i n d o o a b a s t e c i m e n t o e a u m e n t a n d o as pressões hidrostáticas
atrás da área d e compliância; e (3) situações nas quais a d e m a n d a
periférica é excessiva, r e s u l t a n d o n o q u e é c o n h e c i d o c o m o insu-
ficiência cardíaca d e alta p r o d u ç ã o , d e f i n i d a c o m o i n c a p a c i d a d e
QUADRO 33-3 Recomendações da ESC/ACC para o Uso de
Biomarcadores Cardíacos para Detecção de
Injúria do Miocárdio e Infarto do Miocárdio
• Aumentos nos biomarcadores de injúria cardiaca são indicativos de dano
ao miocárdio, mas não de um mecanismo isquêmico do dano.
• Troponinas cardíacas (I ou T) são marcadores preferidos para o
diagnóstico de dano ao miocárdio.
• Aumentos nas proteínas (marcadores cardíacos) retletem dano
irreversível.
• Melhor controle de qualidade dos testes de treponina é essencial.
• AMI está presente quando há dano cardíaco, como detectado pelas
proteínas marcadoras (um aumento acima do perceníii 99 da variação
normal] em um quadro clínico compatível com isquemia do miocárdio.
• Para pacientes com um mecanismo isquêmico de lesão, o prognóstico
está relacionado com a extensão dos aumentos de protonina.
• Se um mecanismo isquêmico for improvável, outras causas de lesão
cardíaca deverão ser investigadas.
• Para excluir um Ml, devem-se obter amostras de no mínimo 6 a 9 ti oras
após o inicio dos sintomas.
" Após PCI e CABG, a significância das elevações nos marcadores e do
cuidado ao paciente deve ser individuaíi2ada.
P C I , ímenjençãa coronariana perciítâneã", C A B G , enxerto frota desfie de artéria
634 PARTE V Fisiopatologia
d o coração e m a u m e n t a r sua pTodução o suficiente para a t e n d e r
as d e m a n d a s periféricas p o r sangue.
A classificação f u n c i o n a l d o s pacientes c o m C H F usa o
sistema de classificação da N e w York H e a r t A s s o c i a t i o n (NYHA).
O s pacientes n a classe I são g e r a l m e n t e c o n s i d e r a d o s assintomá-
ticos, sem restrições à atividade física; n a classe mais alta, classe
IV, os pacientes sao q u a s e s e m p r e s i n t o m á t i c o s e m r e p o u s o , c o m
severas limitações de atividade física. As m a n i f e s t a ç õ e s clínicas
da insuficiência cardíaca v a r i a m c o n s i d e r a v e l m e n t e e m u i t a s n ã o
são específicas. O s a c h a d o s d e p e n d e m de m u i t o s fatores,
i n c l u i n d o (1) as características clínicas d o paciente, (2) a extensão
e a v e l o c i d a d e c o m q u e o d e s e m p e n h o d o coração se t o r n a
a n o r m a l , (3) a causa d a d o e n ç a cardíaca, (4) c o - m o r b i d a d e s con-
c o m i t a n t e s e (5) a p a r t e d o c o r a ç ã o q u e é a f e t a d a p o r f u n c i o n a -
m e n t o a n o r m a l . A gravidade da debilitação p o d e variar de leve
— m a n i f e s t a d a c l i n i c a m e n t e a p e n a s d u r a n t e o estresse — a avan-
çada, n a qual a f u n ç ã o d e b o m b e a m e n t o cardíaco é incapaz de
m a n t e r a vida s e m auxílio e x t e r n o .
Já q u e os sinais e s i n t o m a s da insuficiência cardíaca n ã o são
específicos, u m teste objetivo de insuficiência cardíaca p o d e ser extre-
m a m e n t e útil. D e forma ideal, o m a r c a d o r a u m e n t a r i a progressi-
v a m e n t e c o m o a u m e n t o d a gravidade da d o e n ç a e n ã o estaria
a u m e n t a d o (ou d i m i n u í d o ) e m condições q u e i m i t a m a C H F .
A l é m disso, q u a n t o aos marcadores de d a n o cardíaco, testes rápidos
são desejáveis. O p e p t í d i o natriurético tipo B (BNP) vai ao encon-
t r o desses objetivos.
BIOQUÍMICA DOS BIOMARCADORES
CARDÍACOS
U m g r a n d e n ú m e r o de m a r c a d o r e s foi m o n i t o r a d o para avaliar
o d a n o e a d i s f u n ç ã o d o m i o c á r d i o . M u i t o s são p r o t e í n a s d o s
m i o c á r d i o e d i f e r e m e m sua (1) localização n o mi óci t o, (2) ciné-
tica de liberação após o d a n o e (3) clearãnce d a circulação. Acre-
dita-se q u e u m a b o a q u a n t i d a d e de o u t r a s moléculas t a m b é m t e m
p o t e n c i a l p a r a ser bio m a r c a d o r . Nesta seção, p r i m e i r o discutire-
m o s as t r o p o n i n a s cardíacas (usadas c o m o m a r c a d o r e s de lesão
d o m i o c á r d i o e n o d i a g n ó s t i c o d o A M I ) e os p e p t í d i o s natriuTé-
ticos (usados n a C H F ) , e d e p o i s d i s c u t i r e m o s dois o u t r o s marca-
dores de lesão ao m i o c á r d i o ( c r e a t i n o q u i n a s e e m i o g l o b i n a ) que
estão disponíveis, mas q u e n ã o são a m p l a m e n t e u s a d a s . A seção
t e r m i n a c o m a discussão s o b r e vários m a r c a d o r e s cardíacos que
p o d e m vir a ser úteis n o s p r ó x i m o s a n o s para u m a v a r i e d a d e de
propósitos.
Troponinas Cardíacas I e T
Três s u b u n i d a d e s de t r o p o n i n a s f o r m a m u m c o m p l e x a q u e Tegula
a interação d e actina e m i o s i n a e, p o r conseguinte, regula a con-
tração cardíaca. As três t r o p o n i n a s são (1) t r o p o n i n a C (o c o m p o -
n e n t e h g a n t e de cálcio), (2) t r o p o n i n a I (o c o m p o n e n t e inibidor)
e (3) t r o p o n i n a T (o c o m p o n e n t e ligante d e tropo miosina). A
t r o p o n i n a está localizada, p r i n c i p a l m e n t e , nas miofibrilas ( 9 4 % a
97%), c o m u m a p e q u e n a f r a ç ã o n o citoplasma (3% a 6 % ) As
s u b u n i d a d e s I e T de t r o p o n i n a cardíaca (cTn) p o s s u e m seqüên-
cias diferentes de a m i n o á c i d o s codificadas por genes diferentes
— e são distintas das t r o p o n i n a s p r e d o m i n a n t e s e n c o n t r a d a s e m
o u t r o m ú s c u l o c o m o o m ú s c u l o esquelético. A c T n l h u m a n a
possui a adição d e u m resíduo de a m i n o á c i d o n a posição 31 d a
extremidade amino terminal comparada com a cTnl do músculo
esquelético, d a n d o a ela u m a especificidade única. A p e n a s u m a
i s c f o r m a de c T n l foi identificada. A c T n l n ã o é expressa e m
m ú s c u l o esquelético h u m a n o o u animais em c o n d i ç õ e s n o r m a i s ,
regenerativa o u d o e n t e . A t r o p o n i n a T cardíaca t a m b é m é codifi-
cada p o r u m g e n e d i f e r e n t e d a q u e l e q u e codifica as isofoimas d o
m ú s c u l o esquelético. O r e s í d u o de a m i n o á c i d o n a posição 11 d a
p o r ç ã o a m m o t e r m i n a l d á a esse m a r c a d o r especificidade única.
C o n t u d o , d u r a n t e o d e s e n v o l v i m e n t o fetal h u m a n o , e m m ú s c u l o
esquelético d e rato em regeneração e em m ú s c u l o esquelético
h u m a n o d o e n t e , p e q u e n a s q u a n t i d a d e s de c T n T são expressas
c o m o u m a das q u a t r o isoformas identificadas n o m ú s c u l o esque-
lético. E m h u m a n o s , a expressão d a i s o f o r m a c T n T foi relatada
e m amostras d e m ú s c u l o esquelético obtidas de pacientes c o m
distrofia muscular, polimiosite, d e r m a t o m i o s i t e e d o e n ç a renal
t e r m i n a l , mas n ã o f o r a m reagentes c o m a interação do i m u n o e n -
saio para c T n T a t u a l m e n t e disponível (Roche). A t r o p o n i n a C
n ã o é útil c o m o m a r c a d o r cardíaco p o r q u e a m e s m a expressa n o
coração n ã o é específica para ele.
A p ó s lesão d o m i o c á r d i o ou p o r causa d a d i s p o n i b i l i d a d e
genética, múltiplas f o r m a s d e t r o p o n i n a a p a r e c e m t a n t o n o
tecido q u a n t o n o sangue. Essas f o r m a s i n c l u e m os complexos das
t r o p o n i n a s cardíacas T, I e C (T-I-C o u c o m p l e x o terciário); com-
plexos d e I e C (I-C c o m p l e x o b i n á r i o ) e I livre. M ú l t i p l a s modi-
ficações dessas f o r m a s p o d e m existir, e n v o l v e n d o oxidação,
r e d u ç ã o , fosforilação e desfosforilação, e r e m o ç ã o d o s aminoáci-
dos nas e x t r e m i d a d e s das moléculas ( C ou N). O s i m u n o e n s a i o s
c l i n i c a m e n t e úteis r e c o n h e c e m i d e a l m e n t e os e p í t o p o s n a região
c o n s e r v a d a d a molécula m e n s u r a d a e m e d e m , i g u a l m e n t e , as
várias formas ( p o s s u e m u m a "resposta e q u i m o l a r " para as várias
formas) q u e circulam n o sangue.
Peptídio Natriurético Cerebral
O B N P cerebral (ou tipo B), u m h o r m ô n i o q u e foi o r i g i n a l m e n t e
isolado d o tecido cerebral de s u í n o s , é liberado, p r i n c i p a l m e n t e ,
dos ventrículos cardíacos. s A síntese d o B N P d e p e n d e m u i t o da
expressão d o gene e da regulação positiva inicial d o R N A m e n -
sageiro ( m R N A ) . A Figura 33-3 ilustra a síntese d o pré-pró-hor-
m ô n i o e a secreção s u b s e q ü e n t e d o B N P dos m i ó c i t o s cardíacos.
N ã o há certeza se o p r o B N P é clivado n o m i ó c i t o ou posterior-
m e n t e n o plasma, mas sabe-se q u e h á proteases c i r c u l a n d o q u e
são capazes d e clivar o f r a g m e n t o N - t e r m i n a l p r o B N A e de ativar
a m e t a d e d o BNP. As principais f o r m a s circulantes são a p o r ç ã o
N - t e r m i n a l (ou f r a g m e n t o ) d o p r o B N P ( N T - p r o B N P ) q u e n ã o
possui f u n ç ã o c o n h e c i d a ; p r o B N P , f u n ç ã o d e s c o n h e c i d a ; e B N P
(o h o r m ô n i o fisiologicamente ativo q u e é a p a r t e O t e r m i n a l d o
p r o B N P ) . O B N P é e l i m i n a d o via d e g r a d a ç ã o p o r e n d o p e p t i d a s e s
n e u t r a s , por ckarance m e d i a d a p o r receptor e u m p o u c o , talvez,
pelos rins, q u e t a m b é m p o d e m secretar BNP. O f r a g m e n t o NT-
p r o B N P n ã o é e l i m i n a d o p u r m e c a n i s m o s m e d i a d o s p o r recep-
tores, mas acredita-se q u e sejam p r e d o m i n a n t e m e n t e e l i m i n a d o s
pelos rins. P o r t a n t o , ele será mais sensível às m u d a n ç a s n a f u n ç ã o
Mioclto p r e p r o B N P (134 aa)
peptídio sinal (26 aa)
p r o B N P (108 aa)
B N P - 3 2 ( p r o B N P 77-108)
1 Secreção
I \
/ \ Distensão
Tensão da parede
proBNP
NT-proBNP 1-76 BNP-32
forma fisiologicamente ativa
Sangue
Figura 33-3 B i o t r a n s f o r m a ç ã o e liberação d e B N P e N T - p r o B N P d o
m i ó c i t o na circulação (aa, a m i n o á c i d o ) .

renal. A maioria das pesquisas sobre peptídios natriuréticos na
I C C teve como objetivo o BNP e o NT-proBNP. N o entanto,
investigações atuais descreveram quantidades substanciais de pro-
BNP circulando que reagem de m o d o cruzado em testes de BNP
e NT-proBNP; essa descoberta precisa ser mais explorada para
interpretação clínica.
O BNP possui múltiplas funções cardíacas e é liberado como
u m h o r m ô n i o contra-regulador em resposta a uma variedade de
estresses cardíacos, especialmente à distensão cardíaca. Ele é sig-
nificativamente afetado pelas mudanças n o volume do fluido e
n o desempenho cardíaco, e entre seus efeitos estão a redução do
volume e a vasodilatação. A concentração desses hormônios em
circulação é u m marcador sensível para mudanças na fisiologia
ventricular As concentrações de BNP e NT-proBNP na circulação
estão aumentadas na insuficiência cardíaca crônica e correlacio-
nadas com sua gravidade. Estudos anteriores demonstraram que
a secreção de BNP reflete estresse na parede regional nos ventrí-
cu los e é, portanto, associada à remodelagem ventricular adversa
e a um pior diagnóstico após AMI. Atualmente, está claro que as
mensurações do BNP são Úteis para identificar pacientes com
C H F de moderada a grave, o que às vezes pode ser difícil de
reconhecer, e para estratificação do risco em pacientes com C H F
e naqueles com ACS. Os dados sugerem que ambos, BNP e NT-
proBNP, fornecem informação que é sinérgica com a mensuração
de troponina nesses cenários e especialmente útil para a estratifi-
cação do risco q u a n d o as troponinas cardíacas estão normais.
Isoformas e Isoenzimas da Creatinoquinase
Três isoenzimas citosólicas (CK-3, CK-2, CK-1) e uma isoenzima
mitocondrial (CK-Mt) da creatinoquinase (CK) ( M W aproxima-
damente 80 mil Da para as quatro isoenzimas) foram identifica-
dos. As enzimas citosólicas são dímeros de duas subunidades
chamadas M e B. Genes distintos codificam as subunidades M e
B, e u m terceiro codifica a CK mitocondrial. A CK-3 (CK-MM)
é p r e d o m i n a n t e n o coração e n o músculo esquelético, e a C K l - 1
(CK-BB) é a forma p r e d o m i n a n t e n o cérebro e n o músculo liso.
A CK-2 (CK-MB) às vezes é chamada de isoenzima cardíaca, já
que 10% a 20% total da atividade de C K n o miocárdio são
provenientes da CK-MB, e n q u a n t o n o músculo esquelético essa
porcentagem varia de menos 2 % a 5%. A eletroforese das isoen-
zimas CK, usando tempos de eletroforese estendidos ou eletrofo-
rese de alta voltagem, revela pelo menos três isoformas CK-MM
e pelo menos quatro isoformas CK-MB (subtipos das isoenzimas
individuais).
A proporção de CK-MB é b e m mais baixa nas áreas periféri-
cas normais do tecido d o que n o miocárdio infartado em humanos.
Q u a n d o estudadas de forma mais detalhada em humanos, as
concentrações de CK-MB variam de 15% a 24% do total de CK
n o tecido do miocárdio obtido de pacientes com hipertrofia
ventricular esquerda (LVH) causada por estenose da aorta, de
pacientes com C A D sem LVH, e de pacientes com C A D e LVH
provocado por estenose da aorta. E m contraste, os pacientes
com tecido ventricular esquerdo n o r m a l tiveram u m a porcenta-
gem baixa de CK-MB (< 2%). Esses dados sugerem que as mudan-
ças na distribuição da isoenzima CK são dinâmicas e ocorrem
em miocárdio h u m a n o hipertrofiado e doente. As células doentes
também têm menos CK total por célula. O músculo esquelético
normal, d e p e n d e n d o de sua localização, contém muito p o u c o
CK-MB. Porcentagens tão altas q u a n t o 5 % e 7% foram relatadas,
mas menos de 2% é muito c o m u m . Injúria severa ao músculo
esquelético após trauma ou cirurgia pode causar elevações abso-
lutas de CK-MB acima do limite máximo de CK-MB n o soro.
Porém, a porcentagem de CK-MB n o soro é < 5%. A u m e n t o s em
CK total sérico e em CK-MB quase sempre representam u m
Doença Cardiovascular CAPÍTULO 3 3 635
desafio diagnóstico para o médico. Elevações persistentes do
soro total e da porcentagem de CK-MB o r i u n d a s de m u d a n ç a s
musculares crónicas ocorrem em pacientes com distrofia mus-
cular, doença renal terminal ou polimiosite, e em pessoas sau-
dáveis que praticam exercício extremo ou atividades físicas. O
a u m e n t o de CK-MB n o soro em corredores, por exemplo, p o d e
estar relacionado com a adaptação d o músculo esquelético
d u r a n t e o t r e i n a m e n t o regular e após o exercício extremo, resul-
t a n d o em concentrações teciduais de CK-MB a u m e n t a d a s , que
são refletidas n o sangue. Em todas essas patologias a t r o p o n i n a
cardíaca mostrou estar n o r m a l q u a n d o o miocárdio não sofreu
lesão.
Mioglobina
A mioglobina é u m a proteína ligante de oxigênio nos músculos
cardíaco e esquelético, com peso molecular de 17.800 Da. A
medida da mioglobina sérica foi defendida porque ela parece
aumentar antes da CK-2, após u m AMI. O peso molecular e a
locação citoplasmática da proteína provavelmente respondem
por seus aparecimentos na circulação logo após lesão muscular
(cardíaca ou esquelética). N ã o há diferença n a proteína da mio-
globina encontrada n o coração versus músculo esquelético.
A u m e n t o s de mioglobina sérica ocorrem após trauma aos
músculos esqueléticos e cardíacos, como em danos por esmaga-
m e n t o ou AMI. U m a lesão, ainda que pequena ao músculo
esquelético, pode resultar em concentrações aumentadas de mio-
globina sérica, criando possibilidades para u m a interpretação
equivocada, como d a n o do miocárdio. A mioglobina é liberada
pelos rins, logo a normalidade na função renal p o d e causar ele-
vações
Outros Biomarcadores Potenciais3
U m grande n ú m e r o de outros marcadores cardíacos potencial-
m e n t e úteis foi estudado e discutido em relatórios de pesquisas.
A maioria ainda precisa de estudo adicional e d o desenvolvi-
m e n t o de testes apropriados Descrevemos brevemente os seguin-
tes marcadores como exemplos de testes que p o d e m ser aplicados
n o cuidado aos pacientes com doença cardíaca.
Proteína C-reativa
A proteína C-reativa (CRP) é discutida n o Capítulo 23 como u m
fator de risco cardíaco. C R P é considerada como marcador do
processo aterosclerótico, ]á que ambos os processos ateroscleróti-
cos, crônico e agudo, envolvem u m componente inflamatório.
Colina
A colina é liberada após estimulação por fosfolípase D durante
isquemia e vista como u m teste de prognóstico em paciente com
ACS e desconforto n o peito, sem a u m e n t o de troponina cardíaca.
Até o m o m e n t o não existe u m teste padronizado, n e m estudos de
intervalos de referência ou validações consistentes de testes.
Ligante sCD40
Esse marcador é u m a proteína transmembrana relacionada com
fator de necrose tecidual (TNF)-alfa. Ele possui miiltiplos efeitos
pró-trombóticos e pró-aterogênicos. O que é n o r m a l m e n t e
medido é a forma solúvel d o receptor, que mostrou ser u m pre-
ditivo de eventos após apresentações agudas de ACS. Até o
m o m e n t o não existe u m teste padronizado n e m estudos de inter-
valos de referência ou validações consistentes de testes.
Albumina Modificada por Isquemia
A albumina modificada por isquemia (IMA), medida pelo teste
de ligação de cobalto à albumina, foi revogada pelo F D A por
636 PARTE V Fisiopatologia
causa de seu valor predirivo negativo para isquemia j u n t o c o m
u m E C G n o r m a l e u m a t r o p o n i n a cardíaca n o r m a l . Esse teste
baseia-se nas m u d a n ç a s da ligação de cobalto à molécula d e
a l b u m i n a q u a n d o há isquemia. Ele r e q u e r validação adicional do
significado positivo antes d e seu uso clínico para d e t e r m i n a r a
isquemia.
Mieloperoxidase
A mieloperoxidase é liberada q u a n d o os neutrófilos se agregam
e, assim, p o d e m indicar u m a resposta i n f l a m a t ó r i a ativa nos
vasos sanguíneos. Ela mostrou estar c r o n i c a m e n t e elevada q u a n d o
a C A D está presente. U m reste foi revogado pelo F D A para o uso
em prognóstico d e pacientes d e alto risco para ACS. C o n t u d o ,
estudos iniciais de prognósticos foram realizados sem considera-
ção a d e q u a d a d e outros analitos, e m especial a t r o p o n i n a cardíaca.
Portanto, são necessários estudos adicionais.
LDL Oxidada
A lipoproteína d e baixa d e n s i d a d e oxidada, LDL, possui u m
papel-chave n o desenvolvimento da aterosclerose. Vários m é t o d o s
f o r a m usados para medi-la, mas eles a p r e s e n t a m resultados poten-
cialmente diferences. Alguns correlacionaram L D L m a l o n d i a l d e í d o
ao desenvolvimento de aterosclerose e eventos a c u r t o prazo. A
identificação direta com a n t i c o r p o s sugere q u e a L D L oxidada
p o d e ser liberada dos vasos e se co-localizar com a lipoproteína
(Lp [a]) após eventos agudos.
Fosfolípase Associada à Lipoproteína A2 (LpPLA2)
LpPLA2 é u m a fosfolípase associada à L D L considerada c o m o
u m marcador a n t i i n f l a m a t ó r i o . Ela é sintetizada p o r m o n ó c i t o s
e linfócitos. H á u m teste a p r o v a d o pelo FDA para esse analito
c o m intervalos d e referência obrigatórios. Ela m o s t r o u m e l h o r a r
a precisão de eventos e m pacientes sem A M I prévio, m e s m o
q u a n d o a p r o t e í n a C-reativa de sensibilidade alta (hsCRP) é
responsável, sugerindo q u e ela m e d e algo diferente dos reagentes
de fase aguda associados à hsCRP,
Proteína A Plasmática Associada à Gravidez
A proteína A plasmática associada à gravidez (PAPPA) é u m a
metaloproteinase, e acredita-se q u e ela seja expressa em placas
q u e estão prontas para romper. N o m o m e n t o , a literatura a esse
respeito n ã o está certa sobre seu uso e m ACS. A t é o m o m e n t o ,
n ã o há teste p a d r o n i z a d o n e m estudos de intervalos de referência
o u validações consistentes de testes.
Fator de Crescimento Piacentário
O fator d e crescimento piacentário é u m fator angiogêmco rela-
c i o n a d o c o m o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
q u e estimula as células do m ú s c u l o liso e os macrófagos. Ele
t a m b é m a u m e n t a o T N F e a proteína-1 qui mio atraente de m o n ó -
cito. Acredita-se q u e o fator d e crescimento piacentário forneça
i n f o r m a ç ã o prognóstica adicional para pacientes q u e têm A C S .
A t é o m o m e n t o n ã o há teste p a d r o n i z a d o n e m estudos d e inter-
valos de referência ou validações consistentes de testes.
TESTES E INTERVALOS DE REFERÊNCIA
PARA PROTEÍNAS DE MARCADORES
CARDÍACOS
Troponina C a r d í a c a
Metodologia
D e s d e q u e C u m m i n s e colaboradores desenvolveram o p r i m e i r o
teste, há mais d e 20 anos, m u i t o s fabricantes desenvolveram
i m u n o e n s a i o s para diagnósticos com base em a n t ic o r p o s m o n o -
clonais para a m e n s u r a ç ã o de c T n l e c T n T n o soro. O t e m p o
dos testes varia de 5 a 30 m i n u t o s . Mais de u m a dúzia d e testes,
em laboratório central e e m plataformas de testes de exames de
execução r e m o t a ( P O C T ) , f o r a m revogados pelo FDA para testa-
gem e m paciente para auxiliar no diagnóstico d e AMI. A l é m dos
testes quantitativos, vários testes f o r a m revogados pelo F D A para
a d e t e r m i n a ç ã o qualitativa de c T n l e cTnT.
Na prática, dois obstáculos limitam a facilidade para trocar
u m teste d e c T n l por outro. Primeiro, n ã o h á referência primária
d e material c T n l disponível para os f a b r i c a n t e s u s a r e m n a
padronização de seus testes. Segundo, as concentrações n o teste
n ã o c o m b i n a m por causa dos diferentes epítopos reconhecidos
pelos vários an t i co r p o s usados. U m esforço está a c a m i n h o desde
2001 pela Subcomissão para Padronização de c T n l da A m e r i c a n
Association for Clinicai C h e m i s t r y ( A A C C ) para preparar u m
material d e referência primária. E m colaboração com o N a t i o n a l
Institute for Standards a n d Technology (NIST), u m material de
referência, u m complexo de t r o p o n i n a s T, I e C (complexo terci-
ário T I C ) , foi p r o d u z i d o e agora está disponível pelo N I S T (mate-
rial d e refeTência-padrão (SRM] 2921). Esse material dá aos fabri-
cantes condições para planejarem seus testes. T r a b a l h a n d o com
a N I S T e c o m as indústrias de diagnóstico in vitro, estudos preli-
minares d e m o n s t r a r a m q u e e n q u a n t o a padronização dos testes
p e r m a n e c e elusiva, a h a r m o n i z a ç ã o das concentrações d e c T n l
p o r testes diferentes vem s e n d o estreitada — de u m a diferença de
20 vezes entre os testes para u m a diferença d e 2 a 3 vezes.
A c T n l está presente n a circulação e m múltiplas formas,
c o m o (1) livre, (2) ligada c o m o duas u n i d a d e s do complexo
b i n á r i o com a c T n C e (3) ligada c o m o três u n i d a d e s d o com-
plexo terciário c o m c T n T e c T n C . C o m o resultado, testes dife-
rentes para c T n l p r o d u z e m resultados diferentes. As compara-
ções entre sistemas de ensaios devem ver as m u d a n ç a s c o m o
relativas a cada limite d e referência superior respectivo ao teste.
O s usuários devem c o m p r e e n d e r as características analíticas de
cada teste da t r o p o n i n a I antes da i m p l e m e n t a ç ã o clínica.
Várias adaptações d o i m u n o e n s a i o R o c h e Diagnostics c T n T
f o r a m descritas, r e s u l t a n d o n a revogação pelo FDA do teste d e
q u a r t a geração disponível e m t o d o o m u n d o e livre da interfe-
rência de h e p a r i n a . T n T d o m ú s c u l o esquelético n ã o é u m poten-
cial i n t e r f e r e n t e do teste cTnT, c o m o foi e n c o n t r a d o na primeira
geração. A o contrário do cTnl, n ã o há t e n d e n c i o s i d a d e entre os
testes R o c h e de cTnT, nos quais os m e s m o s an t i c or pos ( M i l ,
M 7 ) são usados consistentemente: teste quantitativo d e laborató-
rio central e teste qualitativo P O C .
E m 2001, a I n t e r n a t i o n a l Federation of Clinicai C h e m i s t r y
(IFCC) C o m m i t t e e o n Standardization of Markers of Cardiac
D a m a g e ( C - S M C D ) estabeleceu especificações sobre a q u a l i d a d e
r e c o m e n d a d a para os testes de t r o p o n i n a cardíaca. 15 Essas espe-
cificações f o r a m destinadas ao uso p o r fabricantes de testes
comerciais e por laboratórios q u e u s a m testes de t r o p o n i n a . O
principal objetivo foi t e n t a r estabelecer critérios u n i f o r m e s para
avaliação das qualidades analíticas e d o d e s e m p e n h o clínico dos
testes disponíveis. T a n t o os fatores analíticos q u a n t o os pré-ana-
líticos f o r a m abordados, c o m o mostra o Q u a d r o 33-4. U m a des-
crição a d e q u a d a dos princípios analíticos, d o p l a n e j a m e n t o d o
m é t o d o e dos c o m p o n e n t e s dos testes precisa ser feita. C o m o
mais sistemas de teste são p l a n e j a d o s para P O C T , o m e s m o rigor
aplicado às metodologias para o laboratório central precisa ser
m a n t i d o pelos sistemas P O C T .
Diretrizes publicadas sugerem u m requisito para os a r e d u ç ã o
n o t e m p o d e a t e n d i m e n t o (TATs) para os b i o m a r c a d o r e s de
m e n o s de 60 m i n u t o s , desde o p e d i d o do teste até o c o m u n i c a d o
dos resultados. Esta r e c o m e n d a ç ã o está baseada n a urgência para
tratat os vasos ocluídos antes q u e a isquemia do miocárdio leve

Q U A D R O 33-4 Especificações de Qualidade — Testes de
Troponina Cardíaca
A. Fatores Analíticos
1. Especificidade de anticorpo — reconhece epítopos como parte da molécula
e reconhecimento eqüimolar de todas as formas
2. Influência de anticoagulantes
3. Calibração contra forma natural de molécula
4. Define o tipo de material apropriado para diluições
5. Demonstra recuperação e linearidade do método
6. Descreve limite de detecção e imprecisão (CV 10%)
7. Aborda inferentes (isto é, fator reumatóide, anticorpos heterófilo)
B. Fatores Pré-ana líticos
1. Tempo de armazenamento e condições de temperatura
2. Efeitos de centrifugação — separadores em gel
3. Correlações de sangue total/soro/plasma
Modificado ÍIÉ Pün teghiní Gatiardt IX' Apple FS. Da ti F, Ravleilde .!, Wu A H
Q u ü l i t j specifications for cardiac troponin assdrp. CIm Cfiem Ltih Meã 2001;
39:1748.
CV, coeficiente de variação.
à m o r t e das células d o m i o c á r d i o . O m a i o r e s t u d o d e T A T publi-
c a d o até h o j e d e m o n s t r o u q u e as expectativas p a r a a T A T n ã o
são a t e n d i d a s e m u m a g r a n d e p o r c e n t a g e m d e hospitais. U m a
pesquisa d o College of A m e r i c a n Pathologists Q-probe, de 7.020
d e t e r m i n a ç õ e s de t r o p o n i n a cardíaca realizada e m 159 hospitais,
d e m o n s t r o u q u e a m é d i a e o T A T de p e r c e n t i l 9 0 p a r a t r o p o n i n a
f o r a m 74,5 m i n u t o s e 129 m i n u t o s , resultados similares f o r a m
vistos p a r a CK-MB (82 e 131 m i n u t o s ) . M e n o s de 2 5 % dos hos-
pitais c o n s e g u e m acender o T A T de m e n o s d e 6 0 m i n u t o s , d e s d e
o t e m p o d o p e d i d o d o teste até o c o m u n i c a d o d o r e s u l t a d o
( t e m p o d o p e d i d o até o resultado). Infelizmente, u m a s u b a n á l i s e
s e p a r a d a só de sistemas P O C T n ã o foi relatada. N o e n t a n t o ,
d a d o s m o s t r a r a m q u e a i m p l e m e n t a ç ã o d a testagem de t r o p o n i n a
cardíaca P G C p o d e d i m i n u i r os TATs para m e n o s d e 3 0 m i n u t o s
n o c u i d a d o cardiológico crítico e n a s u n i d a d e s de p o u c a p e r m a -
nência.4
Intervalos de Referência
O s laboratórios individuais devem d e t e r m i n a r u m percentil 9 9
d e u m g r u p o de referência para o teste específico u s a d o n a prática
clínica o u teste v a l i d a d o c o m base nas d e s c o b e r t a s n a literatura.
A l é m disso, a imprecisão ideal (coeficiente de variação [CV]) d e
cada ceste de t r o p o n i n a cardíaca e de teste d e massa CK-MB foi
d e f i n i d a c o m o < 10% e m u m limite d e referência de percentil
99- Infelizmente, a m a i o r i a d o s l a b o r a t ó r i o s n ã o p o s s u i recursos
para realizar d e f o r m a a d e q u a d a e s t u d o s de intervalos d e referên-
cia c o m a u t o r i d a d e , n e m a c a p a c i d a d e para estabelecer critérios
de imprecisão total d e a c o r d o c o m ns p r o t o c o l o s d o Clinicai
L a b o r a t o r y S t a n d a r d s I n s t i t u t e (CLSI) ( a n t e r i o r m e n t e N C C L S ) .
P o r t a n t o , os l a b o r a t ó r i o s clínicos d e v e m recorrer à literatura
p u b l i c a d a e revisada pelos pares. Deve-se ter c u i d a d o ao c o m p a r a r
as descobertas relatadas n o p a c o t e de inserções, revogado p e l o
F D A , d o s fabricantes c o m as d e s c o b e r t a s e m jornais, p o r causa
das d i f e r e n ç a s n o s t a m a n h o s das a m o s t r a s totais, nas distribui-
ções p o r g ê n e r o e e t n i c i d a d e , nas variações d e idade e n o m é t o d o
estatístico u s a d o para calcular o percentil 99 r e l a t a d o .
N ã o h á diretriz estabelecida pelo F D A p a r a o r d e n a r u m a
avaliação c o n s i s t e n t e d o limite de referência d o percentil 99 p a r a
t r o p o n i n a s cardíacas, O m a i o r e mais diversificado e s t u d o d e
i n t e r v a l o d e referência r e l a t a d o até h o j e m o s t r a limites d o per-
centil 9 9 p l a s m á t i c o ( h e p a r i n a ) p a r a o i t o testes de t r o p o n i n a
cardíaca (sete c T n l , u m c T n T ) e sete testes d e massa CK-MB. 6
Esses e s t u d o s f o r a m realizados e m 6 9 6 a d u l t o s saudáveis (de 18
Doença Cardiovascular CAPÍTULO 33 637
a 8 4 a n o s d e idade) estratificados p o r g ê n e r o e e t n i c i d a d e . O s
d a n o s d e m o n s t r a r a m várias questões. P r i m e i r o , dois e s t u d o s de
c T n l m o s t r a r a m u m p e r c e n t i l 99 1,2 a 2,5 vezes mais alto p a r a
h o m e n s q u e p a r a m u l h e r e s . S e g u n d o , dois testes de c T n l d e m o n s -
t r a r a m u m p e r c e n t i l 99 de 1,1 a 2,8 vezes m a i s alto para afro-
a m e r i c a n o s q u e para caucasianos. Terceiro, h o u v e u m a d i f e r e n ç a
de 30 vezes e n t r e o limite d o percentil 99 m a i s baixo e o mais
alto m e d i d o e m c T n l . O b v i a m e n t e , a falta d e p a d r o n i z a ç ã o e m
teste d e t r o p o n i n a cardíaca e as d i f e r e n ç a s n o r e c o n h e c i m e n t o
de e p í t o p o s e n t r e os testes (testes d i f e r e n t e s u s a m a n t i c o r p o s
diferentes) suscitaram r e s u l t a d o s s u b s t a n c i a l m e n t e discrepantes.
C o n t u d o , d e s d e q u e as pessoas e n t e n d a m as características d e
u m teste individual e n ã o t e n t e m c o m p a r a r as c o n c e n t r a ç õ e s
absolutas e n t r e testes diferentes, a i n t e r p r e t a ç ã o clínica deve ser
aceitável para todos os testes.
A i m p l e m e n t a ç ã o de p o n t o s d e cortes de referência e m tro-
p o n i n a cardíaca m e l h o r o u c o m testes d e c T n l d e s e g u n d a geração
e de c T n T de q u a r t a geração mais robustas. E n q u a n t o os testes de
c T n l de p r i m e i r a geração são imprecisos e m c o n c e n t r a ç õ e s próxi-
m a s d o limite d e referência d o percentil 99, os cestes c T n l d e
s e g u n d a geração estão a m p l a m e n t e m e l h o r a d o s c o m a c o n c e n t r a -
ção n o percentil 9 9 d a p o p u l a ç ã o saudável a c i m a d o limite d e
detecção. O s d a d o s n o pacote d e inserção s o b r e imprecisão são
baseados, p r i n c i p a l m e n t e , n o s e s t u d o s intra-ensaios e m vez d e n o
d e s e m p e n h o mais i m p o r t a n t e d o dia-a-dia. N o v a m e n t e , n ã o é
c o n s i s t e n t e a especificação d o F D A sobre q u e tipn de e s t u d o de
imprecisão deve ser relatado n o p a c o t e d e inserção. O objetivo
p r i n c i p a l será a t i n g i d o q u a n d o t o d o s os testes d e t r o p o n i n a car-
díaca o b t i v e r e m u m C V (total), n o dia-a-dia, < 10% n o limite de
referência d o p e r c e n t i l 99. P o r é m , q u a n d o se u s a m d e t e r m i n a -
ções consecutivas d e t r o p o n i n a e m u m c o r t e n o p e r c e n t i l 99,
c o m o d e f e n d i d o pela E S C / A C C , pela N a t i o n a l A c a d e m y of Cli-
nicai B i o c h e m i s t r y ( N A C B ) e pelo I F C C , as d i f e r e n ç a s e m impre-
cisão e n t r e os testes p o s s u e m a p e n a s p o u c a i n f l u ê n c i a sobre as
taxas d e A M I falso-pcsitivo o u sobre a classificação e r r a d a de
pacientes com A C S para estratificação de risco. A u m e n t o s e m
b i o m a r c a d o r e s acima d o p e r c e n t i l 99 d e v e m ser c u i d a d o s a m e n t e
i n t e r p r e t a d o s , d e n t r o d o c o n t e x t o clínico d o p a c i e n t e , e a c o m p a -
n h a d o s c o m a m o s t r a s seriadas d u r a n t e u m p e r í o d o de 6 a 9 h o r a s
após a a p r e s e n t a ç ã o .
O u s o d a r e d e f i n i ç ã o d o a c o r d o c o m E S C / A C C (2000) d o
d o c u m e n t o c o n s e n s u a l sobre o MI, b a s e a d o n o m o n i t o r a m e n t o
d a t r o p o n i n a cardíaca (em vez de n a testagem d e CK-MB), já
d e m o n s t r o u u m a u m e n t o n o n ú m e r o d e M i s diagnosticados (1)
n a prática clínica de r o t i n a , (2) n o s d e p a r t a m e n t o s de e m e r g ê n -
cia, (3) n o s d e p a r t a m e n t o s epidemiológicos, (4) n o s exames clí-
nicos, (5) na s o c i e d a d e e (6) n a política pública. 1 3 O s avanços e m
tecnologia diagnostica n o d e s e n v o l v i m e n t o de u m a m e l h o r detec-
ção analítica das t r o p o n i n a s cardíacas c o n t i n u a r ã o a u m e n t a n d o
a prevalência da detecção d e A M I . O s testes de t r o p o n i n a cardíaca
mais sensíveis r e s u l t a m e m taxas maiores d e diagnósticos d e M I
e d e positividade para t r o p o n i n a cardíaca. A M I s mais b r a n d o s e
m e n o r e s serão detectados. O s casos clínicos q u e a n t e r i o r m e n t e
e r a m classificados c o m o U A receberão diagnósticos d e M I (por
causa d a t r o p o n i n a cardíaca a u m e n t a d a ) . A i m p o r t â n c i a de
p e q u e n o s a u m e n t o s e m t r o p o n i n a foi c o n f i r m a d a p o r suas asso-
ciações a u m p r o g n ó s t i c o pior. 1 6 E s t u d o s d e m o n s t r a r a m clara-
m e n t e u m a m e l h o r a na avaliação d o risco e m c o n c e n t r a ç õ e s
inferiores ao nível d e c o r t e para o diagnóstico. T o d o s estes d a d o s
r e u n i d o s a p o i a m a i m p l e m e n t a ç ã o d e testes d e t r o p o n i n a cardíaca
ao invés de, e n ã o e m c o m b i n a ç ã o c o m , CK-MB.
As características u s a d a s para d e f i n i r u m a d o e n ç a e m u m país
p o d e m ser i n t e r p r e t a d a s d e foTma d i f e r e n t e p o r m é d i c o s d e
o u t r a s nações, o q u e dificulta as c o m p a r a ç õ e s d e d o e n ç a s cardía-
638 PARTE V Fisiopatologia
cas e n t r e os países. C o n s e q ü e n t e m e n t e , a A m e r i c a n H e a r t Asso-
ciation, o W o r l d H e a r t Federation C o u n c í l s o n E p i d e m i o l o g y
a n d P r e v e n t i o n , o C e n t e r s for Disease C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n e
o N a t i o n a l H e a r t , Lung, a n d Blood Institute p u b l i c a r a m j u n t o s
u m a declaração q u e d e f i n e a d o e n ç a c o r o n a r i a n a aguda ( C H D )
e m e p i d e m i o l o g i a e e m e s t u d o s de pesquisa clínica. Essa declara-
ção foi baseada e m u m a revisão sistemática das estratégias diag-
nosticas c o m o objetivo d e desenvolver p a d r õ e s para e s t u d a s de
p o p u l a ç õ e s c o m C H D . C o n s i d e r o u - s e q u e a d e f i n i ç ã o d o s casos
d e C H D d e p e n d e d e s i n t o m a s , sinais, E C G e / o u a c h a d o s e m
b i ó p s i a e b i o m a r c a d o r e s . O s b i o m a r c a d o r e s c a r d í a c o s q u e refle-
t e m necrose d o m i o c á r d i o f o r a m priorizados p a r a a s e g u i n t e
utilização: t r o p o n i n a cardíaca > q u a n t i d a d e d e massa de C K - M B
> atividade d e CK-MB. O c o n j u n t o a d e q u a d o de b i o m a r c a d o r e s
foi d e t e r m i n a d o a partir de m e n s u r a ç õ e s d o m e s m o b i o m a r c a d o r
e m pelo m e n o s d u a s amostras coletadas n o m í n i m o 6 h o r a s antes
(similar ao c o n s e n s o preestabelecido p o r E S C / A C C ) . U m a c h a d o
positivo de b i o m a r c a d o r diagnóstico foi d e f i n i d o c o m o pelo
m e n o s u m b i o m a r c a d o r positivo e m u m c o n j u n t o a d e q u a d o ,
m o s t r a n d o u m p a d r ã o d e elevação o u de q u e d a n o cenário d e
i s q u e m i a clínica e n a ausência d e casos não-cardíacos c o m eleva-
ção de b i o m a r c a d o r . U m b i o m a r c a d o r positivo foi d e f i n i d o c o m o
u m percentil acima d e 99 o u a c o n c e n t r a ç ã o mais baixa na qual
u m C V de 10% p o d e ser d e m o n s t r a d o . PaTa os estudos clínicos
de terapias, a f i m de evitar a c o n f u s ã o de vários centros u s a n d o
m ú l t i p l o s testes, várias a b o r d a g e n s são r e c o m e n d a d a s p a r a a tes-
tagem de t r o p o n i n a cardíaca. 7
Peptídio Natriurético Tipo B
Metodologia5
E m n o v e m b r o de 2 0 0 0 , o F D A a p r o v o u o p r i m e i r o teste p a r a
d e t e c t a r o B N P ; d e s d e e n t ã o vários f o r a m revogados ( Q u a d r o
33-5). As características d o s testes d e B N P comerciais d i f e r e m
q u a n t o à p a d r o n i z a ç ã o das m e n s u r a ç õ e s e q u a n t o ao uso d e
anticorpos.
N o m o m e n t o , os materiais de referência n ã o estão disponí-
veis para B N P ou NT-proBNP, e a p a d r o n i z a ç ã o a i n d a n ã o foi
alcançada. Porém, para NT-proBNP, q u e a R o c h e licenciou p a r a
empresas d e diagnósticos m ú l t i p l o s , u m a vez q u e os reagentes, os
materiais calibradores e os materiais de a n t i c o r p o s são equivalen-
tes, espera-se q u e as c o n c e n t r a ç õ e s m e d i d a s e n t r e os testes sejam
h a r m o n i z a d a s . I n f o r m a ç ã o adicional é necessária para m e l h o r
QUADRO 33-5 Testes Comercialmente Disponíveis para
BNP e NT-proBNP
A. BNP
1. Abbott (AxSYM. Architect)
2. Biosite (Triage)
Licenciado para Beckman Coulter (Access)
3. Bayer (Centaur)
4. Shionogi (RIA)
B NT-proBNP
Roche (Elecsys)
Licenciado para:
a. Dade Behring* (Dimension, Sfratus CS)
b Ortlio-Clinical Diagnostics* (Vitros)
c DPC1 (Immulite)
1
Mitsubishi 1 (Pathfast)
Response Biomédica!1
. Radiometer^PISA)
'Aprovado pela FDA, mm rd o os mesmas anticorpos do Roche.
Os mesmos anticorpos do Roche, mas não aprovado pelo FDA.
d o c u m e n t a r q u e f r a g m e n t o s d o p e p t í d i o n a t r i u r é t i c o (NP) são
m e d i d o s n o s testes d e B N P e NT-proBNP. Para BNP, d i f e r e n t e s
materiais f o r a m u s a d o s para calibrar testes diferentes e, c o m o
descrito p r e v i a m e n t e , pares de a n t i c o r p o s diferentes são usados
em cada teste. C o n t u d o , parece q u e t a n t o o labor at ór i o A b b o t t
q u a n t o o Bayer estabeleceram seus testes p a r a s e r e m comparáveis
e m t o r n o da c o n c e n t r a ç ã o de B N P de 100 n g / L (100 p g / m L ) , o
p o n t o d e corte c o m a m a i o r i n f o r m a ç ã o clínica baseada e m evi-
d ê n c i a p a r a diagnóstico.
A estabilidade a p a r e n t e d o B N P nas amostras d e p e n d e d o
teste u s a d o para medi-lo. O r e c o n h e c i m e n t o diferencial das
regiões d o e p í t o p o parece ser o p r i n c í p i o d e t e r m i n a n t e das dife-
renças entre os testes d e B N P na a p a r e n t e estabilidade da amostra.
Testes q u e u s a m u m a n t i c o r p o q u e r e c o n h e c e a instabilidade da
região d o N - t e r m i n a l d o B N P d e m o n s t r a r a m m e n o s estabilidade
d o analito e m t e m p e r a t u r a a m b i e n t e (< 24 horas) d o q u e os testes
que usaram anticorpos que reconhecem o C-terminal.
A estabilidade da i m u n o t r e a t i v i d a d e d o B N P está c o m p r o m e -
tida n o sangue total c o l e t a d o e m tubos de vidro versus t u b o s sili-
conizados e plásticos. Isso foi descrito p o r todos os fabricantes,
c o m perda de i m u n o r r e a t i v i d a d e d e 3 0 % a 8 0 % e m vidro após 4
a 8 horas. A l é m disso, o N T - p r o B N P m o s t r o u seT mais estável q u e
o BNP. Especificações de q u a l i d a d e s estão disponíveis para testes
de BNP. 5 Mais i m p o r t a n t e será c o m p r e e n d e r c o m o o p r o B N P e
outras m o b i l i d a d e s d o N P reagem c o m t o d o s os testes de NP.
Intervalos de Referência
H á várias questões práticas relacionadas c o m o uso d o m o n i t o -
r a m e n t o de B N P e N T - p r o B N P n o s a n g u e total, n o plasma e n o
soro. Primeiro, os intervalos de referência variam d e p e n d e n d o
d e q u a l e x a m e é u s a d o e d a natureza da p o p u l a ç ã o de referência
usada. S e g u n d o , vários fatores clínicos a f e t a m as c o n c e n t r a ç õ e s
d e B N P e NT-proBNP, p r i n c i p a l m e n t e os fatores de idade, sexo,
o b e s i d a d e e f u n ç ã o renal. Diferenças significativas são observadas
e n t r e h o m e n s e m u l h e r e s (maiores), e as c o n c e n t r a ç õ e s a u m e n -
t a m c o m a idade, c o m o m o s t r a d o na Figura 33-4, p a r a NT-
proBNP. T a n t o para B N P q u a n t o para N T - p r o B N P há u m a
relação inversa entre os valores e o índice d e massa c o r p o r a l e m
pacientes c o m C H F . E u m desafio estabelecer intervalos d e refe-
rência p a r a NT-proBNP. U m a revisão d o pacote de inserção
revogado p e l o F D A e d o pacote de teste e u r o p e u revela diferenças
substanciais nas c o n c e n t r a ç õ e s c o n s i d e r a d a s n o r m a i s p o r idade
e sexo.
Creatinoquinase-2
Metodologia
O s atuais i m u n o t e s t e s u s a m a n t i c o r p o s a n t i CK-2 m o n o c l o n a i s
e, agora, (1) m e d e m CK-2 d i r e t a m e n t e e f o r n e c e m m e d i d a s d e
Homens
• Mulheres
<30 30-39 40-49 50-59 60+
Grupos etários
Figura 3 3 - 4 Concentrações de NT-proBNP relacionadas com idade e
gênero em u m a população saudável de referência para não-CHF.

concentração, e (2) são automatizados e rápidos (< 30 segundos).
Testes de concentração confiáveis m e d e m concentrações baixas
de CK-2 em amostras com atividade enzimática total baixa (< 100
U / L ) e com atividade enzimática total alta (> 10.000 U/L). Além
disso, n ã o há relato sobre a interferência de outras proteínas. A
maioria dos imunoensaio monoclonais disponíveis, comercial-
m e n t e que usam anticorpos antiCK-2 é d o m e s m o fahricante q u e
produz testes de troponina cardíaca. U m a concordância excelente
foi mostrada entre a concentração de massa e os testes de ativi-
dade. Todos possuem limites de detecção de aproximadamente
1 ]Jg/L, são 100% específicos para CK-2 e são extremamente
similares n o d e s e m p e n h o clínico em diagnóstico de AMI. O
p o n t o de corte do diagnóstico, designado n o percentil 99 de uma
população de referência, é d e p e n d e n t e de teste em virtude da
falta de padronização para CK-2 entre os fabricantes. U m a Sub-
comissão da A A C C para Padronização de CK-MB obteve sucesso
n o desenvolvimento, na restagem e na validação de material de
referência primária comercialmente disponível para auxiliar na
concordância. Se usado para padronização de teste, esse material
permite concentrações relatadas de vários testes que estejam
entre 20% em cada u m .
Intervalos de Referência
Para CK-MB, como reconhecido d u r a n t e anos para o CK total,
todos os testes demonstraram u m percentil 99 1,2 a 2,6 vezes
mais alto para h o m e n s que para mulheres Vários testes mostra-
ram concentrações q u e chegaram a ser 2,7 vezes mais altas para
afro-americanos que para caucasianos. Esses dados d e m o n s t r a m
q u e os laboratórios clínicos devem estabelecer p o n t o s de corte
de referência para CK-MB diferentes para h o m e n s e mulheres.
Mioglobina
Testes de mioglobina rápidos e quantitativos que incorporam
anticorpos monoclonais foram comercializados e estão disponí-
veis tanto n o laboratório central q u a n t o nas plataformas P O C T .
Testes diferentes produzem resultados diferentes em amostras de
soro. As diferenças entre os testes podem ser diminuídas de 3 2 %
para 13% pela calibração traçável para u m único material de
hemoglobina cardíaca h u m a n a , isolado e liofilizado em soro
h u m a n o . Os intervalos de referência par mioglobina sérica variam
com idade, raça e sexo. Em média, as concentrações a u m e n t a m
com a idade, homens possuem concentrações mais altas que mulhe-
res, e afro-americanos possuem concentrações mais altas que cau-
casianos. O percentil 97,5 de uma população de referência deve
ser usado como p o n t o de corte de referência.
LÓGICA CLÍNICA SUBJACENTE AO USO DE
MARCADORES DE DANO CARDÍACO
O marcador de lesão do miocárdio ideal deve (1) fornecer detec-
ção precoce de injúria, (2) fornecer diagnóstico rápido para MI
agudo, (3) servir como ferramenta de estratificação de risco em
pacientes com ACS, (4) avaliar u sucesso da r e p e r f u s ã c põs-
terapia trombolítica, (5) detectar reoclusão e reinfarto, (6) deter-
minar o tempo e o t a m a n h a de u m infarto e (7) detectar os
procedimentos relacionados ao IM perioperatório d u r a n t e cirur-
gia cardíaca ou não-cardíaca. Antes de discutir as m u d a n ç a s deta-
lhadas nos biomarcadores não-cardíacos logo após u m AMI, é
conveniente rever a lógica do diagnóstico usado por médicos em
unidades de emergência (ED) ou por médicos (normalmente
cardiologistas) q u a n d o precisam fazer u m diagnóstico.
O médico de ED deve decidir se o paciente com dor n o peito
ou outros sintomas isquêmicos deve ser admitido e se o paciente
deve ir para casa e set acompanhado mais tarde. Enviar u m paciente
para casa requer a exclusão de AMI, e isso requer u m teste de alta
Doença Cardiovascular CAPÍTULO 33 639
sensibilidade diagnostica. U m médico de ED deve preferir u m
teste de alta sensibilidade diagnostica a enviar alguém para casa
que esteja t e n d o um ataque cardíaco. Os testes com resultados
falso-positivos p o d e m ser examinados mais tarde, n o r m a l m e n t e
por u m cardiologista após a admissão d o paciente. Para admitir
u m AMI, é preciso u m teste de alta especificidade diagnostica.
Tal teste é preferido pelo cardiologista após a admissão do
paciente. Estratégias diagnosticas diferentes podem exigir pata-
mares de decisão diferentes (pontos de corte) ou biomarcadores
cardíacos diferentes. O laboratório tem como função fornecer
u m parecer aos médicos sobre as características diagnosticas dos
biomarcadores cardíacos.
Os pacientes chegam às EDs ou a outras unidades de primei-
ros socorros com vários sinais clínicos e sintomas, nos quais o
diagnóstico diferencial de AMI é considerado. A Figura 33-5
demonstra o espectro das apresentações clinicas de tal paciente.
O espectro pode mostrar o paciente com isquemia, sem m o r t e
de célula do miocárdio (necrose) ou alterações n o ECG. T a m h é m
p o d e a p r e s e n t a r o p a c i e n t e c o m e v i d ê n c i a em E C G d e
A M I , indicada por uma elevação n o ST, ou u m achado em
E C G de o n d a Q. O espectro inteiro das apresentações clinicas
foi designado ACS.
Para auxiliar na diferenciação de pacientes com AMI daqueles
sem AMI, a E S C / A C C publicou diretrizes consensuais para a
redefinição de AMI. 7 A pedra angular da redefinição é o uso de
biomarcadores cardíacos, especialmente c T n l ou cTnT. O s
Quadros 33-2 e 33-3 resumem a definição de MI, de acordo com
o consenso da E S C / A C C , e o uso de biomarcadores cardíacos.
O s biomarcadores a seguir são designados indicadores bioquími-
cos para detecção de necrose do miocárdio: (1) uma concentração
máxima de c T n l ou de cTnl excedendo o limite de decisão defi
nida como percentil 99 dos valores para o grupo-controle de
referência, em pelo m e n o s u m a ocasião durante as primeiras 24
horas após o índice do evento clínico; (2) um valor máximo de
CK-MB (preferivelmente concentração) excedendo o percentil
99° dos valores para o grupo-controle de referência em duas
amostras sucedidas ou u m valor máximo excedendo duas vezes
o limite de referência mais alto durante as primeiras horas após o
índice do evento clínico. Embora o d o c u m e n t o consensual declare
que os valores para t r o p o n i n a cardíaca e para CK-MB devam
subir e cair, tanto u m p a d r ã o de elevação q u a n t o de queda
devem ser considerados diagnósticos. C o n t u d o , os valores que
Espectro de ACS
Angina Angina Ml de Ml de
Estável Instável Onda Onda Q
•
Não-Q
ACS sem STE-MI Oclusão
Elevação de ST Completa
Aumento
Súbito no
Risco CV Embolia pelo Fluxo
Oclusão Parcial
Ruptura de Plaqueta
Aterosclerose, Estreitamento do Lúmen
Figura 33-5 Espectro c o m p l e t o d o processo fisiopatológico
c o r o n a r i a n o a g u d o d o início d a aterosclerose à m o r t e celular ( D e
R o b e r t Jesse, M . D . , Personal C o m m u n i c a t i o n . )
640 PARTE V Físiopatologia

p e r m a n e c e m elevados sem m u d a n ç a raramente são causados por

AMI; e (3) na ausência da disponibilidade de teste de troponina
cardíaca ou de CK-MB, u m C K total superior a duas vezes o
limite de referência mais alto pode ser usado. As orientações,
tanto do documento consensual da E S C / A C C quanto das dire-
trizes para fragmentos de UA da A C C / A m e r i c a n Heart Associa-
tion (AHA) recomendam a monitoração de troponina cardíaca
em pacientes com A C S para diferenciar de U A (definido como
q u a n d o a troponina cardíaca está dentro de u m limite de refe-
rência de percentil 99) e N S T E M I (definido como quando a
troponina cardíaca está a u m e n t a d a acima do limite de referência
do percentil 99). A N A C B (National Academy of Clinicai Bio-
chemistry) publicou recentemente orientações clínicas e analíti-
cas que complementam as orientações da E S C / A C C e do I F C C
para detectar AMI em pacientes com ACS.
Vários marcadores não devem mais ser usados para avaliar
doença cardíaca, incluindo a aspartato aminotransaminase
(AST), a lactato de sidrogenase total (LD) e isoenzimas de I.D.
Esses marcadoras possuem pouca especificidade para detecção de Tempo após inicio de AMI (horas)

lesão cardíaca por causa de sua ampla distribuição tecidual.

Embora CK total e CK-MB t e n h a m sido usadas durante muitos Figura 3 3 - 6 Perfis seqüenciais d e c r e a t i n i n o q u i n a s e 2 sérica
anos, não há consenso clínico para os laboratórios continuarem (CK-MB), t r o p o n i n a T cardíaca (cTnl e I) e t r o p o n i n a T cardíaca (cTnT)
a medi-las se a troponina cardíaca estiver disponível. Em países após A M I . O s m a r c a d o r e s cardíacos estão traçados c o m o m ú l t i p l o s d o
em desenvolvimento, a CK total pode ser preferida e a única limire d e referência superior.
alternativa poT questões financeiras. Esse conceito é enfatizado
em u m a declaração-da A H A Council on Epidemiology and Pre-
vention n o que diz respeito a definições de casos para doença
A cTnl e a c T n T p o d e m permanecer aumentadas de 4 a 14 dias
cardíaca crônica e aguda em estudos de pesquisas epidemiológi-
após AMI. O mecanismo é semelhante à liberação já existente de
cas e clínicas. Para melhor interpretar as tendências recentes em
troponina de 9 4 % a 9 7 % da fração ligada à miofibrila da tropo-
doença cardíaca, especialmente em AMI, durante a propagação
nina. As concentrações de troponina são muito baixas ou não-
de novas tecnologias e de u m a nova definição d o AMI prevista
detectáveis n o soro de pessoas sem doença cardíaca. Portanto, a
sobre troponina cardíaca, as seguintes recomendações foram
liberação de quantidades muito pequenas de troponina do
feitas: (1) uso simultâneo de biomarcadores antigos com tropo-
cotação a u m e n t a as concentrações de troponina circulando
nina cardíaca deve ser usado para determinar os efeitos de novos
acima do esperado em pessoas saudáveis- Isso contribui paTa a
marcadores e (2) o uso de fatores de ajuste deve ser considerado
sensibilidade diagnostica superior da troponina em comparação
em bancos de dados e em estudos retrospectivos que b u s q u e m
com CK-MB. Finalmente, a especificidade do tecido cardíaco da
determinar tendências e incidências do AMI antes e depois dos
cTnl e da c T n T elimina os diagnósticos falso-positivos de AMI
estudos de pesquisas derivados de troponina cardíaca.
em pacientes com concentrações aumentadas de CK-MB após
As recomendações da cardiologia determinam que para os
d a n o do músculo esquelético ou doenças.' 3
laboratórios clínicos que não p o d e m realizar u m a testagem de
C o m o u m marcador precoce para AMI, usando o ponto de
troponina cardíaca rapidamente, CK-MB (de preferência medida
corte de percentil 99, a troponina cardíaca mostra u m a sensibi-
por teste de concentração) deve ser usada. E m b o r a haja a suges-
lidade clinica de 5 0 % a 75% em até 4 a 6 horas após o início da
tão para CK-MB ser usada com troponina cardíaca para (1) auxi-
dor no peito. 1013 Portanto, diferentemente da CK-MB, a tropo-
liar n o tempo exato do início da lesão n o miocárdio, (2) amenizar
nina cardíaca está se tornando u m marcador eficiente pata u m
o infarto ou (3) determinar o reinfarto, n o m o m e n t o não há u m a
diagnóstico precoce eficaz e para evitar a necessidade de testes de
forte evidência para apoiar uma testagem dupla para cTn e CK-
mioglobina. As troponinas cardíacas permanecem elevadas por
MB. Portanto, para a monitoração de pacientes com ACS para
muito mais t e m p o após o início do AMI (em até 4 a 10 dias) do
auxiliar na classificação clínica, a troponina cardíaca é o biomar-
que CK-MB, d a n d o u m a alta sensibilidade clinica (> 90%) em
cador preferido. Para a maioria dos pacientes, o sangue deve ser
até 4 a 7 dias após IAM.
obtido para testagem na apresentação (zero hora) e nas sexta e
n o n a horas, com uma amostra adicional entre 12 e 24 horas se
os resultados nas amostras anteriores forem normais e o índice
Peptídio Natriurético Cerebral
A testagem em laboratório clínico n o cenário de C H F tem como
clínico de suspeita for alto. C o m os testes atuais de troponina, a
foco alguns objetivos: (1) determinar a causa dos sintomas diag-
testagem com analitos como mioglobina para um diagnóstico
nósticos, (2) estimar o grau de gravidade da CHF, (3) estimar o
precoce não é mais necessária. in i 1
risco de progressão da doença e (4) fazer triagem para u m a doença
menos sintomática. As cuuceiitrações de BNP em pacientes com
OBSERVAÇÕES CLÍNICAS GERAIS SOBRE
C H F refletem a gravidade da mesma (Figura 33-7). As concentra-
BIOMARCADORES ções de BNP diferem entre testes. Dois estudos multicêntricos e
Troponina Cardíaca prospectivos avaliaram a utilidade do BNP e do NT-proBNP n o
As cinéticas liberadas precocemente de cTnl e de c T n T são simi- plasma na avaliação inicial de pacientes com falta de ar.11,14
lares àquelas de CK-MB após AMI, o que a u m e n t a além do limite Até o momento, o maior estudo prospectivo paTa avaliar o
de referência mais alto visto em até 2 a 6 horas (Figura 33-6). O valor diagnóstico do BNP é o "The Breathing Not Properly Multi-
a u m e n t o inicial provavelmente é causado pela fração citoplás- centeT Study" ou "BNP Study". Muitas publicações desse estudo
mica de 3% a 6% da troponina (CK-MB é 100% cito plasmática). abordaram vários aspectos da utilidade do monitoramento d o

1.40£h
c
w 1.000-
uG
•| eoo-
" 600-
o
•j
a 400"
m (LV) r u i m , (2) r e m o d e l a g e m v e n t r i c u l a r adversa c o m o t e m p o ; e
0_
200"
O-' 1 1 1 1
I II III IV
<N = 18) (N = 152) (N = 351) (N = 276)
Classificação da New York Heart Association
Figura 3 3 - 7 R e l a ç ã o das c o n c e n t r a ç õ e s d e B N P (Biosite TViage) e d a
classificação da N Y H A da i n s u f i c i ê n c i a cardíaca. ( D e Maisel AS,
K r í s h n a s w a m y P, N o w a k R M , M c C o r d J, H o l l a n d e r JE, D u c P, et al.
R a p i d m e a s u r e m e n t of B-type n a t r i u r e t i c p e p t i d e m t h e e m e r g e n c y
d i a g n o s i s of h e a r t failure. N E n g l ] M e d 2002-347:161-7. D i r e i t o s
a u t o r a i s , 2 0 0 2 MassacKusetts M e d i c a i Society. T o d o s os d i r e i t o s
reservados.)
BNP. 14 Nesse e s t u d o m u l t i n a c i o n a l , mais d e 4 0 % d o s m é d i c o s d e
E D m o s t r a r a m considerável indecisão q u a n t o ao diagnóstico d e C H F
s e m o c o n h e c i m e n t o d o BNP. O B N P era u m preditivo i n d e p e n -
d e n t e d e C H F . U s a n d o - s e u m a c o n c e n t r a ç ã o d e c o r t e para B N P
s a n g u í n e o d e 100 n g / L , h o u v e , u m a sensibilidade clínica de 9 0 %
e u m a especificidade clínica de 7 5 % , o q u e foi u m avanço n a
acurácia d o j u l g a m e n t o clínico e n o s m é t o d o s diagnósticos tradi-
cionais sem B N P . A d i s p o n i b i l i d a d e d o s r e s u l t a d o s d e B N P reduziu
a p r o p o r ç ã o d e p a c i e n t e s n o s quais o m é d i c o estava i n c e r t o d o
diagnóstico, de 4 3 % para 11%. D e s c o b e r t a s s e m e l h a n t e s para N t -
p r o B N P m o s t r a r a m que, utilizando-se p o n t o s d e cortes relaciona-
d o s c o m i d a d e (> 150 n g / L para < 5 0 a n o s e > 9 0 0 n g / L para >
5 0 anos), as sensibilidades diagnosticas e a especificidade f o r a m
9 8 % e 7 6 % , r e sp e c tiv a m e nt e, c o m u m v a l o r ideal d e < 3 0 0 n g / L
para excluir CHF. 1 1 O m o n i t o r a m e n t o d e N P p l a s m á t i c o em E D
m e l h o r o u a avaliação e o t r a t a m e n t o d e p a c i e n t e s c o m dispnéia,
r e d u z i n d o o t e m p o d e alta e o custo total d o t r a t a m e n t o . Atual-
m e n t e , h á u m c o n s e n s o geral d e q u e a testagem d e B N P ou d e
N T - B N P deva ser realizada (1) para c o n f i r m a r o diagnóstico d e
p a c i e n t e s c o m suspeita de C H F , m a s c o m características clínicas
a m b í g u a s ou etiologias patológicas q u e p o d e m c o n f u n d i r , c o m o
d o e n ç a p u l m o n a r obstrutiva crônica ( C O P D ) ; (2) c o m o guia p a r a
m é d i c o s não-especialistas, paTa auxiliar e / o u m e l h o r a r a acurácia
diagnostica n a detecção d e insuficiência cardíaca; e (3) p a r a auxiliar
n a exclusão de C H F ( q u a n d o c o n c e n t r a ç õ e s n o r m a i s d e N P são
e n c o n t r a d a s ) . P o r é m , o u t r o s estudos m o s t r a r a m q u e a testagem
r o t i n e i r a d e B N P o u N T - p r o B N P n o s o i o e m pacientes c o m C H F
óbvia n ã o é necessária n e m custo-benéfica.
O desafio em diagnosticar a C H F é que muitos dos sintomas
a p r e s e n t a d o s n ã o s ã o específicos. C o n t u d o , e s t u d o s m o s t r a r a m
diferenças dramáticas nas concentrações de B N P circulante de
p a c i e n t e s c o m d i s p n é i a c a u s a d a p o r i n s u f i c i ê n c i a cardíaca (con-
c e n t r a ç ã o m e d i a n a > 1.000 n g / L ) uersus p a c i e n t e s c o m d i s p n é i a
c a u s a d a p o r causas não-cardíacas ( c o n c e n t r a ç ã o m e d i a n a < 100
n g / L ) . C u r v a s R O C (Receiver-Operator Chctracterátic) m o s t r a r a m
q u e o B N P teve m e l h o r acurácia global d o q u e o j u l g a m e n t o d o
m é d i c o (área sob a c u r v a [ A U C ] 0,97 uerms 0,88), c o m a c h a d o s
similares o b s e r v a d o s p a r a N T - p r o B N P . É i m p o r t a n t e l e m b r a r q u e
o B N P " n ã o é u m teste d i a g n ó s t i c o i s o l a d o " ; ele deve ser u s a d o
Doença Cardiovascular CAPÍTULO 3 3 641
e i n t e r p r e t a d o q u a n t o à a p r e s e n t a ç ã o clínica, e s p e c i a l m e n t e n o
q u e diz r e s p e i t o à i d a d e e ao g ê n e r o d o p a c i e n t e .
Uso de BNP para Prognóstico e Estratificação do
Risco
Estudos apoiam o m o n i t o r a m e n t o de B N P ou NT-proBNP para
a estratificação d e risco e m p a c i e n t e s c o m C H F e A C S , c o m o u
s e m história prévia. 5 O s a u m e n t o s n a s c o n c e n t r a ç õ e s d e B N P após
S T E M I f o r a m associados a (1) f u n ç ã o sistólica v e n t r i c u l a r e s q u e r d a
(3) m a i o r p r o b a b i l i d a d e d e ó b i t o e C H F . A l é m disso, B N P o u
N t - p r o B N P a u m e n t a d o m e d i d o e m c i n c o dias a p ó s A M I está
f o r t e m e n t e associado ao risco d e m o r t e cardíaca a c u r t o e l o n g o
prazos. E m b o r a o d a n o i s q u ê m i c o seja u m a das p r i n c i p a i s causas
d e C H F , a t u a l m e n t e é difícil i d e n t i f i c a r p a c i e n t e s q u e c o r r a m
m a i o r risco d e desenvolver C H F após A M I . Ter u m a f e r r a m e n t a
d e triagem confiável para i d e n t i f i c a r os p a c i e n t e s q u e c o r r e m m a i s
risco p o d e p r o p i c i a r u m a c o m p a n h a m e n t o feito sob m e d i d a , pla-
n e j a d o para reduzir m o r b i d a d e s e m o r t a l i d a d e s f u t u r a s .
Implicações para a Terapia
N ã o se sabe se os t r a t a m e n t o s q u e d i m i n u e m o B N P r e s u l t a m
e m d i m i n u i ç ã o d e m o r b i d a d e e m o r t a l i d a d e , m a s 05 e s t u d o s
m e n o r e s parecem promissores. U m estudo piloto examinou o
B N P e m p a c i e n t e s a d m i t i d o s c o m C H F d e s c o m p e n s a d a e trata-
d o s c o m o a t u a l p a d r ã o d e c u i d a d o s . O B N P foi m o n i t o r a d o
r e g u l a r m e n t e d u r a n t e a h o s p i t a l i z a ç ã o (mas e s t u d o cego p a r a os
m é d i c o s ) e c o r r e l a c i o n a d o aos seguintes r e s u l t a d o s : m o r t a l i d a d e
e m h o s p i t a l , m o r t a l i d a d e e m 3 0 dias após a d m i s s ã o ou readmis-
são e m 3 0 dias. A c o n d i ç ã o d o s p a c i e n t e s cujas descargas d e B N P
c a í r a m abaixo d e 5 0 0 n g / L g e r a l m e n t e foi s a t i s f a t ó n a . P o r é m ,
u m a u m e n t o e m B N P d u r a n t e a h o s p i t a l i z a ç ã o c o m descarga d e
B N P s u p e r i o r a 1.000 n g / L teve f o r t e c o r r e l a ç ã o c o m as taxas
d e r e a d m i s s ã o o u m o r t e d u r a n t e os 3 0 dias d e a c o m p a n h a m e n t o .
E m u m s u b e s t u d o s e p a r a d o , as c o n c e n t r a ç õ e s seriadas d e B N P
f o r a m c o m p a r a d a s c o m as m u d a n ç a s e m h e m o d i n â m i c a s p a r a 2 0
pacientes com C H F descompensada. O s pacientes que pressupos-
t a m e n t e estavam r e s p o n d e n d o a o t r a t a m e n t o e x p e r i m e n t a r a m
u m a redução significativamente maior e m BNP comparados com
os n ã o - r e s p o n d e n t e s ( 5 5 % vemts 8 % d e r e d u ç ã o e m valores
basais). E n q u a n t o os r e s u l t a d o s d e g r a n d e s e s t u d o s estão p e n d e n -
tes, o B N P p a r e c e ser u m m a r c a d o r objetivo q u e avaliaria a res-
p o s t a ao t r a t a m e n t o e se c o r r e l a c i o n a r i a c o m d i a g n ó s t i c o d e
descarga. O B N P t a m b é m foi u s a d o p a r a m o n i t o r a r t e r a p i a s e m
p a c i e n t e s de a m b u l a t ó r i o .
Relação do BNP com Mortalidade, Peso Corporal
e Doença Renal
N o m o m e n t o , B N P e N T - p r o B N P n ã o são r e c o m e n d a d o s c o m o
f e r r a m e n t a d e triagem. N o e n t a n t o , p e l o m e n o s u m g r a n d e
e s t u d o ( F r a m i n g h a m ) d e m o n s t r o u u m a r e l a ç ã o e n t r e terciles d e
B N P e e v e n t o s cardíacos a l o n g o prazo, e m o r t a l i d a d e m e s m o n a
ausência de B N P a u m e n t a d o . E m pacientes com C H F , o B N P
está i n v e r s a m e n t e c o r r e l a c i o n a d o c o m o í n d i c e d e massa c o r p o r a l
(BMI; o b e s i d a d e ) . O N T - p r o B M I m a n i f e s t a u m a r e l a ç ã o similar
a o B M I c o m o o B N P . Níveis d e B N P e N T - p r o B N P r e d u z i d o s
m o s t r a r a m estar c o r r e l a c i o n a d o s ao B M I d i m i n u í d o d u r a n t e
t e r a p i a d e C H F ( p r i n c i p a l m e n t e d e v i d o à excreção b e m - s u c e d i d a
d o excesso de á g u a c o r p o r a l ) .
A C H F é mais c o m u m em pacientes com doença renal
crônica avançada com B N P i n d e p e n d e n t e m e n t e associado à
C H F . A h e m o d i á l i s e parece i n f l u e n c i a r a c o n c e n t r a ç ã o d e c o r t e
ideal p a r a u s o e m B N P e N T - p r o B N P n o d i a g n ó s t i c o d e C H F ,
c o m estágios a v a n ç a d o s d e d o e n ç a r e n a l e x i g i n d o valores d e c o r t e
642 PARTE V Fisiopatologia
mais altos. O B N P e o NT-pToBNP são secretados d e f o r m a
p u l s a n t e dos ventrículos cardíacos c o m u m a meia-vida aproxi-
m a d a para B N P de 22 m i n u t o s n o sangue e de h o r a s para N T -
p r o B N P . Acredita-se q u e os rins f o r n e ç a m a p e n a s u m a p e q u e n a
r o t a p a r a o clearance de BNP, mas eles t ê m u m papel i m p o r t a n t e
n o clearance de NT-proBNP.
Variabilidade Biológica
 m e d i d a q u e B N P e N T - p r n B N P se t o r n a r a m mais a m p l a m e n t e
u s a d o s p a r a m o n i t o r a r pacientes c o m C H F e m terapia, as inves-
tigações q u e s t i o n a r a m a u t i l i d a d e d o m o n i t o r a m e n t o conse-
cutivo para auxiliar n o sucesso d a terapia c o m drogas. E m u m
e s t u d o de 11 pacientes c o m C H F , a variação biológica para B N P
e N T - p r o B N P (avaliado u s a n d o q u a t r o testes diferentes) foi
gTande, i n d i c a n d o que u m a m u d a n ç a d e 1 3 0 % paTa B N P e de
9 0 % paTa N T - p r o B N P foi necessária a n t e s q u e os resultados dos
d a d o s coletados su c e ssiv a ment e p u d e s s e m ser c o n s i d e r a d o s c o m o
r e p r e s e n t a n t e s d e u m a m u d a n ç a estatística e b i o l o g i c a m e n t e sig-
nificativa. Esses a c h a d o s i m p l i c a m q u e u m a r e d u ç ã o d e aproxi-
m a d a m e n t e 5 0 0 n g / L a 2 5 0 n g / L , p o r exemplo, seria necessária
para u m m é d i c o c o n c l u i r q u e a terapia c o n s e g u i u m e l h o r a r as
características d a C H F . O s m é d i c o s q u e n ã o t ê m esse conheci-
mento podem, de maneira imprópria, presumir que uma redução
n o valor de B N P de 5 0 0 n g / L , n a ad missão d o paciente, para
u m valor de 4 0 0 n g / L , 24 horas pós-admissão, p o d e ter sido o
r e s u l t a d o d e u m t r a t a m e n t o b e m - s u c e d i d o . Isso sugere q u e p a r a
u m valor de B N P pós-admissão, u m s e g u n d o valor de B N P deve
ser m o n i t o r a d o d e n t r o de 24 h o r a s da alta p a t a otimizar o custo-
b e n e f í c i o para B N P n a avaliação global d o p a c i e n t e c o m C H F .
CK-2
E m b o r a a testagem c o m CK-2 t e n h a sido a m p l a m e n t e s u b s t i t u í d a
p o r t r o p o n i n a cardíaca I ou T, ela c o n t i n u a s e n d o u m a alterna-
tiva. A CK-2 (Figura 33-6] leva de 4 a 6 h o r a s para se s o b r e p o r
ao l i m i t e de referência mais alto, c o m c o n c e n t r a ç õ e s de pico e m
a p r o x i m a d a m e n t e 24 h o r a s . O r e t o r n o ao n o r m a l (basal) leva de
4 8 a 72 hoTas (a meia-vida de CK-2 é de 10 a 12 horas). O s fatores
q u e a f e t a m o padTão clássico i n c l u e m o tamanho d o i n f a r t o , a
c o m p o s i ç ã o d e CK-2 n o m i o c á r d i o , a lesão músculo-esquelética
c o n c o m i t a n t e e a r e p e r f u s ã o ( e s p o n t â n e a , após t r o m b ó l i s e o u
após angioplastia). A falta d e especificidade tecidual se t o r n a
i m p o r t a n t e q u a n d o ocorre d a d o c o n c o m i t a n t e n o m ú s c u l o
esquelético c o i n c i d e n t e c o m u m A M I . Nessa situação, a q u a n t i -
d a d e f r a c i o n á r i a de CK-2 liberada n o coração é o b s c u r e c i d a pela
gTande liberação d e C K total da lesão n o m ú s c u l o esquelético.
C o m o descrito n o d o c u m e n t o c o n s e n s u a l de E S C / A C C
sobre a r e d e f i n i ç ã o d o A M I , u m a a m o s t r a g e m d e n o m í n i m o 6
a 9 h o r a s após a a p r e s e n t a ç ã o é r e c o m e n d a d a a n t e s d e se excluir
o AMI. 1 O uso clínico d a p o r c e n t a g e m d o índice relativo (%IR;
% I R = [CK-2 c o n c e n t r a ç ã o / a t i v i d a d e C K total] X 100%) o u d a
% C K - 2 ([CK-2 a t i v i d a d e / a t i v i d a d e C K total] X 100%) a j u d a n a
i n t e r p r e t a ç ã o das c o n c e n t r a ç õ e s d e CK-2 para detecção de A M I .
E m b o r a n ã o absoluta, % C K - 2 o u % R I elevada acima de 3 % a
5 % a p o n t a o coração c o m o a f o n t e de CK-2 n o soro. P o r é m , % R 1
e % C K - 2 n ã o devem ser u s a d o s para i n t e r p r e t a ç ã o q u a n d o a
atividade total de C K p e r m a n e c e r d e n t r o d o i n t e r v a l o d e refe-
rência d e v i d o aos valores p o t e n c i a l m e n t e falso-positivos. Seu u s o
para essa f i n a l i d a d e t a m b é m está c o m p r o m e t i d o se h o u v e r qual-
q u e r lesão m u s c u l a r esquelética c o n c o m i t a n t e , pois a sensibili-
d a d e para detecção de eventos cardíacos fica p e r d i d a .
Mioglobina
A m i o g l o b i n a é c o n h e c i d a por sua elevação precoce n a c o n c e n -
tração após IM-, n o e n t a n t o , ela n ã o é u s a d a a m p l a m e n t e em
testes clínicos o u laboratoriais p o r causa d e sua falta de especifi-
cidade tecidual. As c o n c e n t r a ç õ e s séricas d e m i o g l o b i n a se elevam
acima d o i n t e r v a l o dc referência tão p r e c o c e m e n t e q u a n t o I h o r a
após MI, c o m sensibilidade de pico v a r i a n d o d e 2 a 12 horas,
s u g e r i n d o q u e a m i o g l o b i n a sérica reflete o curso precoce d e
necrose d o m i o c á r d i o . A m i o g l o b i n a é r a p i d a m e n t e liberada e,
p o r t a n t o , possui u m a sensibilidade clínica s u b s t a n c i a l m e n t e
Teduzida após 24 h o r a s . Se h o u v e r u m p a p e l para a m i o g l o b i n a
n a detecção d o A M I , este p a p e l deve surgir nas p r i m e i r a s 4 horas,
p e r í o d o d e t e m p o n o q u a l CK-2 e t r o p o n i n a cardíaca a i n d a estão
d e n t r o d o s intervalos de referência, e m b o r a d a d o s recentes
s u g i r a m q u e a u m e n t o s de t r o p o n i n a s (acima d o p e r c e n t i l 99)
c o m os testes atuais o c o r r a m d e f o r m a similar àqueles d a mioglo-
bina. 1 0 O p o t e n c i a l uso de m e n s u r a ç õ e s precoces de m i o g l o b i n a
sérica após a a d m i s s ã o e m E D indica a u t i l i d a d e clínica dessas
m e n s u r a ç õ e s c o m o preditivos negativos d e A M I .
MARCADORES DE LESÃO CARDÍACA NA
PRÁTICA CLÍNICA EM GERAL
Este capítulo revisou as r e c o m e n d a ç õ e s atuais para testagem de
b i o m a r c a d o r e s preditivos de t r o p o n i n a cardíaca e m percentil 99.
G r u p o s d i f e r e n t e s de médicos, n o e n t a n t o , p o s s u e m diferentes
objetivos clínicos e m relação à sensibilidade e especificidade d e
u m b i o m a r c a d o r ( t r o p o n i n a cardíaca). Por exemplo, n a m e d i c i n a
d e emergência, o m é d i c o de E D deseja u m teste q u e f o r n e ç a alta
sensibilidade para n ã o p e r d e r possíveis pacientes c o m A M I .
C o n t u d o , c o m a m e l h o r i a dos testes de t r o p o n i n a cardíaca dis-
poníveis n o m e r c a d o , a sensibilidade de 1 0 0 % dos testes d e
t r o p o n i n a d e m o n s t r a u m a especificidade clinica de a p e n a s 7 5 %
a 8 5 % , pois a t r o p o n i n a cardíaca detecta lesão d o m i o c á r d i o e
n ã o a p e n a s A M I . Isso é d e m o n s t r a d o na Figura 33-8 q u e m o s t r a
as curvas R O C de pacientes c o m s i n t o m a s sugestivos d e A C S
i n t e r n a d o s e m hospitais para se certificarem o u excluírem IM
p a r a c T n l . O t e m p o a p r o p r i a d o para coleta sucessiva de sangue
terá i n f l u ê n c i a s u b s t a n c i a l sobre a sensibilidade d a m u d a n ç a e
sobre os cálculos de especificidade. C o m o a t r o p o n i n a cardíaca
detecta q u a l q u e r f o r m a de d a n o d o m i o c á r d i o , os m e c a n i s m o s
não-isquêmicos d e d a n o t a m b é m são responsáveis p e l a liberação
de t r o p o n i n a cardíaca d o coraçãoj c a u s a n d o a u m e n t o s d e tropo-
n i n a cardíaca circulante ( Q u a d r o 33-1). Assim, s e m p r e q u e a
t r o p o n i n a cardíaca for m o n i t o r a d a , é i m p o r t a n t e seguir o p a d r ã o
seriado de u m p a d r ã o d e elevação ou de q u e d a d o biomarcadoT.
C m a u m e n t o de t r o p o n i n a cardíaca q u e p e r m a n e c e relativa-
m e n t e estável e n ã o é indicativo de t e n d ê n c i a seriada provavel-
mente não é um MI.
Estratégias para o Papel da Troponina
Cardíaca para a Avaliação de Risco
Nesta seção as estratégias para avaliação d o risco e m pacientes
c o m (1) isquemia, (2) a p r e s e n t a ç õ e s não-isquêmicas e (3) d o e n ç a
r e n a l t e r m i n a l são discutidas.
Pacientes com Isquemia
O u s o de c T n l ou d e c T n T m e d i d o n a a p r e s e n t a ç ã o , e nova-
m e n t e 12 a 24 h o r a s depois, e m pacientes c o m isquemia, permi-
tirá aos m é d i c o s u s a r e m m a r c a d o r e s c o m o i n d i c a d o r e s prognós-
ticos. O s Tesultados ajudaTão a d e t e r m i n a r q u e m possui m a i o r
risco para A M I e m o r t e e, assim, d e t e r m i n a r q u e m p o d e se bene-
ficiar d e u m a i n t e r v e n ç ã o m é d i c a o u cirúrgica precoce. O u s o
ideal dessa estratégia extrai pelo m e n o s duas a m o s t r a s de s a n g u e
para t r o p o n i n a cardíaca. C o n s i d e r a n d o q u e u m a c o n c e n t r a ç ã o
de t r o p o n i n a cardíaca sérica a n o r m a l seja i d e n t i f i c a d a , essa abor-
d a g e m p e r m i t i r á ao m é d i c o oferecer ao p a c i e n t e opções d e pro-
c e d i m e n t o s m é d i c o s alternativos. Essas alternativas i n c l u e m (1)
 Doença Cardiovascular CAPÍTULO 33 643

-- 2 horas 2-6 horas

1-1 1-1
0,9- 0,9
0,8- 0,8

0,7 0,7
3 0,6- 0,6
1 0,8- [ r 0,5"
! 0,4- / 0,4
r a
* 0,3 0,3-
0.2 0,2-
0,1 0,1
o! 0
0 0,1 0,2 O.y 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0.9 1 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
1 = Especificidade 1 = Especificidade

C-12 horas 12-24 horas

1 1-
0,9-
0.8- r„. 0,9"
0,8-
... /—

0,7- 0,7-
<1! 0 . 6 % 0,6-
m
o 0.5 I 0,5
Cl
0.4- % 0,4-
c.
Oi
(.0 0 , 3 - » 0,3
0,2- 0,2-

0,1 0,1
0
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
1 = Especificidade 1 - Especificidade

Curva ROC para CK-MB Curva ROC para cTnl

0,0 0,2 0,4 0,6 0.8 1.0

FP (1 - Especificidade) FP (1 = Especificidade)

Figura 33-8 C u r v a s R O C para A , c T n T , CK-MB e m i o g l o b i n a ; e B , CK-MR e c T n l p a r a d i a g n ó s t i c o de

i n f a r t o a g u d o d o m i o c á r d i o , d e a c o r d o c o m o t e m p o da a m o s t r a na a d m i s s ã o (zero hora). (A f cortesia d e
C o l l i n s o n P O , S t u b b s P], Kessler A C For t h e M u l t i c e n t e r e v a l u a r i o n of r o u t i n e i m m u n o a s s a y of t r o p o n i n T
study [MERIT], H e a r t 2003;89:280-6 B , d a d o s de T u c k e r JF, C o l l i n s R A , A n d e r s o n A ] er ai. Early diagnostic
efficiency of cardiac t r o p o m n I and cardiac t r o p o n i n T f o r a c u t e myocardial i n f a r c t í o n . Acad E m e r g M e d
1997;4:13-21. D i r e i t o s autorais Elsevier 1 9 9 7 )

terapias antitrombóticas e antiplaquetárias, (2) procedimentos de
PCI, (3) ecocardiografia, (4) tomografia radionuclídea, ou (5)
testagem de estresse por exercício para, possivelmente, identificar
as explicações patológicas para a liberação tecidual de marcadores
de d a n o d o miocárdio.
Para os pacientes com u m mecanismo isquêmico de d a n o e
aumentos de troponina cardíaca, o prognóstico está relacionado,
em parte, com a magnitude do a u m e n t o . Vários estudos de maior
impacto demonstraram que a intervenção farmacológica com
base n o a u m e n t o de troponina cardíaca na apresentação reduz
644 PARTE V Fisiopatologia
substancialmente o risco de m o r t e e de composição de MI e
morte, em estudos tanto de curta quanto de longa duração.
A capacidade dos testes de troponina cardíaca para identificar
prognósticos depende da precisão e da sensibilidade analíticas
das concentrações medidas em torno do limite de referência do
percentil 99. Os testes com limites inferiores de intervalo {limites
mais baixos de detecção) identificam mais pacientes com ACS
com diagnóstico pior que p o d e m ser candidatos a procedimentos
invasivos precoces. Por exemplo, em u m estudo representativo,
dois testes foram comparados e usados para avaliar o desempe-
n h o clínico em pacientes com C A D instável. Embora ambos os
testes t e n h a m mostrado que os pacientes com concentrações
normais de cTnl tivessem u m prognóstico significativamente
melhoT que os pacientes com concentrações aumentadas, uma
coorte de 11% dos pacientes (n = 98) com u m prognóstico ruim
foi identificada apenas pelo teste com o limite de detecção mais
baixo. O tratamento invasivo reduziu os eventos clínicos apenas
n o grupo de pacientes com cTnl a u m e n t a d o . Logo, para cada
exame de troponina, I ou T, foi necessário avaliar a estratificação
dos pacientes nas concentrações reduzidas finais, a fim de evitaT
potenciais imprecisões analíticas, levando à terapia e a decisões
sobre o tratamento inapropriadas.
Pacientes com Apresentações Não-isquêmicas
C o m o a cTn pode permanecer aumentada durante dias após lesão
aguda do miocárdio, a avaliação temporal do dano não pode ser
determinada com o valor de cTn sérica aumentado, especialmente
q u a n d o o primeiro valor está maior. O d o c u m e n t o consensual da
E S C / A C C recomenda a obtenção de CK-MB para ajudar a escla-
recer se o evento foi recente (isto é, dentro de 46 a 72 horas ou
posterior a este período). C o n t u d o , não há forte evidência para
apoiar o tesle adicional com CK-MB e as recomendações revisadas
da E S C / A C C não apoiam essa sugestão inicial. Observar a eleva-
ção e / o u queda seqüencial de troponina cardíaca pode auxiliar a
diferenciação de u m paciente com Ml de evolução precoce,
mediana ou tardia de um paciente não-isquêmico sem ML Para
pacientes em procedimentos intervencionais (como PCI, stents
etc.), aumentos em troponina cardíaca após procedimento inicial
normal podem indicar lesão do miocárdio.
Para os pacientes que sofrem cirurgia cardíaca, n e n h u m biomar-
cador cardíaco é capaz de diferenciar a lesão causada por infarto
agudo da lesão associado ao próprio procedimento cirúrgico. De
fato, a literatura sugere que concentrações sanguíneas mais elevadas
podem ser indicativas de quantidades maiores de lesões, indepen-
dentemente do mecanismo. C o m o a troponina cardíaca é específica
de tecido, o monitoramento das concentrações de troponina cardí-
aca n o sangue deve ser superior ao de CK-MB.
Q u a n d o uma ou duas das concentrações consecutivas de
troponina cardíaca está aumentada, o médico pode ser confron-
tado com as seguintes questões: (1) o que esse a u m e n t o significa
n o quadro clínico de u m paciente .não-isquêmico? (2) SeTá que
esse é u m achado analítico falso-positivo? (3) Por que será que esse
reste foi pedido? A medida que testes com mais sensibilidade
analítica foram desenvolvidos e comercializados, a capacidade
para detectar graus menores de lesão do miocárdio em u m a
variedade de condições clínicas a u m e n t o u e melhorou a compre-
ensão de que a iroponina cardíaca não é apenas u m biomarcador
para MI, mas u m biomarcador sensível para lesão d o miocárdio.
Os 2 0 % de pacientes com suspeita de ACS que não são clinica-
m e n t e característicos de MI, mas apresentam u m aumento de
troponina cardíaca, representam dois grupos de condições: pato-
logias não-isquêmicas nas quais os mecanismos de lesão são b e m
definidos (como miocardites, trauma torácico súbito e exposição
a agentes quimioterápicos tóxicos para o coração) e outras pato-
logias com descoberta inesperada de lesão d o miocárdio n o qual
o mecanismo de liberação não está claro. Essas observações
levaram a novas e importantes investigações envolvendo pacien-
tes com doença cardíaca não-isquêmica e o papel para as tropo-
ninas cardíacas como u m a ferramenta pró-diagnóstica e diagnos-
tica. A doença renal terminal é u m exemplo.
Doença Renai Terminal
Os pacientes com doença renal terminal (ESRD) são u m sub-
grupo de pacientes não-isquêmicos nos quais a estratificação de
risco t a m b é m é encontrada com o m o n i t o r a m e n t o da troponina
cardíaca. A prevalência de c T n T a u m e n t a d a mostrou ser maior
que a de cTnl nesses pacientes. Vários estudos demonstraram
que aumentos em c T n T e C T n l em pacientes com ESRD
mostram u m a u m e n t o de 2 a 5 vezes em mortalidade durante 2
a 3 anos, com u m número maior de pacientes apresentando
c T n T aumentada. O maior estudo clínico mostra que a estratifi-
cação d o risco para morte por concentração de c T n T e cTnl
durante três anos de a c o m p a n h a m e n t o é influenciado pela con-
centração de corte (ROC, CV 10%, percentil 99) usada. A c T n T
aumentada versus n o r m a l foi predítiva de mortalidade a u m e n t a d a
usando todos os três pontos de corte para cTnT, mas somente
apenas do percentil 99 para cTnl. As curvas de sobrevivência de
Kaplan Méier pelos cortes de troponina basal para c T n T e cTnl
mostraram que os riscos relativos ajustados de m o r t e associada à
c T n T elevada (percentil > 99) foram 3,9 para c T n T e 2,0 para
cTnl. Esses achados podem fornecer informação útil para a
tomada de decisão d o cardiologista, mas p o d e m causar u m
impacto maior na estratificação de risco para o nefrologista. A
parte mais importante da avaliação é exeluir ACS, o que deve ter
como base o padrão de elevação da troponina. N o entanto,
qualquer elevação de troponina cardíaca está associada ao risco
a u m e n t a d o . Infelizmente, modalidades terapêuticas apropriadas
ainda não foram estabelecidas para abordar as decisões de trata-
m e n t o com base nos valores elevados de troponina cardíaca em
pacientes com ESRD. O s mecanismos responsáveis pelas diferen-
ças inexplicadas nas elevações entre cTnT e cTnl c o n t i n u a m sem
explicação
Estimativa do Tamanho do Infarto do
miocárdio
Estudos anteriores da década de 1970 demonstraram a capaci-
dade de as concentrações séricas de CK total e / o u de CK-MB em
fornecer u m a estimativa bioquímica da extensão do infarto. A
reperfusão do tecido cardíaco logo após terapia, entretanto,
muda o índice de liberação (a porcentagem de marcador que
aparece n o sangue em relação à quantidade extraída do miocár-
dio), dificultando a dimensão d o infarto na era moderna. Tanto
os dad os experimentais quanto os relacionados com pacientes
sugeriram que a concentração sérica ou plasmática de troponina
72 horas após AMI correlaciona-se ao t a m a n h o d o infarto deter-
m i n a d o por cintilografia. Os dados são mais fortes para tropo-
nina T do que para troponina I.
Reinfarto ou Extensão de AMI
A dctecçãu bioquímica do infarto ou da extensão do infarto tem
contado, tradicionalmente, com testagem de CK-MB. C o m o CK-
M B retorna ao normal dentro de aproximadamente três dias após
u m infarto, u m segundo episódio de lesão cardíaca após esse
tempo é teoricamente mais facilmente de ser visto como uma
segunda elevação em CK-MB. N o início de 1980 foi d o c u m e n t a d o
que u m aumento secundário na atividade de CK-MB ocorreu em
10 dias após o infarto inicial em 34 de 200 pacientes com AMI
(17%). Em u m estudo recence os padrões de aumentos e reduções

de cTnl e de concentração CK-MB foram determinados em u m
g r u p o d e nove pacientes c o m A M I q u e tiveram u m r e i n f a r t o d o
m i o c á r d i o d u r a n t e i n t e r n a ç ã o . E m t o d o s os casos, a c T n l a u m e n -
tou s u b s t a n c i a l m e n t e e m relação ao valor anterior. Logo, c T n l é
suficiente c o m o u m Lio m a r c a d o r cardíaco individual p a r a incluir
o u e x c l u i r M I e / o u r e i n f a r t o n a p r á t i c a clínica, q u a n d o as c o n -
c e n t r a ç õ e s d e t r o p o n i n a sérica a n t e s d o r e i n f a r t o s ã o c o n h e c i d a s
o u p o d e m ser m e d i d a s e m a m o s t r a s a r m a z e n a d a s . N e s s a s situa-
ções, a a n á l i s e d e C K - M B n ã o é c l i n i c a m e n t e r e l e v a n t e .
Uso de Marcadores Múltiplos
U m n ú m e r o crescente de evidências indica q u e vários biomarca-
dores fornecem informações independente e complementar
sobre físiopatologia, diagnósticos e resposta à terapia e m pacien-
tes c o m A C S . P o r t a n t o , é p r o v á v e l q u e as e s t r a t é g i a s d e m u l t i -
m a r c a d o r e s o u os p e r f i s b i o q u í m i c o s p o s s a m ser u s a d o s n o f u t u r o
p a r a caracterizar d e t e r m i n a d o s pacientes q u e estejam desenvol-
v e n d o u m a A C S . Por exemplo, u s a n d o p o n t o s d e corte binários
(isto é, b a i x o versua alto) p a r a c T n l , B N P e C R P d e alta s e n s i b i -
l i d a d e e m p a c i e n t e s c o m A C S , d e m o n s t r o u - s e q u e as t a x a s d e
m o r t a l i d a d e e m 3 0 d i a s a u m e n t a r a m d u a s vezes q u a n d o q u a l -
q u e r u m d o s m a r c a d o r e s a u m e n t o u , c i n c o vezes q u a n d o d o i s
m a r c a d o r e s a u m e n t a r a m , e três vezes q u a n d o o s t r ê s m a r c a d o r e s
aumentaram/
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 Função Renal e Doença*
Michael P. Delaney, B.Sc., M.D., F.R.C.R, Christopher P. Price, Ph.D., F.R.C.Path.,
e Edmund J. Lamb, Ph.D., F.R.C.Path.
OBJETIVOS
1. Descrever a anatomia macro e microscópica do sistema renal.
2. Definir os seguintes termos:
Néfron
Glomérulo
Terapia de reposição renal
Diálise
Netropatia diabética
3. Listar e descrever as funções do sistema renal.
4. Entender os conceitos de clearance e taxa de filtração glomerular.
5. Entender a condução renal de eletrólitos e água.
6. Relatar os testes laboratoriais clínicos usados para avaliar a função
renal e os valores laboratoriais associados à patologia renal.
7. Descrever diferentes tipos de proteinúria e seus significados
clínicos.
8. Discutir as causas, os sintomas e os resultados laboratoriais
pertinentes obtidos com cada uma das seguintes condições:
Insuticiência renal crônica
insuficiência renal terminal (síndrome urêmica)
Insuficiência renal aguda
Síndrome nefrítica aguda
Síndrome nefrótica
Pielonefrite
Obstrução do trato urinário
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A z o t e m i a : Excesso de uréia o u d e o u t r o s c o m p o s t o s
n i t i o g e n a d o s n o sangue.
Clearance R e n a l : O v o l u m e d e p l a s m a d o qual u m a
d e t e r m i n a d a substância é c o m p l e t a m e n t e e l i m i n a d a pelos
rins p o r u n i d a d e d e t e m p o .
Diabetes I m i p i d i t s (DI): D i s t ú r b i o d i a b é t i c o ( d e f i n i d o c o m o
p r o d u ç ã o excessiva de u r i n a ) c a u s a d o pela síntese
i n s u f i c i e n t e de h o r m ô n i o a n t i d i u r é t i c o ( A D H ) o u pelos
receptores d e f e i t u o s o s d o A D H o u pela resistência d o órgão
t e r m i n a l à sua ação. Isso resulta e m insuficiência d e
r e a b s o r ç ã o t u b u l a r de água n o rim.
* Agradecemos os dados fornecidos pelo relatório de dados anual do United
States Renal Data System (USRDS 2002: atlas de insuficiência renal terminal
nos Estados Unidos. Nacional Institutes of Health, National Institute of Dia-
betes and Digestive and Kidney Diseases. Bethesda, Md: 2005) A interpreta-
ção e a divulgação desses dados são de responsabilidade dos autores e de
nenhum modo devem ser vistas como uma politica oficial ou uma interpreta-
ção do governo dos Estados Unidos. Agradecemos também pelos dados for-
necidos pelo UK Renal Régistry. A interpretação e a divulgação desses dados
são de responsabilidade dos autores e de nenhum modo devem ser vistas como
uma política oficial ou uma interpretação do UK Renal Registry.
D i á l i s e P e r i t o n e a l : D i f u s ã o de s o l u t o s e convecção d o l í q u i d o
através da m e m b r a n a p e r i t o n e a l A solução d e diálise é
i n t r o d u z i d a e r e m o v i d a da cavidade p e r i t o n e a l e m
procedimento contínuo ou intermitente.
D o e n ç a R e n a l T e r m i n a l (ESRD): Condição em que a função
r e n a l é i n a d e q u a d a para m a n t e r a vida.
G l o m é r u l o ; U m t u f o d e vasos s a n g u í n e o s e n c o n t r a d o e m cada
n é f r o n d o rim q u e está envolvido n a filtração d o sangue
G l o m e r u l o n e f r i t e : N e f r i t e a c o m p a n h a d a p o r i n f l a m a ç ã o das
alças capilares dos g l o m é r u l o s d o r i m . Isso o c o r r e de f o r m a
aguda, s u b a g u d a e crônica.
H e m a t ú r i a : Sangue na urina.
H e m o d i á l i s e : R e m o ç ã o d e certos e l e m e n t o s d o s a n g u e e m
v i r t u d e d a diferença nas taxas d e sua d i f u s ã o através de
u m a m e m b r a n a s e m i p e r m e á v e l , p o r exemplo, p o r m e i o de
u m a m á q u i n a o u filtro de h e m o d i á l i s e .
H o r m ô n i o A n t i d i u r é t i c o ( A D H ; Vasopressina): U m h o r m ô n i o
o c t a p e p t í d i o f o r m a d o pelas células n e u r o n a i s d o n ú c l e o
h i p o t a l â m i c o e a r m a z e n a d o n o l o b o p o s t e r i o r da g l â n d u l a
pituitária (neuro-hipófise). Ele possui ação t a n t o
a n t i d i u r é t i c a q u a n t o vasopressora.
Litotripsia: E s m a g a m e n t o de cálculos d e n t r o d o sistema
u r i n á r i o o u d a vesícula biliar, p r o n t a m e n t e a c o m p a n h a d o
p o r lavagem dos f r a g m e n t o s ; isso é feito c i r u r g i c a m e n t e ou
p o r vários m é t o d o s não-invasivos diferentes.
N e f r i t e : I n f l a m a ç ã o d o r i m c o m p r o l i f e r a ç ã o focal o u d i f u s a ou
processos destrutivos q u e p o d e m envolver g l o m é r u l o ,
t ú b u l o ou tecido renal intersticial.
N e f r o l i t í a s e : C o n d i ç ã o m a r c a d a pela presença de cálculos
renais (pedras).
N é f r o n : U n i d a d e anatômica e funcional d o rim, formada por
(1) c o r p ú s c u l o renal, (2) t ú b u l o c o n v o l u t o p r o x i m a l , (3)
m e m b r o s d e s c e n d e n t e e a s c e n d e n t e d a alça d e H e n l e , (4)
t ú b u l o c o n v o l u t o distai e (5) t ú b u l o coletor.
P í e l o n e f r i t e : I n f l a m a ç ã o d o r i m e d e sua pelve c o m o r e s u l t a d o
de infecção.
P r o t e í n a de B e n c e J o n e s ; P r o t e í n a u r i n á r i a o u p l a s m a
a n o r m a l , f o r m a d a p o r cadeias leves de i m u n o g l o b u h n a
m o n o c l o n a i s , excretada e m algumas d o e n ç a s neoplásicas e
caracterizada p o r suas p r o p r i e d a d e s raras de s o l u b i l i d a d e
q u a n d o se precipita e m calor de 5 0 ° C a 6 0 ° C e dissolve-se
e m 90 ° C a 100 °C. Q u a n d o d e s a q u e c i d a , ela n o v a m e n t e
precipita e dissolve. E u m a p r o t e í n a característica
e n c o n t r a d a n a u r i n a d a m a i o r i a dos pacientes c o m
mieloma múltiplo.
S í n d r o m e N e f r ó t i c a : N o m e g e n é r i c o para u m g r u p o de
d o e n ç a s e n v o l v e n d o g l o m é r u l o s d e f e i t u o s o s d o rim,
caracterizados p o r p r o t e i n ú r i a e l i p i d ú r i a maciças c o m graus
variáveis d e e d e m a , h i p o a l b u m i n e m i a e h i p e r l i p i d e m i a .
T a x a d e F i l t r a ç ã o G l o m e r u l a r ( G F R ) : Taxa e m mililitros p o r
m i n u t o , pela qual p e q u e n a s m o l é c u l a s são filtradas pel os
g l o m é r u l o s d o rim. E u m a m e d i d a d o n ú m e r o d e n é f r o n s
em funcionamento.
648 PARTE V Fisiapatologia
U r e m i a : Excesso de uréia, d e creat i ni na e d e o u t r o s
nitrogenados e produtos d o metabolismo de proteína e
a m i n o á c i d o n o sangue; mais c o r r e t a m e n t e c h a m a d a de
azotemia.
O
s rins d e s e m p e n h a m u m p a p e l central n o s m e c a n i s m o s
h o m e o s t á t i c o s d o c o r p o h u m a n o . A f u n ç ã o r e n a l redu-
zida t e m forte correlação c o m o a u m e n t o d a m o r b i d a d e
e m o r t a l i d a d e . A a n a t o m i a e a fisiologia básicas d o s rins são
descritas p r i m e i r o c o m o u m alicerce para a c o m p r e e n s ã o d a
fisiopatologia da d o e n ç a e d o f u n d a m e n t o básico para o diagnós-
tico e as estratégias de t r a t a m e n t o n a insuficiência renal. O s
m é t o d o s analíticos mais i m p o r t a n t e s utilizados d u r a n t e a inves-
tigação d a insuficiência r e n a l são discutidos n o C a p í t u l o 21.
ANATOMIA
O s rins, u m sistema de órgão p a r e a d o , estão localizados n a região
l o m b a r . Eles (1) f i l t r a m o sangue, (2) excretam os p r o d u t o s finais
d o m e t a b o l i s m o d o c o r p o e m f o r m a de urina, e (3) r e g u l a m as
c o n c e n t r a ç õ e s de h i d r o g ê n i o , sódio, potássio, fosfato e o u t r o s
íons n o l í q u i d o extracelular. E m u m adulto, cada r i m m e d e cerca
d e 12 c m e pesa a p r o x i m a d a m e n t e 150 g em h o m e n s e 135 g e m
m u l h e r e s . O r i m t e m a f o r m a característica d e u m feijão e p o r
ele passam vasos, n e r v o s e ureter (Figura 34-1).
Néfron
A u n i d a d e f u n c i o n a l d o rirn é o n é f r o n . C a d a r i m p o d e c o n t e r
até 1 m i l h ã o d e n é f r o n s . O n é f r o n consiste e m (1) glomérulo,
(2) t ú b u l o proximal, (3) alça d e H e n l e , (4) t ú b u l o distai e (5)
Veia cava Inferior
Figura 34-1 As relações vasculares e anatômicas dos rins h u m a n o s .
(De Leaf A, C o t r a n RS. Renal pathophysiology, 3rd ed. Oxford: O x f o r d
University Press, 1985. C o m permissão da Oxford University Press, Inc.)
d u e t o coletor (Figura 34-2). O s d u e t o s coletores e v e n t u a l m e n t e
se c o m b i n a m p a r a se u n i r e m d e n t r o dos cálices renais, o n d e a
u r i n a se a c u m u l a a n t e s de passar pelo u r e t e r p a r a d e n t r o d a
bexiga. O r i m é d i v i d i d o e m vários lobos. O córtex é a região
exterior mais escura de cada l n b o e é formado pela m a i o r i a d o s
g l o m é r u l o s e t ú b u l o s distai e p r o x i m a l . Ele c i r c u n d a u m a região
i n t e r i o r mais pálida, a m e d u l a , q u e é a d i c i o n a l m e n t e dividida e m
várias áreas cónicas c o n h e c i d a s c o m o p i r â m i d e s renais, c u j o s
ápices se e s t e n d e m r u m o à pelve renal, f o r m a n d o papilas. Raios
m e d u l a r e s são e s f r i a m e n t o s visíveis nas p i r â m i d e s renais q u e
c o n e c t a m o c ó r t e x r e n a l c o m a m e d u l a . Eles são c o m p o s t o s p o r
r a m o s espessos d a alça d e H e n l e d e s c e n d e n t e ( c o n t í n u o ao
t ú b u l o proximal) e a s c e n d e n t e ( c o n t í n u o ao t ú b u l o distai) e p o r
d u e t o s coletores e vasos s a n g u í n e o s associados (o vaso reto). O
hilo central é o n d e os vasos s a n g u í n e o s , linfáticos e a pelve r e n a l
( c o n t e n d o o ureter) se u n e m ao r i m .
O g l o m é r u l o é f o r m a d o p o r u m a r e d e capilar especializada.
C a d a capilar se desenvolve e m a p r o x i m a d a m e n t e 4 0 alças glome-
rulares, m e d i n d o cerca de 2 0 0 p m e c o n s i s t i n d o e m u m a varie-
d a d e de tipos diferentes d e células a p o i a d a s e m u m a m e m b r a n a
basal especializada (Figura 34-3). Elas são células endoteliais e
epiteliais q u e a t u a m e m c o n j u n t o c o m a m e m b r a n a basal glome-
rular especializada para f o r m a r a barreira d e filtração glomerular.
O s capilares g l o m e r u l a r e s são a p o i a d o s p o r u m a r e d e d e células
mesangiais e matriz mesangial q u e a t u a m c o m o tecido c o n j u n t i v o
p a r a o a p a r a t o g l o m e r u l a r . A membrana hasal f o r m a a principal
barreira d e s c r i m i n a n t e d e t a m a n h o para a passagem d a p r o t e í n a
dentro do l ú m e n tubular.
A cápsula de B o w m a n f o r m a o início f i r m e m e n t e e n r o l a d o
d o t ú b u l o c o n t o r c i d o proximal (frars convaluta), q u e e m seu pro-
gresso r u m o à m e d u l a r e n a l torna-se reto e é e n t ã o c h a m a d o de
pars recta. O t ú b u l o p r o x i m a l h u m a n o t e m a p r o x i m a d a m e n t e 15
m m d e c o m p r i m e n t o . E a p a r t e m e t a b ó l i c a mais ativa d o n é f r o n ,
f a c i l i t a n d o a reabsorção d e 6 0 % a 8 0 % d o v o l u m e f i l t r a d o glo-
m e r u l a r — i n c l u i n d o 7 0 % d a carga filtrada d e sódio e cloreto, a
m a i o r i a d o potássio, glicose, b i c a r b o n a t o , fosfato e s u l f a t o — e
s e c r e t a n d o 9 0 % d o íon d e h i d r o g ê n i o excretado p e l o r i m .
O pars recta escoa para d e n t r o d a f i n a alça d e s c e n d e n t e de
H e n l e que, d e p o i s de passar p o r u m a alça ein f o r m a de g r a m p o
de cabelo, p r i m e i r o se t r a n s f o r m a e m b r a ç o f i n o d e s c e n d e n t e e
d e p o i s e m alça grossa a s c e n d e n t e . N o f i n a l d o b r a ç o grosso ascen-
d e n t e , h á u m a g l o m e r a d o d e células c o n h e c i d a s c o m o macula
densa (Figura 34-3). O p a p e l p r i n c i p a l da alça de H e n l e é f o r n e c e r
a c a p a c i d a d e para gerar u m a u r i n a c o n c e n t r a d a , h i p e r t ô n i c a c o m
relação ao plasma.
As células que f o r m a m o t ú b u l o distai d o n é f r o n t ê m início
na mácula d e n s a e se e s t e n d e m até a p r i m e i r a f u s ã o c o m o u t r o s
t ú b u l o s p a r a f o r m a r os d u e t o s coletores. A reabsorção d e cloreto
de s ó d i o e d e alguns íons de potássio e h i d r o g ê n i o o c o r r e nesse
sítio.
O s d u e t o s coletores são f o r m a d o s p o r a p r o x i m a d a m e n t e seis
t ú b u l o s distais. Esses t ú b u l o s são s u c e s s i v a m e n t e ligados a o u t r o s
t ú b u l o s p a r a f o r m a r os d u e t o s d e Bellini q u e , e v e n t u a l m e n t e ,
e s c o a m p a r a o cálice renal.
Aparato Justaglomerular
E n q u a n t o a alça a s c e n d e n t e d e H e n l e passa m u i t o p e r t o da
cápsula d e B o w m a n d e seus p r ó p r i o s n é f r o n s , as células d o
t ú b u l o e d a arteriola aferente m o s t r a m especialização r egi onal
(Figura 34-3). O t ú b u l o f o r m a a m á c u l a d e n s a e as células arte-
riolares são cheias de g r â n u l o s ( c o n t e n d o r e n i n a ) e inervadas c o m
fibras d o n e r v o simpático. Essa área é c h a m a d a d e a p a r a t o justa-
g l o m e r u l a r OCA). O J G A d e s e m p e n h a u m papel i m p o r t a n t e n a
m a n u t e n ç ã o d a pressão s a n g u í n e a sistêmica, r e g u l a n d o o v o l u m e
 Função Renal e Doença CAPÍTULO 3 4 649

Néfron cortical

"Arteríola H i-;r<-jri' i-:: _

aferente

Nléíron justamedular
Artéria iriter-
• lobular Túbulo proximal

Túbulo distai

Glomérulo

Dueto coletor —

Figura 3 4 - 2 R e p r e s e n t a ç ã o diagramática do n é f r o n , a u n i d a d e f u n c i o n a l d o r i m , i l u s t r a n d o os a r r a n j o s
a n a t ô m i c o e vascular (De Pitts RF. Physiology of t h e k i d n e y a n d b o d y fluids, 3rd ed. C h i c a g o : Year B o o k
M e d i c a i Publishers, 1974.)

Túbulo contorcido distai

Mácula densa

Arteríola eferente
Arteríola aferente
Células Fibras do nervo simpático
mesangiais extra- Células granulares
Figura 34-3 O a p a r e l h o j u s t a g l o m e r u l a r . O início d o
glomerulares
cúbulo distai {isto é, o n d e a alça d e H e n l e r e t o r n a ao
córtex) fica b e m p r ó x i m o das arceríolas aferente e eferente,
Cápsula de Bowman
e as células t a n t o da arteríola aferente, q u a n t o d o t ú b u l o
m o s t r a m especialização. As células d a arteríola e f e r e n t e
são células granulares espessadas (justaglomerular) e
inervadas pelas fibras d o n e r v o simpático. As células
p o s s u e m f o r m a irregular e c o n t ê m f i l a m e n t o s de proteínas
contrateis. Células idênticas são e n c o n t r a d a s n o exterior
dos g l o m é r u l o s e são d e n o m i n a d a s células mesangiais
extraglomerulares.. ou células de G o o r m a g h t i g h . (De Lote
CJ. Principais of renal physiology, 4 t h ed. L o n d o n : Kluwer
A c a d e m i c Publishers, 2 0 0 0 , c o m p e r m i s s ã o d e Springer
Science and Business Media.)
650 PARTE V Fisiopatologia
de sangue intravascular circulante e a concentração de sódio. N a
m a i o r i a das vezes, a enzima p r o t e o l i t i c a r e n i n a é liberada em
resposta à pressão arterioíar aferente d i m i n u í d a e à transferência
d i m i n u í d a de sódio i n t r a l u m i n a l paia a mácula densa. A libera-
ção de r e n i n a pela mácula densa t a m b é m é i n f l u e n c i a d a pelas
prostaglandinas cotticais renais ( p r e d o m i n a n t e m e n t e P G I 2 ) e
pelo sistema nervoso simpático. A r e n i n a então liberada atua
sobre a proteína plasmática angiotensinogênica para gerar angio-
tensina I. Esta é c o n v e r t i d a nos p u l m õ e s pela enzima conversora
de angiotensina ( A C E ) n o p o t e n t e vasoconstritor e e s t i m u l a d o r
da liberação de aldosterona, a angiotensina I I ( A l i ) . A vasocons-
trição e a liberação de aldosterona ( c o m retenção de sódio t u b u l a r
distai aumentada) a t u a m em c o n j u n t o c o m a o u t r a ação da A l i
para a u m e n t a r a liberação d o h o r m ô n i o a n t i d i u r é r i c o ( A D H ,
Vasopressina) e para a u m e n t a r a reabsorção de sódio t u b u l a r
p r o x i m a l , o v o l u m e intravascular e a pressão. A l i t a m b é m possui
u m efeito i n i b i d o r sobre a liberação de Tenina c o m o parte de u m
c i r c u i t o de feedback negativo.
Suprimento Sanguíneo
A artéria renal se d i v i d e em elementos a n t e r i o r e posterior que
depois se d i v i d e m em i n t e r l o b a r , arqueado, i n t e r l o b u l a r e, final-
mente, em arfreríolas aferentes, q u e se e x p a n d e m d e n t r o do leito
capilar altamente especializado q u e f o r m a os g l o m é r u l o s (Figura
34-2). Esses capilares, então, se r e ú n e m para f o r m a r a arteriola
eferente que, p o r sua vez, f o r m a os plexos capilares e os vasos
alongados (os vasos Tetos) que passam em t o m o das partes res-
tantes (1) n é f r o n , (2) t ú b u l o s p r o x i m a l e distai, (3) alça de H e n l e
e (4) d u e t o coletor, f o r n e c e n d o o x i g ê n i o e n u t r i e n t e e r e m o v e n d o
íons, moléculas e água, q u e são absorvidos pelo n é f r o n . A s s i m a
a r t e r i o l a eferente se f u n d e c o m as vênulas renais para f o r m a r as
veias renais que surgem d e n t r o da veia cava i n f e r i o r . A arquite-
tura complexa da árvore vascular intra-renal é ordenada em três
dimensões, em u m arranjo característico que provavelmente
serve para d i s t r i b u i r de foTma apropriada, a pressão e o f l u x o
sanguíneos para os glomérulos.
N o adulto, os rins recebem a p r o x i m a d a m e n t e 2 5 % da pro-
dução cardíaca; p o r é m , n o recém-nascido, eles recebem 5 % , só
alcançando as proporções de u m a d u l t o n o f i n a l d o p r i m e i r o ano
de vida. Cerca de 9 0 % desse f l u x o sanguíneo abastecem 0 córtex
renal, m a n t e n d o as células tubulares a l t a m e n t e ativas. A m a n u -
tenção do f l u x o sanguíneo r e n a l é essencial para a f u n ç ã o renal,
e há u m a disposição c o m p l e x a de mecanismos reguladores intra-
renais que asseguram a m a n u t e n ç ã o desse f l u x o em u m a ampla
gama de pressões sanguíneas. A pressão de perfusão g l o m e r u l a r
é i n d e p e n d e n t e da pressão sistêmica entre 9 0 e 2 0 0 m m H g ,
sendo m a n t i d a em u m a constante de 45 m m H g .
FUNÇÃO RENAL
As principais funções biológicas dos r i n s são: (1) excreção, (2)
regulação da bomeostase e (3) e n d ó c r i n a . Os r i n s integram essas
funções para m a n t e r a homeostase e regular o m e i o a m b i e n t e
interno.
Excreção
A urina é (1) excretada pelos rins, (2) passada pelos ureteres, (3)
armazenada na bexiga e (4) dispensada pela uretra. Q u a n d o sau-
dável, ela (1) é estéril e clara, (2) é de cor âmbar, (3) possui u m
p H levemente ácido (5,0 a 6,0) e (4) possui u m o d o r característico
e u m a gravidade específica de a p r o x i m a d a m e n t e 1,024 g / m L .
A l é m de dissolver os compostos, ela c o n t é m u m n ú m e r o de
fragmentos celulares, células completas, c o m p o n e n t e s proteiná-
ceos e cristais (elementos formados). M u d a n ç a s nesses elementos
f o r m a d o s são estudadas utilizando-se m i c r o s c o p i a da u r i n a .
UTÍnação, t a m b é m d e n o m i n a d a micturiçáo, é o descarte de
u r i n a . E m adultos n o r m a i s , a homeostase adequada é m a n t i d a
c o m u m a p r o d u ç ã o de u r i n a de a p r o x i m a d a m e n t e 5 0 0 m L / d i a .
Alterações na p r o d u ç ã o de u r i n a são descritas c o m o anúria
(menos de 100 m i y d i a ) , oligúria (< 4 0 0 m L / d i a ) o u poliúria (> 3
L / d i a o u 5 0 m L / k g de peso c o r p o r a l / d i a ) . O d i s t ú r b i o mais
c o m u m da u r i n a ç ã o é a freqüência alterada, que p o d e estar
associada ao v o l u m e u r i n á r i o a u m e n t a d o o u à obstrução d o trato
u r i n á r i o (p. ex., e m h i p e r t r o f i a prostática).
O p r i m e i r o passo n a f o r m a ç ã o da u r i n a é a f i l t r a ç ã o de
água n o plasma n o s g l o m é r u l o s . U m a pressão de f i l t r a ç ã o
l í q u i d a de a p r o x i m a d a m e n t e 17 m m H g n o l e i t o c a p i l a r d o
t u f o c o n d u z o f i l t r a d o pela m e m b r a n a g l o m e r u l a r . O f i l t r a d o
é c h a m a d o de u l t r a f i l t r a d o p o r q u e sua c o m p o s i ç ã o é essencial-
m e n t e a mesma d o p l a s m a , mas c o m u m a n o t á v e l r e d u ç ã o nas
m o l é c u l a s de peso m o l e c u l a r q u e excede 15 k D a . C a d a n é f r o n
p r o d u z cerca de 100 p L de u l t r a f i l t r a d o p o r d i a . E m geral,
a p r o x i m a d a m e n t e 170 a 2 0 0 L de u l t r a f i l t r a d o passam pelos
g l o m é r u l o s e m 24 h o r a s . N a passagem d o u l t r a f i l t r a d o pelos
t ú b u l o s , a reabsorção de solúveis e água e m várias regiões dos
t ú b u l o s r e d u z o v o l u m e t o t a l de u r i n a , o q u e n o r m a l m e n t e
varia entre 0,4 e 2 L / d i a .
O t r a n s p o r t e de solúveis e água ocorre t a n t o através q u a n t o
entre as células epiteliais que revestem os t ú b u l o s renais. O trans-
porte é t a n t o ativo (requer energia) q u a n t o passivo, mas m u i t o s
desses processos de transporte chamados passivos são dependen-
tes o u secundários aos processos de t r a n s p o r t e ativo, especial-
m e n t e aqueles que e n v o l v e m o transporte de sódio. Todos os
processos de transportes conhecidos e n v o l v e m u m receptor o u
m e d i a d o r de moléculas, m u i t o s dos quais já identificados e carac-
terizados c o m o uso de técnicas biológicas moleculares. A ativi-
dade de muitas dessas moléculas é regulada pela fosforilação
facilitada pela p r o t e í n a quinase C o u A . Sua d i s t r i b u i ç ã o renal
m o s t r o u correlação c o m as atividades f u n c i o n a i s regionais conhe-
cidas. H á distúrbios herdados de transportes tubulares específi-
cos e u m d i s t ú r b i o generalizado b e m c o n h e c i d o que afeta todos
os processos de transporte, causando a s í n d r o m e de Fanconi.
A conexão direta da h i d r ó l i s e d o trifosfato de adenosina
(ATP) é u m exemplo de u m processo de transporte ativo. O mais
i m p o r t a n t e desses processos de t r a n s p o r t e n o n é f r o n é N a \ K*-
ATPase, q u e está localizado nas m e m b r a n a s basolaterais das
células epiteliais tubulares. Esse t r a n s p o r t a d o r enzimático é res-
ponsável p o r m u i t o do c o n s u m o de oxigênio renal e c o n d u z mais
de 9 9 % da reabsorção de sódio renal.
As membranas das células epiteliais t a m b é m c o n t ê m proteí-
nas que a t u a m c o m o canais de ions. Por exemplo, há u m para
sódio que é fechado p o r a m i l o r i d a e m o d u l a d o p o r h o r m ô n i o s
c o m o o p e p t í d i o n a t r i u r é t i c o a t r i a l ( A N P ) . Os canais de ions
p o s s i b i l i t a m taxas b e m mais Tápidas de t r a n s p o r t e que asATPases,
mas são r e l a t i v a m e n t e poucos e m n ú m e r o — a p r o x i m a d a m e n t e
100 canais de sódio e cloreto c o n t r a 10' Na*, K'-ATPase molécu-
las p o r célula.
N o s t ú b u l o s , a composição solúvel do u l t r a f i l t r a d o é alterada
pelo processo de reabsorção c secreção, de m o d o q u e a u r i n a
excretada possa ter u m a composição m u i t o diferente daquela d o
f i l t r a d o o r i g i n a l . Diferentes regiões d o t ú b u l o m o s t r a r a m se espe-
cializar e m certas funções. N o t ú b u l o p r o x i m a l , 6 0 % a 8 0 % d o
u l t r a f i l t r a d o são reabsorvidos de m o d o o b r i g a t ó r i o , j u n t o c o m
(1) sódio, (2) cloreto, (3) b i c a r b o n a t o , (4) cálcio, (5) fosfato, (6)
sulfato e (7) outros íons. A glicose é quase t o t a l m e n t e reabsor-
vida, p r e d o m i n a n t e m e n t e n o t ú b u l o p r o x i m a l p o r u m processo
passivo, mas dependente, de sódio que é saturado e m u m a con-
centração de glicose n o sangue de a p r o x i m a d a m e n t e 10 m m o l / L .
O ácido ú r i c o t a m b é m é reabsorvido n o t ú b u l o p r o x i m a l p o r u m

m e c a n i s m o passivo d e p e n d e n t e de sódio, mas t a m b é m existe u m
mecanismo ativo secretor.
Nas alças de H e n l e , cloreto e sódio sem água são absorvidos,
gerando u r i n a d i l u í d a . A reabsorção de água nos t ú b u l o s distais
e nos duetos coletores é então regulada pelo A D H . N o t ú b u l o
distai, a secreção é a atividade p r o e m i n e n t e ; íons orgânicos, de
potássio e de h i d r o g ê n i o são t r a n s p o r t a d o s do sangue na arteríola
eferente para o l í q u i d o tubular. Essa região é t a m b é m a que
secreta íons de h i d r o g ê n i o e reabsorve sódio e b i c a r b o n a t o para
auxiliar na Tegulação ácido-base. O m o v i m e n t o paracelular (entre
célula) é p r e d o m i n a n t e m e n t e i m p u l s i o n a d o pela concentração
de gradientes osmóticos o u elétricos.
Função Reguladora
A função reguladora dos rins t e m u m papel i m p o r t a n t e na home-
ostase. Os mecanismos de reabsorção diferencial e de secreção,
localizados n o t ú b u l o de u m n é f r o n , são os executores da regu-
lação. Os mecanismos o p e r a m sob u m sistema c o m p l e x o de
c o n t r o l e n o q u a l fatores h u m o r a i s , t a n t o externos q u a n t o inter-
nos, p a r t i c i p a m .
Homeostase de Eletrólito
O t ú b u l o c o n t o r c i d o p r o x i m a l está p r e d o m i n a n t e m e n t e preocu-
pado c o m a reabsorção (Figura '344). Nele, cerca de 7 5 % de
cloreto de sódio e água do u l t r a f i l t r a d o são reabsorvidos, b e m
c o m o a m a i o r parte do bicarbonato, fosfato, cálcio e potássio. A
reabsorção de água n o t ú b u l o c o n t o r c i d o p r o x i m a l é d e n o m i n a d a
" o b r i g a t ó r i a " porque seu v o l u m e escá relacionado c o m a concen-
tração de solutos que estão r e t o r n a n d o ao sangue n a arteríola
eferente. A q u a n t i d a d e de reabsorção de b i c a r b o n a t o está relacio-
nada c o m a taxa de filtração glomerular (GFR) e c o m a taxa
secretora de í o n de h i d r o g ê n i o . A q u a n t i d a d e de reabsorção de
fosfato é controlada, e m parte, pela concentração de cálcio n o
plasma e t a m b é m pelo efeito do h o r m ô n i o pararireóide nas células
tubulares. N o r m a l m e n t e as substâncias de limiares altos — a
glicose e, e m grande parte, os aminoácidos — são reabsorvidas a q u i
p o r meio de sistemas específicos de transporte ativo intracelular.
O acido ú r i c o pode ser reabsorvido o u secretado n o t ú b u l o con-
torcido p r o x i m a l p o r u m processo m e d i a d o p o r co-transporte.
N a alça de H e n l e ascendente, 2 0 % a 2 5 % do f i l t r a d o de sódio
são reabsorvidos sem reabsorção c o n c o m i t a n t e de água. Esse
processo gera u r i n a d i l u í d a c o m osmolalidade de 100 a 150
m O s m / k g de água e ajuda a estabelecer o gradiente o s m ó t i c o
c o r t i c o m e d u l a r . A b i p e r t o n i c i d a d e resultante do interstício é
i m p o r t a n t e na patogênese das infecções renais p o r q u e o ambiente
h i p e r t ô n i c o interfere na função do leucócito. A subseqüente
reabsorção de água é regulada pelo A D H . E m b o r a a reabsorção
de Na + na alça de H e n l e seja complexa e e n t e n d i d a apenas par-
cialmente, p e l o menos u m mecanismo consiste e m u m a b o m b a
de C l " ativa c o m reabsorção subseqüente de Na + ao l o n g o de u m
gradiente e l e t r o q u í m i c o . Esse mecanismo é aparentemente
i n i b i d o pelos poderosos diuréticos da alça.
O t ú b u l o distai é, f u n c i o n a l m e n t e , a região mais ativa d o
n é f r o n para a Tegulação homeostática dos eletrólitos do plasma
e das concentrações plasmáticas de ácido-base. N e l e u m a combi-
nação de secreção e reabsorção acontece entre N a \ K ' e H + .
E m b o r a o excesso de íons de h i d r o g ê n i o n o plasma seja secretado
em t o d o o t ú b u l o , é n o t ú b u l o distai que a troca de H + para Na*
(que é reabsorvido) a f i n a a s i n t o n i a do e q u i l í b r i o entre perda e
retenção de H + ( C a p í t u l o 35). Os íons de potássio t a m b é m são
secretados n o t ú b u l o distai. A l d o s t e r o n a é u m potente m o d u l a -
d o r da reabsorção Na* n o t ú b u l o distai, p a r t i c u l a r m e n t e q u a n d o
surge a necessidade de conservar o Na + . A p r o d u ç ã o de aldoste-
r o n a no c ó r t e x supra-renal é estimulada pelo sistema renina-
Função Renal e Doença CAPÍTULO 34- 651
NaHnn- nlirnsp Glomérulos
F i g u r a 3 4 - 4 Mecanismo de multiplicação contracorrente:
representação esquemática do principal processo de transporte no
néfron. Na porção contorcida do túbulo proximal (1), sais e água sáo
reabsorvidos em altas taxas em proporções isotônicas. Reahsorção em
grande quantidade da maioria do filtrado {65% a 70%) e reabsorção
quase completa de glicose, aminoácidos e bicarbonato acontecem nesse
segmento. Na pars recta (2), ácidos orgânicos são secretados e há
reabsorção contínua de cloreto de sódio. A alça de Henle contém crês
segmentos: os braços finos descendente (3) e ascendente (4) e o braço
espesso ascendente (5). O fluido se torna hiperosmótico, por causa da
abstração de água, à medida que flui rumo à curva da alça; e
hiposmótíco, por causa da reabsorção de cloreto de sódio, à medida que
flui rumo ao túbulo convoluto distai (6). A reabsorcao de sódio ocorre
no túbulo convoluto distai e no rúbulo coletor cortical (7). Esse último
segmento é impermeável à água na ausência do ADH, e a reabsorção de
sódio nesse segmento é aumentada pela aldosterona. O dueto coletor (8)
permite o equilíbrio da água com o interstício hiperosmótico quando o
A D H escá presente. Para mais detalhes, ver texto. (De Burg MB. The
nephron in ttansport of sodium, amino acids, and glucose. Hosp Fract
1978;13:100- Adaptado de um desenho feito por A. Iselin.)
angiotensina e pela alta concentração de potássio n o plasma. A
secreção renal de r e n i n a é complexa, mas é pelo m e n o s parcial-
m e n t e regulada pela perfusão renal e pela concentração de sódio
n o plasma. T a n t o a perfusão inadequada q u a n t o a concentração
haixa de sódio n o plasma e s t i m u l a m a secreção de r e n i n a . A n i o n s
orgânicos, c o m o o acetoacetato e o Q-hidroxibutiraro, t a m b é m
c o n s o m e m H + q u a n d o são parcialmente e l i m i n a d o s e m sua
f o r m a não-dissociada. Q u a n d o o H + deve ser conservado para
m a n t e r o p H d o plasma, as células d o t ú b u l o d i s t a i reduzem a
secreção de H + , reduzem a geração de N H / , r e d u z e m a troca de
N a * ' H + e a u m e n t a m a excreção de b i c a r b o n a t o . O efeito básico
é a redução do b i c a r b o n a t o n o plasma e a restauração d o p H
n o r m a l do plasma.
Homeostase da Água
A p r o x i m a d a m e n t e 7 0 % do c o n t e ú d o de água d o l í q u i d o t u b u l a r
é reabsorvido n o t ú b u l o p r o x i m a l , 5 % na alça de H e n l e , 10% n o
t ú b u l o distai, e o restante nos duetos coletores. As m e m b r a n a s
plasmáticas de todas as células de mamíferos são permeáveis à
652 PARTE V Fisiopatologia
água, mas em graus variáveis. A homeostase da água está i n t r i n -
secamente ligada aos processos renais para uréia. Por exemplo, o
t r a n s p o r t a d o r de uréia fornece u m a a f i n i d a d e m u i t o baixa, mas
u m processo de t r a n s p o r t e passivo de alta capacidade ligado à
reabsorção de N a + no t ú b u l o p r o x i m a l . A i m p o r t â n c i a da uréia
para a reabsorção de água é que os duetos coletores corticais são
impermeáveis à uréia, assim c o m o os duetos coletores medulares,
a não ser que t e n h a m sido i n f l u e n c i a d o s pelo A D H . O A D H é
u m n o n a - p e p a d i o que se liga a receptores específicos nas m e m -
branas basais das células do d u e t o coletor renal. Ele a u m e n t a a
permeabilidade da água nas células corticais, mas t a m b é m
a u m e n t a a p e r m e a b i l i d a d e t a n t o da água q u a n t o da uréia nos
t ú b u l o s medulares.
Função Endócrina
As funções endócrinas dos rins p o d e m ser consideradas c o m o (1)
p r i m á r i a , p o r q u e os rins são órgãos e n d ó c r i n o s que p r o d u z e m
h o r m ô n i o s ; ou (2) secundária, p o r q u e os rins c o n s t i t u e m u m sítio
de ação para os h o r m ô n i o s produzidos o u ativados em o u t r o local.
A l é m disso, os rins c o n s t i t u e m u m sítio de degradação para hor-
m ô n i o s c o m o i n s u l i n a e aldosterona. E m sua função e n d ó c r i n a
p r i m á r i a , os rins p r o d u z e m (1) e r i t r o p o i e t i n a (EPO), (2) prostagla-
dinas e tromboxanas, (3) r e n i n a e (4) l , 2 5 ( O H 2 ) v i t a m i n a D 3 .
Eritropoietina
E P O é u m a glicoproteína h o r m o n a l secretada p r i n c i p a l m e n t e
pelos rins e m adultos, e pelo fígado e m fetos, que atua sobre as
células da m e d u l a óssea para estimular a eritropoiese. Ela é u m a
D-globulina c o m u m peso m o l e c u l a r de 38 k D a . Fisiologicamente,
os rins sentem u m a redução no transporte de 0 2 para o tecido
pelo sangue e l i b e r a m a e r i t r o p o i e t i n a , e s t i m u l a n d o assim a
m e d u l a óssea a p r o d u z i r mais glóbulos vermelhos (RBCsJ. De
f o r m a oposta, c o m u m excesso de O ; n o sangue atravessando os
rins, c o m o em algumas formas de p o l i c i t e m i a , a liberação de
e r i t r o p o i e t i n a n o sangue é d i m i n u í d a . O uso de e r i t r o p o i e t i n a
h u m a n a r e c o m b i n a n t e ( r h E P O , E p o e t i n ) n o t r a t a m e n t o de
anemia em insuficiência r e n a l é d i s c u t i d o a seguir.
Prostaglandinas e Tromboxanas
As prostaglandinas e as tromboxanas são sintetizadas d o ácido
a r a q u i d ó n i c o pelo sistema da enzima ciclooxigenase ( C a p i t u l o
23). Esse sistema está presente em muitas partes dos rins. O
m e t a b ó l i t o p r e d o m i n a n t e de sua atividade e n d o t e l i a l vascular é
a prostaciclina {FGI2). A p r o s t a g l a n d i n a E i (PGE 2 ) paíece ser o
p r i n c i p a l m e t a b ó l i t o das células mesangiais e tubulares. A produ-
ção e a atividade desses compostos b i o l o g i c a m e n t e ativos possuem
u m papel i m p o r t a n t e n a regulagem da ação fisiológica de outros
h o r m ô n i o s n o tônus vasculaT renal, na c o n t r a t i b i l i d a d e mesan-
gial e n o processamento t u b u l a r d o sal e da água.
Renina
A r e n i n a é p r o d u z i d a d e n t r o das células justaglomerulares depois
d o processamento e da divisão da pró-renina, q u e é produzida
n o fígado. A produção elevada de r e n i n a resulta na formação de
angiotensina I I n o fígado, que é u m poderoso vasoconstritor e
t a m b é m u m i m p o r t a n t e e s t i m u l a n t e da liberação de aldosterona
da zona das células glomerulosas e das glândulas supra-renais. O
efeito básico é (1) vasoconstrição sistêmica, (2) vasoconstrição
intra-renal e (3) liberação elevada de aldosterona. A aldosterona
c o n t r o l a o e q u i l í b r i o de sal e água nos rins. Seu efeito é predo-
m i n a n t e m e n t e sobre a rede t u b u l a r distai, p r o d u z i n d o u m
a u m e n t o na reabsorção de s ó d i o na troca para potássio.
1,25(OH2) Vitamina D3
Os r i n s são responsáveis p r i n c i p a l m e n t e pela p r o d u ç ã o de
l , 2 5 ( O H i ) v i t a m i n a D 3 do 25-hidroxicoIecalciferol c o m n resul-
tado de u m a ação da enzima 25-hidroxicolecalciferol lD-hidroxi-
lase e n c o n t r a d a nas células epiteliais tubulares p r o x i m a i s . A regu-
lação desse sistema é discutida d o C a p í t u l o 38.
FISIOLOGIA DO RIM
O G F R , o f l u x o sanguíneo renal, e a p e r m e a b i l i d a d e g l o m e r u l a r
são c o m p o n e n t e s fisiológicos i m p o r t a n t e s da f u n ç ã o renal.
Taxa de Filtração Glomerular
A taxa de filtração g l o m e r u l a r ( G F R ) é considerada c o m o u m a
m e d i d a segura da capacidade f u n c i o n a l dos rins e quase sempre
é vista c o m o u m i n d i c a t i v o do n ú m e r o de néfrons e m f u n c i o n a -
m e n t o . C o m o u m a m e d i d a fisiológica, ela p r o v o u ser u m marca-
d o r sensível e específico das mudanças da f u n ç ã o renal. A taxa
de f o r m a ç ã o d o f i l t r a d o g l o m e r u l a r depende d o e q u i l í b r i o entre
as forças hidrostáticas e oncóticas ao l o n g o da arteriola aferente
e através do f i l t r o glomerular. A diferença da pressão básica deve
ser suficiente não apenas para i m p e l i r a filtração através da bar-
reira de filtração glomerular, mas t a m b é m para i m p u l s i o n a r o
u l t r a f i l t r a d o ao l o n g o dos t ú b u l o s c o n t r a sua inerente resistência
ao f l u x o . N a ausência de pressão suficiente, os l ú m e n s dos
t ú b u l o s entrarão em colapso.
U m a redução na G F R p r e n u n c i a a insuficiência d o r i m e m
todas as formas de doença progressiva. Sabe-se que diferentes con-
dições patológicas renais p r o g r i d e m para doença r e n a l t e r m i n a l
(ESR.D) e para dependência de diálise em taxas que variam de
semanas a várias décadas. Os sintomas que a c o m p a n h a m a insufi-
ciência renal progressiva e sua correlação c o m a queda na G F R
serão i n f l u e n c i a d o s p o r essa taxa de progressão. M e d i r a G F R em
doença estabelecida é ú t i l para (1) a objetivação do t r a t a m e n t o , (2)
a progressão do m o n i t o r a m e n t o e (3) para preveT q u a n d o a terapia
de reposição renal será necessária. Essa m e d i d a t a m b é m é usada
como guia para a dosagem das drogas excretadas pelos rins na
prevenção do potencial de toxicidade da droga. V á r i o s métodos
são usados para m e d i r a GFR; a m a i o r i a envolve a capacidade do
r i m de e l i m i n a r u m marcador exógeno o u endógeno.
O Conceito de Clearance
A m a i o r i a das informações clínico-laboratoriais usadas para avaliar
a função renal é proveniente de o u está relacionada c o m a men-
suração do clearance de alguma substância o u marcador dos rins.
As mensutações da G F R p o d e m ser baseadas n o clearance plasmá-
tico o u u r i n á r i o do marcador. O clearance r e n a l de u m a substância
é d e f i n i d o c o m o "o v o l u m e de plasma do qual a substância é
c o m p l e t a m e n t e e l i m i n a d a dos rins p o r u n i d a d e de t e m p o " . Desde
que a substância (S) esteja (1) em concentração estável n o plasma;
(2) fisiologicamente inerte: (3) livremente filtrada n o g l o m é r u l o ;
e (4) não esteja secretada, reabsorvida, sintetizada o u metabolizada
pelo r i m , então a quantidade de substância filtrada n o g l o m é r u l o
será igual à q u a n t i d a d e excretada na u r i n a . A q u a n t i d a d e de S
f i l t r a d a n o g l o m é r u l o = G F R m u l t i p l i c a d a pela concentração de
plasma S: G F R x P s . A q u a n t i d a d e de S excretada é igual à con-
centração de S na u r i n a (U s ) m u l t i p l i c a d a pela taxa do f l u x o uri-
n á r i o (V, v o l u m e excretado p o r u n i d a d e de tempo).
Já que S f i l t r a d a ~ S excretada, então
G F R * Ps = Us * V (1)
GFR = (Us - V)/Ps (2)
 Função Renal e Doença CAPÍTULO 34 653

o n d e G F R = clearance em unidades de m i l i l i t r o s de plasma livres Marcadores Usados

de u m a substância p o r m i n u t o
U s = concentracão u r i n á r i a da substância
V = taxa de f l u x o v o l u m é t r i c o da u r i n a e m m i l i l i t r o s p o r
minuto
Ps = concentração de plasma da substância
O t e i m o ( U s * V ) / P s é d e f i n i d o c o m o o clearance da substância
S e é u m a estimativa precisa da G F R desde que os critérios pre-
v i a m e n t e m e n c i o n a d o s sejam obedecidos. A i n s u l i n a obedece a
esses critérios e há m u i t o v e m sendo observada c o m o a estimativa
mais precisa da G F R (ver adiante). O t a m a n h o d o r i m e a G F R
são a p r o x i m a d a m e n t e p r o p o r c i o n a i s ao t a m a n h o do corpo. Por-
t a n t o , é c o n v e n c i o n a l ajustar as estimativas d o ckarance a u m a
área-padrão de superfície c o r p o r a l (BSA) de 1,73 m 2 . H á pro-
grama de c o m p u t a d o r dis ponív el para esses cálculos ( h t t p : / /
www.nkdep.nih.gov/).
V á r i o s marcadores exógenos e e n d ó g e n o s são usados p a r a
e s t i m a r o clearance (Tabela 34-1). A m e n s u r a ç ã o d o clearance
p o d e requerer m e d i d a s precisas das concentrações t a n r o plas-
máticas q u a n t o u r i n á r i a s dos marcadores usados, a l é m de
coleta c o n f i á v e l da u r i n a , Para u m a m e n s u r a ç ã o p l a s m á t i c a
c o n f i á v e l , a substância deve ter alcançado u m estado estável de
c o n c e n t r a ç ã o e não estar m u d a n d o r a p i d a m e n t e . Para u m a
coleta de u r i n a c o n f i á v e l (1) o f l u x o de u r i n a deve ser ade-
q u a d o (vários m L / m i n ) , (2) o p e r í o d o de coleta de d u r a ç ã o
l o n g a o bastante ( n o r m a l m e n t e > 4 horas) e (3) o esvaziamento
c o m p l e t o da bexiga o b t i d o . A l é m disso, para g a r a n t i r a precisão
q u a n d o se faz a m e n s u r a ç ã o da G F R utilizando-se os m é t o d o s
de clearance u r i n á r i o , é essencial q u e (1) a secreção o u reabsor-
ção t u b u l a r r e n a l n ã o c o n t r i b u a m para a e l i m i n a ç ã o do com-
posto e que (2) a ligação da p r o t e í n a p l a s m á t i c a ao f á r m a c o
seja i n s i g n i f i c a n t e .

T A B E L A 3 4 - 1 I Taxa de Filtração G l o m e r u l a r de Marcadores: Disposição Hierárquica

Hierarquia Marcador Vantagens Desvantagens

Padrão-ouro Método de clearance urinário Padrão-ouro Exógeno

por infusão contínua de Perda de tempo
inulina (sinistrina) Requer coleta de urina em tempo determinado
Especificidade pobre da análise
Clearance extra-renal - 0,003 mlVmm/kg
Padrão-prala Método de clearance Exógeno
plasmático por bolus Perda de tempo
único de inulina Especificidade pobre da análise
(sinistrina) Clearance extra-renal = 0,093 mL/min/kg
51
Cr-EDTA Radioisctcpicc (mensuração simples) Exógeno
Radioisotãpico (riscos de radiação ionizante)
Estreita correlação com clearance de inulina Perda de tempo
Clearance extra-renal = 0,079 mLVmin/kg
51
Cr menos disponível que ^"tecnécic (Tc)
"Tc-DTPA Radia isotópico (mensuração simples) Exógeno
Radioisotópico (riscos de radiação ionizante)
Pode ser usado para imagem de câmera Perda de tempo
gama Ligação à proteína
125
l-iothalamato Radio isotópico (mensuração simples) Exógeno
Radioisotópico (riscos de radiação ionizante)
Não disponível em todos os países
Relatos de reaçõss alérgicas
loexol Não-radio isotópico Exógeno
Clearance extra-renal = 0,007 mUmin/kg
Relatos de reações alérgicas
Padrão-bronze Creatinina Endógeno Sensibilidade e especificidade pobres
Barato
Pode ser usado para gerar GFR de
fórmula (p. ex., MDRD)
Cisfatina C Não secretado/reabsorvido Influência da função tireóide
Expresso constitutivãmente
Mais sensível e específico que a
creatinina

De uso clínico incerto
Clearance de creatinina Endógeno Requer coleta de urina em tempo determinado
Barato Impreciso
Uréia Endógeno Sensibilidade e especificidade ruins
Barato
Proteína ligante de Endógeno Influências não-renais sobre as taxas de produção
retinoi (RBP) Não secretado/reahsorvido
«rtnicroglotulina Endógeno Influências não-renais sobre as taxas de produção
Não secretado/reahsorvido Menos livremente filtrado que RBP
654 PARTE V Fisiopatologia
Marcadores Exógenos da GFR
A m b o s os marcadores rotulados não-radioisotópicos e radioisotó-
picos são usados como marcadores exógenos. Os compostos não-
radioativos usados para medir a G F R incluem insulina e ioexol.
Os radiofármacos usados incluem (1) ácido 5 , Cr-etilenodiamina-
tetracético ( E D T A ) , (2) ácido ""Tc-dietilenotriaminopentacético
( D T P A ) , e (3) l í 3 I-iotalamato. NI a prática, prefere-se 5 l C r - E D T A
a " m T c - D T P A e l2:, I-iota[amato, já que seu clearance é considerado
como o mais p r ó x i m o da inulina.
Clearance de Inulina. O polímero de frutose i n u l i n a (massa
molecular de aproximadamente 5kDa) satisfaz os critérios como
u m marcador ideal da GFR. O clearance de i n u l i n a que utiliza
uma abordagem de clearanrp. u r i n á r i o por infusão constante há
m u i t o é considerado como u m padrão-ouro de medida da GFR.
Abordagens aceitáveis de clearance plasmático em u m ú n i c o bolo
t a m b é m foram avaliadas. Porém, a não disponibilidade de
métodos laboratoriais simples de mensuração de i n u l i n a perma-
nece u m i m p e d i m e n t o para o uso universal.
Clearance de Ioexol. O clearance do agente de contraste não-
radioativo para raios-X ioexol f o i proposto como uma alternativa
mais simples paTa o clearance de i n u l i n a . E m u m método, o ioexol
plasmático é medido por cromatografia líquida de alta eficiência
(F1PLC) com separação de fase revertida e detecção ultravioleta
( U V ) , após desproteinização prévia com acido perclórico. A
imprecisão analítica é i n f e r i o r a ± 3 % intrateste, e ± 5 % inter-
teste. O clearance plasmático em bolo único de ioexol demonstra
excelente concordância com o clearance u r i n á r i o de i n u l i n a por
infusão contínua. A variabilidade biológica em pacientes com
insuficiência renal usando essa técnica é aproximadamente 6%.
A natureza estável e não-radioisotópica do ioexol permite que
análises de amostras sejam retardadas e que centros de referência
comuns sejam usados para estudos multinacionais.
Os métodos de clearance plasmático em bolo único possuem
vantagens práticas óbvias em comparação com os métodos com-
plexos de infusão contínua. U m a dose única do marcador (p. ex.,
inulina, 70 m g / k g ; ioexol, 5 m L ; Omnipaque 300 mg i o d i n a / m L
[Nycomed AS, Oslo, Noruega]; o u J ' C r - E D T A , 50 a 100 pCi) é
injetada e amostras de sangue venoso são colhidas em intervalos
de tempo (p. ex., normalmente 120, 180 e 240 minutos após o
início da injeção do marcador). A GFR é calculada utilizando o
conhecimento da quantidade de marcador injetado e a redução na
concentração do marcador (atividade) como uma função de tempo.
A eliminação do marcador é descrita por u m modelo de dois
compartimentos. Isso inclui u m equilíbrio inicial ou fase de distri-
buição enquanto o marcador se mistura entre os espaços vascular
e extravascular e também enquanto é eliminado do plasma pelo
r i m . A fase de distribuição dura entre 2 e 8 horas, dependendo do
(1) tamanho do paciente, (2) volume de distribuição da molécula
(p. ex., maior em pacientes edematosos) e (3) G F R do paciente
(quanto menor a GFR, mais longa a fase de distribuição. Isso dá
origem a uma cuTva biexponencial do clearance. Embora a G F R
seja normalmente calculada usando-se análise monoexponencial,
traçando-se a concentração do marcador log contra o tempo A
meia-vida é calculada a partir do declive (k) e da distribuição do
volume (C0) do marcador logo após a injeção.
G F R = íc x CQ (3)
Porque esse m o d e l o ignora a fase de distribuição, a G F R é supe-
restimada. Varias correções são usadas para ajustar isso.
Marcadores Endógenos da GFR
Embora o clearance de marcadores exógenos infundidos geralmente
seja considerado u m estimador da GFR, até o m o m e n t o esses
procedimentos são considerados m u i t o caros e incômodos para
uso rotineiro, especialmente quando a G F R é estimada em base
regular. Creatinina e certas proteínas de peso molecular baixa,
Como cistatina C , foram usadas como marcadores endógenos da
GFR. O uso de uréia nesse contexto tem valor limitado e não será
discutido. Os marcadores endógenos t o r n a m óbvia a necessidade
de injeção, e requer uma única amostra de sangue, simplificando
o procedimento para o paciente, médico e laboratório.
Concentração de Creatinina. O marcador endógeno da GFR
mais amplamente usado é a creatinina, expresso como sua con-
centração plasmática ou como seu clearance renal (Capítulo 21).
A creatinina (massa molecular 113 Da) é livremente filtrada nos
glomérulos e sua concentração está inversamente relacionada com
a GFR. C o m o u m marcador da G F R , ela é conveniente e barata
para se medir, mas sua concentração medida é afetada por (1)
idade, (2) sexo, (3) exercício, (4) certas drogas (p. ex., cimetidina
e trimetoprim), (5) massa muscular, (6) estado n u t r i c i o n a l e (7)
mgesta de carne. A l é m disso, u m a proporção pequena (mas signi-
ficativa) e variável de creatinina demonstrada na urina é derivada
da secreção tubular. N o r m a l m e n t e , 7 % a 10% são ocasionadas
por secreção tubular, mas essa proporção é aumentada na pre-
sença de insuficiência renal. Interferências analíticas importantes
c o n t i n u a m sendo u m problema. Talvez a mais importante seja a
permanência da creatinina plasmática dentro do intervalo de
referência até a perda de função renal expressiva. Já que a creati-
n i n a plasmática é derivada do colapso de creatina e fosfocreatina
no músculo, o intervalo de referência abrange a extensão de massa
muscular observada na população. Isso c o n t r i b u i para a insensi'
bilidade da creatinina como u m marcador da G F R diminuída.
Ademais, em pacientes com insuficiência renal crônica ( C K D ) , o
clearance de creatinina extra-renal insensibiliza ainda mais o
aumento antecipado de creatinina plasmática em resposta à GFR
que esrá em queda. C o m o conseqüência, a mensuração de creati-
n i n a plasmática não detectará pacientes com C K D em estágio 2
(GFR 60 a 89 m L / m i n / I , 7 3 m 2 ) e também não identificará
muitos pacientes c o m C K D em estágio 3 (GFR 30 a 59 m i y
m i n / 1 , 7 3 m 2 ). Portanto, embora uma concentração elevada de
creatinina no plasma geralmente se equacione com função renal
debilitada, uma creatinina plasmática n o r m a l não se equaciona,
necessariamente, c o m função renal normal. Devido a todas essas
limitações, o uso isolado de mensuração de creatinina plasmática
para avaliar a função renal não é recomendado.
Clearance de Creatinina. Porque a creatinina é endogenamente
produzida e liberada nos f l u i d o s corporais em r i t m o constante,
seu clearance f o i mensurado c o m o u m indicador da G F R . Histo-
ricamente, o clearance de creatinina tem sido visto como mais
sensível para detecção de disfunção renal do que como medida
de creatinina plasmática. C o n t u d o , ele requer coleta de u r i n a em
hora determinada, o que introduz suas próprias imprecisões, é
inconveniente e desagradável. E m adultos, o coeficiente de varia-
ção (CV) diário intra-individual para medidas repetidas do clea-
rance de creatinina excede 25%. Embora a secreção tubular pre-
j u d i q u e o valor teórico da creatinina como u m marcador da
G F R , n o contexto do clearance de creatinina isso foi previamente
compensado pelo uso de métodos não-específicos para medir a
creatinina plasmática. Isso leva a uma superestimação da concen-
tração no plasma Apesar disso, o clearance de creatinina normal-
mente equipara-se ou excede a G F R de i n u l i n a em adultos por
u m fator entre 10% a 4 0 % em clearances acima de 80 m i y m i n .
Porém, à medida que a G F R cai, a creatinina plasmática sobe
desproporcionalmente e observou-se que o clearance da mesma
chegou a quase o d o b r o do clearance de i n u l i n a . A reabsorção
tubular de creatinina t a m b é m f o i relatada em G F R baixa, mas
pode reapresentar difusão de creatinina pelas lacunas das junções
entre as células tubulares o u diretamente, por meio das células

epiteliais, até u m gradiente de concentração. Seja qual for o
mecanismo, isso só desvaloriza ainda mais o uso do clearance de
creatinina. C o n t u d o , na m e l h o r das hipóteses o clearance de
creatinina apenas fornece u m índice b r u t o da G F R .
GFR Estimada. A relação matemática entre creatinina plasmá-
tica e G F R é melhorada, corrigindo-se as variáveis que confun-
d e m e t o r n a m essa relação não-linear. H á mais de 25 fórmulas
diferentes que estimam a G F R usando creatinina plasmática cor-
rigida para algumas o u para todas as variáveis de sexo, t a m a n h o
corporal, raça e idade. 4 Essas fórmulas p o d e m produzir uma
estimativa melhor da G F R d o que a creatinina sozinha. Por
exemplo, a N a t i o n a l Kidney F o u n d a t i o n dos Estados U n i d o s
recomenda que tais estimativas sejam usadas em vez de creatinina
sérica, e que a f ó r m u l a abreviada "Modificação da Dieta na
Doença Renal" ( M D R D ) deve ser usada em adultos. 8 As fórmulas
de Schwartz e de Counahan-Barrat são recomendadas para uso
em crianças. A f ó r m u l a M D R D foi desenvolvida em 1999, por
Levey e colaboradores 5 , entre 1.628 pacientes predominante-
mente de meia-idade inscritos n o estudo M D R D . A versão abre-
viada desta f ó r m u l a a seguir, que foi amplamente adotada, foi
publicada u m ano depois.
GFR ( m L / m i n / 1 , 7 3 m z ) = 186
* [creatinina plasmática (mg/dL)] - 1 ' 1 5 4
x [idade]" 0 ' 203
* [1,210, se negro]
* [0,742, se m u l h e r ]
ou,
G F R ( m L / m m / 1 , 7 3 m 2 ) = 186
x
[creatinina plasmática ( p m o l / L ) * 0.011] -1 ' 154
x [idade] -°'203
* [1,210, se negro]
* [0,742, se m u l h e r ]
(Há programa de computador disponível para tais cálculos;
http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm.)
Deve ser lembrado, entretanto, que a creatinina plasmática é
u m marcador imperfeito da G F R e, p o r t a n t o , fórmulas baseadas
nela são imperfeitas. O uso da f ó r m u l a não envolve as interferên-
cias ópticas m u i t o importantes que afetam a mensuração da
creatinina plasmática, como hemólise, icterícia e lipidemia.
Ademais, a fórmu la é inadequada para uso em pacientes c o m
insuficiência renal aguda, nos quais as concentrações de creati-
nina plasmática estão m u d a n d o rapidamente. A l é m disso, as
fórmulas são criticamente susceptíveis a variações na especifici-
dade e calibração do teste de creatinina.^
Proteínas de Peso Molecular Baixo. Muitas proteínas c o m peso
molecular abaixo de 30 k D a são, em grande parte, liberadas da
circulação pela filtração renal e, relativamente falando, considera-
se que sejam livremente filtradas na barreira de filtração glome-
rular. Fazem parte dessas proteínas (1) a 2 -microglobulina, (2)
proteína de ligação ao r e t i n o l (RBP), (3) a r m i c r o g l o b u l i n a , (4)
proteína (3-trace e (5) cistatina C . Essas proteínas são filtradas nos
glomérulos, depois reabsorvidas (e metabolizadas) no t ú b u l o pro-
x i m a l o u excretadas na urina, e então completamente eliminadas
da circulação. Portanto, elas t ê m potencial para obedecer aos
critérios de uso como marcador de GFR. N o entanto, exceto pela
cistatina C, todas as outras proteínas mostraram ter concentra-
ções plasmáticas influenciadas por outros fatores não-renais
como inflamação (aj-microglobulina) e doença hepática (RBP,
a r m i c r o g l o b u l i n a ) . A relação entre as concentrações circulantes
dessas proteínas mostra a mesma forma curvilínea da creatinina
Função Renal e Doença CAPÍTULO 34 655
plasmática, mas m u i t o recentemente vários grupos demonstra-
ram que a mensuração de cistatina C pode oferecei u m meio
mais sensível e específico de m o n i t o r a r as mudanças na G F R do
que a creatinina plasmática.
A cistatina C é u m a proteína de peso molecular baixo (12,8
kDa) sintetizada por todas as células nucleadas cujo papel fisio-
lógico é o de u m i n i b i d o r de protease à cisteína. N o que diz
respeito à função renal, seus atributos mais importantes são
tamanho pequeno e p o n t o isoelétrico alto ( p i = 9,2), p e r m i t i n d o
que ela seja filtrada com mais liberdade no glomérulo d o que as
proteínas previamente mencionadas. As concentrações plasmáti-
cas de cistatina C parecem não ser afetadas pela massa muscular,
dieta o u sexo. N ã o havias extra-renais conhecidas de eliminação,
com o clearance da circulação apenas pela filtração glomerular.
A l é m disso, a mensuração da cistatina C parece não ser afetada
pelas interferências ópticas que afetam os testes de creatinina.
Devido às suas múltiplas vantagens, a cistatina C é considerada
u m marcador superior para determinar a G F R Ela parece ser
especialmente ú t i l na tentativa de detectar piora de leve a mode-
rada na função renal.'
GFR e Idade
A função renal não é constante durante toda a vida. N o útero, a
u r i n a é produzida pelo feto em desenvolvimento a partir da n o n a
semana de gestação. A G F R no nascimento é de aproximada-
mente 30 m L / m m / 1 , 7 3 m 2 . Ela aumenta rapidamente nas pri-
meiras semanas d e v i d a , até alcançar, aproximadamente, 70 m L /
m i n / 1 , 7 3 m z aos 16 dias de vida c o m os valores para adulto da
G F R corrigidos para BSA sendo atingidos aos 2 anos de idade.'
E m média, a G F R declina com a idade em aproximadamente 1
m L / m m / 1 , 7 3 m 2 / a n o aos 40 anos de idade e o r i t m o de declínio
na G F R acelera depois dos 65 anos. 3
Recomendações e Intervalos de Referência
A mensuração do clearance u r i n á r i o de i n u l i n a , depois de infusão
contínua, é considerada como m é t o d o p r i m á r i o o u de referência
para determinar a G F R . C o n t u d o , uma vez que os testes neces-
sários de plasma e urina para m u l i n a quase sempre não sao
práticos em laboratórios clínicos, a creatinina plasmática ou o
clearance de creatinina t ê m sido usados quase que universalmente
para avaliar a G F R . C o m o aumento do reconhecimento da
importância de detecção e o tratamento precoces da C K D , a
necessidade de avaliações mais precisas da G F R vem sendo enfa-
tizada. Conseqüentemente, o clearance de creatinina não é mais
considerado aceitável como uma medida para a G F R e as men-
surações de creatinina plasmática não devem ser relatadas isola-
damente, mas devem ser usadas para gerar estimativas formulá-
veis da GFR. Porém, a susceptibilidade dessas fórmulas para as
variações de calibração do teste de creatinina devem ser-reconhe-
cidas. O sucesso de marcadores alternativos como a cistatina C
dependerá da compreensão do benefício da eficácia de u m diag-
nóstico superior e da melhora nos resultados clínicos e económi-
cos em relação ao m a i o r custo do teste quando comparado aos
métodos de creatinina de Jaffe.
Dados de referência para G F R usando vários métodos estão
listados na Tabela 34-2.
Permeabilidade Glomerular, Filtração e
Excreção de Proteína
A permeabilidade glomerular e as capacidades de filtração do r i m
c o n t r o l a m a quantidade de proteína excretada na u r i n a .
656 PARTE V Fisiopatologia

Permeabilidade Glomerular e Filtração Excreção Urinária de Proteína

O g l o m é r u l o atua c o m o u m f i l t r o seletivo do sangue q u e passa
p o r seus capilares. A c o m b i n a ç ã o de (1) camada e n d o t e í i a l
fenestrada, (2) m e m b r a n a basal r i c a em proceoglicanas negati-
v a m e n t e carregados, e (3) b a r r e i r a celular e p i t e l i a l t e r m i n a l -
m e n t e d i f e r e n c i a d a e a l t a m e n t e especializada p r o d u z u m f i l t r o
que restringe a passagem de m a c r o m o l é c u l a s d e p e n d e n d o de
(1) t a m a n h o , (2) carga e (3) f o r m a . As células epiteliais (podó-
citos) possuem processos podais q u e são conectados à m e m -
b r a n a basal g l o m e r u l a r e f o T m a m a barreia f i n a l para a f i l t r a ç ã o
p o r i n t e r d i g i t a ç a o c o m células vizinhas dos processos podais
conectadas p o r u m d i a f r a g m a estreito. E x e m p l o s das relações
e n t r e t a m a n h o , carga e massa das p r i n c i p a i s proteínas u r i n á r i a s
e de seu t r a t a m e n t o g l o m e r u l a r estão listados na Tabela 34-3.
E m geral, as proteínas de pesos moleculares maiores q u e o da
a l b u m i n a (66 k D a , d i â m e t r o 3,5 n m ) são retidas pelo g l o m é r u l o
sadio e são d e n o m i n a d a s proteínas de peso m o l e c u l a r alto.
Porém, proteínas de baixo peso m o l e c u l a r t a m b é m são retidas
e m q u a n t i d a d e significativa.
O a u m e n t o na excreção u r i n á r i a de proteína (proteinúria) é resul-
tado de (1) q u a l q u e r a u m e n t o n o sangue f i l t r a d o , (2) a u m e n t o
na concentração circulante de proteínas de baixo peso molecular
o u (3) redução da capacidade de reabsorção. O padrão de excre-
ção u r i n á r i a de p r o t e í n a é usado para i d e n t i f i c a - a causa e para
classificar os três tipos principais de p r o t e i n ú r i a : glomerular, em
excesso e t u b u l a r . Detalhes desses tipos de p r o t e i n ú r i a são encon-
trados n o C a p í t u l o 18.
A excreção u r i n á r i a n o r m a l do t o t a l de proteínas é i n f e r i o r a
150 m g / 2 4 horas. As proteínas excretadas são, e m grande parte,
compostas p o r a l b u m i n a ( 5 0 % a 6 0 % ) e proteínas menores,
j u n t o a proteínas secretadas pelos túbulos, das quais a tetraidro-
gestrinona ( T H G ) é u m a delas. A s concentrações n o r m a i s de
proteínas encontradas na u r i n a estão listadas na Tabela 34-3. A
investigação de excreção u r i n á r i a a u m e n t a d a de proteína é obri-
gatória e m q u a l q u e r paciente c o m suspeita de i n s u f i c i ê n c i a renal.
A p r o t e i n ú r i a clínica o u manifesta é quase sempre detectada
usando-se m é t o d o s de f i t a reagente; seu l i m i t e de detecção é de

T A B E L A 3 4 - 2 | Taxp de Filtração Glomerular: Valores de Referência

GFR* (MÉDIA IVAHIAÇÃOI) OU MÉGIA + S D

Estudo Método Idade (Ano) (mL/min/1,73 m*) N

Slack e Wilson Inulira (Infusão contínua) 20-29 47

20 118 (90-146)
25 115 (88-142)
30-39 28
30 112 (86-138)
35 109 (84-134)
40-49 30
40 106 (82-130)
45 104 (80-128)
50-59 26
50 101 (78-124)
55 99 (75-123)
60 96 (73-119) 4
Prescott et al Inulina (infusão contínua) 30 ± 5 100 ± 19 9
26 ±8 88 + 12 10
Prescott et al Inulína (infusão contínua) 27 + 6 104 ± 1 4 27
27 + 3 102 + 20 8
26 ± 8 95+12 10
51
Askergren et al Cr-EDTA (infusão contínua) 20-63 103 + 15 26
20-63 112 + 13 15
Báck et al lo era I (infusão contínua] 20-50 100 (78-122) 23
51-65 83 (58-108) 20
66-80 72 (52-92) 8
Arvidssori e Hedman loexol (infusão contínua) 19-30 116 ± 10 12
em determinações triplicadas 19-30 117 ± 9 12
19-30 110 ± 12 12
Rowe et al Clearance de creatinina 17-24 112 (93-131) 10
(Apenas homens) 25-34 112 (78-146) 73
35-44 106 (74-138) 122
45-54 101 (74-129) 152
55-64 97 (69-122) 94
65-74 89 (61-114) 68
75-84 78 (52-102) 29
Sokoll et al Clearance de creatinina 40-49 94 (65-123) 56
(Apenas mulheres) 50-59 84 (58-110) 79
60-69 80 (50-111) 82
70-79 76 (46-105) 56
80+ 66 (48-85) 6

'Todos Os «lloiH forãm arreAonilaAns para ou pura c número inteiro tnúú próximo
baixe
 Função Renal e Doença CAPÍTULO 34 657

200 a 300 m g / L . A p r o t e i n ú r i a acima de 300 m g / d i a geralmente
é patológica. C o n t u d o , há exceções para isso. ]á f o i observado
que a proteinúria ocorre c o m o resultado de febre e exercício
(funcional) o u que está relacionada c o m a postura (ortostática).
Essas mudanças esporádicas causam dificuldades interpretativas
quando se suspeita de alguma patologia. A posição ereta (em pé)
aumenta a excreção de proteína t a n t o e m pessoas normais, q u a n t o
naquelas com insuficiência renal. Se a excreção for postural,
desaparecendo em repouso e ausente pela manhã, o paciente
poderá ser bastante tranqüilizado. Nessas situações benignas, o
grau de p r o t e i n ú r i a raramente excede 1.000 m g / d i a . Proteinúria
acima de 1.000 m g / d i a i m plic a p r o t e i n ú r i a glomerular. A protei-
n ú r i a glomerular pode ser a b u n d a n t e e u m a p r o t e i n ú r i a asso-
ciada à elevação de proteínas de pesos moleculares alto e baixo
poderá ser observada.
Conseqüências da Proteinúria
É crescente a aceitação de que a p r o t e i n ú r i a não é apenas u m a
conseqüência da progressão da insuficiência renal, mas que eia
c o n t r i b u i diretamente para isso. O a c ú m u l o de proteínas em
quantidades anormais n o l ú m e n t u b u l a r pode provocar reação
inflamatória, o que, por sua vez, pode c o n t r i b u i r para lesão
estrutural intersticial, expansão e progressão da insuficiência
renal. Evidências de estudos in vitro sugerem que a filtração glo-
merular de quantidades ou tipos anormais de proteínas causa
lesão às células mesangiais, levando à glomerulosclerose, e que
essas mesmas proteínas t a m b é m possuem efeitos adversos sobre
a função celular tubular proximal. V á r i o s estudos demonstraram
que a p r o t e i n ú r i a é u m potente marcador de risco para a progres-
são da insuficiência renal t a n t o diabética quanto não-diabética. 2
A l é m disso, reduzir a excreção de proteína reduz o r i t m o de
progressão da insuficiência renal protemúrica. Isso f o i observado
em estudos clínicos de pacientes tratados c o m inibidores da
enzima conversora de angiotensma ( A C E ) e com bloqueadores
dos receptores de angiotensina I I (ARBs), quer isoladamente ou
em combinação. Essas drogas reduzem a excreção de proteína,
d i m i n u i n d o a pressão de filtração intraglomerular e, possivel-
mente, estabilizando a atividade c o n t r á t i l das células epiteliais
glomerulares. Conseqüentemente, a redução da p r o t e i n ú r i a é u m
alvo terapêutico i m p o r t a n t e .
Considerações sobre Coleta de Amostras
H á u m a extensa discussão na literatura sobre a amostra de urina
apropriada para o uso investigarivo da excreção de proteína. E de
consenso geral que uma amostra de 24 horas é o meio d e f i n i t i v o
de demonstrar a presença de proteína. C o n t u d o , t a m b é m são
usadas coletas de amostras noturnas, do p r i m e i r o esvaziamento
matinal, do segundo esvaziamento matinal, o u amostras aleató-
rias. Já que a excreção de creatinina na u r i n a é razoavelmente
constante durante u m período de 24 horas, a mensuração das
razões p r o t e í n a / c r e a t i n i n a (ou a l b u m i n a / c r e a t i n i n a ) permite cor-
reção para as variações na concentração urinária. A t u a l m e n t e , a
prática de substituir a razão pToteína/creatinina por excreção
total de proteína de 24 horas medida a partir de uma coleta de
24 horas geralmente é aceita. U m a amostra da p r i m e i r a u r i n a
m a t i n a l é preferível, já que ela se correlaciona b e m c o m a excre-
ção de proteína de 24 horas e é necessária para excluir o diagnós-
tico de p r o t e i n ú r i a ortostática (postural). N o entanto, u m a
amostra r a n d ô m i c a de u r i n a é aceitável se não houver amostra
da p r i m e i r a u r i n a matinal disponível. Caso seja necessário, a
excreção de proteína diária (em m g / 2 4 horas) pode ser aproxima-
damente estimada multiplicando-se a razão p r o t e í n a / c r e a t i n i n a
{medida em m g / m m o l ) p o r u m fator de 10 já que, embora a
excreção diária de creatinina dependa da massa muscular, u m
algarismo de 10 m m o l de creatinina por dia pode ser a d m i t i d o .
U m pr ot oc olo adequado para investigação adicional de pacientes
c o m p r o t e i n ú r i a na triagem é apresentado na Figura 34-5.
Mensuração de Proteína Urinária
H á m u i t o s métodos usados para a mensuração do total das pro-
teínas urinárias. Discussões sobre os vários métodos são encon-
tradas nos Capítulos 18 e 22.
FISIOPATOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA RENAL
A despeito das diversas causas iniciais, a insuficiência renal que
progride para E S R D é u m processo m u i t o m o n ó t o n o caracteri-
zado p o r acúmulo e depósito implacáveis de matriz extracelular,
levando à fibrose generalizada do tecido. A p r o t e i n ú r i a é u m
determinante na progressão da insuficiência renal, embora os
mecanismos envolvidos em seu potencial papel para causar infla-
mação intersticial e cicatriz permaneçam desconhecidos. Evidên-
cias colhidas em estudos in vitro sugerem que a filtração de u m a
quantidade a n o r m a l o u de u m t i p o de proteína pelo glomérulo
lesado pode causar lesão celular mesangial, levando à glomeru-
losclerose, e que essas mesmas proteínas t a m b é m possuem efeito
adverso sobre a função t u b u l a r p r o x i m a l . Os néfrons são perdi-
dos via lesão tóxica, anóxica ou i m u n o l ó g i c a que, inicialmente,
pode prejudicar o glomérulo, o t ú b u l o ou ambos. A lesão glome-

TABELA 34-3 Características das Principais Proteínas Urinárias

Concentração Coeficiente Carga Concentração
Plasmática Livre Diâmetro de Triagem Filtrada Urinária %
Proteína NL (kDa) (a/L) (nm) pl Glomerular* (mg/L)' (mg/L) Reabsorvida

IflG 150 1G 5,5 7,3 0,0001 1 0,1 99

Albumina 66 40 3,5 4,7 0,0002 a 5 09
G^-microglobulina 31 0,025 2,9 4,5 -0,3 7.5 5 99
Proteína de ligação do retinol 22 0.025 2,1 4.5 -0.7 17.5 0,1 99
Cistatina C 12.8 0,01 9,2 -0,7 0.7 0,1 99
^-microglobulina 11.8 0,015 1,6 5„6 0,7 1.1 0,1 99
Proteína total •— 70 — — NA* 700 <150 NA*

M„ Müj5ti moíiciíltw
* O coe/i ciente de triagem glomemlar da molécula que t livremente filtrada é J,0
f
Concentração no filtrado glomerular.
^Nâü aplicável por cfluss da secreção tubular de jn o trinas (p. ex., THG, que forma 50% do total das proteinas urinárias em pessoa saudável)
658 PARTE V Fisiopatologia

Urina
inspecionada

ir

sim
Turva MSU para G&S
Tratar irfacçAo,
sa positivo

ndo
1f
Enviar urina para PCR
Enviar para possível
biópsia

i i

P C R > 30
mg/mmol J>
sim

nâo'
V
EMU
Enviar EMU para PCR PCR > 1 0 0
mg/mmol

programa de
tratamento PCR > 30
de CKD mg/mmol

náo

nao
Continua a rotina
de observação <

Figura 3 4 - 5 Protocolo sugerido para investigação adicional de uma fita reagente com resultado positivo
(traço ou acima) ou de um teste quantitativo de proteína. Os equipamentos para teste com fita reagente mostram
poucos resultados falso-negativos, mas muitos resultados falso-positívos. Portanto, os resultados positivos devem
ser confirmados com teste laboratorial em pelo menos duas ocasiões adicionais. Pacientes com dois ou mais
testes positivos (> 45 mg total p r o t e í n a / m m o l creatinina) em amostras macinais, uma a duas semanas depois,
devem sei diagnosticadas como portadoras de proteinúria persistente. {A possibilidade de proteinúria postural
deve ser excluída pelo exame da EMU.) CÊ?S, cultura e sensibilidade; CKD, doença crônica do rim; EMU,
primeira urina marinai; A/ISL/, urina do meio jato da micção; PCR, razão proteína/creatinina. 'Na ausência de
uma doença sistémica, como diabetes ou hipertensão, uma elevação limítrofe na excreção total de proteína (15 a
44 mg/mmol) sem hematúria ou elevação de creatinina plasmática, uma patologia renal primária grave é
improvável. Em um paciente diabético, graus inferiores de proteinúria podem ser significativos e demandam
investigação e tratamento apropriados (ver seção Triagem Urinária de Albumina e Microalbuminúria'). (O
algoritmo foi cortesia do Dr. R. Burden, Kiottingham City Hospital, Nottingham, Reino Unido.)

r u l a r envolve as células endoteliais, epiteliais o u mesangiais e / o u e m fibrose g l o m e r u l a r e t u b u l a r . A expansão da matriz extracelu-

a m e m b r a n a basal. Estímulos i n f l a m a t ó r i o s são liberados,
i n c l u i n d o fatores de crescimento e cítoquinas que ativam os
l i n f ó c i t o s e macTófagos residentes e TecTUtam células adicionais
da circulação periférica. Observou-se que essas células ativadas
causam lise celular, ativação e proliferação de fibroblastos inters-
ticiais m e d i a d a p o r células T. A atividade de fibroblastos resulta
em síntese aumentada da matriz extracelular e, eventualmente,
lar causa i n t e r r u p ç ã o n o f l u x o sanguíneo local, a u m e n t a n d o a
isquemia regional, e u m círculo vicioso de i n f l a m a ç ã o , fibrose e
m o r t e celular é propagado.
O s Tins possuem u m a habilidade considerável para a u m e n t a r
sua capacidade f u n c i o n a l em resposta à lesão. P o r t a n t o , u m a
redução de 5 0 % a 6 0 % na massa renal (%) e m f u n c i o n a m e n t o
p o d e ocorrer antes d o i n í c i o de quaisquer sintomas significantes

o u m e s m o antes de grandes alterações b i o q u í m i c a s aparecerem.
A m e d i d a mais especifica e sensível da m u d a n ç a f u n c i o n a l é a
G F R , que já f o i reduzida para menos de 6 0 m L / m i n / 1 , 7 3 m 3
(Tabela 34-4) antes que os sinais e os sintomas da i n s u f i c i ê n c i a
renal fossem observados. Esse a u m e n t o na carga de t r a b a l h o p o r
n é f r o n parece ser u m a causa i m p o r t a n t e da i n j ú r i a renal progres-
siva que t e r m i n a em fibrose intersticial.
Diagnóstico e Triagem para Insuficiência
Renal: Urináiise
O paciente c o m i n s u f i c i ê n c i a r e n a l n o r m a l m e n t e recorre ao
m é d i c o p o r causa de (1) u m a a n o r m a l i d a d e detectada em u m a
urináiise o u h e m o g r a m a b i o q u í m i c o de r o t i n a , (2) u m s i n t o m a
o u sinal físico o u (3) u m a d o e n ç a sistêmica c o m e n v o l v i m e n t o
renal c o n h e c i d o , c o m o o diabetes melhtus. O t r a t a m e n t o eficaz d o
paciente c o m insuficiência r e n a l depende do estabelecimento de
u m diagnóstico d e f i n i t i v o . O t r a t a m e n t o i n i c i a l i n c l u i (1) história
clínica detalhada, (2) exame c l í n i c o e (3) avaliação do s e d i m e n t o
urinário.
O exame de u r i n a é quase sempre o p r i m e i r o passo na ava-
liação de u m paciente c o m suspeita ou c o n f i r m a ç ã o de deterio-
ração na f u n ç ã o renal. N o l a b o r a t ó r i o , a u r i n a é examinada visual,
q u í m i c a e m i c r o s c o p i c a m e n t e . A aparência (cor e o d o r ) da u r i n a
é quase sempre ú t i l c o m u m escurecimento da cor p á l i d a (palha)
n o r m a l , o que i n d i c a u m a u r i n a mais concentrada o u a presença
de o u t r o p i g m e n t o . H e m o g l o b i n a e m i o g l o b i n a dão u m a colora-
ção que varia entre rosa, v e r m e l h o e m a r r o m , d e p e n d e n d o da
concentração. Tur v aç ão em u m a amostra fresca de u r i n a p o d e
i n d i c a r infecção, mas t a m b é m p o d e ser causada p o r partículas
adiposas e m pacientes c o m s í n d r o m e nefrótica. O excesso de
espuma q u a n d o se agita a u r i n a sugere p r o t e i n ú r i a . A u r i n a é
quase sempre avaliada q u i m i c a m e n t e c o m o auxílio de testes c o m
fitas reagentes, q u e estão disponíveis para u m a variedade de
substâncias, o u q u a n d o e x a m i n a d a p o r microscópio.
TABELA 3 4 - 4 Estág los de Insuficiência Ttenal Crônica: Conseqüências Metabólicas e Tratamento
GFR
Estágio Descrição (mL/min/1,73 m2)
1 Lesão renal com GFR > 90
normal ou aumentada
2 GFR levemente diminuída 60-89
3 GFR moderadamente 30-59
diminuída
4 GFR gravemente reduzida 15-29
5 Insuficiência renal < 15
Modificado àe. National ^onnàaticm D o w n e n t Clinicai ptactíce gwdeiin&s for ckrunic
Quality InitwXive. Am} Kidney Dis 2002,39:31-246.
Função Renal e Doença CAPÍTULO 3 4 659
M u i t o s testes de significância r e n a l f o r a m adaptados para uso
e m fitas de celulose o u a l m o f a d a de celulose em fitas de plástico
que f o r a m impregnadas c o m reagentes para a substância em
questão. Esse t i p o de teste analítico é c o n h e c i d o c o m o teste de
f i t a reagente. U m a f i t a p o d e c o n t e r reagentes para u m teste p o r
fita o u reagentes para m ú l t i p l o s testes em u m a única fita. Por
exemplo, atualmente até 10 c o n s t i t u i n t e s são medidos em u m a
única fita. As amostras de u r i n a para o teste c o m fita reagente
devem ser colhidas em frascos estéreis e o teste c o m esta f i t a deve
ser realizado c o m u r i n a fresca. A s fitas reagentes só devem ser
usadas se f o r e m armazenadas e desumidificadas de f o r m a apro-
priada p o r q u e elas p o d e m deteriorar em questão de horas. A
urináiise c o m f i t a reagente p e r m i t e a detecção de m ú l t i p l a s anor-
malidades s i m u l t a n e a m e n t e ; c l i n i c a m e n t e , a p r o t e i n ú r i a e a
h e m a t ú r i a são as mais i m p o r t a n t e s dessas anormalidades na sus-
peita de i n s u f i c i ê n c i a renal.
A p r o t e i n ú r i a é u m achado c o m u m e m pacientes c o m insu-
ficiência renal e o uso de teste c o m f i t a reagente é u m teste de
triagem i m p o r t a n t e em m u i t o s pacientes c o m suspeita de insufi-
ciência renal. A urináiise anual para detectar p r o t e i n ú r i a é aceita
c o m o u m m e i o ú t i l de i d e n t i f i c a r pacientes c o m risco de insufi-
ciência renal progressiva. O teste c o m f i t a reagente para protei-
n ú r i a não é adequado para a detecção de doença crônica do r i m
( C K D ) entre pacientes c o m diabetes, q u e devem ser testados
a n u a l m e n t e para m i c r o a l b u m i n ú r i a . O teste c o m fita reagente
para a proteína t o t a l i n c l u i u m a a l m o f a d a de celulose i m p r e g n a d a
c o m t e t r a b r o m o f e n o l azul e u m tampão de citrato p H 3. A reação
é baseada n o f e n ô m e n o "erro p r o t e í n i c o dos i n d i c a d o r e s " , n o
qual certos indicadores q u í m i c o s d e m o n s t r a m u m a cor na pre-
sença de proteína e o u t r a na sua ausência. A s s i m , o t e t r a b r o m o -
f e n o l azul se t o r n a verde na presença de proteína em p H 3, e
amarelo na sua ausência. A cor é v e r m e l h a depois de exatamente
6 0 segundos e o teste t e m u m l i m i t e de detecção mais baixo de
150 a 3 0 0 m g / L , d e p e n d e n d o do t i p o e da q u a n t i d a d e de prote-
ínas presentes. O reagente é mais sensível à a l b u m i n a e menos
Conseqüências Metabólicas Tratamento
Diagnóstico e tratamento; tratamento
das condições co-mórbidas
Diminuir progressão
Redução do risco de CVD
Concentração de hormônio paratireóide Estimar progressão
começa a subir (GFR 60-80)
Redução na absorção de cálcio Avaliar e tratar as complicações
(GFR < 50); atividade lipoprotéica
diminui
Subnutrição
irÍGio de hipertrofia ventricular
esquerda
Inicio de anemia (deficiência eritropoietina)
Concentrações de triglicerídeos começam Preparação para RRT, quando
a subir apropriado
Hiperfosfatemia
Acidose metabólica
Tendência à hipercalemia
Ure mi a/azotem ia RRT, se apropriado
dúecse: £-valuationt cltissificdXit37i, and jtrati/ícíitiori. KídiÍJisease Ontajme
 =
660 PARTE V isiopatalogia
sensível às globulinas, proteína de Bence Jones, mucoproteínas e
hemoglobina.
A presença de hemoglobina na u r i n a pode ser causa de
doença (1) glomerular, (2) t u b u Io intersticial o u (3) pós-renal,
embora as duas últimas causas sejam as mais comuns. A presença
de sangue na urina é detectada c o m o uso de u m microscópio
de contraste de fase para determinar a presença de hemácias no
sedimento da u r i n a o u c o m o uso de teste de f i t a reagente. A
detecção química de hemoglobina na UTina depende da atividade
da proteína peroxidase, empregando u m substrato da peroxidase
e u m aceitador de oxigênio. Para esse teste a almofada reagente
é impregnada com tetrametilbenzidina ( T M B ) tamponada e u m
peróxido orgânica. O m é t o d o depende da detecção da atividade
da peroxidase da hemoglobina, que catalisa a reação do hidrope-
r ó x i d o de cumeno e da T M B . A mudança de cor varia de laranja
para verde-claro a escuro, e as células vermelhas ou hemoglobina
livre são detectadas j u n t o com a mioglobina. Mais uma vez, a cor
da almofada reagente deve ser comparada com uma tabela de
cores após exatamente 60 segundos. Duas almofadas reagentes
são empregadas para a concentração baixa de hemoglobina. Se
células vermelhas estiverem presentes, a almofada de concentra-
ção baixa terá uma aparência manchada, c o m uma cor sólida
i n d i c a n d o células vermelhas hemolisadas. O teste é igualmente
sensível à h e m o g l o b i n a e mioglobina. A presença de hemoglo-
b i n a livre ou de cé lul as vermelhas na u r i n a indica a presença de
insuficiência renal o u da bexiga. A hematúria está quase sempre
presente em várias doenças dos rins, i n c l u i n d o (1) nefrite glome-
rular, (2) doença renal policística, (3) doença de célula falciforme,
(4) vasculite e (5) várias infecções. U m espectro de doenças uro-
lógicas também pode suscitar hematúria, i n c l u i n d o t u m o r na
bexiga, na próstata, pélvico o u uretral, pedras nos rins, trauma,
lesão na bexiga e estenose ureteral.
O exame microscópico do sedimento o b t i d o da centrifugação
de u m a amostra de u r i n a fresca revelará a presença de algumas
células (eritrócitos, leucócitos e células derivadas do r i m e do
trato urinário), de cilindros (compostos predominantemente de
T H G ) e, possivelmente, de partículas pigmentadas o u de gordura.
U m aumento de hemácias o u de cilindros sugere hematúria,
possivelmente causada por doença glomerular. Leucócitos ou
cilindros sugerem a presença de leucócitos nos túbulos. Inflama-
ção do trato u r i n á r i o superior pode resultar em presença de
polimorfonucleares e em vários tipos de cilindros; na inflamação
do trato u r i n á r i o inferior os cilindros não estarão presentes. Na
glomerulonefrite aguda, a hematúria pode levar à coloração da
u r i n a e à presença de grande quantidade de hemácias e brancas;
à medida que a duração da doença aumenta, a quantidade de
sedimento d i m i n u i .
Mensurações bioquímicas, especialmente da concentração de
creatinina plasmática (Capítulo 21) e da G F R estimada, possuem
u m papel i m p o r t a n t e na descoberta de ocorrência de lesão ao
r i m e na monitoração do progresso e do tratamento. Imagens
não-invasivas c o m o uso de ultra-sonografia são fundamentais
para identificar o t a m a n h o e a forma dos rins e qualquer evidên-
cia de obstrução. N o entanto, biópsia percutânea do r i m em geral
é feita paia c o n f i r m a r o diagnóstico, orientar o tratamento e
obter informação sobre o prognóstico.
Classificação da Insuficiência Renal: Aguda
versus Crônica
A terminologia associada às doenças renais f o i revisada. A n t e r i o r -
mente, a insuficiência renal era dividida em insuficiência renal
aguda ( A R F ) o u insuficiência renal crônica ( C R F ) . Esses t e r m o s
i n d i c a m o r i t m o no qual essas lesões ocorrem em vez de o meca-
nismo pelo qual eles ocorrem. As diretrizes desenvolvidas nos
Estados U n i d o s , pela National Kidne^ Foundation-fCidne^ Disease
Outcomes Quahty Initiative ( N K F K D O Q I ™ ) , t e n t a m avaliar, clas-
sificar e estratificar a doença crônica do r i m ( C K D ) (Tabela 34-
4).B O termo "renal" f o i amplamente substituído por " r i m "
quando se refere à doença crônica por ser mais facilmente enten-
d i d o pelos pacientes e não-especialistas. A l é m disso, embora
"insuficiência renal aguda" permaneça como nomenclatura
padrão, u m a literatura recente doa Estados U n i d o s classifica o
t e i m o como "lesão aguda do r i m " (AK1).
A A R F é diagnosticada q u a n d o a função excretora dos rins
declina em questão de horas o u dias. A A R F é uma condição
c o m u m que complica 5 % das admissões hospitalares. A incidên-
cia de A R F aumenta c o m a idade e co-morbidade. U m dos pro-
blemas na identificação da verdadeira incidência e do resultado
da A R F é o espectro de definições em estudos publicados que
varia de grave (requer diálise) a aumentos modestos nas concen-
trações de creatinina no plasma U m estudo prospectivo do tra-
tamento hospitalar inicial da A R F c o n f i r m o u que em quase 4 0 %
dos casos a A R F era iatrogênica ou evitável. A R F intrínseca é
originalmente causada por distúrbios (1) vasculares, (2) glomeru-
lares ou (3) intersticiais. C o n t u d o , na maioria dos casos a lesão
n o r i m vista na histologia é referida como necrose tubular aguda
( A T N ) . A A T N é causada por lesão isquêmica o u nefrotóxica ao
r i m . E m 5 0 % dos casos de A R F que requerem hospitalização, a
causa é multifatorial. A A R F desenvolve-se rapidamente e, por-
tanto, suas seqüelas são, principalmente, uma conseqüência da
rapidez nos desequilíbrios de eletrólito, ácido-base e f l u i d o que
são quase sempre difíceis de controlar. O tratamento clínico da
A R F deve considerar se o precipitante é pré-, intra- o u pós-renal.
As causas mais comuns estão listadas na Tabela 34-5. E m b o r a a
patogênese seja inceTta, há u m padrão clínico b e m reconhecido,
com anúria ou oligúria e anormalidades indicando disfunção
tubular (Figura 34-6). Se o paciente sobreviver, a recuperação
geralmente ocorrerá dentro de dias o u semanas após a remoção
do evento iniciador. A A R F não-cotriplicada tem uma taxa de
mortalidade de 5 % a 10%, embora a A R F que complica a insu-
ficiência do sistema de u m órgão não-renal em cenário de U T I
esteja associada a taxas de m o r t a l i d a d e que se aproximam de 5 0 %
a 70%, apesar dos avanços n o tratamento c o m diálise. As pistas
bioquímicas para o desenvolvimento da A R F i n c l u e m (1) aumento
rápido nas concentrações de creatinina e uréia e (2) desarranjos
metabólicos graves e de risco para a vida, particularmente hiper-
calemia e acidose metabólica. T r a t a m e n t o de emergência é neces-
sário na tentativa de corrigir esses desarranjos e pode i n c l u i r
diálise. D u r a n t e a fase de recuperação, o papel do laboratório
clínico na avaliação e monitoração da A R F é crucial para a análise
de distúrbio no eletrólito e no estado do f l u i d o . D u r a n t e o
período de recuperação há u m a fase poliúrica inicial enquanto a
função glomerular se recupera, antes que a função tubular se
recupere. Novamente, problemas metabólicos graves p o d e m per-
sistir, causando lesão tubular, c o m o perda de potássio c de fosfato,
além de acidose em progresso. Essa fase poliúrica retrocede após
alguns dias ou semanas, mas requer m o n i t o r a m e n t o cuidadoso
para possibilitar reposição adequada de f l u i d o e eletrólito.
DOENÇAS RENAIS
As doenças renais discutidas nesta seção i n c l u e m (1) síndrome
urêmica, (2) doença crónica do r i m ( C K D ) , (3) E S R D , (4) nefro-
patia diabética, (5) nefropatia hipertensiva, (6) doenças glomeru-
lares, (7) nefrite intersticial, (8) nefropatia tóxica, (9) uropatia
obstrutiva, (10) doenças tubulares, (11) cálculo renal e (12) cisti-
núria. A l é m disso, esta seção t a m b é m i n c l u i discussões sobre (13)
prostaglandinas e drogas antiinflamacórias não-esteróides
 Função Renal e Doença CAPÍTULO 34 661

( N S A I D s ) na doença renal, (14) cadeias leves m o n o c l o n a i s e insuficiência dos rins para m a n t e r adequadas as funções excre-
doença r e n a l e (15) os mo l al i dade u r i n á r i a . tora, reguladora e e n d ó c r i n a . Essa s í n d r o m e é considerada a
manifestação clinica l e r m i n a l da insuficiência renal. Sabe-se que
Síndrome Urêmica pelo menos 90 compostos são retidos na u r e m i a (Tabela 34-6).
A síndrome urêmica é o g r u p o de sintomas, sinais físicos, e de M u i t o s outros solúveis ainda n ã o identificados possivelmente
achados a n o r m a i s e m estudos de diagnósticos que resultam da estão retidos e p o d e m exercer toxicidade.
Os sinais clássicos de u r e m i a (azotemia) i n c l u e m (1) fraqueza
progressiva e fadiga leve, (2) perda de apetite seguida p o r (3)
T A B E L A 3 4 - 5 | Causas da Insuficiência R e n a l A g u d a náusea e v ô m i t o , (4) perda muscular, (5) tremores, (6) f u n ç ã o
m e n t a l a n o r m a l , (7) respirações freqüentes, mas p o u c o p r o f u n -
Causa Agentes
das e (8) acidose metabólica. A s í n d r o m e u r ê m i c a evolui para
PRÉ-RENAL p r o d u z i r estupor, coma e, p o r f i m , m o r t e , a não ser que haja
Hipovolemia Trauma, queimaduras, cirurgia apoio c o m diálise o u transplante de r i m bem-sucedido. A com-
Volume plasmático efetivo Síndrome nefrótica, sepse, clnoque posição do plasma é a n o r m a l m e n t e instável e m resposta a fatores
diminuído c o m o (1) dieta, (2) estado de hidratação, (3) sangramento gas-
Produção cardíaca diminuída Insuficiência cardíaca congestiva, t r o i n t e s t i n a l , (4) v ô m i t o , (5) diarréia e (6) ingestão de drogas
embolismo pulmonar terapêuticas. E m relação aos estágios da doença renal d e f i n i d o s
Obstrução renovascular Aterosclerose, esíenose pela N K F K D O Q I 1 M , a insuficiência renal está presente e m u m a
Interferência com auto-regulação Inibidores daACE, ciclosporina G F R i n f e r i o r o u igual a 15 m L / m i n / m 2 (Estágio 5). Nessa G F R
renal
geralmente há sinais e sintomas de uremia, o u necessidade de
terapia de reposição renal (R R T).
RENAL
Os achados laboratoriais mais característicos são concentra-
Doença glomerular e dos pequenos Glomerulonefrite agressiva
ções aumentadas de compostos nitrogenados n o plasma, c o m o
vasos (p. ex., pré-eclâmpsia
n i t r o g ê n i o uréico e creatinina, resultantes de G E R reduzida e
pós-estreptccócica)
f u n ç ã o t u b u l a r d i m i n u í d a . A retenção desses compostos e ácidos
Nefrite intersticial Infecção, infiltração, drogas/toxinas
Lesões tubulares Pos-isquêmicas, nefrotexinas, metabólicos é seguida p o r progressiva (1) hiperfosfatemia, (2)
rabdomiólise, proteína de Bence hipocalcemia e p o r (3) h i p e r c a l e m i a p o t e n c i a l m e n t e perigosa.
Jones, tiipercalcemia E m b o r a a m a i o r i a dos pacientes eventualmente exiba acidemia,
a compensação respiratória p o r eliminação de d i ó x i d o de carbono
PÓS-RENAL é extremamente i m p o r t a n t e . A l é m disso, f u n ç ã o e n d ó c r i n a redu-
Obstrução do fluxo da bexiga Prostatísmo, bexiga neurogêníca zida é manifestada p o r síntese inadequada de E P O e calcitriol,
Obstrução uretérica Pedras, coágulos sanguíneos, c o m anemia e osteomalácia resultantes. A regulação desordenada
tumores radioterapia, fibrose da pressão sanguínea geralmente leva à hipertensão. A s caracte-
retroperitoneal

Fisiopatologia da Insuficiência Renal A g u d a Isquêmica

MICROVASCULAR I _ TUBULAR

Glomerular Medular

Vasoconstrição em resposta a:
endolelina, adenosína, angiotensina II, iromboxana
A2, leucotrienos, atividade do nervo simpático Catabolismo do citoesqueleto

Perda de polaridade

Apoptose e necrose
Mediadores
inflamatórios e Descamaçãc de células viáveis e
vasoativos necróticas
Vasodilatação em resposta a:
óxido níirico, PGE2, acetilcolina, bradiquinina
Obstrução tubular
Backleak (perda de líquidos através
da membrana tubular)
Dano estrutural das células do músculo liso
vascular e endotelial

Adesão leucócito-endotelial, obstrução vascular,

ativação de leucócito e inflamação

Figura 3 4 - 6 Patog ênese da insuficiência renal aguda isquêmica. Insultos hipoxicos causam respostas
vasculares e lesão tubular. (De Bonventre JV, "Weinberg JM. Recent advances in the pathophysíology of ischemic
acute renal failure. J Am Soe Nephrol 2003;14:2199-210.)
662 PARTE V Fisiopatologia

TABELA 34-6 Toxinas Urêmicas em Potencial

QUADRO 34-1 Características Bioquímicas da Síndrome
Urêmica
Toxina Efeito

Uréia Em concentrações muito altas (> 300 mg/dL) METABÓLITOS NITROGENADOS RETIDOS
pode causar dor de cabeça, vômito, fadiga e Uréia

carbamilação de proteínas Cianato

Creatinina Possivelmente afeta a tolerância à glicose e a Creatinina

sobrevida do eritrócito Compostas guanidínicas

Ácido úrico Causa pericardite urêmica "Moléculas médias"

Cianato Causa sonolência, hiperglicemia; um produto Ácido úrico

de decomposição da uréia, isso pode causar

Polióis (p. ex., mioinositol)
Fenóis
carbamilação de proteínas, alterando a
função da proteína
Podem causar neuropatia periférica
Podem ser altamente tóxicos porque são
solúveis em lipídio e, portanto, podem
DISTÚRBIOS DE FLUIDO, DE ÁCIDO-BASE E DE ELETRÓLITO
Osmoiai idade urinária fixada
Acidose metabólica (redução do pH sanguíneo, bicarbonato)
Hiponatremia ou hipernatremia
Hipocalemia ou hipercalemia

atravessar as membranas celulares com Hipercloremia

facilidade Hipocalcemia
Moléculas intermediárias Pacientes em CAPD mostram menos sinais de Híperfosfatemia
(p. ex., peptídio Hiparmagnesemia
neuropatia que pacientes em hemodiálise
natriurético atrial, (muitas moléculas candidatas, mas nenhuma
cistina C, proteína preeminente) INTOLERÂNCIA AO CARBOIDRATO
indutora de sono delta, Resistência à insulina (hipoglicemia também pode ocorrer)
IL-6, TNF-a, PTH) Insulina plasmática normal ou aumentada
fo-microglobulina Agente causador em amilóide renal Resposta atrasada ao carregamento de carboidrato
Hiperglucagonemia
DPAC, diálise ambulatnrial j>eráonea! continua; IL-6, mterkucina ó; TNF-a; fator
de necrose tttmmai a!/a; FTH, komônio da paratireóide.
METABOLISMO LIPÍDICO ANORMAL
Hipertrigliceridemia
Redução do HDL-coiesterol
Hiperlipoproteínemia

rísticas bioquímicas cia s í n d r o m e u r ê m i c a es cão resumidas n o FUNÇÃO ENDÓCRINA ALTERADA

Q u a d r o 34-1. Hiperparatireoidismo secundário
A l é m das conseqüências na redução das funções excretora, Osteomalácia (secundária ao metabolismo anormal de vitamina D)
reguladora e e n d ó c r i n a dos rins, a s í n d r o m e urêmica possui Hiper-reninemia e hiperaldosteronismo
várias manifestações sistêmicas — dent re as quais (1) pericardite, Hiporreninemia

(2) pleurite, (3) f u n ç ã o desordenada de plaquetas e granulócitos Hipoaldosteronismo

e (4) encefalopatia.
M u i t o s metabólitos retidos t ê m implicação na toxicidade sis-
têmica da s i n d r o m e urêmica. E m b o r a a uréia t e n h a sido o pri-
m e i r o desses metabólitos a ser i d e n t i f i c a d o c o m o substância q u e
a u m e n t a na u r e m i a , ela não parece ser responsável pelas mani-
festações sistêmicas da uremia. A uréia é u m composto de 60 D a
solúvel e m água ( C a p í t u l o 21) que possui a mais alta concentra-
ção já conhecida de solutos de retenção urêmica n o plasma
u r ê m i c o . E m b o r a sua remoção p o r diálise esteja d i r e t a m e n t e
associada à sobrevida d o paciente, os efeitos da uréia sobre os
sistemas biológicos não estão claros. A remoção de uréia p o r
diálise não é necessariamente representativa de outras moléculas
retidas na s í n d r o m e urêmica, especialmente os solúveis de ligação
proteica o u moléculas intermediárias, c o m o o h o r m ô n i o da para-
tireóide e a cistatina C .
Doença Crônica do Rim
O s estudos estabelecidos para i d e n t i f i c a r a incidência, as causas
e as complicações da C K D tiveram c o m o f o c o a doença avançada
e a insuficiência renal. O s dados o b t i d o s de pesquisas epidemio-
lógicas estão c o m p r o m e t i d o s p o r falta de marcadores substitutos
consistentes da função renal para identificar doença estabelecida.
Por exemplo, creatinina plasmática, clearance de creatinina calcu-
lado e clearance de c r e a t i n i n a m e n s u r a d o f o r a m usados de diver-
sas formas. A N K F K D O Q 1 ™ p u b l i c o u u m a definição de C K D
na tentativa de i d e n t i f i c a r seus estágios precoces. 8 C K D é defi-
nida, p o r t a n t o , c o m o "lesão ao r i m o u G F R i n f e r i o r a 6 0 m L /
m i n / 1 , 7 3 m 2 p o r n o m í n i m o 3 meses". Lesão ao r i m é d e f i n i d a
Produção de eritropoietina diminuída
Metabolismo de tiroxina alterado
Disfunção gonadal (aumento de prolactina e hormônio luteinízante, testosterona
diminuída)
c o m o "anormalidades patológicas o u marcadores de lesões,
i n c l u i n d o anormalidades e m testes sanguíneos o u u r i n á r i o s o u
e m estudos de imagens".
A s diretrizes da N K F K D O Q I ™ estratificam C K D desde o
estágio 1, n o f i n a l b r a n d o d o espectro, até o estágio 5, falência
renal ou G F R i n f e r i o r a 15 m L / m i n / m " , E m b o r a os valores de
i n t e r r u p ç ã o entre os estágios sejam arbitrários, o processo pode
levar em c o n t a a consistência nos relatos de prevalência para
estudos epidemiológicos e t a m b é m os cronogramas de tratamen-
tos voltados para d e t e r m i n a d o s pacientes (Tabela 34-4). As prin-
cipais causas de C K D q u e levaram à falência renal entre 1990 e
2000, nos Estados U n i d o s , estão indicadas na Figura 34-7.
Tratamento da CKD
A taxa de progressão da C K D depende t a n t o de fatores não-modi-
ficáveis c o m o (1) idade, (2) sexo, (3) raça, (4) nível da f u n ç ã o renal
ao diagnóstico, q u a n t o de características modificáveis, i n c l u i n d o
(1) p r o t e i n ú r i a , (2) pressão sanguínea e (3) tabagismo.
Baixar a pressão sanguínea e reduzir a p r o t e i n ú r i a m o s t r o u
d i m i n u i r a progressão da C K D . O estudo M D R D c o m p a r o u as
taxas de d e c l í n i o n a G F R e m pacientes c o m várias causas de
 Função Renal e Doença CAPÍTULO 34

C K D designados para u m a m e t a de pressão sanguínea " n o r m a l "
o u "baixa". Os dados d o resultado sugerem que a meta de pressão
sanguínea baixa teve efeito benéfico nos pacientes c o m altos
níveis de p r o t e i n ú r i a .
A ingesta de proteína foi espontaneamente restrita a aproxima-
damente 0,6 a 0,8 g / k g / d i a pelos pacientes urêmicos que não
receberam prescrição de dieta. Para evitar a subalimentação, os
pacientes receberam orientação dietética profissional c o m dietas
c o n t e n d o u m a proporção aumentada de proteína de p r i m e i r a
classe e conteúdo calórico a u m e n t a d o em até 35 k c a l / k g / d i a .
M e d i d a s de saúde e m geral, i n c l u i n d o parar de fumar, f o r a m
incentivadas. As complicações da C K D que se desenvolveram antes
da R R T são numerosas e i n c l u e m doença cardiovascular, doença
óssea e anemia. M i c r o a l b u m i n ú r i a e p r o t e i n ú r i a mostraram estar
associadas ao risco a u m e n t a d o de doença cardiovascular, mortali-
dade cardiovascular e m o r t a l i d a d e por todas as causas.
Complicações Cardiovasculares da CKD
A incidência de doença cardiovascular é 7 a 10 vezes m a i o r e m
pacientes c o m C K D da mesma idade e sexo do que nos não-
C K D . Q u a n d o os pacientes desenvolvem a necessidade de R R T ,
bá u m risca a p r o x i m a d a m e n t e 17 vezes m a i o r de m o r t e cardio-
vascular ou de i n f a r t o do m i o c á r d i o não-fatal do que em i n d i v í '
duos da mesma idade e sexo sem doença renal. O espectro da
doença cardiovascular estudado na C K D i n c l u i (1) angina, (2)
insuficiência cardíaca congestiva, (3) i n f a r t o do m i o c á r d i o , (4)
doença vascular periférica, (5) acidente vascular cerebral e (6)
ataque isquêmico transiente. A doença cardíaca estrutural, c o m o
h i p e r t r o f i a v e n t r i c u l a r esquerda ( L V H ) e doença cardíaca valvu-
lar, é m u i t o c o m u m . A t é 7 5 % dos pacientes que i n i c i a m diálise
possuem evidência ecocardiográfica de L V H . Os fatores de risco
para doença cardiovascular na C K D são u m a m i s t u r a de fatores
tradicionais e específicos da C K D (Tabela 34-7).
Anemia
A Organização M u n d i a l de Saúde d e f i n e a n e m i a c o m o a h e m o -
g l o b i n a a menos de 13 g / d L e m h o m e n s e menos de 12 g / d L
e m mulheres. Já está claramente estabelecido que a anemia é
inevitável à m e d i d a que a C K D p r o g r i d e . Existem terapias dispo-
níveis para corrigir a a n e m i a e, p o r t a n t o , é imprescindível avaliar
o paciente c o m C K D para anemia. A N K F K D O Q I ™ recomenda
que u m a G F R i n f e r i o r a 60 m L / m i n / 1 , 7 3 m" deve ser o valor
para d e t e r m i n a r a presença o u ausência de anemia. A detecção
é i m p o r t a n t e , pois o t r a t a m e n t o p o d e aliviar m u i t o s dos sintomas
da C K D e até reduzir o risco de L V H . A causa da a n e m i a na
C K D é considerada m u l t i f a t o r i a l . O fator p r e d o m i n a n t e , entre-
t a n t o , é a perda de fibroblastos peritubulares n o córtex Tenal que
sintetiza a E P O . A não-produção de E P O leva a números reduzi-
dos de células e de concentrações c o n c o m i t a n t e s de hemoglo-
bina. Outras causas de a n e m i a i n c l u e m (1) deficiência absoluta
o u f u n c i o n a l de ferro, (2) deficiências de acido f ó l i c o e v i t a m i n a
B12 e (3) i n f l a m a ç ã o crônica. A sobrevida das hemácias t a m b é m
pode ser reduzida. O t r a t a m e n t o c o m agentes estimulantes de
eritropoiese r e c o m b i n a n t e é r e c o m e n d a d o para corrigir a anemia.
O gene para E P O h u m a n a foi c l o n a d o e m 1985 e as formas
recombinantes da E P O h u m a n a ( E P O h u m a n a r e c o m b i n a n t e
[ d i E P O ] , epoetina n u agentes estimulantes de e r i t r o p o i e t i n a )
f o r a m introduzidas na prática clínica pouco t e m p o depois. O
efeito colateral mais c o m u m é a hipertensão e, p o r t a n t o , a pressão
sanguínea deve ser b e m c o n t r o l a d a antes da i n t r o d u ç ã o d o trata-
m e n t o . A m a i o r i a dos pacientes responde ao t r a t a m e n t o e a
não-resposta deve ser a m p l a m e n t e investigada para muitas causas
em p o t e n c i a l ( Q u a d r o 34-2).
Avaliação do Ferro
O t r a t a m e n t o da a n e m i a na C K D requer reservas adequadas de
ferro. Por exemplo, em pacientes c o m C K D , u m a f e r r i t i n a plas-
mática i n f e r i o r a 100 p g / L sugere deficiência dc ferro, e u m a
f e r r i t i n a plasmática de 200 p g / L e m associação a u m a saturação
de transferrina ( T S A T ) i n f e r i o r a 2 0 % representa deficiência
" f u n c i o n a l " de ferro. Ferro paTenteral é o t r a t a m e n t o de escolha
para deficiências dc ferro absoluta e f u n c i o n a l , pois o ferro oral
t e m baixa eficiência na C K D .

350

Todas
300 T A B E L A 3 4 - 7 | Patores de Risco Tradicionais c Relacionados
c o m a C K D para D o e n ç a Cardiovascular
| 250 na C K D
É
Fatores de Risco
200 Fatores de Risco
• Tradicionais
•8. Diabetes para Doença Relacionados com a CKD
m
3
Q. 150 Cardiovascular para Doença Cardiovascular
OCL
Idade avançada Sobrecarga de fluido extracelular
a ioo Hiper+cnsft»
Sexo masculino Hipertrofia ventricular esquerda
ca
Raça branca Proteinúria
•" 50 G bmerulonoírtlc
Hipertensão Anemia
Colesterol LDL elevado Metabolismo cáicio-fósforo
0 ancrmal
1992 1994 1996 1998 200C Colesterol HDL diminuído Dislipidemia
Síndrome MIA
F i g u r a 3 4 - 7 Tendências em taxas de incidência da doença renal Diabetes mellitus Infecção
terminal (ESRD) por diagnóstico primário. Diabetes é a causa principal Tabagismo Fatores tromhogênicos
de ESRD em 42% a 47% dos pacientes em diálise nos Estados Unidos. Sedentarismo Estresse oxidativo
A incidência geral de ESRD aumentou em 5 0 % entre 1991 e 2000. (Do Menopausa Homocisteína elevada
United States Renal Data System [USRDS], Excertos do relatório de História familiar Toxinas urêmicas
dados anuais do USRDS; adas of ESRD in the United States. Am J
L D L , lipoprareíM de baixa densidade; H D L , Upa proteína de alia densidade; CKD
Kidney Dis 2003;41 (suppl 2):50, com permissão da National Kidney doença crônica dc rim; M I A , subalimentação, inflamação e aterosderose.
Foundation.)
664 PARTE V Fisiopatologia
Q U A D R O 3 4 - 2 | Causas de Nãa-resposta à Epoetina
Nível de ferro
Perda oculta de sangue
Deficiência de vitamina B12 ou de lolato
Infecção e inflamação
Diálise inadequada
Hiperparatireoidismo
Toxicidade por alumínio
Adesão do paciente
Hipotireoidismo
Atividade primária da doença
Rejeição ao transplante
Malignidade
Aplasia pura de hemácia
Disiipidemia na CKD
Várias dislipidemias estão associadas à C K D . O padrão da disli-
pidemia na C K D difere do padrão visto em não-CKD. Ele é
caracterizado por u m acúmulo de (1) partículas ricas em rriglice-
rídeos parcialmente metabolizadas [predominantemente lipopm-
teína de densidade m u i t o baixa ( V L D L ) e (2) vestígios de lipo-
proteína de densidade intermediária (IDL)], principalmente
devido à função anormal da lípase. Isso resulta em hipertríglice-
r i d emia e reduz as concentrações de lipoproteína de alta densi-
dade ( H D L ) . Embora a concentração de colesterol total possa
estar normal, quase sempre há u m perfil de subfração lipídica
altamente anormal com predominância de partículas densas,
pequenas e aterogênicas de lipoproteína de baixa densidade
(LDL). As concentrações de lipoproteína também estão aumen-
tadas na C K D .
Distúrbios no Metabolismo de Cáicio e Fósforo em
CKD
A C K D está associada a distúrbios complexos no metabolismo
de cálcio e fósforo. Embora esses distúrbios sejam comumente
chamados de osteodistrofia renal, houve uma importante mudança
n o que diz respeito à supervisão de cálcio, fosfato e h o r m ô n i o da
paratireóide (PTH) em pacientes que estão recebendo diálise e
naqueles com C K D moderada a avançada (Capítulo 38 para mais
detalhes). A l é m disso, diretrizes para o metabolismo ósseo e para
doença em C K D foram publicadas ( h t t p : / / w w w . k i d n e y . o r g / p r o -
fessional/kdoqi/guidelines_ b o n e / i n d e x . h t m ) .
Nefropatia Diabética
Nefropatia diabética é u m diagnóstico clinico baseado na desco-
berta de proteinúria em pacientes com diabetes. Nefropatia mani-
festa é caracterizada por excreção de proteína superior a 0,5 g /
dia. Isso é equivalente a uma excreção de albumina em torno de
300 mg/dia. E preferível avaliar a proteinúria como albuminúria
porque esta é u m marcador mais sensível para C K D em virtude
do diabetes. H á u m consenso na designação de albumina como
o "critério-padrão" na avaliação do dano ao r i m relacionado com
o diabetes. Os pacientes com uma taxa de excreção urinária de
albumina entre 30 e 300 m g / d i a têm m i c r o a l b u m i n ú r i a (Capi-
tulo 18). A nefropatia diabética é a causa mais c o m u m de ESRD
nos Estados U n i d o s e responde por aproximadamente 4 0 % dos
pacientes em programas de RRT. Mais de 100.000 pessoas rece-
bendo diálise nos Estados U n i d o s têm o diabetes como causa de
sua ESRD. Entre os pacientes que precisam de diálise, aqueles
c o m diabetes têm mortalidade 22% mais alta em u m ano e 15%
mais alta em cinco anos do que os pacientes sem diabetes. Pacien-
tes com diabetes tipo 1 e C K D em estágio 5, com complicações
secundárias do diahetes, podem ser considerados para o trans-
plante simultâneo de pâncreas e r i m (SPR) (veja o Capítulo 22
para discussão minuciosa sobre diabetes mellitus).
Nefropatia Hipertensiva
A hipertensão perde apenas para o diabetes como diagnóstico
primário da ESRD em pacientes que iniciam diálise nos Estados
Unidos. De 1990 a 2000 houve u m aumento de 3 2 % em hiper-
tensão como causa primária da ESRD. A incidência é mais alta
em pessoas idosas e especialmente entre a população negra nos
Estados Unidos. A hipertensão quase sempre se desenvolve como
consequência da C K D por causa das alterações no metabolismo
de sal e água e da ativação dos sistemas nervoso simpático e
renina-angiotensina. A hipertensão é conhecida pOT agir como
uma força aceleradora no desenvolvimento da ESRD. C o m o
descrito anteriormente, o tratamento da hipertensão para valores-
alvo predefinidos de pressão sanguínea é essencial para prevenir
a progressão para ESRD.
Doenças Glomerulares
Clinicamente, há várias síndromes distintas resultantes de lesão
glomerular. Entre as mais importantes estão (1) nefropatia por
i m u n o g l o b u l i n a A (IgA), (2) g l o m é r u l o n e f r i t e rapidamente pro-
gressiva (RPGN), (3) nefrite aguda, (4) glomerulopatias crônicas
e (5) síndrome nefrótica. As doenças sistêmicas que também
afetam a fnnção glomerular incluem (1) lúpus eritematoso sistê-
mico (SLE), (2) poliangiíte microscópica, (3) crioglobulinemia,
(4) infecções viiais, como as associadas às hepatites B e C e ao
vírus da imunodeficiência humana ( H I V ) e (6) malignidade.
A doença glomerular primária se apresenta, clinicamente,
c o m (1) anormalidades da urina, i n c l u i n d o proteinúria e hema-
túria, (2) hipertensão, (3) edema e, com freqüência, (4) função
excretora renal reduzida. Urináiise deve ser prescrita para pacien-
tes que apresentam hipertensão o u insuficiência renal o u sus-
peita de doença renal. Cilindros urinários são identificados pOT
microscópio, e cilindros hemáticos são indicativos de sangra-
mento glomerular e patologia glomerular. Os testes laboratoriais
realizados para investigar doença glomerular e distúrbios sistêmi-
cos incluem (1) medir a excreção de proteína urinária, (2) medir
a concentração de creatinina plasmática, (3) estimar a GFR, (4)
realizar testes de função hepática, (5) medir a concentração de
glicose, (6) exame de urina para proteína de Bence Jones e, se
houver suspeita de mieloma, (7) realizar eletroforese de proteína
sérica Teste sorológico para detectar presença de auto-anticorpos
para (1) antígenos antinucleares (ANAs), (2) D N A de filamento
duplo (ds-DNA), antígenos nucleares extraíveis (ENAs) e (4) anti-
corpo anticitoplasma de neutrófilo ( A N C A ) é realizado se houver
suspeita de SLE ou vasculite sistêmica. Anticorpos antimem-
brana basal glomerular (anti-GBM) podem ser detectados em
casos raros de doença renal limitada a anti-GBM (doença de
Goodpasture) e síndromes renais pulmonares (síndrome de Goo-
dpasture). Os componentes do sistema complemento às vezes são
afetados (p. ex., concentrações reduzidas de C3 e C4) em várias
condições, incluindo SLE, infecção por crioglobulinemia e glo-
merulonefrite mesangiocapilar (também chamada de membrano-
proliferativa). Culturas sanguíneas são empregadas paTa exame
bacteriológico na suspeita de infecção.
Nefropatia IgA
A nefropatia IgA é o tipo mais c o m u m de glomeTulonefrite em
todo o m u n d o . A doença tende a ser lentamente progressiva. Por
exemplo, em 20 anos 3 0 % a 4 0 % dos pacientes irão desenvolver
ESRD dependendo (como na maioria das doenças renais) do
grau de proteinúria e da G F R na ocasião do diagnóstico, e do
grau da fibrose intersticial na biópsia. Os achados da biópsia são

patognomônicos com deposição de IgA polimérica. A t é 5 0 % dos
pacientes exibem IgA plasmática, embora o diagnóstico dependa
de achados em biópsia do r i m . As estratégias de tratamento atuais
são insatisfatórias, mas envolvem medidas gerais para reduzir a
p r o t e i n ú r i a e terapia com prednisolona em casos selecionados.
Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva (RPGN)
R P G N é u m grupo heterogêneo de distúrbios caracterizado por
u m curso clínico f u l m i n a n t e que leva à falência renal em apenas
semanas o u poucos meses. Essas síndromes são quase sempre
caracterizadas por glomerulonefrite de necrotização focal e por
formação crescente extracapilar dentro da camada parietal das
cápsulas de Bowman. A proliferação de células epitehais e macró-
fagos eventualmente c o m p r i m e m o glomérulo e obstruem os
túbulos contorcidos proximais, comprometendo de m o d o grave
a função do néfron.
Síndrome Nefrítica Aguda
Esse distúrbio é caracterizado pelo início rápido de (1) hematú-
ria, (2) proteinúria, (3) G F R reduzida e (4) retenção de sódio e
água, com resultante hipertensão e edema periférico localizado.
Isso geralmente é causado por u m processo proliferativo que gera
inflamação glomerular acentuada. E m contraste, a s í n d r o m e
nefrótica é caracterizada por proteinúria abundante, mas não
tipicamente hematúria.
Síndrome Nefrótica
A síndrome nefrótica é caracterizada pelas mudanças em geral na
permeabilidade glomerular. Os critérios diagnósticos para estabe-
lecer síndrome nefrótica são a presença de (1) p r o t e i n ú r i a (pro-
teína total > 3 g / d i a ou albumina > 1,5 g/dia), (2) hipoalbumi-
nemia, (3) hipercoíesterolemia e, finalmente, (4) edema. C o m o
mostra a Figura 34-8, a proteinúria é a conseqüência de uma
redução nas propriedades cargas-seletivas da barreira de filtração.
A síndrome nefrótica resulta de várias causas, i n c l u i n d o (1) nefro-
patia m í n i m a de mudança (mais c o m u m em crianças); (2) glome-
rulosclerose segmentar focal (FSGS); (3) nefropatia de membrana,
que pode ser idiopática ou estar associada a carcinoma, drogas
ou infecção; (4) SLE e (5) nefropatia diabética.
Nefrite Intersticial
U m a variedade de lesões químicas, bacterianas e imunológicas
ao r i m causa mudanças generalizadas ou localizadas que afetam,
principalmente, o tubulointerstício e não o glomérulo. Esse
grupo de distúrbios é caracterizado por alterações na função
tubular que, em casos avançados, p o d e m causar lesões vasculares
e glomerulare5 secundárias. Nefrite intersticial, i n c l u i n d o pielo-
nefrite crônica, é o diagnóstico p r i m á r i o , respondendo por 3 , 8 %
dos pacientes admitidos em programas de diálise nos Estados
U n i d o s . P i e l o n e f r i t e é o termo associado à infecção bacteriana
que causa esse t i p o de lesão e é a mais c o m u m das nefrites.
Nefropatia Tóxica
Existe u m a grande variedade de nefrotoxinas no meio ambiente,
muitas das quais estão associadas a determinadas ocupações.
U m a variedade de metais, como cádmio e chumbo, há m u i t o é
conhecida por estar associada à doença renal, quase sempre cau-
sando disfunção tubular p r o x i m a l e lesão glomerular (Capítulo
32). U m resumo das drogas e toxinas ambientais conhecidas por
causar lesão ao r i m é descrito na Tabela 34-8. Ambas as lesões,
glomerular e tubulo intersticial, resultam de exposição a essas
toxinas; a detecção de ambas requer m o n i t o r a m e n t o b i o q u í m i c o
da GER e das proteinúrias tubular e glomerular.
Função Renal e Doença CAPÍTULO 3 4 665
Uropatia Obstrutiva
A hipertrofia benigna da próstata (BPH) é u m dos tipos mais
comuns de uropatia obstrutiva e u m achado quase universal em
homens idosos. Entre os sintomas mais comuns estão os distúr-
bios de micção, especialmente a freqüência aumentada, em muitos
casos progredindo para obstrução do f l u x o da bexiga (Capítulo
20), H á uma tendência de progressão mais lenta para ESRD na
uropatia obstrutiva quando comparada a outras doenças renais.
Doenças Tubulares
Acidoses tubulares renais e tubulopatias hereditárias são tipos de
doença tubular renal.
Acidoses Tubulares Renais
Acidoses tubulares renais (RTAs) englobam u m grupo diverso de
distúrbios tanto hereditários quanto adquiridos que afetam o
t ú b u l o p r o x i m a l o u distai. Esses distúrbios são caracterizados por
(1) hipercloremia, â n i o n gap n o r m a l , (2) acidose metabólica e (3)
excreção de bicarbonato o u de í o n de hidrogênio inapropriada
para o p H plasmático. Eles resultam da incapacidade de reter
bicarbonato ou de os túbulos renais secretarem íons de hidrogê-
nio. Tipicamente, a G F R na R T A é n o r m a l ou levemente redu-
zida e não há retenção de ãnions, como fosfato e sulfato (o oposto
da acidose da insuficiência renal).
As três categorias de R T A são distai ( d R T A , tipo I)); p r o x i m a l
(pRTA, tipo II); e tipo IV, que é secundária à deficiência o u
resistência à aldosterona O termo " R T A tipo I I I " (defeito misto
proximal/distal) foi abandonado porque não é mais considerado
como uma entidade separada.
A descoberta de urfia acidose metabólica hiperclorêmica em
u m paciente sem evidência de perdas de bicarbonato gastrointes-
tinais e sem causa farmacológica óbvia deve levantar suspeita de
uma R T A A l é m da mensuração de eletrólito plasmático
( i n c l u i n d o potássio), a investigação preliminar deve incluir men-
suração do p H u r i n á r i o em amostra fresca de E M U . O achado
de u m p H u r i n á r i o superior a 5,5 na presença de acidose sistê-
mica corrobora o diagnóstico de d R T A . Detalhes adicionais
sobre a conduta e interpretação desses testes p o d e m ser encon-
trados em Penney and Oleeslcy.9
Tubulopatias Hereditárias
As tubulopatias hereditárias englobam u m conjunto heterogêneo
de distúrbios raros, i n c l u i n d o (1) síndrome de Bartter, (2) sín-
drome de Gitelman, (3) síndrome de Liddle, (4) pseudo-hipoal-
dosteronismo T i p o I, (4) doenças de D e n t e (6) raquitismo hipo-
fosfatêmico dominante ligado ao cromossomo X (anteriormente
conhecido como raquitismo resistente à vitamina D). A maioria
é caracterizada por distúrbios eletrolíticos. 11 A l é m dessas, as razões
em geral para suspeita de tubulopatia incluem (1) padrão familiar
da doença, (2) insuficiência renal, (3) nefrocalcinose e (4) forma-
ção de pedra, especialmente se apresentada em idade precoce. E m
casos nos quais u m canal diurético-sensível é afetado, esses distúr-
bios irão claramente imitar os efeitos do uso de diurético (discus-
são adiante neste capítulo) e a exclusão do uso escondido de
diuréticos é importante. Embora esses distúrbios sejam individu-
almente incomuns ou raros, seu conhecimento é essencial para o
bioquímico clínico quando considera potenciais diagnósticos dife-
renciais em pacientes com desequilíbrios eletrolíticos. 11
Diuréticos
Os diuréticos são predominantemente prescritos para tratar
hipertensão e / o u distúrbios associados à sobrecarga de f l u i d o .
Todos os diuréticos atuam interferindo na reabsorção tubular de
sódio e / o u de cloreto e, portanto, têm efeitos concomitantes
666 PARTE V Fisiopatologia

F i g u r a 3 4 - 8 Exemplo gráfico de mudanças glomerulares na síndrome nefrótica. Visão microscópica de

escaneamento de elétron de podócitos epiteliais glomcrulares de um rato tratado com veículo (à esquerda) e de
um cato (peso corporal 180 mg/kg) tratado com aminoglucosídeo puromicina (PAN) (d direita). Observe a perda
extensiva dos processos podais do podócito que ocorre em resposta à síndrome nefrótica induzida por PAN. Isso
ilustra as principais mudanças celulares que podem ocorrer na síndrome nefróticE. GEC, célula epitelial
glomerular. (De Ricardo SD, Bertram JF, Ryan GB. Antioxidancs procect podocyte foct processes in puromicm
aminonucleoside-treated rats. J Am Soe Nephrol 1994;4:1974-86 )

sobre a retenção de água. Classes diferentes de diuréticos a t u a m
em diferentes sítios ao longo do n é f r o n . As classes i n c l u e m diu-
réticos de alça, tiazidas e "poupadores de potássio". M u i t o s diu-
réticos irão causar hipocalemia até certo grau, d e p e n d e n d o da
potência, da dose, da duração do t r a t a m e n t o e do e q u i l í b r i o de
potássio subjacente do paciente.
Diabetes Insipidus
O diabetes insipidus ( D I ) é u m d i s t ú r b i o no q u a l há a u m e n t o
a n o r m a l na produção de urina, ingesta de l í q u i d o e, com freqü-
ência, sede. O D l se deve à ausência de u m efeito n o A D H ,
causada por insuficiência ou fracasso na secreção ( D I craniano o u
central) o u p o r f"alta de resposta de órgão-final ao A D H ( D I nefro-
gênico). U m d i s t ú r b i o adicional, polidipsia psicogênica o u inges-
tão compulsiva de água apresentam-se c o m o diabetes imífüdus.
Cálculo Renal
N e f r o l i t í a s e é u m a condição marcada pela presença de cálculos
renais. Tais cálculos ("pedras nos Tins") o c o r r e m em (1) pelve
renal, (2) ureter e (3) bexiga. A formação de pedra n o r i m é quase
sempre considerada c o m o uma doença n u t r i c i o n a l o u a m b i e n t a l ,
ligada à afluência, mas anormalidades genéticas o u anatômicas
t a m b é m são significativas. Calcula-se que a p r o x i m a d a m e n t e 5%
a 10% da população do m u n d o o c i d e n t a l t e n h a m f o r m a d o pelo
menos u m a pedra no r i m aos 70 anos de idade, e a prevalência
de pedras nos rins pode estar a u m e n t a n d o . T a n t o em h o m e n s
q u a n t o e m mulheres, a idade m é d i a para a p r i m e i r a formação de
pedra n o r i m está d i m i n u i n d o . Para a m a i o r i a dos tipos de pedra
há u m a p r e p o n d e r â n c i a para o sexo m a s c u l i n o . A passagem de
u m a pedra provoca u m a d o r aguda chamada cólica, que pode
d u r a r de 15 m i n u t o s a várias horas e c o m u m e n r e está associada
a náusea e v ô m i t o .
A m a i o r i a das pedras nos rins encontradas n o m u n d o oci-
d e n t a l é composta p o r u m a o u mais das seguintes substâncias:
(1) oxalato de cálcio c o m ou sem fosfato (freqüência 67%); (2)
fosfato de a m ó n i o de magnésio (12%); (3) fosfato de cálcio (8%);
(4) urato (8%); (5) cistina ( 1 % a 2 % ) e (6) c o m p l e x o da m i s t u r a
acima ( 2 % a 3 % ) . Essas substâncias pobres em s o l u b i l i d a d e cris-
talizam d e n t r o de u m a matriz orgânica, mas a natureza desse
processo não é b e m compreendida. 1 0 As pedras nos rins são tra-
tadas por l i t o t r i p s i a , que envolve esmagar o cálculo d e n t r o d o
 Função Renal e Doença CAPÍTULO 34 667

TABELA 34-8 Drogas e Toxinas Ambientais m e m b r a n a da célula ( C a p í t u l o 23). A p r i n c i p a l prostaglandina

vasodilatadora renal é a P G E Z j que é sintetizada, p r e d o m i n a n t e -
Associadas ao Desenvolvimento de
m e n t e , na medula do r i m . A p r i n c i p a l prostaglandina vasocons-
Nefropatia
t r i t o r a é a t r o m b o x a n a A ; , que é p r o d u z i d a p r i n c i p a l m e n t e d e n t r o
Droga Ação Tóxica do córtex renal, A PGE2 (1) aumenta a taxa do f l u x o sanguíneo
Inibidores da ACE Queda drástica na GFR em pacientes com renal, (2) i n i b e a reabsorção de sódio n o n é f r o n distai e n o dueto
estenose bilateral da artéria renal coletor, e (3) estimula a liberação de renina. Essas ações p r o m o -
Dose alta de captopril pode causar v e m natriurese e diurese. E m pacientes c o m C K D , as taxas de
proteinúria excreção de PGE2 renal são três a cinco vezes mais altas d o que
Inibidores de Queda drástica na GFR de pacientes com aquelas em i n d i v í d u o s saudáveis e, p o r t a n t o , a produção de PGE 2
NSAIDs/COX-2 insuficiência circulatória (p. ex., representa u m a resposta compensatória à perda de massa d o
insuficiência cardíaca) n é f r o n . A s prostaglandinas vasodilatadoras são sintetizadas após
Hipovolemia; também pode causar nefrite estimulação c o m mecanismos renais adrenérgicos simpáticos A I I -
intersticial aguda ou crônica dependentes para compensar o u m o d u l a r a vasoconstrição. N o
t ú b u l o , as prostaglandinas atuam c o m o autocóides, exercendo
DROGAS ANTI-REUMÁTICAS seus efeitos localmente, perto do sítio da síntese.
Inibidores de calcineurina Vasoconstrição, vasculopatia glomerular e As N S A I D s possuem efeitos analgésico, a n t i p i r é t i c o e antiín-
fibrose intersticial (cíclosporina e f l a m a t ó r i o . Elas t a m b é m b l o q u e i a m a síntese dos produtos da
tacrolimus) C O X d o ácido a r a q u i d ô n i c o , que possui u m papel crítico na (1)
Sais de ouro Aspecto do tipo membranoso com síndrome h e m o d i n â m i c a renal, (2) n o c o n t r o l e da função tubular e (3) na
nefrótica (mecanismo desconhecido) liberação de renina. A nefropatia analgésica é u m a causa c o m u m
Compostos de mercúrio Aspecto do tipo membranoso com síndrome
de E S R D em vários países, chegando a 10% na Suíça e na Aus-
nefrótica (mecanismo desconhecido)
trália) mas éj essencialmente, u m a condição preventiva para a q u a l
D penicilina Aspecto do tipo membranoso com síndrome
o m o n i t o r a m e n t o b i o q u í m i c o provou ser ú t i l . As pessoas mais
nefrótica (mecanismo desconhecido)
idosas d e m o n s t r a r a m redução significativa da G F R d e n t r o de u m a
semana de ingesca de N S A I D s . A ocorrência de nefrite intersticial
DROGAS ANTITUMORAIS
aguda e s í n d r o m e nefrótica f o i relatada c o m N S A I D s .
Mitomicina Síndrome urêmica-hemolítica
Cisplatína Necrose tubular aguda
Metctrexato Precipitação intraluminal e necrose tubular
aguda Cadeias Leves Monoclonais e Doença Renal
M o l é c u l a s de Ig são formadas nas células secretoras de cadeias de
ANTIBIÓTICOS/ANTI FÚNGICOS p o l i p e p t í d í o s pesados ( H ) e leves (L). O peso m o l e c u l a r de cadeias
Aminoglicosídeos Necrose tubular aguda e nefrite intersticial leves gira em t o r n o de 22,5 k D a (Capítulos 10 e 18). E m indiví-
Cefalosporinas Nefrite intersticial duos n o r m a i s , a pequena q u a n t i d a d e de cadeias leves circulantes
Penicilina G Nefrite intersticial é f i l t r a d a pelos glomérulos c o m a p r o x i m a d a m e n t e 9 0 % de reab-
Ampicilina Nelrite intersticial sorção n o t ú b u l o p r o x i m a l . Q u a n d o a concentração de cadeias
Amoxicilina Netrite intersticial leves filtradas é a u m e n t a d a , isso leva à alteração patológica nas
Anfotericina células do t ú b u l o p r o x i m a l . Por exemplo, as cadeias leves são
Lítio Lesão tubular distai com diabetes insipidus conhecidas p o r q u e se depositam nos rins c o m o cilindros, fibrilas,
nefrogênico e p o r q u e se p r e c i p i t a m o u se cristalizam, d a n d o origem a u m
Alcpurincl Nefrite intersticial espectro de doenças, i n c l u i n d o (1) n e f r o p a t i a dos cilindros, (2)
amiloidose, (3) doença p o r depósito de cadeia leve ( L C D D ) e (4)
TOXINAS AMBIENTAIS s í n d r o m e de F a n c o n i . N o e n t a n t o , n e m todos os pacientes com
Mercúrio Glomerulonefrite u m a p r o d u ç ã o excessiva de cadeias leves m o n o c l o n a i s desenvol-
Cádmio Nefrite intersticial crónica v e m doença. O u t r o s p r o m o t o r e s , i n c l u i n d o desidratação, hiper-
Chumbo Hipertensão e nefrite tubulointersíiciaJ calcemia, m e i o de contraste e N S A I D s estão implicados.
Cromo Proteínas tubulares aumentadas e enzimúria M i e l o m a , o u m i e l o m a m ú l t i p l o , é u m a proliferação neoplás-
Vanádio Proteínas tubulares aumentadas e enzimúria tica de células B secretoras (células plasmáticas) que p r o d u z e m
Níquel Proteínas tubulares aumentadas e enzimúria quantidades excessivas de Ig m o n o c l o n a l (paraproteína), chamada
Paraquat Gerador de radical livre: lesão tubular aguda p r o t e í n a M , p o r causa dos picos característicos o b t i d o s da eletro-
forese de proteína sérica e m gel de agarose. Essa p r o d u ç ã o c l o n a l
SOLVENTES está associada a uma p r o d u ç ã o de cadeia leve puTa o u em excesso.
Lavagem a seco/Tintas Glomerulonefrite
N o m i e l o m a m ú l t i p l o , Igs m o n o c l o n a i s completos ( n o r m a l m e n t e
ACE. Encima conversara ££ngioten.síTld, NSAIDs, drogets dntiinflamatónas não- I g G o u IgA) são acompanhados n o plasma p o r concentrações
esferóide. variáveis de cadeias leves livres que aparecem na u r i n a c o m o
proteínas de B e n c e Jones. As proteínas M e as cadeias leves são
identificadas n o sangue e / o u na u r i n a em 9 8 % dos pacientes
c o m m i e l o m a usando eletroforese de proteína e i m u n o f i x a ç ã o .
sistema u r i n á r i o o u da vesícula biliar, a c o m p a n h a d o , em seguida, F u n ç ã o renal prejudicada na apresentação ocorre em quase 5 0 %
p o r lavagem dos fragmentos. dos pacientes.
As cadeias leves t a m b é m causam disfunção tubular, especial-
Prostaglandinas e NSAIDs em Doença Renal m e n t e das células tubulares proximais. D e m o d o característico,
A s prostaglandinas são u m a série de ácidos graxos não-sacurados o d o m í n i o variável da cadeia leve é resistente à degradação p o r
C i Q derivados de ciclooxigenase ( C O X ) n o ácido a r a q u i d ô n i c o da proteases nos lisossomos nas células tubulares. Os fragmentos do
668 PARTE V Fisiopatologia

d o m í n i o variável se acumulam nas células tubulares proximais e TABELA 3 4 - 9 Suporte Laboratorial para Terapia de
os aspectos clínicos incluem R T A e perda de fosfato. Reposição Renal
Complicações Testes Laboratoriais
Osmolalidade Urinária
A concentração urinária é quantificada por mensuração da gra- AGUDA
vidade específica o u por mensuração da osmolalidade urinária. Desequilíbrio na diálise Eletrólitos plasmáticos
Para a maioria dos propósitos clínicos, medir a gravidade especí- Pirexia Proteína C-reativa
Sangramento Fatores de coagulação
fica provavelmente é suficiente, mas a mensuração da osmolali-
dade urinária á crítica para o diagnóstico e para o diagnóstico
CRÔNICA
diferencial do D I usando o teste de privação de água.
Anemia Hemoglobina, ferritina
A osmolalidade urinária de indivíduos normais pode variar Septicemla/peritonite Proteína C-reativa
enormemente, dependendo do estado da hidratação. Após cultura e sensibilidade
ingesta excessiva de líquidos, por exemplo, a concentração osmó- Desnutrição Albumina, pré-aibumina
tica pode chegar a 50 m O s m / k g H 2 0 . E m indivíduos c o m res- Doença cardiovascular Perfis lipidicos
trição severa de ingestão de líquido, concentrações de até 1.400 Amiloidose (3j-microglobulina sérica
m O s m / k g H 2 0 são normalmente observadas. Indivíduos com Osteodistrofia Ca5*, P0r 3 , íoslatase alcalina óssea,
média ingesta de líquidos, concentrações de 300 a 900 m O s m / k g PTH intacto, alumínio

H 2 0 são geralmente observados. Se u m espécime randômico de

ADEQUAÇÃO DA DIÁLISE
urina de u m paciente tiver urna osmolalidade de > 600 m O s m /
Modelagem cinética da uréia Uréia pré e pós-diálise
kg H 2 0 (ou > 850 m O s m / k g H 2 0 após 12 horas de restrição de
(UflR)
líquido), geralmente poder-se-á presumir que a capacidade de Clearances semanais de Creatinina pré e pós diálise
concentração renal estará normal. creatinina
N a insuficiência renal crônica progressiva, a capacidade de Teste de equilíbrio peritonea! Creatinina plasmática e dialisada e
concentração dos túbulos está diminuída. N a A T N a osmolali- (PET) glicose
dade urinária, se houver produção de urina, é semelhante à do
filtrado glomerular. MONITORAMENTO DE TRANSPLANTE
Paia discussão sobre a mensuração da osmolalidade plasmá- Imunossuproasão Concentração de ciclospcrina A em
tica e urinária, ver Capítulo 24. sangue total na 2a hora ou de vale
Concentrações de tacrolimus e

TERAPIA DE REPOSIÇÃO RENAL rapamicina em sangue total de vale

Função do enxerto Creatinina sérica, plasmática e
ESRD é u m rermo administrativo nos Estados U n i d o s baseado eletrólitos na urina
nas condições para o pagamento de assistência médica pelo Medi-
care ESRD Program e, especialmente, baseado no nível da G F R
e na ocorrência de sinais e sintomas de insuficiência renal que
necessite de tratamento por RRT. A R R T inclui procedimentos
de diálise e transplantes. U m apoio laboratorial extensivo é neces-
n o r m a l m e n t e realizada três vezes por semana em sessões que
sário para u m programa de R R T (Tabela 34-9).
d u r a m entre três e cinco horas.

Diálise
Diálise é o processo de separai macromoléculas de íons e de
compostos de peso molecular baixo em solução pela diferença
em suas taxas de difusão através de u m a membrana semiperme-
ável. Os cristalóides passam rapidamente por essa membrana,
mas os colóides passam m u i t o lentamente ou não passam de
forma alguma. Dois processos físicos diferentes estão envolvidos:
difusão e convecção. Os procedimentos de diálise incluem hemo-
diálise ( H D ) , hemodiafiltração ( H D F ) e diálise perítoneal (PD).
HemodiafUtraçâo
H F D é u m método de diálise que combina H D e hemofiltiação
(HF). Ele oferece as vantagens tanto de H D quanto de H F em
uma única terapia. A troca de f l u i d o , previamente fornecida em
bolsas herméticas agora é gerada "online", a partir de u m concen-
trado de bicarbonato, e usa de 20 a 30 L de água por sessão. O
resultado é que a H D F fornece u m aumento de 10% a 15% no
clearance de uréia em comparação com a H D e também ocorre
aumento n o clearance de células intermediárias.

Hemodiálise Diálise Perítoneal

Hemodiálise é o método mais c o m u m utilizado para tratar insu-
ficiência renal avançada o u permanente, Operacionalmente, esse
método envolve conectar o paciente a u m hemodialisador n o
qual seu sangue f l u i . Depois da filtiação para remover os resíduos
e fluidos excedentes, o sangue l i m p o é devolvido ao paciente.
Essa terapia é complicada, inconveniente e requer esforços coor-
denados da equipe de saúde.
O exemplo de u m hemodialisador é mostrado na Figura 34-
9. A parte funcional mais importante é a membrana do dialisa-
dor. H á várias membranas disponíveis com diferentes áreas de
superfície e características de filtração. O tipo de membrana mais
antigo foi feito de acetato de celulose e cuptofane; porém, esse
tipo foi substituído por membranas sintéticas mais biocompatí-
veis feitas de polisulfona e poliacrilonitrila. Os pacientes são
dialisados em unidades residenciais o u hospitalares, com a diálise
Diálise perítoneal é u m tipo de diálise em que o dialisado é
instilado na cavidade perítoneal do paciente, com o peritônio
então empregado como membrana de diálise (Figura 34-10). Atu-
almente, a diálise perítoneal ambulatorial contínua ( C A P D ) está
disponível e é realizada em pacientes ambulatoriais durante ati-
vidades normais.
Operacionalmente, a C A P D usa a própria membrana períto-
neal do paciente (área de superfície aproximada 2 m 2 ) através da
qual fluidos e solúveis são trccados entre o sangue capilaT perí-
toneal e a solução de diálise colocada na cavidade perítoneal.
Remoção de f l u i d o (UF) é obtida usando-se fluidos de diálise
contendo altas concentrações de dextrose que atua como agente
o s m ó t i c o ; à m e d i d a q u e a d e x t r o s e passa p e l a m e m b r a n a p e i í l o -
neal, a taxa de remoção do f l u i d o d i m i n u i . As terapias conven-
cionais usam quatro trocas diárias de aproximadamente 2 L de
 Função Renal e Doença CAPÍTULO 34 €69

Dialisado para fora

Ar comprimido

Fluxo Cartucho de diálise

contra corrente

Dialisado para dentro

Fístula
arte ri ove nos a

Figura 34-9 Hemodialisador estruturado com diagrama de fluxo de inserção

f l u i d o c o m a p r o x i m a d a m e n t e 10 L do dialisado gasto gerado,

incluindo UF.
ROIH.H d e diálise
Transplante de Rim
O t r a n s p l a n t e de r i m é a f o r m a mais eficaz de R R T , e m termos
de sobrevida a l o n g o prazo e qualidade de vida. A p r o x i m a d a -
m e n t e 3 0 % dos pacientes e m diálise são selecionados para cons-
tarem na lista de espera para o transplante. O transplante bem-
Cateter
sucedido requer avaliação pré- e pós-operatória, além de trata-
m e n t o terapêutico c o m droga.

Avaliação Pré-operatória Cavidade

Os critérios para aceitação e m p r o g r a m a de transplante d i f e r e m
u m p o u c o de centro para centro, e é mais fácil considerar as
razões para a exclusão. Os candidatos não devem ser obesos
(índice de massa c o r p o r a l [ B M I ] i n f e r i o r a 40 k g / m J ) e não devem
ter (1) doença p u l m o n a r crônica grave, (2) cardiopatia isquêmica
inoperável, (3) infecção hepática ativa o u doença i m u n o l ó g i c a ,
(4) infecção crônica (p. ex., tuberculose), (5) m a l i g n i d a d e preexis-
tente o u (6) disfunção d o t r a t o u r i n á r i o inferior. H á t a m b é m
duas questões psicológicas i m p o r t a n t e s : (1) o conceito sobre o
órgão recebido e (2) a d i f i c u l d a d e e m potencial de adaptação às
terapias imunossupressoras. A idade não é mais u m a questão
i m p o r t a n t e e m u m i n d i v í d u o que esteja saudável.
A avaliação laboratorial i n c l u i os indicadores de saúde e m
geral para cirurgia c o m o (1) eletrólitos, (2) status ácido-base, (3)
p e r f i l de coagulação, (4) h e m o g r a m a c o m p l e t o e (5) c o m p a t i b i l i -
dade tecidual. A l é m disso, t i p a g e m completa em tecido para
a n t ig e n o de leucócito h u m a n o ( H L A ) é realizada, além de triagem
completa para doenças infecciosas, especialmente citomegaloví-
rus ( C M V ) , hepatite, herpes e status de H I V , pois essas infecções
às vezes são ativadas pela terapia imunossupressora.
Avaliação Pós-operatória
D u r a n t e a fase pós-operatória i n i c i a l de u m a a duas semanas, o
m o n i t o r a m e n t o cuidadoso da creatinina plasmática e da p r o d u -
perítoneal
Membrana
psritonôal
• • Fluido d e
l i diálise
(75-214 mmol.'L glicose)
Figura 3 4 - 1 0 Desenho díagramático de diálise perítoneal. Para
converter concentração de glicose em m m o l / L p a r a mg/dL, multiplicar
por 18. (Redesenhado de Nolph KD. Perítoneal anatomy a n d transport
physiology. In: Maher JF, ed. Replacement of renal function by dialysis,
3rd ed. Dordrecht, The Netherlands: Kluwer Academic Publishers/
Springer, 1989, Chapter 23, com permissão de Springer Science e
Busmess Media.)
ção de u r i n a é necessário para m o n i t o r a r a f u n ç ã o d o enxerto
(Figura 34-11). A m a i o r i a dos enxertos p r o d u z quantidades men-
suráveis de u r i n a e m questão de horas, e esse é u m sinal claro de
enxerto que está f u n c i o n a n d o ; c o n t u d o , em d e t e r m i n a d a p r o p o r -
ção, talvez e m 5 % a 10% dos casos, há u m n ã o - f u n c i o n a m e n t o
670 PARTE V Fisiopatolagia

hemodiálise I
soras possuem numerosos efeitos colaterais potencialmente
1000
graves. P o r t a n t o , o t r a t a m e n t o terapêutico c o m droga e o m o n i -
t o r a m e n t o são necessários, ( C a p í t u l o 30).
soo
Cl
E
-5 600"
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receptor de transplante não-cotriplicado. Para converter concentração de
6- Myers GL, Miller "WG, Coresh J, Fleming J, Greenberg "N, et al.
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 35
Fisiologia e Distúrbios da
Água, Eletrólito e
Metabolismo Ácido-base*
J. Stacey Klutts, M.D., Ph.D., e Mitchell G. Scott, Ph.D.
OBJETIVOS
1. Discutir as distribuições dos eletrólitos e da água corporal total.
2. Discutir a manutenção da homeostase quanto às concentrações de
eletrólitos.
3. Apresentar a equação de Henderson-Hasselbalch.
4. Listar os sistemas-tampão fisiológicos e seus papéis na regulação
do pH sanguíneo.
5. Descrever a contribuição da respiração para a medida ácido-base.
6. Listar as condições associadas à medida ácido-base anormal e à
composição iônica anormal do sangue; demonstrar o déficit
primário, o mecanismo compensatório e os valores laboratoriais
obtidos para cada um.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A c i d e m i a : p H sanguíneo arterial < 7,35.
A c i d o s e M e t a b ó l i c a : Processo patológico q u e leva ao a c ú m u l o
de ácido, r e d u z i n d o a concentração de b i c a r b o n a t o e
d i m i n u i n d o o p H ; t a m b é m c o n h e c i d a c o m o déficit
p r i m á r i o de b i c a r b o n a t o .
A c i d o s e R e s p i r a t ó r i a : Processo patológico que leva ao a c ú m u l o
de d i ó x i d o de c a r b o n o , elevando o p C O z e d i m i n u i n d o o
p H ; n o r m a l m e n t e causada p o r enfisema o u hipoventilação.
A l c a l e m i a : p H sanguíneo a r t e r i a l > 7,45.
Alcalose M e t a b ó l i c a : Processo p a t o l ó g i c o que leva ao a c ú m u l o
de base, elevando a concentração de b i c a r b o n a t o e
a u m e n t a n d o o p H ; t a m b é m c o n h e c i d a c o m o excesso
p r i m á r i o de b i c a r b o n a t o .
Alcalose R e s p i r a t ó r i a : Processo patológico que leva à
e lim inaç ão excessiva de d i ó x i d o de c a r b o n o , d i m i n u i n d o o
p C O ? e a u m e n t a n d o o p H ; causada p o r hiperventilação.
D i s t ú r b i o M i s t o Ácido-base: O c o r r ê n c i a de mais de u m
d i s t ú r b i o ácido-base s i m u l t a n e a m e n t e ; o p H sanguíneo
p o d e estar baixo, alto o u d e n t r o d o i n t e r v a l o de referência.
Equação de H e n d e r s o n - H a s s e l b a l c h : Equação que d e f i n e a
relação entre p H , b i c a r b o n a t o e a pressão parcial do gás
d i ó x i d o de c a r b o n o dissolvido.
E q u i l í b r i o Ácido-base: M a n u t e n ç ã o homeostásica de ácidos e
bases d e n t r o do c o r p o para obter u m p H fisiológico
( a p r o x i m a d a m e n t e 7,40).
F l u i d o E x t r a c e l u l a r ( E C F ) : T e r m o genérico para todos os
f l u i d o s corporais fora das células, i n c l u i n d o o f l u i d o
Os autores agradecem e r e c o n h e c e m as c o n t r i b u i ç õ e s prévias
de N o r b e r t W . Tietz, E l i z a b e t h L. P r u d e n , O l e Siggaard-Ander-
sen e J o n a t h a n W . H e u s e l , nas quais se baseiam partes deste
capítulo.
intersticial, plasmático, l i n f á t i c o e cerebrospinal; esse f l u i d o
fornece u m a m b i e n t e externo constante para as células.
F l u i d o I n t r a c e l u l a r ( I C F ) : Porção de água c o r p o r a l t o t a l c o m
seus solutos dissolvidos n o m e i o i n t e r n o das células.
H i p e r c a l e m i a : C o n c e n t r a ç ã o sérica de potássio acima do l i m i t e
de referência de 5,0 m m o l / L .
H i p e r n a t r e m i a : C o n c e n t r a ç ã o sérica de sódio acima do l i m i t e
de referência de 150 m m o l / L .
H i p e r v o l e m i a : A u m e n t o a n o r m a l n o v o l u m e de f l u i d o
circulante (plasma) n o c o r p o .
H i p o c a l e m i a : C o n c e n t r a ç ã o sérica de potássio abaixo d o l i m i t e
de referência de 3,5 m m o l / L .
H i p o n a t r e m i a : C o n c e n t r a ç ã o sérica de sódio abaixo d o l i m i t e
de referência de 136 m m o l / L .
H i p o v o l e m i a : V o l u m e a n o r m a l m e n t e r e d u z i d o de f l u i d o
circulante (plasma) n o c o r p o .
I n t e r v a l o A n i ô n i c o ( A G ) : A diferença entre a concentração
sérica de sódio e a soma das concentrações séricas de
b i c a r b o n a t o e cloreto-, o A G é alto em algumas formas de
acidose metabólica.
A
adaptação dos mamíferos à vida terrestre envolveu o desen-
v o l v i m e n t o de sistemas fisiológicos complexos para m a n t e r
a composição de seus ambientes internos, i n c l u i n d o u m a
variedade de tampões q u í m i c o s e de mecanismos p u l m o n a r e s e
renais altamente especializados, que t r a b a l h a m j u n t o s para regular
água, eletrólitos e p H entre os c o m p a r t i m e n t o s i n t r a e extracelu-
lares. A s perturbações que existem n o e q u i l í b r i o d i n â m i c o existem
para água, eletrólitos e p H p o d e m ser provenientes de fontes
externas (p. ex., trauma, mudanças de altitude, ingestão de subs-
tâncias tóxicas) o u internas (p. ex., estados m ó r b i d o s e metabo-
lismo n o r m a l ) . A correção desses desequilíbrios pelos tampões e
pelos mecanismos compensatórios p u l m o n a r e renal p o d e n e m
sempre ser adequada; nesse caso, o l a b o r a t ó r i o clínico p o d e for-
necer i n f o r m a ç ã o valiosa para orientação terapêutica.
ÁGUA CORPORAL TOTAL - VOLUME E
DISTRIBUIÇÃO
A p r o x i m a d a m e n t e dois terços da águá c o r p o r a l total ( T B W ) estão
d i s t r i b u í d o s d e n t r o do c o m p a r t i m e n t o de f l u i d o i n t r a c e l u l a r
( I C F ) . O s c o m p a r t i m e n t o s do I C F e d o E C F são fisicamente
separados pela m e m b r a n a plasmática celular. O E C F p o d e ser
s u b d i v i d i d o , a d i c i o n a l m e n t e , e m c o m p a r t i m e n t o s de f l u i d o
intersticial ( a p r o x i m a d a m e n t e três quartos d o c o m p a r t i m e n t o d o
E C F ) e intravascular ( a p r o x i m a d a m e n t e u m q u a r t o do c o m p a r t i -
m e n t o do E C F ) estando separados, pelo e n d o t é l í o capilar. D e n t r o
672 PARTE V Fisiopatologia

TABELA 35-1 Manifestações Clínicas e Causas das Mudanças no V o l u m e do Fluido Extracelular (ECF)
Manifestações Clínicas Causas

Perda de ECF Sede, anorexia, náusea, distúrbio mental, hipotensão
ortostática, sincope, taquicardia, oligúria, turgor da pele
diminuído, "olhos fundos", choque, coma, morte
Ganho de ECF Ganho de peso, edema, dispnéia {causada por edema
pulmonar), taquicardia, distensão jugular venosa, hipertensão
porta, varizes esofágicas
Trauma (e outras causas de perda sanguínea aguda), "terceiro-espaço"
do fluida (p. ex., queimaduras, pancreatite, peritonite), vômito, diarreia,
diuréticos, doença renal ou adrenal (isto é, perda de sódio)
Insuficiência cardíaca, cirrose hepática, síndrome nefrótica, iatrogênica
(sobrecarga de fluido intravenoso)

TABELA 35-2 C o m p o s i ç ã o de Água e Eletrólito dos n ú m e r o total de íons positivos ( i n c l u i n d o H + ) deve ser igual ao
C o m p a r t i m e n t o s de Fluido Corporal* n ú m e r o de íons negativos para sua neutralidade elétrica.

FLUIDO
Componente Plasma Intersticial IntracbJulyr1
Compartimentos Intra e Extracelular
O c o m p a r t i m e n t o do E C F é c o m p o s t o p o r f l u i d o intersticial e
Volume, H;Q -3,5 L 10,5 L 28 L plasma.
Na+ 142 145 12
K+ ~4 ~4 156 Plasma
CaI+ ~6 2-3 -3 O plasma, p r i n c i p a l interesse na discussão sobre água e eletróli-
Mg fc ~2 1-2 26
tos, geralmente c o n s t i t u i a p r o x i m a d a m e n t e 5 % do v o l u m e cor-
Elementos traçadores ~1
p o r a l ( ~ 3 , 5 L para u m i n d i v í d u o de 66 kg). A composição ele-
Cátions totais 155
trolítica d o plasma venoso é resumida na Tahela 35-2. A concen-
cr 103 114 ~4
tração de massa da água n o plasma n o r m a l é de a p r o x i m a d a m e n t e
HCOj 27 31 12
0,933 k g / L , d e p e n d e n d o do c o n t e ú d o de p r o t e í n a e de l i p í d i o
Proteína" 16 — 55
Ácidos orgânicos ~5 — —
( C a p i t u l o 24). Assim, u m a concentração de sódio n o plasma, de
Hpor ~2 140 m m o l / L corresponderia a u m a m o l a l i d a d e de sódio na água
sor ~1 plasmática de 150 m m o l / k g H ^ O (140 m m o l / L d i v i d i d o p o r
Ânions lotais 154 0,933 k g / L ) . A concentração absoluta de íons de proteína n o
plasma é ~ 1 2 m m o l / L , c o m a carga provocada, p r i n c i p a l m e n t e ,
ãgiui corpoml total = 42 L.
pela a l b u m i n a .
* Todas os valores de e letra íi tos estão expressos em da fluido. Como o conteúdo
inRq/L
de HjO da plãsma é - 90% por volume, as concentrações con-cifpondentc.í de eletrólicoi
na água phíSTtwtica são - 10% mais nlwí. Obíerfe que ã concentração molílT das íons Fluido Intersticial
diwletites é a metade do valor expresso. O f l u i d o intersticial é essencialmente u m u l t r a f i l t r a d o do plasma
1
Essej ucíIotés ião de.rwãdos do mtiscwío esquelético - sanguíneo. Q u a n d o todos os espaços extracelulares, exceto o
plasma, estão incluídos, o v o l u m e é responsável por aproximada-
m e n t e 2 6 % ( - 1 0 , 5 L) da água c o r p o r a l total. O plasma é sepa-
rado do f l u i d o intersticial pelo e n d o t é l i o capilar, que atua c o m o
u m a m e m b r a n a semi-impermeável e p e r m i t e a passagem de água
e solutos difusíveis, mas não dos compostos de massa molecular
d o c o m p a r t i m e n t o intravascular (sangue total), o píasmíij a fração grande c o m o as proteínas. Todavia, essa " i m p e r m e a b i l i d a d e " não
d o l í q u i d o , c o n s t i t u i ~3,5 L para o a d u l t o que possua u m hema- é absoluta, c o m o d e m o n s t r a d o pela concentração (embora baixa)
t ó c r i t o de ~ 4 0 % e u m v o l u m e sanguíneo de 5 L, variável de proteína nos f l u i d o s intersticiais. E m condições pato-
A atividade, as condições ambientais e a doença, todos possuem lógicas q u e causem " c h o q u e " , c o m o sepse bacteriana, a permea-
efeitos dramáticos sobre as necessidades de água (e de eletrólitos). b i l i d a d e d o e n d o t é l i o vascular a u m e n t a d r a m a t i c a m e n t e , resul-
C o n t u d o , em média, u m a d u l t o deve ingerir 1,0 a 1,5 L de água t a n d o em vazamento de a l b u m i n a , redução n o v o l u m e circulante
p o r dia para m a n t e r o e q u i l í b r i o do f l u i d o . C o m o os mecanismos efetivo e hipotensão.
regulatúrios p r i m á r i o s são designados para m a n t e r p r i m e i r o o
status de hidratação intracelular, desequilíbrios não-corrigidos na Fluido Intracelular
T B W são inicialmente refletidos n o c o m p a r t i m e n t o do ECF. A A composição exata do I C F é extremamente d i f í c i l de m e d i r
Tabela 35-1 lista as causas comuns e as manifestações clínicas do devido à i n d i s p o n i b i l i d a d e relativa de células livres de c o n t a m i n a -
a u m e n t o e da d i m i n u i ç ã o do c o m p a r t i m e n t o d o ECF. ção. E m b o r a as hemácias sejam facilmente acessíveis, é incorreto
As concentrações de eletrólitos dos c o m p a r t i m e n t o s de f l u i d o fazer generalizações c o m base na composição destas células alta-
c o r p o r a l são mostradas na Tabela 35-2. N a ' , K + , Cl~ e HCO~3 n o m e n t e especializadas. Logo, os dados sobre a composição celular
plasma o u n o soro são c o m u m e n t e analisados em u m perfil eletro- (Tabela 35-2) são considerados apenas c o m o aproximações. O
lítico p o r q u e suas concentrações f o r n e c e m a i n f o r m a ç ã o mais rele- v o l u m e d o I C F c o n s t i t u i ~ 6 6 % d o v o l u m e c o r p o r a l total.
vante sobre as medidas osmótica, de hidratação e do p H do c o r p o .
E m b o r a o í o n de h i d r o g ê n i o (H + ) seja q u i m i c a m e n t e u m cátion, Razões para as Diferenças na Composição
sua concentração é a p r o x i m a d a m e n t e 1 m i l h ã o de vezes i n f e r i o r dos Fluidos Corporais
n o plasma que os principais eletrólitos listados na Tabela 35-2 e, O exame da Tabela 35-2 revela que as composições dos eletrólitos
p o r t a n t o , é insignificante em termos de atividade osmótica. O d o plasma sanguíneo e d o f l u i d o intersticial (ambos ECFs) são
 Fisiologia e Distúrbios da Água, Eletrólito e Metabolismo Ácido-Base
similares, mas suas composições diferem m u i t o daquela do ICF.
Essas diferenças em composição são, principalmente, uma con-
seqüência do transporte passivo e ativo de íons.
Distribuição de íons pelo Transporte
Passivo e Ativo
Os principais íons extracelu lares são Na + , C L e H C O ~ 3 , embora
no I C F os principais íons sejam K \ Mg 2 ", fosfatos orgânicos e
proteína. Essa distribuição desigual de íons é o resultado de u m
transporte ativo de Na + de d e n t r o para fora da célula contra u m
gradiente eletroquímico Esse processo requer energia fornecida
por processos metabólicos na célula (p. ex., glicólise). U m a b o m b a
de sódio ativa que extrai sua energia do trifosfato de adenosina
(ATP) está presente na maioria das membranas celulares, fre-
qüentemente acoplada ao transporte de K + dentro da célula. 5
A l é m de Na + /K + -ATPase, também existe u m trocador Na + -H H
(quase sempre mencionado c o m o u m antiportador) que ativa-
mente bombeia H para fora do I C F na troca por Na*. Esse
trocador é crucial para manter a homeostase do p H intracelular
e o v o l u m e em muitos tipos de células. O papel desse trocador
tem importância relevante para a regulação do equilíbrio ácido-
base nas células tubulares renais, como será discutido posterior-
mente neste capítulo.
ELETRÓLITOS
Homeostase e distúrbios de Na", IO, C L e H O C - ^ serão cnnsi de-
rados separadamente.
Sódio
Distúrbios na homeostase do Na* p o d e m ocorrer devido ao
excesso de perda, ganho ou retenção de Na 1 ou por causa do
excesso de perda, ganho ou retenção de H2O. E difícil separar
distúrbios de Na + e equilíbrio de H 2 0 por causa de sua estreita
relação n o estabelecimento da osmolalidade n o r m a l em todos os
compartimentos de água corporal. C o m o descrito em detalhes
no C a p í t u l o 34, o p r i n c i p a l órgão para regulação da água corpo-
ral e N a ' extracelular é o r i m . N o entanto, como uma breve
introdução para esta seção, é i m p o r t a n t e lembrar ao leitor as
funções de u m r i m saudável. Nos túbulos proximais, 6 0 % a 7 0 %
do Na 4 filtrado são ativamente reabsorvidos, c o m H z O e C L ,
seguindo passivamente para manter a neutralidade elétrica e a
equivalência osmótica Na alça de Henle descendente, H z O , mas
não eletrólitos, é passivamente reabsorvida devido à alta força
osmótica do f l u i d o intersticial no ambiente especializado da
medula renal. Na alça de H e n l e ascendente, o C l " é ativamente
reabsorvido, acompanhado d o Na*. N o nível do túbulo distai,
ocorre o p r i m e i r o dos dois principais processos de regulação
N a + / H 2 0 . A q u i , a aldosterona estimula os túbulos distais para
reabsorver Na 4 (com a água acompanhando de f o r m a passiva) e
para secretar K + (e em menos quantidade, H*) para manter a
neutralidade elétrica. A aldosterona é produzida pelo córtex
supra-renal em resposta à angiotensina I I derivada pela ação da
renina (Capítulo 34). A secreção de renina pelas células justaglo-
merulares renais é estimulada pelo cloreto baixo, atividade (3-
adrenérgica e pressão arterial baixa. 9 Assim, quando há hipoper-
fusão dos rins (como ocorre q u a n d o o v o l u m e sanguíneo d i m i n u i
ou quando as artérias renais estão obstruídas), os túbulos distais,
sob influência da aldosterona, recuperam o Na + . A regulação
adicional da água nos rins ocorre do t ú b u l o distai para o dueto
coletor, onde a permeabilidade tubular para H z 0 está sob a
i n f l u ê n c i a do h o r m ô n i o antidiurético ( A D H ) (Capítulos 34 e
39). O A D H , t a m b é m chamado vasopressina, é liberado pela
p i t u i t á r i a posterior sob a i n f l u ê n c i a de barorreceptores, n o arco
aórtico, e de quimioireceptores hipotalâmicos. Os quimiorrecep-
CAPÍTULO 35 673
tores são sensíveis à osmolalidade circulante que é, principal-
mente, uma reflexão da concentração de Na'. 1 0 Q u a n d o o volume
sanguíneo está d i m i n u í d o ou quando a osmolalidade plasmática
está aumentada, o A D H é secretado, a permeabilidade tubular à
H 2 0 aumenta, e a H 2 0 é reabsorvida na tentativa de restaurar
o volume sanguíneo ou d i m i n u i r a osmolalidade. E m contraste,
quando o volume de sangue aumenta ou a osmolaridade d i m i n u i ,
a secreção de A D H é i n i b i d a e mais H2O é excretada na u r i n a
(diurese)
O ú n i c o outro mecanismo do corpo para restaurar a home-
ostase de N a + / H 2 0 é a ingestão de H ? 0 . A sede é estimulada
pelo volume sanguíneo d i m i n u í d o ou pela condição hiperosmó-
tica. E i m p o r t a n t e lembrar que os receptores que i n f l u e n c i a m o
controle renal de Na + , de H 2 0 e da sede sentem as mudanças
apenas no v o l u m e sanguíneo intravascular, e não no ECF total.
A l é m disso, a avaliação laboratorial dos distúrbios dos eletrólitos
e da água é realizada, principalmente, a partir do volume sanguí-
neo (plasma). C o m o discutido nas seções subsequentes, o médico
deve avaliar as condições da T B W e o volume sanguíneo antes
de interpretar os valores laboratoriais no diagnóstico dos distúr-
bios de eletrólitos e água. Os achados físicos e as manifestações
clínicas desses distúrbios são tão importantes quanto os valores
laboratoriais (Tabela 35-1).
Hiponatremía
A h i p o n a t r e m í a é definida c o m o uma concentração plasmática
de Na* d i m i n u í d a (< 136 m m o l / L ) . Sua manifestação clínica
típica é náusea, fraqueza generalizada e confusão mental em
valores inferiores a 120 m m o l / L e incapacidade mental grave
entre 90 e 105 m m o l / L . 8 Os sintomas do sistema nervoso central
(CNS) são principalmente causados pelo m o v i m e n t o de H z O
dentro das células para manter o equilíbrio osmótico, provo-
cando assim o inchaço das células do C N S . A rapidez do desen-
v o l v i m e n t o da h i p o n a t r e m í a i n f l u e n c i a as concentrações de Na +
nas quais os sintomas se desenvolvem (isto é, os sintomas clini-
camente aparentes p o d e m se manifestar em concentrações mais
altas de Na* [~125 m m o l / L ] , quando a hiponarremia se desen-
volve rapidamente). 6
A hiponatremía pode ocorrer em cenários de plasma hipos-
mótico, hiperosmótico ou isosmótico; portanto, a mensuração da
osmolalidade plasmática é u m passo inicial e i m p o r t a n t e na ava-
liação da hiponatremía. Destes cenários, o mais c o m u m é a hipo-
natremía hiposmótica, já que o Na + é o principal determinante
da osmolalidade do plasma. A Figura 35-1 descreve u m algoritmo
para mensurações laboratoriais e descobertas de exames físicos no
diagnóstico diferencial de Na + plasmático < 135 m m o l / L .
Hiponatremia Hiposmótica
N o r m a l m e n t e , quando a concentração plasmática de Na + está
baixa, a osmolalidade medida ou calculada t a m b é m estará baixa.
Este tipo de h i p o n a t r e m i a pode ser o resultado de perda excessiva
de Na* (hiponatremia depletiva) ou de volume do E C F aumentado
(hiponatremia por dilmção). Diferenciá-las requer avaliação clínica
da T B W e do volume do E C F c o m exame físico e do histórico
clínico.
A hiponatremia depletiva (perda em excesso de Na + ) está
quase sempre acompanhada por u m a perda de água do ECF, mas
em menos quantidade do que a perda de Na*. A h i p o v o l e m i a é
aparente n o exame físico (hipotensão ortostática, taquicardia,
turgor da pele d i m i n u í d o ) . A perda de f l u i d o isosmótico ou
h i p e r t ô n i c o é a causa e isso pode ocorrer através de perdas renais
ou extra-renais. Caso o Na + u r i n á r i o esteja baixo (geralmente <
10 m m o l / L ) , a perda é externa (Figura 35-1) porque os rins estão
retendo devidamente o Na + filtrado de maneira adequada em
674 PARTE V Fisiopatologia

Normal Diminuída Aumentada

{280-295 mOsm/kg)

Pseudo-hiponatremia: Hiperglicamia
Hiper! ipldemia Manitol
Hiperproteinemia Uremia

Medida do Volume

Hipervolemia Euvolemia Hipavolemia

excesso de água défícH de desidratação com um
com NACI normal 4-, ou T NaCI isolado grande déficit de NaCI

Na+ urinário (mmol/L) Na* urinário (mmol/L)

"1
>20 <10
>20 <10

J
Insuficiência
I
Insuficiência cardí- Perda renal: Perda extra-renat:
renal aca congestiva
Cirrose (com • Diuréticos • Perda de fluido Gi:
ascite) • Deficiência - Vômito
Síndrome minRralncorticoide - Diarréia
nefrótíca • Alcalose metabólica • Perda através da pele:
• RTA proximal - Queimaduras
- Inibidores de anidrase - Suor
carbônica
• Doença renal por "perda
da sal":
- Rim policistieo
SIADH - Nefrite intersticial
Diuréticos crônica
Hipotirecidismo - Obstrução
Hipoadrenalismo
Reajuste do osmolar central

Figura 35-1 Algoritmo paTa o diagnóstico diferencial de hiponatremia. (Modificado de Kirkpatrick W,

Kreisberg R. Acid-base and electrolyte disorders. In: Liu P, ed. Blue book of diagnostic tests. Philadelphía; W B
Saunders Co, 1986:239-54 )

resposta à aldosterona a u m e n t a d a (estimulada pela h i p o v o l e m i a exame físico, c o m o a presença de g a n h o de peso o u edema.

e h i p o n a t r e m i a ) . As causas da perda externa de N a ' n o excesso
de H 2 0 i n c l u e m as perdas d o trato gastrointestinal o u da pele
{Figura 35-1).
D e forma alternativa, caso o N a * u r i n á r i o esteja elevado nesse
cenário (geralmente > 2 0 m m o l / L ) , h á p r o b a b i l i d a d e de perda
r e n a l de N a \ A perda r e n a l de N a ' ocorre c o m (1) diurese osmó-
tica, (2) diuréticos d o t i p o tiazida, (3) i n s u f i c i ê n c i a adrenal (a
ausência de aldosterona e c o r t i s o n a evita a reabsorção de N a + d o
t ú b u l o distai) o u (4) d i u r é t i c o s " p o u p a d o r e s de potássio", c o m o
a e s p i r o n o l a c t o n a que b l o q u e i a a reabsorção de Na*, m e d i a d a
pela aldosterona ncs t ú b u l o s distais. A perda r e n a l de N a ' p o r
excesso de H ^ O t a m b é m p o d e o c o r r e r n a alcalose metabólica
d e v i d o ao v ô m i t o p r o l o n g a d o , já que a excreção renal a u m e n t a d a
de H C O " j é a c o m p a n h a d a p o r íons Na + .
A h i p o n a t r e m i a d i l u c i o n a l é u m resultado da retenção de
H z O e m excesso e quase sempre p o d e ser detectada d u r a n t e o
Q u a n d o o E C F está a u m e n t a d o , mas o v o l u m e sanguíneo está
d i m i n u í d o ( c o m o na i n s u f i c i ê n c i a cardíaca congestiva [ C H F ] , na
cirrose hepática o u n a s í n d r o m e nefrótica), u m círculo vicioso
está estabelecido. O v o l u m e sanguíneo d i m i n u í d o é sentido pelos
barorreceptores e resulta n o a u m e n t o da aldosterona e d o A D H ,
embora o v o l u m e d o E C F seja excessivo. Os rins reabsorvem Na 4
e H ^ O e m resposta à aldosterona a ao A D H a u m e n t a d o s na
tentativa de restaurar o v o l u m e sanguíneo, mas isso simples-
m e n t e resulta e m a u m e n t o s adicionais n o E C F e em mais d i l u i -
ção de N a ' .
N a h i p o n a t r e m i a h i p o s m ó t i c a c o m c o n d i ç ã o de v o l u m e
n o r m a l , as causas mais c o m u n s são a s í n d r o m e d o A D H i napro-
p r i a d o ( S I A D H ) , p o l i d i p s i a p r i m á r i a , h i p o t i r e o i d i s m o e insuficiên-
cia adrenal (Figura 35-1). A S I A D H é n o r m a l m e n t e o resultado
de p r o d u ç ã o de A D H ectópico o u " i n a p r o p r i a d o " , p r o v e n i e n t e
de u m a variedade de condições 4 ( C a p í t u l o s 3 4 e 39), e resulta e m
 Fisiologia e Distúrbios da Água, Eletrólito e Metabolismo Ácido-Base CAPÍTULO 3 5 675

retenção excessiva de H j O . A S 1 A D H é quase sempre diagnosti- n a t r e m i a d e t e r m i n a r á o v a l o r d o N a + plasmático e quais sinto-

cada q u a n d o a o s m o l a l i d a d e u r i n á r i a , que é m a i o r d o que a
plasmática ( n o r m a l m e n t e > 100 m O s m o l / k g ) , é observada n o
q u a d r o de h i p o n a t r e m i a , mos apenas quando as funções renal,
adrenal e tireóidea estão normais.
Hiponatremia Hiperosmótica
A h i p o n a t r e m i a ocorre c o m u m a q u a n t i d a d e a u m e n t a d a de
o u t r o s solutos n o E C F , causando u m a alteração extracelular da
água o u i n t r a c e l u l a r d o N a + p a i a m a n t e r o e q u i l í b r i o o s m ó t i c o
entre os c o m p a r t i m e n t o s d o E C F e d o I C F . A causa mais c o m u m
desse t i p o de h i p o n a t r e m i a é a h i p e r glicemia grave. C o m o regra
geral, o Na* d i m i n u i - 1 , 6 m m o l / L para cada a u m e n t o de 100
m g / d L de glicose acima de 100 m g / d L . O uso c l í n i c o de m a n i t o l
para diurese o s m ó t i c a pode ter u m efeito similar.
Hiponatremia Isosmótica
Caso a concentração de Na + esteja d i m i n u í d a n o plasma, mas a
o smo la lid a de plasmática, a glicose e a uréia estejam n o r m a i s , a
ú n i c a explicação será a p s e u d o - h i p o n a t r e m i a causada p o r efeito
de exclusão d o e l e t r ó l i t o ( C a p í t u l o 24). Isso ocorre q u a n d o o N a '
é m e d i d o p o r u m eletrodo íon-seletivo i n d i r e t o e m pacientes c o m
h i p e r í i p i d e m i a grave o u e m estados de h i p e r p r o t e i n e m i a (p. ex.,
paraproteinemia de mieloma múltiplo).
Hípernatremia
A h í p e r n a t r e m i a (Na* p l a s m á t i c o > 150 m m o l / L ) é sempre hipe-
r o s m o l a r . O s s i n t o m a s da h í p e r n a t r e m i a são p r i n c i p a l m e n t e
neurológicos (devido à perda i n t r a n e u r a l de H 2 0 para o E C F ) e
i n c l u e m tremores, i r r i t a b i l i d a d e , ataxia, confusão e coma. A s s i m8
c o m o n a h i p o n a t r e m i a , a rapidez d o d e s e n v o l v i m e n t o da híper-
mas ocorrerão.
E m m u i t o s casos os sintomas da h í p e r n a t r e m i a p o d e m estar
mascarados p o r condições básicas q u e c o n t r i b u e m para o desen-
v o l v i m e n t o da h í p e r n a t r e m i a . D e fato, a m a i o r i a dos casos de
h í p e r n a t r e m i a o c o r r e e m pacientes c o m o estado m e n t a l alterado
o u e m bebês, que p o d e m ter d i f i c u l d a d e para se r e i d r a t a r e m ,
apesar d o r e f l e x o de sede n o r m a l . P o r t a n t o , a h í p e r n a t r e m i a
raramente ocorrerá e m u m paciente e m alerta c o m u m a resposta
à sede n o r m a l e que t e n h a acesso à água.
E m geral a h í p e r n a t r e m i a surge e m cenários de (1) h i p o v o l e -
m i a (perda excessiva de água o u não-reposição da perda n o r m a l
de água), (2) h i p e r v o l e m i a ( u m ganho absoluto de Na* p o r
excesso de g a n h o de água), o u (3) e u v o l e m i a . N o v a m e n t e , a
avaliação da m e d i d a d o T B W p o r exame físico e a mensuração
d o N a * u r i n á r i o e da osmolalidade são passos i m p o r t a n t e s para
estabelecer u m diagnóstico para h í p e r n a t r e m i a (Figura 35-2).
Hipernatremia Hipovolêmica
A h í p e r n a t r e m i a n o cenário d o E C F d i m i n u í d o é causada pela
perda renal o u extra-renal d o f l u i d o h i p o s m ó t i c o , levando à
desidratação. P o r t a n t o , u m a vez estabelecida a h i p o v o l e m i a , a
mensuração d o N a 1 u r i n á r i o e da osmolalidade é usada para
d e t e r m i n a r a f o n t e de perda de f l u i d o .
Os pacientes q u e t ê m grandes perdas extra-renais p o s s u e m
u m a u r i n a c o n c e n t r a d a (^ 8 0 0 m O s m o l / L ) c o m N a + u r i n á r i o
baixo (< 2 0 m m o l / L ) , r e f l e t i n d o a resposta r e n a l a p r o p r i a d a para
conservar N a " e água c o m o u m m e i o de restaurar o v o l u m e d o
E C F . As causas extra-renais i n c l u e m diarréia, q u e i m a d u r a s na
pele, suor excessivo o u perdas respiratórias j u n t o à incapacidade
de r e p o r a água p e r d i d a .

Medida do Volume

Hipervolemia Euvolemia
Hipovolemia
excesso de água com excesso desidratação com ou
grande excesso de NaCI de NaC! isolado sem excesso de NaCI

Na+urinária variável Na" urinário (mmol/L)

Hiperaldosteronismo
Síndrome de Cushing
Terapia de fluido IV
hipertônico
>20 <10

LI
Osm* (mOsrrWkg)

Isotônico ou Hipertônico
c800 >800 hipotônico ( U ^ > 800)

Diabetes irsipidus Perda insensível Diurese Perda Gl e

central ou - Pulmão osmólica ingesta de água
nefragênico - Pele Diurético Perda através da
terapia e 4- ingesta pele e 1 ingesta
de água de água

Figura 35-2 Algoritmo para o diagnóstico diferencial de hipernacremia. (Modificado de Kirkpacrick W,

Kreisberg R Acid-base and electrolyte disorders. In: Liu P, ed. Bine book of diagnostic tests. Philadelphia- W B
Saunders Co, 1986.239-54.)
676 PARTE V Fisiopatologia
A s causas renais de perda de água por excesso de Na* p o d e m
ocorrer c o m diurese osmótica o u c o m diuréticos do t i p o tiazida
j u n t o à ingestão d i m i n u í d a de água. Nesses cenários, o v o l u m e
de u r i n a será alto, a osmolalidade u r i n á r i a será de n o r m a l a baixa,
e o N a ' u r i n á r i o será alto.
Hipernatremia Normovolêmica
A hipernatTemia na presença de u m v o l u m e d o E C F n o r m a l é
quase sempre u m p r e n u n c i o de h i p e r n a t r e m i a h i p o v o l ê m i c a .
Perdas insensíveis através dos pulmões o u da pele devem ser
suspeitas e são caracterizadas pela u r i n a concentrada à m e d i d a
que os rins f u n c i o n a m para conservar a água. O u t r a causa de
h i p e r n a t r e m i a n o r m o v o l ê m i c a é a diurese de água manifestada
p o r p o l i ú r i a (Figura 35-2). O d i f e r e n c i a l para p o l i ú r í a (geralmente
d e f i n i d a c o m o > 3 L de u r i n a em p r o d u ç ã o / d i a ) é u m a diurese
de água o u de solutos. A diurese de solutos é exemplificada pela
diurese osmótica d o diabetes mellttus e n o r m a l m e n t e é caracteri-
zada pela o s m o l a l i d a d e u r i n á r i a > 3 0 0 m O s m o l / L e pela hipo-
n a t r e m i a (discussão a n t e r i o r neste capítulo). A diurese de água
(solvente) é a manifestação d o diabetes imif>idus ( D I ) e é caracteri-
zada por u r i n a diluída (osmolalidade < 250 m O s m o l / L ) e leve
hipernatremia. O D l p o d e ser central ou nefrogênico. 7 O D I central
é causado pela redução o u falta total de secreção d o A D H como
resultado de trauma c r a n i a n o , hi pofi s ec tom i a, t u m o r p i t u i t á r i o
o u doença granulomatosa. A causa d o D I nefrogênico é a resis-
tência renal d o A D H causado p o r drogas (p. ex., lítio, demeclo-
ciclina, anfotericina e p r o p o x i f e n o ) o u doenças, c o m o a n e m i a de
célula doente e s í n d r o m e de Sjõgren, que afetam a resposta do
d u e t o coletor ao A D H . O D I c e n t r a l n o r m a l m e n t e é tratado c o m
vasopressina, e n q u a n t o o nefrogênico é t r a t a d o c o m a desconti-
nuação da droga responsável o u c o m o f o r n e c i m e n t o de acesso
fácil e freqüente à ingestão de água.
Hipernatremia Hipervolêmica
A presença em excesso de T B W e hipernatremia indica u m ganho
absoluto de água e N a \ c o m ganho de Na" por excesso de água
(Figura 35-2). Essa condição é c o m u m e n t e observada em pacientes
hospitalizados que estejam recebendo solução salina h i p e r t ô n i c a
o u bicarbonato de sódio. Outras causas de h i p e r n a t r e m i a hipervo-
lêmica i n c l u e m hiperaldosreronismo e s í n d r o m e de C u s h i n g
( C a p í t u l o 40). O excesso de aldosterona e de cortisol (que t a m b é m
atuam c o m o ligantes para o receptor de aldosterona n o t ú b u l o
distai) resulta em excesso de Na + e em retenção de água. A terapia
c o m corticosteróide t a m b é m pode ter efeitos similares.
Potássio
O potássio c o r p o r a l t o t a l de u m i n d i v i d u o de 70 k g é - 3 , 5 m o l
(40 a 59 m m o l / k g ) , do qual apenas 1,5% a 2 % p o d e estar pre-
sente n o ECF. N o e n t a n t o , o K " plasmático é u m i n d i c a d o r
relativamente b o m do estoque t o t a l de K 4 c o m apenas algumas
exceções. O d i s t ú r b i o da homeostase de 10 tem conseqüências
sérias. Por exemplo, a redução de I C extracelular (hipocalemia) é
caracterizada p o r fraqueza muscular, i r r i t a b i l i d a d e e paralisia. As
concentrações plasmáticas de I C inferiores a 3,0 m m o l / L estão
associadas a sintomas n e u r o m u seu lares sérios e i n d i c a m u m grau
crítico de depleção intracelular. E m concentrações baixas, a
taquicardia e os efeitos da c o n d u ç ã o cardíaca específica são apa-
rentes n o exame eletrocardíográfico (ondas T achatadas) e p o d e m
levar à parada cardíaca. 8
A s concentrações extracelulares a n o r m a l m e n t e altas de I C
( h i p e r c a l e m i a ) p r o d u z e m sintomas de confusão m e n t a l , fraqueza,
f o r m i g a m e n t o , paralisia f l á c i d a das extremidades e fraqueza dos
músculos respiratórios. 8 Os efeitos cardíacos da hipercalemia
i n c l u e m b r a d i c a t d i a e defeitos de condução evidentes n o eletro-
cardiograma ( C a p i t u l o 33) p o r " p i c o s " elevados de ondas T e
intervalos de Q R S e PR prolongados. A hipercalemia grave pro-
longada > 7,0 m m o l / L pode levar ao colapso vascular periférico
e à parada cardíaca. H á u m a v a r i a b i l i d a d e i n d i v i d u a l nas concen-
trações de K + na q u a l os sintomas se t o r n a m aparentes, mas estes
sintomas estão quase sempre presentes nas concentrações de K +
> 6,5 m m o l / L . N a m a i o r i a dos casos, as concentrações > 10,0
m m o l / L são fatais.
Hipocalemia
As causas de h i p o c a l e m i a (K + plasmático < 3,5 m m o l / L ) estão
classificadas c o m o redistribuição de K + extracelular d e n t r o do
I C F , o u d é f i c i t real de K ' , c o m o resultado de c o n s u m o d i m i n u -
ído o u de perda de f l u i d o s corporais ricos em K + (Figura 35-3).
Redistribuição
A redistribuição de 10 é ilustrada pela queda plasmática de 10
que ocorre logo após a i n s u l i n o t e r a p i a para h i p e r g l i c e m i a diabé-
tica. As células precisam i n c o r p o r a r o I C c o m o u m a conseqüência
do t r a n s p o r t e de glicose. A h i p o c a l e m i a de r e d i s t r i b u i ç ã o t a m b é m
é u m a característica da alcalose, na qual o K + se desloca do E C F
para as células da mesma f o r m a que o H + se desloca em direção
oposta. A pseudo-hipocalemia é u m a característica das leucemias
agudas. A c o n t a g e m elevada de leucócitos p o d e causar u m trans-
p o r t e de I O d e p e n d e n t e de t e m p o para as células leucêmicas após
a coleta da amostra do sangue. O u t r a s causas menos c o m u n s de
redistribuição intracelular estão listadas na Figura 35-3.
Déficit Real de Potássio
A h i p o c a l e m i a r e f l e t i n d o o d é f i c i t c o r p o r a l t o t a l de I C p o d e ser
classificada e m perdas renais e não-renais c o m base na excreção
diária de K + na u r i n a (Figura 35-3). Se a excreção u r i n á r i a de K
for < 3 0 m m o l / d i a , poder-se-á c o n c l u i r que os rins estão funcio-
n a n d o satisfatoriamente e t e n t a n d o reabsorver o m á x i m o possí-
vel de I C n o cenário h i p o c a l ê m i c o . As causas p o d e m ser absorção
d i m i n u í d a de K ' o u perda extra-renal de f l u i d o r i c o em K + . As
sicuações de absorção d i m i n u í d a i n c l u e m inanição crônica e
f l u i d o t e r a p i a intravenosa pós-operatória c o m soluções pobres em
K + . A perda gastrointestinal de I C é mais c o m u m na diarréia.
A excreção de u r i n a que excede 30 m m o l / d i a e m u m cenário
hipocalêmico é inapropriada e indica que os rins são a p r i n c i p a l
fonte de perda de IO. Perdas renais de K + p o d e m ocorrer duranre
a fase diurética (recuperação) da necrose tubular aguda e durante
os estados c o m excesso de m i n e r a l o c o r t i c ó i d e (aldosteronismo pri-
mário o u secundário) o u de glicocorticóide (síndrome de Cushing).
A l é m da redistribuição de I C nas células em u m cenário alcalótico,
o I C t a m b é m pode ser perdido pelos rins na troca pelos íons H '
necessários. Essa causa de hipocalemia renal ficará evidente pelo
C l " u r i n á r i o baixo e pela u r i n a quase sempre alcalina.
Hipercalemia
A hipercalemia ( K ' plasmático > 5,0 m m o l / L ) é o resultado (quer
só o u em combinações) de (1) redistribuição, (2) absorção aumen-
tada o u (3) retenção aumentada. A l é m disso, sabe-se que as
condições pré-analíticas — c o m o hemólise, crombocítose {> I 0 6 /
pL) e leucócitos (> 1 0 s / p L ) — t a m b é m causam pseudo-hipercale-
m i a substancial, c o m o descrito em detalhes n o C a p í t u l o 24
(Figura 35-4).
Redistribuição
A transferência de I C intracelular pata o E C F ocorre invariavel-
m e n t e na acidose, à medida que o H ' se desloca para d e n t r o da
célula e o K~ se desloca para fora para m a n t e r a neutralidade elé-
trica. C o m o regra geral, espera-se que as concentrações de IC
 Fisiologia e Distúrbios da Água, Eletrólito e Metabolismo Ácido-Base CAPÍTULO 3 5 677

Redistribuição de K+ Déficit real de K+

• Resposta à insulina
• Alcalose K+ urinário de 24 horas
• Excesso de catecolamina
ou de (3-adrenérgico
• Pseudo-hipocalemia
provocada por devido à
t leucócito > 25 mmcl/dia < 25 mmol/dia
• Hipotermia
• Paralisia periódica
hipocalêmica

Perda renal Perda extra-renal -J- ingesta dietética

• Gl: diarréia, fístula (p. ex., inanição)
• Polo: suor oxcessivo

Acidose metabólica Alcalose metabólica

' Acidose tubular renal, Necrose tubular aguda, fase

tipos 1 ou II diurética
Toxicidade por anfotericina B
Hipomagnesemia

Cl urinário de 24 horas

> 10 mmol/dia 10 mmol/dia

Excesso de minera loco rticóide,

1
Diuréticos
primário ou secundário Vômito ou sucção
Excesso de glicocorticóide, de NG
primário (p ex., síndrome Penicilinas
de Cushing) ou iatrogênioo

F i g u r a 3 5 - 3 Algoritmo para o diagnóstico diferencial de hipocalemia. (Modificado de Kirkpatrick W,

Kreisberg R. Acid-base and electrolyte d í sor d eis. In- Liu P, ed. Blue book of diagnostic tests. Philadelphia: W B
Saunders Co, 1986:239-54.)

subam de 0,2 a 0,7 m m o l / L para cada gota de u n i d a d e 0,1 n o p H .
Q u a n d o as causas básicas da acidose são tratadas, a n o r m o c a l e m i a
é rapidamente restabelecida. A redistribuição extracelular de K +
t a m b é m p o d e ocorrer em (1) desidratação, (2) cboque c o m hipoxia
tecidual, (3) deficiência de insulina (p. ex., cetoacidose diabética),
(4) bemólise maciça intra o u extra corporal, (5) queimaduras graves,
(6) s í n d r o m e de lise do t u m o r e (7) atividade muscular violenta,
c o m o a que ocorre em estados epiléticos. Finalmente, as causas
iatrogênicas importantes de hipercalemia na redistribuição i n c l u e m
toxicidade p o r digoxina e b l o q u e i o P-adrenérgico, especialmente
em pacientes c o m diabetes o u e m diálise. 8
Retenção de Potássio
Q u a n d o a filtração g l o m e r u l a r o u a f u n ç ã o t u b u l a r renal estão
d i m i n u í d a s , a hipercalemia p o d e ser i n d u z i d a p o r infusão intra-
venosa de K + . Q u a n d o a f u n ç ã o renal está n o r m a l , não é provável
q u e u m a sobrecarga do t r a t a m e n t o produza h i p e r c a l e m i a p o r q u e
existe u m a capacidade renal mais do que adequada para excretar
o excesso de K + . D e fato, na ausência de i n s u f i c i ê n c i a r e n a l grave,
a hipercalemia r a r a m e n t e é prolongada. A excreção d i m i n u í d a
de K + na doença renal aguda e na i n s u f i c i ê n c i a renal t e r m i n a l
( c o m o l i g ú r i a o u a n ú r i a e acidose) é a causa mais c o m u m de
hipercalemia p r o l o n g a d a (Figura 35-4). A hipercalemia ocorre
j u n t o c o m a depleção de N a + na i n s u f i c i ê n c i a a d r e n o c o r t i c ó i d e
(p. ex., doença de A d d i s o n ) p o r q u e a reabsorção d i m i n u í d a de
Na 1 e a redução c o n c o m i t a n t e na troca de Na + -K + resulta e m
secreção de K + d i m i n u í d a . A s drogas q u e b l o q u e i a m a p r o d u ç ã o
de aldosterona, c o m o os i n i b i d o r e s da enzima conversora de
angiotensina (inibidores de A C E , p ex., captopril) t a m b é m p o d e m
causar hipercalemia. O u t r a s causas de hipercalemia i n c l u e m
hiperplasia adrenal congênita por perda de sal, s í n d r o m e de lise
d o t u m o r e administração em excesso de diuréticos poupadores
de potássio, que b l o q u e i a m a secreção t u b u l a r distai de K + (p. ex.,
t r i a n t e r e n o e espironolactona).
Cloreto
O í o n de cloreto ( C l - ) é o â n i o n mais a b u n d a n t e n o E C F (Tabela
35-2). N a ausência de distúrbios ácido-base, as concentrações de
678 PARTE V hisiopatologia

Hemõtise ' AckJoss metabólica

Tromba citoso ' Desidratação
(> ' Hipoxia tacidual maciça
Leucodtose • Def ciência de inclina
(> 107mrrr') • Ratrlomtòlise
• latrogènica;
- foxinlrls^dd d» Oigifatis
- íllftqucadrtnjií (j-adrenòrgicos

Exctbç&o ôitrirtulda Os X.'

Oligúria (GFR <10 m L/min)
mais t de carga de K'

• Suplementos de K*
•
Deficiência Defeito tubular renal Diuréticos
• Transfusão sanguínea
mineralocorticâide: primário: poupadores de K+
maciça
• Doença de Addison • Nefropatia obstrutiva • Triantereno
Hemólise
• Hipoaldosteronismo • Transplante renal • Amilorida
' Necrose tecidual
hiparTenirêmico • Doença da célula • Espironolactona
• Penicilina em dose alia
• Inibidores da ACE falciforme
- Lúpus eritematoso
sistêmico

F i g u r a 3 5 - 4 Algontmo para o diagnóstico diferencial de hipercalemia. (Modificado de Kirkpatrick W,

Kreisberg R. Acid-base and electrolyte disotders. In: Liu P, ed. Blue book of diagnostic bests. Philadelphia: WR
Saunders Co, 1986:239-54 )

C l " n o plasma geralmente seguirão àquelas d o Na + . Porém, a n a t o de sódio, D l , estados de h i p e r f ú n ç ã o a d r e n o c o r t i c ó i d e e

d e t e r m i n a ç ã o da concentração plasmática de Cl~ é ú t i l no diag-
nóstico diferencial dos d i s t ú r b i o s ácido-base e é essencial para
calcular o intervalo a n i ô n i c o (ver A c i dos e A u m e n t a d a no Inter-
valo A n i ô n i c o {Acidose Orgânica) p o s t e r i o r m e n t e , neste capí-
t u l o ) . As flutuações de Cl~ n o soro o u n o plasma possuem pouca
conseqüência clinica, mas servem c o m o sinais de u m d i s t ú r b i o
básico na homeostasia d o f l u i d o e do e q u i l í b r i o ácido-base,
p o d e n d o auxiliar na diferenciação da causa desses distúrbios.
Hipocloremia
E m geral, as causas de h i p o c l o r e m i a serão equivalentes àquelas
da h i p o n a t r e m i a discutidas a n t e r i o r m e n t e . A h i p o c l o r e m i a é fre-
q u e n t e m e n t e observada nas acidoses metabólicas causadas p o r
p r o d u ç ã o aumentada o u excreção d i m i n u í d a dos ácidos orgâni-
cos (p. ex., cetnacidose diabética e i n s u f i c i ê n c i a renal). E m tais
casos, a fração da concentração d o â n i o n total representada p o r
C l " está d i m i n u í d a p o r q u e a fração c o m p l e m e n t a r de fi-hidroxi-
b u t i r a t o , acetoacetato, lactato e fosfato está aumentada. Secreção
gástrica persistente e v ô m i t o p r o l o n g a d o , seja q u a l for a causa,
r e s u l t a m em perda significativa de C l " e, p o r f i m , em u m a alca-
lose h i p o c l o r ê m i c a e depleção de C l " c o r p o r a l t o t a l c o m retenção
correspondente de HCO~3-
Hipercloremia
A concentração plasmática de C l " a u m e n t a d a , assim c o m o a
concentração aumentada de Na + , ocorre c o m desidratação,
acidose t u b u l a r r e n a l ( R T A ) , insuficiência renal aguda, acidose
metabólica associada à diarréia prolongada e perda de bicarbo-
sobrecarga de t r a t a m e n t o c o m soluções salinas. U m leve a u m e n t o
na concentração de Cl~ t a m b é m p o d e ser visto na alcalose respi-
ratória c o m o resultado da compensação renal da excreção de
HCO~3- Acidose h i p e r c l o r ê m i c a p o d e ser u m s i n a l de doença
t u b u l a r renal grave.
Bicarbonato
O c o n t e ú d o t o t a l de d i ó x i d o de c a r b o n o ( C 0 3 ) no plasma con-
siste em d i ó x i d o de carbono dissolvido em u m a solução aquosa
( d C O z ) , C 0 2 f r o u x a m e n t e ligado a grupos de a m t n a em proteí-
nas (compostos de c a r b a m i n o ) , H C O j e u m a pequena q u a n t i -
dade de íons não-permanentes de C 0 2 ~ 3 e ácido c a r b ô n i c o
(H2CO3). O s íons de b i c a r b o n a t o c o m p õ e m a totalidade de C O :
do plasma (22 a 31 m m o l / L ) , exceto ~ 2 m m o l / L . A mensuração
do t o t a l de C O 2 c o m o parte de u m p e r f i l de eletrólito é usada,
p r i n c i p a l m e n t e , para avaliar a concentração de H C O ~ j na avalia-
ção dos distúrbios ácido-base.
Alterações de H C O ~ 3 e de C O 2 dissolvidos n o plasma são
características de desequilíbrio ácido-base. Seus valores t ê m mais
significância n o contexto de outros valores para eletrólito e c o m
os valores dos gases sanguíneos e d o p H . T o d a significância clínica
da determinação do C 0 2 total ficará clara na discussão a seguir
sobre a fisiologia ácido-base.
FISIOLOGIA ÁCIDO-BASE
A dieta h u m a n a n o r m a l é quase n e u t r a , c o n t e n d o apenas u m a
pequena q u a n t i d a d e de ácido titulável. N o e n t a n t o , o processo
m e t a b ó l i c o n o c o r p o resulta em u m a p r o d u ç ã o de quantidades
 Fisiologia e Distúrbios da Água, Eletrólito e Metabolismo Áoido-Base
relativamente grandes de ácidos carbônicos, sulfúricos, fosfóricos
e outros.
POT exemplo, d u r a n t e u m p e r í o d o de 24 horas, u m a pessoa
pesando 70 k g e l i m i n a cerca de 20 m o l de C O 2 (a f o r m a v o l á t i l
de ácido carbônico) pelos pulmões e cerca de 70 a 100 m m o l (ou
~ 1 m m o l / k g ) de ácidos tituláveis não-voláteis ( p r i n c i p a l m e n t e
ácidos s u l f ú r i c o e fosfórico) pelos rins. Esses p r o d u t o s do meta-
b o l i s m o são transportados para os p u l m õ e s e rins via E C F e
sangue sem p r o d u z i r qualquer m u d a n ç a apreciável n o p H plas-
m á t i c o e c o m apenas u r r a diferença m í n i m a n o p H entre o
sangue arterial ( p H de 7,35 a 7,45) e o venoso ( p H de 7,32 a
7,38). Isso é a c o m p a n h a d o pela capacidade t a m p o n a n t e do
sangue e pelos mecanismos reguladores respiratórios e renais.
Equilíbrio Ácido-base e "Status Ácido-base"
A descrição do e q u i l í b r i o ácido-base envolve u m a contagem dos
ácidos carbônicos e não-carbônicos e as bases conjugadas ( H j C O ^ ,
HCO~3, C 0 2 - 3 , CO2) em termos de inpuc (ingesta mais p r o d u ç ã o
metabólica) e output (excreção mais conversão metabólica) d u r a n t e
u m d e t e r m i n a d o intervalo de t e m p o . O p e r f i l ácido-base dos
f l u i d o s corporais é t i p i c a m e n t e avaliado p o r mensurações de
C 0 2 , p H plasmático e PCO2 totais, p o r q u e o sistema bicarbo-
n a t o / á c i d o carbônico é o sistema de t a m p o n a m e n t o mais i m p o r -
tante do plasma.
Os termos clínicos a seguir são usados para descrever o p e r f i l
ácido-base. A c i d e m i a é d e f i n i d a c o m o u m sangue arterial de p H
< 7,35 e alcalemía i n d i c a u m sangue arterial de p H > 7,45.
Acidose e alcalose se referem aos estados patológicos que levam à
acidemia o u à alcalemía. Por exemplo, em distúrbios ácido-base
c o m u n s c o m o a acidose láctica e a cetoacidose diabética, inter-
m e d e i a m os ácidos orgânicos (ácido láctico e ácido P - h i d r o x i b u -
tírico, respectivamente), q u e são n o r m a l m e n t e metabolizados
para C O ? e água, p o d e m se a c u m u l a r e m q u a n t i d a d e significa-
tiva, r e s u l t a n d o e m a c i d e m i a . A l é m d i s s o , m a i s de u m t i p o d e
processo patológico pode ocorrer s i m u l t a n e a m e n t e , d a n d o
origem a u m d i s t ú r b i o ácido-base m i s t o , n o q u a l o p H sanguíneo
pode estar baixo, alto, o u d e n t r o do i n t e r v a l o de referência. Essas
mensurações refletem u m a amostragem estatística de u m pro-
cesso d i n â m i c o envolvendo interações complexas entre sistemas
m ú l t i p l o s de t a m p o n a m e n t o e de mecanismos compensatórios
dos rins e pulmões. Para e n t e n d e r c o m o essas outras perturba-
ções do m e t a b o l i s m o ácido-base afetam a fisiologia h u m a n a , será
necessário e x a m i n a r breve, p o r é m cuidadosamente os conceitos
de ácidos, bases, p H e tampões e m relação aos sistemas relevantes
que f u n c i o n a m para m a n t e r n o r m a l o e q u i l í b r i o ácido-base n o
corpo h u m a n o
Parâmetros Ácido-base — Definições e
Abreviaturas
O s ácidos sao substâncias químicas que p o d e m doar p r ó t o n s (íons
H + ) e m solução e as bases são substâncias que aceitam prótons.
Os ácidos fortes d o a m p r o n t a m e n t e H + , e n q u a n t o as bases fortes
aceitam p r o n t a m e n t e FL. Logo, a base conjugada de u m ácido
f o r t e é u m a base fraca, e vice-versa.
pH e pK
O p H de u m a solução é d e f i n i d o c o m o o l o g a r i t m o negativo da
atividade d o í o n de h i d r o g ê n i o ( p H = - I o g a H + ) . Logo, o f>H é uma
quantidade sem dimensão, o u seja, o decréscimo de u m a u n i d a d e
de p H representa u m a u m e n t o de 10 vezes na atividade de H + .
A m é d i a de p H d o sangue (7,40) corresponde a u m a concentra-
ção de í o n de h i d r o g ê n i o de 4 0 n m o l / L (Figura 35-5). D e t e r m i -
nações potenciométricas do p H sanguineo m e d e m a atividade de
H * e nao a concentração de H + , embora se presuma que a ativi-
CAPÍTULO 3 5 679
dade seja igual à concentração. A relação entre a atividade do í o n
de h i d r o g ê n i o e o p H é ilustrada na Figura 35-5. A relação é inversa
e obviamente não-linear. M u i t o s centros europeus expressam a
atividade do sangue e m termos da concentração de í o n de h i d r o -
gênio em n a n o m o l s p o r l i t r o ( n m o l / L ) . Essa f o r m a de expressão
t e m a vantagem de evitar as transformações logarítmicas q u a n d o
realiza cálculos de ácido-base. E m b o r a seja consistente c o m o
m o d o c o m o outras concentrações são expressas, ela não a d q u i r i u
a m p l o uso nos Estados U n i d o s .
O p K ( t a m b é m p K ' e p K ) representa o l o g a r i t m o negativo
da ionização constante de u m ácido fraco ( K J . Isto é, o piC é o
p H n o q u a l o ácido é m e i o associado, existindo c o m o proporções
iguais de ácido e de base conjugados. Logo, os ácidos possuem
valores de p K < 7 , 0 , e n q u a n t o as bases possuem valores de p K >
7,0. O pico mais baixo de p K , o ácido mais forte, e o p i c o mais
alto de p K , a base conjugada mais forte. Por exemplo, o p K do
ácido láctico é 3,5, e para o í o n de a m ó n i o N F l ^ é 9,5. O p K
alto para o í o n de a m ó n i o i n d i c a que essas espécies preferem ficar
presas e m seus p r ó t o n s e m vez de se dissociarem e m N H 3 e H + .
O p H do plasma p o d e ser considerado u m a f u n ç ã o de duas
variáveis independentes: (1) o P C 0 2 , que é regulado pelos
p u l m õ e s e representa o c o m p o n e n t e ácido d o sistema-tampão
ácido c a r b ô n i c o / b i c a r b o n a t o e (2) a concentração da base titu-
lada, que é regulada pelos rins. A concentração de b i c a r b o n a t o
n o plasma é geralmente tomada c o m o m e d i d a d o excesso de base
o u c o m o d é f i c i t n o plasma e n o E C F , embora existam condições
nas quais a concentração de b i c a r b o n a t o pode n ã o r e f l e t i r preci-
samente o verdadeiro excesso o u déficit de base.
Bicarbonato e C02 Dissolvido
O b i c a r b o n a t o é a segunda m a i o r fração (depois de Cl~) dos
ânions plasmáticos ( ~ 2 2 5 m m o l / L ) . C o m o descrito n o C a p í t u l o
24, a análise usual de m e d i d a n o plasma é o C O 2 total que m c l u i
b i c a r b o n a t o e C 0 2 dissolvido ( d C 0 2 ) . A fração d C 0 2 é d e f i n i d a
incluindo-se o ácido carbônico não-dissociado, fisicamente dis-
solvido, e C 0 2 livre. N o p H sanguíneo, a q u a n t i d a d e dissolvida
de C 0 2 é 700 a 1.000 vezes m a i o r que a q u a n t i d a d e de ácido
140
120
100
X. Normal
80
o
j-
•5 60
9
TJ >40
«
40
I
3
B
20
0
6,9 7,0 7.1 7.2 7.3 7,4 7.5 7.6 7,/
DH
Figura 3 5 - 5 Relação do p H com a concentração de íons de
hidrogênio. A ímha pontilhada enfatiza a relação linear (aproximada)
entre a concentração de íons de hidrogênio e o p H acima da faixa do
p H de 7,2 a 7,5. (De Narins RG, Emmett M. Simple and mixed acid-
base disorders- A pracrical approach. Medicine 1980;59 161-87 )
680 PARTE V Fisiopatologia

c a r b ô n i c o e, p o r t a n t o , c d C 0 2 é o t e r m o usado para expressar equação de Henderson-Hasselbalch à fisiologia ácido-base

suas concentrações combinadas. O c d C O j é calculado a p a r t i r
do coeficiente de s o l u b i l i d a d e de C 0 2 no sangue a 37 ° C ( a =
0 , 0 3 0 6 m m o l / L p o r m m H g ) m u l t i p l i c a d o pela PCO2 m e d i d a
em m m Hg. A s s i m , em u m a P C 0 2 de 40 m m H g , c d C 0 2 é 1,224
m m o l / L (0,0306 m m o l / L / m m H g x 40 m m Hg). Esse valor de
c d C O í p o d e ser usado, na equação de Henderson-Hasselbalch,
para calcular a concentração d o b i c a r b o n a t o total.
Equação de Henderson-Hasselbalch
A equação de H e n d e r s o n - H a s s e l b a l c h é descrita em detalhes n o
C a p í t u l o 24. Porém, é i m p o r t a n t e rever essa equação a q u i p o r q u e
ela ajuda a e n t e n d e r a regulação do p H dos f l u i d o s coTporais, à
m e d i d a que se relaciona c o m os mecanismos compensatórios do
c o r p o nos distúrbios ácido-base. A equação desenvolvida n o
C a p í t u l o 24 t a m b é m p o d e ser escrita da seguinte maneira:
p H = 6,1 + l o g ( c H C O y c d C 0 2 )
o n d e c d C 0 2 é igual a a x P C 0 2 e 6,1 é o plC aparente para o
sistema ácido c a r b o n o / b i c a r b o n a t o ( C a p í t u l o 24).
A razão m é d i a n o r m a l das concentrações dc b i c a r b o n a t o e
COT dissolvido n o plasma é 25 ( m m a l / L ) / l , 2 5 ( m m o l / L ) =
2 0 / 1 . Por conseguinte, q u a l q u e r m u d a n ç a na concentração de
b i c a r b o n a t o o u de C 0 2 dissolvido deve ser acompanhada por
u m a m u d a n ç a n o p H . Tais mudanças na razão p o d e m ocorrer
através de u m a m u d a n ç a n o n u m e r a d o r (o c o m p o n e n t e renal)
o u no d e n o m i n a d o r (o c o m p o n e n t e respiratório). As condições
clínicas caracterizadas c o m o d i s t ú r b i o s metabólicos do e q u i l í b r i o
ácido-base são classificadas c o m o distúrbios p r i m á r i o s e m c H C O ~ 3 .
As condições caracterizadas c o m o distúrbios respiratórios são clas-
sificadas c o m o distúrbios p r i m á r i o s em c d C 0 2 . V á r i o s mecanis-
mos compensatórios t e n t a n d o restabelecer a razão n o r m a l de
c H C C T i / c d C O ? p o d e m resultar em mudanças na concentração
de b i c a r b o n a t o , de C 0 2 dissolvido o u de ambos. A aplicação da
h u m a n a p o d e ser ilustrada p o r u m diagrama c o m p o n t o de apoio
(gangorra) (Figura 35-6).
Sistemas-tampão e Seus Papéis na
Regulação do pH dos Fluidos Corporais
U m t a m p ã o é a m i s t u r a de u m ácido fraco e de u m sal de sua
base conjugada que resiste às mudanças n o p H q u a n d o u m ácido
o u base f o r t e é a d i c i o n a d o à solução ( C a p í t u l o 1). Se as concen-
trações dos c o m p o n e n t e s do ácido e da base de u m t a m p ã o f o r e m
iguais, o p H será igual ao p í C G e r a l m e n t e os tampões f u n c i o n a m
m e l h o r em mudanças n o p H n o i n t e r v a l o + 1 da u n i d a d e do p H
de seu pfC. Isto é, os tampões f u n c i o n a m m e l h o r q u a n d o a razão
ácido:base está d e n t r o da variação de 10:1 a 1:10. Os tampões
t a m b é m são mais eficazes em concentrações mais altas, de m o d o
que u m a solução-tampão de 10 m m o l / L é mais eficaz do que
u m a solução de 1,0 m m o l / L .
A ação dos tampões na regulação do p H c o r p o r a l p o d e ser
explicada usando-se o s is tema-ta m p ã o d o b i c a r b o n a t o c o m o u m
exemplo. Se u m ácido forte for a d i c i o n a d o a u m a solução que
c o n t e n h a H C O ~ 3 e H 2 C 0 3 J o H " reagirá c o m H C O ~ J para f o r m a r
mais H Z C 0 3 e, subseqüentemente, C 0 2 e H 2 0 . Os íons de h i d r o -
gênio são então ligados e o a u m e n t o na concentração de H + será
mínimo.
HCO"3 + H+ -» h 2 c o 3 c o 2 + h2o
Os sistemas-tampão de m a i o r interesse fisiológico na regulação
do p H dos f l u i d o s corporais são os do plasma e das hemácias. Os
tampões fisiológicos mais i m p o r t a n t e s serão discutidos adiante.
Sistema-tampão de Ácido Carbônico/Bicarbonato
O t a m p ã o mais i m p o r t a n t e d o plasma é o ácido c a r b ó n i c o / b i c a r -
b o n a t o (ver equação neste capítulo). I n i c i a l m e n t e , pode-se não
acreditar que esse tampão seja m u i t o eficaz p o r q u e seu píC é 6,1,

Razão PH
cHCO V c d C 0 2 sanguíneo
Óbito

Alcalose

(excesso de HCO~a
CHCOg e/ou déficit de dC0 2 )
27 Normal
44 ^ X
Acidose

(Déficit de HCO 3
ou excessa de dCO:)

Óbito

F i g u r a 3 5 - 6 Esquema demonstrando a relação entre o pH e a razão da concentração de bicarbonato para a

concentração de C 0 2 dissolvido. Se a T a z ã o no sangue for 20:1 (cHCO~3 ~ 27 m m o l / c d C 0 2 " 1,35 mmol/L), o
pH resultante será 7,4, como demonstrado pela uiga sólida. A linha pontilhada mostra um caso de alcalose
descompensada (excesso de bicarbonato) com uma concentração de bicarbonato de 44 m m o l / L e um cdCOj de
1,1 mmol/L. Logo, a razão é 40:1, e o pH resultante é 7,7. TSIo caso de acidose descompensada, o ponteiro do
equilíbrio apontará para um pH entre 6,8 e 7,35, dependendo da razão c H C 0 ~ 3 / c d C 0 2 . (De Weisberg HF. A
better understanding of anion-cation ("acid-base") balance. Surg Clin Nortb Am 1959;39:93-120; Snively WD,
Wessner M. ABC's of fluid balance. ] Ind State Med Assoe 1954;47:957-72.)
 Fisiologia e Distúrbios da Água, Eletrólito e Metabolismo Ácido-Base
e n q u a n t o o p H plasmático n o r m a l é 7,4. A l é m disso, a razão da
base para o ácido é ~ 2 0 : 1 n o plasma, o que está fora dos limites
gerais para u m a boa capacidade de t a m p o n a m e n t o . C o n t u d o , a
eficácia d o t a m p ã o de b i c a r b o n a t o é baseada em sua alta concen-
tração (> 20 m m o l / L ) e no fato de que os pulmões p o d e m
p r o n t a m e n t e liberar o u reter C 0 2 (ver equação). A l é m disso, os
t ú b u l o s Tenais p o d e m a u m e n t a r o u diminuir a velocidade da
recuperação de b i c a r b o n a t o d o f i l t r a d o g l o m e r u l a r ( C a p í t u l o 34).
A i m p o r t â n c i a da concentração alta fica aparente q u a n d o se
considera que u m p H n o r m a l , 5 m m o l / L de lactato ( p K ~ 4 ) gera
~ 5 m m o l / L de íon o que é notável — considerando-se que
u m a concentração de í o n H + n o r m a l é de apenas 40 n m o l / L ,
O u t r o s tampões do sangue, c o m exceção do b i c a r b o n a t o , estão
presentes na concentração < 10 m m o l / L .
Sist&ma-tampáo de Fosfato
E m u m p H plasmático de 7,4, a razão c H P O ^ ^ / c H j P O ^ é 4 : 1
( p K ' = 6,8). A concentração t o t a l desse tampão, t a n t o nas hemá-
cias q u a n t o no plasma, é m e n o r que a de outros sistemas-tampão
i m p o r t a n t e s , r e s p o n d e n d o p o r apenas cerca de 5 % do valor
plasmático d o tampão c o m exceção do b i c a r b o n a t o . O fosfato
orgânico, entretanto, na f o r m a de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)
(presente nas hemácias e m u m a concentração de aproximada-
mente 4,5 m m o l / L ) , responde p o r cerca de 16% d o valor d o
t a m p o n a m e n t o para o f l u i d o eritrocitário.
Sistema-tampão de Hemoglobina e Proteína
Plasmática
As proteínas, especialmente a l b u m i n a , r e s p o n d e m pela m a i o r
porção (95%) do valor do tampão plasmático, não considerando
o tampão b i c a r b o n a t o . Os grupos de tampões protéicos mais
i m p o r t a n t e s na variação d o p H fisiológico são os grupos de imi-
dazol das histidinas ( p K ~7,3). Cada m o l é c u l a de a l b u m i n a
c o n t é m 16 hisridinas.
A h e m o g l o b i n a responde pela m a i o r parte dos tampões d o
f l u i d o eritrocitário, c o m m a i o r c o n t r i b u i ç ã o de 2 , 3 - D P G para o
restante dos tampões. Os grupos de i m i d a z o l da h e m o g l o b i n a são
q u a n t i t a t i v a m e n t e os grupos de tampões mais i m p o r t a n t e s .
Mecanismos Respiratórios na Regulação do
Equilíbrio Ácido-base
A l é m de fornecer 0 2 às células teciduais para u m m e t a b o l i s m o
n o r m a l , o mecanismo r espi r atór i o c o n t r i b u i para a m a n u t e n ç ã o
do p H sanguíneo n o r m a l , e l i m i n a n d o o u r e t e n d o C 0 2 na acidose
e alcalose metabólicas, respectivamente.
Respiração
A troca de 0 2 e C 0 2 nos pulmões entre o ar alveolar e o sangue
é d e n o m i n a d a respiração externa, e m contraste c o m a respiração
i n t e r n a que ocorre a nível tecidual. N a inspiração, a contração do
diafragma e da musculatura torácica expande o v o l u m e intratorá-
cico e cria u m a queda na pressão i n t r a p u l m o n a r . O ar atmosférico
é puxado para d e n t r o da árvore b r ô n q u i c a , que t e r m i n a nos
alvéolos. Os alvéolos são pequenas câmaras sacifoTmes c o m
paredes m u i t o finas b e m próximas dos capilares pulmonares,
onde ocorre a troca de gases entre o aT alveolar e o sangue pul-
m o n a r . A expiração ocorre passivamente pelo recuo q u a n d o o
tecido elástico dos p u l m õ e s e a parede torácica se retraem e o
v o l u m e intratorácico é d i m i n u í d o . A perda da elasticidade dos
pulmões e a destruição das membranas alveolares são mecanismos
patológicos básicos, o r i g i n a n d o muitas doenças pulmonares.
O sangue venoso periférico alcança a circulação p u l m o n a r
pelo v e n t r í c u l o d i r e i t o d o coração e é "arterializado" nos capilares
dos p u l m õ e s p o r captação de O z e perda de C O z . O sangue
CAPÍTULO 35 681
venoso p u l m o n a r , então, r e t o r n a para o v e n t r í c u l o esquerdo pelo
á t r i o esquerdo e é b o m b e a d o pela aorta para o t e c i d o periférico.
N o s capilares do tecido p e r i f é r i c o , o sangue arterial libera 0 2
para as células teciduais e capta C 0 2 . C o m o r e t o r n o do sangue
aos pulmões, o ciclo é c o m p l e t a d o .
E m estado de repouso, a taxa de respiração é de 12 a 15
r e s p i r a ç õ e s / m i n u t o . Para u m a d u l t o de t a m a n h o m e d i a n o com
u m v o l u m e corrente ( q u a n t i d a d e de aT trocada p o r ciclo respira-
t ó r i o ) de a p r o x i m a d a m e n t e 0,5 L, 6 a 8 L de ar p o r m i n u t o são
transportados em qualquer das direções. A atividade física
a u m e n t a a ventilação (taxa respiratória X v o l u m e corrente [isto
é, a q u a n t i d a d e de ar trocada p o r m i n u t o ] ) . Esforços v o l u n t á r i o s
p o d e m a u m e n t a r a taxa de ventilação 20 a 30 vezes acima da
concentração de repouso, mas apenas brevemente. O s a u m e n t o s
i n v o l u n t á r i o s na taxa e na p r o f u n d i d a d e da respiração são regu-
lados pelo centro respiratório m e d u l a r n o t r o n c o cerebral que,
p o r sua vez, é estimulado pelos quimiorreceptores centrais loca-
lizados na superfície anterior da m e d u l a alongada e pelos qui-
miorreceptores periféricos localizados nas artérias carótidas e na
aorta. Os quimiorreceptores periféricos são estimulados p o r u m a
queda n o p H , causada pelo a c ú m u l o de C 0 2 o u pela redução
de P 0 2 . Os quimiorreceptores centrais são estimulados apenas
por u m a redução n o p H do l í q u i d o cerebrospinal (CSF).
A resposta n o r m a l de u m paciente a esses receptores q u í m i -
cos que i m p u l s i o n a m a respiração é quase sempre p e r t u r b a d a
p o r u m a condição patológica n o sistema c i r c u l a t ó r i o o u respira-
t ó r i o . Se o d i s t ú r b i o for significativamente a n o r m a l , o paciente
precisará de ventilação assistida q u e utilize u m aparelho mecâ-
n i c o para fornecer m i s t u r a de gases i n t e r m i t e n t e m e n t e via t u b o
e n d o t r a q u e a l inserido na boca o u p o r traqueostomia. A m i s t u r a
de gases c o n t e n d o diferentes composições fracionárias de O? e
C 0 2 p o d e ser a d m i n i s t r a d a e m c o n j u n t o c o m a ventilação assis-
tida. Os ajustes das condições da ventilação mecânica feitos pelo
m é d i c o depende e n o r m e m e n t e dos resultados dos gases sanguí-
neos e das determinações do p H que r e f l e t e m a condição ácido-
base presente.
Troca de Gases nos Pulmões e no Tecido
Periférico
A difusão de O i e C 0 2 pelas m e m b r a n a s celulares alveolares é
governada pelos gradientes n a pressão parcial de cada gás (Figura
35-7). O ar seco i n s p i r a d o e m u m a pressão de 1 atm (760 m m
Hg) consiste em 2 1 % de 0 2 ( P 0 2 " 1 6 0 m m Hg), 0 , 0 3 % de C 0 2
(PCO2 ~ 0 , 2 5 m m Hg), 7 8 % de n i t r o g ê n i o e ~ 0 , 1 % de outros
gases inertes. Q u a n d o o ar i n s p i r a d o passa sobre as m e m b r a n a s
das mucosas ú m i d a s do trato respiratório superior, ele é aque-
c i d o a 3 7 ° C , saturado c o m o v a p o r de água e m i s t u r a d o c o m o
ar na árvore respiratória, r e s u l t a n d o e m pressões parciais de
~ 150 m m H g para 0 2 l 0,3 m m H g para C 0 2 , ~47 m m H g para
H 2 0 e 563 m m H g para n i t r o g ê n i o . A m i s t u r a a d i c i o n a l c o m o
ar alveolar resulta em pressões parciais na m e m b r a n a alveolar de
~ 105 m m H g para 0 2 , ~ 4 0 m m H g para C 0 2 e ~47 m m H g
para H ^ O . O sangue venoso d o l a d o oposto da m e m b r a n a alve-
olar c o n t é m O2 em u m a pressão p a r c i a l de a p r o x i m a d a m e n t e 40
m m H g , e C 0 2 e m a p r o x i m a d a m e n t e 46 m m Hg. Logo, o gra-
d i e n t e para O? é para d e n t r o , em direção ao sangue, e para COT
é para fora, em direção aos alvéolos. A remoção de C 0 2 é tão
eficiente que o P C 0 2 n o ar e x p i r a d o é mais de 100 vezes o ar
i n s p i r a d o de P C 0 2 (Figura 35-7). N o sangue arterial, o PO^ é
ligeiramente mais baixo n o ar alveolar (90 uersus 105 m m Hg). A
diferença se dá pelo fato de o desvia sanguíneo de aproximada-
m e n t e 5 % pelos p u l m õ e s não se e q u i l i b r a r c o m o 0 2 .
N o f i n a l dos capilares arteriais d o tecido periférico, o P O i de
a p r o x i m a d a m e n t e 90 m m H g é substancialmente m a i o r d o que
682 PARTE V Fisiopatologia

Ar expirado Af in-\;p ratío

POy. 115 PO-: 160
PCOv. 30 PCCh: 0.25
PHJO: 47 PH,0: variável

Ar bronquial
ou tratjUHéil
TO;: 150
PCOy. 0.25
PH,O: 47

Figura 3 5 - Pressões parciais de oxigênio e dióxido de carbono n o ar, n o sangue e no tecido. Os valores
mostrados são aproximações em m m Hg e calculados assumindo-se u m a variação de 5%. As setas em negritn
indicam as direções dos gradientes. (Modificado de Tietz NW. Fundamentals of clinicai chemistry, 3rd. Ed.
Philadelphia' W B Saunders Co, 1987.)

a m é d i a de P 0 2 na superfície das células teciduais (20 m m H g ) ,
e o P C O t de - 4 0 m m H g é substancialmente m e n o r d o que
aquele nas células (50 a 70 m m Hg). Assim, n o capilar tecidual,
o gradiente para O i é para d e n t r o da célula; para C O 2 , ele é para
fora do sangue capilar. A diferença arteriovenosa na pressão
parcial é a p r o x i m a d a m e n t e 60 m m H g para O2 e 6 m m H g o u
menos para C O 2 . A diferença na P 0 2 arteriovenosa é u m indica-
d o r da eficiência da extração de 0 2 na passagem do sangue pelos
capilares. D u r a n t e a passagem pelo tecido, a concentração de 0 2
t o t a l cai em média 2,3 m m n l / I . . , e n q u a n t o a concentração d o
C O j t o t a l do s?ngue se eleva a cerca de 2,0 m m o l / L .
Resposta Respiratória às Perturbações Ácido-base
M u i t o s distúrbios ácido-base metabólicos se desenvolvem lenta-
mente, d u r a n d o horas para cetoacidose diabética e meses, ou até
anos para doença renal crônica. O sistema respiratório responde
i m e d i a t a m e n t e à m u d a n ç a n a c o n d i ç ã o ácido-base, mas várias
horas p o d e m ser necessárias para a resposta máxima. A resposta
m á x i m a não é o b t i d a até que os q u i m i o r r e c e p t o r e s periféricos e
centrais sejam c o m p l e t a m e n t e estimulados; p o r exemplo, nos
estágios iniciais da acidose m e t a b ó l i c a , o p H sanguíneo d i m i n u i ,
mas c o m o os íons de H " se e q u i l i b r a m u m t a n t o l e n t a m e n t e
através da barreira sangue-cérebro, o p H n o C S F permanece
p r ó x i m o do n o r m a l . C o n t u d o , c o m o os q u i m i o t r e c e p t o r e s peri-
féricos são estimulados pelo p H plasmático d i m i n u í d o , a hiper-
ventilação ocorre e o P C 0 2 plasmático d i m i n u i . Q u a n d o isso
ocorTe, o PCO2 d o C S F d i m i n u i dc f o r m a i m e d i a t a p o r q u e o
C O 2 se e q u i l i b r a r a p i d a m e n t e através da barreira sangue-cérebro,
levando a u m a u m e n t o n c p H de CSF. Isto i n i b i r á os q u i m i o t -
receptores centrais, mas à m e d i d a q u e o b i c a r b o n a t o plasmático
cai g r a d u a l m e n t e p o r causa da acidose, a concentração de bicar-
b o n a t o e o p H e m C S F t a m b é m cairão d u r a n t e várias horas.
Nesse p o n t o , a estimulação da respiração torna-se m á x i m a à
m e d i d a que os q u i m i o r receptor es periféricos e centrais são maxi-
m a m e n t e estimulados.
 Fisiologia e Distúrbios da Água, Eletrólito e Metabolismo Ácido-Base
O c o n t r á r i o é verdadeiro q u a n d o u m paciente c o m acidose
metabólica é tratado c o m H C O ~ 3 . Q u a n d o o p H n o plasma
a u m e n t a c o m o resultado de administração de H C O ~ 3 , a estimu-
lação dos quimiorreceptores periféricos volta ao n o r m a l .
C o n t u d o , d e v i d o ao e q u i l í b r i o lento de H C O ~ 3 entre o plasma
e o CSF, os quimiorreceptores centrais c o n t i n u a m a ser estimu-
lados e o paciente c o n t i n u a a se h i p e r v e n t i l a r , mesmo q u a n d o o
p H sanguíneo retorna ao n o r m a l . A respiração não retorna ao
n o r m a l até que o e q u i l í b r i o ácido-base n o C S F do cérebro seja
restaurado.
Mecanismos Renais na Regulação do
Equilíbrio Ácido-base
A m é d i a d o p H plasmático e d o f i l t r a d o g l o m e r u l a r é ~7,4,
e n q u a n t o a m é d i a do p H u r i n á r i o é ~"6,C, r e f l e t i n d o a excreção
renal dos ácidos não-voláteis p r o d u z i d o s pelos processos metabó-
licos. A s várias funções dos rins r e s p o n d e m às diferentes altera-
ções da c o n d i ç ã o ácido-base. N o caso da acidose, a excreção de
ácidos é a u m e n t a d a e a base é conservada; na alcalose, ocorre o
oposto. O p H u r i n á r i o m u d a c o r r e s p o n d e n t e m e n t e e pode variar
de f o r m a randômica nos espécimes r a n d ô m i c o s do p H de 4,5 a
8,0. A capacidade para excretar quantidades variadas de ácido o u
base faz do r i m u m mecanismo de defesa f i n a l contra as m u d a n -
ças no p H d o corpo.
Os vários ácidos p r o d u z i d o s d u r a n t e o processo m e t a b ó l i c o
são t a m p o n a d o s n o C S F às custas d o H C O ~ 3 . A excreção renal
de ácido e a conservação de H C O ~ 3 o c o r r e m através de vários
mecanismos, i n c l u i n d o (1) a troca de N a f - H \ (2) p r o d u ç ã o de
a m ó n i a e excreção de N H ^ e (3) recuperação de H C O - 3 .
Troca de A/a+-H+
Quase todas as células mamárias possuem u m a m e m b r a n a plas-
mática de p r o t e i n a h i d r o l i s a d o r a ATP-dependente capaz de trocar
íons de sódio p o r H + — a então chamada trocadora de Na H -í-T.
N o s t ú b u l o s renais, os trocadores de N A + - H " expulsam íons de
H no f l u i d o t u b u l a r e m troca de íons de Na*. A troca de N a ' - H '
é m e l h o r a d a nos estados de acidose e i n i b i d a nos estados de
alcalose. Os túbulos p r ó x i m a is, entretanto, não p o d e m manter
u m gradiente de H + de mais de ~ 1 u n i d a d e de p H , e n q u a n t o os
t ú b u l o s distais não p o d e m m a n t e r u m a de mais d o que ~ 3 u n i -
dades de p H . A acidez u r i n á r i a m á x i m a é alcançada c o m p H de
" 4 , 4 . E m algumas formas de R T A , esse processo de troca é
defeituoso e pode levar à d i m i n u i ç ã o do p H sanguíneo.
Os íons de potássio c o m p e t e m c o m os íons de h i d r o g ê n i o na
troca de Na~-H t u b u l a r renal. Se a concentração de K + intrace-
l u l a r das células tubulares renais for alta, mais IO e menos H +
serão trocados p o r Na + . C o m o resultado, a u r i n a fica menos
ácida, a u m e n t a d o a acidez dos f l u i d o s corporais. Se o K + for
esgotado, mais íons de H serão trocados p o r Na + , a u r i n a ficará
mais ácida e os f l u i d o s corporais mais alcalinos. Logo, a hiperca-
lemia c o n t r i b u i para a acidose e a h i p o c a l e m i a para a alcalose.
C o m o o m e c a n i s m o c o m p e n s a t ó r i o d o c o r p o contra a alcalose
metabólica é relativamente ineficaz, o esgotamento de K + sozinho
poderá resultar em u m a alcalose metabólica.
Produção Renal de Amónia e Excreção de Ions de
Amónio
As células tubulares renais conseguem gerar a m ó n i a a p a r t i r da
g l u t a m i n a e de outros a m i n o á c i d o s derivados das células hepáti-
cas e do m ú s c u l o , de acordo c o m a seguinte reação:
CAPÍTULO £ 683
© H 0U
O. COO v -
H.K T COO H3N coo
" í.
Glutamato
CHi Ghitamino.se. dc^in^nasí A h•2
S.. V A„2
ÍH, x CH 2
NH, NAD" NADH
i. "nh .b.
OH
2 O ^OH NH,© O'
Gluramína Gluramato 2-OxoelüCarato
— NHt
Os íons de a m ó n i o p r o d u z i d o s dissociam-se em a m ó n i a e em
íons de h i d r o g ê n i o até u m grau dependente n o p H . E m u m p H
sanguíneo n o r m a l , a razão de N H \ para N H 3 é aproximada-
m e n t e 100 para 1. A a m ó n i a é u m gás que se d i f u n d e p r o n t a -
m e n t e através da m e m b r a n a celular d e n t r o d o l ú m e n t u b u l a r ,
o n d e ela se c o m b i n a c o m os ions de h i d r o g ê n i o para f o r m a r íans
de a m ó n i o . N o p H u r i n á r i o ácido o e q u i l í b r i o entre N H % e N H ^
se move drasticamente para a esquerda (~ 10.000 para 1), favore-
cendo bastante a formação de N H % . O N H ^ f o r m a d o n o l ú m e n
t u b u l a r não pode atravessar f a c i l m e n t e as m e m b r a n a s celulares,
f i c a n d o preso na u r i n a t u b u l a r e sendo excretado c o m ânions,
c o m o fosfato, cloreto ou sulfato. E m i n d i v í d u o s n o r m a i s a pro-
dução de N H + 4 n o l ú m e n t u b u l a r é responsável pela excreção de
~ 6 0 % (30 a 60 m m o l ) dos íons de h i d r o g ê n i o associados aos
ácidos não-voláteis.
A q u a n t i d a d e de H + excretado j u n t o c o m N H 3 p o d e ser
m e d i d a c o m o N H % . O H + r e q u e r i d o para a formação de N H \
pode estar presente n o f i l t r a d o g l o m e r u l a r o u pode ser gerado
d e n t r o das células tubulares pela síntese de amdrase carbônica
do ácido carbônico do C O z . Estes íons de h i d r o g ê n i o são secre-
tados d e n t r o d o l ú m e n tubular, pelos trocadores de Na"-H + . N a
acidose sistêmica a excreção responde e m u i t o p o r u m a excrecão
m a i o r de H ' pelos rins. N o e n t a n t o , a taxa m á x i m a de g l u t a m i n a
liberada e, p o r t a n t o , da p r o d u ç ã o de N H 3 ( - 4 0 0 m m o l / d i a ) não
é alcançada até que a acidose tenha persistido p o r três dias. N o s
pacientes c o m i n s u f i c i ê n c i a renal crónica os rins não conseguem
gerar N H 3 suficiente para t a m p o n a r a p r o d u ç ã o de ácidos não-
voláteis, e esse defeito c o n t r i b u i significativamente para a acidose
em tais pacientes.
Excreção de H+ como H;PO~4
O H + secretado d e n t r o do l ú m e n t u b u l a r pelo trocador Na 4 -H +
t a m b é m pode reagir c o m HPOJ~4 a f i m de f o r m a r H 2 PO~4. Esse
processo depende da q u a n t i d a d e de fosfato f i l t r a d a pelos glo-
mérulos e do p H u r i n á r i o . E m condições fisiológicas n o r m a i s ,
~ 3 0 m m o l de H + são excretados p o r dia c o m o H 2 PO~^, e essa
q u a n t i d a d e responde p o r ~ 9 0 % da acidez titulada da u r i n a . A
acidemia aumenta a excreção de fosfato, f o r n e c e n d o assim u m
tampão adicional para a reação c o m o H + . U m a redução 11a taxa
de filtração g l o m e r u l a r (GFR), c o m o observado na doença renal,
p o d e resultar e m u m a redução na excreção de H 2 PO~4.
Excreção de Outros Ácidos
Os ácidos fortes c o m o o s u l f ú r i c o , o h i d r o c l ó r i c o e o f o s f ó r i c o
estão t o t a l m e n t e ionizados n o p H da u r i n a e são excretados
s o m e n t e depois que o H 4 derivado desses ácidos reagir c o m a
base-tampão. A excreção dos â n i o n s desses ácidos é acompa-
n h a d a p o r u m a remoção simultânea de u m n ú m e r o igual de
cátions, c o m o Na + , K + o u N H + 4 , para fornecer e q u i l í b r i o eletro-
q u i m i c o . Porém, alguns ácidos, c o m o o ácido acetoacético ( p K =
3,58) e o ácido (3-hidroxibutírico ( p K = 4,7), estão presentes no
sangue quase i n t e i r a m e n t e sob a f o r m a ionizada; n o p H ácido,
f r e q u e n t e m e n t e p r e d o m i n a n t e na u r i n a , alguns são não-dissocia-
684 PARTE V Fisiopatologia

dos e, p o r t a n t o , p o d e m ser excretados parcialmente c o m o ácido N o e n t a n t o , os resultados o b t i d o s n o sangue o u n o plasma n e m

não-dissociado.
Reaproveitamento do Bicarbonato Filtrado
O f i l t r a d o g l o m e r u l a r n ã o - m o d i f i c a d o tem a mesma concentração
de HCCT-j que o plasma; c o n t u d o , c o m o aumento da acidez da
u r i n a tubular p r o x i m a l , a concentração de H C O ~ 3 d i m i n u i . Acre-
dita-se que essas mudanças sejam engatilhadas pela excreção de
H * graças ao mecanismo trocador Na~-H + , o que resulta em u m
p H u r i n á r i o d i m i n u í d o , O H " excretado reage com o H C O ~ 3 para
f o r m a r H ? C 0 3 e, subseqüentemente, C O ? e H 2 O (catalisado p o r
anidrase carbônica, nos limites das células tubulares proximais).
O a u m e n t o de C 0 2 n o tTato u r i n á r i o faz o C O ? difundir-se
através da parede tubular, para d e n t r o da célula tubular, o n d e ele
reage c o m H ? 0 na presença de anidrase carbônica citoplasmática
das células tubulares para f o r m a r H 2 C 0 3 e, subseqüentemente,
H + e H C O 3. Logo, o reaproveitamento de bicarbonato é decor-
rente da difusão de C O 1 d e n t r o das células tubulares e de suas
subseqüentes conversões para H C O ~ 3 . O aumento em H C O - ^
ajuda a m a n t e r o u restaurar o p H n o r m a l na circulação geral.
N o r m a l m e n t e , cerca de 9 0 % d o H C O " 3 f i l t r a d o (ou cerca de
4.500 m m o l / d i a ) são reaproveitados n o t ú b u l o p r o x i m a l e a exten-
são d o reaproveitamento de H C O ~ 3 é equiparada à reabsorção
de N a \ Logo, para cada H * secretado no f l u i d o tubular, u m N a "
e u m H C O ~ 3 e n t r a m na célula t u b u l a r e r e t o r n a m para a circu-
lação g e r a l
Q u a n d o a concentração plasmática de H C O ~ 3 a u m e n t a
acima de ~ 2 8 m m o l / L , a capacidade dos túbulos p r o x i m a l e
distai para aproveitar é excedida, e o H C O 3 é excretado na u r i n a .
O processo de reaproveitamento d o b i c a r b o n a t o é m e l h o r a d o na
acidose (e d i m i n u í d o na alcalose) m u i t o provavelmente c o m o
resultado da troca de Na + -H H aumentada. Dessa f o r m a , os rins
e m acidose o u alcalose s u p o r t a m os outros mecanismos compen-
satórios para restaurar a razão c H C C T ^ c d C C b n o r m a l .
CONDIÇÕES ASSOCIADAS AO STATUS
ÁCIDO-BASE ANORMAL E À COMPOSIÇÃO
DE ELETRÓLITO ANORMAL DO SANGUE88,12
M u i t a s condições patológicas são acompanhadas p o r distúrbios
n o equilíbrio ácido-base e na composição dos eletrólitos do sangue.
Essas mudanças são n o r m a l m e n t e refletidas no padrão ácido-
base e na composição â n i o n - c á t i o n d o E C F , m e d i d o no sangue.
sempre p o d e m refletir o status ácido-base do I C F .
As anormalidades d o státus ácido-base d o sangue estão sempre
acompanhadas p o r mudanças características nas concentrações
d o e l e t r ó l i t o n o plasma, especialmente e m distúrbios ácido-base
metabólicos. Os íons de h i d r o g ê n i o não p o d e m a c u m u l a r sem
a c ú m u l o c o n c o m i t a n t e de ânions, c o m o o Cl~ o u o lactato, o u
sem a troca para cátions, c o m o K + ou Na + . C o n s e q ü e n t e m e n t e ,
a composição do e l e t r ó l i t o d o soro sanguíneo o u d o plasma é
quase sempre d e t e r m i n a d a j u n t o c o m as mensurações dos gases
sanguíneos e do p H e para avaliar os distúrbios ácido-base.
Os distúrbios ácido-base são t r a d i c i o n a l m e n t e classificados
c o m o (1) acidose metabólica, (2) alcalose metabólica, (3) acidose
respiratória o u (4) alcalose respiratória. Nos distúrbios ácido-base
simples e diretos, os parâmetros laboratoriais observados para
estes grupos estão d e m o n s t r a d o s na Tabela 35-3. Porem, a inter-
pretação dos valores laboratoriais para classificar esses distúrbios
raramente é direta p o r q u e as respostas compensatórias dos siste-
mas respiratório e Tenal t e n t a m corrigir o desequilíbrio.
As causas dos distúrbios ácido-base, os valores laboratoriais
resultantes e as respostas compensatórias são discutidos a q u i de
acordo c o m as categorias tradicionais desses distúrbios. C o n t u d o ,
é quase sempre d i f í c i l l e m b r a r quais distúrbios caem e m q u a l
categoria; assim, é c o m u m o uso de esquemas m n e m ó n i c o s o u
de tabelas para facilitar a descrição desses distúrbios. U m a abor-
dagem mais ú t i l e lógica é entender que a acidose só pode ocorrer
c o m o resultado de u m o u dois mecanismos (ou de u m a c o m b i -
nação): (1) adição a u m e n t a d a de ácido, (2) eliminação d i m i n u í d a
de ácido e (3) perda a u m e n t a d a de base. D a mesma f o r m a , a
alcalose ocorre apenas p o r (1) adição a u m e n t a d a de base, (2)
eliminação d i m i n u í d a de base e (3) perda a u m e n t a d a de ácido.
D u f o u r i l u s t r o u esse conceito simples m o s t r a n d o o c o r p o c o m o
u m t o n e l de dois tanques, u m de ácido e u m de base, c o m inputs
e ou.tpu.ts para cada tanque (Figura 35-8). 2 E m u m cenário n o r m a l ,
esses infutts e otítfmts são equilibrados; então, u m d i s t ú r b i o ácido-
base envolve u m a perturbação n o m£>ut o u n o output desses reser-
vatórios, c o m o d i s c u t i d o na seção seguinte.
Acidose Metabólica
(Déficit Primário de Bicarbonato)
A acidose m e t a b ó l i c a é p r o n t a m e n t e detectada pelo b i c a r b o n a t o
d i m i n u í d o n o plasma, a p r i n c i p a l a n o r m a l i d a d e nesse d i s t ú r b i o

TABELA 3 5 - 3 | Classificação e Características dos Distúrbios Ácido-base Simples

Mudança Primária Resposta Compensatória Compensação Esperada

Acidose 4- cHCO 3 4- FCO2 PC02 = 1,5 (cHCO 3) + 8 ± 2

PC02 cai de 1 a 1,3 mm Hg para cada queda de mmol/L em cHC0~3
Últimos 2 dígitos do pH = PC02 (p. ex., se PC02 = 28, pH = 7,28)
cHCCTg + 15 = últimos 2 dígitos do pH (cHC0"3 = 15, pH = 7,30)
Alcalose t cHC0"a T PCO2 PC02 aumenta 6 mm Hg para cada 10 mmol/L de elevação em cHC0"3
cHC0"3 + 15 = últimos 2 dígitos do pH (cHC0"3 - 35, pH - 7,50)

RESPIRATÓRIA
Acidose
Aguda t PC02 t cHCO3 cHCO 3 aumenta em 1 mmol/L para cada 10 mm Hg de elevação em PC02
Crônica t PCO, t CHCO-g CHC0~3 aumenta em 3,5 mmol/L para cada 10 mm Hg de elevação em PC02
Alcalose
Aguda i PC0 2 4- CHCC-3 CHC0"3 cai em 2 mmol/L para cada 10 mm Hg de queda em í t 0 2
Crônica i PC0 2 4- CHC0"3 cHC0"acai em 5 mmol/L para cada 10 mm Hg de queda em í£0 2

Modi/icado de Narins K(i. üardner LB. Simbk acid-hase dirturbances. Med Clin Nortfi Am l981;65\321-46.
 Fisiologia e Distúrbios da Água, Eletrólito e Metabolismo Ácido-Base
kfáÚB ! Medida
Figura 3 5 - 8 Descrição simples d o corpo como um sistema de dois
tanques de ácido e base. N o equilíbrio, o input e o output de cada
"tanque" são iguais. (De Dufour D R Acid-base disorders. In: Dufour
DR, Christenson RH, eds. Professional praetiee ID clinicai chemistry: A
review Washington D C . A A C C Press, 1995:604-35.)
ácido-base. O bicarbonato é " p e r d i d o " n o t a m p o n a m e n t o d o
ácido em excesso. D e n t r e as causas, destacamos as seguintes:
1. Produção de ácidos orgânicos que excedem a taxa de elimi-
nação (p. ex., a produção de ácido acctoacético e de ácido
p - h i d r o x i b u t i r i c o na acidose diabética, e do ácido láctico na
acidose láctica).
2. Excreção de ácidos reduzida (H + ), c o m o ocorre na insuficiên-
cia renal e nas RTAs, r e s u l t a n d o e m a c ú m u l o de ácido que
consome b i c a r b o n a t o .
3. Perda excessiva de b i c a r b o n a t o por causa da excreção renal
a u m e n t a d a (reclamação t u b u l a r d i m i n u í d a ) o u perda exces-
siva de f l u i d o d u o d e n a l ( c o m o na diarréia). O cHCO~3 plas-
m á t i c o cai; a queda está associada a u m a u m e n t o na concen-
tração de ânions inorgânicos ( p r i n c i p a l m e n t e cloreto) o u a
u m a queda c o n c o m i t a n t e na concentração de sódio.
Q u a n d o q u a l q u e r dessas condições existe, a razão de c H C O - , /
cCC>2 é d i m i n u í d a p o r causa da d i m i n u i ç ã o p r i m á r i a de bicarbo-
nato. A queda resultante n o p H estimula a compensação respi-
ratória via hiperventilação, o q u e d i m i n u i o P C O z , a u m e n t a n d o
assim o p H .
Acidose de Intervalo Aniônico Aumentado (Acidose
Orgânica)
A s acidoses metabólicas são classificadas c o m o aquelas associadas
ao i n t e r v a l o a n i ô n i c o a u m e n t a d o o u a u m i n t e r v a l o a n i ô n i c o
n o r m a l (Tabela 35-4). O c o n c e i t o de i n t e r v a l o a n i ô n i c o f o i ori-
g i n a l m e n t e visado c o m o u m a regra de c o n t r o l e de qualidade
q u a n d o se percebeu que q u a n d o a soma dos valores de C l " e de
H C O ~ 3 era subtraída do valor de Na + (Na + - [ C l - + H C O ~ 3 ] ) , a
diferença o u o " i n t e r v a l o " era, em média, 12 m m o l / L em indi-
CAPÍTULO 3 5 685
•
150
àU
.S
HCO:
HCO, HCO;
100
Na' Cl" Na* nr N 4' CIT
50
Acidose de Acidose de
ácido-base intervalo intervalo
normal aniônico alto não-aniônico
Figura 3 5 - 9 Descrição simples de "Gamblegram" para intervalo
normal, acidose de intervalo aniônico e acidose de intervalo não-
aniônico. Os cátions Na" e K+ estão na barra esquerda paTa cada
condição, enquanto os ânions medidos (Cl~ e HCO~3) e não-medidos
(U~) estão na barra direita para cada condição..
víduos saudáveis. 1 O intervalo aparente é o resultado de ânions
não-mensutados (p. ex., proteínas, S 0 2 " ^ , H 2 P 0 2 ~ 4 ) que estão
presentes n o plasma. Os valores d o i n t e r v a l o a n i ô n i c o fora d o
i n t e r v a l o de 7 a 16 m m o l / L sugerem a possibilidade de u m erro
na mensuração dc u m dos eletrólitos. C o n t u d o , t a m b é m f i c o u
aparente que o i n t e r v a l o a n i ô n i c o estava a u m e n t a d o em m u i t o s
pacientes c o m acidose metabólica. 3 D e fato, a presença de u m
i n t e r v a l o a n i ô n i c o elevado é quase sempre a p r i m e i r a indicação
de u m a acidose metabólica e deve ser avaliado n o p e r f i l eletrolí-
t i c o de todos os pacientes. O i n t e r v a l o t a m b é m fica u m p o u c o
a u m e n t a d o na ausência de acidose p o r concentrações m u i t o
baixas de cálcio, magnésio o u potássio p o r q u e as concentrações
mais baixas desses cátions " n ã o - m e d i d o s " resultarão e m concen-
trações mais baixas de ânions (Figura 35-9). D e f o r m a c o n t r á r i a ,
o i n t e r v a l o p o d e ser estreitado a r t i f i c i a l m e n t e em cenários de
h i p o a l b u m i n e m i a (proteínas carregadas negativamente), hiperga-
m a g l o b u l i n e m i a (proteínas carregadas positivamente), bipercalce-
m i a o u hipermagnesemia
Todas as acidoses de intervalo a n i ô n i c o p o d e m ser explicadas
p o r u m dos o i t o mecanismos ( o u u m a combinação), listados
adiante de acordo c o m o esquema m n e m ó n i c o M U D P 1 L E S
(Tabela 35-4). A base fisiológica para o i n t e r v a l o a n i ô n i c o nessas
condições é o c o n s u m o de b i c a r b o n a t o n o t a m p o n a m e n t o de
ácido e m excesso. O s valores de Cl~ c o n t i n u a m n o r m a i s q u a n d o
o ácido e m excesso é qualquer u m , exceto HC1, p o r q u e o bicar-
b o n a t o p e r d i d o é reposto pelos ânions não-mensurados.
Metanol
E m b o r a o m e t a n o l , em si, não seja tóxico, ele é metabolizado
peio fígado para f o r m a l d e í d o e ácido f ó r m i c o . O a c ú m u l o desse
ácido leva à acidose metabólica c o m i n t e r v a l o a n i ô n i c o alto e a
sintomas clínicos de papilice óptica (perda de " c a m p o visual"),
edema r e t i n i c o e, f i n a l m e n t e , cegueira p o r atrofia d o n e r v o
ó p t i c o e defeitos neurológicos que p o d e m levar ao coma. O
m e t a n o l e outros álcoois ingeridos, c o m o o etilenoglicol, e t a n o l
e i s o p r o p a n o l , a u m e n t a r ã o a osmolalidade do plasma. Assim, na
presença de u m a acidose de intervalo a n i ô n i c o alto, a determi-
nação d o i n t e r v a l o referente à osmolalidade ( C a p í t u l o 24) ajudará
686 PARTE V Fisiopatologia

TABELA 3 5 - 4 C o n d i ç õ e s de Acidose Metabólica c o m Intervalos A n i ô n i c o s Alto e N o r m a l

Causa Acidas Retidos Outros Achados Laboratoriais

AG ALTO*
Toxicidade de metanol Formato t Intervalo osmolar (> 15 mOsmol/kg)
Uremia de insuficiência renal Sulfúrico, Fosfórico, orgânico t BUNre creatinina sérica
Diabetes meltrtus ou cetoacidose Acetoacetato e p-hidroxibutirato T Plasma e glicose urinária
Toxicidade de álcool etílico t Intervalo osmolar (> 15 mOsmol/kg)
Inanição
Toxicidade de paraldeído
Toxicidade de isoniazida ou ferro e isquemia Orgânico, principalmente lactato Isoniazida e ferro atuam como venenos mitocondriais
Acidose láctica Lactato
Toxicidade de etilenoglicoi Hipurato, glicolato, oxalato T Intervalo osmolar (> 15 mOsmol/kg), cristais de oxalato na urina
Toxicidade de salicilato Salicilato, orgânico Alcalose respiratória

AG NORMAL
Perda de fluido gastrointestinal Perda primária de bicarbonato
Diarréia grave Hipacalemia
Pancreatite K+ variável
Fístula intestinal
Acidoses tubulares renais (FTTAs) Sulfúrico, fosfórico, orgânico
RTA proximal (tipo II) pH urinário < 5,5, com K+ normal ou baixo
RTA distai (tipo 1) pH urinário > 5,5 com tiipocalemia (normalmente)
RTA tipo IV pH urinário < 5,5 com hipercalemia

'Embora haja ^anabihdaAí camiderát»t, • intertwln amãnica é <jnase semfyre >25 mmol/L nessas condições cem aceçãa dc insuficiência rena! urêmica.
1
Nitrogénio uréico sanguíneo (inteivalo dí referência: 8 a 25 mg/dL, ou ~ .3,0 a 9,0 mmol/L).

a d e t e r m i n a r a fonte d o ã n i o n não-mensurado, sugerindo análi- de ácidos orgânicos c o m u m a p r e d o m i n â n c i a para o ácido láctico.

ses toxicológicas específicas.
Uremia na Insuficiência Renal
A perda de massa t u b u l a r renal f u n c i o n a l resulta em formação
d i m i n u í d a de amónia, troca d i m i n u í d a de N a + - t T e G F R d i m i n u -
ída, todas resultando em excreção d i m i n u í d a de ácido ( C a p í t u l o
34). N o r m a l m e n t e , a acidose se desenvolve q u a n d o a G F R cai
abaixo de 20 m L / m i n . As concentrações de creatinina sérica e de
n i t r o g ê n i o uréico sanguíneo estão geralmente elevadas e são usadas
c o m o estimativas do grau de d a n o renal ou, mais propriamente,
c o m o uma estimativa da capacidade renal f u n c i o n a l restante.
Diabetes ou CetoacidosG
A patogênese da ceioacidose é discutida em detalhes n o C a p í t u l o
22. Os cetoácidos, c o m o o [3-hidroxibutirato e o 2-oxoglutarato,
acumulam-se e representam os ânions não-mensurados. O
a c ú m u l o desses "corpos cetônicos" causa u m a redução e m
H C O 3 " , u m a normalização o u redução e m cloreto sérico e u m a
elevação n o intervala a n i ô n i c o . A cetoacidose t a m b é m se acumula
e m estados de inanição e de s u b n u t r i ç ã o alcoólica.
Toxicidade de Paraldeído
A toxicidade de p a r a l d e í d o pode se desenvolver após a ingestão
crônica de paraldeído. A patogênese é p o u c o d e f i n i d a , mas a
acidose p o d e ser u m a cetose (negativo n i t r o p r u s s i a t o ) c o m o
ácido P - h i d r o x i b u t i r a t o c o m o o p r o d u t o acídico p r i n c i p a l . Os
pacientes c o m toxicidade de paraldeído possuem u m h á l i t o c o m
o d o r p u n g e n t e de maçã.
Isoniazida, Ferro ou Isquemia
Essas causas aparentemente não-relacionadas de acidose de inter-
valo a n i ô n i c o alto t ê m u m a característica e m c o m u m : o a c ú m u l o
P o r t a n t o , os "três" representam casos especiais na categoria geral
da acidose láctica que será discutida a seguir. A toxicidade t a n t o
do ferro q u a n t o da isoniazida, u m agente a n t i r n i c o b a c t e r i a n o
c o m u m e n t e usado n o t r a t a m e n t o o u p r o f i l a x i a da tuberculose,
envolve a p r o d u ç ã o de peróxidos tóxicos que a t u a m c o m o
venenos m i t o c o n d r i a i s , i n t e r f e r i n d o na respiração celular n o r m a l .
A i s q u e m i a tecidual pode resultaT de muitas causas; em geral, a
h i p e r p e r f u s ã o leva à h i p o x i a das células, o que resulta em u m
m e t a b o l i s m o anaeróbico c o m a c ú m u l o c o n c o m i t a n t e de ácidos
orgânicos ( p r i n c i p a l m e n t e lácticos).
Acidose Láctica
A acidose láctica, presente n o sangue c o m o í o n lactato (pfC = 3,8ó),
é intermediária n o metabolismo de carboidratos e é derivada,
p r i n c i p a l m e n t e , das células musculares e das hemácias ( C a p í t u l o
22). Ela representa o p r o d u t o f i n a l do metabolismo anaeróbico e
n o r m a l m e n t e é metabolizada n o fígado. A concentração de lactato
n o sangue é, p o r t a n t o , afetada pela taxa de produção e pela taxa
metabólica e depende de perfusão tecidual adequada. U m a u m e n t o
na concentração de lactato para mais de 2 m m o l / L e o a u m e n t o
associado de H + são considerados acidose láctica.
A acidose láctica causada p o r h i p o x i a tecidual grave é vista
na anemia grave, n o choque, na descompensação cardíaca e na
i n s u f i c i ê n c i a p u l m o n a r . Se a o r i g e m do lactato p u d e r ser retifi-
cada (p. ex., ataque apoplético e tecido h i p ó x i c o ) , o lactato será
r a p i d a m e n t e metabolizado para C 0 2 que é, então, e l i m i n a d o
desde que o sistema respiratório esteja intacro.
A acidose láctica t a m b é m é causada p o r (1) drogas e toxinas
c o m o etanol, m e t a n o l , biguanidos, isoniazida (ver discussão ante-
rior) e escreptozotocina; (2) defeitos hereditários e a d q u i r i d o s e m
enzimas envolvidas na gluconeogênse; (3) distúrbios c o m o acidose
grave, u r e m i a , insuficiência hepática, tumores e ataque apoplé-
 Fisiologia e Distúrbios da Água, Eletrólito e Metabolismo Ácido-Base
tico; (4) anestesia e (5) bactéria intestinal a n o r m a l produzindo
D-lactato (Capitulo 22).
A hiperventílação na acidose láctica é mais intensa do que
em outras formas de acidose metabólica. Acredita-se que isso se
deva à participação do centro respiratório na produção de ácido
láctico e à acidificação local m a i o r resultante do centro respira-
tório. D u r a n t e o exercício, as concentrações de lactato podem
aumentar significativamente de uma concentração, em média, de
~0,9 m m o l / L para - 1 2 m m o l / L . Porém, em condições normais,
o lactato é rapidamente metabolizado de m o d o que a "acidosc"
seja apenas transiente.
O lactato no f l u i d o espinal n o r m a l m e n t e se equipara às con-
centrações sanguíneas. E m casos de alterações bioquímicas n o
C N S , entretanto, os valores do lactato no CSF m u d a m indepen-
dente dos valores no sangue. O CSF aumentado pode ser visto
na hemorragia intracraniana, na meningite bacteriana, na epilep-
sia e em outros distúrbios do C N S . "
Etilenoglícol
O etilenoglicol é metabolizado para ácidos glicólicos e oxálicos e
para outros metabólitos ácidos. Seu metabolismo leva a uma
acidose com intervalos aniônicos altos e osmolares. O acúmulo
de matabólitos tóxicos pode c o n t r i b u i r apara a produção de
ácido láctico, que c o n t r i b u i para a acidose. A precipitação de
oxalato de cálcio e de cristais de h i p u r a t o n o trato u r i n á r i o pode
levar à insuficiência renal. Clinicamente, os pacientes desenvol-
vem uma variedade de sintomas neurológicos que p o d e m levar
ao coma. Alguns pacientes p o d e m desenvolver, quer só ou em
combinação, (1) p n e u m o n i a brônquica, (2) edema pulmonar, (3)
C H F , (4) hipertensão ou (5) parada cardiopulmonar. A dose letal
m í n i m a do etilenoglicol é - 1 0 0 m L para u m adulto de 70 lcg.
Intoxicação por Salicilato
Geralmente ocorre em concentrações sanguíneas de salicilato
acima de 30 m g / d L . O salicilato sozinho, u m â n i o n não-mensu-
rado, altera o metabolismo periférico, levando à produção de
váTios ácidos orgânicos sem predominância de qualquer ácido
específico. O processo, eventualmente, resulta em u m a acidose
metabólica c o m intervalo a n i ô n i c o alto. O salicilato também
estimula o centro respiratório a aumentar a velocidade e a pro-
fundidade da respiração, resultando em uma baixa P C O z , HCO~ 3
baixo e alcalose respiratória (ver seção Alcalose Respiratória).
Acidose de intervalo Aniônico Normal (Acidose
Inorgânica)
H m contraste c o m a acidose de intervalo aniônico alto, na qual
o bicarbonato é consumido no excesso de H + tamponado, a causa
da acidose na presença de u m intervalo aniônico n o r m a l é a
perda de f l u i d o rico em bicarbonato do r i m o u do trato gastroin-
testinal. A medida que o bicarbonato é perdido, mais íons C l "
são reabsorvidos com Na + ou K + para manter a neutralidade
elétrica e, assim, ocorre a hipercloremia (Figura 35-9). A acidose
de intervalo aniônico n o r m a l pode ser dividida em acidose h i f o
calêmica e normocalêmica, o que pode ajudar no diagnóstico dife-
rencial desse t i p o de distúrbio (Tabela 35-4).
Diarréia
A diarréia pode causar acidose devido à perda de Na~, K + e
H C O " 3 . U m a das principais funções exócrinas do pâncreas é a
produção de HCO~3 para neutralizar os conteúdos gástricos na
entrada para o duodeno. Se água, K + e H C O - ] não forem reab-
sorvidos no intestino, uma acidose metabólica de intervalo ani-
ônico n o r m a l Hipocalêmica irá se desenvolver. A hipercloremia
CAPÍTULO 35 687
resultante é causada pela reposição do bicarbonato perdido c o m
C l " para manter o equilíbrio elétrico.
Acidose Tubular Renal, Tipo I e II
Essas síndromes são predominantemente caracterizadas pela perda
de bicarbonato devido à secreção tubular d i m i n u í d a de H + (RTA
tipo I ou distai) ou reabsorção d i m i n u í d a de H C 0 3 (RTA tipo I I
ou proximal). 6 C o m o o principal poder acidificante da urina dos
rins está nos túbulos distais, as RTAs proximal e distai podem ser
diferenciadas pela mensuração d o p H u r i n á r i o . N a R T A p r o x i m a l ,
o p H urinário apresenta-se < 5,5, enquanto a RTA distai e os
túbulos distais estão comprometidos e o ptJ urinário é > 5,5.È
Inibidores de Anidrase Carbônica
A acetazolamida é a droga mais c o m u m nessa classe de agentes
terapêuticos. Ela é usada, c o m freqüência, como diurético leve.
Mais freqüentemente ela é empregada na alcalinização u r i n á r i a
e em pacientes c o m glaucoma de ângulo aberto o u doença aguda
da m o n t a n h a (altitude). A inibição da anidrase carbônica causa
perda de Na 4 , K" e H C O ~ 3 nos túbulos proximais e representa
uma R T A proximal farmacologicamente induzida.
Acidose de Intervalo Aniônico Normal Hipercalêmica
(Acidose Tubular Renal Tipo IV)
A falha dos rins para sintetizar renina, a falha do córtex adrenal
para secretar aldosterona e a resistência tubular renal à aldoste-
rona são as causas mais comuns desse tipo de acidose (chamada,
c o m freqüência, de R T A tipo IV). Isso inibe a reabsorção de N a "
e tanto í C quanto H + são, então, anormalmente retidos. O resul-
tado é a formação de amónia renal d i m i n u í d a e, conseqüente-
mente, a eliminação d i m i n u í d a de H + . Q u a n d o associada ao
volume aumentado do ECF, o reaproveitamento de H C O ~ 3 nos
túbulos pode estar d i m i n u í d o . N o r m a l m e n t e há uma insuficiên-
cia renal branda associada (creatinina sérica elevada), mas a u r i n a
ainda pode ser acidificada para u m p H < 5,5. Geralmente, a
hipercalemia também pode estar presente.
Mecanismos Compensatórios e Acidose
Metabólica
Os sistemas-tampão do sangue (principalmente o tampão de
ácido carbónico/bicarbonato) m i n i m i z a m as mudanças n o p H .
Na acidose, a concentração de bicarbonato d i m i n u i para dar u m a
razão de c H C O ^ c d C O j de < 20:1. O mecanismo de compensa-
ção respiratório responde para corrigir a razão com uma veloci-
dade e p r o f u n d i d a d e de respiração aumentadas para eliminar o
CO2. A Tabela 35-3 mostra a compensação esperada na acidose
e na alcalose e os valores laboratoriais correspondentes.
Mecanismo Compensatório Respiratório
A redução do p H na acidose metabólica estimula o mecanismo
compensatório respiratório e produz hipervenrilação (respiração
de Kussmaul), o que resulta na eliminação de ácido carbônico
como C 0 2 , na redução de F C O i (hipocapnia) e, conseqüente-
mente, na redução de cdCO-j.
Mecanismo Compensatório Renal
Se possível, os rins respondem para restaurar o p H n o r m a l ,
aumentando a excreção de ácido e a preservação de base (aumento
na velocidade da troca de Na + -H + , na formação de amónia e na
reabsorção de bicarbonato). Q u a n d o o mecanismo de compen-
sação renal está f u n c i o n a n d o , a acidez e a amónia urinárias estão
aumentadas.
688 PARTE V Fisiopatologia
Alcalose Metabólica
(Excesso de Bicarbonato Primário)
A alcalose ocorre quando o excesso de base é adicionado ao sis-
tema, a eliminação de base está diminuída, ou os fluidos ricos
em ácidos são perdidos (Tabeia 35-5). Qualquer dessas situações
pode levar a u m excesso de bicarbonato primário, de modo que
a razão de c H C 0 ~ 3 / c d C 0 2 seja > 20:1.
Q u a n d o o aumento no p H é grande o bastante, uma ativi-
dade neuromustular pode ser vista e, com u m p H acima de 7,55,
a tetania pode se desenvolver mesmo na presença de uma con-
centração sérica normal de cálcio total. A causa da tetania é uma
concentração d i m i n u í d a de cálcio ionizado livre provocada pelo
aumento na ligação de íons de cálcio pelas proteínas (principal-
mente a albumina) e outros ânions. A mensuração da quantidade
de C l " pode ajudar porque as causas da alcalose metabólica caem
nas categorias: C l " responsivo, Cl" resistente e base exógena
(Tabela .35-5 e Figura 35-3).
Alcalose Metabólica a Cl Responsiva
A maioria das causas de alcalose metabólica C l " responsiva ocorre
como resultado de hipovolemia (Tabela 35-5). Quando o ECF está
gravemente esgotado, o distúrbio ácido-base resultante é quase
sempre conhecido como "contração por alcalose". A retenção de
bicarbonato renal ocorrerá como resposta à hipovolemia sob a
ação da aldosterona aumentada. Isso também ocorrerá na reab-
sorção aumentada de Na + j u n t o a H C O " 3 e na excreção de K + e
H + . A bípocalemia resultante contribui para a alcalose, como
descrito previamente. O C l u r i n á r i o será < 10 m m o l / L à medida
TABELA 3 5 - 5 Condições que Levam ã Alcalose
Metabólica
CLORETO RESPONSIVO (CL URINÁRIO < 10 MMOL/L)
Contração por alcaloses
Vômito prolongado ou sucção nasogástrica
Obstrução duodenal pilórica ou superior
Terapia diurética prolongada ou abusiva (diuréticos de aíga)
Adenoma viloso
Estado pós-hipercápnicQ
Fibrose cística (reabsorção sistêmica não efetiva de Cl")
CLORETO RESISTENTE (CL" URINÁRIO > 20 MMOL/L)
Excesso de mineralocorticóide
Hiperaldosteronismo primário (adenoma adrenal ou, raramente,
carcinoma)
Hiperplasia adrenal bilateral
Hiperaldosteronismo secundário
Hiperaldosteronismo hiper-reninêmico (hipertensão)
Hiperplasia adrenal congênita (causada por deficiências de enzima
adrenal na produção de cortisol)
Excesso de glicoccrticóide
Adenoma adrenal primário (síndrome de Cushing)
Adenoma pituitário secretando AGTH (doença de Cushing)
Terapia com cortisol exógeno
ingestão excessiva de alcaçuz
Síndrome de Bartter (reabsorção defeituosa de Cl" renal)
BASE EXÓGENA
latrogênica
Terapia com fluido intravenoso contendo bicarbonato
Transfusão sanguínea maciça (sobrecarga de citrato de sódio)
Resinas de troca de cátions e antiácidos em pacientes em diálise
Carbenicilina ou penicilina em dose alta (associada à hipocalemia)
Síndrome "alcalina do leite"
que o C l " e o H C O "3 disponíveis são reabsorvidos com Na + . As
causas comuns da contração por alcalose incluem v ô m i t o prolon-
gado ou sucção nasogástrica, obstrução duodenal pilórica ou
superior, adenoma viloso (secreção desregulada de HC1) e o uso
de certos diuréticos. O tratamento consiste na reposição d a T B W
como água e comprimidos de N a C l ou infusão salina.
Alcalose Metabólica Cl~ Resistente
Essa condição é b e m menos c o m u m do que a alcalose metabólica
C l " responsiva e está quase sempre associada à doença subjacente
(hiperaldosteronismo primário ou síndrome de Cushing) ou a
u m a a d i ç ã o excessiva d e base e x ó g e n a . Nessas c o n d i ç õ e s , o CL"
u r i n á r i o será normalmente > 20 m m o l / L
Excesso de Mineralocorticóide ou de Glicocortícosteróide
Em estados de excesso adrenocortícal (endógeno, farmacológico
p r i m á r i o ou secundário), K" e H 4 são "desperdiçados" pelos rins
por causa da reabsorção aumentada de Na 4 estimulada pela ele-
vação de aldosterona ou de cortisol- A hipocalemia concomitante
quase sempre c o n t r i b u i para a alcalose e deve ser tratada com
terapia de reposição. O aumento resultante na concentração cie
K" tubular estimula a produção de N H 3 e, conseqüentemente, a
excreção de H " como N H Y As doenças nas quais os mineralo-
corticóides ou os glicocorticóides endógenos (ou ambos) estão
elevados incluem hiperaldosteronismos primário e secundário,
hiperplasia adrenal bilateral, adenoma produzindo h o r m ô n i o
adrenocorticóide pituitário ( A C T H ) (doença de Cushing) e ade-
nomas adrenais primários produzindo glicocorticóides (síndrome
de Cushing) ou aldosterona.
Base Exógena
Os exemplos nesta categoria incluem toxicidade de citrato após
transfusão de sangue maciça, terapia intravenosa agressiva com
soluções de bicarbonato, e ingestão de grandes quantidades de
leite e de antiácidos no tratamento de gastrite e de úlceras pép-
ticas ("síndrome alcalina do leite"). Este ú l t i m o exemplo é menos
observado desde a introdução do uso (agora mais difundido) de
antagonistas receptores de H 2 e de inibidores de bomba de
próton. Finalmente, o uso de antiácidos e de resinas de troca
catiônica em pacientes com insuficiência renal (especialmente
aqueles em diálise) pode resultar em uma alcalose metabólica.
Mecanismos Compensatórios na Alcalose
Metabólica
Os mecanismos compensatórios para a alcalose metabólica incluem
a compensação respiratória e, quando fisiologicamente possível, a
compensação renal.
Mecanismo Compensatório Respiratório
O aumento n o p H deprime o centro respiratório, causando uma
redução de C 0 2 (hipercapnia), o que, por sua vez, causa u m
aumento em c H i C O ^ e em c d C O i . Assim, a razão cHC~3/cdC0 2 ,
que foi originalmente aumentada, aproximando-se de seu valor
normal, embora as concentrações atuais tanto de cHCO~3 quanto
c d C O i permaneçam aumentadas. A resposta respiratória à alca-
lose metabólica é errada, e os aumentos em P C 0 2 são variáveis.
Mecanismo Compensatório Renal
Os rins respondem ao estado da alcalose com redução na troca
de Na + -H + , na formação de amónia e n o reaproveitamento de
bicarbonato. Essa resposta, entretanto, é embotada em condições
de hipocalemia e hipovolemia.
 Fisiologia e Distúrbios da Água, Eletrólito e Metabolismo Âcido-Base
Acidose Respiratória
Q u a l q u e r c o n d i ç ã o q u e d i m i n u a a e l i m i n a ç ã n de C 0 2 pelos
p u l m õ e s resulta e m u m aumentei de PCOT (hipercapnia) e em
u m excesso p r i m á r i o de dCO-? (acidose r e s p i r a t ó r i a ) . Logo, a
acidose respiratória só ocorre pela el i m i naç ão d i m i n u í d a de C 0 2 .
As causas da eliminaç ão d i m i n u í d a de C O z (Tabela 35-6) são
classificadas c o m o aguda o u crônica. A l t e r n a t i v a m e n t e , essas con-
dições p o d e m estar separadas d e n t r o daquelas causadas por
fatores que d e p r i m e m d i r e t a m e n t e o centro c o m p e n s a t ó r i o
( c o m o as drogas de ação central, t r a u m a d o C N S e infecções) e
daquelas que afetam o aparato respiratório o u causam obstrução
mecânica das vias aéreas. A doença p u l m o n a r obstrutiva é a causa
mais c o m u m . A respiração, o u respirar ar c o m alto c o n t e ú d o de
C 0 2 , t a m b é m pode causar u m P C O z alto. O a u m e n t o em PCO?
resulta n o a u m e n t o de c d C 0 2 (e, assim, H 2 C 0 3 q u e dissocia para
H e H C O ]) que, p o r sua vez, causa u m a redução na razão
c H C 0 ~ ; j / c d C 0 2 (Figura 35-6). U m a duplicação de PCO-i causará
u m a queda no p H de a p r o x i m a d a m e n t e 0,23 q u a n d o outros
fatores permanecerem constantes.
Mecanismo Compensatório e Acidose Respiratória
A compensação para acidose respiratória ocorre i m e d i a t a m e n t e
via tampões e, c o m o tempo, pelos r i n s e ainda, q u a n d o possível,
pelos p u l m õ e s .
Sistema-tampão
O excesso de ácido carbônico presente n o sangue é, até certo
p o n t o , t a m p o n a d o pelos sistemas-tampão de h e m o g l o b i n a e pro-
teína. O t a m p o n a m e n t o de C 0 2 causa u m a ligeira elevação em
c H C O ~ 3 . P o r t a n t o , n o estado pós-hipercápnico i m e d i a t o , essa
compensacão p o d e aparecer como uma alcalose metabólica
(Tabela 35-5).
TABELA 35-6 Condições que Levam à Acidose
Respiratória
FATORES QUE DEPRIMEM DIRETAMENTE 0 CENTRO RESPIRATÓRIO
Drogas como narcóticos e barbitúricos
Trauma da sistema nervosa central (CNS), tumores e distúrbios
degenerativos
Infecções do CNS, como encefalite e meningite
Estados comatosos, como acidente vascular cerebral, causado por
hemorragia intracraniana
Hipoventilação central primária
CONDIÇÕES QUE AFETAM 0 APARELHO RESPIRATÚHIO
Doença pulmonar obstrutiva crônica (causa mais comum)
Fibrose pulmonar
Estado asmático (grave)
Doenças das vias aéreas suseriores, como laringospasmo ou tumor
Infecções pulmonares (graves)
Incapacitação do movimento pulmonar pela efusão pleural ou pneumotórax
Síndrome de angústia respiratória do adulta
Doenças da parede torácica e deformidades da parede torácica
Distúrbios neurológicos afetando os músculos da respiração
OUTROS
Distensão abdominal, como na peritonite e ascite
Obesidade extrema (síndrome de Pickwíck)
Distúrbios do sono, como apnéia do sono
CAPÍTULO 3 5 689
Mecanismo Renal
O s rins r e s p o n d e m à acidose respiratória de m o d o similar ao q u e
r e s p o n d e m à acidose metabólica; p r i n c i p a l m e n t e c o m (1) troca
de N a + - H + a u m e n t a d a , (2) formação de a m ó n i a a u m e n t a d a e (3)
r e a p r o v e i t a m e n t o de b i c a r b o n a t o a u m e n t a d o . E m u m a acidose
respiratória crónica parcialmente compensada em estado estável,
o p H plasmático retorna até o estado de quase n o r m a l i d a d e ,
q u a n d o c o m p a r a d o à situação aguda (não-comptnsada). A com-
pensação renal não é efetiva antes de 6 a 12 horas e não é ideal
até dois a trés dias. N a acidose respiratória crônica, c o m o acon-
tece em pacientes c o m doença p u l m o n a r obstrutiva crónica
( C O P D ) , a compensação renal total p o d e seT observada mesmo
nos pacientes c o m P C 0 2 alto ("> 5 0 m m Hg). N o e n t a n t o , esses
pacientes c o m C O P D grave quase sempre têm u m a alcalose meta-
b ó l i c a imposta p o r várias causas, c o m o a d m i n i s t r a ç ã o p r o l o n g a d a
de diuréticos.
Mecanismo Respiratório
O a u m e n t o em PCO2 estimula o centro respiratório e resulta em
u m a velocidade e p r o f u n d i d a d e de respiração p u l m o n a r , desde
que o defeito p r i m á r i o não esteja n o centro respiratório. A eli-
m i n a ç ã o de C 0 2 pelos pulmões resulta em u m a d i m i n u i ç ã o de
c d C 0 2 e, assim, a razão de c H C 0 ~ 3 / c d C 0 2 e do p H se a p r o x i m a
do normal.
Alcalose Respiratória
U m a redução e m P C O j (hipocapnia) e o déficit p r i m á r i o resul-
tante em c d C 0 2 (alcalose respiratória) são causados p o r uma
velocidade o u p r o f u n d i d a d e aumentadas da respiração, o u ambas.
Logo, a causa básica da alcalose respiratória é a eliminação em
excesso de ácido pela via respiratória. A eliminação excessiva de
C O 2 reduz o P C 0 2 e causa u m a u m e n t o na razão c H C O ~ 3 / c d C O ?
(devido ao a u m e n t o em c d C 0 2 ) Esta ú l t i m a altera o e q u i l í b r i o
n o r m a l do sistema-tampão b i c a r b o n a t o / á c i d o carbônico, redu-
zindo a concentração de í o n de h i d r o g ê n i o e a u m e n t a n d o o p H .
Essa alteração resulta e m u m a d i m i n u i ç ã o em cHCO~3, o que, de
alguma f o r m a , m e l h o r a a troca n o p H Os análogos ás causas da
acidose e da alcalose respiratórias p o d e m ser classificados c o m o
aqueles c o m efeitos estimulantes sobre o centro respiratório e
c o m o aqueles que são resultados de efeitos sobre o sistema pul-
m o n a r . Essas e algumas condições adicionais subjacentes às alca-
loses respiratórias estão listadas n a Tabela 35-7.
Mecanismos Compensatórios na Alcalose
Respiratória
Os mecanismos compensatórios r e s p o n d e m à alcalose respirató-
r i a em dois estágios. N o p r i m e i r o estágio os tampões de hemácia
e tecidual f o r n e c e m íons de H + que c o n s o m e m u m a pequena
q u a n t i d a d e de H C O 3. O segundo estágio torna-se operaci onal
na alcalose respiratória p r o l o n g a d a e depende da compensação
renal, c o m o f o i descrito para a alcalose metabóli ca (reaproveita-
m e n t o d i m i n u í d o de bicarbonato).
\
690 PARTE V Fisiopatologia

TABELA 35-7 Fatores que C a u s a m Alcalose Respiratória

REFERENCIAS
1. Bockelman H W , Cembrowski GS, Kurtycz D F I , Garber C C , Westgard
ESTIMULAÇÃO NÃ0-PULM0NAR DO CENTHO RESPIRATÓRIO
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Grande desvio da direita para a esquerda (flC02 < 50 mm Hg)
Insuficiência cardíaca congestiva
Compensação respiratória após correção da acidose metabólica
OUTROS
Hiperventilação induzida por ventilador
*Os escados graves de alguns dtsses iisnirbios podem estar associados à acidose
respiratória, se a eliminação de CO z estiver gravemente comprometida.
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CAPÍTULO 3 6

Doenças do Fígado*
D. Robert Dufour, M.D.

OBJETIVOS qualquer órgão. N a cirrose, as células hepáticas são

substituídas p o r tecido cicatricial fibroso. A fibrose leva ao
1. Descrever a anatomia macro e microscópica do sistema hepático.
desenvolvimento da h i p e r t e n s ã o p o r t a l .
2. Definir os seguintes termos:
C o l a n g i t e Esclerosante: E s t r e i t a m e n t o i n f l a m a t ó r i o c r ô n i c o ,
Ácino hepático
não-bacteriano, dos duetos biliares, f r e q ü e n t e m e n t e
Tríade porta
associado à colite ulcerativa. O t r a t a m e n t o é atenuar a
Icterícia
obstrução através de dilatação o u cirurgia.
Hepatites aguda e crônica
Colestase: B l o q u e i o do f l u x o n o r m a l da bile. Pode ocorrer
Cirrose
devido à obstrução dos duetos biliares, r e s u l t a n d o em
Colestase aumenco da b i l i r r u b i n a na c o r r e n t e sanguínea (icterícia).
3. Listar e descrever as principais funções do fígado. D o e n ç a de W i l s o n : D i s t ú r b i o autossõmico recessivo associado
4. Listar as enzimas sintetizadas no fígado, bem como seu significado a quantidades excessivas de cobre nos tecidos,
clínico, e descrever os mecanismos de liberação das enzimas. p a r t i c u l a r m e n t e n o fígado e sistema nervoso central.
5. Descrever os dois principais padrões de lesão celular hepática D o e n ç a H e p á t i c a A l c o ó l i c a : A cirrose alcoólica é u m a
aguda e as causas de cada padrão. condição de doença hepática irreversível devido aos efeitos
6. Descrever como doses tóxicas de certas drogas induzem a lesão tóxicos do etanol e i n f l a m a ç ã o crônica n o fígado. O
hepática. desenvolvimento da cirrose está d i r e t a m e n t e relacionado
7. Referir os valores laboratoriais obtidos em cada uma das doenças c o m a q u a n t i d a d e e duração d o c o n s u m o de álcool.
hepáticas: E n c e f a l o p a t i a H e p á t i c a : C o n d i ç ã o usada para descrever os
Hepatite virai aguda efeitos tóxicos da insuficiência hepática n o sistema nervoso
Hepatite alcoólica aguda central A s características i n c l u e m confusão m e n t a l e falta
Hepatite isquêmica ou tóxica aguda de reação (coma).
Colestase H e m o c r o m a t o s e : D i s t ú r b i o genético raro, causado pela

Hepatite crônica deposição de h e m o s s i d e i i n a nas células parenquimatosas e

tecidos corporais, causando lesão tecidual e disfunção do
Cirrose
fígado, pâncreas, coração e h i p ó f i s e ; t a m b é m chamada de
Síndrome de Reye
doença de armazenamento de ferro.
Doença de Wilson
H e p a t i t e : I n f l a m a ç ã o do fígado.
H e p a t i t e A l c o ó l i c a : Lesão i n f l a m a t ó r i a aguda o u crônica do
DEFINIÇÕES E PALAVRAS-CHAVE
fígado, e m alcoólicos, que é p o t e n c i a l m e n t e progressiva,
A p o p t o s e - M o r t e celular geneticamente programada e m células
e m b o r a algumas vezes seja reversível
a n i m a i s e h u m a n a s que f u n c i o n a m n u i m a l m e n t e , q u a n d o
H e p a t i t e A u t o - í m u n e : U m a h e p a t i t e crônica, de o r i g e m auto-
o e n v e l h e c i m e n t o o u a c o n d i ç ã o e o estado da cé lula
i m u n e , geralmente c o m h i p e r g a m a g l o b u l i n e m i a e auto-
exigem.
anticorpos séricos.
Ascite: L í q u i d o seroso que se acumula na cavidade a b d o m i n a l .
H e p a t i t e C r ô n i c a : T e r m o coletivo para u m a s í n d r o m e clínica e
B i l e : L i q u i d o amarelo-esverdeado secretado pelo fígado e
patológica q u e possui várias causas e é caracterizada p o r
armazenado na vesícula biliar.
graus variáveis de necrose hepatocelular e i n f l a m a ç ã o por,
B i o t r a n s f o r m a ç ã o : Séries de alterações químicas de u m
pelo menos, seis meses.
c o m p o s t o (p. ex., uma droga) que o c o r r e m d e n t r o do c o r p o
H e p a t i t e V i r a i : I n f l a m a ç ã o do fígado causada p o r vírus. Os
p o r atividade enzimática.
vírus específicos da hepatite f o r a m identificados c o m o A , B,
C á l c u l o B i l i a r : Formação sólida na vesícula biliar, composta
C , D e E.
p o r sais biliares e colesterol.
H e p a t ó c i t o : A célula epitelial d o fígado.
C i r r o s e B i l i a r Primária.- F o r m a rara de doença hepática que
H i p e r t e n s ã o P o r t a l : Q u a l q u e r a u m e n t o da pressão da veia
resulta na destruição irreversível d o fígado e duetos biliares.
p o r t a ( n o fígado) devido à obstrução a n a t ô m i c a o u
A causa é desconhecida, mas acredita-se q u e seja u m
funcional (p ex., cÍTrose alcoólica) do f l u x o sanguíneo n o
mecanismo autO'imune.
sistema venoso p o r t a l .
C i r r o s e : D o e n ç a hepática caracterizada, patologicamente, pela
I c t e r í c i a : S í n d r o m e caracterizada p o r h i p e r b i l i r r u b i n e m i a e
perda da a r q u i t e t u r a l o b u l a r microscópica n o r m a l , c o m
deposição de p i g m e n t o b i l i a r na pele, m e m b r a n a s mucosas
fibrose e regeneração n o d u l a r . O t e r m o é algumas vezes
e esclera, r e s u l t a n d o e m aparência amarela da pele e da
usado para se referir à i n f l a m a ç ã o intersticial crônica de
es cl era dos olhos; chamada t a m b é m de icterus. E m neonatos
a icterícia é chamada t a m b é m de icterícia do n e o n a t o .
I n s u f i c i ê n c i a H e p á t i c a . C o n d i ç ã o de disfunção hepática grave,
* 0 a u t o r a g r a d e c i d a m e n t e r e c o n h e c e as c o n t r i b u i ç õ e s prévias em fase t e r m i n a l , a c o m p a n h a d a p o r d e c l í n i o do estado
dos D r s . K e i t h G . T o l m a n e R o b e r t Rej, nas quais se baseiam m e n t a l que p o d e variar de confusão m e n t a l (encefalopatia
partes deste c a p í t u l o . hepática) à falta de reação (coma hepático).
692 PARTE V Fisiopatologia
Necrose: C o n j u n t o de alterações morfológicas indicativas de
m o r t e celular e causadas pela progressiva ação degradativa
das enzimas; a necrose p o d e afetar grupos de células o u
parte de u m a estrutura o u u m órgão.
S í n d r o m e de Reye: Súbita e, e m algumas situações, doença
fatal d o cérebro (encefalopatia), c o m degeneração d o
fígado. O c o r r e e m crianças (a m a i o r i a entre 4 a 12 anos de
idade) após infecção v i t a l (varicela o u t i p o de influenza),
associada à ingestão de aspirina.
Varizes: Veias, artérias o u vasos linfáticos aumentados e
tortuosas.
X e n o b i ó t i c o s : Substâncias químicas que são estranhas ao
sistema b i o l ó g i c o . I n c l u e m compostos naturais, drogas,
toxinas ambientais, carcinógenos, inseticidas etc.
O fígado t e m u m papel crítico e central (1) n o metabo-
lismo, (2) n a digestão, (3) na detoxicação e (4) na elimi-
nação de substâncias d o c o r p o . T o d o o sangue o r i u n d o
d o trato i n t e s t i n a l passa, i n i c i a l m e n t e , pelo fígado, o n d e os pro-
dutos derivados da digestão dos a l i m e n t o s são processados, trans-
f o r m a d o s e armazenados. O fígado t e m t a m b é m u m papel c e n t r a l
n o m e t a b o l i s m o dos lipídios, carboidratos e proteínas, e sintetiza
os ácidos biliares, a partÍT d o colesterol, para facilitar a absorção
de lipídios e vitaminas. O fígado metaboliza t a n t o os compostos
endógenos q u a n t o os exógenos, c o m o drogas e toxinas através da
b i o t r a n s f o r m a ç ã o , p e r m i t i n d o a sua eliminação. 1 6 O fígado
desempenha funções endócrinas c o m o catabolismo dos h o r m ô -
nios tireoidíanos, d o c o r t i s o l e da v i t a m i n a D e sintetiza o fator 1
de crescimento semelhante à insulina, o angiotensinogênio e a eritro-
p o i e t i n a . M u i t a s dessas funções hepáticas p o d e m ser avaliadas
p o r p r o c e d i m e n t o s laboratoriais que f o r n e c e m informações sobre
a integridade d o fígado. 4
C o m o u m órgão grande, o fígado desempenha suas funções
c o m u m a extensa capacidade de reserva. E m m u i t o s casos, indi-
víduos c o m doença hepática m a n t ê m as funções n o r m a i s mesmo
c o m extensa lesão neste órgão. E m tais casos, a doença hepática
é reconhecida apenas pelo uso de testes que detectam a lesão.
N o r m a l m e n t e isto é realizado p o r medidas da atividade das
enzimas endógenas liberadas para o plasma e m alguns padrões
específicos de lesão tissular. A lesão hepática crônica envolve, c o m
freqüência, a fibrose d o fígado, e a detecção dos marcadores d o
processo f i b r ó t i c o pode ser u m i n d i c a d o r da gravidade de lesão.
O capítulo se i n i c i a c o m u m a discussão sobre a a n a t o m i a e
as funções b i o q u í m i c a s do fígado. E m seguida são discutidos os
vários estados de doenças que envolvem o órgão. A conclusão se
dá p o r meio dc u m a discussão sobre o uso de testes laboratoriais
que p e r m r t a m o r e c o n h e c i m e n t o e a caracterização dos padrões
de lesão hepática.
ANATOMIA DO FÍGADO
O fígado a d u l t o pesa, a p r o x i m a d a m e n t e , de 1,2 a 1,5 kg. Está
localizado abaixo do diafragma, n o q u a d r a n t e superior d i r e i t o d o
abdome, e é p r o t e g i d o pelas costelas, onde se fixa p o r ligamentos
de aderência (Figura 36-1).
Suprimento Sanguíneo
O fígado possui u m s u p r i m e n t o sanguíneo d u p l o . O p r i m e i r o é
a veia p o r t a , que transporta o sangue o r i u n d o d o baço e rico em
n u t r i e n t e s do trato gastrointestinal ( G I ) . A veia p o r t a fornece,
a p r o x i m a d a m e n t e , 7 0 % do s u p r i m e n t o sanguíneo paTa o fígado.
O segundo s u p r i m e n t o é a artéria hepática, que é u m r a m o do
eixo celíaco. A artéria hepática transporta para o fígado sangue
arterial rico e m oxigênio o r i u n d o da circulação central hepática.
Esses dois aportes sanguíneos f i n a l m e n t e se u n e m e f l u e m para
d e n t r o de sinusóides que c a m i n h a m entre os hepatócitos. A
drenagem venosa do fígado ocorre p o r m e i o das veias hepáticas
d i r e i t a e esquerda que desaguam n a veia cava i n f e r i o r , p r ó x i m o
à sua entrada no átrio d i r e i t o .
Drenagem Biliar
A drenagem hiliar se o r i g i n a nos canalículos biliares, que são
sulcos entre os hepatócitos adjacentes, que f o r m a m d ú c t u l o s que
se f u n d e m para f o r m a r os duetos biliares intra-hepáticos e, final-
m e n t e , se u n e m para f o r m a r os duetos biliares hepáticos d i r e i t o
e esquerdo, que emergem do fígado na p o r t a hepática e f o r m a m
o d u e t o hepático c o m u m . O d u e t o hepático une-se ao dueto
cístico da vesícula biliar, c r i a n d o o d u e t o biliar c o m u m (Figura
36-1), o q u a l penetra n o d u o d e n o (geralmente c o m o d u e t o
pancreático) na ampola de Vater. A vesícula biliar, localizada na
superfície i n f e r i o r d o l o b o d i r e i t o do fígado, armazena e concen-
tra a bile, u m a m i s t u r a de ácidos biliares e colesterol. O e s t i m u l o
h o r m o n a l i n i c i a d o pela ingestão de a l i m e n t o causa a c o n t r a ç ã o
da parede muscular da vesícula biliar, l i b e r a n d o os ácidos biliares
n o i n t e r i o r d o i n t e s t i n o para facilitar a digestão de l i p í d i o s .
Anatomia Microscópica
A u n i d a d e anatômica f u n c i o n a l d o fígado é o ácino, adjacente à
tríade porta, que consiste de u m r a m o da veia p o r t a , u m r a m o
da artéria hepática e u m dueto b i l i a r . C a d a ácino é u m a massa
de p a r ê n q u i m a hepático, e m f o r m a de prisma p o l i é d r i c o , s u p r i d o
p o r u m r a m o t e r m i n a l da veia p o r t a e da artéria hepática e
d r e n a d o p o r u m r a m o t e r m i n a l d o d u e t o b i l i a r O s vasos sanguí-
neos se i r r a d i a m e m direção à periferia, f o r m a n d o os sinusóides,
que p e r f u n d e m o fígado e d r e n a m , f i n a l m e n t e , na veia hepática
c e n t r a l ( t e r m i n a l ) (Figura 36-1). Os sinusóides são revestidos por
células endoteliais fenestradas ( p e r m i t i n d o a livre filtração d o
sangue) e células fagocíticas de K u p f f e r (Figura 36-1). A s células
de K u p f f e r , derivadas dos m o n ó c i t o s , c o n t ê m lisossomos que
d e g r a d a m a bactéria fagocitada e são o p r i n c i p a l local de cíearance
de complexos antígeno-anticorpo originados n o sangue.
A s principais células f u n c i o n a i s n o fígado são os hepatócitos,
responsáveis pela m a i o r i a das funções de sintese e metabólicas.
As células estreladas ( a n t e r i o r m e n t e referidas c o m o células de
Ito) estão localizadas entre o revestimento endotelial dos sinusói-
des e os hepatócitos. N o r m a l m e n t e , as células estreladas armaze-
n a m v i t a m i n a A e sintetizam ó x i d o n í t r i c o , que auxilia n a regu-
lação do f l u x o sanguíneo intra-hepático. A p ó s estímulo, as células
estreladas são transformadas e m células produtoras de colágeno,
sendo responsáveis pela fibrose e t a m b é m pela cirrose. As células
ovais estão localizadas n o i n t e r i o r dos dúctulos biliares periportais
e acredita-se que sejam células precursoras que p r o l i f e r a m após
lesão hepática e regeneram os duetos biliares e os hepatócitos.
O s u p r i m e n t o sanguíneo para cada ácino consiste e m três
zonas (Figura 36-2). A zona 1 é a área i m e d i a t a m e n t e adjacente
ao trato poTtal e é rica em lisossomos e m i t o c ô n d r i a s . A zona 3,
na periferia do ácino, é rica em retículo endoplasmático, é meta-
b o l i c a m e n t e m u i t o ativa e possui tensão de oxigênio relativamente
baixa. Esta área é mais suscetível à lesão, embora a zona 1 pareça
estar envolvida c o m a proteção d o fígado de lesão externa e for-
n e c i m e n t o de u m a base para a regeneração hepática.
Ultra-estrutura do Hepatócito
Os h e p a t ó c i t o s c o n t ê m u m a subestrutura de organelas bem
desenvolvida (Figura 36-3). A s m i t o c ô n d r i a s são o local da fosfo-
rilação oxidativa e da p r o d u ç ã o de energia. O retículo endoplas-
m á t i c o rugoso é o local da síntese de proteínas, e n q u a n t o o
 Doenças do Fígado CAPÍTULO 3 6 693

Área Veia
l ü £
.ip&menlo lri«n«jfcu esva
direito n. \ infe-icr Lnlxi
l cauoado

Lobo / Ligamento triangular

direi lo esquerda

^rnp^èdoj
Ligamento ..fi- % renal
.iikXi ffrjqtJfcrdi!
ca ronário V'
Ligamento 1 inamertn
falcifoi—e triangular dlrcslto
Vesícula bilia- / Área
Ligamento r>us
Superfície Diafragmática coronário
Voiu hepática v .'Vsiiis cava inTcnor
Sinusóides hepáticos Superfície Visceral
-no lóbulo V o i c , Espaço
Vfiir? / Lacuna contrsl 1 s /de Oiütyj
cenrre ._'y, .£^s , Células
hepática ,-^os,
"c:+í ^ " P ^ r
.... "
Veia porta
y * -^Células
do trato
'' henâiira^
intestinal
Vaso linfático

Artéria hepática ^'J-ãminas Canalículo biliar

íífiepáticas

::íreanalículo
t biliar
Dueto
biliar
Tecido Sinusóides
conjuntivo

... .. Duetos
i» . hepáticos direito e
esquerdo
3b? ./"V

Sinusóides
Dueto hepático
Veia porta do comum
Vesícula
[rato intestinal
biliar
. Veia sublobular
í) da veia central • u c t o biliar

Vesícula Biliar
Lóbulo Hepático

Figura 3€~1 E s t r u t u r a d o fígado. ( D e D o r l a n d ' a illustrated medicai d i c t i o n a r y , 3 0 t h ed. P h i l a d e l p h i a : W B

Saunders, 2 0 0 3 , plate 26.)

retículo endoplasmático liso contém microssomos envolvidos no Função Excretora Hepática

metabolismo de toxinas e drogas e síntese de colesterol e ácido
biliar. Os peroxissomos catalisam a (3-oxidação dos ácidos graxos
de cadeia média (7- 18C) e participam n o metabolismo do etanol
Os lisossomos contêm enzimas hidrolíticas que acuam como
varredoras de radicais livres; a deposição de ferro, lipofuscina (um
pigmento lipídico ferro-negativo), pigmentos biliares e cobre
ocorrem nos lisossomos. O aparelho de Golgi está envolvido na
secreção de várias substâncias, incluindo os ácidos biliares e a
albumina.
Os ânions orgânicos de origem endógena e exógena são extraídos
do sangue pelos capilares sinusóides, biotransformados e excretados
na bile ou na urina A avaliação desta função excretora fornece uma
informação clínica valiosa. Os testes utilizados mais freqüentemente
consistem em medidas de concentrações plasmáticas de compostos
produzidos endogenamente, como a bilirrubina e os ácidos biliares,
e a determinação da velocidade de remoção de compostos exógenos,
como a aminopirina, lidocaína e cafeína. Os testes de metabolismo
de drogas são também usados como marcadores de função em
transplantes hepáticos e doença hepática avançada.

FUNÇÕES BIOQUÍMICAS DO FÍGADO Bilirrubina

O fígado está envolvido em u m grande número de funções meta- A bilirrubina é u m pigmento derivado da degradação do heme
bólicas, sintéticas e excretoras. É extraída e biotransformada n o fígado e excretada na bile e na
694 PARTE V Fisiopatologia
Figura 36-2 S u p r i m e n t o s a n g u í n e o de u m ú n i c o á c i n o h c p á t i c o .
Zonas 1, 2 e 3 i n d i c a m v o l u m e s c o r r e s p o n d e n t e s e m u m a porção de u m a
u n i d a d e a c i n a r adjacente. A tensão de o x i g ê n i o e a c o n c e n t r a ç ã o de
n u t r i e n t e s d o sangue nos sinusóides, decresce da z o n a 1 para a zona 3.
B D , d u e t o b i l i a r ; H A , artéria hepática; PV, veia p o r t a ; C V , veia c e n t r a l .
( D e Z a k i m O , Boyer T D , H e p a t o l o g y : A textboolc o f liver disease, 3 r d
ed. P h i l a d e l p h i a : W B Saunders, 1996:10.)
urina. As metodologias químicas, bioquímicas e analíticas para a
biíirrubina e compostos relacionados são discutidas no Capítulo
28. A q u i incluímos apenas uma breve visão geral dos fatores
relevantes paTa o entendimento da doença hepática.
A biíirrubina é transportada para o fígado, fracamente asso-
ciada à albumina, em sua forma nativa não-conjugada Transpor-
tada para o interior do hepatócito ela é rapidamente conjugada
para produzir os glicuronídeos de biíirrubina, que são então
excretados para a bile por u m processo dependente de energia.
Este processo é altamente eficiente e os conjugados de biíirrubina
são detectáveis no plasma n o r m a l somente com a utilização de
técnicas altamente sensíveis. Na presença de monoglicuronídeo
de biíirrubina e albumina (e outras proteínas), estas são modifi-
cadas pós-síntese através d e ligações c o v a l e n t e s aos r e s í d u o s d e
lisina, produzindo biliproteina ou S-bilirrubina. As elevações de
biíirrubina conjugada ou S-bilirrubina constituem marcadores
altamente específicos de disfunção hepática (exceto em raros
distúrbios hereditários, como a síndrome de Dubin-Johnson). N o
trato intestinal, os glicuronídeos de biíirrubina são hidrolisados
e reduzidos pelas bactérias a urobilinogénios, que passarão pela
circulação enterepática, sendo excretados os pigmentos estercobi-
lina, mesobilina e urobilina.
O aumento da biíirrubina plasmática é classificado, tipica-
mente, como primariamente indireto (uma aproximação da biíir-
rubina não-conjugada) ou direto (uma aproximação do conjunto
de biíirrubina conjugada e biliproteina). O aumento de biíirru-
bina indireta indica uma superprodução de biíirrubina, geral-
mente causada por hemólise, ou uma redução do metabolismo
no fígado (basicamente por defeitos congênitos envolvendo a
uridina 5'-fosfato [UDP]- glicuronil transferase). C o m insuficiên-
cia hepática grave, a doença pode causar, primariamente, hiper-
b i l i r m b i n e m i a não-conjugada. O aumento da biíirrubina direta
geralmente resulta de hepatite aguda ou colestase (bloqueio ou
supressão do f l u x o da bile); sendo o percentual de biíirrubina
direta semelhante nos dais tipos de doença hepática. A biíirru-
bina na urina geralmente está presente quando ocorre aumento
da biíirrubina conjugada. C o m a resolução da doença hepática,
a biíirrubina conjugada é rapidamente removida e a biliproteina
pode se tornar a única forma presente; a biíirrubina da urina é
tipicamente ausente em tais circunstâncias. A elevação de biíir-
rubina conjugada raramente é observada em distúrbios congêni-
tos de excreção de biíirrubina, como na Síndrome de D u b i n -
Johnson e na excreção prejudicada de biíirrubina, como ocorre
na sepse ou outras doenças agudas.
Função de Síntese Hepática
O fígado possui uma grande capacidade de síntese e exerce u m
papel principal na regulação de proteínas, carboidratos e meta-
bolismo lipídico. Por exemplo, a síntese de proteína, glicose,
glicogênio, triglicerídeos, ácidos graxos, colesterol e ácidos bilia-
res ocorre no interior do fígado. C o m o os detalhes dessas sínteses
são discutidos em outros capítulos (Capítulos 18, 22 e 23), a
discussão nesta seção é limitada aos testes para avaliação da
função hepática.
Síntese de Proteínas
O fígado possui uma capacidade de reserva significativa, impe-
d i n d o que as concentrações de proteínas sejam reduzidas a menos
que haja uma lesão hepática extensa. A l é m disso, muitas proteí-
nas hepáticas apresentam meias-vidas relativamente longas, como
a albumina, de aproximadamente três semanas. A sensibilidade
e a especificidade das concentrações proteicas no diagnóstico de
doença hepática estão longe do ideal. Os padrões de alterações
das proteínas plasmáticas, observados na doença hepática, depen-
dem do tipo, gravidade e duração da lesão hepática. Por exemplo,
na disfunção hepática aguda há, geralmente, uma pequena alte-
ração no perfil das proteínas plasmáticas ou na concentração
proteica plasmática total; na insuficiência hepática fulminante
ou na lesão hepática acentuada, as concentrações de proteínas
hepáticas de meia-vida curta (como a transtirretina e protrom-
bina) cairão rapidamente, tornando-se anormais, enquanto as
proteínas de meia-vida mais longa não se alterarão. Na cirrose,
as concentrações de todas as proteínas plasmáticas sintetizadas
pelo fígado cairão com aumento das imunoglobulinas (relacio-
nado com deficiência da função da célula de Kupffer). As deter-
minações em série das proteínas plasmáticas contribuem para o
prognóstico da doença; por exemplo, o aumenco do eempo de
p r o t r o m b i n a durante a hepatite aguda sugere u m prognóstico
r u i m , enquanto o tempo de p r a t r o m b i n a tem sido usado como
parte da triagem do M E L D (Model for End-Stage Liver Disease)
para se afirmar o prognóstico em pacientes com cirrose.
Proteínas Plasmáticas
As proteínas plasmáticas discutidas adiante são examinadas em
maiores detalhes no Capítulo 18.
 Doenças do Fígado CAPÍTULO 3 6 695

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Figura 36-3 Porções de duas células hepáticas h u m a n a s m o s t r a n d o a relação das organelas e u m t í p i c o

c a n a l i c u l o b i l i a r ( B C ) , A s pontas da seta i n d i c a m as j u n ç õ e s de oclusão. N , N ú c l e o ; M , m i t o c ô n d i i a ; M k ,
m i c r o s s o m o ; O, G o l g i ; SER, r e t í c u l o e n d o p l a s m á t i c o liso; L, lisossomo, g, g l i c o g ê n i o . ( D e Z a k i m O , Boyer T D .
H e p a t o l o g y ; A t e x t b o o k o f liver dísease, 3 r d ed. F h i l a d e l p h i a : W B Saunders, 1996:20.)

Albumina. A albumina é a proteína sérica mais co m u mente
medida e é sintetizada exclusivamente pelo fígado. C o m doença
hepática, a hipoalbuminemia é notada primariamente na cirrose,
na hepatite auto-imune e na hepatite alcoólica. U m a considera-
ção importante nas medidas séricas c a sensibilidade dos métodos
que utilizam corantes em pacientes com doença hepática. Embora
as análises com verde de bromocresol possam superestimar os
valores da concentração de albumina mesmo em baixas concen-
trações, o método com vermelho de bromocresol fornece valores
falsamente negativos em pacientes com icterícia, devido à inter-
ferência da biíirrubina no local da ligação
Transtírretina. Esta proteína possui meia-vida curta, de 24 a 48
horas, tornando-a u m indicador sensível da capacidade de síntese
em curso. Na hepatite aguda, o fracasso em aumentar a transtír-
retina é u m indicador de insuficiência hepática fulminante e está
associado a u m prognóstico r u i m . E mais comumente usada com
medida do estado nutricional.
Imunoglobulinas. Geralmente as imunoglobulinas estão eleva-
das na (1) cirrose, (2) hepatite auto-imune e (3) cirrose biliar
primária, mas são normais na maioria dos outros tipos de doença
hepática. A imunoglobulina (IgG) está elevada na hepatite auto-
imune e na cirrose; I g M está elevada na cirrose biliar primária, e
a IgA tende a u m aumento em todos os tipos de cirrose. N e n h u m
desses achados é específico e raramente são usados no diagnós-
tico de doença hepática.
Ceruloplasmina. Esta proteína está reduzida na doença de
W i l s o n , cirrose e muitas causas de hepatite crônica, mas pode
estar elevada na (1) inflamação, (2) colestase, (3) hemocroma-
tose, (4) gravidez e (5) terapia estrogênica, mascarando o decrés-
cimo esperado na doença de Wilson. Ela é discutida em maiores
detalhes a seguir, na seção sobre doença de W i l s o n ,
arAntitripSina. Esta proteína é o principal inibidor de serina
protease no plasma (serpina) e está reduzida nas deficiências
homoiigóticas e cirrose, e elevada na inflamação aguda. E discu-
tida em maiores detalhes mais adiante, na seção sobre deficiência
de a,j-antitripsina.
a-Fetoproteína. Esta proteína, u m componente normal do
sangue fetal, reduz a nível adulto em torno de 1 ano de idade. U m
ligeiro aumento pode ser observado em pacientes com hepatite
aguda e crônica e indica regeneração hepatocelular. Está presente
em concentração bem mais elevada no carcinoma hepatocelular
( H C C ) e è discutida em maiores detalhes no Capítulo 43.
Proteínas da Coagulação
Devido à grande capacidade de reserva do fígado, a deficiência
de hemostasia geralmente não ocorre, exceto na doença hepática
grave ou de longa duração. O tempo de protromhina (PT) inves-
tiga a atividade do fibrinogênio (fator I), protromhina (fator II)
e fatores V, V I I e X. C o m o todos esses fatores são sintetizados
pelo fígado, u m tempo de protromhina prolongado geralmente
696 PARTE V Fisiopatologia
indica a presença de doença hepática significativa. Na colestase,
a deficiência de vitamina K causa também u m aumento no
tempo de protrombina. Neste caso, a normalidade da coagulação
é corrigida dentro de poucos dias através de injeção parenteral
de 10 mg de vitamina K. A o contrário, se o PT é prolongado
devido à doença hepatocelular, a síntese do fator é d i m i n u í d a e
a administração dc vitamina K não corrige o problema. O método
para detectar o PT na doença hepática permanece controverso,
mas o sistema de normatização internacional (INR)* não padro-
niza a medida de PT na doença hepática, como o faz na terapia
por varfarina.
Síntese de Uréia
Os pacientes com doença hepática em estágio terminal podem
apresentar baixas concentrações de uréia no plasma. A veloci-
dade de excreção da uréia na urina é menor do que em pessoas
saudáveis. A l é m disso, as concentrações plasmáticas da amónia,
precursora da uréia (ver adiante), c de aminoácidos estão aumen-
tadas na doença hepática terminal.
Funções Metabólicas Hepáticas
O fígado tem u m papel importante e central nas vias metabólicas
e de regulação. Por exemplo, a expressão funcional da complexa e
integrada estrutura das organelas inclui o metabolismo de drogas
(ativação e detoxificação) e a liberação de substâncias endógenas
e exógenas, como a amónia. U m clássico exemplo é galactosemia.
Nesta condição, a ausência congênita da enzima galactose-1-
fosfato uridiltransferase permite o acúmulo dc metabólitos
tóxicos da galactose-l-fosfato, que causa lesão no fígado, cérebro
e rins.
Metabolismo da Amónia
A principal fonte de amónia circulante é a ação das proteases
bacterianas, ureases e aminoxidases sobre os conteúdos do trato
gastrointestinal. A concentração de amónia na veia porta é de 5
a 10 vezes maior do que na circulação sistêmica. Sob circunstân-
cias normais, a maior parte da amónia é convertida em uréia
através do ciclo Krebs-Henseleit, nos hepatócitos (FigUTa 36-4).
Os estudos em animais e humanos mostraram que o aumento
da concentração de amónia na circulação (hiperamonemia)
exerce efeitos tóxicos n o sistema nervoso central. Existem várias
causas, herdadas ou adquiridas de hiperamonemia. As deficiên-
cias herdadas de enzimas do ciclo da uréia constituem as princi-
pais causas de hiperamonemia nas crianças.
As causas adquiridas mais comuns de hiperamonemia são as
doenças hepáticas avançadas e a insuficiência renal. A insuficiên-
cia hepática crônica ou grave (como ocorre na cirrose e na hepa-
tite fulminante, respectivamente), leva a uma redução significa-
tiva no metabolismo normal da amónia. A síndrome de Reye,
que é primariamente u m distúrbio do sistema nervoso central
com disfunção hepática mínima, também está associada à hipe-
ramonemia.
A encefalopatia hepática no paciente cirrótico é causada, com
freqüência, por sangramento gastrointestinal que aumenta a pro-
dução de amónia. Outras condições que desenvolvem encefalo-
patia incluem (1) excesso de proteína na dieta, (2) constipação,
(3) infecções, (4) drogas ou (5) desequilíbrio ácido-base e eletro-
Mnternational Nnrmalized Ratio é u m sistema estabelecido pela Organização
Mtmámí ãe Saiíáí (OMS) e o International Cotnmittee o n Thiombosis and
Hemosiasis para repoTtar os resultados dos restes de coagulação sanguínea. Todos
os resultados são padroniíados utilizando-se o índice de sensibilidade interna-
cional para o reagente trombopiastma e instrumentos combinados para realizar
o teste.
lítico. C o m o estas condições também aumentam as concentra-
ções de amónia, existe uma pequena correlação entre o aumento
da amónia e o nível de insuficiência hepática. Entretanto, infe-
lizmente, de forma individual, nos pacientes, existe uma pequena
correlação entre as concentrações plasmáticas de amónia e o nível
de encefalopatia. A persistência da concentração de amónia no
plasma é ú t i l no diagnóstico diferencial de encefalopatia, quando
não está claro se a encefalopatia é de origem hepática. É especial-
mente útil, também, para o diagnóstico da síndrome de Reye e
de distúrbios hereditários do metabolismo da uréia. Entretanto,
não auxilia em pacientes com doença hepática conhecida.
Se os valores da amónia em indivíduos saudáveis são m u i t o
maiores do que o esperado, deve-se considerar a existência e
posterior correção das possíveis fontes de erro pré-a na lítico. Estas
fontes incluem (1) contaminação (por uso de cigarros, utilização
de beparina amoníaca na anticoagulação), (2) o mecanismo de
coleta (uso prolongado do torniquete, mão fechada apertada
durante a coleta), ou (3) manipulação da amostra (atraso na
análise; amostra não refrigerada).
Metabolismo e Excreção de Xenobióticos
Os xenobióticos são substâncias estranhas removidas e metabo-
lizadas pelo fígado e, por isso, algumas são utilizadas como testes
de função hepática. Por exemplo, certas substâncias lipofílicas,
como (1) bromossulfoftaleína (BSP), (2) verde de indocianina
(ICG), (3) aminopirina, (4), cafeína, (5) lidocaína e (6) rosa
bengala, são excretadas na bile como compostos intactos, ou seus
conjugados, ou ambos. Normalmente a remoção desses xenobi-
óticos ocorre, quase que totalmente, pelo fígado e acredita-se que
seja u m transporte mediado por receptor e c o m gasto de energia.
C o m o a excreção para a bile é lenta, a eliminação dos xenobió-
ticos da corrente sanguínea depende (1) do fluxo sanguíneo
hepático, (2) da desobstrução da árvore biliar e (3) da função do
parênquima hepático.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA DOENÇA
HEPÁTICA
VáTÍas condições são indicativas de doença hepática e estas incluem
(1) icterícia, (2) hipertensão porta, (3) distúrbios na hemostasia (4)
liberação de enzimas em vários líquidos corporais.
Icterícia
A icterícia (também conhecida por icterus) é caracterizada pela
aparência amarela da (1) pele, (2) membranas mucosas e (3) da
esclera, e é causada pelo depósito de b i l i r r u b i n a . E a manifestação
clínica mais específica da disfunção hepática. N o entanto, a icte-
rícia não está presente em muitos indivíduos com doença hepá-
tica (especialmente doença hepática crónica) e pode ocorrer
também com hiperprodução de bilirrubina (hemólise) ou distúr-
bios congênitos do metabolismo da bilirrubina. A icterícia é cli-
nicamente aparente quando a concentração de b i l i r r u b i n a plas-
mática alcança 2 a 3 m g / d L (34 a 51 p m o l / L ) . Q u a n d o a remoção
de b i l i r r u b i n a do fígado para o tTato intestinal está prejudicada
(como na hepatite aguda e obstrução de dueto biliar), ela pode
ser acompanhada por fezes acólicas (de cor cinza). A elevação de
b ilirru b in a conjugada solúvel em água dá à urina uma cor de chá.
O metabolismo da b ilirru b in a é discutido no Capítulo 28. U m a
classificação de icterícia, com base na etapa do metabolismo
alterado da bilirrubina, é mostrada n o Quadro 28-3.
Hipertensão Portal
O fluxo venoso do (1) trato G I , (2) baço, (3) pâncreas e (4) vesí-
cuia biliar passa através da circulação porta (Figura 36-5). A
hipertensão p o r t a l ocorre quando há obstrução ao fluxo em
 Doenças do Fígado CAPÍTULO 3 6 697

F i g u r a 3 6 - 4 Principais vias metabólicas para utilização de amónia pelo hepatócito. As barras sólidas
indicam os locais de defeitos das enzimas primárias em vários distúrbios metabólicos associados à
hiperamonemia: (1) carbamil fosfato sintetase 1, (2) ornitina transcarbamilase, (3) argininossuccinato
sintetase, (4) argininossuccinato liase, (5) arginase, (6) transporte mitocondrial da ornitina, (7) propionil
Co A carboxilase, (8J metílmalonil CoA mutase, f 9) L -lisina desidrogenase e (10,) N-acetil glucamina
sintetase. As ímhds pontilhadas indicam o local da ativação (+) ou da inibição (-) da via. (De Flannery OB,
Hsia YH, Wolf B. Current status of hyperammonemia syndromes. Hepatology 1982;2:495-506. Copyright
1996 American Association for the Study of Liver Diseases. Reimpresso com permissão de Wiley-Liss, Inc.,
subsidiária de John Wiley & Sons, Inc.)

qualquer ponto, ao longo desse curso. As causas de obstrução
que levam à hipertensão porta são classificadas em (1) pré-sinu-
soidal, (2) sinusoidal e (3) pós-smusoidal. A hipertensão porta
pré-sinusoidal é causada, mais comumente, por trombose da veia
porta ou esquistossomíase. Dentre as causas importantes de
hipertensão pós-sinusoidal estão a obstrução da veia hepática
(síndrome de Budd-Chiari) e a insuficiência cardíaca congestiva.
A vasta maioria dos casos de hipertensão porta representa hiper-
tensão dos sinusóides, mais comumente causada pela cirrose.
Quando a pressão da veia porta aumenta, o sistema venoso
portal se dilata e forma conexões lacerais ao fluxo venoso sistê-
mico (Figura 36-6), levando a uma derivação portossistêmica.
Inicialmente, esta condição é clinicamente silenciosa, mas, à
medida que a hipertensão porta aumenta mais, as funções meta-
bólicas do fígado são comprometidas. U m a anormalidade deste
tipo é a alteração do metabolismo do estrógeno, que leva a (1)
telangiectasias e eritema palmar, (2) ginecomastia (em homens),
e (3) sangramento vaginal anormal e períodos menstruais irregu-
lares (em mulheres). A ineficiência das funções metabólicas pro-
teicas ocasiona o acúmulo anormal de amónia e de neurotransmis-
sores, ocasionando, finalmente, a encefalopatia hepática. Como a
maioria dos nutrientes chega através da veia porta, as funções de
síntese n o fígado são também prejudicadas, resultando em (1)
hipoalbuminemia (contribuindo para a ascite), (2) redução dos
fatores de coagulação (predispondo-se à hemorragia), e (3) redução
dos fatores trombolíticos, como a antitrombina (predispondo-se
à trombose venosa).
Sangramento das Varizes Esofágicas
A conseqüência mais grave, incompatível à vida da derivação
portossistêmica, é o desenvolvimento de varizes (veias aumenta-
das e tortuosas) que ocorrem por todo o trato G I , mas são mais
comuns no esôfago e no estômago. O sangramento das varizes
constitui uma das causas de morbidade e mortalidade em pacien-
tes com cirrose. As varizes estão presentes desde o diagnóstico de
cirrose, em cerca de 40% dos pacientes, e se desenvolvem em u m
adicional de 6% ao ano.
Ascite
Ascite é a passagem e o acúmulo de líquido na cavidade abdomi-
nal. A ascite é o achado clínico mais comum em pacientes com
hipertensão porta. Ela por si só, não é ameaçadora à vida, mas é
698 PARTE V Fisiopatologia
Figura 36-5 O sistema p o r t a l venoso. H V , V e i a h e p á t i c a ; JVC, veia cava i n f e r i o r ; JA/IV, veia m e s e n t é r i c a
i n f e r i o r ; L G V , veia gástrica esquerda; L R V , veia r e n a l esquerda; PV, veia p o r t a ; fiRV, veia r e n a l d i r e i t a ; SV, veia
esplénica; S M V , veia m e s e n t é r i c a s u p e r i o r . ( D e Z a k i m O , Boiyer T D . H e p a t o l o g y ; A t e x t b o o k o f liver disease, 3 r d
ed. P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s , 1996:721.)
desconfortável e pode comprometer a respiração. Predispõe
também os indivíduos à peritonite bacteriana espontânea, que é
prejudicial à vida. C o m o existem muitas causas de ascite, a carac-
terística que mais distingue a hipertensão porta é o aumento da
diferença entre as concentrações de albumina plasmática e a do
líquido ascítico (algumas vezes chamada de gradiente de albumina
sérica-ascite ou SAAG). U m gradiente maior que 1,1 g / d L con-
firma o diagnóstico de ascite caus ada por hipertensão porta.
Peritonite Bacteriana Espontânea
A ascite predispõe à peritonite bacteriana espontânea, definida
como bacteremia (caracteristicamente gram-negativa) na ausência
de r o m p i m e n t o mecânico do intestino. Geralmente se apresenta
em u m individuo com cirrose conhecida que desenvolve dor
abdominal, febre ou leucocitose. O diagnóstico é estabelecido
pelo exame do líquida ascítico; mais de 250 neutrófilos por
microlitro, ou mais de 500 na ausência de uma cultura de sangue
positiva, é considerado diagnóstico. A o contrário, uma peritonite
secundária está geralmente associada a (1) contagens mais altas
de neutrófilos, (2) baixa glicose no líquido ascítico e (3) alta
concentração de proteína.
Encefalopatia Hepática (Portossistêmica)
A encefalopatia hepática é u m distúrbio metabólico caracteri-
zado por u m amplo espectro de disfunções neuropsiquiátricas.
Pode ocorrer (I) como uma síndrome aguda, em pacientes com
insuficiência hepática aguda causada por hepatite virai ou indu-
zida por drogas, ou (2) como uma síndrome crônica associada à
cirrose e insuficiência hepática. U m a variedade de sistemas e
neurotransmissores está em disfunção na encefalopatia hepática,
mas a causa exata das alterações não é conhecida. As concentra-
ções plasmáticas de amónia raramente auxiliam no diagnóstico
e monitoração dos pacientes com este distúrbio. Entretanto, as
concentrações normais de amónia são úteis para excluir a ence-
falopatia hepática como uma causa de disfunção cerebral. U m a
exceção é o paciente que tem encefalopatia aguda de causa des-
conhecida. Nesta situação, as concentrações elevadas de amónia
sugerem insuficiência hepática aguda ou síndrome de Reye.
Síndrome Hepatorrenal
A síndrome hepatorrenal (HRS) refere-se à diminuição da função
renal decorrente de doença hepática. A hipertensão porta é u m
fator c o m u m em todos os casos de H R S que se desenvolve em
doença hepática crônica. Entretanto, a síndrome também pode
se desenvolver na insuficiência hepática aguda. Apesar de ante-
riormente ter sido associada a u m quadro terminal e rapidamente
progressivo de doença hepática, atualmente a HRS é classificada
em dois grupos principais. Por exemplo, a HRS ripo 2 é a mais
c o m u m e representa u m declínio estável ou lentamente progres-
sivo da função renal, devido à vasodilatação periférica e à vaso-
constrição renal. O tipo 1 ou H R S clássica, caracteriza-se pelo
rápido declínio da função renal, geralmente se desenvolvendo em
uma pessoa com H R S tipo 2 preexistente. A HRS tipn 1 geral-
mente se desenvolve quando ocorre uma diminuição aguda da
pressão sanguínea, freqüentemente devido a uma peritonite bac-
teriana espontânea ou sangramento de varizes.
A característica c o m u m em ambas as formas de HRS é a
ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, causada por
depleção do volume intravascular, acarretando retenção de água
e sais. Isto leva ao desenvolvimento de hiponatremia, hipocale-
mia, alcalose metabólica, baixa excreção de sódio e alta excreção
de potássio na urina e alta osmolaridade da urina.
 Doenças do Fígado CAPÍTULO 3 6 699

Veias de Sappey
Diafragma

Varizes esofágicas

Fígado

Parede
abdominal Omento Parede
abdominal

Veias de
Retzius

Veia
espermática

Veia abdominal
subcutânea

Veia hemorroidária superior

Veia de Retzius
Veia hemorroidária inferior

Figura 36-6 Locais da circulação colateral portossistêmica na cirrose hepática. ( D e S h e r l o c k S, D o o l e y J, eds

Diseases o f the liver and b i l i a r y system, 9 t h ed. L o n d o n - B k c k w e l l Scientific Publications,1993:134.)

Distúrbios da Hemostasia na Doença
Hepática
Vários fatores de coagulação são produzidos pelo fígado. Por-
tanto, anormalidades na hemostasia são comuns na doença hepá-
tica, particularmente na cirrose e na insuficiência hepática aguda.
Os, distúrbios do fibrinogênio, como a disfibrmogenemia,
também podem ser vistos tanto na doença hepática aguda quanto
na crônica, ocasionando extensão do tempo parcial da trombo-
plastina. A coagulação intravascular disseminada ocorre com a
necrose hepática aguda, provavelmente como resultado da libe-
ração de tromboplastina tecidual e defeito na remoção de inibi-
dores, como a antitrombina e proteína C. A trombocitopenia
(comum em pessoas com cirrose) pode contribuir para a coagu-
lação intravascular ineficaz. Embora seja comumente atribuída
ao seqüestro esplénico (hiperesplenismo), há evidências da des-
truição de plaquetas mediada por anticorpo. Pacientes com hepa-
tite auto-imune podem possuir anticorpos anticardiolipina e
anticorpos para plaquetas.
Enzimas Liberadas por Lesão Hepática
C o m o a função hepática é freqüentemente normal em muitos
pacientes com doença hepática, as atividades plasmáticas de
numerosas enzimas associadas à membrana, citosólicas e mito-
condriais são analisadas juntamente com o aumento em muitas
formas de doença hepática.
700 PARTE V Fisiopatologia
C o m o o padrão e o grau de elevação da atividade enzimática
variam com o tipo de doença hepática, estas avaliações são extre-
mamente úteis para reconhecimento e diagnóstico diferencial das
lesões hepáticas. Vários fatores contribuem para a utilização de
enzimas hepáticas no diagnóstico, como (1) especificidade teci-
duai, (2) distribuição dentro da célula, (3) perfil da atividade da
enzima no fígado e no plasma, (4) padrões de liberação e (5)
remoção do plasma.
Especificidade Teciduai
As cinco enzimas que são normalmente utilizadas n o diagnóstico
de doença hepática incluem (1) aspartato aminotransferase (AST;
E C 2.6.Í.1); (2) alanina aminotransferase (ALT; E C 2.6.1.2.); (3)
fosfatase alcalina (ALP; 3.1.3.1) e (4) y-glutamil transferase ( G G T ;
E C 2,3.2.2), que normalmente são utilizadas para a detecção de
lesão hepática e (5) lactato desidrogenase ( L D ; E C 1.1.1.27), que
é usada de forma ocasional. A L T e G G T estão presentes em
vários tecidos, porém as atividades plasmáticas refletem, prima-
riamente, a lesão hepática. A S T é encontrada no fígado, músculo
(cardíaco e esquelético) e, em proporção limitada, nos eritrócitos.
A L D rem u m a ampla distribuição e por isso é relativamente
inespecífica. A A L P é encontrada em vários tecidos, mas em
indivíduos normais, primariamente em ossos e fontes hepáticas.
Assim, com base na distribuição teciduai, a A L T e a G G T são
consideradas marcadores específicos para a lesão hepática.
Distribuição Subceiuiar
As enzimas são encontradas em diferentes locais dentro das
células. As AST, A L T e L D são enzimas citosólicas, e como tais,
são liberadas durante as lesões celulares, surgindo relativamente
rápido no plasma. N o caso da A S T e ALT, elas se apresentam
como isoenzimas nas mitocôndrias e no citosol dos hepatócitos,
e em outras células que contenham essas enzimas. Em relação à
ALT, a quantidade relativa de isoenzima m i t o c o n d r i a l é pequena
e sua meia-vida plasmática é extremamente curta, o que a torna
sem utilidade no diagnóstico. C o m a AST, a isoenzima mitocon-
drial representa uma fração significativa da A S T total dos hepa-
tócitos. Do contrário, A L P e G G T são glicoproteínas ligadas à
membrana, e a localização mais importante de ambas as enzimas
é na membrana dos canalículos dos hepatócitos.
Atividade Relativa no Fígado e no Plasma
Para as enzimas citoplasmáticas, a correspondência das concen-
trações relativas de enzima no fígado e no plasma constitui u m
parâmetro clinico importante. A atividade da A S T dentro dos
hepatócitos é cerca de duas vezes a da ALT, embora as atividades
plasmáticas sejam semelhantes. A o contrário, as atividades da L D
no hepatócito são muito mais baixas (relativas ao plasma) do que
as outras duas enzimas, mas as atividades plasmáticas da L D são
muitas vezes maiores do que as da A S T e ALT. Isto indica que,
na lesão hepática, a L D apresenta u m menor aumento quando
comparada a A S T e ALT. A concentração relativa de enzima no
tecido não é necessariamente a mesma na doença; na cirrose e
na desnutrição ocorre redução significativamente maior da A L T
do que da AST.
Mecanismos de Liberação
Vários mecanismos parecem estar envolvidos na liberação de
enzimas dos hepatócitos. A lesão celular é o mecanismo mais
simples que permite o extravasamento de enzimas citoplasmáticas,
porém uma liberação mínima de outros tipos de enzimas. O
álcool parece induzir a expressão de A S T mitocondrial na super-
fície dos hepatócitos. Não é surpresa que a hepatite alcoólica
esteja associada ao aumento de atividades plasmáticas desta isoen-
zima. O mecanismo de liberação de enzimas ligadas à membrana,
como G G T e ALP, para a circulação, é b e m menos compreendido,
mas parece ser (1) por aumento de síntese, (2) por fragmentação
da membrana pelos ácidos biliares e (3) solubihzação das enzimas
ligadas à membrana, através da ação dos ácidos biliares.
Velocidade de Remoção das Enzimas Plasrháticas
A remoção das enzimas plasmáticas hepáticas ocorre em tempos
diferentes. A meia-vida da A L T é de 47 horas, da A S T citosólica
17 horas; portanto, embora mais a A S T seja liberada do fígado,
a meia-vida m u i t o mais longa da A L T leva a atividades maiores
de A L T do que de A S T na maioria das formas de lesão hepato-
celular. A meia-vida da isoenzima hepática A L P varia entre 1 a
10 dias; o valor anterior parece corresponder melhor às alterações
vistas com a remoção de cálculos biliares. A meia-vida da G G T
foi descrita com 4,1 dias. O mecanismo pelo qual as enzimas são
removidas da circulação não é completamente conhecido, embora
a endocitose mediada por receptor, nos macrófagos do fígado,
provavelmente esteja envolvida.
DOENÇAS DO FÍGADO
O fígado possui u m número limitado de maneiras de responder
à lesão. A lesão aguda do fígado pode ser assintomática, mas com
freqüência se apresenta como icterícia. As duas principais doenças
hepáticas agudas são a hepatite aguda e a colestase. Geralmente
a lesão hepática crónica assume a forma clínica de hepatite
crônica; suas complicações em longo prazo incluem a cirrose e
H C C . A discussão de doença hepática será abordada principal-
mente sobre estes aspectos e em poucas doenças que diferem
deste padrão geral.
Padrões e Mecanismos de Lesão
A célula-alvo determina o padrão de lesão, assim, a lesão do
hepatócito leva à doença hepatocelular e a lesão da célula biliar
origina a colestase. Toda lesão celular pode induzir a fibrose
como uma resposta adaptativa o u de cura, porém a duração da
lesão e os fatores genéticos determinam se ocorrerá cirrose o u
u m carcinoma (Figura 36-7).
A morte celular ocorre por necrose ou apoptose, ou ambas.
A necrose celular ocorre como resultado de u m ambiente nocivo
e é referida como "assassínio". A lesão tóxica provocada por
compostos como o tetracloreto de carbono, aspirina e paraceta-
mol 9 ocorre na maior parte por necrose. A apoptose ocorre como
resultado de u m programa de morte celular acelerado, no qual a
célula c o n t r i b u i para a sua própria m o r t e e, portanto, comete
"suicídio". Independente da causa, a morte celular leva, tipica-
mente, ao extravasamento de enzimas citoplasmáticas.
Os testes em laboratório são úteis na distinção (1) do padrão
da lesão (hepatocelular versus colestática), (2) cronicidade da lesão
(aguda versus crónica) e (3) gravidade da lesão (branda versus
acentuada). Em geral, (1) as enzimas aminotransferases e a fosfa-
tase alcalina (ALP) são usadas para distinguir o padrão, (2) a
albumina plasmática para determinar a cronicidade e a concen-
tração (3) do fator V ou do TP, para determinar a gravidade. A t é
o momento, o único m o d o de detectar a fibrose com precisão é
a biópsia hepática.
Distúrbios do Metabolismo da Bilirrubina
Os defeitos do metabolismo da bilirrubina que resultam em
icterícia ocorrem em cada etapa da via metabólica. A via meta-
bólica e os defeitos relacionados com esses defeitos são discutidos
no Capítulo 28.
 Doenças do Fígado C A P Í T U L O 3 6 701

r
Recuperação
sem seqüela Carcinoma
Regeneração hepatocelular
l 1 L U W I LJIQ I

Lesão
hepática
Lesão
crônica
Fibrose
(cura) Cirrose
X Morte
aguda

Hipertensão porta
(varizes esofágicas, ascite,
encefalopatia)
Falha na
regeneração

Hepatite — •. Recuperação
K v
fulminante

Morte

Figura 36-7 H i s t ó r i a n a t u r a l da doença hepática.

TABELA 36-1 Tipos de Hepatite V i r a i

A B G D E G

Tipo RNA DNA RMA Parcial RNA RNA

Período de incubação (d) 45-50 30-150 15-160 30-150 20-40 Desconhecido
Transmissão
Fecal oral Sim Não Min Não Sim Nao
Doméstica Sim Min Min Sim Sim Não
Vertical Não Sim Min Sim Não Sim
Sangue Raro Sim Sim Sim Desconhecido Sim
Sexual Não Sim Min Sim Desconhecido Sim
Diagnóstico IgM Anti-HAV HBsAg, PCR, IgM anti-HBc Anti-HCV, PCR Anti-HDV Anti-HEV Anti-HGV
Estado de portador Não Sim Sim Sim Sim Sim
Hepatite crônica Não 10% 80% Sim Não Não
Câncer de fígado Não Sim Sim Não Mão Não
Prevenção
Vacina Sim Sim Não Sim* Mão Não
Imunogiobuíína Sim Sim Não Sim* Não Não
Resposta ao interferon Não usado 50% 20% a 45% Sim Não usado Sim

M i n , Mínima; HAV, víms da hepatite A ; HBsAg, ttníígeno dt superfície da hepatite. B; PCR, reação em cadeia da JíolimÊttiSÉ; IgM, ímunoglobuliM M ; HCV, vírus da hepatite C;
HDV, vírus da hepatite D; HtíV, vírus da hepatite Ej HGV, vírus da ha/ia ti te • .
^Vacinação t imunização passiva contai H B V protege comra a infecção por H D V

Infecção Hepática Virai D o i s testes são usados c o m u m e n t e para avaliar a exposição

F o r a m i d e n t i f i c a d o s cinco vírus ( A , B, C , D , E) c o m o causas de
infecção q u e t ê m c o m o alvo p r i n c i p a l o fígado. A l é m disso,
o u t r o s vírus p o d e m infectar o fígado c o m o parte de u m a infecção
mais generalizada e, entre eles, estão o citomegalovirus ( C M V ) ,
o virus Epstein-Barr ( E B V ) e o virus do herpes simples ( H S V )
A s várias hepatites virais estão listadas na Tabela 36-1. Apenas a
hepatite A , B e C serão discutidas nesta seção.
Vírus da Hepatite A
O v i r u s da hepatite A ( H A V ) é a causa mais c o m u m de h e p a t i t e
v i r a i aguda na A m é r i c a d o N o r t e , embora sua i n c i d ê n c i a t e n h a
sido reduzida c o m a vacinação. As epidemias f o r a m associadas à
c o n t a m i n a ç ã o fecal da água e dos alimentos. E n q u a n t o a m a i o r i a
dos adultos c o m infecção aguda p o r H A V torna-se ictérica, a
m a i o r i a das crianças permanece assintomática. N ã o existe f o r m a
crônica de hepatite A , mas a colestase (manifestada por várias
semanas de icterícia e p r u r i d o ) p o d e ocorrer em alguns adultos.
ao H A V . A n t i c o r p o s totais para H A V se desenvolvem após a
exposição n a t u r a l o u após i m u n i z a ç ã o e parecem persistir d u r a n t e
t o d a a vida após a infecção n a t u r a l e, p o r pelo menos, 20 anos
após a vacinação A I g M a n t i - H A V se desenvolve r a p i d a m e n t e
c o m a exposição aguda e geralmente permanece detectável p o r 3
a 6 meses. C o m a redução da i n c i d ê n c i a da doença aguda pelo
H A V , a m a i o r i a dos resultados positivos para I g M a n t i - H A V
representa falso-positivosj os Centers for Disease C o n t r o l a n d
P r e v e n t i o n ( C D C ) r e c o m e n d a m que o teste seja usado apenas na
vigência de hepatite aguda.
Vírus da Hepatite B
O vírus da h e p a t i t e B ( H B V ) é a causa mais c o m u m de infecção
v i r a i crônica. Estima-se e m 3 5 0 m i l h õ e s o n ú m e r o de pessoas que
estão c r o n i c a m e n t e infectadas c o m o H B V e que aproximada-
m e n t e u m terço da população m u n d i a l tenha sido exposto ao
H B V , A freqüência de portadores crônicos de H B V é alta na Ásia
e na A f r i c a , mas m u i t o m e n o s c o m u m entre as pessoas nascidas
702 PARTE V Fisiopatologia
na A m é r i c a do N o i t e e na E u r o p a . O H B V é t r a n s m i t i d o através
das secreções corporais, p r i n c i p a l m e n t e p o r c o n t a t o sexual o u
p o r via parenteral. A transmissão t e m sido encontrada da mãe
para a criança, geralmente d u r a n t e o u apôs o p a r t o (chamada de
transmissão vertical). E m algumas regiões do m u n d o , c o m altas
taxas de infecção crônica, a transmissão é vertical. C o m o discu-
t i d o mais tarde, a infecção crônica p o r H B V p o d e apresentar
várias formas, p o r é m n e m todas t ê m o m e s m o significado.
A hepatite B é causada p o r u m vírus cujo genoma é D N A ,
de 4 2 - n m , m e m b r o da f a m í l i a h^padnaviridae. Os hepadnavírus
são i n c o m u n s p o r q u e se r e p r o d u z e m u t i l i z a n d o a tTanscriptase
reversa a p a r t i r de u m m o d e l o de R N A e D N A , e sendo, por-
tanto, propensos a cepas mutantes. V á r i o s mutanres t ê m i m p o r -
tância clínica. Os m u t a n t e s que i m p e d e m a produção do antí-
geno e da hepatite B ( H B e A g ) , mas que p e r m i t e m a produção d o
a n t i c o r p o específico (anti-HBe), são c o m u n s na maior parte d o
m u n d o e Tepresentam até 2 5 % das infecções crônicas na A m é r i c a
d o N o r t e Isto l i m i t a a u t i l i d a d e do H B e A g c o m o u m marcador
de replicação virai. Os mutanres resistentes aos inibidores da
transcriptase reversa, utilizados c o m u m e n t e para c o n t r o l a r a
infecção crônica p o r H B V , se desenvolvem em m u i t o s i n d i v í d u o s
tratados p o r longo período. A l g u m a s mutações envolvem a
porção do antígeno de superfície ( H B s A g ) , reconhecido pelos kits
de H B s A g e pelos a n t i c o r p o s desenvolvidos e m resposta à vacina
para H B V , p o d e n d o causar infecção que não é detectada pelos
testes laboratoriais de r o t i n a .
Imunização
A hepatite B p o d e seT prevenida p o r imunização passiva ( i m u n o -
g l o b u l i n a [ H B I G ] da hepatite B) o u imunização ativa (vacina
r e c o m b i n a n r e da hepatite B). I n i c i a l m e n t e a vacinação f o i dire-
cionada para os i n d i v í d u o s de alto risco, c o m o (1) bebês infecta-
dos pelas mães, (2) i n d i v í d u o s c o m práticas sexuais promíscuas,
(3) profissionais da área de saúde e (4) os que m a n t i n h a m con-
tatos sexuais c o m i n d i v í d u o s infectados. A t u a l m e n t e , muitas
áreas requerem vacinação de r o t i n a nas crianças.
Testes Diagnósticos para Hepatite B
O H B s A g é p r o d u z i d o e m excesso pelo vírus e é usado c o m o teste
laboratorial para detectar a infecção p o r H B V em curso. Está
presente nas infecções aguda e crônica. O a n t i c o r p o para o cerne
do antígeno da hepatite B (anti-HBc) é o a n t i c o r p o contra H B V
mais c o m u m e n t e detectado. D o i s métodos são usualmente empre-
gados; I g M e anti-HBc total. A avaliação de anticorpos totais mede
os anticorpos I g G e I g M e geralmente é positiva durante a vida,
após a exposição. A I g M anti-HBc geralmente ê positiva p o r 3 a
6 meses após infecção aguda, mas ocasionalmente está presente
t a m b é m c o m a infecção crônica p o r H B V A presença do anti-
c o r p o d i r i g i d o para o antígeno de superfície da hepatite B (anti-
HBs) é considerada evidência de i m u n i d a d e para hepatite B e é
o Único marcador e n c o n t r a d o naqueles que receberam vacina
para hepatite B; c o m a "resolução" de u m a infecção n a t u r a l , a
m a i o r i a dos i n d i v í d u o s desenvolve ambos, anti-Hbs e anti-Hbc.
O H B e A g e o anti-Hbe são usados geralmente apenas no con-
texto de infecção crônica p o r H B V . O H B e A g é produzido c o m as
partículas virais replicativas, mas não é parte da partícula virai. Ele
é usado c o m o marcador de persistência de vírus infecciosos; seu
desaparecimento e o aparecimento de anti-HBe são usados c o m o
indicadores da conversão para o estado não-rep li cativo e como meta
para o tratamento antiviral, A presença de H B e A g indica sempre
viremia persistente; sua ausência não é segura na indicação de perda
de vírus circulante, c o m o discutido adiante.
O D N A v i r a i da hepatite B c o n s t i t u i m e d i d a direta do vírus
circulante. Ele é m e d i d o d i r e t a m e n t e o u após amplificação d o
D N A virai. O m é t o d o de amplificação detecta quantidades
ínfimas de vírus, sendo agora a m p l a m e n t e usado. N ã o está defi-
n i d o quantas cópias do D N A do H B V representam v i r e m i a cli-
n i c a m e n t e i m p o r t a n t e . E n t r e t a n t o , as orientações da prática
clínica a d o t a r a m o n ú m e r o de 100.000 c ó p i a s / m L (20.000 I U /
m L ) c o m o nível de v i r e m i a " c l i n i c a m e n t e significa eiva". Os
estudos m o s t r a r a m que o risco de complicação a u m e n t a c o m a
carga v i r a i entre 1.000 e 10.000 cópias/ml. 1 0 C o m o t r a t a m e n t o ,
a p r i m e i r a evidência de resposta é o d e c l í n i o de D N A do H B V .
Vírus da Hepatite C
O vírus da hepatite C ( H C V ) 1 4 é a causa mais c o m u m de hepatite
crônica na A m é r i c a d o N o r t e , E u r o p a e Japão. Estima-se que na
população m u n d i a l 170 milhões de pessoas n o m u n d o estejam
infectadas. A infecção por H C V ocorre p r i n c i p a l m e n t e através
do plasma. Os principais fatores de risco são o uso de drogas
injetáveis e a transfusão sanguínea, antes dos testes de triagem de
sangue q u e se i n i c i a r a m em 1990. O H C V é u m flavírus genoma
R N A , c o m alta taxa de mutação espontânea. Existem seis genóti-
pos principais (< 7 0 % de h o m o l o g i a dos nucleotídios), ao longo
de u m n ú m e r o de subtipos ( 7 7 % a 8 0 % de homologia)
Prevenção
A prevenção da hepatite C é mais d i f í c i l d o que H A V e H B V .
N o entanto, houve u m decréscimo de 8 0 % na incidência de H C V
aguda d u r a n t e a década passada devido aos testes para H C V entre
os doadores de sangue e as práticas de injeção segura, instituídas
para reduzir o risco de infecção pelo vírus da i m u n o d e f i c i ê n c i a
humana (HIV).
Testes Diagnósticos para Hepatite C
O a n t i c o r p o para H C V ( a n t i - H C V ) é o p r i n c i p a l teste de rastre-
a m e n t o para a exposição ao H C V . Testes de segunda geração
tornam-se positivos, em média, 12 semanas após a exposição,
e n q u a n t o os de terceira geração tornam-se positivos geralmente
após 9 semanas de exposição. As recomendações atuais do C D C
sugerem o uso de u m valor de corte ( S / C ) m e n o r que 3,8 para
a segunda e terceira geração de imunoensaios c o m o E L I S A
(enzyme-linked immunosoTbent assa;?), um valor de S / C menor qu
8,0 para o teste de q u i m i o l u m i n e s c ê n c i a , e u m v a l o r de S / C de
10 para o teste M E I A (microparticle enzyme immunoassay} para
d e f i n i r resultados positivos baixos. Recomenda-se que as amos-
tras c o m baixo valor de S / C sejam c o n f i r m a d a s pelo uso d o teste
immunohlot R I B A (recombmant immunoblot assay), que é semelhan
ao W e s t e r n b l o t ( C a p í t u l o 6).
O R N A d o H C V é usado para detectar a infecção ativa. A
rápida separação d o soro do coágulo é crítica para a m e d i d a
precisa do R N A do H C V , Os testes para R N A H C V geralmente
usam padrões qualitativos e q u a n t i t a t i v o s , e m b o r a m u i t o s labo-
ratórios não e m p r e g u e m o teste q u a l i t a t i v o p o r q u e testes quanti-
tativos mais recentes possuem l i m i t e s de detecção semelhantes
aos testes qualitativos originais. O g e n ó t i p o do H C V c o n s t i t u i
u m p a r â m e t r o i m p o r t a n t e d o pré-tratamento. O g e n ó t i p o é deter-
m i n a d o pelo seqüenciamento direto o u ensaio de sonda.
Hepatite Aguda
A h e p a t i t e aguda refere-se a u m a lesão aguda d i r e c i o n a d a c o n t r a
os hepatócitos. A lesão pode ser mediada direta o u indireta-
mente. A lesão direta ocorre c o m certas drogas, c o m o o parace-
t a m o l , o u c o m a isquemia. A lesão i n d i r e t a é mediada i m u n o l o -
gicamente e ocorre c o m as hepatites virais e m u i t a s drogas,
i n c l u i n d o o etanol. N a lesão direta ocorre de f o r m a típica u m
 Doenças do Fígado CAPÍTULO 3 6 703

rápido aumento das enzimas citosólicas, com a AST, A L T e L D ,
seguida por redução a valores semelhantes aos valores conhecidos
de meia-vida. C o m a lesão indireta, há (1) aumento gradual das
enzimas citosólicas, (2) uma fase de equilíbrio platô, e (3) redução
gradual da elevação das enzimas. Embora a icterícia seja o achado
clínico principal que leva ao reconhecimento da hepatite aguda,
ela freqüentemente está ausente. U m aumento de atividade da
A S T maior que 200 I U / L , ou da atividade da A L T maior que
300 I U / L , tem sensibilidade e especificidade clínicas maiores que
90% para hepatite aguda. A A L P é, em geral, levemente aumen-
tada e é três vezes menor que o l i m i t e de referência superior em
90% dos casos de hepatite aguda. A elevação da biíirrubina,
quando presente, é predominantemente de biíirrubina de reação
direta, em uma porcentagem total semelhante à da obstrução do
dueto biliar. Em geral, a função de síntese do fígado é bem pre-
servada na maioria das formas de hepatite aguda; o prejuízo da
função de síntese é u m importante preditor da insuficiência
hepática aguda. Estas e outras características que são úteis para
o diagnóstico diferencial da hepatite aguda estão resumidas na
Tabela 36-2.
O resultado da hepatite aguda é variável. Na maior parte dos
casos ocorre a recuperação completa e a regeneração do fígado
leva à normalidade da estrutura e função do órgão. C o m algumas
viroses a deficiência em remover a infecção leva ao desenvolvi-
mento da hepatite crônica. E m pequena porcentagem dos casos,
a destruição maciça do fígado leva à insuficiência hepática aguda
(hepatite fulminante), que está associada à alta taxa de mortali-
dade a menos que ocorra u m transplante hepático.
Hepatite Virai Aguda
Todas as formas de hepatite virai aguda possuem u m curso clínico
semelhante, com elevações notórias nas aminotransferases, comu-
mente entre 8 a 50 vezes os limites superiores de referência. A
A L T é tipicamente maior que a A S T devido à sua remoção mais
lenta. As elevações enzimáticas apresentam u m pico antes da
ocorrência do pico de biíirrubina e permanecem elevadas, em
média, por 4 a 5 semanas (mais para A L T do que A S T por causa
da sua meia-vida mais longa). A incidência de hepatite virai aguda
reduziu a valores inferiores a 2 0 % dos valores encontrados nos
últimos anos de 1980, provavelmente devido à imunização para
H A V e H B V e o uso seguro de injeções e práticas sexuais.
Hepatite A Aguda
E m adultos, cerca de 70% daqueles com infecção aguda por H A V
desenvolvem icterícia. Em crianças, a infecção aguda por H A V segue
quase sempre não reconhecida e apenas 10% tornam-se ictéricas.
O anticorpo IgM (IgM anti-HAV) surge no curso inicial da doença
e persiste, em média, por 2 a 6 meses e é o melhor teste para o
diagnóstico de infecção aguda por HAV.
Hepatite B Aguda
Assim como na HAV, a maioria das infecções em crianças é clini-
camente silenciosas. Estima-se que 30% a 5 0 % dos adolescentes
e adultos com infecção aguda por H B V desenvolvam icterícia. O
resultado da infecção aguda p o i H B V é fortemente influenciado
pela idade e pelo estado imune, como discutido anteriormente.
O curso sorológico da hepatite B aguda está ilustrado na Figura
36-8. O HBsAg é o primeiro marcador sorológico a aparecer (1
a 2 meses após a infecção, antes da evidência de hepatite), e é o
ú l t i m o marcador protéico a desaparecer. O primeiro anticorpo a
aparecer, usualmente coincidindo com o inicio da evidência
clínica de hepatite, 3 a 6 meses após a infecção, é o anti-HBc,
que persiste por 3 a 6 meses. E geralmente considerado diagnós-
tico de infecção aguda por hepatite B. Raramente indivíduos
possuem HBsAg e anti-HBc negativos n o m o m e n t o da apresen-
ração inicial, deixando a I g M anti-HBc como o único marcador
positivo. Este achado tem sido chamado "janela do cerne". A
"recuperação" está associada à perda do H B s A g e ao apareci-
mento do anti-HBs; mais do que 9 5 % dos adultos e adolescentes
saudáveis têm este resultado, enquanto estes valores são menores
em crianças mais jovens ou naqueles que estão imunossuprimi-
dos. As evidências que se acumulam indicam que o H B V perma-
nece quiescente n o corpo e o D N A do H B V circula em baixas
concentrações na "recuperação '. Isto tem sido chamado de infec-
ção "oculta" por H B V . A "reativação" ou infecção pode ocorrer
com a quimioterapia ou por imunossupressao severa.

TABELA 36-2 C a r a c t e r í s t i c a s L a b o r a t o r i a i s das D i f e r e n t e s F o r m a s d e H e p a t i t e A g u d a

Tipo AST/ÔLT ALP Biíirrubina PT Sorologia Outros

Virai 8 - 5 0 x URL <3 URL 5-15 mg/dL <15 s Positiva

HAV IgM anti-HAV
HBV HBsAg, IgM
anti-HBc
HCV RNA HCV,
+anti-HCV
Alcoólica <8 * URL >3 x URL in 25% 5-15 mg/dL <15 s Negativa AST > ALT
Tóxica >50 x URL Normal <5 mg/dL >15 s Negativa Toxina geralmente detectável,
insuficiência renal aguda é comum
Isquêmica >50 x URL Normal <5 mg/dL >15 S Negativa Insuficiência renal aguda é comum
induzida por drogas 8-50 x URL >3 x URL in 50% 5-15 mg/dL <15 s Negativa Eosinofiiia, erupção cutânea è comum
Auto-imune 8-50 x URL <3 x ÜRL 5-15 mg/dL <15 s Positiva Albumina baixa, globulinas altas
ANA ou ASMA
Wilson 8-50 x URL Normal baixa 5-15 mg/dL <15 s Negativa Anemia hemolítica, insuficiência renal
ou diminuída é comum; ceruloplasmina baixa
freqüentem ente ausente

U R L , Limite superior de re/evêncid.

704 PARTE V Fisiapatalagia
Incubação Icterícia Convalescença
16 20 24
Figura 36-8 E v o l u ç ã o da hepatite B aguda, c o m recuperação. 1,
I n í c i o da hepatite c o m icterícia, três meses após a exposição; 2, detecção
d o antigeno de superfície da h e p a t i t e R ( H B s A g ) duas a o i t o semanas
após a exposição, seguida pelo a p a r e c i m e n t o de seu a n t i c o r p o (anti-HBs)
duas a q u a t r o semanas após o H B s A g não ser mais detectado; 3,
detecção d o a n t i g e n o Bc da h e p a t i t e ( H B e A g ) logo após o
desaparecimento d o antígeno H B s A g (isto é geralmente seguido pelo
aparecimento d o a n t i c o r p o c o n t r a H B e A g [anti-HBe], o qual persiste);
4, detecção d o a n t i c o r p o contra H B e A g (cerne) (anti-HBc) n o m o m e n t o
d o i n í c i o da doença, dois a três meses após a exposição. A I g M a n t i - I I B c
deverá ser detectável e m níveis elevados p o r cinco meses. { D e Balistrerí
W F . V i r a i hepatitis: U n i q u e aspects o f i n f e c r i o n d u r i n g c h i l d h o o d .
C o n s u l t a n t 1984;24:131-53.)
Hepatite C Aguda
A infecção aguda por H C V 1 4 é responsável por 10% a 15% dos
casos de hepatite aguda, nos Estados Unidos, mas apenas 10% a
30% das pessoas desenvolvem icterícia. O R N A do H C V é detec-
tável no plasma 2 a 4 semanas após exposição inicial, enquanto
que a elevação das aminotransferases geralmente se desenvolve
ceTca de 6 a 8 semanas após a infecção. O anticorpo a n t i - H C V
está presente em pouco mais da metade dos casos no momento
da apresentação. O diagnóstico de H C V aguda é possivelmente
positivo se (1) o a n t i - H C V está ausente, mas o R N A do H C V
está presente; (2) a carga virai de R N A do H C V é alta e a titula-
ção do a n t i - H C V é baixa; (3) a titulação de a n t i - H C V aumenta
com o tempo ou; (4) o R N A do H C V , inicialmente positivo,
torna-se negativo sem tratamento. A carga virai cai com o desen-
volvimento do anticorpo para uma ou mais proteínas do H C V
e pode se tornar temporariamente negativa mesmo naqueles que
progridem para infecção crônica. Estima-se que 30% a 50% das
pessoas infectadas e l i m i n e m o vírus espontaneamente (mais
comumente em indivíduos mais jovens); aqueles que e l i m i n a m
o vírus podem falhar no desenvolvimento do a n t i - H C V ou
podem perder o anticorpo anos após a exposição.
Hepatite Alcoólica Aguda
A doença hepática alcoólica é discutida mais completamente
adiante, no contexto da hepatite crônica. Clinicamente, a hepa-
tite alcoólica aguda é uma doença febril aguda, caracteristica-
mente associada à leucocitose e concentrações elevadas de prote-
ínas de fase aguda.12 Ela também causa aumento moderado das
enzimas citosólicas. Por exemplo, a atividade da A S T é tipica-
mente duas vezes superior do que a da A L T e é raro que a A S T
seja oito vezes maior que o limite superior de referência. A forma
Indução:
Overdose
Álcool
Isoniazida
28
Necrose celular
Figura 36-9 M e t a b o l i s m o d o paracetamol pelo fígado.
colestática da doença, com aumento maior que 3 vezes o limite
superior da atividade da ALP, é encontrada em até 20% dos casos
e está associada à maior mortalidade. A elevação da concentração
de biíirrubina é c o m u m e reduções nas concentrações de prote-
ínas sintetizadas pelo fígado estão comumente presentes. O
aumento da biíirrubina, a redução de albumina e o PT prolon-
gado constituem marcadores de u m prognóstico r u i m na hepatite
alcoólica. U m função discriminante [4,6 x (PT-PT controle) +
biliTTubina plasmática (mg/dL)] com valor maior que 32 indica
indivíduos com alta taxa de mortalidade.
Hepatite Tóxica
A hepatite tóxica se refere à lesão direta dos hepatócitos por uma
toxina ou metabólito tóxico. As reações tóxicas são geralmente
previsíveis e estão diretamente relacionadas com a dose do agente
ingei-ido. Na América do Norte e na Europa, a causa mais c o m u m
de hepatite tóxica é o paracetamol, um analgésico amplamente
utilizado sem prescrição (Figura 36-9). A primeira anormalidade
laboratorial a aparecer é u m aumenta do PT, seguido por aumento
das atividades das enzimas citosólicas. Inicialmente, a L D é fre-
qüentemente aumentada a quantidades absolutas maiores que a
A S T e esta tende a ser maior que a ALT. Picos de atividade
(tipicamente 100 vezes maior que o limite de referência superior)
ocorrem geralmente por 24 a 48 horas, seguidos por eliminação
rápida a níveis que se aproximam aos valores normais de meia-
vida das enzimas. As elevações de PT são típicas e estão 4 segun-
das acima do valor do controle, na maioria dos casos. O prog-
nóstico está relacionado mais estreitamente ao aumento prolon-
gado do PT. A elevação persistente do PT, após quatro dias da
ingestão está associada a u m prognóstico r u i m . Outros marcado-
res de risco incluem o desenvolvimento de insuficiência renal
aguda ou acidose lática, com p H menor que 7,3.
Hepatite isquêmica ("Choque Hepático")
A hipoperfusão hepática (hepatite isquêmica) é uma das causas
mais comuns de elevação das enzimas citosólicas, em pacientes
hospitalizados. Ela é a causa da maioria dos casos de hepatite
aguda. Geralmente é m í n i m o o aumento da concentração de

bilirrubina, ocorrendo u m pico vários dias após as atividades das
enzimas estarem maiores. Os achados de laboratório são seme-
lhantes aos da hepatite tóxica {incluindo aumento da L D ) e a
insuficiência renal aguda é u m fator c o m u m de complicação.
Síndrome de Reye
A encefalopatia aguda, em combinação com a degeneração gor-
durosa das vísceiasj foi descrita, inicialmente, por Reye, em 1963.
A síndrome é caracterizada por uma doença prodrômica virai,
febril, causada normalmente por influenza R ou varicela. Após
uma semana seguem episódios de vômitos prolongados associa-
dos com letargia e confusão que podem se deteriorar rapidamente
para estupor e coma. Simultaneamente, (1) o fígado aumenta, (2)
as aminotransferases e o PT aumentam, e (3) a concentração de
amónia também aumenta. A concentração de b i l i r r u b i n a é
n o r m a l ou apenas levemente aumentada. Outras características
laboratoriais incluem hipoglicemia e hiperuricemia. A síndrome
de Reye foi posteriormente associada ao uso de aspirina. A partir
das recomendações divulgadas contra o uso de aspirina em crian-
ças com febre, a síndrome de Reye tornou-se uma doença rara.
Outras Causas de Hepatite Aguda
As drogas causam lesão hepática por u m númeTO de mecanismos,
mas o mais c o m u m é idiossincrático, a lesão ao hepatócito
mediada pela resposta imune, caracterizada por elevações de A L T
ou AST. A hepatite colestática, com aumento das aminotransfe-
rases e da ALP, é mais comum em hepatites induzidas por drogas
do que outras causas de hepatite aguda. As reações hepáticas às
drogas representam cerca de 1% dos casos de hepatite aguda.
Aproximadamente 60% dos casos ocasionam hepatite aguda grave,
com icterícia, ocorrendo fatalidades. As reações graves são mais
comuns em indivíduos que estão sob medicação continuada. Em
aproximadamente u m terço dos casos a lesão hepática se torna
crônica após a suspensão da droga.
Alguns distúrbios que usualmente produzem hepatite crônica,
ocasionalmente podem se apresentar de forma aguda. A hepatite
auto-imune (discutida mais completamente adiante) possui um
componente agudo em até 40% dos casos; diferindo de outras
formas por ter (1) diminuição da albumina, (2) aumento das
globulinas e (3) u m aumento mais prolongado das aminotransfe-
rases. A doença de W i l s o n pode se apresentar também como
uma hepatite aguda, freqüentemente associada à insuficiência
hepática fulminante. Os achados bioquímicos clássicos da doença
de W i l s o n estão freqüentemente ausentes e uma quantidade alta
de cobre na urina é comum a todas as formas de hepatite aguda.
As várias características adicionais que podem sugerir o diagnós-
tico incluem (1) anemia hemolítica, (2) necrose tubular aguda e
(3) uma relação de A L P (em I U / L ) para bilirrubina (em m g / d L )
menor que 2.
Acompanhamento da Hepatite Aguda
Os testes mais importantes para determinar a extensão da lesão
são os testes de função hepática. O marcador prognóstico mais
importante é o PT prolongado. Na hepatite alcoólica ou na virai
aguda, u m PT maior que 1.5 segundos está associado a u m pior
prognóstico, enquanto u m aumento que persista por mais de 4
dias após a ingestão de paracetamol indica um alto risco para a
insuficiência hepática. Outros marcadores de função de síntese,
como a transtirretina, ou marcadores de regeneração do hepató-
cito, tais como a-fetoproteína, são usados para avaliar o prognós-
tico. C o m as hepatites B e C, os testes sorológicos (perda do
H B s A g ou R N A do H C V ) constituem a maneira segura de deter-
minar a resolução da infecção.
Doenças do Fígado CAPÍTULO 3 6 705
r
TABELA 3 6 - 3 Causas d e H e p a t i t e C r ô n i c a e E s t r a t é g i a s
D i agnósticas
L
Causa Diagnóstico
Hepatite B História, HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, DNA
HBV
Hepatite C Anti-HCV, RNA HCV por PCR
Auto-imune tipa 1 ANA, anticorpo antimúsculo liso
Aulo-imune tipo 2 SLA, anti-LKNh
Doença de Wilson Cerulcplasmina
Drogas História
Deficiência de antitripsina Fenótipo de c^-AT
Idiopática Biópsia hepática, ausência de marcadores
Hepatite Crônica
A hepatite crônica é caracterizada por lesão inflamatória persis-
tente que atinge os hepatócitos (durando mais que 6 meses), fre-
qüentemente acompanhada por regeneração do hepatócito e
cicatrização.5 As causas comuns de hepatite crônica e os testes
usados para definir u m diagnóstico etiológico específico estão
listados na Tabela 36-3. A maioria dos pacientes é assintomática,
mas características não-específicas como (1) fadiga, (2) perda de
concentração e (3) fraqueza podem estar presentes. Apesar deste
quadro clínico relativamente leve, pode ocorrer cicatrização
gradual do fígado, levando à cirrose. Após 20 anos de hepatite
virai crônica (onde a maioria das informações é conhecida), 20%
a 30% dos indivíduos desenvolvem cirrose, a qual, com freqüên-
cia, leva à insuficiência hepática e morte. A maioria dos casos de
hepatite crônica é diagnosticada devido ao aumento das amino-
transferases (tipicamente de 1 a 5 vezes acima dos limites superio-
res de referência) ou por detecção de testes positivos para a causa
da hepatite crônica. As aminotransferases algumas vezes podem
ser normais ou, intermitentemente ou por u m período prolon-
gado, na hepatite crônica, esperialmente com o H C V e com a
esteatose hepática não-alcoólica (NASH). Caracteristicamente, a
A L T está mais elevada que a AST. A conversão da razão A S T A L T
para maior que 1 sugere a coexistência do abuso do álcool ou
desenvolvimento de cirrose. Os resultados da maioria dos outros
testes são normais. As causas mais comuns de hepatite crônica são
o H B V e H C V crônicos e N A S H , porém, uma variedade de
outros processos de doença pode causar a hepatite crônica.
Significado da Hepatite Crônica3
A atividade necroinflamatória e a fibrose constituem os dois
principais componentes da hepatite ciônica. A extensão da
fibrose (estágio) está fortemente relacionada com o risco de pro-
gressão para a cirrose, enquanto a atividade necroinflamatória
(grau) está correlacionada com a progressão em alguns, mas não
todos os estudos. A atividade da A L T é fortemente correlacio-
nada com a atividade necroinflamatória, mas não com a fibrose.
A fibrose do fígado envolve (1) o colágeno, (2) a laminina, (3) a
elastina e (4) a fibronectina. As proteoglicanas, especialmente o
hialuronato, também fazem parte da formação da fibrose.
Acreditava-se, inicialmente, que as concentrações plasmáticas
dessas substâncias poderiam se correlacionar com a extensão da
fibrose hepática. Infelizmente existe uma sobreposição significa-
tiva nas concentrações de marcadores nos vários estágios da
fibrose. As concentrações dos marcadores mudam com a ativi-
dade necroinflamatória e podem refletir a atividade da doença
n o momento da coleta de amostra, em vez da fibrose cumulativa.
Conseqüentemente, o interesse principal está na identificação de
indivíduos com fibrose mínima, que possuam u m risco pequeno
de progressão para cirrose. O cálculo de u m índice de piognós-
706 PARTE V Fisiopatologia
tico, d e n o m i n a d o Fibroteste, usando u m a combinação de 5 mar-
cadores (a 2 -macroglobulina, a p o l i p o p r o t e í n a A j , b i í i r r u b i n a
total, G G T e h a p t o g l o b u l i n a ) f o i m u i t o eficaz para o prognóstico
de pessoas c o m várias causas de hepatite crônica e que não
t i n h a m fibrose significativa. Ele é usado c o m u m e n t e n a França.
O u t r o s índices de prognóstico u t i l i z a n d o testes de r o t i n a e espe-
ciais t a m b é m f o r a m propostos, mas não e n c o n t r a r a m grande
aceitação na A m é r i c a d o N o r t e para a avaliação da fibrose hepá-
tica até o m o m e n t o e m que este capítulo é escrito. As limitações
para tais avaliações não-invasivas para fibrose i n c l u e m a (1)
estreita variação de doenças para as quais o prognóstico f o i ava-
liado; (2) o grande n ú m e r o de pacientes c o m resultados indeter-
m i n a d o s sobre pesquisa de marcadores e (3) a carência de índices
para avaliar c o m o a extensão da atividade n e c r o i n f l a m a t ó r í a
i n f l u e n c i a seu desempenho.
Hepatite B Crônica
A hepatite B crônica ( d e f i n i d a pela persistência d o H B s A g ) f o i
d i v i d i d a e m fases replicativa e não-replicativa. N a f o r m a de repli-
cativa crônica, o D N A v i r a i é liberado na circulação, usualmente
c o m (1) alta carga v i r a i (> IO 5 c ó p i a s / m L ) , (2) H B e A g positivo e
(3) a u m e n t o da atividade das aminotransferases. A p r o x i m a d a -
m e n t e 5 % dos i n d i v í d u o s alteram a n u a l m e n t e o estado para a
f o r m a não-replicativa, caracterizada por (1) D N A d o H B V baixo
o u indetectável, (2) perda d o H B e A g e desenvolvimento d o anti-
H B e e (3) aminotransferases n o r m a i s . Por serem c o m u n s as muta-
ções d o H B V , que perde a h a b i l i d a d e de f o r m a r H B e A g , o D N A
d o H B V é necessário em pessoas c o m H B s A g positivo e a m i n o -
transferases elevadas, mesmo se o H B e A g f o r negativo.
U m a variedade de agentes é utilizada para o t r a t a m e n t o d o
H B V crônico, sendo usados em pessoas c o m H B e A g positivo
e / o u D N A do H B V > IO 5 c ó p i a s / m L , p a r t i c u l a r m e n t e se possuí-
rem t a m b é m A L T elevada. O objetivo d o t r a t a m e n t o é a supres-
são da replicação virai, detectada p r i m e i r o p o r d i m i n u i ç ã o da
atividade da A L T e das cópias d o D N A d o H B V (preferencial-
m e n t e a níveis indetectáveis), seguido, menos c o m u m e n t e (naque-
les que são H B e A g positivos), p o r eliminação d o H B e A g e desen-
v o l v i m e n t o de anti-HBe; a p r o x i m a d a m e n t e 2 0 % a 3 0 % dos
i n d i v í d u o s tratados alcançam todos os objetivos. E m pacientes
que e l i m i n a m o vírus circulante, raramente o H B s A g torna-se
indetectável. Exceto c o m o i n t e r f e r o n , a v i r e m i a n o r m a l m e n t e
reincide, se o t r a t a m e n t o f o r i n t e r r o m p i d o . G e r a l m e n t e o trata-
TABELA 36-4 Testes para Avaliação da Hepatite C Crônica e Seu Tratamento
Tempo do Teste Teste Condição
Pré-tratamenlo Carga virai de HCV Detectável
Genótipo 2 ou 3 x outras
12 semanas em tratamento Carga virai de HCV < 2 log gota
> 2 log gota
24 semanas em tratamento* RNA sensível ao HCV* Detectável
Não-detectável
Término do tratamento 5 RNA sensível ao HCV4 Detectável
Não-detectável
24 semanas após o término RNA sensível ao HCV* Detectável
Não-detectável
*Menos que 3% de chance de resposta virológica continuada; aiguns continuam o tratamento por 24 semanas e reavaliam.
*Ri'.-ilizado apenas se o genctijbo não for 2 cu 3.
'Limite de detecção mais baixo <50 lU/mL.
s
Fdco em 24 semanas para o genótipo 2 ou 3; {eito em 48 semanas em outros genótipos; nem todos com avaliação recomendada no fim da resposta ao tratamento.
m e n t o é m o n i t o r a d o p o r análises esporádicas d o D N A d o H B \
através de métodos de amplificação. Se o H B e A g era positiv-
antes d o tratamento, o H B e A g e o a n t i - H B e deverão ser avaliado
periodicamente se o D N A do H B V se t o r n a r indetectável.
Hepatite C Crônica
N a população m u n d i a l existem, aproximadamente, 170 m i l h õ e
de indivíduos c o m infecção crônica por H C V e a maioria dos caso
é encontrada na A m é r i c a d o N o r t e , N o r t e da Europa e Japão.1
A l é m disso, a infecção crônica substitui a infecção aguda muit<
mais c o m u m e n t e (naqueles expostos após 5 anos de idade) entr
as infectados c o m H C V do que c o m o H B V . H á u m a evidênci
de que a infecção crônica p o r H C V se desenvolva e m 5 0 % da
pessoas c o m infecção aguda e que os títulos de anticorpos clecL
n a m e se t o r n a m negativos naquelas que e l i m i n a m a infecção.
N o r m a l m e n t e o t r a t a m e n t o para H C V c r ô n i c o utiliza um;
combinação de i n t e r f e r o n peguilado e ribavirina. Novos agentes
i n c l u i n d o os inibidores de protease, t ê m dado esperanças n o
tratamentos clínicos iniciais. O t r a t a m e n t o d o H C V é freqüen
temente bem-sucedido na erradicação p e r m a n e n t e d o vírus cii
culantc. A Tabela 36-4 resume os testes de l a b o r a t ó r i o usado,
para avaliar e m o n i t o r a r o t r a t a m e n t o para H C V . Vários t e r m o
são usados na avaliação dos efeitos d o t r a t a m e n t o . A respost;
virológica rápida ( R V R ) se refere a vírus indetectáveis (< 50 IUy
m L ) após 4 semanas de t r a t a m e n t o ; os dados preliminare;
sugerem que os pacientes q u e alcançam u m a R V R t ê m grand*
chance de t r a t a m e n t o bem-sucedido, p o d e n d o não necessitar d<
t r a t a m e n t o mais p r o l o n g a d o , c o m o recomendado atualmente. /
resposta virológica i n i c i a l ( E V R ) refeTe-se a pelo menos utr
decréscimo de 21og na carga virai, após 12 semanas de trata
m e n t o . A resposta virológica c o n t í n u a (SVR) refere-se à q u a n t i
dade de R N A do H C V indetectável, 6 meses após o t é r m i n o dt
tratamento. Naqueles que alcançam a S V R , o controle a longe
prazo da replicação d o R N A d o H C V , ocorre e m 9 9 % dos pacien
tes, na m a i o r i a , a recuperação clínica e histológica da h e p a t i u
crônica. Vários fatores i n f l u e n c i a m a resposta ao t r a t a m e n t o . C
mais i m p o r t a n t e é o genótipo; os genótipos 2, 3 e 4 possuen:
taxas de resposta a p r o x i m a d a m e n t e duas vezes maiores que Oí
outros genótipos ( S V R de 7 0 % a 8 0 % versus, 4 5 % ) , os infectados
c o m os genótipos 2 e 3 necessitam apenas de 6 meses de trata
m e n t o , co n tra 12 meses para os outros genótipos. As taxas de
Uso/Interpretação
Linha básica (para comparar com valores de 12 semanas
Extensão do tratamento (24 semanas para genótipo
2 ou 3, 43 semanas se outro genótipo)
Parar tratamento (não-responsivo)*
Continuar tratamento (no responsivo ao tratamento)
Parar tratamento (não-responsivo)
Continuar tratamento (no responsivo ao tratamento)
Não-responsivo
Responsivo ao tratamento
Reincidente
Responsivo virológico continuado
 Doenças do Fígado CAPÍTULO 3 6 707

resposta são pequenas nos que possuem ancestrais africanos e
naqueles com risco aumentado de desenvolvimento de fibrose.
Doença Hepática Gordurosa Não-alcoólica e sona ou em combinação com a azotioprina é eficaz na indução da
Esteatose Hepática Não-alcoólica
A NASH 1 3 (esteatose hepática não-alcoólica) refere-se a uma
doença associada à gordura e inflamação no fígado, em pessoas
que ingerem quantidades mínimas ou não ingerem álcool. E mais
comumente observada em associação ao diabetes, obesidade e / o u
dislipidemia (altas taxas de triglicerídeos e baixas taxas de lipopro-
teína de alta densidade ([colesterol HDL])- H á u m crescente reco-
nhecimento de que o acúmulo de gordura no fígado sem infla-
mação é tamhém comumente encontrado em indivíduos com
obesidade e diabetes e aqueles com outros componentes da sín-
drome metabólica. O termo mais abrangente de doença hepática
gordurosa não-alcoólica ( N A F L D ) foi introduzido para incluir esta
última forma e N A S H . A freqüência da N A F L D é alta na América
do Norte e na Europa; estima-se que a N A F L D ocorra em 20%
da população e a N A S H em 2 % a 3%. Isto pode fazer a N A S H
tão c o m u m quanto o H C V crônico. A N A S H progride para
cirrose em 15% dos casos em u m número pequeno de estudos
prospectivos publicados. Os diagnósticos por laboratório de
N A S H e N A F L D não é possível atualmente. As características
clinicas são semelhantes àquelas outras causas de hepatite crônica.
A t é o momento, o principal tratamento tem sido a perda de peso,
que está sempre associada à diminuição dos valores da ALT.
Hepatite Auto-imune
A hepatite auto-imune (AIH) representa uma forma de hepatite
crônica que progride rapidamente (mais que 40%, mortalidade em
6 meses em indivíduos não-tratados) e está associada à presença de
marcadores auto-imunes e hrpergamaglobulinemia acentuada.2
Ocorre mais comumente em mulheres jovens e de meia-idade Os
anticorpos mais importantes para o diagnóstico são o anticorpo
antinuclear (ANA), o anticorpo antimúsculo liso e o anticorpo
antiantigeno 1 de microssomo hepático e renal ( L K M J . U m
resumo dos auto-anticorpos mais comuns, suas associações e seus
alvos moleculares (quando conhecidos) é mostrado na Tabela 36-5.
O tratamento por imunossupressão, usando-se somente a predni-
remissão clínica da doença em cerca de 80% dos casos.
Doenças Hepáticas Induzidas por Drogas
C o m o já discutido, a maioria dos casos de doença hepática indu-
zida por drogas apresenta-se como uma hepatite aguda. Menos
c o m u m são, as drogas que produzem lesão hepática crônica, em
u m padrão parecido com a hepatite crônica ou outra lesão hepá-
tica crônica (p. ex., colestase crônica e granulomas hepáticos). As
drogas mais comuns que estão associadas à hepatite crônica são
a nitrofuranteínaj o metildopa e os inibidores de H M G - C o A
redutase. Os medicamentos à base de ervas também estão asso-
ciados à hepatite crônica. As drogas estabilizadoras, como causa
de hepatite crônica, tornam-se mais difíceis ]á que as relações
temporais à ingestão da droga não são tão definitivas quanto à
causa da hepatite aguda. As reações são observadas primeiro
naqueles que estão tomando o medicamento por vários meses.
A maioria das reações crônicas às drogas termina quando a uti-
lização é interrompida.
Doenças Hepáticas Hereditárias que se
Apresentam como Hepatite Crônica
As doenças hepáticas hereditárias que se apresentam como hepa-
tite crônica incluem a hemocromatose (discutida no Capítulo
28), a deficiência de a r a n t i t r i p s m a (AAT, discutida no Capítulo
18) e a doença de W i l s o n (discutida nos Capítulos 18 e 32).
Doença Hepática Alcoólica
A doença hepática alcoólica12 difere clínica e bioquimicamente
das outras formas de hepatite e doença hepática. Constitui uma
causa c o m u m de doença hepática n o m u n d o desenvolvido, mas
a incidência de hepatite alcoólica aguda parece estar reduzida na
América do N o r t e e na Europa. Os fatores de risco para o desen-

TABELA 36-5 Marcadores Sorológicos de Doença Hepática Auto-imune

Nome do Anticorpo Alvo do Antígeno Associações

Artiactina
Receptor antiasialoglicoproteína (ASGPR)
Microssomos anti-hepático e renal (LKM!)
Citosol específico anti-hepático (LCO
Anticorpo antimitocondriai (AMA tipo M2)
Anticorpos citoplasmáticas anlineutrófilo
(p-ANCA)
Anticorpo antinuclear (AMA)
Antígeno antimúsculo liso (5MA)
Antígeno hepático anti-solúvel/fígado e
pâncreas (SLA)
Actina
Proteína de ligação ao antígeno
Iransmembrana
Citccromo P450 IID6
Enzima (possivelmente formimino-transferase
ciclodesaminase ou argininossuccinato
liase]
Diidrolipaamida acetiltransferase
Bactericida/proteína de permeabilidade,
caíepsina G, lactoferrina
Múltiplos alvos (centrômero,
ribonucleoproteínas); pode não ser
detectado por ELISA
Actina, tubulina, vimentina, desmina,
esquelitina
Via da proteína selenocisteina (serina
h idroxi m eti Itransfe rase)
AIH tipo 1; mais específico que ASMA, fraca resposta aos
corticoesteróides. início em idade precoce
AIH, correlacionar com a atividade, desaparece com
tratamento bem-sucedido
AIH tipo 2; vista em apenas 4% dos casos nos Estados
Unidos; geralmente em crianças
AIH em pacientes mais jovens, com anti-LKMI1p colangite
esclefosante primária; varia com a atividade da
doença
Cirrose biliar primária
Colangite esclerosante primária (50% a 70%), colite
ulceraíiva (50% a 70%), AIH; AIH tipo 1 não-específica
AIH tipo 1, alguns casos de PSC
AIH tipo 1, vista em outras doenças auto-imunes, em títulos
mais baixos
AIH tipo 3; muito especifico para AIH, correlaciona-se com
a reincidência após retirada do corticosteróide

AIH, hepatite auto-imune.

708 PARTE V Fisiopatologia
volvimento da doença hepática alcoólica incluem (1) a duração
e a magnitude do abuso do álcool (fara se a ingestão for <40 g /
dia, em homens e 10 g/dia em mulheres), (2) sexo (mulheres
podem ser mais propensas a desenvolver cirrose) (3) a pTesença
de uma co-ínfecção com H B V ou H C V (ambos aumentam o risco
de cirrose) e (4) o estado nutricional (má nutrição aumenta o
risco de cirrose). A l é m disso, existem evidências da existência de
u m componente imune na doença hepática alcoólica, assim
como a modificação das proteínas hepáticas por metabólitos do
etanol também pode estar envolvida na patogênese. Comparada
a outras causas de hepatite crônica, na hepatite alcoólica é pouco
provável ocorrer aumento de A S T ou A L T e, sim, A S T superior
a ALT. O prognóstico da doença hepática alcoólica crônica é
melhor do que as outras formas de doença hepática, com apenas
10% a 15% de desenvolvimento de cirrose e uma fração m u i t o
menor para o desenvolvimento de H C C . O principal tratamento
é a abstinência de álcool.
Cirrose
A cirrose, definida anatomicamente como fibrose difusa com
regeneração nodular, representa o estágio final de formação de
cicatriz e regeneração na lesão hepática crônica. As causas comuns
da hepatite crônica que levam à cirrose e suas terapias (que
podem prevenir ou, em alguns casos, reverter a cirrose) estão
listadas na Tabela 36-3. Possivelmente, todas as doenças hepáticas
crônicas são conhecidas por levar à cirrose, mas a maioria dos
casos de cirrose ocorrem como resultado da hepatite crônica.
Nos primeiros estágios da transição de hepatite crônica para
cirrose, denominada cirrose compensada, pode não haver sinais
ou sintomas de lesão hepática. Os resultados de laboratório geral-
mente surgem anormais antes dos achados clínicos começarem a
se desenvolver. Estes últimos incluem (1) ascite, (2) ginecomastia,
(3) eritema palmar e (4) hipertensão porta. As anormalidades
laboratoriais mais precoces são (1) redução do número de plaque-
tas, (2) aumento do PT, (3) diminuição da relação albumina-glo-
bulina para <1 e (4) aumento da relação de atividade A S T / A L T
para <1. A sobrevivência naqueles com cirrose compensada é boa.
Por exemplo, a taxa de sobrevivência em 10 anos é de 90%. C o m
a progressão da cirrose, ocorre a descompensação, com evidência
clínica de hipertensão porta. U m a vez ocorrendo a descompen-
sação, a sobrevivência de 10 anos é reduzida para 20%. U m a
variedade de sistemas de estadiamento tem sido usada para pre-
venir o prognóstico na cirrose. A contagem M E L D é calculada
como 3,8 + l n de concentração de biíirrubina ( m g / d L ) + 11,2 l n
TABELA 36-6 Testes d e F u n ç ã o H e p á t i c a
Teste Utilidade
Biíirrubina Diagnóstico de icterícia, correlação
modesta com a gravidade
Foslatase alcalina (ALP) Diagnóstico de colestase e lesões que
ocupam espaços
Fracion amento da biíirrubina Diagnóstico dos distúrbios do
metabolismo e distúrbios do neonato
Aspartato aminotransferase (AST) Teste sensível para doença
hepatocelular; AST > ALT na doença
alcoólica, na cirrose
Alanina aminotransferase (ALT) Teste mais sensível e mais específico
para doença hepatocelular
Albumina Indicador de cronicidade e gravidade
Tempo de protrombina (PT) Indicador de gravidade, indicador
inicial da cirrose, na hepatite crônica
de Velocidade Normalizada Internacional + 9,6 l n de concentra-
ção de creatinina (mg/dL) + 6,4 a contagem da etiologia (0 para
álcool ou obstrução, 1 para todas as outras causas). O M E L D tem
sido usado para identificar pacientes com cirrose avançada que
podem ser candidatos ao transplante de fígado; parece ser supe-
riOT ao sistema de contagem de Child-Pugh no prognóstico de
sobrevivência a curto prazo. O risco de morte em 3 meses é baixo
nos pacientes com contagem M E L D abaixo de 10; intermediário
naqueles com contagens de 10 a 20, e alto nas contagens acima
de 20.7
Os achados laboratoriais na cirrose refletem o avanço da lesão
hepática e o decréscimo da função hepática. Na cirrose, as ativi-
dades das aminotransferases são variáveis e refletem a atividade
necroinflamatóría fundamental. Se a causa da cirrose for elimi-
nada (como pela abstinência do álcool ou tratamento bem-suce-
dido da hepatite viTal), a atividade da aminotransferase ficará
dentro do intervalo de referência. A persistência o u a elevação é
u m fator de risco para o desenvolvimento de H C C . Os aumentos
da a-fetoproteína (AFP) são comuns nos pacientes cirróticos,
mesmo na ausência de H C C .
Doenças Hepáticas Colestáticas
A colestase (bloqueio ou supressão do fluxo da bile) está asso-
ciada à retenção da bile dentro do sistema excretor. O termo
obstrução é freqüentemente usado de modo inapropriado, já que
a colestase também ocorre sem obstrução mecânica do trato
biliar. Embora a colestase intra-hepática possa resultar de proble-
mas mecânicos ou funcionais, a colestase extra-hepática resulta
sempre de obstrução física dos duetos biliares, por processos
como (1) cálculos nos duetos biliares (coledocolitíase), (2) esteno-
ses e (3) tumores primários nos duetos biliares (colangiocarci-
noma), de pâncreas ou envolvendo os linfonodos adjacentes aos
duetos biliares. As principais doenças colestáticas são (1) obstru-
ção física dos duetos biliares, (2) cirrose biliar primária (PBC) e
(3) colangite esclerosante primária (PSC).6,15 A hepatite colestá-
tica que foi discutida previamente, pode causaT, também, coles-
tase, mas geralmente se apresenta mais ligada à hepatite.
A colestase prolongada pode levar à deficiência de ácido
biliar, causando má absorção de lipídios e das vitaminas liposso-
lúveis A , D , E e K (Capítulo 27). O acúmulo de conteúdos
normais da bile causa a icterícia e o desenvolvimento de uma
lipoproteína X anormal, contendo fosfolipidios, colesterol, frag-
mentos de membranas celulares (junto com a ALP) e albumina.
A lipoproteína X será incluída na lipoproteína de baixa densi-
dade (LDL) na fórmula de Friedewald (Capítulo 23) e em alguns
métodos diretos para colesterol L D L . Geralmente ocorre aumento
da biíirrubina apenas com a obstrução completa e, portanto, é
mais comumente observado na colestase extra-hepática do que
na intra-hepática.
Os indicadores laboratoriais da colestase incluem aumento
das atividades plasmáticas das enzimas canaliculares, como a A L P
e GGT. E m geral, ocorre u m breve retardo entre o início da
colestase e o aumento das atividades plasmáticas. Nos estágios
iniciais da obstrução mecânica (especialmente por cálculos bilia-
res), podem ocorrer aumentos temporários das atividades plasmá-
ticas das enzimas citosólicas hepáticas, como A S T e ALT, as quais
podem exceder 400 I U / L e, em 1% a 2% dos casos, podem estar
acima de 2.000 I U / L . Mesmo com a permanência da obstrução,
a atividade da A S T e da A L T decresce gradualmente, e os valores
da AST, dentro de 8 a 10 dias, retornam ao intervalo de referên-
cia. Os aumentos da biíirrubina total, com o predomínio de
biíirrubina reagente direta, refletem a extensão da obstrução e são
observados na colestase intra e extra-hepática. O PT prolongado
é a anormalidade de coagulação mais comumente detectada. Nor-

malmente é corrigido pela administração parenteral de vitamina
K. aumento temporário do Antígeno 19-9 ( C A 19-9) de Câncer
ocorre com a obstrução de dueto biliar; esta é uma consideração
importante porque o C A 19-9 é freqüentemente usado como teste
diagnóstico para carcinoma de duetos biliares e carcinoma pan-
cieático. U m a característica importante da obstrução extra-hepá-
tica é a dilatação dos duetos biliares intra-hepáticos mais proxi-
mais, os quais são visualizados por estudos de imagens.
Cirrose Biliar Primária
A cirrose biliar primária (PBC) ou colangite destrutiva não-supu-
lativa é u m distúrbio auto-imune i n c o m u m que acomete os duetos
biliares intra-hepáricos ern mulheres de meia-idade (na proporção
de 6 mulheres para 1 homem de meia-idade, com início aos 50
anos). Existe uma associação com o antígeno D R 8 classe I I do
H L A (antígeno leucocitário humano), e mais de 80% dos casos
estão associados a outros processos auto-imunes, como mais
comumente à síndrome de Sjogren e ao hipotireoidismo (que
frequentemente se desenvolvem antes do início da PBC). Pelo
menos 95% dos pacientes possuem anticorpos antimitocondriais
que reagem contra o componente diidrolipoamida acetiltransfe-
rase do complexo piruvato descarboxilase. Parte deste complexo é
encontrada na superfície apical das células epiteliais biliares, suge-
rindo u m papel para este antígeno como u m alvo imune.
A PBC apresenta-se tipicamente como uma elevação assinto-
mática da ALP, mas pode ocorrer com colestase ou fadiga. As
atividades da aminotransferase estão elevadas em 5 0 % dos casos,
mas em apenas 20% dos casos são 2 vezes o limite de referência
superior. O aumento da bilirrubina é u m valor tardio e é impor-
tante no prognóstico da descompensação. A PBC progride lenta-
mente na maioria dos pacientes, levando, finalmente, à hiperten-
são porta e ao risco aumentado do desenvolvimento de H C C .
Colangite Escierosante Primária
A colangite escierosante primária é uma doença inflamatória
crônica da árvore biliar que afeta mais comumente os duetos
biliares extra-hepáticos; duetos intra-hepáticos, ou com o envol-
vimento extra-hep ático ou como u m achado isolado, também é
possível.1 A o contrário da PBC, a PSC tem uma predominância
masculina e uma idade média mais jovem, com início aos 30
anos. E m 70% dos pacientes, a PSC está associada à colite ulce-
rativa, que usualmente (mas não sempre) antecede o início da
PSC. Provavelmente é u m componente auto-imune já que 97%
dos pacientes com PSC apresentam u m ou mais auto-anticorpos
em seu plasma. Os anticorpos citoplasma ticos antineutró filos
( A N C A ) estão presentes em, aproximadamente, 50% a 80% dos
pacientes, mas não são específicos para PSC; eles também estão
presentes na PBC e na hepatite auto-imune. Morfologicamente,
os anticorpos têm u m padrão perinuclear atípico, localizados
próximo ao núcleo, nas preparações fixadas por formalma ou por
metanol. Os antígenos incluem a lactoferrina, a proteína de
aumento de permeabilidade/ bactericida e a catepsina G.
A apresentação clínica da PSC, assim como da PBC é, tipi-
camente, u m paciente assintomático com concentrações elevadas
de ALP, encontradas durante exames de rotina. Os sintomas
estão, basicamente, presentes na maioria dos pacientes com PSC;
os mais comuns são p r u r i d o e dor abdominal intermitente,
podendo rambém ocorrer febre. A principal causa de morte em
indivíduos com PSC é o colangiocarcinoma, o qual se desenvolve
em mais de u m terço dos pacientes.
Colestase Induzida por Drogas
As drogas constituem a causa mais c o m u m de colestase, causando
cerca de 15% dos casos. As reações ás drogas são especialmente
Doenças do Fígado CAPÍTULO 3 6 709
comuns em pessoas mais velhas, com até 50% dos indivíduos
apresentando aumento de enzimas pelo uso de medicamentos. As
drogas podem causar u m quadro colestático por meio de dois
mecanismos principais. E m alguns casos, apenas a bilirrubina
conjugada está elevada, não ocorrendo aumento das enzimas cana-
li cu lar es.11 Esta condição freqüentemente é vista com o estrogênio
e os estetóides anabólicos. Mais comumente, as drogas induzem
uma hepatite colestática, como discutido anteriormente.
Cálculos Biliares
Os cálculos biliares são formações sólidas na vesícula biliar, com-
postos de colesterol e sais biliares. Embora variem na composição
química, geralmente eles contêm uma mistura de colesterol, bilir-
rubina, cálcio e mucoproteínas. Nos Estados Unidos, 70% a 85%
dos cálculos são predominantemente formados de colesterol, e
acima de 10% da população adulta é afetada.
Tumores Hepáticos
O fígado é hospedeiro de uma grande variedade de tumores
primários benignos e malignos. E também o segundo local mais
c o m u m de metástases, as quais são responsáveis por 90% a 9 5 %
de todas as neoplasias malignas hepáticas. Embora os tumores
primários possam surgir de muitas linhagens celulares no fígado,
o t u m o r hepático primário mais importante é o H C C .
Carcinoma Hepatocelular
O carcinoma hepatocelular ( H C C ) é o quinto tipo de câncer mais
comum do m u n d o líder nas estatísticas de neoplasias. Aproxima-
damente, 75% dos H C C ocorrem na Asia, com uma incidência
anual na China de, aproximadamente, 30 casos para 100.000
homens, uma taxa seis vezes maior do que na América do Norte.
A incidência é de duas a três vezes maior entre homens do que
entre mulheres. Embora a cirrose esteja presente na maioria dos
pacientes com H C C , ela está ausente em cerca de 25% a 30%
dos casos, freqüentemente em associação com o HBV. O princi-
pal fator de risco para o desenvolvimento do H C C é a infecção por
H B V ou HCV. Na Ásia, a incidência do H C C foi reduzida signifi-
cativamente com a imunização da forma crônica do HBV. U m a vez
que a cirrose tenha se desenvolvido, a taxa de desenvolvimento de
H C C é cerca de 1,5% a 5% por ano, em ambos H B V e H C V . O
risco relativo duplica em indivíduos infectados por ambas as
viroses.
As características clínicas do H C C normalmente não se
expressam até o curso tardio da doença, quando o t u m o r é
grande, e a retirada é impossível. Smais e sintomas não específi-
cos, como febre, mal-estar, anorexia e anemia, são comuns, e a
icterícia pode ocorrer com tumores centrais que obstruem a
drenagem biliar. E m u m pequeno número de casos, os achados
iniciais que se apresentam são características paraneoplásicas,
como hipoglicemia, hipercalcemia (devidas à produção do peptí-
dio relacionado ao h o r m ô n i o da paratireóide [PTHrP]) ou eritro-
citose (devidas à eritropoetina). Os diagnósticos laboratoriais
incluem aqueles para cirrose e colestase e (exceto para os marca-
dores tumorais, discutidos adiante) são inespecíficos.
C o m o o tratamento não é possível com o H C C avançado,
tem havido muito interesse em rastrear os indivíduos de alto
risco. Os menores tumores detectados por rastreamento podem
ser tratáveis por extração de uma parte do fígado ou por trans-
plante hepático. Os programas mais comuns de rastreamento
utilizam marcadores tumorais plasmáticos e / o u estudos por
imagens. O marcador tumoral mais amplamente utilizado é a
AFP; recentemente, a isoforma L3 mais específica tem sido
também utilizada. A elevação da AFP é também c o m u m em
indivíduos com hepatite crônica e citrose, o grupo de maior risco
710 PARTE V Fisiopatologia
para H C C . Na experiência do autor, a AFP acima do l i m i t e de
referência superior tem u m valor prognóstico positivo de apenas
16% para o H C C . O uso de valores de corte maiores do que o
limite de referência superior melhora a especificidade clínica da
AFP total à custa da sensibilidade clínica. A protrombina des-y-
carbóxi (DCP), também chamada de PIVKA-2 (proteína fator I I
induzida por antagonista da vitamina K), é a forma inativa da
protrombina encontrada em pessoas que usam varfarina. Os
testes para D C P c o m limites de detecção baixos podem detectar
cerca de 5Q% dos H C C pequenos; a D C P é mais bem utilizada
como u m adjunto da AFP, porque os tumores sempre produzem
u m ou outro marcador tumoral.
ESTRATÉGIA DIAGNOSTICA
Os testes de função e integridade do fígado são úteis para (1)
detecção, (2) diagnóstico, (3) avaliação da gravidade, (4) monito-
ração da terapia e (5) avaliação da disfunção e no prognóstico da
doença hepática (Tabela 36-6).
Através do uso de uma combinação dos testes listados na
Tabela 36-6, é possível classificar os principais tipos de doença
hepática, os quais podem então ser mais precisamente diagnosti-
cados através dos testes específicos para a doença. U m algoritmo
para este processo é apresentado na Figura 36-10.
Enzimas Plasmáticas
Na prática, as atividades das aminotransferases séricas e da A L P
são os testes mais úteis, por permitirem a diferenciação entre
doenças hepatocelular e colestática. U m a diferenciação a tempo
é importante porque a deficiência em reconhecer uma doença
colestática, causada por obstrução biliar extra-hepática, poderá
resultar em falência do fígado, se a obstrução não for rapida-
mente corrigida. A diferenciação é importante também para
reconhecer que pode haver uma zona nebulosa de doenças hepa-
tocelular e colestática misturadas, onde os testes não distinguem
Testes de função hepática anormal
AST > 3XURL AST < 3XURL
ALP < 2XURL ALP > 2XURL
Doença hepatocelular Doença colestática
' \
Albumina Albumina / \
diminuída normal \ diminuída
Hepatite Colestase
aguda
aguda
Ultra-som ou colangiografia
percutânea
Colestase
intra-hepática extra-hepática
Figura 36-10 A l g o r i t m o para os testes de f u n ç ã o hepática a n o r m a l
para diagnosticar e classificar os vários tipos de doenças hepáticas. A L P ,
Fosfatase alcalina; A S T , aspartato aminotransferase; U R L , l i m i t e de
referência superior.
uma doença da outra. Neste caso, é prudente assumir que o
problema é colestático e não considerar a obstrução biliar.
Ocasionalmente, são vistos pacientes com elevações isoladas
na A L P ou nas atividades da aminotransferase. Na prática, u m
aumento isolado na arividade da ALP é difícil de interpretar. E m
crianças, a hiperfosfatasemia transitária benigna deveria sempre ser
considerada, e é importante o uso dos intervalos de referência
apropriados à idade, porque o crescimento ósseo ocasiona valores
de A L P tão superiores ao limite de referência superior para
adultos. E m adultos, isto é necessário para que primeiro se con-
f i r m e se a ALP é de origem hepatobiliar. Pode ser obtido através
do fracionamento da isoenzima ou pela medida de outra enzima
canalicular, como a GGT, a qual pode estar normal se o aumento
da ALP não fot de origem hepática. O aspecto mais importante
d o trabalho é excluir as lesões que ocupam espaços, pela visuali-
zação do fígado por tomografia computadorizada (CT) e da
doença do trato biliar pela visualização da árvore biliar com ultra-
sonografia ou colangiografia.
O aumento das atividades plasmáticas da A S T e da A L T são
comuns em muitos distúrbios. O fígado é a provável fonte de
elevação se a atividade da A L T for maior do que a da AST. Se a
atividade da A S T for maior do que a da ALT, uma outra evidên-
cia para sugerir comprometimento do fígado poderia incluir as
das anormalidades da função hepática (albumina, PT, biíirru-
bina) e o aumento da atividade da ALP. Se todos estes testes
relacionados forem normais, é razoável medir a atividade da
creatinoquinase (CK) para assegurar que a causa não seja por
lesão muscular. Se foT determinado que o fígado é a fonte, a
administração de todas as drogas potencialmente hepatotóxicas
e a ingestão de álcool (especialmente se a A S T for maior que
A L T ) devem ser interrompidas. Se persistir o aumento a ultra-
sonografia (à procura de u m fígado gorduroso não-alcoólico) e
sorologia para hepatites B e C devem ser realizadas. Mais de 90%
das elevações enzimáticas isoladas de origem hepática podem ser
causadas por esses distúrbios. U m a biópsia hepática é sempre
necessária para se fazer um diagnóstico mais específico, como
também para determinar a extensão da lesão. Não existe outro
teste mais confiável para detecção de fibrose do que a biópsia
hepática, embora exista uma promessa que os testes laboratoriais
p o d e m pelo menos auxiliar a excluir uma fibrose grave.
Albumina Plasmática
Albuinl ta As medidas de albumina plasmática são úteis na avaliação da
cronicidade e gravidade da lesão hepática. Por exemplo, a concen-
tração de albumina plasmática encontra-se diminuída na doença
hepática crônica. Entretanto, sua utilidade paia esta doença é algo
limitado, porque a concentração de albumina plasmática também
está diminuída (1) na doença hepática aguda grave, assim como
nos (2) distúrbios inflamatórios (3) na desnutrição e na (4) sín-
drome nefrótica. Medidas seriadas da albumina plasmática são
também usadas para avaliar a gravidade da doença hepática.
Tempo de Protrombina
As medidas seriadas do PT são usadas para determinar a função
de síntese hepática. São tidas como mais confiáveis do que a
medida de concentração da albumina, porque poucas afetam o
PT quanto a albumina (além da administração de varfarina). O PT
Colestase
é o marcador mais importante de doença hepática aguda, como
prognóstico, discutido anteriormente, e é geralmente o primeiro
teste de função que se torna anormal quando a hepatite crônica
evolui para cirrose. O PT é, também, u m dos parâmetros usados
no cálculo da contagem M E L D , o qual é utilizado para o prog-
nóstico da necessidade de transplante, na cirrose.
 Doenças do Fígado CAPÍTULO 3 6 711

Aumento isolado da bilirrubina sérica REFERÊNCIAS

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bastante para causai hiperbilirrubinemia, porque o paciente com
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hemólise deverá ter anemia e pode ter outras manifestações da
other chemicals o n the liver, 2 n d ed Philadelphia- JB L i p p i n c o t t , 1999.
doença. U m algoritmo para a diferenciação dos casos familiares
de h i p e r b i l i r r u b i n e m i a é apresentado na Figura 36-11.
CAP
TÍULO 37

Doenças Gastrointestinais*
Peter G. Hill, Ph.D., F.R.C.Path.

OBJETIVOS d a n o à mucosa é revertido retirando-se da dieta todos os

1. Definir os seguintes termos:
Digestão
Absorção
Helicobacter pylorí
Doença celíaca
Esteatorréia
Diarréia
2. Listar e descrever as três fases da digestão.
3. Descrever a estrutura e função do estômago, do trato intestinal e
do pâncreas.
4. Listar os cinco principais hormônios sintetizados no trato
gastrointestinal e suas principais funções.
5. Listar as principais enzimas envolvidas na digestão dos
carboidratos, gorduras e proteínas.
6. Listar os procedimentos não-invasivos usados para avaliar a função
pancreática cxccrina e descrever os princípios dos procedimentos.
7. Listar os testes usados para investigar uma possível doença
celíaca, a deficiência de lactase, a proliferação bacteriana e o uso
abusivo de laxativos e descrever os princípios dos testes.
8. Referir o uso dos seguintes testes:
Gastrina sérica
Elastase fecal
Teste respiratório da uréia
Anticorpos IgA contra Iransgiutaminase tecidual
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
C o l e c i s t o c i n i n a : Peptídeo de 33 a m i n o á c i d o s secretado pela
mucosa intes tinal superior e e n c o n t r a d o t a m b é m n o
sistema nervoso central. Causa a contração da vesícula
b i l i a r e libera as enzimas pancreáticas exócrinas ( o u
digestivas), e i n f l u e n c i a outras funções gastrointestinais.
C o l i t e U l c e r a t i v a : D o e n ç a i n f l a m a t ó r i a recorrente d o intestino
grosso que sempre envolve o reto e se dissemina para
envolver u m a q u a n t i d a d e variável d o c ó l o n . A colite
ulcerativa, c o m o a doença de C r o h n , é u m a f o r m a de
doença i n f l a m a t ó r i a intestinal.
D i a r r é i a - Passagem de fezes amolecidas o u liquidas, mais que
três vezes ao dia e / o u fezes c o m peso s u p e r i o r a 200 g por
dia.
Digestão: A conversão do a l i m e n t o , n o estômago e intestinos,
e m p r o d u t o s solúveis e difusíveis, capazes de serem
absorvidos.
Doença Celíaca ( E n t e r o p a t i a Sensível ao G l ú t e n ) : D o e n ç a
causada pela interação destrutiva d o g l ú t e n c o m a mucosa
intestinal, causando má absorção. N a m a i o r i a dos casos, o
* 0 autor deste capítulo e os editores deste livro agradecidamente reconhecem
as contribuições prévias dcs Drs. A . Ralph Henderson e A l a n D. Rinker, nas
quais se baseiam partes deste capítulo.
a l i m e n t o s que c o n t e n h a m glúten.
D o e n ç a de Crohn.- D o e n ç a i n f l a m a t ó r i a que p o d e afetar
qualquer parte do i n t e s t i n o , d o seu i n í c i o até o ânus.
D o e n ç a TJlcerosa Péptica- N o m e coletivo d a d o à ulceração
gástrica e d u o d e n a l .
Esteatorréia: U m a condição de g o r d u r a excessiva nas fezes (>5
g / d i a , >18 m m o l / d i a ) .
Fibrose Cística (FC): D o e n ç a hereditária causada p o r alteração
genética da proteína reguladora de c o n d u t â n c i a
t r a n s m e m b r a n a ( C F T R ) que ocasiona doença pancreática
crônica e doença p u l m o n a r obstrutiva. A fibrose cística
afeta m u i t o s tipos de glândulas exócrinas - p a r t i c u l a r m e n t e
as glândulas sudoríparas (o c o n t e ú d o de sódio e cloreto n o
suor é elevado) - mas t a m b é m as glândulas d o p u l m ã o e do
pâncreas, causando a secreção de m u c o viscoso n o p u l m ã o ,
responsável p o r torná-lo infectado.
G a s t r i n a : G r u p o de h o r m ô n i o s peptidicos secretados pelas
células da mucosa gastrointestinal de alguns mamíferos, em
resposta ao estresse mecânico o u p H alto, ambos
produzidos pela presença do a l i m e n t o n o estômago. A
gastrina estimula as células parietais do estômago a
p r o d u z i r e m ácido c l o r í d r i c o .
G a s t r i n o m a : T u m o r das células das ilhotas pancreáticas que
ocasiona u m a h i p e r p r o d u ç ã o de ácido gástrico, l evando a
u m a ulceração f u l m i n a n t e do esôfago, estômago, d u o d e n o e
j e j u n o . Os gastrinomas t a m b é m p o d e m ocorrer n o
estômago, d u o d e n o , baço e l i n f o n o d o s regionais.
Gastrite: I n f l a m a ç ã o da mucosa d o estômago.
H e l i c o b a c t e r p y l o r i : Bactéria e n c o n t r a d a na camada mucosa do
estômago. Todas as cepas secretam (1) proteínas que causam
i n f l a m a ç ã o da mucosa e (2) a enzima urease, q u e p r o d u z
a m ó n i a a p a r t i r da uréia; algumas cepas p r o d u z e m toxinas
q u e lesam as células gástricas.
I n t o l e r â n c i a à Lactose: U m a condição provocada pela
deficiência da lactase, levando à m á absorção e causando
sintomas de f l a t u l ê n c i a , desconforto a b d o m i n a l o u diarréia,
após a ingestão de leite o u a l i m e n t o s que c o n t e n h a m
lactose.
M á A b s o r ç ã o : A n o r m a l i d a d e na absorção de nutrientes.
M á Digestão: A n o r m a l i d a d e no processo digestivo devido à
disfunção d o pâncreas o u do i n t e s t i n o delgado.
P a n c r e a t i t e A g u d a : E p i s ó d i o agudo de destruição enzimática
da substância do pâncreas, d e v i d o ao escape das enzimas
pancreáticas ativas n o tecido pancreático.
Pancreatite Crônica: D o e n ç a inflamatória caracterizada p o r
destruição persistente e progressiva d o pâncreas.
P e p t í d e o I n s u l i n o t r ó p i c o D e p e n d e n t e de Glicose ( G I P ,
P o l i p e p t í d e o I n i b i t ó r i o G á s t r i c o ) : H o r m ô n i o p e p t í d i c o (de
42 a m i n o á c i d o s ) que estimula a liberação de i n s u l i n a e
i n i b e a liberação d o ácido gástrico e da pepsina.
P e p t í d e o I n t e s t i n a l Vasoativo ( V I P ) ! Peptídeo de 28
a m i n o á c i d o s e n c o n t r a d o no sistema nervoso central e
periférico, o n d e atua c o m o neurotransmissor. Está
714 PARTE V Fisiopatologia

localizado nos nervos entéricos do i n t e s t i n o . Relaxa o

m ú s c u l o liso d o i n t e s t i n o e a u m e n t a a secreção de
eletrólitos e água do intestino.
Processo D i g e s t i v o : Processo em três fases - neurogênica,
gástrica e intestinal. A fase neurogênica (vagai) é iniciada
pela visão, o d o r e sabor d o a l i m e n t o . A fase gástrica é
i n i c i a d a por distensão d o estômago, pela entrada do
a l i m e n t o . A fase intestinal inicia-se q u a n d o o alimentOj
o r i u n d o do estômago e parcialmente d i g e r i d o , entra n o
duodeno.
Q u i m o : A l i m e n t o q u e f o i processado pelo r e v o l v i m e n t o d o
estômago e dos sucos gástricos, mas que ainda não passou
ainda para os intestinos.
Secretina: H c r m ô n i o p e p t í d i c o do trato gastrointestinal (27
resíduos de aminoácidos), e n c o n t r a d o nas células da
mucosa do d u o d e n o . E s t i m u l a a secreção da bile, da
pepsina e pancreática e i n i b e a secreção ácida gástrica.
Considerável h o m o l o g i a c o m o G i r , peplídeu intestinal
vasoativo, e glucagon.
S í n d r o m e da Pós-gastrectomia: S í n d r o m e que sucede a cirurgia Corpo do Estômago
Secreção de
para a doença ulcerosa péptica q u e i n c l u i a s í n d r o m e de
HCI, enzimas, muco e
esvaziamento r á p i d o , diarréia, má digestão, perda de peso, fator intrínseco
anemia, doença óssea e câncer gástrico. Antro
S í n d r o m e de Z o l l i n g e r - E l l i s o n {Z-E)s C o n d i ç ã o resultante de
u m t u m o r das células das ilhotas pancreáticas, p r o d u t o r de Figura 37-1 D e s e n h o e s q u e m á t i c o d n estômago, c o m as p r i n c i p a i s
gastrina (gastrinoma), que resulta e m h i p e r p r o d u ç ã o de regiões.
ácido gástrico, levando à ulceração d o esôfago, estômago,
d u o d e n o e j e j u n o , causando h i p e r g a s t r i n e m i a , diarréia e
estea torrei a.
S í n d r o m e d o E s v a z i a m e n t o Rápido? A p ó s cirurgia gástrica, o
quimo hiperosmolar é "esvaziado" no i n t e s t i n o delgado,
causando hipovolemia Tápida e hemoconcentração.
precursores da enzima pepsina q u e degrada proteínas n o ali-
Testes R e s p i r a t ó r i o s : Testes que detectam os p r o d u t o s do
m e n t o . A região p i l ó r i c a é s u b d i v i d i d a e m a n t r o (o terço distai
m e t a b o l i s m o bacteriano n o i n t e s t i n o o u os p r o d u t o s do
do estômago), o canal p i l ó r i c o e o esfíncter. A s células da região
m e t a b o l i s m o h u m a n o , m e d i n d o , mais c o m u m e n t e , o C 0 7
p i l ó r i c a secretam m u c o , pepsinogênios, serotonina, gastrina e
e o H 2 na respiração.
vários o u t r o s h o r m ô n i o s , mas não secretam H C I .

Intestino Delgado

A
digestão eficiente d o a l i m e n t o e a absorção dos n u t r i e n -
tes são o resultado de funções coordenadas que o c o r r e m
n o trato gastrointestinal ( G I ) . A coordenação e a regula-
ção dessas funções d e p e n d e m dos h o r m ô n i o s q u e e s t i m u l a m o u
i n i b e m a secreção de l í q u i d o s c o n t e n d o ácido c l o r í d r i c o (HC1),
ácidos biliares, b i c a r b o n a t o e enzimas digestivas.
ANATOMIA
O t r a t o G I é u m l o n g o t u b o de 10 metros, q u e se inicia na boca
e t e r m i n a n o ânus. O esôfago mede cerca de 25 c m de c o m p r i -
m e n t o e é u m t u b o m u s c u l a r q u e conecta a faringe ao estômago.
Os p r i n c i p a i s órgãos d o trato G I são (1) estômago, (2) intestinos
delgado e grosso, (3) pâncreas e (4) vesícula biliar, todes envolvi-
dos n o processo digestivo q u e se inicia c o m a ingestão do ali-
m e n t o e água e se c o n c l u i c o m a excreção das fezes.
O a l i m e n t o é c o n v e r t i d o no estômago em u m m a t e r i a l homogê-
neo, semelhante a m i n g a u ( q u i m o ) , que passa através d o esfíncter
p i l ó r i c o para o i n t e s t i n o delgado, o q u a l é c o n s t i t u í d o de três
partes: o d u o d e n o , o j e j u n o e o íleo. E m u m h u m a n o adulto, o
i n t e s t i n o delgado tem, a p r o x i m a d a m e n t e , 2 a 3 m de c o m p r i -
m e n t o e sua luz d i m i n u i à m e d i d a que prossegue distalmente. O
d u o d e n o (cerca de 25 c m de c o m p r i m e n t o ) é a parte mais c u r t a
e mais larga do i n t e s t i n o delgado. O j e j u n o e o íleo perfazem o
restante d o i n t e s t i n o delgado.
A superfície i n t e r n a do i n t e s t i n o delgado superior c o n t é m
pregas circulares semelhantes a valvas, que se p r o j e t a m de 3 a 10
m m para a luz d o i n t e s t i n o . Projeções e m f o r m a de d e d o (vilos)
m u i t o pequenas (1 m m ) c o b r e m toda a superfície mucosa d o
i n t e s t i n o delgado, dando-lhe u m a aparência "aveludada". A área
de superfície absortiva do i n t e s t i n o delgado é cerca de 250 m 2 ,
comparável à área de duas quadras de tênis.

Estômago Intestino Grosso

O estômago consiste em três p r i n c i p a i s regiões: a região cardíaca,
o c o r p o e a região p i l ó r i c a (Figura 37-1). A região cardíaca supe-
r i o r , a qual i n c l u i o f u n d o , c o n t é m células epiteliais superficiais
secretoras de m u c o e vários tipos de células secretoras endócrinas.
O c o r p o do estômago c o n t é m células de m u i t o s tipos diferentes,
i n c l u i n d o as células secretoras de m u c o e as células parietais
(oxínticas), que secretam H C 1 e fator intrínseco. A s células das
três regiões do estômago p r o d u z e m pepsinogênios, que são os
O intestino grosso possui, aproximadamente, 1,5 m de compri-
m e n t o e i n c l u i o ceco, o apêndice, o cólon, o reto e o canal anal.
Pâncreas
O pâncreas t e m de 12 a 15 c m de c o m p r i m e n t o e situa-se trans-
versalmente à parede posterior da cavidade a b d o m i n a l . A cabeça
está localizada na curva d u o d e n a l ; o c o r p o e a cauda estão dire-
cionados à esquerda (Figura 37-2).

O PROCESSO DIGESTIVO
As fases neurogênica, gástrica e intestinal constituem o processo
digestivo. A fase neurogênica (vagai) é iniciada por (1) visão (2)
odor e (3) sabor do alimento. Todos estes estimulam o córtex
cerebral e, subseqüentemente, o núcleo vagai resultando na secre-
cão de pepsinogênio, H C 1 e gastrina. O processo é mediado
quimicamente pela acetilcolina das terminações nervosas paras-
simpáticas pós-ganglionares, que agem nas células parietais gástri-
cas. O vago também estimula as células principais e parietais a
secretarem pepsinogênio e HC1. A secreção de íons hidrogênio
ocorre contra u m gradiente de concentração de 1 milhão de
vezes, u m processo dependente de energia, catalisado pela
H\íCATPase; é mediado pela acetilcolina, histamina e gastrina,
atuando através de suas respectivas vias neurócrina, parácrina e
endócrina para estimular as células parietais.
A célula parietal é morfologicamente transformada quando a
secreção de ácido é estimulada. A cimetidina (Tagamet) e outros
antagonistas de receptor H2 (como a ranitidina [Zantac] e famo-
tidina [Pepcid]) bloqueiam ambas, a transformação morfológica
da célula parietal e a secreção de H*. Os inibidores da bomba de
próton (PPIs) possuem u m mecanismo de ação diferente. O
omeprazol (um PPI) é captado pela célula parietal e convertido
a u m metabólito ativo que inativa a H",IC-ATPase parietal. A
secreção do. íon hidrogênio é inibida até que nova ATPase seja
sintetizada - u m processo que requer, pelo menos, 24 horas.
A distensão causada pela entrada do alimento no estômago
inicia a fase gástrica da digestão. A liberação de H C l é causada
por (1) estimulação direta das células parietais, pelo nervo vago;
(2) distensão local do antro e estimulação das células antrais, pelo
nervo vago, para secretarem gastrina, que, por sua vez, causa a
liberação de H C l das células parietais e (3) liberação de gastrina,
estimulada pela neutralização ( p H 5 a 7) do H C l gástrico pelo
alimento ingerido que entra na região pilórica. A gastrina também
estimula (1) a motilidade antral, (2) a secreção de pepsinogênio
e f l u i d o pancreático rico em enzimas e (3) a liberação de hormô-
nios do trato G I , como secretina, insulina, acetilcolina, somatos-
tatina e polipeptídeo pancreático (PP). C o m o resultado do
Figura 37-2 C o r t e transversal através d o pâncreas.
Doenças Gastrointestinais CAPÍTULO 3 7 71S
ambiente ácido, os pepsinogênios são convertidos rapidamente
à pepsina, uma enzima proteolítica ativa. Quando o alimento
entra no estômago, ele é misturado pelas contrações do estô-
mago. Então, as secreções químicas do estômago degradam par-
cialmente o alimento em uma mistura contendo muco denomi-
nada quimo, o qual, então, é movido através do piloro para o
duodeno. O piloro tem u m papel de esvaziar o alimento para o
duodeno por causa da sua forte musculatura.
A fase intestinal da digestão inicia-se quando os produtos
digestivos fracamente ácidos das proteínas e lipídios entram n o
duodeno (Figura 37-3). Vários hormônios do trato G I , incluindo
a gastrina, são liberados pela estimulação neural e local e atuam
em várias regiões do trato G I para regular a digestão e a absorção.
A l é m disso, a ação da gastrina é potencializada pela secreção da
colecistocinina (CCK). Gastrina adicional é liberada quando a
mucosa duodenal entra em contato com as proteínas e lipídios
parcialmente digeridos e o H C l gástrico. A C C K é liberada no
duodeno em resposta à presença de gordura, proteínas e H C l .
Suas principais ações são a estimulação das contrações da vesícula
biliar; secreção de enzimas, bicarbonato, insulina e glucagon pelo
pâncreas e estimulação da motilidade intestinal e contração do
estômago.
A secretina é liberada pelo ácido gástrico no duodeno e (1)
aumenta o efeito da C C K na contração da vesícula biliar e nas
secreções pancreáticas, (2) estimula a secreção de pepsinogênio
pelo estômago, (3) inibe a secreção de ácido gástrico e gastrina e
(4) reduz a motilidade gástrica e duodenal. O polipeptídeo inibi-
tório gástrico (GIP) é secretado pelo duodeno e jejuno. Ele inibe
o ácido gástrico, a gastrina e a secreção de pepsina; reduz a moti-
lidade intestinal e aumenta a secreção de insulina, na presença
de hiperglicemia. O polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP), pre-
sente em todo o intestino e nas fibras nervosas, é u m potente
vasodilatador e auxilia o relaxamento da musculatura lisa. Ele
possui u m grande número de ações fisiológicas, algumas das
quais são compartilhadas com a secretina e o GIP. A somatosra-
tina é secrecada para i n i b i r a maioria das ações motoras e secre-
toras do trato G I , impedindo, portanto, reações excessivas.
As enzimas digestivas pancreáticas, em u m f l u i d o rico em
bicarbonato, entram n o duodeno através da ampola de Vater e
do esfíncter de O d d i (Figura 37-2) e se misturam com o bolo
alimentar, n o duodeno. Durante a passagem pelo intestino
delgado, os carboidratos são quebrados pela amilase e sacaridases
em monossacarídeos, os quais então são absorvidos ativamente
na corrente sanguínea. As proteínas são degradadas posterior-
mente no duodeno pela tripsina, quimotripsina e carboxipepti-
dase do pâncreas e pelas aminopeptidases do intestino delgado.
Os dipeptídeos e aminoácidos resultantes são absorvidos n o
jejuno e no íleo, por mecanismos absortivos especializados, na
superfície da mucosa. As gorduras da dieta são emulsíficadas no
duodeno pela ação da bile. Elas são hidrolisadas pela lípase
(auxiliada pela colípase) a ácidos graxos individuais, monoacilgli-
ceróis (monoglicerídeos) e glicerol e, entãn, absorvidas no res-
tante do intestino delgado. A maioria dos nutrientes, incluindo
as vitaminas e minerais, já foi absorvida no momento em que o
alimento passa para o intestino grosso, onde a água é absorvida
ativamente, o equilíbrio de eletrólitos é regulado e onde ocorrem
as ações bacterianas. Estes processos terminam finalmente na
formação das fezes.
PEPTÍPEOS REGULADORES DO TRATO GI13
O intestino é o maior órgão endócrino do corpo e também o
principal alvo para muitos hormônios, liberados localmente e de
outros locais. Os peptídeos reguladores do trato G I são liberados
das ilhotas pancreáticas (p.ex., somatostatina) ou de células endó-
716 PARTE V Fisiopatologia
Gordura da dieta
Absorção Sais biliares
{principalmente
sintetizados
triglicerídeos)
no figado
Emulsrficação no
Hidrólise pela llpase pancreática
Formação de micelas mistas
ü -
«S\ Saisr
biliares
reabsorvidos
Figura 37-3 R e s u m o dos processos envolvidos n a absorção e m á absorção da gordura. ( D e C l a r k M L , S i l k
D B . G a s t r o i n t e s t i n a l disease. I n : K u m a r P, C l a r k M , eds. C l i n i c a i m e d i c i n e , 5 * ed. E d i n b u r g h : W B SaundeTs,
2002; 25.3-333.)
crinas no interior da mucosa intestinal (p.ex., C C K ) . Muitos
desses peptídeos (como o V I P e a somatostatina) estão presentes
em nervos entéricas e são encontrados também no sistema
nervoso central, e exercem importantes papéis no controle neu-
roendócrino do intestino. EmboTa muitos deles (como secretina
e gastrina) preencham o critério clássico para hormônio, por
agirem em células distantes (Capítulo 25), outros funcionam
como neurotransmissores ou têm efeito local (parácrino) em
células adjacentes. Coletivamente, influenciam a motilidade, a
secTeção, a digestão e a absorção no intestino. Regulam o fluxo
da bile e a secreção dos hormônios pancreáticos e afetam a toni-
cidade das paredes vasculares, a pressão sanguínea e a potência
cardíaca.
Existe u m crescente entendimento do papel do sistema neu-
roendócrino e dos peptídeos intestinais e da importância da via
hipotalâmica-intestinal n o controle n o r m a l da ingestão de ali-
mento e da possibilidade de distúrbios nesses mecanismos, como
causas da obesidade. O peprídeo gástrico grelina e a C C K atuam
como reguladores de curto prazo do apetite e da saciedade. O
neuropeptídeo PYY336 é secretado por células endócrinas no
intestino delgado distai e no cólon, em resposta à ingestão de
alimento. A infusão em humanos de PYY3.36 em concentrações
plasmáticas fisiológicas d i m i n u i significativamente o apetite, com
uma redução de 33% de ingestão de alimentos por mais de 24
horas. O P Y Y ^ é, portanto, u m adicional à crescente lista de
hormônios com papel na regulação do equilíbrio de energia.
A Tabela 37-1 resume as características químicas básicas de
cinco dos principais peptídeos reguladores do trato G I e indica
seus locais de origem e principais funções.
Colecistocinina
A colecistocinina (CCK) é u m polipeptídeo linear que existe em
várias formas moleculares. Em todas elas, os cinco aminoácidos
C-terminais são idênticos àqueles da gastrina e são necessários,
em conjunto com u m resíduo tirosil sulfatado, para a atividade
Má absorção (esteatorréia)
Doença hepática
i coleslálica
Doença pancreática
' Drogas - orlistat
W- Doença do intestino delgado
K
Lesão da mucosa p. ex., doença
celíaca, espru tropical
Proliferação bacteriana {desconju-
5ação dos sais biliares)
Parasitas, p ex., Giárdia
Quilomicrons Resseeção intestinal
Doença ileai — Crohn
I
Abetalipoproteinemia
Drogas
Linfáticos
fisiológica. Todas as formas da C C K são produzidas por clivagem
emimática de u m Único precursor de 115 aminoácidos, a pré-pró-
colecistocinina.
A C C K é encontrada nas células da mucosa superficial do
intestino delgado. As concentrações circulantes de C C K são
aumentadas após a ingestão de uma refeição mista. A secreção
de C C K é estimulada pela mistura de polipeptídeos c aminoáci-
dos (especialmente triptofano e femlalanina), mas não por pro-
teínas não digeridas. A secreção também é estimulada pelo ácido
gástrico que entra n o duodeno e por ácidos graxas com cadeias
de nove ou mais carbonos, especialmente na forma de micelas.
A C C K é rapidamente removida do plasma (meia-vida de < de 3
minutos), principalmente pelos rins. A secreção de C C K é com-
pletamente inibida após infusão de somatostatina.
A C C K regula a contração de vesícula biliar e aumenta a
motilidade do intestino delgado. C o m o ela possui o mesmo
pentapeptídeo terminal da gastrina, exerce u m efeito estimulató-
r i o leve (1) na secreção de pepsinogênio e H C I gástrico, (2) na
motilidade antral e (3) na secreção do bicarbonato pancteático.
A gastrina e a C C K são aditivas na estimulação do pâncreas e
ambas aumentam o efeito da secretina sobre a função pancreá-
tica. A C C K também (1) estimula o crescimento pancreático, (2)
relaxa o esfíncter de O d d i e (3) estimula secreções das glândulas
de Brunner (duodenais).
A C C K é amplamente distribuída por todo o sistema nervoso
central e periférico, com concentrações mais altas no córtex
cerebral; sua função no sistema nervoso central é desconhecida.
Q u a n d o liberada do trato G I , atua como u m sinal de curto prazo
de saciedade, regulando, portanto, o apetite.
Gastrina
A gastrina também ocorre em múltiplas formas moleculares no
sangue e nos tecidos; as formas mais importantes são a grande
gastrina (G-34), u m polipeptídeo linear de 34 aminoácidos, e a
pequena gastrina (G-17). A principal forma circulante da gastrina
 Doenças Gastrointestinais CAPÍTULO 3 7 717

TABELA 37-1 Características das Formas Proeminentes dos Principais Peptideos Reguladores do Intestino
Peso Número de Principal Localização
Hormônio/Peplídeo Molecular Aminoácidos no Intestino Principais Ações Fisiológicas

FAMÍLIA GASTRINA
Colecistocinina 3918 33 (também 385,59) Duodeno e jejuno, Estimula a contração da vesícula biliar e a motilidade
nervos entéricos intestinal; estimula a secreção das enzimas
pancreáticas, insulina, glucagon e polipeptídeos
pancreáticos; tem um papel em indicar saciedade; o
peptídeo de 8 aminoácidos C-terminal CCK-8 retém
atividade total
Pequena gastrina 2098 17 Ambas as iormas de As gastrinas estimulam a secreção do ácido gástrico,
Grande gastrina 3B39 34 gastrina são encontradas pepsinogênio, tator intrínseco e secretina; estimulam o
na antro gástrico e no crescimento da mucosa intestinal; aumentam a
duodeno motilidade gástrica e intestinal

FAMÍLIA GLUCAGÜN-SECFIETIN A
Secretina 3056 27 Duodeno e jejuno Estimula a secreção pancreática de HC03, enzimas e
insulina; reduz a motilidade gástrica e duodenal, inibe
a liberação de gastrina e a secreção de ácido gástrico
Polipeptídeo intestinal 3326 23 Nervos entéricos Relaxa o músculo liso do intestino, dos vasos sanguíneos
vasoativo (VIP) e sistema genitourinário; aumenta a secreção de água
e eletrólito do pâncreas e intestino; libera hormônios do
pâncreas, intestino e hipotálamo
Peptídeo insulinotrópico 4976 42 Duodeno e jejuno Estimula a liberação de insulina; inibe a secreção do
dependente de glicose ácido gástrico, pepsina e gastrina; reduz a motilidade
(GIP) gástrica e intestinal; aumenta a secreção de fluido e
eletrólitos do intestino delgado

é a G-34, em indivíduos sadios e em pacientes com hipergastri- Secretina

nemia Todas as formas de gastrina se originam de u m único
precursor, a pré-pró-gastrina, u m peptídeo constituído de 101
aminoácidos. A menor sequência peptídica da gastrina que
possui atividade biológica é o tetrapeptídeo carbóxi-terminal (G-
4, terrina). U m pentapeptideo sintético (pentagastrina) tem sido
usado para a estimulação da secreção de H C l em testes de função
gástrica.
A gastrina é produzida e armazenada principalmente pelas
células endócrinas da mucosa antral e, em menor quantidade,
no duodeno proximal e em células das ilhotas pancreáticas. Após
a secreção, a gastrina é transportada pelo sangue através do fígado
para as células parietais da região fúndica do estômago. Lá, ela
estimula a secreção do ácido gástrico. Ela também estimula (1) a
secreção de pepsinogênios gástricos e fatoi intrínseco, pela
mucosa gástrica, (2) a liberação da secretina pela mucosa do
intestino delgado, (3) a secreção de enzimas e bicarbonato pan-
creáticos e da bile hepática. Ela aumenta (1) a motilidade gástrica
e intestinal, (2) o crescimento da mucosa e (3) o fluxo sanguíneo
para o estômago. E secretada em resposta à distensão antral pelas
refeições e por aminoácidos, peptideos e polipeptídeos das pro-
teínas parcialmente digeridas n o estômago. Os outros estímulos
da gastrina incluem o álcool, a cafeína, a hipoglicemia induzida
pela insulina, a ingestão ou a infusão de cálcio intravenoso e a
estimulação vagai iniciada pelo odor, sabor, mastigação e deglu-
tição do alimento.
A secreção máxima da gastrina ocorre em p H antral de 5 a
7. E m p H 2,5, a secreção é reduzida em cerca de 80%; a supres-
são máxima ocorre em p H 1,0. A secreção é inibida pela ação
direta do ácido sobre as células endócrinas que produzem gas-
trina. Este feedback negativo protege contra a hiperacidificação de
todos os estimulantes.
A secretina é u m polipeptídeo linear que contém 27 aminoácidos
e que possui semelhanças estruturais a vários hormônios, incluindo
o glucagon, o V I P e o GIP. A molécula intacta da secretina é
necessária para a atividade biológica e, ao contrário da gastrina,
não há fragmento ativo mínimo.
Ela é secretada pelas células mucosas S granulares localizadas
em maior concentração no duodeno, mas presentes em todo o
intestino delgado. E liberada principalmente n o contato das
células S com o H C l gástrico; entretanto, quando o suco pancre-
ático f l u i para dentro do duodeno, ela neutraliza o ácido gástrico
e, desse modo, remove o estímulo para sua própria secreção. A
secretina não é liberada até que o p H esteja d i m i n u í d o a, pelo
menos, 4,5. Entretanto, u m p H menor que 4,5 normalmente
ocorre apenas nos primeiros poucos centímetros do duodeno,
causando pequeno aumento na secretina plasmática, após uma
refeição normal. Portanto, a liberação da secretina após a expo-
sição das células S ao H C l não deve ser u m estímulo fisiológico
importante. Porém, as concentrações de secretina plasmática que
estejam baixas demais para serem medidas podem estimular o
pâncreas na presença de concentrações fisiológicas da C C K , a
qual potencializa fortemente a ação da secretina. A gordura não
digerida não estimula a secreção da secretina, mas os ácidos
graxos com cadeias de 10 ou mais carbonos são estimuladores
fracos. O álcool aumenta a secreção de secretina por meio do
estímulo da secreção de ácido gástrico, com subseqüente abaixa-
mento do p H duodenal, em vez de por u m efeito estimulatório
direto. A meia-vida da secretina é cerca de 4 minutos. O r i m é o
principal local de sua degradação. O único inibidor fisiológico
conhecido da liberação de secretina é a somatostatina.
O principal papel fisiológico da secretina é o de estimular o
pâncreas a secretar u m volume aumentado de suco com alto
718 PARTE V Fisiapatologia

c o n t e ú d o de b i c a r b o n a t o . A s nutras ações i n c l u e m (1) estímulo DISTÚRBIOS E DOENÇAS ESTOMACAIS,

de secreção de b i c a r b o n a t o e água d o fígado e das glândulas de INTESTINAIS E PANCREÁTICAS
B r u n n e r , (2) a u m e n t o das contrações da vesícula biliar e a u m e n t o
A s doenças d o trato G I i n c l u e m as d o estômago, intestinos e
d o f l u x o da b i l e hepática, (3) e s t í m u l o de liberação d o P T H das
pâncreas.
enzimas pancreáticas e d o pepsinogênio pelas células p r i n c i p a i s
d o estômago, (4) redução da m o t i l i d a d e gástrica e d u o d e n a l , (5)
redução da pressão d o esfíncter esofágico i n f e r i o r e (6) p r o m o ç ã o
Doenças do Estômago
A evolução de p r o c e d i m e n t o s endoscópicos, c o m a visualização
d o crescimento pancreáLÍtu. A secretina inibe a secreção n o r m a l
direta d o i n t e r i o r d o estômago, r e m o v e u g r a n d e m e n t e a necessi-
de gastrina (mas não d i m i n u i a gastrina sérica, n a s í n d r o m e de
dade de exames laboratoriais para se realizaT a análise d o conte-
Zollinger-Ellison) e, p o r t a n t o , a secreção d o ácido gástrico.
ú d o gástrico. E n t r e t a n t o , p e r m a n e c e m situações nas quais o
l a b o r a t ó r i o c o n t i n u a t e n d o u m papel significativo n o diagnóstico
Polipeptídeo Intestinal Vasoativo de doenças gástricas e n o m o n i t o r a m e n t o da eficácia d o trata-
O p o l i p e p t í d e o i n t e s t i n a l vasoativo ( V I P ) é u m p o l i p e p t í d e o
m e n t o . Por exemplo, os testes laboratoriais f o r n e c e m i n f o r m a -
l i n e a r c o n s t i t u í d o de 28 a m i n o á c i d o s , p o s s u i n d o semelhanças
ções para a doença ulcerosa péptica, a s í n d r o m e de Zollinger-
estruturais c o m a secretina, G I P e glucagon. O V I P está presente
E l l i s o n (Z-E) e a gastrite.
e m t o d o o c o r p o , sendo e n c o n t r a d o e m concentrações maiores
n o sistema nervoso e i n t e s t i n o . D i f e r e n t e da secretina e de outros
Doença Ulcerosa Péptica e Helicobacter pylori12,14
h o r m ô n i o s d o trato G I , o V I P n ã o é e n c o n t r a d o nas células
Descrição
endócrinas da mucosa d o t r a t o G I . Acredita-se que seja u m neu-
O r g a n i s m o s de f o r m a espiralada t ê m sido observados n o estô-
rotransmíssor l i m i t a d o ao sistema nervoso central e p e r i f é r i c o .
mago há m u i t o s anos, p o r e m apenas e m 1985 é que f o i feita a
As fibras nervosas c o n t e n d o V I P são encontradas e m t o d o o trato
associação entre Helicobacter pylori ( c o n h e c i d o então c o m o Cam-
G I , desde o esôfago até o c ó l o n .
pylõbacter f^Iori) e d o e n ç a ulcerosa p é p t i c a . A m a i o r i a das estima-
Pouco se conhece sobre as condições que causam a liberação
tivas sugere que a bactéria esteja presente n a camada mucosa d o
d o V I P paia a circulação. N ã o existe evidência de que o V I P seja
estômago, na metade da população m u n d i a l . N a E u r o p a , 3 0 % a
liberado d u r a n t e a digestão, mas sua secreção é a u m e n t a d a p o r
5 0 % dos adultos, e nos Estados U n i d o s , pelo m e n o s 2 0 % da
estimulação vagai. O V I P t e m u m a meia-vida plasmática de cerca
população adulta estão infectados c o m a bactéria. A colonização
de 1 m i n u t o e a m a i o r parte d o h o r m ô n i o é inativada p o r u m a
c o m H . pylori provoca u m a reação i n f l a m a t ó r i a crônica na mucosa
Única passagem através d o fígado. Ele possui u m grande n ú m e r o
gástrica mesmo q u a n d o a observação endoscópica direta se
de ações fisiológicas, que estão resumidas na Tabela 37-1. A
mostra n o r m a l . Os p o r t a d o r e s da bactéria têm u m risco aumen-
m a i o r i a das ações d o V I P t e n d e m a ser de c u r t a duração d e v i d o
tado de câr.cer gástrico (de duas a 10 vezes) e de úlcera péptica
à sua degradação rápida.
(três a 10 vezes). Cerca de 9 0 % dos pacientes c o m câncer gástrico
estão infectados c o m H priori, comparados c o m 4 0 % a 6 0 % dos
Peptídeo Insulinotrópico Dependente de
controles pareados p o r idade, e existe u m a correlação significa-
Glicose (GIP, Polipeptídeo Inibitório Gástrico)
tiva entre as taxas de infecção e a i n c i d ê n c i a e m o r t a l i d a d e p o r
O p e p t í d e o i n s u l i n o t r ó p i c o d e p e n d e n t e de glicose ( G I P ) é u m
câncer gástrico,. N o e n t a n t o , e m b o r a u m a grande p r o p o r ç ã o de
peptídeo linear, c o n s i s t i n d o e m 4 2 aminoácidos. Sua extremidade
câncer gástrico seja a t r i b u í d a à infecção p o r H. apenas
N - t e r m i n a l possui u m a í n t i m a semelhança ao glucagon e à secre-
u m a m i n o r i a de i n d i v í d u o s infectados p r o g r i d e de u m a reação
tina, mas a sequência de 17 resíduos a m i n o á c i d o s C - t e r m i n a i s não
i n f l a m a t ó r i a para câncer gástrico, e o consenso atual é que i n d i -
é c o m u m a qualquer o u t r o h o r m ô n i o intestinal c o n h e c i d o .
víduos assintomáticos não d e v e r i a m ser investigados para a infec-
O G I P é sintetizado e liberado p o r células localizadas na
ção p o r H.pylori 12 .
mucosa d o d u o d e n o e jejuno. O G I P plasmático é a u m e n t a d o
Pelo menos 9 5 % dos pacientes c o m úlcera d u o d e n a l estão
p o r administração oral de glicose, triacilgliceróis o u p o r infusões
infectados com H . pylori, e a erradicação d o H . priori é o trata-
intTaduodenais de soluções c o n t e n d o u m a m i s t u r a de a m i n o á c i -
m e n t o recomendado para pacientes c o m úlcera gástrica o u duo-
dos. A ingestão de p r o t e í n a não a u m e n t a s i gni fi c ati vamente o
denal os quais são positivos para H . pylori. Os a n t i b i ó t i c o s combi-
GIP. Para q u e os c o m p o n e n t e s d o a l i m e n t o e s t i m u l e m a libera-
nados eficazes e os regimes de supressão ácida (usando PPIs) estão
ção d o GIP, eles d e v e m seT absorvidos na mucosa intestinal.
disponíveis c o m u m a taxa de erradicação e m t o r n o de 9 0 % ,
As ações biológicas d o G I P estão resumidas na Tabela 37-1. A
A razão de u m a infecção n a mucosa gástrica causar ulceração
ação i n s u l i n o trópica d o G I P parece ser a mais i m p o r t a n t e das suas
d u o d e n a l é complexa, mas envolve u m n ú m e r o de vias q u e l e v a m
ações biológicas e, c o m o resultado, este h o r m ô n i o t e m sido
à p r o d u ç ã o a u m e n t a d a de ácido. A n t e s d o e n t e n d i m e n t o d o
chamado a t u a l m e n t e de " p e p t í d e o i n s u l i n o t r ó p i c o dependente de
papel d o H . pylori n o d e s e n v o l v i m e n t o de úlcera péptica, a vago-
glicose" e m u m a descrição mais exata de sua ação fisiológica.
to mia (seccionamento c i r ú r g i c o , ou corte, d o nervo vago) era a
f o r m a p r i n c i p a l de t r a t a m e n t o usada para reduzir a p r o d u ç ã o de
Outros Peptídeos Reguladores ácido gástrico, levando, assim, a u m a m b i e n t e mais favorável à
U m grande n ú m e r o de o u t r o s peptídeos reguladores d o trato G I , cura da úlcera.
h o r m ô n i o s e fatores de crescimento f o r a m agora localizados n o
O H . pylori produz urease, e a hidrólise da uréia endógena a
i n t e s t i n o , e m b o r a a f u n ç ã o de alguns deles a i n d a seja desconhe- bicarbonato e a m ó n i a p o d e criar u m m i c r o a m b i e n t e mais hospi-
cida. Os fatores de crescimento que p e r t e n c e m a várias famílias
taleiro para sua sobrevivência n o estômago. A capacidade da bac-
de peptídeos possuem papéis i m p o r t a n t e s n o c o n t r o l e de u m a téria de rapidamente hidrolisar a uréia é a base d o teste respirató-
a m p l a gama de funções celulares n o i n t e s t i n o . A clínica atual
r i o da uréia e dos testes da urease direta, nas amostras de biópsias
utiliza as dosagens dos peptídeos e h o r m ô n i o s reguladores d o gástricas. As células dos mamíferos não p r o d u z e m urease.
trato G I n o diagnóstico de tumores n e u r o e n d ó c r i n o s d o pân-
creas e d o trato G I . E provável que elas v e n h a m a ter aplicações
Testes Diagnósticos para H. pylori
mais amplas à m e d i d a que o e n t e n d i m e n t o de suas funções cresça
Os testes para H.p^íori ( Q u a d r o 37-1) são necessários para o
(p. ex., n o c a m p o da obesidade e da m o d u l a ç ã o d o apetite).
diagnóstico da infecção e para c o n f i r m a r , q u a n d o os sintomas

continuam, se a terapia de erradicação foi bem sucedida. U m a
alta sensibilidade clínica é necessária para assegurar que positivos
não são perdidos; de m o d o semelhante, uma alta especificidade
clinica é essencial para evitar o uso inapropriado da terapia de
erradicação. As diretrizes do Maastricht 2-2000 12 recomendam
u m a estratégia de L,teste e tratamento" em adultos, com idade
abaixo de 45 anos, com sintomas dispépticos, usando o teste
respiratório o u o teste de antigeno fecal. A idade limite pode
variar dependendo da prevalência local e da distribuição de idade
de câncer gástrico. A erradicação bem-sucedida deve ser confir-
mada com o teste respiratório da uréia o u pelo teste da urease
direta, quando a endoscopia está clinicamente indicada; o teste
do antigeno fecal pode ser usado se o teste respiratório da uréia
não está disponível. Atualmente, o teste respiratório da uréia é
o procedimento preferido para o diagnóstico inicial e a confir-
mação da erradicação. O teste para confirmar a erradicação deve
ser feito pelo menos 4 semanas após o t é r m i n o do tratamento.
Os testes respiratórios de uréia são simples de realizar, com
sensibilidade e especificidade maiores que 95%. A uréia marcada
com H C ou ViC é ministrada oralmente, como u m a bebida ou
uma cápsula para engolir com água; a urease do H. f^íoTÍ gástrico
hidrolisa rapidamente a uréia ingerida para produzir bicarbonato
marcado, o qual é absorvido no sangue e exalado como , 4 C 0 2
ou n C 0 2 . As principais vantagens do isótopo estável ''C-uréia do
teste respiratório sobre o teste respiratório com "C-uréia radioa-
tiva são a simplicidade da coleta respiratória e a abstenção das
regras relacionadas ao uso e descarte de radioisótopos. N o teste
respiratório da ! j C-uréía, o paciente assopra através de u m
canudo, em u m tubo vazio de 15 m L , o qual é então tampado
As taxas de " C O j / 1 2 C O i são comparadas com amostras basais
e pós-dose usando-se espectrometria de massas das taxas dos
isótopos o u métodos alternativos de medidas de infravermelho.
N o teste fecal, os antígenos específicos do H. pylon são detec-
tados em placas de microtitulação cobertas com anticorpos poli-
clonais. O método é atualmente recomendado para testagem da
erradicação, se o teste respiratório da uréia não estiver disponí-
vel.12 Embora ainda estejam amplamente disponíveis, os testes
sorológicos não são mais recomendados,
Síndrome de Zollinger-Ellison
Descrição
A síndrome de Zollinger-Ellison (Z-E) resulta de u m t u m o r (gas-
t r i n o m a ) , das células das ilhotas pancreáticas. Suas características
incluem (1) úlceras pépticas fulminantes, (2) hipersecreção gás-
Q U A D R O 37-1 Testes Diagnósticos para Helicobacter pylori
TESTES INVASIVOS - USANDO AMOSTRAS DE BIÓPSIA DA MUCOSA GÁSTRICA
Histologia: microscopia após coloração pelo Giemsa ou pela prata
Histologia: microscopia após coloração imunoistoquímica
Teste da urease direta: uma biópsia incubada em uréia ou solução indicadora;
ponto final visual
Cultura: incubação em meio adequado por A a 10 dias
Reação em cadeia da polimerase: amplificação das seqüências específicas de DNA
TESTES NÃO-INVASIVOS — USANDO RESPIRAÇÃO, SANGUE, SALIVA OU
FEZES
Testes respiratórios: aumento de 14CÜS ou 13CQ2 após ingestão de uréia marcada
com " C ou 13C
Testes sorológicos: dosagem de anticorpo igG específico
Testes com sangue total: testes de ponto de cuidado para anticorpo IgG específico
Testes de saliva: detecção de anticorpo IgG específicoTestes fecais: detecção
de antigeno específico
Doenças Gastrointestinais CAPÍTULO 3 7 719
tTica maciça, (3) hipergastrmemia, (4) diarréia e (5) esteatorréia.
Cerca da metade de todos os gastrinomas é m ú l t i p l a e cerca de
dois terços são malignos. U m quarto de todos os gastrinomas é
parte da síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 ( M E N
1), com cumores o u hiperplasia nas ilhotas pancreáticas e nas
glândulas paratíreóide e hipófise. E m indivíduos com a síndrome
Z-E, as concentrações de gastrina em j e j u m estão aumentadas
substancialmente, variando de duas a 2.000 vezes o normal. A
gastrina plasmática em j e j u m está geralmente m u i t o aumentada,
variando também de duas a 2.000 vezes o normal. Concentrações
maiores que 10 vezes o limite superior normal, na presença de
hipersecreção de ácido gástrico, constituem virtualmente o diag-
nóstico de gastrmoma. A concentração de gastrina plasmática em
jejum na apresentação de síndrome de Z-E esporádica correla-
ciona-se com o tamanho e a localização do t u m o r e a presença
de metástase hepática, tendo, portanto, valor prognóstico.
C o m o o tratamento do paciente com síndrome de Z-E requer
geralmente intervenção cirÚTgica, torna-se importante a distinção
de hipergastrmemia causada por gastrinoma de outras condições
que podem levar a aumentos semelhantes da gastrina plasmática.
Por exemplo, a elevação da concentração de gastrina plasmática
ocorre em (1) hipocloridria o u acloridria, (2) pacientes sendo
tratados com drogas supressoras de ácido (p.ex., antagonistas do
receptor H2 de histamina o u PPls), (3) infecção por H. priori, (4)
anemia perniciosa e (5) pacientes com gastrite atrófica crônica
associada a anticorpos anticélula parietal. A ressecção cirúrgica,
doenças renais o u do intestino delgado podem causar também
hipergastrmemia, possivelmente porque esses são locais impor-
tantes de degradação o u excreção da gastrina.
As concentrações aumentadas de gastrina basal podem ser
classificadas como "apropriadas" ou "inapropriadas", de acordo
com sua associação com secreção aumentada o u d i m i n u í d a de
ácido gástrico. Por exemplo, em pacientes com secreção ácida
m u i t o baixa ou ausente e u m antro gástrico funcionalmente
intacto, u m aumento na gastrina plasmática é fisiologicamente
apropriado e esperado.
Dosagens da Gastrina Plasmática
N o soro de indivíduos saudáveis, as formas predominantes de
gastrina são G-34 e G-17 amidadas. Em indivíduos com gastri-
noma, as gastrinas circulantes exibem heterogeneidade com
mudança direcionada aos peptideos maiores. Para a detecção dos
gastrinomas, os imunoensaios são destinados para detectar todas
as formas secretadas de gastrina, evitando-se falso-negativos. Os
ensaios utilizam anti-soros policlonais ou misturas de anticorpos
monoclonais (com o u sem u m anti-soro policlonal) que reagem
com as múltiplas formas da gastrina.
A gastrina é instável no soro o u no plasma, com até 5 0 % de
perda da imunorreatividade em 48 horas a 2°C a 8°C, devido à
ação de enzimas proteolíticas. As amostras de sangue devem ser
coletadas em tubos contendo heparina como anticoagulante e
aprotinina (p ex., Trasilol, 0,2 mL, 2.000 U1K em tubo de 10
mL) para impedir a prateólise. As amostras devem ser misturadas
por inversão, transportadas no gelo rapidamente, para o labora-
tório, e o plasma separado em centrífuga refrigerada. O plasma
deve ser congelado em aproximadamente - 2 0 ° C dentro de 15
minutos após a punção venosa. As amostras coletadas desta
maneira são adequadas para a análise de gastrina, VIP, polipep-
tídeo pancreático, somatostatina, neurotensina e cromograninas
A e B.
Determinação da Produção do Ácido Basal
A documentação da produção aumentada do ácido basal (BAO)
no suco gástrico fornece u m a forte evidência de que uma alta
720 PARTE V Fisiopatologia
concentração de gastrina sérica é causada pela síndrome Z-E, O
teste é, por esse motivo, usado em pacientes com ulceração duo-
denal e concentração aumentada de gastrina sérica. O teste não
é apropriado em pacientes com gastrite atrófica. A anemia per-
niciosa, que causa tam bém hipergastrinemia, deve ser excluída
antes da avaliação do B A O . Os PPIs devem ser interrompidos
por, pelo menos, 14 dias, e os antagonistas de receptor H j por,
pelo menos, 3 dias antes do teste. O H. fryíorí como causa do
aumento da gastrina sérica deve ser t ambém excluído, antes da
avaliação do B A O .
Tipicamente, é usada a coleta de suco gástrico por 12 horas
noturnas para medir a B A O . U m a alternativa satisfatória é a
coleta de suco gástrico por 60 minutos após o paciente ter tido
uma noite de sono satisfatória em u m quarto reservado e calmo.
Após despertar, o paciente deve permanecer em jejum; o f u m o
e o exercício devem ser evitados antes e durante o teste. Para
coletar a amostra, u m tubo gástrico é inserido oralmente ou, se
o paciente tiver u m reflexo hiperativo de náusea, pode ser usada
a intubação nasal. E necessária a confirmação por raio X ou por
fluoroscopia de que a extremidade do tubo radiopaco está na
porção mais inferior do estômago. Dez ou 15 minutos após o
paciente ter se acalmado e se ajustado à presença do tubo, o
paciente é posicionado com o tronco em posição vertical e incli-
nado levemente para a esquerda. Então, o suco gástrico é aspi-
rado e coletado. O volume total de suco coletado é registrado e
o ácido livre é determinado por titulação com h i d r ó x i d o de sódio
a u m f i n a l de p H de 3,5.
Os intervalos de referência da B A O são da 0 a 10,5 m m o l / h
para homens e 0 a 5,6 m m o l / h para mulheres. Pacientes com
síndrome de Z-E têm valores de B A O de 15 a 100 m m o l / h , o u
>5 m m o l / h , se u m a cirurgia de redução de ácido aconteceu
previamente. U m a produção de ácido livre >15 m m o l / h deve
levar a uma suspeita de gastrinoma, porém não é diagnostica; u m
valor >25 m m o l / h com gastrina sérica elevada é, virtualmente,
diagnóstico de síndrome de Z-E.
Gastrite
Gastrite é o termo usado para denotaT a inflamação da mucosa
do estômago. Os tipos diferentes de gastrite são classificados
como (1) erosiva, (2) não erosiva e (3) especifica (muito rara).
Gastrite Erosiva
A gastrite erosiva (gastrite aguda) ocorre em indivíduos após
trauma severo ou queimaduras graves (ulcera de Curling) e era-
n i o t o m i a o u lesões traumáticas da cabeça. E encontrada também
em indivíduos com doença intracraniana (úlcera de Cushing) e
naqueles que ingerem drogas cronicamente, tais como corticos-
teróides, etanol ou aspirina o u outras drogas antiinflamatórias
não-esteroidais ( DAlNEs). Geralmente, a endoscopia é a técnica
definitiva para estabelecer o diagnóstico.
Gastrite Não Erosiva
A gastrite não-erosiva (gastrite crônica) é associada a úlcera
péptica ou carcinoma gástrico, no período após gastrectomia
parcial, anemia perniciosa, infecção por H. pylori e em indivíduos
idosos saudáveis. A gastrina sérica é elevada em indivíduos com
acloridria devido à ausência do feedback negativo pelo H C I
Doenças do Intestino
As doenças do intestino incluem (1) doença celíaca, (2) deficiên-
cia de dissacaridase, (3) proliferação bacteriana, (4) má absorção
de sais biliares e (5) enteropatia por perda protéica e os principais
achados laboratoriais associados com seu diagnóstico.
Doença Celíaca (Espru Celíaco, Enteropatia
Sensível ao Glúten)5'9
A doença celíaca é algumas vezes chamada de espru não-tropical,
espru celíaco ou enteropatia sensível ao glúten.
Descrição
A doença celíaca é u m distúrbio intestinal auto-imune que dura
toda a vida, encontrada em indivíduos geneticamente suscetí-
veis.6 Nesses indivíduos, o estímulo externo para o seu desenvol-
vimento é encontrado no glúten, o qual é u m grupo complexo
de proteínas presentes no trigo. E m pessoas com doença celíaca,
todas as proteínas (e peptídeos) que são tóxicas para a mucosa
do intestino delgado contêm grandes quantidades de glutamina.
As principais proteínas tóxicas do trigo são as gliadinas, com
proteínas homólogas (as hordeínas e secalinas) que ocorrem na
cevada e no centeio, respectivamente. As gliadinas constituem
cerca de 5 0 % da proteína do trigo. Acredita-se que o desenvolvi-
mento da doença celíaca seja iniciado por essas proteínas tóxicas
do cereal, que causam lesão do epitélio intestinal, o qual libera
transglutaminase teciduai (TGA). 3 A ligação cruzada pela enzima
produz os complexos gliadina-gliadina o u gliadina-enzima que,
em indivíduos geneticamente suscetíveis, desencadeiam u m a res-
posta i m u n e pelas células T derivadas do intestino. A enteropatia
característica é, então, induzida pela liberação de y- interferon e
outras citocinas pró-inflamatórias.
Provavelmente, u m peptídeo de 33 aminoácidos é o principal
iniciador da resposta inflamatória. Ele é resistente à degradação
por todas as proteases gástricas, pancreáticas e de membrana da
borda-em-escova intestinal, permitindo, assim, o seu alcance ao
intestino delgado intacto. Após desamidação pela t T G , ele é u m
potente i n d u t o r de linhagens de células T humanas derivadas do
intestino de pacientes com doença celíaca.
Existe u m amplo espectro na apresentação da doença celíaca,
com a maior parte dos diagnósticos feitas na vida adulta. A
maioria dos adultos possui sintomas inespecificos, como (1) dor
abdominal, (2) fadiga, (3) perda de peso, (4) osteoporose, (5)
baixa estatura e, com freqüência, (6) deficiência moderada de
ferro. A l é m disso, existe uma forte associação com outras doenças
auto-imunes, especialmente com diabetes meííitus t i p o 1 e doença
auto-imune da tireóide.
Testes para Doença Celíaca
Os testes sorológicos têm u m papel importante n o crescente
conhecimento da alta prevalência do distúrbio, e testes padroni-
zados apropriadamente possuem altas sensibilidade e especifici-
dade clínicas para o diagnóstico e para o m o n i t o r a m e n t o da
adesão ao tratamento com u m a dieta livre de glúten.
Os anticorpos i m u n o g l o b u l i n a A (IgA) são usados para o
diagnóstico da doença celíaca. I n c l u e m os anticorpos anti-reticu-
lina ( A R A ) , endomisial ( E M A ) e transglutaminase teciduai
(TGA) As dosagens de T G A possuem várias vantagens sobre
E M A e tem sido descrita u m a estratégia de laboratório baseada
em T G A como teste de primeira linha. 11 A T G A é agora o anti-
corpo de escolha para os testes sorológicos e para a avaliação da
adesão dietética de pessoas em dieta livre de glúten. A T G A é
u m procedimento quantitativo; vários conjuntos de reagentes
estão, atualmente, comercialmente disponíveis para dosar T G A
classe-IgA usando-se T G A recombinante humana o u enzima
humana purificada como antígeno ("métodos de 2a geração").
Para u m diagnóstico definitivo, as diretrizes atuais requerem
uma biópsia de jejuno com (1) as alterações caracteristicas de
atrofia das vilosidades, (2) aumento de linfócitos intra-epiteliais
e (3) hiperplasia das criptas. O uso mais amplo da sorologia levou
ao reconhecimento de mais casos e ao desenvolvimento do con-

ceito de "iceberg celíaco" paTa destacar o fato de que muitos casos
permanecem ocultos, se a sorologia for restrita àqueles que
possuem os sinais clássicos do distúrbio.
Os indivíduos com deficiência de IgA seletiva (IgA < 0,005
g / L , incidência em torno de 1:600) estão sob u m risco maior de
doença celíaca e deve ser considerada uma biópsia de intestino
delgado em todas as pessoas deficientes de IgA, com sintomas de
doença celíaca.
C o m a disponibilidade atual de testes sorológicos com alta
precisão diagnostica, os testes mais antigos, usados para investigar
doença celíaca, devem ser abandonados. Estes incluem o teste de
absorção de xilose e os testes de má absorção de gordura. Os
testes de função pancreática (p.ex., elastase fecal) podem ser
indicados em pacientes diagnosticados com doença celíaca, que
não respondem a uma dieta livre de glúten.
Deficiências de Dissacarídases
As dissacarídases da borda-em-escova são essenciais para absorção
dos carboidratos, e uma redução em sua atividade resulta em
intolerância a e má absorção de carboidratos. Entretanto, a má
absorção de carboidratos nem sempre leva a sintomas clínicos,
mas quando estes ocorrem, como (1) dor abdominal, (2) flatu-
lência e (3) diarréia como conseqüência da má absorção, o
paciente é descrito como portador de intolerância a carboidrato.
A intolerância à lactose é o único defeito absortivo mais comum
em adultos, com uma incidência de 5 % a 9%, dependendo do
grupo racial.
Descrição
Congênita e adquirida são categorias da deficiência de lactose. As
deficiências em sacarase-isomaltase e trealase também são defici-
ências de dissacarídases e afetam a absorção de carboidratos.
Deficiência de Lactase Congênita. A lactase intestinal é essen-
cial na infância, e a deficiência de lactase congênita é u m distúr-
bio muito raro, no qual as atividades da lactase na mucosa são
baixas ou indetectáveis ao nascimento. Os sintomas ocorrem
assim que o leite é ingerido; as fezes têm u m p H baixo e contêm
glicose, produzida pela ação bacteriana sobre a lactose não dige-
rida. U m diagnóstico definitivo deve ser feito até que tenha
ocorrido a maturação do sistema da síntese de lactase.
Deficiência de Lactase AdQUirída. A expressão da enzima d i m i n u i ingestão de lactose. Em poucas pessoas, as bactérias do intestino
com a idade e na vida adulta as concentrações da atividade da
lactase são 10% ou menos das encontradas na infância. Se os
sintomas de (1) flatulência, (2) desconforto abdominal, (3) inchaço
ou (4) diarréia ocorrem após o consumo de u m ou dois copos de
leite ou de uma grande porção de sorvete ou iogurte, deve-se
suspeitar de intolerância à lactose.
A intolerância à lactose secundária pode ocorrer como resul-
tado da redução de atividade da enzima que se sucede à lesão
intestinal difusa por (1) infecções (giardíase, proliferação bacte-
riana ou ga5troenterite virai), {2) colite ulceTativa, (3) doença
celíaca e (4) espru tropical. Esta deficiência é geralmente reversí-
vel após a recuperação do distúrbio.
Deficiências de Sacarase-isomaltase e Treaiose. A deficiência de mada ou excluída por um teste respiratório no qual cada 25 g de
sacarase-isomaltase geralmente se apresenta clinicamente na infân-
cia, quando a sacarose e as frutas são introduzidas na dieta, porém
pode se apresentar em adultos. As deficiências da lactase e da saca-
rase-isomaltase podem ocorrer secundariamente a outras doenças
do intestino delgado (p.ex., doença celíaca, doença de C r o h n ou
gastroenterite aguda). A deficiência de treaiose é u m distúrbio raro,
exceto na Groenlândia, onde ocorre em 8% da população. Mani-
festa-se por diarréia após a ingestão de cogumelos.
Má Absorção de Monossacarídeos. A má absorção de monos-
sacarídeos é conhecida também por causar sintomas intestinais
Doenças Gastrointestinais CAPÍTULO 3 7 721
mais semelhantes àqueles atribuídos à má digestão de dissacarí-
deos. Por exemplo, a má absorção de glicose-galactose é herdada
como u m traço autossômico recessivo. Os sintomas ocorrem nos
neonatos afetados tão logo o leite (lactose) é tomado, mas também
após ingestão de alimentos contendo glicose ou galactose. Os
sintomas causados pela má absorção da frutose ocorrem com a
ingestão de frutas. Esta intolerância dietética é u m distúrbio
diference da intolerância hereditária à frutose, na qual a enzima
hepática aldolase é defeituosa.
Testes Diagnósticos para a Deficiência de Lactase
Muitos métodos'têm sido propostos para a detecção de deficiên-
cia da lactase (Quadro 37-2).
Testes de Tolerância Oral à Lactose. Os testes de tolerância oTal
medem o aumento da glicose ou da galactose plasmática após
ingestão de lactose e são utilizados para diagnosticar a deficiência
de lactase. A dose usual de lactose é de 50 g em 200 m L de água,
embora doses mais baixas devam ser usadas em crianças (2 g/kg,
até o máximo de 50 g). As amostras múltiplas de sangue são
coletadas em u m período de 2 horas e o pico de aumento da
glicose (ou da galactose) é anotado.
Devido aos vários problemas com o teste de tolerância oral,
o teste não-invasivo de hidrogênio respiratório é atualmente a
técnica de escolha para o diagnóstico da deficiência de lactase
(Quadro 37-3). Esta técnica é baseada no fato de o hidrogênio
não ser u m produto final do metabolismo dos mamíferos e,
conseqüentemente, o hidrogênio da respiração é derivado do
metabolismo bacteriano no intestino. Após uma dose OTal de
lactose, o dissacaTídeo será normalmente quebrado em seus
monossacarídeos constituintes e absorvido. C o m a deficiência de
lactase, o dissacarídeo não absorvido passará para o intestino
grosso e o metabolismo bacteriano produzirá hidrogênio, que é
absorvido na circulação e exalado na respiração. O hidrogênio
da respiração é então medido na expiração final, usando-se moni-
tores de hidrogênio eletroquímicos de leitura direta.
Na maioria dos pacientes com absorção normal de lactose, as
concentrações de hidrogênio da respiração permanecem em 2 a
5 p L / L (2 a 5 ppm) por todo o teste. Na má absorção da lactose,
o hidrogênio da respiração está caracteristicamente aumentado
de 30 a 100 p i / L (30 a 100 ppm) em 60 a 120 minutos após a
grosso não produzem hidrogênio; nesses pacientes, u m resultado
normal não exclui a deficiência de lactase. Concentrações muito
baixas de hidrogênio (em jejum ou por todo o teste) podem,
portanto, indicar um resultado falso-negativo. Esses falso-negati-
vos podem ser confirmados pela falha em produzir hidrogênio
de 45 a 180 minutos após a ingestão de lactulose (10 g), o qual
é u m dissacarídeo não-absorvível e, portanto, disponível para o
metabolismo bacteriano no intestino grosso.
Após ingestão de lactose, u m resultado positivo de hidrogênio
da respiração pode ocorrer também na má absorção de glicose-
galactose, a qual também causa sintomas intestinais. Quando
necessário, a má ahsorção de glicose-galactose pode ser confir-
Q U A D R O 37-2 | Métodos para Detecção da Deficiência de
I Lactase
Lactase na biópsia da mucosa
Tolerância oral à lactose
Dosagem do aumento da glicose plasmática
Dosagem do aumento da galactose plasmática
Dosagem do aumento de W7 da respiração
Dosagem do aumento do 13C02 da respiração
722 PARTE V Fisiopatologia
QUADRO 37-3 Protocolo para o Teste de Tolerância à
Lactose com Dosagem do Hidrogênio da
Respiração
Refeição antes das 19 horas (restrição de trigo e fibra), então jejum até o final
do teste
Escovar os dentes (manhã e noite) ou usar coiutórío
Dosagem em jejum do H2 respiratório da expiração finai
Dar sclugãc de lactose (50 g em 180 mL de água)
Enxaguar a boca com mais 20 mL de água e deglutir
Dosar H; da respiração em 15, 30,60, 90 e 120 minutos
0 teste pede ser interrompido se iniciar com aumento de >20 ppm acima
da concentração em jejum
glicose e galactose são substituídos por 50 g de lactose. U m
aumento de hidrogênio da respiração confirma o diagnóstico.
Testes de Tolerância à Sacarose e Trealose. A deficiência de intestino irritável. A má absorção dos sais biliares produz diarréia
sacarose é investigada pelo uso de 50 g de sacarose, em vez de
lactose. U m aumento no hidrogênio da respiração de >20 j i l y T
(>20 ppm), dentro de 2 horas, é diagnóstico. Raramente é neces-
sário o teste paTa a deficiência de trealase.
Proliferação Bacteriana
Normalmente, o duodeno e o jejuno contêm poucas bactérias.
A maioria das bactérias ingeridas não sobrevive ao ambiente
ácido do estômago e, portanto, normalmente poucos organismos
vivos entram no intestino delgado. A motilidade do jejuno
impede organismos do tipo fecal de progredirem do ceco para o
jejuno. Normalmente, o íleo contém algumas bactérias do tipo
fecal. A colonização do intestino delgado superior é descrita
como proliferação bacteriana e ocorre geralmente como conse-
qüência de outras anormalidades (estruturais ou distúrbios de
motilidade) do intestino delgado (Quadro 37-4). O uso de PPIs
está associado ao aumento do risco de colonização bacteriana.
As bactérias que colonizam o intestino delgado (como Esche-
nchia cúli e espécies Bacteroides) desconjugam e desidroxilam os
sais biliares, levando à deficiência de sais biliares conjugados, os má absorção de sais biliares.
quais causam má absorção de gordura. Pode ocorreT também o
metabolismo bacteriano da vitamina Bi 2 , ocasionando a defici-
ência de vitamina B 12 Os sintomas clínicos da proliferação bac-
teriana são (1) dor abdominal, (2) diarréia e (3) esteatorréia.
O "padrão-ouro" de diagnóstico requeT intubação, com aspi-
ração dos conteúdos jejunais e a demonstração de uma contagem
de bactérias menor que 107 organismos/mL e maior que W
anaeróbios/mL. Na prática, os testes respiratórios de hidrogênio
que tenham como substrato a glicose ou lactulose são usados
mais freqüentemente.
Má Absorção de Sais Biliares
Os ácidos biliares sao sintetizados no fígado e passam para a luz
do intestino delgado através da vesícula biliar. Estão presentes na
bile como conjugados da glicina ou da taurina. C o m o o p H da
bile é levemente alcalino e contém quantidades significativas de
sódio e potássio, a maioria dos ácidos biliares e seus conjugados
existem como sais (i.e., sais biliares). Os termos ácidos biliares e
sais biliares são usados freqüentemente como sinónimos. Sua
principal função é a de agir como agentes ativos de superfície,
formando micelas e facilitando a digestão dos triacilgliceróis e a
absorção do colesterol e vitaminas lipossolúveis. N o intestino
delgado proximal, ocorre pouca reabsorção de ácidos biliares,
mas normalmente mais de 90% são reabsorvidos n o íleo termi-
nal. Eles retornam ao fígado na circulação porta e são ressecreta-
dos na bile. Isto é conhecido como circulação êntero-hepática.
QUADRO 37-4 Anormalidades do Intestino Delgada
Associadas à Proliferação Bacteriana
Divertículo jejunal
Doença de Cmhn
Neuropatia autônoma
Esclerodermia (esclerose sistêmica)
Pseudo-obstrução
Pós-gastrectomia
Menos de 10% dos ácidos biliares secTetados são perdidos nas
fezes, ou cerca de 0,2 a 0,6 g/dia.
A má absorção de ácidos biliares ocasionando diarréia crônica
ocorre quando existe uma doença ileal (p. ex., doença de Crohn)
ou após ressecção do íleo terminal; ela também pode ocorrer após
uma colecistectomia e em alguns pacientes com síndrome do
por dois mecanismos diferentes. Em u m , uma deficiência signi-
ficativa de sais biliares intralummais leva à má absorção de
gordura e à esteatorréia. N o segundo mecanismo, que é caracte-
risticamente mais comum, a má absorção de sais biliares no íleo
leva a concentrações mais altas no cólon, onde eles alteram a
absorção de água e eletrólitos, ocasionando uma secreção final
de água para a luz e diarréia. A má absorção de sais biliares é
provavelmente subdiagnosticada e deve ser suspeitada em pacien-
tes com diarréia crônica não explicada.
Os procedimentos usados para o diagnóstico de má absorção
de sais biliares incluem (1) o teste da seleno-homocoliltaurina' 3
( ^ S e H C A T ) , (2) dosagem sérica da 7a,-hidróxi-4-colesteno-3-ona
e (3) uma prova terapêutica dos seqüestradores de ácidos biliares,
como a colestiramina. O primeiro é o mais amplamente utilizada
e envolve a administração oral do ácido biliar radioativo sintético
75
SeHCAT. A contagem gama do corpo todo é feita para estimar
a atividade basal 1 hora após a dose. A contagem gama é medida
novamente após 7 dias, quando, normalmente, mais de 15% da
dose administrada é retida. A retenção de menos de 10% indica
Enteropatia por Perda Protéica
A perda de quantidades significativas de proteínas séricas para a
luz do intestino e sua passagem nas fezes são uma conseqüência
de uma vasta gama de distúrbios do trato GI. Estes podem ser
associados a (1) inflamação ou ulceração de u m segmento do
intestino delgado ou grosso (como na doença de C r o h n e colite
ulcerativa) ou do estômago, (2) doenças nas quais os vasos linfá-
ticos intestinais estão obstruídos, (3) condições onde ocorre
aumento da pressão dos vasos linfáticos (p. ex., linfoma e doença
de W h i p p l e ) ou (4) distúrbios devido ao estado i m u n e alterado,
como no lúpus eritematoso sistêmico e em algumas alergias ali-
mentares.
O diagnóstico de enteropatia por perda proteica é conside-
rado em pacientes com hipoalbuminemia nos quais insuficiência
renal, doença hepática e má nutrição tenham sido excluídas.
Historicamente, o teste clássico para o diagnóstico de enteropatia
por perda protéica era a medida da 5 1 Cr-albumina fecal após
injeção intravenosa. Este teste foi substituído por u m que mede
a depuração fecal de alfarantitripsina (AT) como marcador de
perda protéica do trato G I . A A T no soro e nas fezes é medida
mais convenientemente por imunodifusão radial. As fezes devem
seT coletadas quantitativamente, de preferência por 3 dias, em
recipientes pré-pesados e mantidos em refrigeração. Antes da
análise, a A T é extraída em salina. A depuração da A T ( m L / d ) é
calculada como [( peso fecal x concentração de A T fecal) / A T

sérica], onde o peso fecal é expresso em g/dia, a A T fecal em
m g / k g de fezes e a A T sérica em m g / L .
Doenças do Pâncreas e Avaliação da Função
Pancreática Exócrina8
A insuficiência pancreática é a incapacidade do pâncreas em
produzir e / o u transportar enzimas digestivas suficientes para
metabolizar o alimento no intestino e permitir sua absorção.
Ocorre, tipicamente, como resultado de uma lesão pancreática
crônica. É associada mais frequentemente com fihrose cística em
crianças e com pancreatite crônica em adultas. E menos freqüen-
temente, mas algumas vezes, associada a câncer pancreático. A l é m
disso, os distúrbios do pâncreas exócrino são, com freqüência,
associados aos sintomas do trato G I de má absorção ou diarréia
devido ao seu papel centTal na absorção de carboidratos, gorduras
e proteínas. Nesta seção, os distúrbios pancreáticos exócrinos
pediátricos e adultos são brevemente discutidos e são descritos os
testes para a avaliação da função pancreática exócrina.
Distúrbios Pediátricos do Pâncreas Exócrino
Os distúrbios pancreáticos na infância estão resumidos no
Quadro 37-5.
A fibrose cística (FC) é a doença autossômica recessiva grave
mais c o m u m , com uma freqüência genética estimada na Europa
Ocidental e nos Estados U n i d o s de 1:25 e 1:35 e incidência da
doença de cerca de 1 em 2.500 a 1 em 3.200. A patogênese e o
diagnóstico da FC estão descritos n o Capítulo 24- A insuficiência
pancreática está presente ao nascimento em 6 5 % das crianças
com FC e, posteriormente, 15% a desenvolvem durante a infân-
cia e início da infância. Os 2 0 % que não desenvolvem insufici-
ência pancreática têm u m prognóstico melhor e complicações
menores.
A dosagem de elastase-1 pancreática nas fezes é considerada
u m teste confiável para insuficiência pancreática em crianças com
idade acima de 2 semanas com FC e em crianças mais velhas no
diagnóstico do distúrbio. O teste também é utilizado para detec-
tar o início da insuficiência pancreática e naqueles com suficiên-
cia pancreática prévia.
Distúrbios Adultos do Pâncreas Exócrino
Os principais distúrbios pancreáticos exócrinos que se apresen-
tam na vida adulta são (1) pancreatite aguda, (2) pancreatite
crônica e (3) carcinoma do pâncreas.8 O uso do teste de enzimas
no diagnóstico de pancreatite aguda é discutido no Capitulo 19.
As etiologias das pancreatites são descritas no Quadro 37-6.
A pancreatite crônica é u m a doença inflamatória caracteri-
zada por destruição persistente e progressiva do pâncreas, levando
à destruição das funções exóctina e endócrina. Hm países ociden-
tais, a causa mais c o m u m é o álcool (60% a 9 0 % de todos os
casos de pancreatite crônica), embora apenas 5 % a 15% dos
bebedores pesados desenvolvam a doença. Existem, claramente,
outros fatores de predisposição {p. ex., o tabagismo e dietas ricas
em gordura e pTOteína).
Testes de Função Exócrina do Pâncreas
As funções exócrinas predominantes do pâncreas são a produção
e secreção do suco pancreático, o qual é rico em enzimas e bicar-
bonato. O suco pancreático n o r m a l (1) é incolor e sem cheiro,
(2) tem u m p H de 8,0 a 8,3 e (3) tem uma densidade específica
de 1,007 a 1,042. O volume de secreção total de 24 horas pode
ser tão alto quanto 3.000 mL.
Vários testes laboratoriais invasivos e não-invasivos (Tabela
37-2) estão disponíveis para medir a função exócrina na investi-
gação da insuficiência pancreática. Os testes invasivos requerem
Doenças Gastrointestinais CAPÍTULO 3 7 723
QUADRO 37-5 Espectro da Doença Pancreática na
Infância
DISTÚRBIOS DA M0RF0GÊNESE
Pâncreas anular, pâncreas divisum, hipoplasia e agenesia pancreáticas,
pâncreas hete roto pico
SÍNDROMES HEREDITÁRIAS QUE AFETAM O PÂNCREAS
Fibrose cística
Síndrome de Síiwachman-Diamcnd. síndrome de Johnson-Blizzard, síndrome
do pâncreas e medula óssea de Pearson
MUTAÇÕES GENÉTICAS QUE LEVAM À DOENÇA PANCREÁTICA
Pancreatite hereditária; mutações genéticas do tripsinogênio caliônico,
mutações dos genes inibidores da tripsina
SÍNDROME DA INSUFICIÊNCIA PANCREÁTICA
Deficiências de enzimas isoladas, lipase, colípase, enteroquinase
INSUFICIÊNCIA PANCREÁTICA SECUNDÁRIA A OUTROS DISTÚRBIOS
Doença celíaca
PANCREATITE ADQUIRIDA NA INFÂNCIA
Idicpática, traumática, por drogas, virai, metabólica, dcenças do colágeno
vascular, auto-imune, fibrosante, nutricional (tropical)
QUADRO 37-6 | Etiologias da Pancreatite em Adultos
AGUDA
Cálculos biliares
Álcool
lnlecçÕes (p. ex., caxumba, coxsáckie B)
Tumores pancreáticos
Drogas (p. ex., a2otioprína, estrógenes, corticosteróides)
latrcgênica (p. ex., pós-cirúrgica, CPRE]
Hiperlipidemias
Outras - trauma, mordida de escorpião, cirurgia cardíaca
Idiopática
CRÔNICA
Álcool
Tropical (nutricional)
Hereditária (defeitos do tripsinogênio e de proteínas inibidoras, defeitos dos
reguladores transmembrana da fibrose cística |CFTR])
Idiopática
Trauma
Hipercalcemia
De Bunoughí A l i , Wesuiby D. Liver, btliary tract disease and paucreaiic diíeaje. In-
Kiítiwt P, Clark M, eds. Clinicai medicine, 5 ' ed. Edinburgh: WH Sdunders,
2002.395-404.
a intubação do trato G I para coletar amostras pancreáticas. Os
testes não-invasivos (ou "testes sem tubo") foram desenvolvidos
para evitar a intubação, que (1) é desconfortável para o paciente,
(2) consome tempo e (3) é cara. Os testes não-invasivos são mais
simples e menos dispendiosos para realizar, mas em geral não
apresentam a sensibilidade e a especificidade clinica dos testes
invasivos, particularmente para o diagnóstico de insuficiência
pancreática moderada.
724 PARTE V Fisiopatologia
TABELA 37-2 R e s u m o dos Testes Invasivos d a Função E x ó c r i n a Pancreática
Procedimento Estimulante Pancreático
Teste de Lundh Refeição padronizada
Teste da estimulação da secretina Secretina de porco sintética ou purificada
Testa da secretina-colecistocinina (CCK) Secretina como acima mais análogo da CCK
(CCK-8 ou ceruletide)
Testes Invasivos para F u n ç ã o Pancreática Exócrina
O s testes invasivos i n c l u e m as m e d i d a s (1) d o v o l u m e t o t a l d o
suco p a n c r e á t i c o , (2) d a q u a n t i d a d e o u c o n c e n t r a ç ã o d o b i c a r b o -
n a t o e (3) das atividades das enzimas pancreáticas n o s c o n t e ú d o s
d u o d e n a i s . A e n z i m a mais c o m u m e n t e m e d i d a é a (1) t r i p s i n a ,
p o r é m (2) amilase, (3) lípase, (4) q u i m o t r i p s i n a e (5) elastase
t a m b é m são m e d i d a s . O teste de Lundh consiste e m u m a refeição
p a d r ã o q u e é d a d a c o m o e s t í m u l o f i s i o l ó g i c o ao pâncreas. E n t r e -
t a n t o , a a d m i n i s t r a ç ã o d a refeição i m p e d e a d e t e r m i n a ç ã o d e
e n z i m a t o t a l e a p r o d u ç ã o d e b i c a r b o n a t o o u o v o l u m e secretor.
A l é m disso, ele f o r n e c e u m a e s t i m u l a ç ã o i n a d e q u a d a n a presença
de doenças d a m u c o s a (p. ex., d o e n ç a celíaca), n a q u a l a l i b e r a ç ã o
d e h o r m ô n i o d a m u c o s a d u o d e n a l está p r e j u d i c a d a . E m v i s t a
destas l i m i t a ç õ e s , o teste d e L u n d h é mais d e interesse h i s t ó r i c o .
O teste da secretina é baseado n o p r i n c í p i o d e q u e a secreção
d o suco p a n c r e á t i c o e a p r o d u ç ã o d e b i c a r b o n a t o estão relacio-
nadas à massa f u n c i o n a l d o t e c i d o p a n c r e á t i c o . A p ó s u m a n o i t e
d e j e j u m , as amostras basais d o f l u i d o são c o l h i d a s d o e s t ô m a g o
e d o d u o d e n o . A secretina é então a d m i n i s t r a d a intravenosa-
m e n t e e o f l u i d o d u o d e n a l é c o l e t a d o e m i n t e r v a l o s d e 15
m i n u t o s p o r , p e l o m e n o s , 1 h o r a . A secretina e s t i m u l a a secreção
d o suco p a n c r e á t i c o e d o b i c a r b o n a t o , mas a e s t i m u l a ç a o d a
secreção das enzimas pancreáticas é i n c o n s i s t e n t e . A a d i ç ã o d e
C C K ( o u d e u m e q u i v a l e n t e s i n t é t i c o ) e s t i m u l a a secreção das
enzimas pancreáticas, f o r n e c e n d o u m a avaliação mais c o m p l e t a
d a f u n ç ã o p a n c r e á t i c a d o q u e a secretina s o z i n h a .
Testes Nâo-invasivos da Função Exócrina d o Pâncreas
U m a v a r i e d a d e de testes não-invasivos t e m s i d o usada ( Q u a d r o
37-7), mas n e n h u m deles p o s s u i a s e n s i b i l i d a d e c l í n i c a a d e q u a d a
p a r a a detecção c o n f i á v e l d a d o e n ç a p a n c r e á t i c a i n i c i a l . Q u a n d o
a m á absorção está p r e s e n t e , tais testes são d e v a l o r n a c o n f i r m a -
ção o u exclusão d e d o e n ç a p a n c r e á t i c a . C o n s i d e r á v e i s sobreposi-
ções s e m p r e o c o r r e m e n t r e os r e s u l t a d o s o b s e r v a d o s e m i n d i v í -
d u o s n o r m a i s e os e n c o n t r a d o s e m pacientes c o m d i s t ú r b i o s
pancreáticos, as quais são devidas, p r i n c i p a l m e n t e , à g r a n d e
reserva f u n c i o n a l d o pâncreas. U m a e s t i m a t i v a t e m s i d o f e i t a d e
q u e a i n s u f i c i ê n c i a p a n c r e á t i c a n ã o p o d e ser d e m o n s t r a d a clara-
m e n t e até q u e p e l o m e n o s 5 0 % das células acinares t e n h a m s i d o
destruídas. C o m f r e q ü ê n c i a , os sinais c l í n i c o s d a i n s u f i c i ê n c i a
p a n c r e á t i c a n ã o a p a r e c e m até a d e s t r u i ç ã o d e 9 0 % d o t e c i d o
a c i n a r . E m geral, esses testes p o d e m ser usados q u a n d o se inves-
t i g a m as causas d a m á absorção, mas p o s s u e m s e n s i b i l i d a d e i n a -
dequada para o diagnóstico de pancreatite crônica. Informações
a d i c i o n a i s sobre os testes não- invasivos são e n c o n t r a d a s n a versão
10
e x p a n d i d a deste c a p í t u l o .
Tumores Neuroendócrinos
A s í n d r o m e d a a c l o r i d r i a h i p o c a l e m i a d a d i a r r é i a aquosa ( W D H A )
é c o n h e c i d a t a m b é m c o m o s í n d r o m e de W e r n e r - M o r n s o n e c o m o
V I P o m a . Esta s í n d r o m e deve ser suspeitada e m u m p a c i e n t e q u e
p r o d u z grandes v o l u m e s de d i a r r é i a secretora (>1 L / 2 4 horas),
c o m desidratação e h i p o c a l e m i a . O d i a g n ó s t i c o é c o n f i r m a d o p e l o
Análise do Conteúdo Duodenal
Liberação de enzima
Liberação de bicarbonato
Bicarbonato e enzimas
QUADRO 37-7 Testes Nao-invasivos Usados para Avaliar a
Função Exócrina Pancreática
Quimotripsina fecal
Elastase-1 fecal
NBT-PABA (ácido /V-benzoil-L-tirosil-p-aminobenzóico)
Pancreolauril
Absorção de 13C-trigíicerídeo de cadeia mista
a c h a d o d e alta c o n c e n t r a ç ã o d e V I P p l a s m á t i c o e a d e m o n s t r a ç ã i
d o t u m o r , p o r i m a g e m dc r e c e p t o r d e s o m a t o s t a t i n a .
O s t u m o r e s n e u r o e n d ó c r i n o s d o t r a t o G I são t u m o r e s p a r
creáticos e n d ó c r i n o s o u t u m o r e s c a r c i n ó i d e s q u e s u r g e m d
células e n t e r o c r o m a f i n s , as q u a i s o c o r r e m e m t o d o o t r a t o G ]
O s t u m o r e s c a r c i n ó i d e s são d i s c u t i d o s n o C a p í t u l o 26.
A p r o x i m a d a m e n t e d o i s terços dos pacientes c o m t u m o r e
q u e s u r g e m das i l h o t a s pancreáticas p o s s u e m s í n d r o m e s c l í n i c a
associadas c o m a p r o d u ç ã o excessiva d e h o r m ô n i o s . Este grup<
d e t u m o r e s i n c l u i (1) os í n s u l i n o m a s , (2) os g a s t r i n o m a s , (3) o
V I P o m a s , (4) os g l u c a g o n o m a s e (5) os s o m a t o s t a t i n o m a s . G e r a l
m e n t e os í n s u l i n o m a s e os g l u c a g o n o m a s n ã o estão associados ;
s i n t o m a s d o t r a t o G I . A s í n d r o m e d o s o m a t o s t a t i n o m a está asse
ciada a esteatorréia, cálculos b i l i a r e s e diabetes. O t e r ç o restanti
dos pacientes c o m t u m o r e s p a n c r e á t i c o s e n d ó c r i n o s n ã o possu
s i n t o m a s c l í n i c o s específicos associados aos t u m o r e s , os quais sã<
descritos c o m o n ã o - f u n c i o n a i s .
O p a d r ã o de p r o d u ç ã o d o p r e c u r s o r e d o h o r m ô n i o pelo;
t u m o r e s n e u r o e n d ó c r i n o s é c o m p l e x o . A m a i o r i a secreta vário;
m a r c a d o r e s t u m o r a i s . A d o s a g e m da c o n c e n t r a ç ã o c i r c u l a n t e d<
c r o m o g r a n i n a A , m e m b r o d e u m a f a m í l i a d e p r o t e í n a s secretoras
f o r n e c e a s e n s i b i l i d a d e d i a g n o s t i c a m a i s alta <!?*1 'o) p a r a o;
t u m o r e s p a n c r e á t i c o s e n d ó c r i n o s , a c o m p a n h a d a pelas d o s a g e n
d e p o l i p e p t í d e o p a n c r e á t i c o ( 7 4 % ) . A c r o m o g r a n i n a A estí
a u m e n t a d a n o p l a s m a d a m a i o r i a dos pacientes e é u m a a l t e r n a
t i v a p a r a m a r c a d o r e s mais específicos n o m o n i t o r a m e n t o da e f i
cácia da c i r u r g i a o u d a t e r a p i a p o r drogas. E n t r e t a n t o , comc
acontece c o m outros peptídeos e proteínas marcadores t u m o r a i s
a especificidade d o epítopo d o anti-soro t e m u m efeito p r o f u n d e
sobre a s e n s i b i l i d a d e d i a g n o s t i c a d o ensaio. E m b o r a a c r o m o g r a
nina A possua alta s e n s i b i l i d a d e , os falso-positivos t ê m side
observados e m u m n ú m e r o de t u m o r e s n ã o - e n d ó c r í n o s , i n c l u i n d c
o câncer p r o s t á t i c o .
Distúrbios da Má Digestão/Má Absorção
O Q u a d r o 37-8 r e s u m e as p r i n c i p a i s causas d a m á absorção. A
apresentação c l í n i c a d o p a c i e n t e q u e sofre d e m á a b s o r ç ã o o t
m á d i g e s t ã o i n c l u i , classicamente, as seguintes características:
• Evidência de indisposições gerais, incluindo (1) a n o r e x i a , (2,
p e r d a d e peso, (3) f a d i g a q u e se segue aos m e n o r e s esforços e (4!
d i s p n é i a . A l é m disso, o e d e m a ( d e v i d o à h i p o a l b u m i n e m i a o t
fraqueza), a t e t a n i a e a desidratação devidas a o d e s e q u i l í b r i c
e l e t r o l í t i c o e à p e r d a de água p o d e m estar presentes. N a i n s u f i c i

ência pancreática exócrina, entretanto, a hiperfagia é a regra;
freqüentemente os pacientes se reportam a uma ingestão m u i t o
alta de alimento (5.000 kcal/dia).
• Deficiências nutricionais isolãdas. A deficiência de ferro, folato
ou vitamina B12 pode se manifestar como anemia leve; a
deficiência de vitamina K, como uma tendência a
sangramentos, e a deficiência de vitamina D, como doença
óssea. São refletidas par u m a variedade de sinais e sintomas
que incluem (1) glossite, (2) palidez, (3) dermatite, (4)
petéquias, (5) equimoses (6) hematúria, (7) dor muscular ou
óssea e (8) anormalidades neurológicas
• Sintomas abdominais, como desconforte, distensão,
flatulência e ruídos intestinais (sons de roncos e gorgolejos,
devido ao movimento dos gases no intestino). Tais sintomas
também podem ocorrer após cirurgia gástrica, ocasionando
as síndromes da pós-gastrectomia e dc esvaziamento
rápido.
• Diarréia aquosa e provavelmente esteatorréia. E m casos graves
de esteatorréia (excesso de gordura nas fezes), as fezes são
caracteristicamente amolecidas, volumosas, ofensivas,
gordurosas, de cor clara e de descarga difícil.
Alternativamente, as fezes podem parecer normais, porém
ser mais volumosas ou sofrer passagens com maior
freqüência.
A apresentação inicial da má absorção é sempre sutil. Por
exemplo, pode haver apenas uma leve alteração no volume ou na
consistência das fezes e apenas sintomas leves atribuíveis ao trato
GI. O paciente pode queixar-se apenas de anorexia, fadiga e perda
de interesse pelas atividades diárias. E em tais casos que o médico
que suspeita de má absorção sob bases clínicas deverá contar com
o laboratório para o diagnóstico. As investigações laboratoriais
iniciais são (1) os exames de rotina; (2) os exames para anorma-
lidades que possam apontar para a possibilidade de má absorção
(p. ex., concentração de hemoglobina n o sangue, volume médio
da hemácia; concentrações séricas de folato, ferritina, cálcio, albu-
m i n a e fosfatase alcalina) e (3) testes para anticorpos na doença
celíaca (sorologia celíaca).
QUADRO 37-8 Resumo dos Distúrbios que Levam è Má
Absorção
DISTÚRBIOS DE DIGESTÃO INTRALUMINAL
a. Função gástrica alterada Síndrome da pós-gastrectomia
Síndrome de Zollinger-Ellison
b. Insuficiência pancreática Pancreatite crônica
Fibrose cística
Câncer pancreático
c. Deficiência de ácido biliar Doença cu ressecção do íleo terminal
Proliferação bacteriana no intestino delgado
DISTÚRBIOS DE TRANSPORTE PARA A CÉLULA MUCOSA
a. Distúrbios generalizados Doença celíaca, espru tropical
devido à redução de área
de superfície absortiva
b. Distúrbios específicos Hipolactasia
Vitamina B12 na anemia perniciosa
Zinco na acrodermatite enteropátíca
DISTÚRBIOS DE TRANSPORTE PARA FORA DA CÉLULA MUCOSA
a. Bloqueio dos linfáticos Linfoma abdominal, linfangiectasia
primária
b. Distúrbios hereditários a-p-lipoproteneimia
Doenças Gastrointestinais CAPÍTULO 3 7 725
Diarréia Crônica7,15
Embora a diarréia seja u m problema comum, não há uma defi-
nição clara para distingui-la da variação do peso, freqüência,
consistência ou volume das fezes que ocorrem na população
normal. Em 2003, para uma dieta ocidental, a diarréia foi defi-
nida como "passagem anormal de fezes amolecidas ou líquidas,
mais do que três vezes por dia e / o u u m volume de fezes [com
u m peso] maior que 200 g/dia" 1 5 . Ela pode ser definida como
crônica quando se c o n t i n u o u por 4 semanas; esta persistência
indica a probabilidade de causa não-infecciosa que requer inves-
tigação posterior.
Vários mecanismos completamente diferentes levam à diarréia.
Na má absorção de carboidratos, a presença, no intestino, de
solutos não absorvidos, causa uma diarréia osmótica quando a
água dos tecidos entra no intestino. A o contrário, a diarréia da
maioria dos abusos de laxativos e dos VIPomas é devida à secreção
ativa de água e eletrólitos para o intestino, e é descrita como diar-
réia secretora. As doenças inflamatórias do intestino (colite ulce-
r ativa e doença de Crohn) causam diarréia como conseqüência do
processo inflamatório com perda de f l u i d o dentro intestino.
Muitas doenças que comumente se pensava causarem "diar-
réia", de fato levam à passagem mais freqüente de fezes, mas não
usualmente a u m peso (ou volume) aumentado das fezes. Tais
distúrbios (p. ex., síndrome do cólon irritável) geralmente saem
do alcance da definição de "diarréia crônica". O Quadro 37-9
descreve as muitas causas da diarréia crônica; a maioria é devida
à doença do cólon, nas quais os testes diagnósticos laboratoriais
são, atualmente, de pouco valor. U m algoritmo para a investiga-
ção da diarréia crônica é dado na Figura 37-4.
O abuso sub-reptício de laxativos é uma causa importante e
freqüentemente não notada de diarréia crônica e é u m diagnós-
tico n o qual as investigações laboratoriais exercem u m papel
significativo (Tabela 37-3).4 O principal pré-requisito inicial para
se fazer u m diagnóstico de abuso sub-reptício de laxativos é u m
índice alto de suspeita clínica, seguido por pedido de análises
apropriadas em amostras de urina e fezes no momento em que
o paciente apresenta diarréia.
A medida do intervalo osmótico (osmolal) fecal é usada para
o teste da diarréia. E baseada no fato de que, normalmente, a
osmolalidade da "água" das fezes deverá ser a do soro (290
m O s m / k g ) , mas a contribuição de eletrólitos e de não-eletrólitos
à osmolalidade total variará dependendo da causa da diarréia. O
intervalo osmótico fecal (FOG) expressa a diferença entre a osmo-
lalidade normal teórica (290 m O s m / k g ) e a contribuição de Na +
e K + como se segue:
Intervalo osmótico fecal= 290 - [2 (Na+ + K + fecal)]
O sódio e o potássio fecais são dosados n o f l u i d o o b t i d o por
centrifugação rápida de uma amostra fecal. A osmolalidade fecal
total aumenta significativamente em amostras não refrigeradas,
e o uso da osmolalidade do soro ou 290 m O s m / k g é recomen-
dado, em vez da medida da osmolalidade fecal total.
A dosagem do F O G permite uma estimativa a ser feita da
contribuição de eletrólitos e não-eletrólitos para a retenção de
água no intestino e, portanto, auxilia na distinção entre diarréia
osmótica e secrerora. Na diarréia osmótica, os solutos não absor-
vidos levam à retenção dc água c fazem, portanto, uma contri-
buição maior do que a n o r m a l à osmolalidade fecal; o sódio e o
potássio fecais deverão, assim, estar presentes em concentrações
mais baixas que a normal, levando a um "intervalo osmótico"
maior Contrariamente, na diarréia secretora, são os eletrólitos
que levam à retenção de água, e o F O G deverá, portanto, ser
pequeno. O F O G > 50 m O s m / k g é consistente com uma diarréia
726 PARTE V Fisiopatologia

Q U A D R O 3 7 - 9 | Causas da Diarréia Crônica

CQLÕNICA PANCREÁTICA
Neoplasia colânica Pancreatite crônica
Colite ulcerativa e colite de Crohn Carcinoma pancreático
Colite mie rose épica Fibrose cística

INTESTINO DELGADO ENDÓCRINA

Doença celíaca Hipertireoidismo
Doença de Crohn Diabetes
Outras enteropatias do intestino delgado (p.ex., doença de Whipple, espru tropical, Hipoparatireoidismo
amilóide, linfangiectasia intestinal) Doença de Addison
Má absorção de sais biliares Tumores secretores de hormônios (VIPoma, gastrinoma, carciróide)
Deficiência de dissacaridase
Proliferação bacteriana no intestino delgada OUTRAS
Isquemia mesentérica Diarréia convencional
Enterite por radiação Causas "cirúrgicas" (p.ex., ressecção de intestino delgado, fístula intestinal)
Linfoma Drogas
Giardíase (e outras infecções crônicas) Álcool
A u t o n o m i c neuropathy

De Thomas PD, Forbes A, Geen J, Howdle P, L/mg /?, Playford R et aL Guidelines for the investigatiori of chronic diarrhea, ed. Guc 2003;52 (Suppl V): Vol. Í-Vo!. 15.
Reproduzido com permissão de BlsAJ PuMijíimg Group.

Figura 37-4 A l g o r i t m o para a investigação de d i a r r é i a crônica. CST, c o n t a g e m d o sangue t o t a l ; T F H , testes

de f u n ç ã o hepática; T C , t o m o g r a f i a c o m p u t a d o r i z a d a ; CPRE, colangiopancrearografia retrógrada endoscópica;
C P R M , colangiopancreatografia p o r ressonância magnética; T c - H M P A O , tecnécio o x i m a hexa-metil-
p r o p r i l e n o a m i n a ; 7 5 S e - H C A T , 7 5 S e h o m o t a u r o c o l a t o ; 5-HIAA, ácido 5- h i d r o x i i n d o l a c é t i c o . ( D e T h o m a s P D ,
Forbes A , G e e n J, H o w d l e P, L o n g R, Playford R et al. G u i d e l i n e s for the investigation o f c h r o n i c d i a r r h o e a , 2nd
ed. G u t 2C03;52 ( S u p p l V ) : v l - v 5 . U s a d o c o m permissão de B M J P u b l i s h i n g G r o u p . )

TABELA 37-3
Testes Laboratoriais para Avaliar a Função do Trato OT
Aplicação Clinica Investigações Laboratoriais Apropriadas
Investigação da diarréia Possível deficiência de lacíase: hidrogênio da
respiração após lactose oral
Possível proliferação bacteriana: hidrogênio da
respiração após glicose ou lactulose oral
Possível abuso de laxativos: triagem de laxativo
na urina
Possivelmenie induzida por ácido biliar:
retenção em todo o corpo de
7S
seleno-homocolitaurina ou
7 a - h i d r ó x M -colesteno-3-ona sérico
Intervalo osmótico fecal; Na e K fecais
Avaliando a função Teste pancrealauril, elastase fecal
pancreática
Triagem para doença Anticorpos transglutaminase tecidtial
celíaca
14
Avaliando a absorção Absorção de C-trioleína (1"C02 respiratório) ou
de gordura microscopia fecal
Outros testes cc-1-antitripsina fecal para enteropatia por
perda protéica; hormônios intestinais
(gastrina)
De Hiíl PG. Pau cal fat: time to gii/e it up. Ann Clin Biocfiem 2001;38-164-7
osmótica oriunda da má absorção de carboidratos ou de diarréia
induzida por magnésio. E m contraste, o F O G < 50 m O s m / k g
sugere uma diarréia secretora, e as investigações posteriores
devem incluir uma triagem para estimulantes colônicos ou rara-
mente testes para u m tumor neuroendócrino. 1 U m F O G baixo
deverá ser encontrado em u m a diarréia convencional devido à
adição de água às fezes; se isto está sob suspeita e se outras causas
são excluídas, então a medida da osmolalidade total das fezes
pode ser útil.
A dosagem de creatinina tem sido usada como uma indicação
de contaminação da amostra fecal com urina.
Doenças Gastrointestinais CAPÍTULO 3 7 727
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2003;52(Suppl V ) - v l - v l 5
CAP
TÍULO 38
OBJETIVOS
1. Discutir a estrutura e a função óssea, incluindo os componentes
celulares e a matriz óssea.
2. Descrever a regulação do cálcio e fosfato, incluindo o papel do
paratormônio e da vitamina D.
3. Listar e descrever as causas de hipercalcemia, hipocalcemia,
hipofosfatemia. hipomagnesemia e hipermagnesemia.
4. Discutir os métodos mais comumente utilizados na mensuração dos
íons cálcio, fósforo e magnésio.
5. Listar os fatores que alteram a distribuição do cálcio livre, ligado à
proteína e sob a forma de complexos e os erros potenciais
pré-analíticos na medição do cálcio total e do cálcio livre.
6. Descrever os métodos utilizados na medição do paratormônio (PTH)
e o seu papel no diagnóstico diferencial da hipercalcemia e da
hipocalcemia.
7. Discutir o metabolismo da vitamina D, a quantificação dos seus
metabólitos, e o papel clínico das determinações das dosagens da
25-hidroxivitamina D e da 1,25-diidroxivitamina D.
8. Descrever as métodos utilizados na medição dos níveis da
calcitonina e das proteínas relacionadas com o paratormônio e a
sua importância na utilização clínica.
9. Listar e descrever as doenças osteometabólicas mais comuns.
10. Discutir os marcadores de formação e reabsorção ósseas e como
estes marcadores são afetados durante o crescimento e em
doenças como osteoporose, osteomalácia e doença de Paget.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
C a l c i t o n i n a : U m p o l i p e p t í d i o p r o d u z i d o pelas células
parafoliculares tireoidianas, que, e m concentrações
farmacológicas, reduz a concentração d o cálcio n o sangue.
D o e n ç a de Paget: D o e n ç a c o m u m (4% dos i n d i v í d u o s após os
4 0 anos de idade); n ã o é u m a doença osteometabólica, é
u m a doença óssea localizada, caracterizada pelo a u m e n t o da
reabsorção óssea osteoclástica, seguido pelo p r e e n c h i m e n t o
ósseo de u m a f o r m a caótica. Pode estar associada a
infecções virais.
H i p e r c a l c e m i a : A u m e n t o da concentração d o cálcio no plasma;
as manifestações clínicas da hipercalcemia i n c l u e m fadiga,
fraqueza muscular, depressão, anorexia, náusea e
constipação. A s p r i n c i p a i s causas são h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o
p r i m á r i o e neoplasias.
H i p e r p a r a t i r e o i d i s m o S e c u n d á r i o : Secreção excessiva do
p a r a t o r m ô n i o em resposta a níveis séricos baixos de cálcio
causados por o u t r a c o n d i ç ã o clínica, c o m o a observada e m
pacientes c o m insuficiência renal crônica e i n d i v í d u o s c o m
ingestão inadequada de v i t a m i n a D , p o r exemplo.
H i p o c a l c e m i a : Redução da concentração d o cálcio no plasma;
c o m u m e n t e se apresenta c o m o hiperexcitabilidade
n e u r o m u s c u l a r , c o m o tetania, parestesia e c o n v u l s õ e s ;
geralmente as principais causas de h i p o c a l c e m i a são
insuficiência renal crônica, deficiência de magnésio o u
deficiência de v i t a m i n a D .
Doenças Ósseas
David B. Endres, Ph.D., e Robert K. Rude, M.D.
H i p o f o s f a t e m i a : Baixas concentrações séricas de fosfato; a
h i p o f o s f a t e m i a é c o m u m e m pacientes hospitalizados
( a p r o x i m a d a m e n t e 2%), geralmente é causada pela troca
intracelular do fosfato (estimulação da secreção de i n s u l i n a
pelos carboidratos, administração da i n s u l i n a o u alcalose
respiratória), redução do l i m i a r renal
( h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o ) , perda i n t e s t i n a l (vômitos, diarréia,
uso de antiácidos), redução da absorção i n t e s t i n a l (má
absorção) o u perda intracelular (acidose).
H i p o m a g n e s e m i a : Concentrações séricas baixas do magnésio;
caracteriza-se p r i n c i p a l m e n t e c o m o hiperexcitabilidade
n e u r o m u s c u l a r ; c o m u m em pacientes hospitalizados,
geralmente ocasionada pela perda d o magnésio pelo trato
gastrointestinal (diarréia) o u pelos r i n s (álcool, diabetes,
diuréticos de alça, antibióticos aminoglicosideos e terapia
de n u t r i ç ã o parenteral).
Ligações Cruzadas d o Colágeno, P i r i d í n i o : Derivados dos
a m i n o á c i d o s f o r m a d o s pela condensação i n t e r m o l e c u l a r de
duas cadeias de h i d r o x i l i s i l o u u m a cadeia de lisína
( d e s o x í p i r i d i n o l i n a ) e três cadeias de h i d r o l i s i n a
( p i r i d i n o l i n a ) d u r a n t e a maturação do colágeno, que
a d i c i o n a m força tensora e estabilidade ao osso.
Osteoblastos. São células responsáveis pela f o r m a ç ã o óssea,
i n c l u i n d o a síntese d o colágeno t i p o I e de outras proteínas
não derivadas d o colágeno, a l é m da mineralização da
osteóide.
Osteoclastos: São células grandes, m u l t i n u c l e a d a s , responsáveis
pela reabsorção óssea.
O s t e o d i s t r o f i a R e n a l : Doença óssea associada à i n s u f i c i ê n c i a
renal crônica, i n c l u i n d o doenças ósseas de elevado turnover
ósseo (osteíte fibrosa o u h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o secundário) e
de baixo tumover ósseo (osteomalácia e doenças ósseas
adinâmicas).
Osteomalácia: Mineralização osteóide i n a d e q u a d a o u retardada;
é o equivalente ao r a q u i t i s m o n o a d u l t o ( i n t e r r u p ç ã o do
desenvolvimento e da mineralização da placa de
crescimento na criança).
Osteoporose-. C o n d i ç ã o clínica caracterizada pela redução da
massa óssea, levando a fraturas ocasionadas p o r traumas
m í n i m o s ; a osteoporose pós-menopausa ocorre em mulheres
após a menopausa, e a osteoporose senil acomete t a n t o
h o m e n s c o m o mulheres em u m a fase mais tardia da vida.
P a r a t o r m ô n i o ( P T H ) : E u m h o r m ô n i o p e p t í d i c o secretado
pelas glândulas paratireóides e m resposta à hipocalcemia.
Ocasiona elevação do cálcio sérico devido ao a u m e n t o da
reabsorção óssea, a u m e n t o da reabsorção renal do cálcio e
a u m e n t o da síntese da 1 , 2 5 - h i d r o x i v i t a m i n a D , que
a u m e n t a a absorção i n t e s t i n a l de cálcio e fosfato,
Proteína Relacionada com o P a r a t o r m ô n i o (PTH-fP): É uma
proteína que m i m e t i z a várias ações do P T H , p o r é m é u m
p r o d u t o de u m gene diferente que é expresso em vários
tecidos n o r m a i s e superexpresso e m tumores na m a i o r i a dos
casos de hipercalcemia h u m o r a l associada à neoplasia.
730 PARTE V Fisiopatologia
V i t a m i n a D : V i t a m i n a lipossolúvel produzida pela pele após
exposição à luz solar ou proveniente de alimentos que a
contenham (óleos de peixe, ovos, gema de ovo, fígado) e de
suplementos alimentares com vitamina D (tais como o leite
nos Estadas Unidos). A sua deficiência causa raquitismo
nas criancas e osteomalácia nos adultos.
O metabolismo do cálcio é u m dos processos mais inten-
samente controlados do organismo. O cálcio tem u m
papel crítico na sinalização intracelular, na membrana
plasmática das células e n o controle da função de proteínas
extracelu lares, como aquelas que participam da cascata de coagu-
lação. O aporte extracelular de cálcio está intimamente ligado
com o do fosfato e, em menor extensão, com o do magnésio.
Está complexamente ligado, também, com os processos celulares
ativos no osso, u m sistema metabólica e funcionalmente impor-
tante.
Neste capitulo, após uma revisão dos metabolismos ósseo e
mineral, discutiremos a bioquímica clinica do cálcio, do fosfato
e do magnésio; os hormônios que controlam estes minerais, as
principais doenças ósseas; e o uso clínico dos marcadores de
formação e degradação ósseas.
VISÃO GERAL DO OSSO E DOS MINERAIS
As principais funções do osso são: (1) mecânica (2) proteção e
(3) metabólica. Os ossos são compostos pelo osso cortical (80%
a 90% da matriz mineral) e trabecular (15% a 25%). A função
do osso cortical é primariamente mecânica e de proteção,
enquanto que o osso trabecular é mais metabolicamente ativo.
O osso é composto principalmente por uma matriz extracelular
mineralizada composta com uma fração celular reduzida. A
matriz orgânica é composta principalmente pelo colágeno tipo I
(90%) e por pequenas concentrações de outras proteínas,
i n c l u i n d o a osteocalcina. A matriz orgânica é mineralizada prin-
cipalmente pela deposição do cálcio inorgânico e de fosfato. Os
osteoclastos e os osteoblastos são as duas principais células ósseas.
Os osteoclastos reabsorvem o osso, enquanto os osteoblastos
participam da formação de u m novo osso.
O turnover ou o remodela mento ósseo ocorre continuamente,
capacitando o osso a reparar o dano causado e ajustar a sua força.
O remodelamento ósseo não ocorre ao acaso, porém em locais
distintos (pacotes) denominados unidades de remodelamento. O
ciclo de remodelamento inclui as fases de (1) ativação, (2) reab-
sorção, (3) reversão, (4) formação e (5) repouso. Os precursores
dos osteoclastos circulantes são recrutados, proliferam e se
fundem, formando os osteoclastos. Estas células gigantes multi-
nucleadas reabsorvem o osso produzindo íons hidrogênio para
mobilizar minerais e enzimas lisossômicas para digerir a matriz
orgânica. Após o t é r m i n o da reabsorção, uma linha cementante
é depositada na cavidade reabsorvida, provavelmente por células
mononucleadas. As células alinhadas do estroma diferenciam-se
em osteoblastos. Os osteoblastos f o r m a m o osso por meio da
síntese da matriz orgânica, i n c l u i n d o o colágeno tipo I, e parti-
cipando na mineralização de uma nova matriz óssea recém-
formada. Aproximadamente 10% a 30% do esqueleto é remode-
lado a cada ano. O crescimento e o turnover ósseos são influen-
ciados pelo metabolismo do cálcio, fosfato, magnésio e vários
hormônios, especialmente o paratormônio (PTH), a 1,25-diidro-
xivitamina D ( l , 2 5 [ O H ] i D) e várias citocinas.
Dois produtos dos osteoblastos parecem coordenar as ativi-
dades osteoblástica e osteoclástica. O primeiro, o ligante do recep-
tor ativador do fator nuclear K B ( R A N K ) , liga-se ao receptor de
uma célula progenitora osteoclástica, aumentando a diferencia-
ção e a atividade desta célula. O segundo produto, a osteoprote-
gerina (OPG), serve como u m receptor que atrai o ligante do
R A N K (RANK-L). Q u a n d o a O P G se liga ao R A N K - L , a ativação
dos osteoclastos é impedida. A razão relativa destas duas molécu-
las determina o turnover ósseo.
O osso contém quase todo o cálcio (99%) do organismo, a
maior parte do íon fosfato (85%), e uma concentração elevada
de magnésio (55%). As concentrações destes íons n o plasma
dependem do efeito líquido da deposição e reabsorção minerais
ósseas, da absorção intestinal e da excreção renal. O P T H e a
1,25-diidrovitamina D são os principais hormônios que regulam
estes três processos.
CÁLCIO
O cálcio é o q u i n t o elemento mais c o m u m no organismo, e o
cátion mais prevalente. O esqueleto contém 9 9 % do cálcio cor-
poral (Tabela 38-1), predominantemente como cristais extracelu-
lares com uma estrutura desconhecida e com uma composição
aproximada daquela da hidroxiapatita [CaioíPO^síOH);].
Bioquímica e Fisiologia
N o sangue, virtualmente todo o cálcio está no plasma, que apre-
senta uma concentração normal média de aproximadamente
9,5 m g / d L (2,38 m m o l / L ) . O cálcio existe no plasma em trcs estados
físico-químicos (Figura 38-1), com aproximadamente (1) 50% livre
(ionizado), (2) 40% ligado a proteínas plasmáticas, principalmente a
albumina, e (3) 10% complexado a pequenos ânions (Tabela 38-2).
O cálcio também está redistribuído entre as três formas plasmáticas,
aguda ou cronicamente, por (1) alterações na concentração de
proteínas e de pequenos ânions, (2) mudança no p H ou (3) mudan-
ças nas quantidades do cálcio sérico livre e total.
A fração do cálcio livre é a forma biológica ativa. A sua con-
centração no plasma é precisamente regulada pelos h o r m ô n i o s
reguladores, como o P T H e a 1,25-diidroxivitamina D O cálcio
intracelular tem u m papel fundamental em várias funções fisio-
lógicas, i n c l u i n d o a contração muscular, a secreção de vários
hormônios, o metabolismo do glicogênio e a divisão celular. A
concentração intracelular do cálcio citoplasmático de células não
estimuladas é <10*6 a IO"7 m o l / L ou mais baixa, a qual é menor que
l/iooo daquela do fluido extracelular (10° mol/L).
O cálcio extracelular é necessário para a mineralização óssea,
coagulação sanguínea e outras funções. O cálcio estabiliza as mem-
branas plasmáticas e influencia a permeabilidade e a excitabili-
dade. U m a redução na concentração do cálcio sérico livre causa
aumento da excitabilidade neuromuscular e tetania. U m aumento
nesta concentracão reduz a excitabilidade neuromuscular.
TABELA 38-1 Distribuição do Cálcio, Fosfato e Magnésio
no Organismo
Tecido Cálcio Fosfata Magnésio
Esqueleto 99% 85% 55%
Tecido conjuntivo 1% 15% 45%
Fluido extracelular < 0,2% < 0,1% 1%
Total 1.000 fl 600 g 25 g
(25 mol) (19,4 mol) (1 mol)
Modificado de Aurbagh GD, Mox S], Speigel A M . Paiathyroid hormone,
cakitonin, and the calciferols. In: Wilson JD, Foster DW, eds. Wiliams
textbook of endocrmology, fi'1" ed. Philadelphia: W B Sauriders, 1992:
1397-476.
 Doenças Ósseas CAPÍTULO 3 8 731

Ânions
HCO3-
HJPOF2
HPO,
Citrato
La cia to

Cálcio ligado à proteína Cálcio livre Cálcio complexado

^ I Cálcio
K livre —

Cálcio total

Figura 38-1 E q u i l í b r i o e determinações d o cálcio sérico. O cálcio p o d e distribuir-se entre três grupos físico-
q u í m i c o s : (1) cálcio livre, {2) cálcio ligado a proteínas e (3) cálcio c o m p l e x a d o a ânions inorgânicos e orgânicos
M é t o d o s para a d e t e r m i n a ç ã o d o cálcio t o t a l m e d e m os três grupos, e n q u a n t o m é t o d o s que d e t e r m i n a m o cálcio
livre avaliam s o m e n t e u m deles.

TABELA 3 8 - 2 Estados Físico-químicos do Cálcio, Q U A D R O 3 8 - 1 | Causas de Hipocalcemia

Fosfato e Magnésio no Plasma
Hipoalbumínemia

PERCENTUAL APROXIMADO DO TOTAL

Insuficiência renal crônica

Estada Cálcio Fosfato Magnésio Deficiência de magnésio

Hipoparatireoidismo
Livre (ionizado) 50 55 55 Pseudo-hipoparatireoidismo
Ligado a proteínas 40 10 30 Osfeomalácia e raquitismo devido à deficiência ou resistência a vitamina D
Complexado 10 35 15 Hemorragia aguda e pancreatite edematosa
Total (mg/dL) 8,6-10,3 2,5-4,5 1,7-2,4 Fase de cura da doença óssea no tiiperparíireoidismo tratado,
(mmol/L) 2,15-2,57 0,81-1,45 0,70-0,99 hipertíreoidismo, e doença hematológica maligna (síndrome do osso
Modificado de Marshall RW. Plasma fiactions, In. Nordin BEC, ed. faminto)
Calcium, phosphare, and magnesium metabolism. L o n d o n Cliurchill
Lívingstone, 1976.162-65,

Significância Clínica
Doenças do metabolismo do cálcio são divididas naquelas que
causam hipocalcemia e hipercalcemia. 2,6 ' 9 ' 10
Hipocalcemia
O nível baixo de cálcio sérico total (hipocalcemia) pode ocorrer
tanto por uma redução do cálcio ligado à albumina como por
uma redução da fração livre, o u ambas (Quadro 38-1). A hipoal-
buminemia é a causa mais c o m u m da redução de cálcio total baixo
com cálcio livre normal (às vezes denominada de pseudo-hipocal-
cemia); o cálcio sérico é baixo quando a albumina sérica está
reduzida, porque 1 g / d L da albumina se liga a, aproximadamente,
0,8 m g / d L do cálcio. Condições clínicas comuns associadas à
hipoalbumínemia incluem: doença hepática crônica, síndrome
nefrótica, insuficiência cardíaca congestiva e desnutrição.
Na insuficiência renal crônica, a hipoproteinemia, a híperfos-
fatemia, a concentração reduzida de 1 j 2 5 ( O H ) 2 D sérica (síntese
reduzida por causa da massa renal insuficiente) e a resistência
esquelética ao P T H c o n t r i b u e m para a hipocalcemia. A deficiên-
cia do magnésio, que será discutida posteriormente neste capi-
tulo, prejudica a secreção do P T H e também causa resistência
periférica a este h o r m ô n i o .
O hipoparatireoidismo é comumente causado pela destruição
das glândulas paratireóides durante cirurgias cervicais (90%). O
pseudo-hipoparatireoidismo é caracterizado pela resistência ao
P T H e aumento da sua concentração séTica.
A rápida Temineralização do osso após cirurgia para correção
do hiperparatireoidismo primário (síndrome do osso faminto -
Fiungry bone síndrome), o tratamento para o hipertíreoidismo ou o
tratamento paia doenças malignas hematológicas podem resultar
em hipocalcemia. A hipocalcemia geralmente é uma complicação
da pancreatite aguda. A deficiência da vitamina D pode, também,
estar associada à hipocalcemia por causa da redução da absorção
intestinal do cálcio e da resistência esquelética ao P T H .
A hipocalcemia comumente se apresenta com sinais e sinto-
mas de hiperexcitabilidade neuromuscular, como tetania, pareste-
sias e convulsões. U m a queda rápida no cálcio sérico também está
associada a hipotensão e anormalidades eletrocardiográficas.
732 PARTE V Fisiopatologia

A avaliação l a b o r a t o r i a l i n i c i a l i n c l u i a avaliação da função A c i m a de 8 0 % dos pacientes c o m h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o pri-

renal e a determinação da concentração séríca da a l b u m i n a e do m á r i o são assintomáticos na sua apresentação clínica, porque a
í o n magnésio. As concentrações séricas d o P T H i n t a c t o estão detecção precoce está m u i t o d i f u n d i d a pelo uso dos painéis bio-
baixas o u i n a p r o p r i a d a m e n t e n o r m a i s n o h í p o p a r a t i r e o i d i s m o e químicos de testes que i n c l u e m a dosagem do cálcio. Os sinais e
elevadas n o pseudo-hipoparatireoidismo. A deficiência da vita- sintomas mais c o m u n s da hipercalcemia não são específicos e
m i n a D é caracterizada p o r baixos níveis da 2 5 ( O H ) D , P T H estão relacionados c o m o sistema neuromuscular. Eles i n c l u e m
elevado ( h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o secundário), e níveis elevados da fadiga, indisposição e fraqueza muscular c o m níveis de hipercal-
fosfatase alcalina (ALP) n o soro. cernia moderados (cálcio < 12 m g / d L ) ; depressão, apatia, e inca-
N o s casos de hipocalcemia sintomática, o cálcio deve seT pacidade de concentração p o d e m estar presentes em concentra-
a d m i n i s t r a d o p o r via intravenosa. ções mais elevadas. A hipercalcemia pode induzi r o aparecimento
de diabetes insipidus nefrogênico m o d e r a d o , ocasionando sede e
Hipercalcemia p o l i ú r i a . A hipercalcemia crônica acompanhada de hipercalciúria
A h i p e r c a l c e m i a é c o m u m e n t e observada na prática clinica e p o d e ocasionar a formação de cálculos renais c o n t e n d o cálcio, que
ocorre q u a n d o o f l u x o de cálcio do c o m p a r t i m e n t o do f l u i d o pode, em alguns casos, levar ao desenvolvimento gradual de insu-
extracelular para o esqueleto, intestino o u r i m é m a i o r que o ficiência renal. A m a i o r i a dos pacientes c o m hiperpararireoidisTTio
e f l u x o do cálcio. A hipercalcemia é causada pelo (1) a u m e n t o da p r i m á r i o são mulheres na pós-menopausa (> 6 0 % dos casos).
absorção intestinal, (2) a u m e n t o da retenção urinária, (3) a u m e n t o O h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o è diagnosticado pela avalia-
da reabsorção óssea, o u (4) u m a combinação dos mecanismos. ção laboratorial. A hipercalcemia deve ser d o c u m e n t a d a pela
As causas mais c o m u n s e i n c o m u n s de hipercalcemia estão m e d i ç ã o do cálcio total e da a l b u m i n a sérica, o u , mais precisa-
listadas n o Q u a d r o 38-2. O h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o é a m e n t e , pela medição d o cálcio livre, em mais de u m a ocasião
causa mais freqüente e m pacientes ambulatoriais, e n q u a n t o as antes de iniciar outras investigações futuras. A medição d o P T H
neoplasias são as causas mais c o m u n s em pacientes hospitaliza- intacto ( c o n c o m i t a n t e c o m a medição d o cálcio sérico) é o teste
dos. Juntas, estas duas patologias correspondem p o r 9 0 % a 9 5 % mais sensível e específico para a avaliação da função das parati-
de todas as causas de hipercalcemia. reóides e é f u n d a m e n t a l para o diagnóstico diferencial da hiper-
O h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o é f r e q ü e n t e m e n t e causado calcemia. N o s casos de hipercalcemia relacionadas c o m a parati-
p o r u m adenoma, p o r é m p o d e ser causado pela hiperplasia que reóide, os níveis plasmáticos do P T H não estão s u p r i m i d o s
envolve m ú l t i p l a s glândulas paratireóides, ou, mais raramente, (abaixo do valor de referência); nas outras causas de hipercalce-
pelo c a r c i n o m a das paratireóides. mia, os níveis elevados d o cálcio s u p r i m e m a p r o d u ç ã o do P T H
pelas glândulas paratireóides. Os níveis séricos da l , 2 5 ( O H ) 2 D
estão n o r m a l m e n t e acima dos valores de referência observados
Q U A D R O 3 8 - 2 | Causas de Hipercalcemia n o h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o , já q u e o P T H estimula a sua
p r o d u ç ã o . A o c o n t r á r i o , os níveis da l , 2 5 ( O H ) 2 D ( c o m o o P T H )
Hiperparatireoidismo primário estão abaixo do n o r m a l o u s u p r i m i d o s na hipercalcemia não
Adenoma, hiperplasia, carcinoma relacionada c o m a paratireóide, exceto na sarcoidose, outras
Familiar doenças granulomatosas e certos tipos de l i n f o m a , nos quais os
Neoplasia endócrina múltipla tipo l
tecidos patológicos c o n t ê m a enzima 2 5 - h i d r o v i t a m i n a D - l a -
Neoplasia endócrina múltipla tipo II
hidroxilase, que é necessária para a p r o d u ç ã o da l , 2 5 ( O H ) 2 D .
Malignidade
O P T H a u m e n t a o clearancc renal do b i c a r b o n a t o e d o fosfato.
Metástases ósseas
N o h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o , u m a acidose metabólica hieperclorê-
Hipercalcemia humoral
m i c a m o d e r a d a está f r e q ü e n t e m e n t e presente, e n q u a n t o que nas
Proteína relacionada com o PTH (PTH-rP)
outras causas de hipercalcemia é observada a presença de alcalose
Fatores de crescimento (p. ex., fator epidérmico e derivados das plaquetas)
Doenças hematológicas malignas metabólica h i p o c l o r ê m i c a moderada. E m b o r a a hipofosfatemia
Citocinas (interleucina-1, fator de necrose tumoral etc.) seja f r e q ü e n t e m e n t e observada n o h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o , a
1,25-Diidroxivitamina D (linfoma) medição d o fosfato sérico t e m p o u c o valor, p o r q u e a hipofosfa-
Hiperparatireoidismo primário coexistente t o m í a t a m b é m p o d e seT e n c o n t r a d a na hipercalcemia associada
Outras doenças endócrinas a neoplasias.
Hipertireoidismo Pacientes c o m h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o c o m sinais e
Hipotireoidismo sintomas de hipercalcemia devem ser submetidos à paTatireoidec-
Acromegalia t o m i a . Se o paciente é assintomático, diretrizes devem ser estabe-
Insuficiência adrenal aguda lecidas para que a cirurgia seja recomendada, m o n i t o r a n d o os
Feocromocitoma níveis séricos do cálcio, o ckarence de creatinina, o cálcio u r i n á r i o
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar e a densidade m i n e r a l óssea.
Hipercalcemia idiopática da infância A hipercalcemia ocorre e m 10% a 2 0 % dos i n d i v í d u o s c o m
Overdose de vitamina, vitamina D ou A câncer. Os t u m o r e s c o m u m e n t e causam hipercalcemia pela
Doenças granulomatosas, p eie, sarcoidose, tuberculose (1) p r o d u ç ã o da p r o t e í n a relacionada c o m o P T H (PTH-rP), a
Insuficiência renal q u a l é secretada na circulação e estimula a reabsorção óssea e / o u
Crônica, aguda (fase diurética) ou após transplante
(2) invasão do osso pelo t u m o r metastático, o q u a l p r o d u z fatores
Uso de diuréticos clorotia2ídJcos
locais que e s t i m u l a m a reabsorção óssea. A P T H - r P liga-se ao
Terapia com lítio
receptor d o P T H e é o p r i n c i p a l m e d i a d o r da hipercalcemia
Síndrome do leite alcalino
h u m o r a l m a l i g n a ( H H M ) . As citocinas e a P T H - r P parecem
Flegimes de hi peral imentação
mediar a hipercalcemia n o m i e l o m a m ú l t i p l o e e m outros tumores
Imobilização
Aumento das proteínas séricas hematológicos. A l g u n s l i n f o m a s associados à s í n d r o m e de i m u -
Hemoconcentração n o d e f i c i ê n c i a a d q u i r i d a o u a infecções causadas pelo vírus
Paraproteína h u m a n o l i n f o t r ó p i c o t i p o 1 ( H T L V - 1 ) causam hipercalcemia pela

produção da l , 2 5 ( O H ) i D . Alguns pa:ientes com câncer podem
ter hipetparatireoidismo p r i m á r i o concomitantemente.
Sinais e sintomas de hipercalcemia são comuns em pacientes
com neoplasias porque o cálcio sérico se eleva rapidamente e com
freqüência, alcança concentrações mais elevadas que n o hiperpa-
ratireoidismo primário. Letargia, obnubilação, náusea e vômitos
são sintomas adicionais.
A seleção dos testes laboratoriais é semelhante à dos testes
solicitados na investigação do hiperparatireoidismo. A medição
da PTH-rP é raramente necessária. E m situações específicas (p.
ex., é no linfoma), a medição da l , 2 5 ( O H ) 2 pode ser útil.
As terapias são direcionadas para o tratamento do tumor,
reduzindo a concentração do cálcio sérico por meio da diurese
salina e da redução da reabsorção osteoclástica (bifosfonatos,
calcitonina etc.). Os glicocorticóides são úteis na redução da
adsorcão intestinal de cálcio nos casos de hipercalcemia mediada
por Ú 5 ( O H ) z D .
Quantificação do Cálcio
Os métodos mais utilizados para determinar a calcemia são a
quantificação ou do cálcio sérico livre (ionizado) ou do cálcio
total. O termo cálcio ionizado é mal utilizado porque t o d o o
cálcio plasmático é ionizado, estando ou não associado a pro-
teínas ou a pequenos ânions p o r ligação iônica. A o longo deste
capítulo, utilizamos o termo cálcio livre, em analogia aos hormô-
nios livres que não estão ligados a proteínas (p.ex., tiroxina livre
ou testosterona livre).
O cálcio livre é considerado o melhor indicador da situação
do cálcio porque é a forma biologicamente ativa e que é regulada
pelo P T H e pela l , 2 5 ( O H ) : D .
Medição do Cálcio Total
Eletrodos iónicos específicos espectrofotomé tricôs (ISEs) e, ocasio-
nalmente, métodos de absorção atômica são utilizados rotineira-
mente. De acordo com o College of American Pathologists Com-
prehensiveChemistry Survey, realizado em 2007, aproximadamente
75% dos laboratórios clínicos participantes utilizaram métodos de
espectro fotometria (31% arsenazo I I I e 44% complexo o-cresolfta-
leína) e 24% dos laboratórios restantes utilizaram o ISEs.
C o m o uso de ISEs, o espécime é acidificado para converter
tanto o cálcio ligado à proteína e como o cálcio complexado ao
cálcio livre antes da mensuração do cálcio livre. Este método será
discutido mais adiante neste capítulo. A absorção atômica f o i
descrita em detalhes n o C a p i t u l o 4-
Métodos Espectrofoíoméíricos
Estes métodos utilizam indicadores metalocrômicos que mu d a m
de cor quando se ligam ao cálcio. Embora tenham uma acurácia
menor que a espectrometria de absorção atômica, são mais fáceis
de serem realizados.
Método do Complexo o-Cresolftaleína (CPC). E m solução alca-
lina, o C P C forma u m c r o m ó f o i o vermelho com o cálcio, o qual
é medido em u m comprimento de onda entre 570 e 580 nm. A
amostra é diluída com ácido para liberar o complexo de cálcio e
o cálcio ligado à proteína. A interferência com o íon magnésio é
reduzida por: (1) adição da 8-hidroxiquinolina, (2) tampona-
mento da mistura da reação p r ó x i m o de p H 12 e (3) medida da
absorvância próxima a 580 n m . Aditivos reduzem a turvação das
amostras lipêmicas e aumentam a formação de complexos. O
etanol e outros solventes orgânicos podem ser incluídos com o
i n t u i t o de reduzir a absorvância do branco de reação. A calibra-
ção em vários pontos é recomendada, e a linearidade pode ser
melhorada com a adição do acetato de sódio. A temperatura é
controlada porque a reação é termossensível. O C P C e os reagen-
Doenças Ósseas CAPÍTULO 38 733
tes alcalinos são estáveis separadamente, porém a estabilidade é
limitada quando combinados.
MétOdO de ArSBnaZO III. O arzenazo III, em pH moderadame
ácido (aproximadamente 6,0), tem m u i t o mais afinidade pelo
cálcio do que pelo magnésio. A solução deve ser completamente
tamponada, porque as propriedades espectrais do arsenazo I I I são
dependentes do pH. A ligação do cálcio com o arsenazo I I I é
influenciada pela solução tampão e pela concentração de sódio. A
interferência da maioria dos pigmentos biológicos é reduzida pela
medição do complexo cálcio-corante próximo de 650 nm. C o m o
uso da técnica de deslizamento seco, uma interferência clinica-
mente significativa pode ser observada em pacientes que recebe-
ram sangue ou outros hemoderivados com citrato. Diferentemente
da CPC, o arsenazo I I I é estável como u m reagente único.
Requisitos para a Coleta das Amostras
O soro e o plasma heparinizado são as amostras preferidas para
a determinação do cálcio total. Anticoagulantes como o citrato,
o oxalato, e o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) não devem
ser utilizados porque eles interferem formando complexos com
o cálcio. A co-precipitação do cálcio com a fibrina n o plasma
heparinizado ou com lipídios é descrita com o armazenamento
ou congelamento.
As amostras de urina devem ter de 20 a 30 m L de solução
de 6 m o l / L de HC1 por amostra de urina de 24 horas (1 a 2 m L
para uma amostra aleatória) com o i n t u i t o de prevenir a precipi-
tação do sal de cálcio. A adição do ácido após a coleta pode não
dissolver completamente os sais de cálcio precipitados.
Interferências
Hemólise, icterícia, hiperlipidemia, paraproteinas, magnésio e
quelatos de gadolínio presentes em contrastes interferem com os
métodos fotométricos. Vários métodos utilizam análise bicromá-
tica, correções com comprimentos de onda múltiplos ou clarea-
mento com o i n t u i t o de reduzir a interferência na determinação
dos níveis de cálcio. Embora a hemólise cause u m resultado falso-
negativoj porque as hemácias contêm níveis mais baixos de cálcio
que o soro, erros mais significativos podem ser causados pela
interferência do espectro da hemoglobina. Dependendo do
método, a hemoglobina pode produzir u m resultado falso-nega-
tivo ou falso-positivo. E m métodos fotométricos, se as amostras
estiverem hemohsadas, o clareamento com o ácido etilenoglicol-
tetracético (EGTA) é sugerido. Outros exames e métodos utiliza-
dos devem ser avaliados quanto à suscetibilidade de causar inter-
ferência. Os contrastes de gadolínios (gadodiamida [Omniscan]
e gadoversetamida [ o p t i M A R K ] ) empregados na ressonância mag-
nética causam u m erro significativo (geralmente subestimado)
nos métodos espectofotométricos.
A maneira como o paciente deve ser preparado e como a
amostra obtida pode afetar tanto a dosagem do cálcio livre quanto
total serão discutidas posteriormente neste capítulo
Ajuste ou Correção do Cálcio Total
Vários cálculos foram utilizados para ajustar ou corrigir os níveis
do cálcio total devido às variações nas concentrações das proteínas
séricas. A equação a seguir é normalmente vista nos livros-textos,
porém esta correção não considera a falta de harmonização da
albumina e dos métodos que avaliam o cálcio na população.
Cálcio Corrigido ( m g / d L ) = Cálcio Total ( m g / d L ) +
0,8 ( 4 - A l b u m i n a [g/dL])
Alguns fatores que l i m i t a m a capacidade do cálcio total e do
cálcio corrigido em predizer os valores do cálcio livre estão lista-
734 PARTE V Fisiopatologia
Q U A D R O 38-3 Fatores que Alteram a Distribuição entre o
Cálcio Ligado è Proteína, os Complexos de
Cálcio e o Cálcio Livre, Afetando a
Interpretação do Cálcio Sérico Total
FATORES QUE ALTERAM A FATORES QUE ALTERAM A
LIGAÇÃO 0 0 CÁLCIO À PROTEÍNA FORMAÇÃO DOS COMPLEXOS DE
Alteração na concentração de CÁLCIO
albumina ou globulinas Citrato
Proteínas anormais
Bicarbonato
Heparina Lactato
PH Fosfato
Ácidos graxos livres Piruvato e p-hidroxibutirato
Bilirrubina Sulfato
Drogas Ânion gap
Temperatura
dos n o Q u a d r o 38-3. Sempre que possível, os ajustes o u correções
matemáticos devem set substituídos pela determinação direta do
cálcio livre.
Medição do Cálcio Livre (fonizado)
Os ISEs são a m p l a m e n t e utilizados para a medição r á p i d a d o
cálcio livre, eletrólitos e gases sanguíneos ( C a p í t u l o s 5 e 24). Estes
eletrodos c o n t ê m u m a m e m b r a n a seletiva para o cálcio, que
c o n f i n a u m a solução i n t e r n a de referência de cloreto de cálcio
geralmente c o n t e n d o u m a solução saturada de cloreto de prata
( A g C l ) , além de concentrações fisiológicas de cloreto de sódio e
de cloreto de potássio (KC1) e u m eletrodo i n t e r n o de referência.
O eletrodo de referência, geralmente A g / A g C l , é imerso na
solução i n t e r n a de referência.
As soluções modernas de ISEs u t i l i z a m m e m b r a n a s líquidas
que c o n t ê m o sensor íon-seletivo d o cálcio dissolvido e m u m
l í q u i d o orgânico i n t e r l i g a d o c o m u m a matriz p o l i m é r i c a . CaTrea-
dores neutros (p.ex., E T H 1001) são os mais c o m u m e n t e utiliza-
dos c o m sensores d o cálcio, seguidos de trocadores iónicos, c o m o
o organofosfato.
A t e m p e r a t u r a afeta a resposta do eletrodo e a extensão da
ligação do cálcio a proteína e a pequenos ânions. A m a i o r i a dos
analisadores de cálcio livre ajusta e m a n t é m as amostras a 37 l l C,
assegurando-se, desse m o d o , que os resultados sejam fisiologica-
m e n t e relevantes para a m a i o r i a dos pacientes.
Interferências
C o m o os métodos de ISEs m e d e m a atividade iônica, eles são
afetados pela força i ô n i c a da amostra. Os analisadores de cálcio
livre e calibradores são otimizados para as amostras de sangue,
plasma o u sangue total, C o m o a concentração iônica desses
f l u i d o s é p r i n c i p a l m e n t e o resultado dos níveis de Na* e Cl* n o
plasma o u n o soro, os calibradores são n o r m a l m e n t e preparados
em u m a solução-tampão e c o m N a C l c o m u m a força i ô n i c a f i n a l
de 160 m m o l / k g . P o d e m ocorrer erros se f o r e m utilizadas outras
amostras que não sejam o soro, o plasma o u o sangue total, a
menos q u e as matrizes e as forças iónicas dos calibradores e das
amostras sejam m u i t o próximas.
Eletrodos m o d e r n o s t ê m u m a alta aeletividade para o cálcio,
superior a d o Na", tC, Mg 2 ", H " e Li". E m concentrações n o r m a i s ,
estes cátions t ê m u m p e q u e n o efeito na medição d o cálcio livre.
Variações amplas na concentração do N a e elevadas concentra-
ções de Mg 2 + e L i " p o d e m i n f l u e n c i a r a concentração aparente
do cálcio livre. Eletrodos são bastante insensíveis ao H"1, c o m u m a
i n s i g n i f i c a n t e i n t e r f e r ê n c i a entre p H 5 e 9.
N o v o s eletrodos u t i l i z a m u m a m e m b r a n a de diálise o u u m
carreador n e u t r o , r e d u z i n d o o u e l i m i n a n d o o efeito da proteína
observado nos eletrodos anteriores. C o m os eletrodos amais, o
efeito é m e n o r que 0,02 m m o l / L p a r a 1 g / d L ( 1 0 g / L ) de proteína.
Os depósitos de proteínas n o eletrodo p o d e m , t a m b é m , agir como
u m rrocador de c á t i o n divalente, resultando e m interferência
positiva c o m altas concentrações de Mg 2 ". T e m sido descrito que
a manutenção regular dos i n s t r u m e n t o s e a remoção da proteína
m i n i m i z a m esta interferência.
Substâncias químicas p o d e m i n t e r f e r i r c o m a medição do
cálcio pelo m é t o d o de ISEs o u alterar as concentrações de cálcio
livre. Surfactantes aniônicos e etanol afetam a m e m b r a n a seletiva
de cálcio. À n i o n s fisiológicos, i n c l u i n d o (1) proteínas, (2) fosfato,
(3) citrato, (4) lactato, (5) sulfato e (6) oxalato, e substâncias
químicas c o m o (7) E D T A e (8) E G T A , f o r m a m complexos c o m
o cálcio e r e d m e m a concentracão de cálcio livre.
Efeito do pH
A ligação do cálcio c o m a p r o t e í n a e pequenos â n i o n s é i n f l u e n -
ciada pelo p H m vitro e in vivo. A a l b u m i n a , c o m mais de 3 0 sítios
de ligação para o cálcio, c o n t r i b u i c o m a p r o x i m a d a m e n t e 8 0 %
d o cálcio ligado à proteína. O a u m e n t o do p H de u m a amostra
i n vitro a u m e n t a a ionização e a carga negativa da a l b u m i n a e das
outras proteínas, levando a u m a u m e n t o n o cálcio ligado a pro-
teína e a u m a redução n o cálcio livre. A redução d o p H in vitro
reduz a ionização c o m u m a carga negativa, r e d u z i n d o o cálcio
ligado à proteína e a u m e n t a n d o a fração livre. O cálcio livre varia
em t o r n o de 5 % para cada m u d a n ç a de 0,1 u n i d a d e n o p H .
Por causa da relação inversa entre os níveis de cálcio livre e
o p H , as amostras devem ser analisadas n o p H do sangue (in vivo)
do paciente.
Requisitos para Coleta das Amostras
A s amostras para a dosagem d o cálcio livre devem ser coletadas
e manuseadas anaerobicamente e i m e d i a t a m e n t e c o m o i n t u i t o
de m i n i m i z a r as alterações n o p H e n o cálcio livre devido á perda
do C O 2 e do m e t a b o l i s m o das células sanguineas. As seringas e
os tubos a vácuo devem ser cheios c o m p l e t a m e n t e e lacrados para
prevenir a perda d o C O ^ ( a u m e n t o n o p H ) . As amostras t a m b é m
devem ser m a n i p u l a d a s c o m o i n t u i t o de prevenir a p r o d u ç ã o de
ácido lático (redução n o p H ) pelos eritrócitos o u pelos leucócitos
d u r a n t e o m e t a b o l i s m o anaeróbico o u glicólise. A menos q u e as
amostras sejam analisadas o u processadas i m e d i a t a m e n t e , elas
devem ser coletadas, transportadas, e mantidas n o gelo c o m o
i n t u i t o de prevenir o m e t a b o l i s m o anaeróbico.
O cálcio livre é m e d i d o n o sangue total e plasma hepariniza-
dos, o u no soro. Para a m a i o r i a dos laboratórios, as amostras são
analisadas d e n t r o de 3 0 m i n u t o s . O uso do sangue total hepari-
nizado é preferível p o r q u e reduz o t e m p o de processamento e o
v o l u m e da amostra e evita as alterações n o p H associadas a cen-
trifugação em temperaturas diferentes de 37°C. O cálcio livre é
estável no sangue t o t a l p o r 1 h o r a à temperatura a m b i e n t e e por
4 horas a 4"C. Se as amostras não são p r o n t a m e n t e analisadas,
elas devem ser coletadas em b a n h o de gelo para m i n i m i z a r o
m e t a b o l i s m o , p o r é m as concentrações do K + d o plasma p o d e m
a u m e n t a r significativamente p o r causa da i n i b i ç ã o da Na + , K*-
ATPase. Se a análise não for realizada em 1 hora, o soro deve ser
c o l h i d o em tubos c o m gel e a vácuo, que p o d e m ser melhores
para a análise da amostra. Os tubos devem ser cheios totalmente.
U m a vez centrifugadas, as amostras p e r m a n e c e m estáveis por
horas a 2 5 ° C e p o r dias a 4°C, se o t u b o permanecer fechado. N a

literatura, f o i descrito que o cálcio livre é menos estável em amos-
tras de pacientes u i ê m i c o s , c o m acidose o u não.
A concentração de cálcio livre e o p H real da amostra devem
ser descritos em cada amostra. O p H é ú t i l para verificar se a
amostra f o i corretamente m a n i p u l a d a . A m a n i p u l a ç ã o aeróbica
das amostras e a correção d o cálcio livre para o p H 7,4 p o d e m
ser equivocadas em pacientes c o m alcalose o u acidose, e devem ser
evitadas.
Efeitos dos Anticoagulantes
A hepaTina é o ú n i c o anticoagulante aceito para a determinação
d o cálcio livre, p o r é m ela pode reduzir os níveis do cálcio livre
nas concentrações (30 a 100 U / m L o u mais) encontradas na
m a i o r parte das seringas de gasometria arterial. O uso da hepa-
r i n a l i q u i d a deve ser evitado p o r q u e p o d e resultar em níveis
falsamente mais baixos de cálcio por causa da (1) diluição da
amostra de sangue c o m a h e p a r i n a l í q u i d a , e (2) ligação do cálcio
livre pelas concentrações elevadas de heparina. O citrato, o
oxalato, e o E D T A ligam-se ao cálcio e reduzem as concentrações
do cálcio livre.
Várias seringas de uso comercial são adequadas para as deter-
minações do cálcio livre: (1) seringas eletrólito-balanceadas o u
seringas c o m heparina t i t u l a d a c o m cálcio (concentração f i n a l
de 4 0 a 5 0 U / m L ) ; (2) seringas de h e p a r i n a de baixo peso c o m
a h e p a r m a e m u m enchedor inerte, c o m u m a concentração f i n a l
de h e p a r i n a de 2 a 3 U / m L ; (3) seringas de h e p a r m a lítio-zinco
(50 U / 3 m L ) . C o m o uso da seringas eletrólito-balanceadas o u
de h e p a r i n a titulada c o m cálcio, a h e p a r i n a é t i t u l a d a c o m o
cálcio de m a n e i r a t a l que a concentração plasmática do cálcio
livre não é apreciavelmente alterada na m a i o r i a das concentra-
ções observadas (3,6 a 6,4 m g / d L [0,9 a 1,6 m m o l / L ] ) ; entre-
t a n t o , alguns erros sistemáticos p o d e m sei evidenciados em con-
centrações m u i t o baixas o u m u i t o elevadas de cálcio livre. Dife-
r e n t e m e n t e , a seringa de lítio-zinco não altera a concentração
t o t a l de cálcio, p o r é m o magnésio p o d e a u m e n t a r e m 0,19 m g / d L
(0,08 m m o l / L )
A m a i o r i a dos tubos coletores a vácuo, q u a n d o cheios com-
pletamente, c o n t é m concentrações de h e p a r i n a (15 U / m L ) que
reduz apenas ligeir amente o cálcio livre. Marcas específicas de
seringas, de tubos a vácuo e de h e p a r i n a devem ser avaliadas
cuidadosamente.
Preparo do Paciente e Fontes de Erro Pré-
analítico na Medição do Cálcio Total e Livre
O preparo d o paciente e a coleta da amostra são fatores que
afetam os níveis de cálcio total e livre ( Q u a d r o 38-4)
Q U A D R O 38-4 Fatores Pré-analítioos na Medição do Cálcio
Total ou Livre
IN VIVO m virno
Uso do torniquete e oclusão venosa Uso de anticoagulantes inapropriados
Mudanças posturais: elevação de Diluição com o uso da heparina
10% a 12% no cálcio total e de líquida
5% a 6% no cálcio livre na Níveis de heparina que interferem
posição ereta com a dosagem dc cálcio
Exercício Contaminação com cálcio
Hiperventilação Cortiças, frasGos de vidro, tubos
Garroíeamenío Manuseio da amostra
Estado nutricional Alterações no pH (cálcio livre)
Alterações na ligação proteica Adsorção ou precipitação do cálcio
Alterações na formação de Interferência esperfofotcmétrica
complexos Hemólise, icterícia, lipemia
Doenças Ósseas CAPÍTULO 38 735
U m a f o n t e i m p o r t a n t e e c o m u m de erro pré-analítico é o
a u m e n t o d o cálcio t o t a l pelo uso d o t o r n i q u e t e e a oclusão
venosa d u r a n t e a coleta da amostra, q u e não i n f l u e n c i a a f o r m a
livre. Erros de 0,5 a 1,0 m g / d L (0,12 a 0,25 m m o l / L ) n o cálcio
total p o d e m ocorrer d e v i d o ao a u m e n t o do cálcio ligado à pro-
teína devido ao e f l u x o de l í q u i d o d o c o m p a r t i m e n t o vascular
d u r a n t e a estase. Se o uso do t o r n i q u e t e for necessário, este deve
ser colocado i m e d i a t a m e n t e antes da coleta da amostra, e reti-
rado em 1 m i n u t o .
O f e c h a m e n t o do p u n h o e o exercício d o antebraço devem
ser evitados antes da f l e b o t o m i a p o r q u e causam u m a redução n o
p H (produção de ácido lático), a u m e n t a d o o cálcio livre.
M u d a n ç a s posturais causam troca de f l u i d o s e alteram a
concentração das células e de moléculas grandes, i n c l u i n d o
a a l b u m i n a e o cálcio total (em parte p o r causa da ligação pro-
téica) n o c o m p a r t i m e n t o vascular. A s mudanças relativas à
postura de cerca de 10% nas concentrações de a l b u m i n a e outras
proteínas n o r m a l m e n t e não são encontradas. E m contraste, as
mudanças na calcemia são notadas p o r causa do estreito i n t e r v a l o
de referência, e pequenas diferenças na medição das concentra-
ções d o cálcio livre m u d a m os resultados de n o r m a l para a n o r m a l
ou de a n o r m a l para n o r m a l . A postura ereta reduz o l í q u i d o
intravascular e a u m e n t a a concentração de cálcio t o t a l de 0,2 a
0,8 m g / d L (0,05 a 0,20 m m o l / L ) . A h e m o d i l u i ç ã o causada pela
inclinação ( j u n t o c o m a h i p o a l b u m i n e m i a ) c o n t r i b u i para o
a u m e n t o da prevalência de h i p o c a l c e m i a (cálcio total, não o livre)
f r e q u e n t e m e n t e observada e m pacientes hospitalizados.
O u t r o s fatores pré-analíticos causam menos confusão. E m
u m p e q u e n o n ú m e r o de pacientes, a imobilização e repouso
prolongados p o d e m reduzir a densidade m i n e r a l óssea e aumen-
tar o cálcio total e livre. A h i p e r v e n t i l a ç ã o e o exercício reduzem
e a u m e n t a m a concentração d o cálcio livre, respectivamente, p o r
causa das mudanças n o p H sérico. T a n t o o cálcio sérico livre
c o m o a excreção d o cálcio estão reduzidos d u r a n t e a n o i t e . A
ingestão a l i m e n t a r t e m sido descrita c o m o t e n d o vários efeitos,
p o r é m geralmente causa u m a u m e n t o discreto n o cálcio sérico.
A ingestão de sais de cálcio p o d e a u m e n t a r o cálcio sérico. A
h e m ó l i s e pode alterar o cálcio livre p o r causa da d i l u i ç ã o e alte-
rações n o p H e na ligação proteica (veja a discussão descrita
a n t e r i o r m e n t e n o i t e m Interferências).
Intervalos de Referência
O i n t e r v a l o de referência do cálcio t o t a l em adultos é aproxima-
d a m e n t e 8,6 a 10,3 m g / d L (2,15 a 2,57 m m o l / L ) . O i n t e r v a l o
de referência do cálcio livre em adultos é cerca de 4,6 a 5,3 m g /
d L (1,15 a 1,33 m m o l / L ) .
O cálcio t o t a l declina paralelamente c o m a a l b u m i n a sérica
d u r a n t e a gestação, e n q u a n t o o cálcio livre não se m o d i f i c a .
Os homens e as mulheres n o r m a i s excretam até 3 0 0 m g (7,49
m m o l ) de cálcio p o r dia em u m a dieta sem restrição de cálcio e até
200 m g / d i a (4,99 m m o l / d i a ) em u m a dieta c o m rstrição de cálcio
(500 m g [12,48 m m o l ] de cálcio p o r dia o u menos p o r vários
dias).
Pot causa da i n f l u ê n c i a d o p H para o cálcio livre, é recomen-
d a d o que o p H seja m e d i d o e descrito j u n t o c o m a determinação
d o cálcio livre. Isto poderá o r i e n t a r o l a b o r a t ó r i o e o m é d i c o na
identificação de amostras nas quais o c o r r e r a m u m t r a t a m e n t o
pré-analítico i n a d e q u a d o , levando as mudanças i n <uitro n o p H
Amostras de sangue t o t a l desenvolvem u m potencial de
j u n ç ã o l í q u i d a diferente daquele d o soro o u plasma p o r causa da
presença das células. T e m sido descrito que há u m a i n f l u ê n c i a
positiva que é d i r e t a m e n t e p r o p o r c i o n a l ao v a l o r d o h e m a t ó c r i t o .
A l é m do que, os valores d o cálcio livre f o r a m descritos c o m o
sendo diferentes n o sangue capilar, n o sangue venoso e e m amos-
tras de soro, p o r causa das diferenças n o p H .
736 PARTE V Fisiopatologia

Os coeficientes de variação analítica desejáveis, baseadas na
variação biológica interpessoal para o cálcio livre e total, são 0 , 9 %
e 1 % o u menos, respectivamente.
FOSFATO
Fósforo é a f o r m a do fosfato i n o r g â n i c o e orgânico, sendo u m
elemento i m p o r t a n t e e a m p l a m e n t e d i s t r i b u í d o n o c o r p o
h u m a n o (Tabelas 38-1 e 38-2). O fosfato i n o r g â n i c o é a fração
mensurável no soro e n o plasma pelos laboratórios clínicos.
Bioquímica e Fisiologia
O fosfato n o plasma existe tanto na f o r m a de â n i o n m o n o v a l e n t e
(H 2 P0 4 *) c o m o na f o r m a divalente (HP0 4 ~ 2 ). N o sangue, os
ésteres do fosfato o r g â n i c o são localizados p r i m a r i a m e n t e d e n t r o
das células. O fosfato i n o r g â n i c o é o p r i n c i p a l c o m p o n e n t e da
h i d r o x i a p a t i t a no osso.
N o tecido m o l e , a m a i o r i a do fosfato é intracelular. A m a i o r i a
do fosfato das células ê orgânico e i n c o r p o r a d o aos ácidos
nucléicos, fosfolipídios, fosfoproteínas e compostos de "alta
energia", c o m o trifosfato de adenosina (ATP). O fosfato t a m b é m
é u m elemento essencial dos nucleotídeos cíclicos (como o m o n o -
fosfato cíclico de adenosina [ A M P c ] ) e a n i c o t i n a m i d a adenina
d i n u c l e o t í d e o fosfato ( N A D P ) . Estes são i m p o r t a n t e s para a ati-
vidade de várias enzimas.
Hipofosfatemia
A h i p o f o s f a t e m i a é d e f i n i d a c o m o a concentração d o fosfato
i n o r g â n i c o n o soro abaixo d o i n t e r v a l o de referência n o r m a l ,
geralmente abaixo de 2,5 m g / d L (< 0,81 m m o l / L ) , sendo c o m u m
e m pacientes hospitalizados ( a p r o x i m a d a m e n t e 2%).
A hipofosfatemia pode estar presente q u a n d o as concentra-
ções celulares são n o r m a i s , e a depleção do fosfato celular pode
existir q u a n d o as concentrações são n o r m a i s o u , até mesmo, ele-
vadas. A h i p o f o s f a t e m i a o u depleção do fosfato p o d e m ser cau-
sadas por (1) desvio d o fosfato do espaço extracelular para o
intracelular, (2) p e r d a renal de fosfato, (3) redução na absorção
i n t e s t i n a l e (4) perda do fosfato intracelular. O Q u a d r o 38-5 lista
as p r i n c i p a i s causas de h i p o f o s f a t e m i a e de depleção do fosfato.
A injeção de i n s u l i n a e a estimulação da secreção da i n s u l i n a
i n d u z i d a por carboidratos a u m e n t a m o transporte d o fosfato e
da glicose para d e n t r o das células, sendo, deste m o d o , causas
c o m u n s de hipofosfatemia. A realimentação de i n d i v í d u o s des-
n u t r i d o s causa u m e f l u x o do fosfato intracelular. A alcalose res-
p i r a t ó r i a ocasiona u m a u m e n t o intracelular do p H , o q u a l ativa
a fosfofrutoquinase e acelera a glicólise, causando a passagem d o
fosfato para a célula.
QUADRO 38-5 Causas de Hipofosfatemia e Depleção de
Fosfato
Desvia intracelular Absorção intestinal líquida de fosfato
Glicose diminuída
Oral ou intravenosa Aumento da perda do fosfato
Hiperalimentação Vômitos
Insulina Diarréia
Alcalose respiratória Ligação do fosfato com antiácidos
Redução do limiar renal de fosfato Redução da absorção intestinal
Hiperparatireoidismo primário ou Sindmme de má absorção
secundário Deficiência de vitamina D
Defeitos tubulares renais Perda intracelular de fosfato
Hipofosfatemia familiar Acidose
Síndrome de Fanconi Cetoacidose
Acidose lática
E m alguns situações, c o m o : (1) secreção excessiva d o P T H ,
(2) s í n d r o m e de F a n c o n i , (3) r a q u i t i s m o h i p o f o s f a t ê m i c o ligado
ao X e (4) osteomalácia i n d u z i d a p o r t u m o r , ocorrerá perda do
fosfato na u r i n a , p o d e n d o , t a m b é m , causar h i p o f o s f a t e m i a e
depleção do fosfato.
A hipofosfatemia o u a depleção de fosfato devido à absorção
inadequada de fosfato são menos c o m u n s p o r causa da a b u n d a n -
cia do fosfato na dieta, p o r é m p o d e m ocorrer em pacientes que
u t i l i z a m antiácidos que c o n t e n h a m a l u m í n i o o u magnésio e em
pacientes c o m m á absorção. Os antiácidos ligam-se aa fosfato,
i m p e d i n d o sua absorção. A hipofosfatemia e a depleção de
fosfato, em pacientes c o m má absorção, p o d e m estar m u i t o mais
relacionadas c o m o h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o s e c u n d á r i o (e resul-
tante perda de fósforo na u r i n a ) d o que à má absorção.
O fosfato intracelular pode ser p e r d i d o nos casos de acidose,
resultante d o catabolismo dos compostos orgânicos d e n t r o da
célula. A cetoacidose diabética está associada, i n i c i a l m e n t e ,
a níveis séricos de fosfato n o l i m i t e superioT da n o r m a l i d a d e a
níveis elevados de fosfato. O t r a t a m e n t o da cetose e da acidose
c o m i n s u l i n a e f l u i d o s intravenosos, entretanto, resulta na
redução rápida de concentração de fosfato sérico. Conseqüente-
m e n t e , pacientes e m t r a t a m e n t o para a cetoacidose diabética
p o d e m ter tanto depleção d o fosfato intracelular q u a n t o hiper-
fosfatemia.
As manifestações clínicas da depleção sérica de fosfato depen-
d e m do nível e da intensidade da deficiência. Concentrações
plasmáticas de fosfato < 1,5 m g / d L (< 0,48 m m o l / L ) p o d e m levar
a manifestações clínicas. C o m o o fosfato é necessário para a
formação d o ATP, tanto a glicólise q u a n t o a função celular são
prejudicadas pelas baixas concentrações de fosfato intracelular.
Fraqueza muscular, insuficiência respiratória aguda e insuficiên-
cia cardíaca p o d e m ocorrer na depleção de fosfato. Níveis m u i t o
baLxos de fosfato sérico (< 1 m g / d L o u < 0,32 m m o l / L ) p o d e m
estar associados a rabdomiólise. A depleção de fosfato nas hemá-
cias reduz a enzima 2,3-disfosfoglicerato, causando b i p o x i a teci-
d u a l por causa do a u m e n t o da a f i n i d a d e da h e m o g l o b i n a pelo
oxigênio. A h i p o f o s f a t e m i a severa (concentração sérica de fosfato
< 0,5 m g / d L [< 0,16 m m o l / L ] ) pode resultar em hemólise. C o n -
fusão m e n t a l e coma t a m b é m p o d e m ser secundários à redução
do A T P e à h i p o x i a tecidual. Se a hipofosfatemia é crônica, o
r a q u i t i s m o ( e m crianças) e a osteomalácia ( e m adultos) p o d e m se
desenvolver-se.
O t r a t a m e n t o depende do grau da hipofosfatemia e da pre-
sença de sintomas. Pacientes c o m h i p o f o s f a t e m i a m o d e r a d a
p o d e m requerer somente t r a t a m e n t o da doença de base o u suple-
m e n t a ç ã o c o m fosfato oral. E m pacientes c o m sintomas de h i p o -
fosfatemia severa, p a r t i c u l a r m e n t e se estiver presente fraqueza da
m u s c u l a t u r a respiratória, o uso de fosfato intravenoso p o d e estar
indicado.
Hiperfosfatemia
H i p e r f o s f a t e m i a é geralmente secundária à incapacidade dos rins
e m excretar o fosfato, c o m o o que ocorre na insuficiência renal.
U m a u m e n t o m o d e r a d o nos níveis séricos de fosfato pode ocorrer
e m i n d i v í d u o s c o m (1) baixos níveis de P T H (hipoparatireoi-
d i s m o ) , (2) resistência ao P T H (pseudo-hipoparatireoidismo), o u
(3) acromegalia (elevação do h o r m ô n i o de crescimento), ocasio-
n a d o p o r u m a u m e n t o n o l i m i a r renal do fosfato. As causas mais
c o m u n s de hiperfosfatemia estão listadas n o Q u a d r o 38-6.
U m r á p i d o a u m e n t o nos níveis séricos de fosfato p o d e estar
associado à hipocalcemia. Por essa razão, p o d e m estar presentes
sintomas c o m o tetania, convulsões, e hipotensão. A hiperfosfate-
m i a de l o n g o prazo pode estar associada a (1) h i p e r p a r a t i r e o i -
d i s m o secundário, (2) osteíte fibrosa e (3) calcificação d o tecido

Q U A D R O 38-6 Causas de Hipofosfatemia
Redução da excreção do fosfato Aumento do aporte extracelular de
Redução da taxa de filtração fosfato
glomerular Desvio transcelular
Insuficiência renal, crônica ou Acidose lática
aguda Acidose respiratória
Aumento da reabsorção tuhular Cetoacidose diahética sem
Hipoparatireoidismo tratamento
Pseudo-hipoparatireoidismo Lise celular
Acromegalia Rabdomiólise
Uso de etíodronato dissódíco Hemólise intravascular
Aumento da entrada de fosfato Terapia citotóxica
Administração oral ou intravenosa Leucemia
Laxativos ou enemas contendo Linfoma
fosfato
m o l e renal, vaso sanguíneo, córnea, pele e tecido ao redor da
articulação.
A terapia para a correção da h i p e r f o s f a t e m i a é direcionada
para c o r r i g i r a causa da elevação nos níveis séricos de fosfato. N a
insuficiência renal e n o h i p o p a r a t i r e o i d i s m o , a restrição dietética
de fosfato e o uso de agentes que se l i g a m ao fosfato n o intestino
(carbonato de cálcio e outros) são úteis n a redução das concen-
trações séricas de fosfato.
Medição do Fosfato
T o d o s os métodos a m p l a m e n t e utilizados na medição do fosfato
i n o r g â n i c o sérico são baseados na reação dos íons fosfato c o m
m o l í b d a t o de a m ó n i o , f o r m a n d o o c o m p l e x o f o s f o m o l i b d a t o ,
que é, então, m e d i d o e s p e c t r o f o t o m e t r i c a m e n t e . O c o m p l e x o
f o s f o m o l i b d a t o i n c o l o r é m e d i d o d i r e t a m e n t e pela absorção
ultravioleta (340 n m ) , o u ele p o d e ser r e d u z i d o a m o l i b d ê n i o , de
cor azul (600 a 700 n m ) , por vários agentes redutores, c o m o o
ácido a m i n o n a f t o l s u l f ô n i c o ( A N S ) . U m p H ácido é necessário
para a formação dos complexos, p o r é m deve ser c o n t r o l a d o
p o r q u e t a n t o a f o r m a ç ã o de complexos c o m o a redução do m o l í -
b d a t o são dependentes d o p H . A m e d i ç ã o dos complexos não
reduzidos t e m várias vantagens, i n c l u i n d o simplicidade, veloci-
dade e estabilidade U m a grande desvantagem é a m a i o r interfe-
rência a 340 n m na presença de hemólise, icterícia e h i p e r l i p i d e -
mia. A p r o x i m a d a m e n t e 7 3 % dos l a b o r a t ó r i o s participantes d o
College o f A m e r i c a n Pathologists C o m p r e h e n s i v e C h e m i s t r y
Survey, realizado e m 2007, u t i l i z a r a m o p r o c e d i m e n t o de leitura
direta n o u l t r a v i o l e t a ( U V ) .
Requisitos para Coleta das Amostras
O soro e o plasma são as amostras preferíveis para a medição d o
fosfato. As concentrações do fosfato i n o r g â n i c o são cerca de 0,2
a 0,3 m g / d L (0,06 a 0,10 m m o l / L ) , sendo mais baixas no plasma
h e p a r i n i z a d o d o que n o soro. A n t i c o a g u l a n t e s c o m o o citrato, o
oxalato e o E D T A não devem ser utilizados, pois i n t e r f e r e m c o m
a f o r m a ç ã o do c o m p l e x o f o s f o m o l i b d a t o .
A s concentrações do fosfato n o plasma o u n o soro aumen-
tam c o m o armazenamento prolongado à temperatura ambiente
o u a 37°C. A m o s t r a s hemolisadas são inaceitáveis p o r q u e os
e r i t r ó c i t o s c o n t ê m elevadas concentrações de ésteres orgânicos
d o fosfato, os quais p o d e m ser h i d r o l i s a d o s ao fosfato inorgâ-
Doenças Ósseas CAPÍTULO 38 737
n i c o . O fosfato i n o r g â n i c o se eleva de 4 para 5 m g / d L (1,29 a
1,61 m m o l / L ) p o r dia em amostras hemolisadas armazenadas a
4 ° C , elevando-se mais r a p i d a m e n t e e m t e m p e r a t u r a a m b i e n t e
o u a 37°C.
O fosfato é estável n o soro q u e f o i separado, p o r vários dias
a 4°C, e p o r meses q u a n d o congelado, c o n t a n t o q u e a evaporação
seja prevenida.
Interferências
D e p e n d e n d o d o m é t o d o utilizado, pode ocorrer interferência posi-
tiva o u negativa c o m amostras hemolisadas, ictéricas e lipêmicas.
Manitol, fluoreto e imunoglobulmas monoclonais também podem
interferir. O fosfato é u m c o m p o n e n t e c o m u m dos detergentes.
Intervalos de Referência
E m adultos, o i n t e r v a l o de referência n o soro varia de 2,5 a 4,5
miligramas de fósforo p o r d e c i l i t r o (0,81 a 1,45 m m o l / L ) . E m
crianças, os valores são mais elevados, 4,0 a 7,0 miligramas de
fósforo p o r d e c i l i t r o (1,29 a 2,26 m m o l / L ) , p o r q u e o h o r m ô n i o
de crescimento a u m e n t a o l i m i a r renal de fosfato. Os níveis de
fosfato sérico são mais baixos na gestação. Estes níveis a u m e n t a m
após refeições e exercício e e x i b e m u m a variação d i u r n a , c o m
níveis mais elevados à tarde e à n o i t e .
O fosfato u r i n á r i o varia c o m a idade, c o m a massa m u s c u l a r ,
c o m a f u n ç ã o renal, c o m os níveis de P T H , c o m o h o r á r i o do
dia e c o m o u t r o s fatores. A excreção u r i n á r i a d o fosfato varia
a m p l a m e n t e c o m a d i e t a e é essencialmente e q u i v a l e n t e à
ingestão a l i m e n t a r . E m u m a dieta não restritiva, o i n t e r v a l o de
referência para o fosfato u r i n á r i o é de 0,4 a 1,3 g / d i a (12,9 a
42,0 m m o l / d i a ) .
A amostra de u r i n a de 24 horas deve ser coletada em reci-
p i e n t e c o n t e n d o 20 a 3 0 m L de H C l a 6 m o l / L , para p r e v e n i r a
precipitação do fosfato.
MAGNÉSIO
0 magnésio é o q u a r t o c á t i o n mais a b u n d a n t e do c o r p o . A p r o -
x i m a d a m e n t e 5 5 % do magnésio c o r p o r a l total está n o esqueleto
c o m o í o n divalente e 4 5 % são intracelular, o n d e é o c á t i o n mais
prevalente (Tabela 38-1).
Bioquímica e Fisiologia
A concentração do magnésio das células é de a p r o x i m a d a m e n t e
1 a 3 m m o l / L (2,4 a 7,3 m g / d L ) . D e n t r o da célula, a m a i o r parte
d o magnésio está ligada a proteínas e a moléculas negativamente
carregadas, p a r t i c u l a r m e n t e o ATP. O magnésio extracelular cor-
responde a p r o x i m a d a m e n t e a 1 % d o c o n t e ú d o t o t a l d o magnésio
corporal. A p r o x i m a d a m e n t e 5 5 % do magnésio plasmático está
na sua f o r m a livre (Tabela 38-2).
O í o n magnésio (1) é u m co-fator c o m mais de 300 enzimas,
(2) é necessário para a f o r m a ç ã o de substrato enzimático (p. ex-,
M g A T P ) , e (3) é u m ativador alostérico para vários sistemas enzi-
máticos. A redução da concentração d o magnésio resulta em u m
a u m e n t o da excitabilidade muscular, p o r q u e o magnésio i n i b e
c o m p e t i t i v a m e n t e a encrada de cálcio d e n t r o dos n e u r ô n i o s .
Hipomagnesemia/Deficiência de Magnésio
A h i p o m a g n e s e m i a é c o m u m e m pacientes hospitalizados. Dez
p o r cento dos pacientes a d m i t i d o s em hospitais de grandes
centros e 6 5 % dos pacientes i n t e r n a d o s em unidades de terapia
intensiva p o d e m ter hipomagnesemia. E m m u i t o s casos, esta
deficiência parece r e f l e t i r u m desvio d e n t r o das células, p o r q u e
este d i s t ú r b i o é resolvido c o m a reposição de magnésio. A s causas
da deficiência de magnésio são demonstradas no Q u a d r o 38-7.
738 PARTE V Fisiopatologia

Q U A D R O 3 8 - 7 | C a u s a s de Deficiência d e M a g n é s i o Q U A D R O 3 8 - 8 | Causas de Hipermagnesemia

Distúrbios gastrointestinais Aminoglicosídeos Entrada excessiva

Uso prologado de sonda Cisplatina Oral (geralmente na presença de insuficiência renal crônica)
nasogástrica Ciciosporina Antiácidos
Síndromes de má absorção Anfotericina B Catártico
Ressecção extensa do intestino Glicosídeos cardíacos Retal
Diarréia aguda ou crônica Pentamidina Purgação
Fístulas intestinais e biliares Tacrolimus Parenteral
Desnutrição pratéico-calórica Acidose metabólica (jejum, Tratamento da hipertensão induzida na gravidez
Pancreatite hemorrágica aguda cetoacidose, alcoolismo) Tratamento da deficiência de magnésio
Hipomagnesemia primária (neonatal) Doenças renais Insuficiência rena!
Perda por via renal Pielonefrite crônica, nefrite Crônica (normalmente com administração de magnésio)
Terapia parenteral líquida crônica intersticial e glomerulonefrite Antiácido
Diurese osmótica Fase diurética da necrose tubular Catártico
Glicose (diabetes meilitu$ aguda Enema
Manitol Nefropatia pós-obstrutiva Infusão
Uréia Acidose tubular renal Diálise
Hipercalcemia Após transplante renal Aguda
Álcool Hipomagnesemia primária Rabdomiólise
Medicamentos Depleção de fosfato Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Diuréticos (furosemida, ácido Ingestão de lítio
etacrínico)

A d e f i c i ê n c i a m o d e r a d a o u severa deste í o n é g e r a l m e n t e d e v i d a cidade dos r i n s e m excretar o excesso d e magnésio. O m a g n é s i o

a perdas d o t r a t o g a s t r o i n t e s t i n a l ( G I ) o u r e n a l .
A d e f i c i ê n c i a de m a g n é s i o está c o m u m e n t e associada às
perdas n o i n t e s t i n o grosso, n a d i a r r é i a . C o m o o í o n m a g n é s i o é
m a i s e f i c i e n t e m e n t e a b s o r v i d o n o i n t e s t i n o d e l g a d o , as s í n d r o -
mes de m á absorção e a c i r u r g i a d e bypass p a r a t r a t a m e n t o d a
o b e s i d a d e estão associadas à m á absorção d o m a g n é s i o . O uso
d a s o n d a nasogástrica o u v ô m i t o s p o d e m d e p l e t a r os estoques
c o r p o r a i s d e m a g n é s i o , p o i s os f l u i d o s g a s t r o i n t e s t i n a i s c o n t ê m
a p r o x i m a d a m e n t e 0 , 5 m m o l / L de m a g n é s i o .
A s perdas u r i n á r i a s excessivas d e m a g n é s i o são causas i m p o r -
t a n t e s d e d e f i c i ê n c i a de m a g n é s i o e m pacientes alcoólicos e dia-
béticos (diurese o s m ó t i c a ) e e m uso dc d i u r é t i c o s d e alça (furose-
m i d a ) e a n t i b i ó t i c o s a m i n o g l i c o s í d e o s . O a u m e n t o d a excreção d o
s ó d i o (reposição p a r e n t e r a l ) e o a u m e n t o n a excreção d o cálcio
(hipercalcemia) t a m b é m resultam na perda renal de magnésio.
A h i p e r e x c i t a b i l i d a d e n e u r o m u s c u l a r acompanhada de tetania
e c o n v u l s õ e s p o d e estar p r e s e n t e . A deficiência de magnésio
r e d u z a secreção d o P T H , r e s u l t a n d o e m r e s i s t ê n c i a p e r i f é r i c a
a o P T H , o q u e p o d e r e s u l t a r e m h i p o c a l c e m i a . A r r i t m i a s cardí-
acas p o d e m estar associadas à d e f i c i ê n c i a d e m a g n é s i o e são, e m
p a r t e , causadas pela h i p o c a l e m i a e pela d e p l e ç ã o i n t r a c e l u l a r d e
potássio.
A h i p o m a g n e s e m i a não é necessariamente u m i n d i c a d o r de
deficiência de magnésio. Reciprocamente, a depleção intracelular
e a d e f i c i ê n c i a p o d e m existir, m e s m o c o m u m a c o n c e n t r a ç ã o
sérica d e m a g n é s i o n o r m a l .
A deficiência aguda e sintomática é n o r m a l m e n t e corrigida
c o m o uso d o m a g n é s i o p a r e n t e r a l ; a d e p l e ç ã o m o d e r a d a p o d e
ser c o r r i g i d a c o m o uso d e m a g n é s i o o r a l .
Hipermagnesemia
A i n t o x i c a ç ã o p e l o m a g n é s i o é i n c o m u m , e m b o r a a sua c o n c e n t r a -
ção possa estar discreta o u m o d e r a d a m e n t e elevada e m mais de
1 2 % dos pacientes hospitalizados. A h i p e r m a g n e s e m i a s i n t o m á t i c a
é g e r a l m e n t e causada pela ingesta excessiva, r e s u l t a n t e d a a d m i n i s -
tração d e a n t i á c i d o s , enemas e f l u i d o s parenterais c o n t e n d o mag-
n é s i o ( Q u a d r o 38-8). A m a i o r i a dos pacientes s i n t o m á t i c o s apre-
senta i n s u f i c i ê n c i a r e n a l c o n c o m i t a n t e m e n t e , a q u a l l i m i t a a capa-
a terapia-padrão n o t r a t a m e n t o d a h i p e r t e n s ã o específica d a grav
dez (pré-eclâmpsía e eclâmpsia) e a i n t o x i c a ç ã o p e l o magnésio p o d
ser observada nas mães e e m seus n e o n a t o s .
A m a n i f e s t a ç ã o mais c o m u m d a i n t o x i c a ç ã o p e l o magnési*
é a depressão d o sistema n e u r o m u s c u l a r . O s r e f l e x o s t e n d i n o s o
p r o f u n d o s d e s a p a r e c e m c o m níveis séricos a c i m a d e 5 a 9 m g / d ]
( 2 , 0 6 a 3 , 7 0 m m o l / L ) , e n q u a n t o q u e a depressão r e s p i r a t ó r i a >
a a p n é i a , causadas pela p a r a l i s i a da m u s c u l a t u r a v o l u n t á r i a
p o d e m o c o r r e r c o m c o n c e n t r a ç õ e s d e m a g n é s i o a c i m a de 10 ;
12 m g / d L (>4,11 a 4 , 9 4 m m o l / L ) , c o m p a r a d a cardíaca e m n í v e i
a i n d a m a i s elevados.
Pacientes c o m i n t o x i c a ç ã o severa p o d e m ser t r a t a d o s c o n
cálcio v e n o s o , p o r q u e o c á l c i o a n t a g o n i z a a g u d a m e n t e os e f e i t o
t ó x i c o s d o m a g n é s i o . Se necessário, a diálise p e r i t o n e a l o u ;
hemodiálise, c o n t r a u m b a n h o de diálise pobre e m magnésio
efetivamente reduzem a concentração d o magnésio.
Medição do Magnésio Total
O m a g n é s i o sérico e p l a s m á t i c o t o t a l é c o m u m e n t e m e d i d o pele
m é t o d o e s p e c t o f o t o m é t r i c o e, o c a s i o n a l m e n t e , pela e s p e c t o f o m e
t r i a de absorção a t ô m i c a . A e s p e c t o f o m e t r i a de absorção a t ô m i c í
f o i descrita e m detalhes n o C a p í t u l o 4.
Métodos Espectofotométrícos
D e acordo c o m College o f A m e r i c a n Pathologists C o m p r c h e n
sive C h e m i s t r y S u r v e y d e 2 0 0 7 , a c a l m a g i t a e o azul d e m e t i l t i m o
são usados p o r a p r o x i m a d a m e n t e 2 7 % dos l a b o r a t ó r i o s , seguido;
pelos m é t o d o s c o m c o r a n t e f o r m a z a n ( 1 8 % ) , m a g o n ( x i l i d i l a z u l
( 1 6 % ) , c l o r o f o s f o n a z o 111 ( 7 % ) e arsenazol ( 3 % ) . Estes i n d i c a d o
res m e t a l o c r ô m i c o s g e n e r a l m e n t e f o r m a m u m c o m p l e x o e o l o r i d e
(azul o u v e r m e l h o ) c o m o m a g n é s i o e m u m a s o l u ç ã o a l c a l i n a , e
q u a l é m e d i d a e m t o r n o d e 6 0 0 n m . A g e n t e s q u e l a n t e s específi
cos d o cáício c o m o o E G T A são a d i c i o n a d o s p a r a r e d u z i r £
interferência c o m o cálcio.
Medição do Magnésio Livre (Ionizado)
O m a g n é s i o l i v r e é d e t e r m i n a d o n o sangue t o t a l , p l a s m a o u sorc
por instrumentos disponíveis comercialmente que utilizam E
 Doenças Ósseas CAPÍTULO 38 739

técnica de ISEs com carreadores neutros ionóforos. Os íonóforos
e eletrodos de uso corrente possuem seletividade insuficiente para
o magnésio e o cálcio. O cálcio livre é simultaneamente determi-
nado e utilizado com o sinal proveniente do eletrodo do magné-
sio, calculando, assim, as concentrações do magnésio livre.
Requisitos para a Coleta das Amostras
O soro e o plasma heparinizado são as amostras preferíveis para
a determinação do nível do magnésio. O uso de heparina-zinco,
heparina-lítio-zinco, e novos tipos de heparina desenvolvidos para
a determinação do cálcio livre deve ser evitado porque aumenta
o magnésio. Outros anticoagulantes, como citrato, oxalato e
E D T A , não são adequados porque formam complexos com o íon
magnésio. O armazenamento do soro por dias a 4°C e o conge-
lamento por meses não afetam a determinação da concentração
do magnésio total, contanto que a evaporação da amostra seja
prevenida.
O soro e o plasma devem ser separados do coágulo e das
hemácias logo que possível com o i n t u i t o de prevenir o aumento
do magnésio sérico, por causa da liberação das células. C o m o as
hemácias contêm concentrações maiores de magnésio que o soro
ou plasma, amostras hemolisadas são inaceitáveis. A interferência
pela presença de icterícia ou lipemia depende do método e pode
ser reduzida pelo uso da análise hicromática ou clareamento com
E D T A . Amostras lipêmicas devem ser ultracentrifugadas.
Amostras de urina devem ser coletadas em meio ácido (p ex.,
20 a 30 m L de HCl-6 m o l / L em uma amostra de 24 horas) com
o i n t u i t o de prevenir a formação de complexos de magnésio.
Intervalos de Referência para o Magnésio
Total
Para os adultos, o intervalo de referência para o magnésio sérico
é de aproximadamente 1,7 a 2,4 m g / d L (0,66 a 1,07 m m o l / L ) .
As hemácias apresentam níveis de magnésio três vezes maiores
que o soro. Deve-se ter cautela quando se interpretam as concen^
trações do magnésio porque os resultados em m g / d L e em m E / L
não são prontamente distinguiveis, a menos que as unidades
estejam anexadas ao valor. Os fatores de conversão para as uni-
dades que são utilizadas para expressar as concentrações do mag-
nésio estão mostradas a seguir:
(1) m g / d L = m E q / L x 1,22
(2) m E q / L = m g / d L x 0,82
(3) m m o l / L = m E q / L x 0,5
HORMÔNIOS REGULADORES DO
METABOLISMO MINERAL
O P T H e a 1,25-diidroxivicamina D são os hormônios primários
que regulam o metabolismo mineral e ósseo Z,3'6'SJ0. A calcitonina
tem ações farmacológicas, porém o papel fisiológico não f o i ainda
estabelecido em adultos. O PTH-rP é o principal mediador do
HHM.
Hormônio da Paratireóide
O p a r a t o r m ô n i o ( P T H ) é sintetizado e secretado pelas quatro
glândulas paratireóides, que estão localizadas bilateralmente
(duas à esquerda e duas à direita), próximas à cápsula da glândula

Pró ) SoqOéncio L'<k>f

X " 10 -20 —31*

Prc- WH,
seqüência (2) {

&Tfeü
<:"K_ 10 ao

s m n i m Bwo^awinflnte Aitva
fe
fg.
<&)
0)30
0
• seqCigrcfâ te- fragmamtoC
^ 50 40 ^ 4 $ *
(4)

000
9
Q , . 70 80 O

I OH

Figura 38-2 S e q ü ê n c i a de a m i n o á c i d o s d o pré-pró-paratormônio. A s setas i n d i c a m os sítios de clivagem

pelas proteases que removem (1) as metioninas N-tetminal, (2) a (pré-) seqüência líder e a (3) pró-seqüência,
p r o d u z i n d o o P T H intacto (1-84). A clivagem na posição (4) produz o fragmento carboxii (C)-teTminal inativo.
( D e H a b e n e r JF, Rosenblatt M, Potts JT Jr. Parathyroid h o r m o n e . B i o c h e m i c a l aspects o f biosynthesis, secretion,
action and metabolism. Physiol Rev 1 9 8 4 ; 6 4 , 9 8 5 - 1 0 5 3 . )
740 PARTE V Fisiopatologia
tireóide (veja Figura 25-1, Capitulo 25). As glândulas são com-
postas de células principais e oxifílicas; as células principais sin-
tetizam, armazenam e secretam o PTH.
Bioquímica e Fisiologia
A concentração do P T H no plasma é determinada pela sua
síntese e secreção pelas paratireóides, e o seu metabolismo e o
cUarence são determinados pelo fígado e pelos rins. O P T H age
diretamente no osso e no rim.
Síntese e Secreção
O P T H é sinretizado como u m precursor: o pré-pró-PTH (Figura
38-2). As seqüências pré e pró são clivadas ou quebradas enzima-
ticamente dentro da célula. O P T H intacto (84 aminoácidos,
peso molecular de 9.425 Da) é secretado, armazenado, ou degra-
dado dentro da célula
A concentração do cálcio livre no sangue ou f l u i d o extrace-
lular é o regulador fisiológico primário da síntese e secreção do
PTH. O cálcio livre é detectado pelo Teceptor sensível ao cálcio
localizado na membrana plasmática das células das paratireóides.
Este receptor inicia os eventos intracelulares que levam à inibição
da síntese e secreção do P T H , além de acelerar o seu metabo-
lismo. A redução do cálcio plasmático tem u m efeito oposto.
Existe uma relação sigmoidal inversa entre a secreção do P T H e
a concentração do cálcio livre (Figura 38-2).
O magnésio e a l , 2 5 ( O H ) 2 D também influenciam a síntese
e a secreção do P T H . O ú l t i m o ( l , 2 5 [ O H ] 2 D ) interage com o
receptor da vitamina D nas glândulas paratireóides, suprimindo
cronicamente a síntese do P T H . A hipomagnesemia crônica
severa, como a que ocorre n o alcoolismo, está associada à redução
na secreção do PTH, enquanto a hipomagnesemia aguda pode
estimular a sua secreção.
Ações Biológicas
O P T H influencia diretamente tanto a homeostasia do cálcio
como do fosfato, por intermédio das suas ações diretas tanto no
osso como nos rins. Influência, também indiretamente no intes-
100 -
80 "
0
"D
60
1 *
.
? 40 -
0
E os primeiros aminoácidos da região N-terminal.
«
1 20 -
0 1 1 1 1 1 1 1
1,0 1,25 1,5
Cácio ionizado {mmol/L)
Figura 38-3 Regulação da secreção do PTH intacto pelo cálcio e m
indivíduos normais. Foram infundidos cálcio e E D T A para demonstrar
a relação sigmoidal entre a secreção de PTH e o cálcio livre. (De Brown
EM. Extracellular Ca 1 * sensing, regulation of parathyroid cell function,
and role of C a ! ' and other ioris as extracellular (first) messengets.
Physiol Rev 1991;71:371-411.)
t i n o pela ação da l,25(OH)2D. A atividade biológica reside n o
primeiro terço ou região N-terminal do PTH. O P T H sintético
(1-14) é pplo m e n o s tão potente quanto o P T H (1-84) em estimu
lar a calcemia, a fosfatúria e outTas respostas no r i m e no osso.
O P T H exerce a sua ação pela interação com os receptores do
P T H / PTH-rP, localizados na membrana plasmática das células-
alvo, aumentando o A M P cíclico (cAMP) e iniciando a cascata
de eventos intracelulares.
Nos rins, o P T H (1) aumenta a reabsorção de cálcio no túbulo
contornado distai do néffon, (2) reduz a reabsorção do fosfato
pelo túbulo proximal e (3) inibe a atividade antiportcr de Na + - H",
a qual favorece o aparecimento de uma acidose metabólica hiper-
clorêmica leve no hiperparatireoidismo, e (4) estimula a síntese
da 25-hidroxivitamina D-la-hidroxilase, aumentando a produ-
ção da l , 2 5 ( O H ) 2 D , a qual estimula a absorção intestinal tanto
do cálcio como do fosfato.
Os efeitos do P T H no osso são complexos, como é evidente
pela estimulação da reabsorção óssea ou da formação óssea,
dependendo da concentração do h o r m ô n i o e da duração da
exposição. A reabsorção óssea, u m efeito imediato, é importante
para a manutenção da homeostasia do cálcio, enquanto que
efeitos tardios são importantes para demandas sistêmicas extre-
mas e para a homeostasia do esqueleto.
O P T H aumenta o cálcio plasmático total e livre, Teduz o
fosfato plasmático, e aumenta a excreção do fosfato inorgânico.
O cálcio urinário está geralmente aumentado, porque a grande
quantidade de cálcio filtrada (derivada da reabsorção óssea e da
absorção intestinal do cálcio) anula o aumento da reabsorção
tubular do cálcio.
Metabolismo e Heterogeneidade Circulante do PTH
O P T I í circula na forma de h o r m ô n i o intacto e como fragmento
inativo carboxil C-terminal. Sua heterogeneidade é uma conseqü-
ência (I) da secreção tanto do h o r m ô n i o intacto como inativo pelas
paratireóides, (2) do metabolismo periférico do hormônio intacto
pelo fígado e rins e (3) do clearence renal do hormônio inracto e
dos fragmentos inativos. Nas paratireóides, a secreção do P T H
intacto é aumentada pela hipocalcemia e m u i t o reduzida ou
ausente na hipercalcemia, enquanto que a secreção do fragmento
inativo persiste na hipercalcemia.
O P T H inracto, biologicamente ativo, tem uma meia-vida n o
plasma de < 5 minutos É metabolizado para o fragmento inativo
no fígado e nos rins. Os fragmentos C-terminal são eliminados
pela filtração renal e normalmente têm uma meia-vida de < 1
hora. A sua meia-vida e a sua concentração circulante estão
aumentadas em pacientes com insuficiência renal. Geralmente,
5 % a 25% do P T H total imunorreativo está sob a forma de
h o r m ô n i o intacto, e 75% a 9 5 % como fragmentos C-terminal.
As concentrações relativas do h o r m ô n i o intacto e dos fragmentos
variam com a fisiologia e a patologia. Recentemente, foTam apre-
sentadas evidências das formas circulantes do P T H que perderam
Significância Clínica
A determinação do P T H é ú t i l (1) no diagnóstico diferencial
tanto da hipercalcemia como da hipocalcemia, (2) para avaliação
da função das paratireóides na insuficiência renal e (3) para
avaliação da função das paratireóides em distúrbios minerais
ósseos. O nível do cálcio livre e total é, geralmente, medido na
mesma amostra que o PTH, porque a concentração do P T H deve
ser interpretada c o m cautela de acordo com o resultado do
cálcio.
O P T H é o teste mais importante para o diagnóstico diferen-
cial da hipercalcemia. O P T H está elevado na maioria dos pacien-
 Doenças Ósseas CAPÍTULO 38 741

3.000 -í baixos de P T H , e n q u a n t o que o P T H encontra-se elevado n o

pseudo-hipopararireoidisnio.
2.000 - E m pacientes c o m doença renal em estágio terminal, a medição
do P T H é ú t i l na (1) avaliação da função paratireoideana, (2) esti-
mativa do tumoveT ósseo e (3) melhora do manejo clínico (veja
1.000 ' /
8 Doenças Osteometabólicas). Pacientes c o m doenças de alto turnover
(osteíte fibrosa avançada) apresentam as concentrações mais eleva-
900 -
das de P T H , enquanto pacientes com baixo turnover (doença óssea
adinâmica), como a osteomalácia, apresentam as concentrações
•j- 800 - mais baixas de P T H . A proposta terapêutica nestes casos é manter
E o P T H intacto (primeira geração) 2 a 4 vezes acima do l i m i t e supe-
ÒI
CL
— 700 - r i o r do intervalo de referência que tem sido proposto c o m o i n t u i t o
<
2 de prevenir doenças ósseas.
a:
600 - 1
Medição do PTH
O s i m u n o e n s a i o s de dois sítios o u sanòwich são utilizados para
~ 500 -
m e d i r o P T H intacto. Estes métodos r e q u e r e m dois a n t i c o i p o s
I—
CL que são capazes de se ligar s i m u l t a n e a m e n t e ao P T H ; (1) u m a
400 H fase sólida de captura do a n t i c o r p o , geralmente direcionada
c o n t r a a região C - t e r m i n a l (p. ex., sequências de a m i n o á c i d o s
38-84) e (2) u m a n t i c o r p o marcado o u sinal, geralmente direcio-

I
300 -
m n a d o c o n t r a a região N - t e r m i n a l (p. ex., seqüências de aminoáci-
*
200 -
100 -
Osteíte Osteite
Fibrosa Fibrosa ~ . ... .
Normais inicial Avançada 0steoma acia
l Aplásica
n = 1
n = 253 n = 25 n - 34 ° ri = 54
Figura 3 8 - 4 O PTH intacto e m indivíduos normais e e m pacientes
c o m hiperpararireoidismo primário, hipercalcemia associada à
malignidade, e com hipoparatireoidismo, (De Endres DB, Villanueva R,
Sharp CF Jr, Singer FR Measurement of parathyroid h o r m o n e
Endocrinol Metab Clin N o r t h A m 1989,18.611-29.)
tes c o m h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o e abaixo do n o r m a l ou
abaixo da metade do valor de referência na m a i o r i a dos pacientes
c o m hipercalcemia não relacionada c o m a paratireóide, i n c l u i n d o
a hipercalcemia associada à m a l i g n i d a d e ( H A M ) , a causa mais
c o m u m de hipercalcemia não relacionada c o m a paratireóide
(Figura 38-4). O h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o é mais freqüen-
temente causado pela secreção excessiva do P T H p o r u m adenoma
solitário, e menos f r e q ü e n t e m e n t e p o r hiperplasia m ú l t i p l a das
paratireóides e r a r a m e n t e p o r c a r c i n o m a p a r a t i r e o i d i a n o (< 1%).
O h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o é t r a t a d o pela remoção cirúr-
gica do adenoma. A determinação intra-operatória do P T H é ú t i l
na avaliação da retirada c o m p l e t a do t u m o r . O d e c l í n i o de 5 0 %
o u mais dos níveis do pré-operatório é geralmente considerado
i n d i c a t i v o de sucesso da remoção cirúrgica d o tecido h i p e r f u n -
c i o n a n t e . A H A M está associada u s u a l m e n t e a pacientes c o m
metástases ósseas e / o u a p r o d u ç ã o d o PTH-rP. C o m o P T H - r P
não ocorre reação cruzada c o m os i m u n o e n s a i o s q u e avaliam o
P T H intacto.
O P T H t a m b é m é ú t i l n o diagnóstico d i f e r e n c i a l da hipocal-
cemia. N o h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o secundário, está elevado antes
que os níveis do cálcio t o t a l o u livre f i q u e m a n o r m a l m e n t e
baixos. A i n s u f i c i ê n c i a r e n a l c r ô n i c a é a causa mais c o m u m de
hipocalcemia. A deficiência de magnésio p o d e reduzir a secreção
d o P T H , r e s u l t a n d o e m níveis de P T H i n a p r o p r i a d a m e n t e baixos
o u normais. Pacientes c o m h i p o p a r a t i r e o i d i s m o apresentam níveis
dos 1-34). A m b o s os a n t i c o r p o s são adicionados em excesso,
assegurando que t o d o o P T H é m e d i d o . O excesso de a n t i c o r p o
m a r c a d o é r e m o v i d o p o r lavagem, antes de q u a n t i f i c a r o anti-
c o r p o marcado ligado ao P T H que é captado pelo a n t i c o r p o de
captura i m o b i l i z a d o .
C o m o(s) fragmento(s) N - t e r m i n a l truncado(s) ocorre reação
cruzada nos m é t o d o s de p r i m e i r a geração para detectar o P T H
" i n t a c t o " , p o r é m isto não ocorre nos métodos mais novos. O grau
de superestimação do valor d o P T H i n t a c t o é d e p e n d e n t e dos
m é t o d o s d e n o m i n a d o s "ensaios de p r i m e i r a geração para o P T H
i n t a c t o " . A superestimação da dosagem do P T H i n t a c t o , q u e
p o d e ocorrer em 5 0 % dos pacientes c o m i n s u f i c i ê n c i a r e n a l
c r ô n i c a o u c o m h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o e em 2 0 % dos
i n d i v í d u o s n o r m a i s , não é h a b i t u a l . M é t o d o s específicos para a
dosagem do P T H intacto devem ser mais úteis para m o n i t o r a r o
t r a t a m e n t o de pacientes e m diálise. R o t i n e i r a m e n t e , a d i s p o n i b i -
lidade destes novos métodos é l i m i t a d a .
M é t o d o s de r a d i o i m u n o e n s a i o ( R I A ) e o u t r o s i m u n o e n s a i o s
competitivos não devem ser utilizados p o r q u e eles m e d e m p r i m a -
r i a m e n t e os fragmentos inativos, o u não são sensíveis o bastante
para m e d i r adequadamente o P T H intacto.
Requisitos para a Coleta das Amostras
A m o s t r a s de soro o u plasma c o m E D T A são preferíveis. A p ó s a
separação, o soro o u plasma deve ser congelado, se ocorrer atraso
na análise. Baixas concentrações do P T H são observadas n o soro
q u e f o i i n c u b a d o à t e m p e r a t u r a a m b i e n t e p o r algumas horas o u
p o r u m dia o u mais, a 4 Ü C. T e m sido descrito q u e o P T H é mais
estável n o plasma c o m E D T A .
Intervalos de Referência
O s intervalos de referência para a dosagem do P T H i n t a c t o
v a r i a m c o m os métodos utilizados. Os intervalos de referência
típicos são 10 a 65 p g / m L (1,1 a ó,8 p m o l / L ) para os ensaios de
p r i m e i r a geração e de 6 a 4 0 p g / m L (0,6 a 4,2 p m o l / L ) para os
ensaios de segunda geração. Os valores m á x i m o s do l i m i t e de
referência descritos p o d e m ser i n a p r o p r i a d a m e n t e elevados, p o r
causa da alta prevalência de insuficiência de v i t a m i n a D na
população, o c a s i o n a n d o o h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o secundário
m o d e r a d o . Os níveis d o P T H i n t a c t o são baixos o u n o r m a i s na
gestação, p o r é m são elevados nos p r i m e i r o s dias de vida. Os
níveis do P T H a u m e n t a m c o m a idade, u m a possível consequên-
742 PARTE V Fisi o patologia

Õ- 2 Ç-tucboxíúiK
Ifigado)

ITT adiarão
Vitamina D ;
(Ergàualciferal)

Erg as rerol
(Pró-vítaiuina Dj)

25-hidrcoxi- 25-hidroxi-
vitamina D: vitamina D ;
Figura 38-5 Estrutura da vitamina D 3 (colecalciferol) e da vitamina
D2 (ergocalciierol) e seus precursores. O 7-colecalciferol é produzido na
pele a partir do 7-desidrocolesterol pela exposição à luz solar. O
ergocalciferol é produzido comercialmente pela irradiação do ergosterol.
(Modificado de Holick MF, Adams JS. V i t a m i n D metabolism and
biological functior». In; Avioli LV, Krane SM, eds. Metabolic b o n e 25 /lííJroJtíuitamína
disease, 2 n d ed. Philadelphia: "WB Saunders, 1990:155-95.) D-l-a-hidroxüase (rim'

cia d o h i p e r p a r a t i i e o i d i s m o secundário m o d e r a d o , devido à insu-

ficiência de v i t a m i n a D .

Vitamina D e Seus Metabólitos l-otj25-diidrox ivita- 1 -a, 2 5-d li d rnxivi ta

A v i t a m i n a D é p r o d u z i d a p o r via endógena pela exposição da mina D2
mina D j
pele aos raios solares e pela absorção dos alimentos. A v i t a m i n a
D é metabolizada p r i m e i r a m e n t e à sua p r i n c i p a l f o r m a circu-
lante, a 2 5 - h i d r o x i v i t a m i n a D [ 2 5 ( O H ) D ] e, então, à sua f o r m a
biologicamente ativa, a 1 , 2 5 - d i i d r o x i v i t a m m a D [1,25 ( O H ) 2 D ] ,
sendo u m h o r m ô n i o que regula o m e t a b o l i s m o do cálcio e d o
fósforo. O nível de 2 5 ( O H ) D reflete o estado n u t r i c i o n a l da Figura 38-6 Metabolismo da vitamina D . As vitaminas D ; e D^são
v i t a m i n a D --0-8,0. A deficiência da v i t a m i n a D Tesulta em redução enzimaticamenre hidtoxiladas a 25-hidroxivitamina D n o fígado e
da formação do osso, causando r a q u i t i s m o nas crianças e osteo- l,25-diidroxLvii:amina D nos rins. A 1,25-diidroxivitamina D i e a 1,25
malácia nos adultos. diidroxivitamina D 3 são as formas ativa da vitamina D .

Bioquímica e Fisiologia
A v i t a m i n a D e seus metabólitos p o d e m ser categorizados c o m o
colecalciferol o u ergocalciferol (Figura 38-5). O colecalciferol
( v i t a m i n a D-J é o composto matriz n a t u r a l m e n t e presente, sendo
p r o d u z i d o na pele a p a r t i r do 7-desidrocolesterol pela exposição
à porção B dos raios solares ultravioletas. A latitude, a estação
d o ano, a faixa etária, o uso de p r o t e t o r solar, e a pigmentaçao
cutânea i n f l u e n c i a m a p r o d u ç ã o da v i t a m i n a D 3 pela pele. A
v i t a m i n a D 2 (ergocalciferol), o c o m p o s t o parente da o u t r a família,
é p r o d u z i d o pela irradiação do ergosterol p r o d u z i d o p o r levedu-
ras. A v i t a m i n a D? se diferencia da v i t a m i n a D ] pela d u p l a ligação
entre o c a r b o n o 22 e o c a r b o n o 23 e o g r u p o m e t i l n o c a r b o n o
24- Q u a n d o a v i t a m i n a D o u os seus metabólitos são escritos sem
u m a identificação, ambas as famílias são incluídas.
A v i t a m i n a D p o d e ser f o r m a d a pela exposição da pele aos
raios solares o u pela ingestão de alimentos que c o n t e n h a m a
v i t a m i n a D o u os seus metabólitos. A p e n a s alguns alimentos,
p r i n c i p a l m e n t e (1) óleo de fígado de peixe, (2) peixes gordurosos,
(3) gema de ovo e (4) fígado, n a t u r a l m e n t e c o n t ê m quantidades
significativas de v i t a m i n a D . C o n s e q ü e n t e m e n t e , antes da suple-
mentação dos alimentos c o m a v i t a m i n a D 2 o u D 3 a m a i o r parte
da v i t a m i n a D c o r p o r a l era p r o d u z i d a pela síntese na pele. N a
 Doenças Ósseas CAPÍTULO 38 743

QUADRO 38-9 Concentrações Circulantes Anormais de

TABELA 3 8 - 3 V i t a m i n a D e Seus Metabólitos n o Plasma
25(OH)D
Composto Concentração Livre (%) Meia-vida

Vitamina D < 0,2-20 ng/mL (jig/L) — 1-2 dias Redução da 25(0H)D

< 0,5-52 nmol/L Exposição inadequada à luz solar
25(0H) D 10-65 ng/mL (pg/L) 0,03 2-3 semans Ingesta inadequada de vitamina D
25-162 nmol/L Má absorção de vitamina D
1.25(0H)2D 15-60 pg/mL (ng/L) 0,4 4-6 horas Doença hepatocelular severa
36-144 pmoi/L Elevação do catabolismo (p. ex,, dragas como anticonvulsivantes)
Aumento da perda renal (síndrome nefróiica)
2 5 ( O H ) D , 2 5-<li i d r o x i u i ta m í D a D ; l , 2 5 ( O H ) ? D , 1,25-diidroxivitaimna D .
Aumento da 25{0H)D (hipercalcemia)
Intoxicação pela vitamina D ou 25(0H]D

QUADRO 38-10 Concentrações Circulantes Anormais de

A m é r i c a do N o r t e , u m a fração considerável da v i t a m i n a D é
a d q u i r i d a pela ingestão de a l i m e n t o s fortificados (alguns cereais,
pães e derivados, e leite) o u suplementos v i t a m í n i c o s . A dose
diária recomendada é 4 0 0 U I (10 pg), embora as necessidades
sejam maiores n o idoso (800 a 1.000 U I )
Metabolismo, Regulação e Transporte
A v i t a m i n a D 2 e v i t a m i n a D 3 são metabolizadas n o fígado a
2 5 ( O H ) D ? e 2 5 ( O H ) D 3 , respectivamente, pela v i t a m i n a D-25-
hidroxilase. Esses m e t a b ó l i t o s são, então, metabolizados nos r i n s
a l , 2 5 ( O H ) 2 D z e l , 2 5 ( O H ) 2 D 3 , respectivamente (e t a m b é m na
placenta das gestantes) pela 2 5 ( O H ) D - 1 - h i d r o x i l a s e (Figura 38-6).
A f o r m a b i o l o g i c a m e n t e ativa da v i t a m i n a D é a l , 2 5 ( O H ) I D ,
e n t r e t a n t o a 2 5 ( O H ) D é a p r i n c i p a l f o r m a circulante (Tabela
38-3). A s concentrações circulantes da l , 2 5 ( O H ) 2 D são aproxima-
d a m e n t e 15 a 6 0 p g / m L (36 a 144 p m o l / L ) , quase 1 / 1 . 0 0 0 da
2 5 ( O H ) D , c o m concentrações de 10 a 5 0 n g / m L (25 a 125 n m o l / L ) .
A m e i a M d a plasmática da 1 , 2 5 ( O H ^ D é de 4 a 6 horas, e da
2 5 ( O H ) D , de 2 a 3 semanas.
Concentrações circulantes da l , 2 5 ( O H ) 2 D são reguladas p r i n -
c i p a l m e n t e pelo (1) P T H , (2) fosfato, (3) cálcio, e (4) 1 , 2 5 ( O H ) 2 D .
O P T H e a h i p o f o s f a t e m i a a u m e n t a m a síntese da l , 2 5 ( O H ) 2 D
pelo a u m e n t o da 2 5 ( O H ) D - l a - h i d r o x i l a s e , e n q u a n t o que a h i p o -
calcemia age i n d i r e t a m e n t e p e l o estímulo da secreção do P T H .
A hipercalcemia, h i p e r f o s f a t e m i a e a l , 2 5 ( O H ) 2 D reduzem a ação
da 2 5 ( O H ) D - l a - h i d r o x i l a s e e da l , 2 5 ( O H ) 2 D . A ú l t i m a t a m b é m
i n d u z a 2 5 ( O H ) D - 2 4 - h i d r o x i l a s e , u m a enzima que p r o d u z a
24,25-diidroxivitamina D (24,25[OH]2D), a vitamina D díidroxi-
lada mais prevalente n o soro. A atividade desta enzima p o d e
reduzir a f o r m a ç ã o da 1,25 ( O H ) 7 . D b i o l o g i c a m e n t e ativa.
A v i t a m i n a D , 2 5 ( O H ) D e a l , 2 5 ( O H ) 3 D estão ligadas na
circulação a proteínas de ligação da v i t a m i n a D (DBP), uma
proteína de transporte de alta afinidade, especifica, t a m b é m
c o n h e c i d a c o m o componente grupo-específico. Esta proteína é sinte-
tizada pelo fígado e circula e m excesso (cerca de 4 0 0 m g / L ) , c o m
menos de 5 % dos sítios de ligação n o r m a l m e n t e ocupados. A
v i t a m i n a D e seus m e t a b ó l i t o s estão ligados na seguinte o r d e m
de preferência: 2 5 ( O H ) D > l , 2 5 ( O H ) 2 D » v i t a m i n a D . A p e n a s
0 , 0 3 % da 2 5 ( O H ) D e 0 , 4 % de l , 2 5 ( O H ) 2 D estão n o r m a l m e n t e
livres n o plasma (Tabela 38-3). A s concentrações da D PB estão
elevadas na gestação e reduzidas na s í n d r o m e n e f r ó t i c a .
Ações Biológicas da 1,25-Diidroxivitamina D (1) da hipocalcemia, (2) d o status da v i t a m i n a D , (3) da doença
A s concentrações de cálcio e fosfato n o soro são m a n t i d a s pela
ação da l , 2 5 ( O H ) 2 D n o i n t e s t i n o , osso, r i m e nas paratireóides.
N o i n t e s t i n o delgado, a l , 2 5 ( O H ) z D estimula a absorção d o
cálcio, p r i n c i p a l m e n t e no d u o d e n o , e o fosfato é absorvido n o
j e j u n o e íleo. E m concentrações elevadas, ela a u m e n t a a reabsor-
ção óssea, i n d u z i n d o a diferenciação das células-tronco m o n o c í -
ticas da m e d i d a óssea em osteoclastos e e s t i m u l a n d o os osteoblas-
tos a p r o d u z i r e m citocinas e o u t r o s fatores que i n f l u e n c i a m a
i 1,25{OH) e D
Redução da 1,25(0H)aD
Insuficiência renal
Hiperfostatemia
Hipomagnesemia
Hipoparatireoidismo
Pseudo-hipoparatireoidismo
Raquitismo dependente da vitamina D tipo I
Hipercalcemia associada á malignidade
Aumento da1,25(0H)sD
Doenças granulomatosas
Hiperparatireoidismo primário
Linfoma
Intoxicação pela 1,25(QH)SD
Raquitismo dependente da vitamina D iipo II
atividade ostcoclástica. Pelo e s t í m u l o dos osteoblastos, t a m b é m
p r o m o v e o a u m e n t o na concentração circulante da fcsfatase alca-
l i n a óssea (ALP) e da proteína não-colágena osteocalcina ( t a m b é m
chamada de proteína G l a óssea o u BGP, p o r q u e ela c o n t é m o
ácido y-carboxiglutâmico o u Gla). N o s rins, a l , 2 5 ( O H ) 2 D i n i b e
a sua p r ó p r i a síntese e estimula o seu m e t a b o l i s m o . Age, t a m b é m
d i r e t a m e n t e nas paratireóides i n i b i n d o a síntese e a secreção do
P T H e exerce a sua ação pela associação ao receptor específico
nuclear da v i t a m i n a D , análogo aos receptores dos esteróídes para
os andrógenos, estrógenos e glicocorticóides.
Significância Clínica
O estado n u t r i c i o n a l é mais b e m avaliado pela medição da 2 5 ( O H ) D
( Q u a d r o 38-9), em lugar da v i t a m i n a D , p o r q u e (1) a 2 5 ( O H ) D é
a p r i n c i p a l f o r m a circulante da v i t a m i n a D , (2) a 2 5 ( O H ) D varia
menos diariamente c o m a exposição solar e c o m a dieta por causa
da sua meia-vida mais longa e (3) a m e d i d a da 2 5 ( O H ) D é rela-
t i v a m e n t e fácil, comparada a o u t r o s m é t o d o s tecnicamente mais
complicados para a avaliação da v i t a m i n a D . G r u p o s de alto risco
para desenvolver deficiência n u t r i c i o n a l da v i t a m i n a D i n c l u e m
os lactentes a m a m e n t a d o s n o p e i t o , vegetarianos estritos que não
i n g e r e m ovos e leite, negros e idosos.
C o n h e c e r a concentração da 2 5 ( O H ) D é ú t i l na avaliação
óssea, e (4) de outros distúrbios do m e t a b o l i s m o m i n e r a l . As
concentrações circulantes da 2 5 ( O H ) D p o d e m estar reduzidas
pela (1) redução da d i s p o n i b i l i d a d e da v i t a m i n a D , (2) conversão
inadequada da v i t a m i n a D a 2 5 ( O H ) D , (3) aceleração da meta-
bolização da 2 5 ( O H ) D e (4) perda u r i n á r i a da 2 5 ( O H ) D c o m o
transporte de proteínas. A redução da d i s p o n i b i l i d a d e da vita-
m i n a D ocorre c o m a exposição i n a d e q u a d a à luz solar, deficiên-
cia dietética, síndromes de m á absorção, o u ressecção gástrica o u
744 PARTE V IFisiopatologia
do i n t e s t i n o delgado. D o e n ç a hepática crônica severa t e m sido
associada à conversão inadequada da v i t a m i n a D a 2 5 ( O H ) D .
M e d i c a m e n t o s c o m o a fenitoína, f e n o h a r b i t a l e a Tifampicina
i n d u z e m a ativação de enzimas que aceleram o m e t a b o l i s m o da
v i t a m i n a D e seus m e t a b ó l i t o s .
A concentração sérica da 2 5 ( O H ) D p o d e estar reduzida e m
pacientes c o m s í n d r o m e nefrótica p o r causa da perda u r i n á r i a da
D B P e da 2 5 ( O H ) D . A medição de 2 5 ( O H ) D t e m p o u c o valor na
avaliação da hipercalcemia, sendo mais empregada para a confir-
mação da intoxicaçao pela ingestão de grandes quantidades de
v i t a m i n a D o u 2 5 ( O H ) D ; nestes pacientes, os níveis de 2 5 ( O H ) D
estão tipicamente acima de 100 n g / m L (250 n m o l / L ) .
A medição da l , 2 5 ( O H ) i D é ú t i l na detecção da produção
inadequada o u excessiva deste h o r m ô n i o na avaliação da (1) hiper-
calcemia, (2) hipercalciúria, (3) hipocalcemia e (4) distúrbios
ósseos e minerais ( Q u a d r o 38-10). C o m o os macrófagos ativados
convertem a 2 5 ( O H ) D a l , 2 5 ( O H ) 2 D , as concentrações séricas da
l , 2 5 ( O H ) 2 D estão geralmente elevadas na sarcoidose, tuberculose
e outras doenças granulomatosas. O l i n f o m a t a m b é m pode estar
associado a concentrações elevadas da l , 2 5 ( O H ) 2 D . As concentra-
ções de l , 2 5 ( O H ) z D t a m b é m estão elevadas n o r a q u i t i s m o depen-
dente da v i t a m i n a D t i p o I I e na intoxicação pela v i t a m i n a D , e
p o d e m estar elevadas n o h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o . Estes
pacientes, que apresentam níveis elevados da l , 2 5 ( O H ) 2 D ,
parecem estar mais propensos a desenvolver hipercalciúria e cál-
culos renais. Concentrações séricas reduzidas de l , 2 5 ( O H ) 2 D são
observadas em pacientes c o m (1) insuficiência renal, (2) hipercal-
cemia associada a malignidade, (3) hiperfosfatemia, (4) hipoparati-
reoidismo, (5) pseudo-hipoparatireoídismo, (6) r a q u i t i s m o depen-
dente da v i t a m i n a D t i p o I, (7) hipomagnesemia, (8) síndrome
nefrótica e (9) doença hepática crônica severa. A medição da
l , 2 5 ( O H ) 2 D , porém, não é ú t i l na confirmação da intoxicação tanto
pela v i t a m i n a D c o m o pela 2 5 ( O H ) D , porque os níveis de
l , 2 5 ( O H ) 2 D p o d e m estar baixos, normais o u elevados.
Medição dos Metabólitos da Vitamina D
Ensaios específicos e sensíveis t ê m sido desenvolvidos para a
medição da 2 5 ( O H ) D e da l , 2 5 ( O H ) 2 D . Estes ensaios devem
m e d i r i g u a l m e n t e os m e t a b ó l i t o s D 2 e D 3 ( c o m reatividade equi-
molar), já que ambos são metabolizados para p r o d u z i r a f o r m a
b i o l o g i c a m e n t e ativa, q u e é a l , 2 5 ( O H ) 2 D . A m e d i d a separada
das formas D 2 e D 5 não d i s t i n g u e as fontes dietéticas e endógenas
de v i t a m i n a D , p o r q u e o a l i m e n t o é s u p l e m e n t a d o c o m estes
metabólitos.
A m a i o r i a dos ensaios para a dosagem da 2 5 { O H ) D e da
l , 2 5 ( O H ) 2 D requer as seguintes etapas: (1) desproteinização o u
extração, (2) purificação e (3) quantificação. A desproteinização
o u extração, geialmente c o m acetonitrila, libera os metabólitos
da DBP. As diferenças nas suas polaridades p o r causa do n ú m e r o
dos grupos hidroxilas têm sido utilizadas para separar a v i t a m i n a
D dos seus metabólitos. C o m três grupos hidroxilas, a l , 2 5 ( O H ) z D
t e m m a i o r p o l a r i d a d e q u e a 2 5 ( O H ) D , que apresenta dois grupos
hidroxilas, sendo esta mais polaT que a v i t a m i n a D , que só apre-
senta u m g r u p o h i d r o x i l a . A extração em fase sólida u t i l i z a n d o
octadecil (C 18 )-sílica f o i a m p l a m e n t e utilizada para p u r i f i c a r par-
cialmente a l , 2 5 ( O H ) 2 D . O m é t o d o mais p o p u l a r utiliza t a n t o a
fase reversa e m u m a m i n i c o l u n a de sílica-C| 6 q u a n t o u m a m i n i -
c o l u n a de sílica de fase n o r m a l para separar os m e t a b ó l i t o s da
v i t a m i n a D . Este m é t o d o f o i m o d i f i c a d o pela el i minação do
c a r t u c h o de sílica, u t i l i z a n d o a "fase t r o c a d o r a " c o m u m ú n i c o
c a r t u c h o de C i g O H . O m é t o d o de quantificação depende d o
m e t a b ó l i t o que está sendo m e d i d o .
A 2 5 ( O H ) D sérica t e m sido m e d i d a pelo (1) ensaio compe-
t i t i v o de ligação protéica ( C P B A ) , (2) i m u n o e n s a i o , (3) absorvân-
cia em U V após separação p o r cromatografia l í q u i d a de alta
eficiência ( H P L C ) e (4) cromatografia l í q u i d a associada à espec-
t r o m e t r i a de massas tandem ( L C - M S / M S . O m é t o d o C P B A
baseado nos níveis da D B P mede t a n t o a 2 5 ( O H ) D c o m o a
l , 2 5 ( O H ) 2 D . Os C P B A s , que não separam cromatograficamente
a 2 5 ( O H ) D dos o u t r o s m e t a b ó l i t o s , superestiman os seus níveis
em cerca de 10% e m i n d i v í d u o s n o r m a i s . E m imunoensaios, as
amostras e os calibradores são desproteinizados c o m acetonitTila
e analisados após cromatografia o u d i r e t a m e n t e sem cromatogra-
fia. E m b o r a o anti-soro t a m b é m reconheça a 2 4 , 2 5 ( O H ) 3 D ,
2 5 , 2 6 ( O H ) 2 D e 25(OH)D-26-23-Iactona, os resultados são com-
paráveis aos obtidos c o m H P L C p o r causa da concentração m u i t o
baixa destes metabólitos. Os métodos H P L C e L C - M S / M S são
utilizados mais c o m u m e n t e , e m parte p o r causa da evidência de
que alguns imunoensaios s u b e s t i m a m a f o r m a 2 5 ( O H ) D da vita-
m i n a D 2 - Os métodos H P L C e L C - M S / M S m e d e m a 2 5 ( O H ) D 2
e a 2 5 ( O H ) D 3 separadamente. A soma das duas concentrações é
utilizada para d e t e r m i n a r se u m paciente t e m deficiência de
v i t a m i n a D (ou, t a m b é m , se este paciente tem excesso de vita-
m i n a D ) . N ã o é a p r o p r i a d o tratar u m a concentração elevada o u
reduzida da 2 5 ( O H ) D 2 e da 2 5 ( O H ) D 3 q u a n d o a soma das duas
concentrações é n o r m a l .
A l , 2 5 ( O H ) 2 D circula e m u m a concentração aproximada-
m e n t e 1 / 1 . 0 0 0 da 2 5 ( O H ) D e em concentrações significativa-
m e n t e mais baixas que os outros metabólitos diidroxilados, com-
p l i c a n d o m u i t o a sua determinação n o soro. O m é t o d o mais
utilizado requer a desproteinização c o m acetonitrila, oxidação
c o m metaperiodato de sódio c o m o i n t u i t o de e l i m i n a r a interfe-
rência dos metabólitos d i i d r o x i l a d o s mais abundantes, purificação
utilizando uma ú n i c a coluna de C , r O H , seguida da quantificação
por R I A u t i l i z a n d o u m análogo r a d i o i o d i n a d o da l , 2 5 ( O H ) 2 D .
Requisitos para a Coleta da Amostra
O soro é t i p i c a m e n t e u t i l i z a d o na m e d i ç ã o dos metabólitos da
v i t a m i n a D . U m a vez separados do coágulo, os m e t a b ó l i t o s são
relativamente estáveis à t e m p e r a t u r a a m b i e n t e e a 4 ° C ; c o n t u d o ,
estas amostras devem ser congeladas se a análise for postergada.
Estes m e t a b ó l i t o s não parecem ser sensíveis à luz e não r e q u e r e m
manuseio especial n o l a b o r a t ó r i o .
intervalos de Referência
Os intervalos de referência dos metabólitos da v i t a m i n a D depen-
d e m dos m é t o d o s empregados, e o l i m i t e i n f e r i o r da n o r m a l i d a d e
da 2 5 ( O H ) para i n d i v í d u o s saudáveis é controverso. Os interva-
los de referência representativos são:
2 5 ( O H ) D : 10 a 65 n g / m L (25 a 162 n m o l / L )
1,25 ( O H ) 2 D : 15 a 6 0 p g / m L (36 a 144 p m o l / L )
Concentrações < 20 a 3 0 n g / m L (< 5 0 a 75 n m o l / L ) estão
associadas a elevação d o P T H e redução da absorção d o cálcio.
O recente estudo N H A N E S I I I r e l a t o u u m a prevalência inespe-
r a d a m e n t e elevada de níveis baixos de 2 5 ( O H ) D ; d u r a n t e o
i n v e r n o n o sudeste dos Estados U n i d o s , a 2 5 ( O H ) D foi < 20
n g / m L (< 5 0 n m o l / L ) em 1 5 % dos h o m e n s caucasianos adultos
e em 3 0 % das mulheres, c o m índices especialmente elevados em
negTos e níveis i n t e r m e d i á r i o s e m hispânicos.
A s concentrações circulantes da 2 5 ( O H ) D estão elevadas pela
exposição à luz solar e d e m o n s t r a m u m a variação sazonal, c o m
níveis maiores n o verão o u o u t o n o e níveis mais baixos n o
i n v e r n o o u na primavera. Estas concentrações são influenciadas
pela l a t i t u d e , uso de p r o t e t o r solar, e pela pigmentação da pele.
A concentração sérica de l , 2 5 ( O H ) z D de 100 n g / m L (250 n m o / L )
não é i n c o m u m nos salva-vidas.

Concentrações dos m e t a b ó l i t o s da v i t a m i n a D v a r i a m c o m a
idade e estão elevadas na gestação. As concentrações da l , 2 5 ( O H ) 2 D
são maiores nas gestantes e nas crianças d o que nos adultos, c o m
as maiores concentrações o c o r r e n d o d u r a n t e o crescimento.
Apesar de ter sido relatado na l i t e r a t u r a que as concentrações de
2 5 ( O H ) D e l , 2 5 ( O H ) 2 D decresçam c o m a idade, este d e c l í n i o
pode ser u m a conseqüência de n u t r i ç ã o deficiente, da redução
da exposição à luz solar e do d e c l í n i o da saúde. A s concentrações
destes metabólitos não se m o d i f i c a r a m c o m a idade nos estudos
l i m i t a d o s a i n d i v í d u o s saudáveis e ativos.
Calcitonina
A c a l c i t o n i n a é secretada pelas células parafoliculares o u células
C , as quais se o r i g i n a m na crista n e u r a l e estão distribuídas p o r
toda a glândula tireóide. Estas células são incluídas na f a m í l i a
A P U D (do inglês, a m i n e precursor u p t a k e and decarboxylatíon,
captação e descaboxilação de precursores de amina), o que explica
a associação do carcinoma m e d u l a r de tireóide ( u m t u m o r das
células C) a outros tumores da f a m í l i a A P U D na neoplasia endó-
c r i n a m ú l t i p l a tipos 2 A e 2B ( M E N - 2 A e M E N - 2B).
Bioquímica e Fisiologia
A c a l c i t o n i n a é u m peptídeo c o m 32 aminoácidos ( M W = 3.418
Da) c o m u m a p o n t e dissulfeto N - t e r m i n a l l i g a n d o resíduos de
cisteína 1 e 7 e u m resíduo p r o l i n a - a m í d i c o na porção C - t e r m i n a l .
A porção C - t e r m i n a l da molécula, c o m seu resíduo prolina-
a m í d i c o , a ligação dissulfeto entre os resíduos 1 e 7, e o resíduo
m e t i o n i n a na posição 8 são necessários para a atividade biológica
d o h o r m ô n i o . Os a m i n o á c i d o s da p o r ç ã o a m i n o - t e r m i n a l são
altamente conservados; cinco dos nove p r i m e i r o s aminoácidos
são idênticos e m todas as espécies. N o s seres h u m a n o s , a calcito-
n i n a suína t e m 1 / 1 0 da atividade da calcitonina h u m a n a , enquanto
e calcitonina de salmão é 10 vezes mais potente.
O c o n t r o l e fisiológico da secreção da c a l c i t o n i n a não é com-
p l e t a m e n t e c o n h e c i d o . Doses farmacológicas de c a l c i t o n i n a
reduzem as concentrações do cálcio e fosfato séricos, p r i n c i p a l -
mente pela i n i b i ç ã o da reabsorção óssea pelos osteoclastos. O
papel fisiológico da c a l c i t o n i n a e m a d u l t o s é incerto.
M ú l t i p l a s formas da c a l c i t o n i n a t ê m sido descritas e m indiví-
duos n o r m a i s e em pacientes c o m c a r c i n o m a m e d u l a r da t i r e ó i d e
( C M T ) o u neoplasias não-tireoidíanas. A m a i o r parte da calcito-
n i n a i m u n o r r e a t i v a geralmente m i g r a c o m o formas maiores em
lugar da c a l c i t o n i n a m o n o m é r i c a . O s u l f ó x i d o d o m o n ô m e r o , d o
d i m e r o , formas glicosiladas e precursores têm sido propostos para
explicar esta heterogeneidade.
Significância Clínica
O C M T pode ocorrer c o m o u m t u m o r esporádico o u c o m o parte
das síndromes da M E N - 2 A , M E N - 2 B , e C M T f a m i l i a r ( C M T F ) .
M E N - 2 A e M E N - 2 B são síndromes m u l t i g l a n d u l a r e s autossõmi-
cas d o m i n a n t e s herdadas, c o m penetrância relacionada c o m a
idade e c o m expressão variável. Todas as formas combinadas d o
C M T c o r r e s p o n d e m a 5% a 10% dos tumores malignos de tire-
óide. O C M T esporádico corresponde a a p r o x i m a d a m e n t e 7 5 %
de todos os M T C s . A medição r o t i n e i r a da c a l c i t o n i n a sérica em
pacientes c o m doença n o d u l a r da t i r e ó i d e auxilia na detecção do
C M T esporádico não suspeitos. C o m o advento dos testes gené-
ticos para M E N - 2 A , M E N - 2 B e C M T F , a dosagem da c a l c i t o n i n a
é p r i n c i p a l m e n t e utilizada n o diagnóstico do C M T esporádico e
d o caso-índice d o C M T F e para o a c o m p a n h a m e n t o d o C M T .
E m a p r o x i m a d a m e n t e 9 5 % dos i n d i v í d u o s c o m M E N - 2 A ,
M E N - 2 B e C M T F , as mutações são identificadas p o r análise do
RET protooncogene. Os testes genéticos for nec em os métodos
mais sensíveis e específicos para a detecção do d i s t ú r b i o endó-
Doenças Ósseas CAPÍTULO 38 745
Q U A D R O 38-11 Concentrações Circulantes Aumentadas de
Calcitonina
Hiperplasia das cÉlulas-C Insuficiência renal aguda e crônica
Carcinoma medular da tireóide Hipercalcemia
Carcinomas não tireoideanos Hipergastrinemia e outros distúrbios
Carcinomas de pequenas células gastrointestinais
{.oat-celI) Doença pulmonar
Outros tumores malignos
c r i n o e m m e m b r o s da f a m í l i a do caso-índice; d i f e r e n t e m e n t e do
m o n i t o r a m e n t o c o m a c a l c i t o n i n a , o teste não requer a avaliação
anual. A realização deste teste é, t a m b é m , justificada nos casos
esporádicos de C M T , p o r q u e 5 % a 10% p o d e m ser carreadores
de mutações germinativas na l i n h a g e m do KET.
M u i t o s pacientes c o m C M T tiveram aumentos nas concen-
trações basais de c a l c i t o n i n a , mas testes provocativos u t i l i z a n d o
secretagogos de c a l c i t o n i n a a u m e n t a m a sensibilidade na detec-
ção do C M T e hiperplasia das células C . O cálcio, a pentagastrina
o u a c o m b i n a ç ã o de ambos f o r a m os agentes de e s t í m u l o da
secreção da c a l c i t o n i n a mais c o m u m e n t e utilizados. A especifici-
dade t a m b é m é a u m e n t a d a c o m o uso dos testes d e e s t i m u l o .
Concentrações m i n i m a m e n t e aumentadas que n ã o são estimula-
das após o teste provocativo deveriam ser questionadas. A efeti-
vidade da cirurgia é f r e q ü e n t e m e n t e m o n i t o r a d a pela m e d i ç ã o
seriada de concentrações de c a l c i t o n i n a basais e, preferencial-
mente, pós-estímulo.
A s concentrações de c a l c i t o n i n a estão aumentadas e m vários
carcinomas não-tireoidianos e e m algumas condições benignas
( Q u a d r o 38-11).
Medição da Calcitonina
A medição e a interpretação da c a l c i t o n i n a sérica são complicadas
pela heterogeneidade da calcitonina circulante e pelas diferenças
significativas na sensibilidade e especificidade dos imunoensaios.
Historicamente, a calcitonina era m e d i d a p r i n c i p a l m e n t e pelo
R I A . Os imunoensaios não-competitivos de dois sítios ( I R M A ,
E L I S A e I C M A ) são, agora, os métodos de escolha para a deter-
minação dos níveis de calcitonina. Estes novos métodos são mais
específicos e sensíveis para o diagnóstico do C M T . C o m o uso
destes métodos não-competitivos, as concentrações basais da cal-
c i t o n i n a em i n d i v í d u o s normais são < 10 a 20 p g / m L ( n g / L ) .
Intervalos de Referência
Os valores de referência da c a l c i t o n i n a basal e pós-estímulo c o m
a pentagastrina para h o m e n s e m u l h e r e s n o r m a i s e pacientes sem
tecido t i r e o d i a n o , pelo m é t o d o de q u i m i o l u m i n e s c ê n c i a de alta
sensibilidade e não-competitivo, estão listados a seguir:
Concentrações basais da c a l c i t o n i n a sérica:
H o m e m : < 8,8 p g / m L ( n g / L )
M u l h e r : < 5,8 p g / m L ( n g / L )
Pacientes sem tecido t i r e o i d i a n o : < 0,5 p g / m L ( n g / L )
Teste provocativo c o m pentagastrina:
N o r m a l ; < 30 p g / m L ( n g / L ) ( N = 20)
Pacientes sem tecido t i r e o d i a n o : < 0,5 p g / m L ( n g / L ) ( N = 10)
O s intervalos de referência da c a l c i t o n i n a são dependentes
d o m é t o d o . Níveis basais e pós-estímulo (cálcio e pentagastrina)
devem ser d e t e r m i n a d o s para i n d i v í d u o s n o r m a i s e sem t i r e ó i d e
e p o r sexo, de acordo c o m cada m é t o d o .
A m a i o r i a dos investigadores refere concentrações basais e
pós-estímulo de c a l c i t o n i n a mais elevadas nos h o m e n s d o que
746 PARTE V Fisiopatologia
nas m u l h e r e s . O e f e i t o d a i d a d e é i n c e r t o , c o n f o r m e as c o n c e n -
trações basais e p ó s - e s t í m u l o d e c l i n a m e p e r m a n e c e m s e m m o d i -
ficações c o m a i d a d e . M a i o r e s c o n c e n t r a ç õ e s f o r a m r e p o r t a d a s
d u r a n t e a gravidez e lactação e e m crianças e bebês. F o i d e s c r i t o
q u e a ingestão a l i m e n t a r p o d e a u m e n t a r o u t e r u m p e q u e n o
efeito n a concentração de c a l c i t o n i n a circulante.
Proteína Relacionada com o Paratormônio
A proteína relacionada com o Paratormônio (PTH-rP) foi des-
c o b e r t a e m 1987 p o r investigadores q u e e s t u d a v a m o m e c a n i s m o
p e l o q u a l certos cânceres p r o d u z i a m a H H M (hipercalcemia
h u m o r a l maligna).
Bioquímica e Fisiologia
A P T H - r P é d e r i v a d a d e u m g e n e q u e está presente n o c r o m o s -
s o m o 12, q u e é d i s t i n t o d o g e n e d o P T H , q u e está p r e s e n t e n o
c r o m o s s o m o 11. A p e s a r d e as f o r m a s c i r c u l a n t e s exatas d a P T H -
r P s e r e m d e s c o n h e c i d a s , três i s o f o r m a s de 139,141 e 173 a m i n o -
á c i d o s p o d e m ser previstas p e l o p r o c e s s a m e n t o a l t e r n a t i v o (spli-
cing) d o R N A - m e n s a g e i r o ( m R N A ) . A a t i v i d a d e s e m e l h a n t e s à d o
P T H d a P T H - r P está c o n t i d a n o s a m i n o á c i d o s d a p o r ç ã o N - t e r -
m i n a l ( P T H - r P [ l - l ó ) ] . N o f i n a l da p o r ç ã o N - t e r m i n a l da molé-
c u l a , o i t o dos 13 p r i m e i r o s a m i n o á c i d o s são i d ê n t i c o s aos d o
P T H . A P T H - r P i n t e r a g e c o m os receptores d e P T H / P T I I - r P ,
m i m e t i z a n d o as ações b i o l ó g i c a s d o P T H n o s tecidos-alvo clássi-
cos, i n c l u i n d o o osso e o r i m . C o m o o P T H , a P T H - r P causa
hipercalcemia e hipofosfatemia e aumenta o c A M P urinário.
Q u a n d o OS pacientes c o m h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o p r i m á r i o são
c o m p a r a d o s aos pacientes c o m h i p e r c a l c e m i a i n d u z i d a p e l a P T H -
rP, estes t ê m c o n c e n t r a ç õ e s m a i s baixas d a l , 2 5 ( O H ) 2 D e t i p i c a -
m e n t e a p r e s e n t a m alcalose m e t a b ó l i c a ( e m vez d e acidose meta-
b ó l i c a hiperclorêmica), além de redução da reabsorção t u b u l a r
d i s t a i d o c á l c i o , e f o r m a ç ã o r e d u z i d a e d e s a c o l p a d a d o osso.
A l é m d o seu p a p e l e n d ó c r i n o n a f i s i o p a t o l o g i a d a H H M , a
P T H - r P parece p a r t i c i p a r d a f i s i o l o g i a n o r m a l p o r agir l o c a l m e n t e
nas células o u n o s tecidos, c o m o u m f a t o r p a r á c r i n o e a u t ó c r i n o .
PTH-rP é a m p l a m e n t e expressa n a m a i o r i a d o s t e c i d o s dos
a d u l t o s e dos fetos. E m b o r a seja p o u c o p r o v á v e l q u e as baixas
concentrações circulantes de P T H - r P t e n h a m u m efeito significa-
t i v o n a h o m e o s t a s i a d o c á l c i o n o s a d u l t o s , a P T H - r P p o d e exercer
efeitos e n d ó c r i n o s n a h o m e o s t a s i a d o c á l c i o d u r a n t e a v i d a f e t a l
e n a lactação. O l e i t e m a t e r n o c o n t é m altas c o n c e n t r a ç õ e s d o
PTH-rP, c o m o t a m b é m a placenta e o l í q u i d o amniótico.
Significância Clínica
A H A M é a s e g u n d a causa m a i s c o m u m d e h i p e r c a l c e m i a . Esta
f r e q ü e n t e s í n d r o m e p a r a n e o p l á s i c a é causada p r i n c i p a l m e n t e p o r
H H M e / o u p o r osteólise l o c a l , c o n t r i b u i n d o os p r i m e i r o s , p a r a
a m a i o r i a dos casos d e H A M . H H M é c o m u m e m pacientes c o m
c a r c i n o m a (1) escamoso ( p u l m ã o , cabeça e pescoço, esôfago,
c é r v i x , v u l v a , p e l e e o u t r o s sítios), (2) r e n a l , (3) d e vesícula, e
(4) o v a r i a n o s . A h i p e r c a l c e m i a causada p o r metástases esqueléti-
cas e osteólise l o c a l é f r e q ü e n t e m e n t e o b s e r v a d a n o câncer de
m a m a , m i e l o m a m ú l t i p l o , l i n f o m a e o u t r a s neoplasias h e m a t o l ó -
gicas. A h i p e r c a l c e m i a p r e s e n t e e m u m s u b c o n j u n t o de l i n f o m a s
parece ser causada p o r H H M . O c â n c e r de m a m a p o d e causar
hipercalcemia por H H M e / o u metástases esqueléticas a c o m p a -
n h a d a de osteólise l o c a l . A t u a l m e n t e , está b e m e s t a b e l e c i d o q u e
a P T H - r P é o p r i n c i p a l m e d i a d o r d o H H M . D e p o i s de ser secre-
t a d a p e l o s t u m o r e s , o P T H - r P c i r c u l a e age nos tecidos-alvos
(esqueleto e r i m ) c o m o u m h o r m ô n i o e n d ó c r i n o , e c a u s a n d o
h i p e r c a l c e m i a . A P T H - r P está a u m e n t a d a e m 5 0 % a 9 0 % dos
pacientes c o m H A M . A s c o n c e n t r a ç õ e s de P T H - r P estão m e n o s
f r e q ü e n t e m e n t e elevadas e m pacientes c o m h i p e r c a l c e m i a e neo-
plasias h e m a t o l ó g i c a s (p. ex., m i e l o m a m ú l t i p l o ) . A P T H - r P
i n d e t e c t á v e l o u n o r m a l n a m a i o r i a dos, p o r é m n ã o e m t o d o s o:
pacientes c o m n e o p l a s i a s m a l i g n a s q u e n ã o estão associadas
h i p e r c a l c e m i a . T e m s i d o d e s c r i t o q u e c o n c e n t r a ç õ e s elevadas d
P T H - r P p o d e m p r e c e d e r a h i p e r c a l c e m i a e m a l g u n s paciente
c o m neoplasias m a l i g n a s .
A s d e t e r m i n a ç õ e s d a P T H - r P são g e r a l m e n t e c o n s i d e r a d a
m é t o d o s d e investigação, p o r q u e a H H M quase s e m p r e o c o r r
e m pacientes c o m d o e n ç a avançada q u a n d o o d i a g n ó s t i c o j á
ó b v i o . A necessidade d a d e t e r m i n a ç ã o d a P T H - r P p o d e a u m e r
tar, se f o r u m f a t o r i m p o r t a n t e n o p r o g n ó s t i c o , n a seleção d
terapia o u na m o n i t o r a ç ã o .
Medição da PTH-rP
V á r i o s i m u n o e n s a i o s c o m p e t i t i v o s t ê m s i d o u t i l i z a d o s n a avalie
cão d a P T H - r P n o p l a s m a d e pacientes c o m H H M . A t u a l m e n t e
a PTH-rP é mensurada utilizando métodos não-competitivos m a i
sensíveis e específicos.
Requisitos para a Coleta da A m o s t r a
A P T H - r P é i n s t á v e l n o soro e p l a s m a a 4 ° C e à t e m p e r a t u r ,
a m b i e n t e , a n ã o ser q u e a a m o s t r a seja c o l e t a d a j u n t a m e n t e c o n
i n i b i d o r e s de protease. A c o m b i n a ç ã o d e a p r o t i n i n a , l e u p e p t i n a
p e p s t a t i n a e E D T A f o r n e c e m a i o r p r o t e ç ã o . E m geral, as a m o s
tras d e v e m ser coletadas c o m i n i b i d o r e s d e protease e m a n t i d a ;
n o gelo. O soro o u o p l a s m a d e v e m ser r a p i d a m e n t e separado:
d o c o á g u l o s a n g u í n e o e das células, e l o g o d e p o i s c o n g e l a d o s .
Intervalos de Referência
O s i n t e r v a l o s d e r e f e r ê n c i a p a r a a análise da P T H - r P são m é t o d o ;
d e p e n d e n t e s . U m dos m é t o d o s m a i s u t i l i z a d o s c o m e r c i a l m e n t e
que utilizam imunoensaios não-competitivos t e m u m valor dí
r e f e r ê n c i a d e 1,3 p m o l / L o u m e n o s . T e m s i d o r e l a t a d o q u e E
P T H - r P p o d e ser detectável p o r m é t o d o s m a i s sensíveis, e m a p r o
x i m a d a m e n t e 5 0 % a 8 0 % d o s i n d i v í d u o s saudáveis.
CONTROLE INTEGRADO DO METABOLISMO
MINERAL
O m e t a b o l i s m o d o c á l c i o está i n t i m a m e n t e l i g a d o ao d o fosfate
( F i g u r a 38-7). O s m e c a n i s m o s h o m e o s t á t i c o s são d i r e c i o n a d o s
p r i n c i p a l m e n t e para a m a n u t e n ç ã o das c o n c e n t r a ç õ e s n o r m a i s
d e c á l c i o e f ó s f o r o extracelulares, as q u a i s m a n t ê m os processos
i n t r a e e x t r a c e l u l a r e f o r n e c e m substratos p a r a a m i n e r a l i z a ç ã o
esquelética. A s p a r a t i r e ó i d e s r e s p o n d e m a u m a r e d u ç ã o d a con-
c e n t r a ç ã o d o c á l c i o l i v r e em segundos. D u r a n t e o t e m p o de pri-
vação d o c á l c i o , a elevação r á p i d a d o P T H sérico altera t a n t o o
m e t a b o l i s m o renal c o m o o esquelético.
D e cada 10 g ( 2 5 0 m m o l ) d o cálcio f i l t r a d o pelos r i n s a cada
d i a , a p r o x i m a d a m e n t e 6 5 % são r e a b s o r v i d o s n o t ú b u l o p r o x i -
m a l . A reabsorção d o c á l c i o está i n t i m a m e n t e l i g a d a à reabsorção
do sódio, e é independente d o P T H . A p r o x i m a d a m e n t e 10% a
2 0 % d o cálcio é r e a b s o r v i d o n o r a m o a s c e n d e n t e espesso d a alça
de H e n l e e 5 % a 1 0 % n o t ú b u l o c o n t o r n a d o d i s t a i , p r e s u m i v e l -
m e n t e através d o m e c a n i s m o d o c A M P . U m a p e q u e n a p o r ç ã o d o
cálcio f i l t r a d o , a p r o x i m a d a m e n t e 5 % , é r e a b s o r v i d a n o t ú b u l o
coletor por u m mecanismo independente d o P T H .
E m c o n t r a s t e ao e f e i t o c o n s e r v a d o r d o c á l c i o nos r i n s , o P T H
a u m e n t a a excreção r e n a l n o t ú b u l o p r o x i m a l pela r e d u ç ã o d i r e t a
d o l i m i a r r e n a l d o fosfato. A p r o x i m a d a m e n t e 6,5 g (210 m m o l ) d o
fosfato são f i l t r a d o s pelos r i n s a cada dia. N o r m a l m e n t e , 8 5 % a
9 0 % são reabsorvidos pelos t ú b u l o s renais ( t ú b u l o c o n t o r n a d o
p r o x i m a l e distai). O P T H é u m dos fatores m a i s i m p o r t a n t e s
reguladores d o l i m i a r d o fosfato renal e, c o n s e q ü e n t e m e n t e , d a
c o n c e n t r a ç ã o d o fosfato sérico.

Glãrduls paratreóide
Ca
plasmático
Efeito de 1.251,011)/ vilurninu D
1. Aumuoto d.'» síntese fie CaBP.
2. Auiiienlo Ua iítisorçSíi de Ca.
3. AurrienLo Ca âbSO.'ÇãO dc PO,.
Efoiki du purulorrrtOiiio
Figura 3 8 - 7 Controle integrado do metabolismo mineral. CaBP, proteína de ligação do cálcio
O P T H t a m b é m a u m e n t a a absorção do cálcio i n t e s t m a l pelo
a u m e n t o da l , 2 5 ( O H ) 2 D . O P T H é o p r i n c i p a l fator t r ó f i c o para
a 2 5 ( O H ) D - l a - h i d r o x i l a s e renal. A s s i m , há u m a u m e n t o da con-
versão da 2 5 ( O H ) D ao m e t a b ó l i t o ativo da v i t a m i n a D , l , 2 5 ( O H ) 2 D .
O cálcio é absorvido p r i n c i p a l m e n t e no d u o d e n o , e m b o r a t a m b é m
seja absorvida pelo intestino delgado distai e cólon. Cerca de .30%
da ingesta diária de 1 g (25 m m o l ) de cálcio são absorvidos. A p r o -
x i m a d a m e n t e 100 m g (2,5 m m o l ) d o cálcio é lançado n o l ú m e n
intestinal pela secreção intestinal; p o r t a n t o , a absorção l í q u i d a de
cálcio é de 200 m g (5,0 m m o l ) p o r dia. O cálcio é absorvido p o r
difusão passiva e p o r u m sistema de transporte ativo. Estima-se que
a difusão passiva responde pela absorção de cerca de 10% d o cálcio
ingerido p o r dia. A absorção ativa d o cálcio n o d u o d e n o é aumen-
tada pela l , 2 5 ( O H ) 2 D
A ingesta a l i m e n t a r d o fosfato é geralmente 1,2 a 1,4 g (39 a
45 m m o l ) p o r dia, quase duas vezes a ingesta diária recomendada,
da q u a l a p r o x i m a d a m e n t e 6 0 % a 7 0 % são absorvidos, p r i n c i p a l -
m e n t e n o j e j u n o . C o m o o cálcio, t a n t o o sistema de t r a n s p o r t e
passivo c o m o de transporte ativo existem, e a l , 2 5 ( O H ) 2 D é o
p r i n c i p a l regulador do t r a n s p o r t e ativo d o fosfato. A síntese da
l , 2 5 ( O H ) 2 D é estimulada pelo P T H , deste m o d o c o m p e n s a n d o
o efeito f o s f a t ú i i c o do P T H . As concentrações séricas p r e d o m i -
nantes d o fosfato t a m b é m m o d u l a m a ação da 2 5 ( O H ) D - l a -
hidroxilase renal. A depleção d o fosfato o u a h i p o f o s f a t e m i a
e s t i m u l a m a f o r m a ç ã o da l , 2 5 ( O H ) 2 D pelos rins. G e r a l m e n t e ,
e m concentrações farmacológicas, a c a l c i t o n i n a t e m u m efeito
oposto ao do P T H . N ã o está claro, c o n t u d o , se a c a l c i t o n i n a t e m
a l g u m papel fisiológico na homeostasia m i n e r a l em h u manos
adultos.
O P T H t a m b é m t e m u m efeito agudo n o esqueleto. O P T H
reduz a síntese osteohlástica do colágeno, p o r é m estimula a reab-
sorção óssea osteoclástica, a u m e n t a n d o o aporte m i n e r a l (cálcio
e fosfato) p r o v e n i e n t e do osso para o l í q u i d o extracelular ( L E C ) .
O P T H é capaz de agir d i r e t a m e n t e nos osteoblastos, i n t e r a g i n d o
c o m seu receptor. O efeito do P T H nos osteoclastos parece ser
i n d i r e t o , através de mediadores locais p r o d u z i d o s pelos osteoblas-
tos (p. ex., ligance do R A N K e O P G ) o u l i b e r a d o da m a t r i z óssea
(p.ex., fator de crescimento t e c i d u a l beta [TGF-p]). A privação
p r o l o n g a d a do cálcio resulta e m u m a u m e n t o n o r e c r u t a m e n t o
dos osteoclastos e u m a u m e n t o n o n ú m e r o dos osteoclastos
Doenças Ósseas CAPÍTULO 38 747
ParalormOnlo
1. Aumenta da rsabscrçãc eis Ca.
2. Ri:íUiÇíVj rJn rertbfsnrçVi d e PO+-
3. Aurrraritu cie 1,2b(OH}j vitamina ly
Intestino
maduros, que c o n t i n u a m a reabsorver o osso, l i b e r a n d o cálcio,
fosfato e peptideos c o m o os p i r i d í n i o das ligações cruzadas d o
coíágeno. A exposição p r o l o n g a d a ao P T H e v e n t u a l m e n t e
t a m b é m a u m e n t a a atividade osteoblástica, a u m e n t a n d o , assim,
os marcadores de formação óssea, c o m o a A L P e osteocalcina.
Apesar da i m p o r t â n c i a crítica do magnésio na fisiologia,
n e n h u m h o r m ô n i o o u fator t e m sido descrito c o m o regulador
da homeostasia do magnésio. O magnésio é absorvido eficiente-
m e n t e n o trato intestinal (mais e f i c i e n t e m e n t e n o i n t e s t i n o
delgado distai). A p r o x i m a d a m e n t e 2 5 % a 3 5 % do magnésio fil-
t r a d o é reabsorvido passivamente n o t ú b u l o c o n t o r n a d o distai.
O m a i o r sítio de absorção ativa é o r a m o ascendente da alça de
H e n l e , o n d e 6 0 % a 7 0 % do magnésio é reabsorvido. D u r a n t e
períodos de privação, a excreção u r i n á r i a do magnésio é m e n o r
que 0,5 m m o l / d i a . Q u a n d o a ingestão d o magnésio é excessiva,
q u a l q u e r q u a n t i d a d e m a i o r que o l i m i a r renal é excretada.
DOENÇAS OSTEOMETABÓLICAS
As doenças osteometabólicas r e s u l t a m do desacoplamento parcial
o u do desequilíbrio entre a reabsorção e a f o r m a ç ã o óssea. 1 ' 4 , ^
A redução da massa óssea, o u osteopenia, é mais freqüente que a
da massa óssea. As doenças osteometabólicas mais prevalentes
são (1) osteoporose, (2) osteomalácia e r a q u i t i s m o , e (3) osteodis-
t r o f i a renal. A osteoporose, a doença osteometabóhca mais pre-
valente em países industrializados, é caracterizada p o r (1) perda
da massa óssea, (2) deterioração da m i c r o a r q u i t e t u r a óssea e
(3) a u m e n t o do risco de fratura. A osteomalácia e o r a q u i t i s m o ,
que são mais freqüentes nos países subdesenvolvidos, são carac-
terizados p o r u m a mineralização defeituosa da matriz óssea. A
osteodistrofia renal é u m a c o n d i ç ã o complexa que se desenvolve
em resposta a anormalidades das funções endócrinas e excretora
dos rins. Estas três doenças osteometabólicas e a doença de Paget,
u m a doença óssea localizada, são as mais i m p o r t a n t e s doenças
ósseas primárias, para as quais os médicos u t i l i z a m os marcadores
laboratoriais do m e t a b o l i s m o ósseo.
Osteoporose
A osteoporose é a doença osteometabólica mais prevalente nos
Estados U n i d o s , r e s u l t a n d o em 1,5 m i l h ã o de fraturas a cada
ano. As mulheres t ê m u m risco a u m e n t a d o de fraturas p o r toda
748 PARTE V Fisiopatologia
Q U A D R O 3 8 - 1 2 I Causas de Osteoporose
Falha em desenvolver massa óssea Imobilização ou perda excessiva de
adequada durante o crescimento peso
e desenvolvimento por causa de Neoplasias hematológicas (mieloma
uma dieta pobre ou exercício múltiplo)
inadequado Deteitos hereditários da síntese do
Deficiência ou excesso endócrino colágeno (osleogênese
Deficiência de estrágeno ou imperfeita)
testosterona Masiocitose sistêmica
Síndrome de Cushing Terapia com heparina
Hlpertlrecldisimc Artrite reumatóide
Hiperparatireoidisimo Osteoporose juvenil idiopátíca
a v i d a três vezes m a i o r que os h o m e n s . U m terço das mulheres
acima de 65 anos sofre fraturas de corpos vertebrais. O risco de
f r a t u r a do q u a d r i l d u r a n t e a v i d a é de 15%. As fraturas das vér-
tebras o c o r r e m mais precocemente que as fraturas d o q u a d r i l p o r
causa do alto turnover do osso trabecular. O pico de massa óssea
é alcançado c o m 3 0 anos e Teduz-se após os 35 a 45 anos de
idade. A perda óssea é de a p r o x i m a d a m e n t e 1 % p o r ano, p o r é m
p o d e a u m e n t a r em 2 % após a menopausa. 1,4,11
A p ó s a redução da massa óssea ter sido c o n f i r m a d a pela sua
medição, o diagnóstico é d i r e c i o n a d o para a determinação da
causa ( Q u a d r o 38-12). M u i t o f r e q ü e n t e m e n t e , a causa é a t r i b u í d a
à idade (osteoporose senil), osteoporose pós-menopausa, o u
ambas, p o r é m , p o d e ser secundária a doenças crônicas, uso de
m e d i c a m e n t o s , t r a t a m e n t o c o m corticosteróides o u t i r o x i n a , o u
outras causas.
Os marcadores ósseos são utilizados para avaliar o turnover
ósseo (reabsorção o u formação) em pacientes c o m osteoporose.
Os marcadores de reabsorção (N-telopeptídeo, d e s o x i p i r i d i n o -
lina, ou C-telopeptídeo) p o d e m ser úteis na identificação dos
i n d i v í d u o s osteoporóticos c o m elevada reabsorção óssea e para
predizer e avaliar a resposta ao t r a t a m e n t o . C o m o a reabsorção
e a formação ósseas são acopladas, GS marcadores de f o r m a ç ã o
óssea (fosfatase alcalina óssea e osteocalcina sérica) t a m b é m estão
elevados em pacientes osteoporóticos c o m alto turnover. A eleva-
ção destes marcadores i n d i c a a u m e n t o da f o r m a ç ã o e / o u reab-
sorção óssea, mas não são diagnósticos de osteoporose. Eles são,
c o n t u d o , utilizados para m o n i t o r a r o t r a t a m e n t o . POT exemplo,
3 0 % o u mais de redução d o marcador ósseo sugere que a terapia
f o i eficaz. M e d i d a s seriadas da massa óssea somente são realizadas
a cada 1 a 3 anos d u r a n t e a terapia, p o r q u e a massa óssea se
m o d i f i c a l e n t a m e n t e e a imprecisão destas medições só p e r m i t e
a detecção de mudanças relativamente extensas.
E m e l h o r prevenir a osteoporose com u m a dieta adequada, que
inclua cálcio e v i t a m i n a D , e o exercício. O tratamento da osteo-
porose depende da causa. N a osteoporose secundária, a terapia
é direcionada para a condição subjacente. A maioria das terapias
para o tratamento da osteoporose pós-menopausa são direcionadas
para reduzir a atividade osteoclástica de reabsorção óssea. A terapia
anti-reabsortiva i n c l u i o uso de bifosfonatos (alendronato e risen-
dronato), terapia de reposição estrogènica, moduladores seletivos
do receptor do esnógeno (raloxifeno), e calcitonina (spro^ nasal o u
injetável). O tratamento c o m o P T H ( l - 3 4 ) (injetável) é o p r i m e i r o
aprovado para estimular a formação óssea.
Osteomalácia e Raquitismo
O s t e o m a l á c i a e r a q u i t i s m o são causados p o r u m a mineralização
óssea defeituosa d u r a n t e a f o r m a ç ã o óssea, r e s u l t a n d o em u m
a u m e n t o n a osteóide, a m a t r i z orgânica d o osso não minerali-
zada. U m a mineralização defeituosa p r o d u z r a q u i t i s m o nas crian-
ças e osteomalácia nos adultos. A m b o s são geralmente causados
pela deficiência de v i t a m i n a D o u depleção de fosfato.
A s causas da redução da 2 5 ( O H ) D e da l , 2 5 ( O H ) ? D estão
listadas nos Q u a d r o s 38-9 e 38-10, respectivamente. Crianças
amamentadas n o peiro, idosos, vegetarianos estritos e i n d i v í d u o s
negros t ê m u m risco a u m e n t a d o de desenvolver insuficiência de
v i t a m i n a D . Osteomalácia causada pela deficiência da v i t a m i n a
é i n c o m u m nos Estados U n i d o s , p o r é m a prevalência das formas
subclínicas o u moderadas de osteomalácia é desconhecida. A
osteomalácia subclínica p o d e coexistir c o m a osteoporose em
pacientes idosos c o m u m a dieta inadequada e pouca exposição à
luz solar. A deficiência de v i t a m i n a D p o d e desenvolver-se nos
pacientes c o m má absorção causada p o r s í n d r o m e pós-gastrecto-
mia, doença d o i n t e s t i n o delgado (p. ex., espru celíaco), doença
hepatobiliar, o u insuficiência pancreática.
A resistência à v i t a m i n a D é rara. O r a q u i t i s m o dependente
da v i t a m i n a D t i p o I é u m defeito herdado da deficiência da
2 5 ( O H ) D - l a - h i d r o x i l a s e , causando a redução da síntese da
l , 2 5 ( O H ) 2 D . Esta doença é manifestada na infância e p o d e ser
tratada c o m doses fisiológicas de l , 2 5 ( O H ) 2 D ativa. O r a q u i t i s m o
dependente da v i t a m i n a D t i p o I I t a m b é m é u m d i s t ú r b i o herdado,
caracterizado p o r concentrações m u i t o elevadas de l , 2 5 ( O H ] 2 D .
Esta s í n d r o m e é causada pela resistência a l , 2 5 ( O H ) 2 D , p o r causa
de u m defeito n o seu receptor.
A osteomalácia e o r a q u i t i s m o t a m b é m p o d e m ocorrer p o r
causa da depleção d o fosfato. A causa mais c o m u m nos Estados
U n i d o s é a osteomalácia hipofosfatêmica ( t a m b é m d e n o m i n a d a
de raquitismo hipofosfatémico resistente à vitamina D e raquitismo- resis-
tente à vitamina D). Este d i s t ú r b i o é u m traço h e r e d i t á r i o autossô-
m i c c d o m i n a n t e ligada ao cromossomo X , caracterizado pela
perda renal de fosfato. T e m sido descrito que esta perda t a m b é m
pode ocorrer esporadicamente e m adultos e c o m o parte da sín-
d r o m e de Fanconi. Certos tumores raros mesenquimais t a m b é m
p o d e m p r o d u z i r u m fator fosfatúrico (fosfatonina o u FGF-23),
resultando na perda renal de fosfato e osteomalácia.
M e d i c a m e n t o s t a m b é m estão associados à osteomalácia. Os
anticonvulsivantes a u m e n t a m o catabolismo hepático dos meta-
b ó l i t o s da v i t a m i n a D e p r o d u z e m resistência periférica. A n t i á c i -
dos ligadores do fosfato utilizados n o t r a t a m e n t o da doença
ulcerosa péptica t a m b é m causam osteomalacia pela redução da
absorção i n t e s t i n a l d o fosfato. T e m sido descrito que o trata-
m e n t o c o m e t i o d r o n a t o (p. ex., doença de Paget, osteoporose, o u
hipercalcemia t u m o r a l ) causa u m defeito na mineralização e
resulta e m osteomalácia.
As manifestações clínicas do r a q u i t i s m o i n c l u e m c u r v a t u r a
das extremidades e baixa estatura. N o s adultos c o m osteomalácia,
a d o r óssea é o s i n t o m a mais c o m u m , e fraturas p o r estresse o u
fraturas esqueléticas espontâneas p o d e m ocorrer. O raio X mostra
achados clássicos n o r a q u i t i s m o , e pseudofraturas são c o m u n s n o
adultos.
N o r a q u i t i s m o e na osteomalácia, a concentração da A L P está
geralmente elevada p o r causa do a u m e n t o da atividade osteoblás-
tica associada à p r o d u ç ã o de u m a osteóide não mineralizada. O
cálcio sérico p o d e estar abaixo d o n o r m a l o u baixo, na deficiên-
cia da v i t a m i n a D . O fosfato sérico p o d e estar n o r m a l o u baixo,
p o r é m seus níveis caem c o m o desenvolvimento do hiperparati-
r e o i d i s m o secundário. Os níveis séricos do cálcio e as concentra-
ções do P T H estão geralmente n o r m a i s nos defeitos tubulares
renais do transporte d o fosfato. O estado n u t r i c i o n a l da v i t a m i n a
D p o d e ser avaliado pela d e t e r m i n a ç ã o do nível sérico da
2 5 ( O H ) D . Defeitos d o fosfato renal p o d e m ser mais b e m avalia-
dos p o r estudos da função renal.

O r a q u i t i s m o n u t r i c i o n a l e a osteomalácia são corrigidos c o m
o uso de doses fisiológicas da v i t a m i n a D , e n q u a n t o que doses
mais altas p o d e m ser necessárias nas síndromes de má absorção.
U m a ingesta n u t r i c i o n a l adequada de cálcio e fósforo é crítica
d u r a n t e a terapia. As síndromes de perda r e n a l de fosfato reque-
rem a a d m i n i s t r a ç ã o farmacológica do fosfato oral.
Doença de Paget
A d o e n ç a de Paget é u m a doença óssea localizada, caracterizada
pelo a u m e n t o da reabsorção osteoclástica, seguido p o r reposição
do osso de m a n e i r a caótica. Ela pode afetar u m o u vários ossos.
A doença de Paget afeta mais de 4 % das pessoas acima dos 4 0
anos de idade. A causa é desconhecida. U m a h i s t ó r i a f a m i l i a r
positiva é descrita e m 2 0 % a 3 0 % dos pacientes.
O (1) crânio, (2) o f é m u r , (3) a pelve e (4) as vértebras são as
regiões mais c o m u m e n t e afetadas. Nos Estados U n i d o s , a enfermi-
dade é mais freqüentemente diagnosticada p o r radiografias o u p o r
testes laboratoriais (ALP) realizados para outras finalidades. D o r
óssea e a u m e n t o da temperatura p o d e m ocorrer n o osso afetado
o u acima desta área. T e m sido descrito que a doença avançada
ocasiona deformidades, c o m o a u m e n t o do crânio e alargamentos
dos ossos que sustentam o peso ( f é m u r e tíbia). Complicações
destas deformidades i n c l u e m sintomas de artrite, compressão neu-
rológica e, em raros casos, o sarcoma osteogênico.
O achado mais c o m u m que c o n d u z para o diagnóstico da
doença de Paget é a elevação da A L P sérica (acima de 10 vezes).
A elevação dos marcadores ósseos de reabsorção reflete a natureza
osteoclástica da lesão. Estes marcadores p o d e m ser úteis n o diag-
nóstico e m o n i t o r a m e n t o d o t r a t a m e n t o . O exame r a d i o l ó g i c o
d e m o n s t r a os achados característicos. A c i n t i l o g r a f i a óssea é o
teste mais sensível para a detecção precoce de pequenas lesões.
A terapia é direcionada para a redução da reabsorção óssea
osteoclástica c o m o uso dos bifosfonacos e da calcitonina. A
cirurgia é utilizada para c o r r i g i r a deformidades esqueléticas q u e
l i m i t a m a m o b i l i d a d e o u que causam compressão neurológica.
Osteodistrofia Renal
A o s t e o d i s t r o f i a r e n a l i n c l u i todas os distúrbios ósseos e do
m e t a b o l i s m o m i n e r a l associados à i n s u f i c i ê n c i a renal crônica. I S,:12
As doenças renais ósseas i n c l u e m t a n t o as de alto turnover (osteíte
fibrosa o u h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o secundário) c o m o as de baixo
turnover (osteomalácia e doença d o osso a d i n â m i c o ) .
A osteíte fibrosa (doença óssea do h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o ) é a
doença de alto turnover ósseo mais c o m u m . Este d i s t ú r b i o é
causado pelas altas concentrações d o P T H presentes n o hiperpa-
r a t i r e o i d i s m o secundário, que é u m a conseqüência da hipocalce-
m i a associada à h i p e r f o s f a t e m i a e a deficiência da l , 2 5 ( O H ) 2 D .
A hiperfosfatemia é resultante da i n a b i l i d a d e dos r i n s em excre-
tar o fosfato. A deficiência de l , 2 5 ( O H ) 2 D resulta de i n a b i l i d a d e
dos rins em sintetizar a l , 2 5 ( O H ) 2 D devido à redução da massa
renal e à supressão da atividade da 2 5 ( O H ) D - l a - h i d r o x i I a s e pelas
altas concentrações de fosfato. A deficiência da v i t a m i n a D ativa
leva à redução da absorção i n t e s t i n a l d o cálcio e à redução da
i n i b i ç ã o da secreção do P T H . A resistência esquelética ao P T H
t a m b é m c o n t r i b u i para a hipocalcemia e para o hiperparatireoi-
d i s m o secundário.
As d oenças ósseas de baixo turnover i n c l u e m a osteomalácia
e a doença óssea a d i n â m i c a ( t a m b é m chamada de aplásica). A
osteomalácia e a doença óssea a d i n â m i c a são distinguíveis pela
extensão da m a t r i z não mineralizada óssea o u osteóide: a osteóide
está a u m e n t a d a na osteomalácia e n o r m a l o u reduzida na doença
óssea adinâmica. A osteomalácia na i n s u f i c i ê n c i a renal c r ô n i c a
pode r e f l e t i r u m a deficiência da v i t a m i n a D p o r causa da redução
da síntese renal da de l , 2 5 ( O H ) 2 D . D e 1970 a 1980, a intoxicação
Doenças Ósseas CAPÍTULO 38 749
p o r a l u m í n i o , pelo uso t e r a p ê u t i c o de antiácidos q u e c o n t i n h a m
a l u m í n i o , reduzia a absorção intestinal d o fosfato e f o i u m fator
que c o n t r i b u i u significativamente para a osteomalácia e a doença
do osso a d i n â m i c o . O u t r a s causas da doença do osso a d i n â m i c o
i n c l u e m a suplementação c o m cálcio, administração excessiva da
v i t a m i n a D , t r a t a m e n t o d o h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o , idade avançada
e osteoporose, diabetes, terapia c o m corticosteróides e imobiliza-
ção. A t u a l m e n t e , acredita-se que a elevada supressão da f u n ç ã o
das paratireóides (por c o m p r i m i d o s de carbonato de cálcio, vita-
m i n a D e soluções de diálise c o m alta concentração de cálcio)
seja a p r i n c i p a l causa da doença óssea renal adinâmica.
A d o r óssea é a queixa mais freqüente dos pacientes c o m
osteodistrofia renal. Os achados b i o q u í m i c o s na i n s u f i c i ê n c i a
r e n a l c r ô n i c a i n c l u e m h i p e r f o s f a t e m i a e hipocalcemia. O P T H
p o d e estar elevado, e a l , 2 5 ( O H ) 2 D , reduzida. Os níveis sérícos
da A L P estão elevados t a n t o nos pacientes c o m h i p e r p a r a t i r e o i -
d i s m o c o m o nos c o m osteomalácia. O m a n e j o c l í n i c o i n c l u i a
restrição dietética de fosfato, uso de agentes ligantes de fosfato,
t r a t a m e n t o c o m a l , 2 5 ( O H ) 2 D o u o u t r a f o r m a ativa da v i t a m i n a
D , diálise e, p o r ú l t i m o , transplante.
MARCADORES BIOQUÍMICOS DO
TURNOVER ÓSSEO
Os marcadores b i o q u í m i c o s do turnover ósseo são classificados
c o m o (1) marcadores de reabsorção óssea (Tabela 38-4), os quais
são produzidos pelos osteoclastos d u r a n t e a reabsorção óssea, e
(2) marcadores de f o r m a ç ã o óssea, os quais são p r o d u z i d o s pelos
osteohlastos d u r a n t e a f o r m a ç ã o óssea.1,4,1,13
A seleção e a interpretação dos marcadores b i o q u í m i c o s de
reabsorção e de formação óssea na osteoporose e outras doenças
metabólicas são complicadas pelas considerações pré-analíticas,
analíticas e pós-analíticas. Estes marcadores m e d e m a taxa global
de reabsorção e f o r m a ç ã o ósseas. Eles não i d e n t i f i c a m o t i p o
ósseo o u a localização d o osso c o m alteração na f o r m a ç ã o o u na
reabsorção. N o s distúrbios ósseos, nos quais a reabsorção e a
f o r m a ç ã o são acopladas e d r a m a t i c a m e n t e alteradas, q u a l q u e r
classe de marcador poderá i d e n t i f i c a r as mudanças do turnover
ósseo.
Os marcadores b i o q u í m i c o s de reabsorção e formação ósseas
têm sido utilizados para (1) m o n i t o r a ç ã o da efetividade da terapia,
(2) seleção dos pacientes para a terapia, (3) predição da perda
óssea e (4) predição do risco de fratura. Destes, os marcadores
ósseos são atualmente m u i t o utilizados para m o n i t o r a r a efetivi-
dade da terapia. A terapia anti-reabsortiva efetiva é seguida p o r
u m a redução significativa dos marcadores de reabsorção óssea e m
poucas semanas, n o r m a l m e n t e alcançando u m p l a t ô d e n t r o de
3 a 6 meses. Os marcadores de formação óssea r e s p o n d e m mais
TABELA 38-4 Marcadores ó s s e o s de Reabsorçao
Marcador Método
Telopeptídeos
N-telopeptídeos (NTx) ELISA, ICMA
C-telopeptídeos (CTx) ELISA, eletroquimioluminescéncia
Ligações Cruzadas do Piridínio
Desoxipiridinolina livre ELISA, ICMA
Piridinolira livre e ELISA
desoxipiridinolina
Desoxipiridinolina total HPLC
e piridinolina
Fosfatase ácida resistente Inibição enzimática, imunoensaio
ao tartarato
Hidroxiprolina HPLC, fotométrico
750 PARTE V Fisiopatologia
lentamente, em geral alcançando u m platô em 6 a 12 meses.
Dependendo da terapia anti-reabsortiva e do marcador ósseo, a
terapia efetiva está associada a uma redução no marcador ósseo
de 20% a 80%.
Em contraste com várias doenças ósseas, a osteoporose é
freqüentemente caracterizada por modestas alterações no turnover
ósseo, e, assim, apenas pequenas mudanças podem ocorrer durante
a terapia. Deve-se esperar u m período de 1 a 3 anos antes de
realizar avaliações da massa óssea (como, p. ex., por absorciome-
tria por raios X de dupla energia) que identificarão mudanças
estatisticamente significativas na massa óssea durante a terapia.
A medição dos marcadores ósseos possibilita a avaliação mais
precoce da reabsorção e / o u da formação óssea do que as medi-
ções da massa óssea. C o m o a maioria das terapias são anti-reab-
sortivas e os marcadores de reabsorção respondem mais rapida-
mente a estas terapias, atualmente a utilização destes marcadores
tem recebido muita atenção.
A l e m do uso destes marcadores nas doenças osteometabóli-
cas, eles são ferramentas potencialmente úteis no diagnóstico e
monitoramento da doença óssea metastática.
Variáveis Pré-analíticas e Analíticas
Variáveis pré-analíticas e analíticas reduzem significativamente a
utilidade das medições dos marcadores de formação e reabsorção
ósseas. A variabilidade individual dos marcadores urinários a
longo prazo é geralmente mais elevada (15% a 60%) do que a
dos marcadores séricos ( 5 % a 10%).
As concentrações séTÍcas e urinárias da maioria dos marcado-
res ósseos variam com a hora do dia por causa da variação diurna
da reabsorção e formação ósseas. Por causa do pico n o t u r n o do
tumover ósseo, a maioria dos marcadores alcança as suas concen-
trações mais elevadas no mício da manhã (de 4 às 8 h) c têm seus
menores níveis entre 13 e 23 b. A amplitude desta variação é
maior para os marcadores ósseos de reabsorção, com seus valores
médios 70% mais baixos que o seu pico de liberação. Conseqüen-
temente, as amostras devem ser colhidas em uma hora específica
do d ia com o i n t u i t o de minimizar o impacto da variabilidade
d i u r n a durante a comparação entre as amostras. Para os marca-
dores urinários, a coleta da segunda urina da manhã é geralmente
recomendada. Comparada com o u t r o s marcadores, a A L P não
demonstra m u i t a variação diurna, provavelmente por causa da
sua meia-vida longa no soro.
As concentrações dos marcadores urinários de reabsorção são
geralmente normalizadas pela divisão da concentração da creati-
nina urinária. A variabilidade (intra e interensaio) das medidas
da creatinina urinária, a variabilidade individual da creatinina
urinária e a dependência da creatinina com a massa muscular
contribuem pata a variabilidade global dos marcadores urinários
de reabsorção.
Marcadores de Reabsorção Óssea
Os marcadores de reabsorção óssea estão listados na Tabela 3 8 4 .
Estes marcadores, separadamente da fosfatase ácida resistente ao
tartarato (TRAP), são inicialmente medidos na urina. Metodolo-
gias que utilizam o soro têm sido desenvolvidas para a análise dos
marcadores, incluindo os N-telopeptídeos e C-telopeptídeos.
Ligações Cruzadas de Telopeptídeos e Piridínio
(Desoxipiridinolina e Piridinolinaj
O colágerio tipo I corresponde a aproximadamente 9 0 % da
matriz orgânica do osso. O metabolismo do colágeno durante a
reabsorção óssea produz telopeptídeos do colágeno e ligações
cruzadas que são medidos no soro ou na urina:
1. Telopeptídeos derivados da porção N - t e r m i n a l (NTx) e
C-terminal (CTx) do colágeno
2. Desoxipiridinolina (DPD, lisil pirídínnlina) formada pela
reação de duas cadeias laterais de hidroxilisina e uma cadeia
lateral de lisina da molécula do colágeno
3. Piridinolina (PYD, hidroxilisil piridinolina) formada pela
reação de três cadeias laterais de hidroxilisina
A D P D é u m marcador mais específico e sensível do que a
PYD. A D P D é encontrada em quantidades significativas apenas
nos ossos, dentina, ligamentos e na aorta, enquanto a PYD se
encontra mais amplamente distribuída. Por causa da grande
massa do sistema esquelético, o osso é geralmente a maior fonte
tanto da PYD como da D P D . N e n h u m a substância está presente
em quantidades significativas na pele.
A D P D é u m marcador da reabsorção óssea porque (1) é
formada durante a maturação do colágeno, não durante a bíos-
síntese, e se origina apenas como u m produto proveniente da
quebra da matriz madura, (2) este marcador não parece ser meta-
bolizado antes de ser excretado na urina, (3) o osso é a maior
fonte da D P D e (4) ele não parece ser proveniente da dieta.
As ligações cruzadas do p i r i d í n i o ( D P D e PYD) e os telopep-
tídeos contendo estas ligações cruzadas são liberados na circula-
ção pela hidrólise do colágeno tipo I durante a reabsorção óssea
e são excretados na urina.
Importância Clínica dos Telopeptídeos e da Desoxipiridinolina
Concentrações elevadas dos telopeptídeos e da D P D têm sido
descritas na (1) osteoporose, (2) doença de Paget, (3) doença óssea
metastática, (4) hiperparatireoidismo primário ou secundário,
(5) hipertireoidismo e (6) outras doenças que apresentam aumento
da reabsorção óssea. Quando as mulheres na pós-menopausa são
comparadas ao grupo-controle de mulheres na pré-menopausa, os
níveis dos telopeptídeos estão geralmente mais aumentados que
os dos outros marcadores de reabsorção e formação ósseas. A
inibição da reabsorção óssea com o uso de agentes farmacológicos,
incluindo estrogéno ou bifosfonatos, leva a uma redução nos
telopeptídeos e na DPD.
Medição de Telopeptídeos e Ligações Cruzadas do Piridínio
N T x , C T x e D P D são os marcadores de reabsorção óssea mais
freqüentemente utilizados. Os métodos estão comercialmente
disponíveis para a medição do N T x e do C T x no soro e na urina
e da desoxipiridinolina na u r i n a (Tabela 38-4). Imunoensaios são
utilizados para medir o N T x e o C T x . A D P D é medida por
H P L C ou imunoensaio.
Requisitos para a Coleta da Amostra, D P D e telopeptídeos são
relativamente estáveis na urina. A exposição aos raios U V degrada
a D P D e a PYD; a exposição prolongada à luz solar deve ser
evitada. O pico de excreção urinária das piridinolinas ocorre
entre as 5 e 8 horas da manhã, refletindo o pico n o t u r n o do
twrnouer ósseo. As concentrações mais baixas das piridinolinas
urinárias são encontradas entre 14 horas e 23 horas. Apesar de
os primeiros estudos utilizarem amostras urinárias de 24 horas,
amostras matinais únicas do início da manhã também foram
utilizadas. A segunda aiuustra da manhã, coletada às 10 horas, é
mais comumente recomendada.
Tem sido relatada uma variação biológica individual dos mar-
cadores ósseos com u m coeficiente de variação de 5 % a 60%.
Intervalos de Referência. Intervalos de referência apropriados
para a medição dos telopeptídeos e a D P D dependem do motivo
de solicitação do teste. Para mulheres com osteoporose, os resul-
tados são, geralmente, comparados com os das mulheres saudá-
veis na pré-menopausa.

A s concentrações de ligações cruzadas d o colágeno são i n f l u e n -
ciadas pela idade e pelo sexo. Estas concentrações são notavel-
m e n t e mais elevadas na p r i m e i r a i n f â n c i a e na adolescência,
períodos de r á p i d o crescimento ósseo. As concentrações são rela-
t i v a m e n t e constantes entre os 3 0 e os 45 anos de idade, mas
a u m e n t a m após a menopausa. Para mulheres, os intervalos de
referência são baseados geralmente nas concentrações observadas
em m u l h e r e s na pré-menopausa c o m ciclos menstruais n o r m a i s ,
c o m 3 0 a 45 anos de idade. A u m e n t o s relativos à idade t a m b é m
são observados e m h o m e n s .
Fosfatase Ácida Resistente ao Tartarato
D u r a n t e a reabsorção óssea, os osteoclastos p r o d u z e m e secretam
T R A P . A m a i o r i a dos ensaios n ã o d i s t i n g u e m a T R A P osteoclás-
tica (isoforma 5b) das outras T R A P s encontradas n o plasma.
A l é m disso, a instabilidade da enzima e a associação desta enzima
c o m a otj-macroglobulina c o m p l i c a m o desenvolvimento dos
métodos.
Hidroxiprolina Urinária
A h i d r o x i p r o l i n a é encontrada p r i n c i p a l m e n t e n o colágeno, sendo
derivada da p r o l i n a p o r h i d r o x i l a ç ã o pós-traducional. E m t o r n o
de 10% da h i d r o x i p r o l i n a liberada d u r a n t e o catabolismo do
colágeno é excretada na u r i n a , p r i n c i p a l m e n t e e m pequenos pep-
tídeos dialisáveis. A h i d r o x i p r o l i n a é liberada dos peptídeos p o r
h i d r ó l i s e ácida. Ensaios anteriores envolviam a oxidação da h i d r o -
x i p r o l i n a a p i r r o l , seguida pela reação c o m o reagente de E h r l i c h
(4-dimetilaminobenzaldeido). A cromatografia de troca iônica
antes da análise e outras modificações têm sido defendidas para
reduzir a interferência dos c o m p o n e n t e s urinários. M é t o d o s sen-
síveis e específicos de H P L C p o r fase reversa têm sido descritos.
A h i d r o x i p r o l i n a u r i n á r i a n ã o é específica paia o turnover o u
para a reabsorção óssea p o r q u e (1) outros tecidos, i n c l u i n d o
m ú s c u l o e pele, e a fração C l q d o c o m p l e m e n t o c o n t ê m u m a
p r o p o r ç ã o significativa de colágeno do corpo; (2) u m a significa-
tiva porcentagem d o colágeno é degradada d u r a n t e a síntese e
maturação, i n c l u i n d o os pró-peptideos N - t e r m i n a l e C - t e r m i n a l
(peptídeos d o pró-colágeno); e (3) sua concentração é alterada
p o r várias doenças e outros fatores, i n c l u i n d o a dieta. C o m a
d i s p o n i b i l i d a d e de marcadores de reabsorção óssea, mais sensí-
veis e específicos, a h i d r o x i p r o l i n a n ã o é utilizada r o t i n e i r a m e n t e
na avaliação do turnover e reabsorção óssea.
Marcadores de Formação Óssea
A A L P e a osteocalcina ( O C ) são os marcadores de f o r m a ç ã o
óssea mais f r e q ü e n t e m e n t e utilizados, Os peptídeos pró-colágeno
são m e n o s f r e q u e n t e m e n t e m e d i d o s . Os marcadores de f o r m a ç ã o
óssea são m e d i d o s n o soro o u n o plasma.
Fosfatase Alcalina Óssea
A fosfatase alcalina (ALP) é encontrada e m vários tecidos,
i n c l u i n d o osso, fígado, i n t e s t i n o , rins, e placenta (veja C a p í t u l o
19 para detalhes e métodos de avaliação). As A L P s provenientes
do fígado, osso e r i m são isoformas do m e s m o gene. A i s o f o r m a
óssea é p r o d u z i d a pelos osteoblastos d u r a n t e a f o r m a ç ã o óssea.
A fosfatase alcalina óssea ( A L P ) está elevada em doenças osteo-
metabólicas, i n c l u i n d o (1) osteoporose, (2) osteomalácia e raqui-
tismo, (3) h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o , (4) osteodistrofia renal, (5) tire-
otoxicose, e i n d i v í d u o s c o m (6) acromegalia, (7) mestástases
ósseas, (8) excesso de g l i c o c o i t i c ó i d e , (9) doença de Paget e (10)
outras doenças que apresentam a u m e n t o da f o r m a ç ã o óssea.
A medição da A L P t e m várias vantagens c o m relação à ava-
liação da O C . Por causa da sua meia-vida relativamente longa tn
vivo (1 a 3 dias), ela é relativamente não afetada pela variação
Doenças Ósseas CAPÍTULO 38 751
d i u r n a . A A L P óssea t a m b é m é mais estável m vitro e não requer
m a n i p u l a ç ã o especial. A A L P óssea é mais ú t i l em i n d i v í d u o s
c o m redução da f u n ç ã o renal p o r q u e não é e l i m i n a d a pela filtra-
ção g l o m e r u l a r .
Dos marcadores b i o q u í m i c o s atuais, a A L P total o u a A L P
óssea f o r n e c e m as maiores sensibilidade e especificidade clínicas
n o diagnóstico e m o n i t o r a m e n t o da doença de Paget. Apesar de
a A L P total ser mais utilizada, a A L P óssea é mais sensível do que a
A L P total nos casos moderados de doença de Paget A O C é relati-
vamente insensível e menos ú t i l que a A L P óssea na doença de Paget.
A A L P total não é ú t i l nas doenças osteometabólicas que apresentam
elevações moderadas da A L P óssea.
A medição da A L P óssea p o d e ser equivocada e m alguns pacien-
tes. Por exemplo, os seus níveis p o d e m ser falsos nos pacientes c o m
doença hepática p o r causa da reatividade cruzada dos métodos
correntes c o m a A L P hepática. N a osteomalácia grave, a A L P p o d e
estar m u i t o a u m e n t a d a sem o a u m e n t o na mineralização, d e v i d o
a u m a falha na mineralização. C o m o a 1 , 2 5 - d i i d r o x i v i t a m i n a D
Tegula a síntese da A L P e O C , ambos os marcadores p o d e m ter
valores falsos nos pacientes que u t i l i z a m o c a l c i t r i o l e em pacien-
tes c o m concentrações a n o r m a i s deste h o r m ô n i o .
Os i m u n o e n s a i o s são mais convenientes, sensíveis e específi-
cos para a medição da A L P q u e os p r o c e d i m e n t o s convencionais,
i n c l u i n d o a inativação pelo calor, a i n i b i ç ã o química, a precipi-
tação pela lectina, a eletroforese e o u t r o s procedimentos. D o i s
m é t o d o s são c o m e r c i a l m e n t e disponíveis (1) m é t o d o de dois
sítios, q u e utiliza dois a n t i c o r p o s m o n o c l o n a i s para m e d i r a A L P
óssea, e (2) ensaio de i m u n o a d s o r ç ã o , que utiliza u m ú n i c o anti-
c o r p o m o n o c l o n a l para capturar a A L P antes que a sua ação
enzimática seja m e d i d a .
Intervalos de Referência
As concentracões n o r m a i s da A L P óssea são aproximadamente de
5 a 20 n g / m L ( | i g / L ) pelo I R M A e 11,6 a 29,6 e 15,0 a 41,3 U / L
para mulheres na pré-menopausa e h o m e n s , respectivamente,
pelo ensaio de imunoabsorção. As concentrações séricas são mais
elevadas nos h o m e n s e a u m e n t a m c o m a idade t a n t o nas m u l h e -
res c o m o nos homens, sendo este fato consistente c o m o a u m e n t o
do turnover ósseo relacionado c o m a idade. A s crianças t ê m con-
centrações m u i t o mais elevadas, especialmente d u r a n t e o estirão
do crescimento.
Osteocatcina
A O C é a p r i n c i p a l p r o t e í n a não-colágena do osso h u m a n o e a
mais c o m p l e t a m e n t e caracterizada. Ela corresponde a aproxima-
d a m e n t e 1 % da proteína total n o osso h u m a n o . A O C é u m a
pequena proteína de 49 aminoácidos, c o m u m peso m o l e c u l a r
de 5 6 6 9 D a .
D u r a n t e a formação óssea, 1 0 % a 3 0 % da O C sintetizada
pelos osteoblastos é liberada na circulação. E n t r e t a n t o , a O C , e
especialmente os seus fragmentos, pode, t a m b é m , ser liberados
d u r a n t e a reabsorção óssea. Sua síntese é estimulada pela a
l , 2 5 ( O H ) 2 D . A O C é e l i m i n a d a pelos rins. A meia-vida da O C
circulante é de a p r o x i m a d a m e n t e 5 m i n u t o s .
A O C é t a m b é m chamada de BGP, p o r q u e c o n t ê m o ácido
y-carboxiglutâmico o u Gla. Os três resíduos g l u t a m i l nas posições
dos a m i n o á c i d o s 17, 21 e 24 são convertidos aos resíduos do G l a
p o r u m a carboxilação enzimática d e p e n d e n t e de v i t a m i n a K . O
G l a se liga aos íons de cálcio e é e n c o n t r a d o em várias proteínas
envolvidas na coagulação sanguínea e n o transport e, deposição,
e homeostasia do cálcio. A O C não carboxilada, a qual t e m sido
descrita n o soro e m algumas condições, p o d e estar relacionada
c o m a redução da massa óssea e responder à administração de
752 PARTE V Fisiopatologia
v i t a m i n a K. Apesar de a O C se ligar ao cálcio e a h i d r o x i a p a t i t a ,
o seu papel fisiológico é desconhecido.
O s imunoensaios são u t i l i z a d o s para m e d i r a O C e seus frag-
mentos. A O C intacta é responsável p o r 3 5 % da i m u n o r r e a t i v i -
dade em i n d i v í d u o s n o r m a i s , 4 5 % em pacientes c o m osteoporose,
e 2 5 % em pacientes c o m insuficiência renal crônica ( I R C ) . O
fragmento mais prevalente é u m fragmento grande (1-43) interme-
d i á r i o da região N - t e r m i n a l que perdeu seis aminoácidos da região
C - t e r m i n a l da O C .
A temperatura ambiente, a i m u n o r r e a t i v i d a d e sérica m e d i d a
p o r u m ensaio para a dosagem da O C intacta reduz-se aproxima-
damente em 2 0 % e m 3 horas, e n q u a n t o a i m u n o r r e a t i v i d a d e c o m
o ensaio que mede t a n t o o h o r m ô n i o intacto como o f r a g m e n t o
p r e d o m i n a n t e não é modificada. O f r a g m e n t o i n t e r m e d i á r i o
N - t e r m i n a l pode ser liberado pelos osteoblastos durante a forma-
ção óssea e ser p r o d u z i d o ín vivo na circulação, e é p r o d u z i d o in
vitro durante o manejo da amostra pela proteólise da O C intacta.
Significância Clínica
A O C está a u m e n t a d a nas doenças osteometabólicas c o m
a u m e n t o da f o r m a ç ã o óssea o u osteóide, i n c l u i n d o (1) osteopo-
rose, (2) osteomalacia e r a q u i t i s m o , (3) h i p e r p a r a t i r e o i d i s m o ,
(4) osteodistrofia renal, (5) tireotoxicose e (6) acromegalia. Está
reduzida (1) n o h i p o p a r a t i r e o i d i s m o , (2) h i p o t i r e o i d i s m o , (3) na
deficiência do h o r m ô n i o de crescimento e d u r a n t e (4) a terapia
de reposição estiogênica e o t r a t a m e n t o c o m glicocorticóides,
bifosfonatos e calcitonina.
C o m o a O C é e l i m i n a d a pelos rins, a sua concentração p o d e
estar aumentada nos pacientes c o m insuficiência renal m e s m o
sem a u m e n t o da f o r m a ç ã o óssea. A O C p o d e a u m e n t a r d u r a n t e
o repouso p r o l o n g a d o sem u m a u m e n t o da formação óssea.
C o m o os níveis da O C sérica são regulados pela l , 2 5 ( O H ) 2 D ,
isto p o d e não r e f l e t i r a f o r m a ç ã o óssea e m pacientes e m uso da
l , 2 5 ( O H ) z D o u e m pacientes c o m alteração do m e t a b o l i s m o o u
da ação da v i t a m i n a D .
Medição da Osteocalcina
T a n t o os ensaios competitivos c o m o os imunoensaios de dois sítios
são utilizados na determinação da O C . A concentracão circulante
da O C em indivíduos n o r m a i s varia amplamente entre os vários
métodos e laboratórios, c o m valores médios em indivíduos normais
de 3 a 27 n g / m L ((J,g/L). A especificidade e a heterogeneidade do
anti-soro para a O C circulante são provavelmente as principais
razões para as diferenças observadas entre os métodos.
Requisitos para a Coleta da Amostra
O soro é a amostra mais a m p l a m e n t e utilizada. O plasma hepari-
nizado é utilizado p o r alguns métodos. A estabilidade da O C em
amostras é dependente do m é t o d o . T e m sido descrica u m a redução
da i m u n o r r e a t i v i d a d e da O C de 5 0 % a 7 0 % após 6 a 24 horas à
temperatura a m b i e n t e e de 4 0 % a 8 0 % após 2 semanas a 4°C. O
Trasylol®, u m a m i s t u r a de i n i b i d o r e s de protease, e a coleta n o
gelo m e l h o r a m a estabilidade da O C c o m alguns métodos, p o r é m
não c o m todos. A concentração sérica da O C é estável p o r 3 horas
na temperatura a m b i e n t e e p o r 2 horas na temperatura de 4°C,
q u a n d o for m e d i d a p o r métodos que avaliam a O C intacta e a
região i n t e r m e d i á r i a do f r a g m e n t o N - t e r m i n a l (1-43).
A estabilidade da amostra deve ser d e t e r m i n a d a e a coleta e
o manuseio, otimizados para cada m é t o d o . A não ser q u e seja
provado que não é necessário, a amostra deve ser coletada e
colocada n o gelo, separada d e n t r o de 1 h o r a e congelada imedia-
tamente. Os ciclos de congelamento-descongelamento devem ser
evitados. O uso de E D T A n o plasma e / o u de i n i b i d o r e s de pro-
tease deve ser avaliado.
Intervalos de Referência
Os intervalos de referência são dependentes d o m é t o d o . As con-
c e n t r a ç õ e s são m a i o r e s nas c r i a n ç a s , c o m valores m a i s elevados
observados nos períodos de crescimento r á p i d o . H o m e n s têm
concentrações de O C u m p o u c o mais elevadas. H á relatos de que
as concentrações de O C p o d e m a u m e n t a r , reduzir o u permane-
cer inalteradas c o m o avanço da idade, u m a provável conseqüên-
cia da heterogeneidade dos níveis circulantes e das diferenças de
especificidade dos i m u n o e n s a i o s As concentrações de O C estão
geralmente aumentadas d u r a n t e a menopausa. A O C exibe u m a
variação d i u r n a c o m u m pico n o t u r n o , c o m u m a queda de 5 0 % ,
a t i n g i n d o o p o n t o m í n i m o pela m a n h ã . As concentrações de O C
estão aumentadas e m i n d i v í d u o s c o m i n s u f i c i ê n c i a renal.
Peptídeos do Pró-colágeno (Pró-peptídeos do
Colágeno)
O colágeno t i p o I é sintetizado c o m o u m precursor, o pró-colá-
geno, c o n t e n d o t a n t o as extensões C - t e r m i n a l c o m o N - t e r m i n a l .
Estas extensões, o u pró-peptídeos, são clivadas do pró-colágeno
t i p o I d u r a n t e a formação d o colágeno. Os pró-peptídeos do
colágeno são marcadores de f o r m a ç ã o óssea. V á r i o s i m u n o e n -
saios t e m sido desenvolvidos para m e d i r os pró-petídeos N - t e r m i -
n a l (P1NP) e C - ( t e r m í n a l P I C P ) .
C o m o o colágeno t i p o I é t a m b é m a p r i n c i p a l m a t r i z de vários
o u t r o s tecidos, os pró-peptídeos do colágeno não são sensíveis o u
específicos para a avaliação da f o r m a ç ã o óssea c o m o a O C o u a
A L P óssea. A m e d i d a dos peptídeos d o pró-colágeno p o d e ser
ú t i l na avaliação da formação óssea nos pacientes que u t i l i z a r a m
a 1 , 2 5 - d i i d r o x i v i t a m i n a D o u e m pacientes c o m concentrações
a n o r m a i s deste h o r m ô n i o , q u a n d o os níveis da O C e A L P p o d e m
ser imprecisos.
R E F E R Ê M CI AS
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CAP
TÍULO 33
Laurence M. Demers, Ph.D., D.A.B.C.C., F.A.C.B., e Mary Lee Vance, M.D.
OBJETIVOS
1. Descrever a estrutura e a função da hipófise.
2. Listar os hormônios sintetizados pela adeno-hipófise e aqueles
armazenados na neuro-hipóíise.
3. Relatar os efeitos periféricos da liberação hormonal para cada
hormônio sintetizado ou armazenado na hipófise.
4. Relatar os efeitos periféricos do aumento e redução da liberação
hormonal para cada hormônio sintetizado ou armazenado na
hipófise.
5. Definir adenoma hipofisárío e descrever seus efeitos na atividade
hormonal.
6. Listar os testes de laboratório usados para avaliar a função
hipofisária.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A c r o m e g a l i a : U m a doença c r ô n i c a dos adultos causada pela
hipersecreção do h o r m ô n i o de crescimento h i p o f i s á r i o e
caracterizada pelo espessamento de várias partes do
esqueleto.
Diabetes I n s i p i d u s : U m a f o r m a de diabetes na q u a l os t ú b u l o s
renais não reabsorvem a água. Causado t a n t o pela
p r o d u ç ã o inadequada d o A D H q u a n t o pelo defeito n o
receptor do A D H .
F a t o r de C r e s c i m e n t o S e m e l h a n t e à I n s u l i n a ( I G F ) : Os fatores
de crescimento semelhantes à i n s u l i n a I e I I são
p o l i p e p t í d e o s c o m considerável s i m i l a r i d a d e estrutural à
i n s u l i n a e c o m as mesmas respostas biológicas.
G i g a n t i s m o H i p o f i s á r í o : C r e s c i m e n t o a u m e n t a d o causado pelo
excesso de síntese de h o r m ô n i o s da adeno-hipófise.
G l â n d u l a H i p ó f i s e : F o r m a d a p o r u m c o r p o de f o r m a elíptica,
localizada na base do c r â n i o , alojada na sela túrcica, que se
c o m u n i c a c o m o h i p o t á l a m o pela haste hipofisária, de o n d e
recebe i m p o r t a n t e e s t í m u l o neural e vascular. E d i v i d i d a na
h i p ó f i s e a n t e r i o r (adeno-hipófise), i n t e r m e d i á r i a e posterior
(neuro-hipófise), cada q u a l responsável pela p r o d u ç ã o dos
seus p r ó p r i o s h o r m ô n i o s .
H o r m ô n i o Adrenocorticotrófico ( A C T H ) : U m polipeptídeo
c o m 39 aminoácidos secretado pela adeno-hipófise que
estimula o córtex adrenal a secretar os corticosteróides.
H o r m ô n i o A n t i d i u r é t i c o ( A D H ) : U m h o r m ô n i o peptídico
sintetizado n o h i p o t á l a m o , mas l i b e r a d o a p a r t i r da neuro-
hipófise
H o r m ô n i o de L i b e r a ç ã o da C o r t i c o t r o p i n a ( C R H ) : U m
n e u r o p e p t í d e o liberado p e l o h i p o t á l a m o que estimula a
liberação da c o r t i c o t r o p i n a peia adeno-hipófise.
H o r m ô n i o de L i b e r a ç ã o de T i r e o t r o p i n a ( T R H ) : U m
t r i p e p t í d e o p r o d u z i d o n o h i p o t á l a m o que estimula a
liberação do T S H da adeno-hipófise.
*Os autores agradecidamente reconhecem as contribuições prévias de Ron ai d
]. Whitley, A. Wayne M d Ide e Nelson B. Watts, nas quais se baseiam partes
deste capítulo.
Distúrbios Hipofisários*
H o r m ô n i o d o C r e s c i m e n t o ( G H ) : U m p o l i p e p t í d e o c o m 191
a m i n o á c i d o s que é p r o d u z i d o pela adeno-hipófise e que
afeta o m e t a b o l i s m o de carboidratos, lipídios e proteínas.
H o r m ô n i o E s t i m u l a n t e da T i r e ó i d e ( T S H ) : U m p o l i p e p t í d e o
sintetizado pela adeno-hipófise que p r o m o v e o crescimento,
sustenta e estimula a secreção de h o r m ô n i o s na tireóide,
t a m b é m conhecida c o m o t i r e o t r o p i n a .
H o r m ô n i o F o l í c u l o E s t i m u l a n t e ( F S H ) : U m gticopeptídeo
secretado pela adeno-hipófise. E m mulheres, o F S H
estimula o crescimento e maturação dos folículos ovarianos,
estimula a secreção d o estrógeno e p r o m o v e alterações
endometriais.
H o r m ô n i o L u t e i n i z a n t e ( L H ) : U m h o r m ô n i o glicoprotéico
g o n a d o t r ó p i c o secretado pela adeno-hipófise que age c o m o
F S H p r o m o v e n d o a ovulação e a p r o d u ç ã o de a n d r ó g e n o e
da progestetona. E m i n d i v í d u o s do sexo m a s c u l i n o , o L H
atua c o m o u m h o r m ô n i o e s t i m u l a d o r de células
intersticiais.
N a n i s m o H i p o f i s á r i o : Baixa estatura causada pela deficiência
de síntese de h o r m ô n i o s da adeno-hipófise
( p a n - h i p o p i t u i t a r i s m o ) d u r a n t e a infância.
O c i t o c i n a : U m h o r m ô n i o o c t a p e p t í d i c o sintetizado n o
h i p o t á l a m o e armazenado na n e u r o - h i p ó f i s e que i n d u z u m a
suave contração muscular n o ú t e r o e nas glândulas
mamárias.
P o l i d i p s i a : A u m e n t o excessivo de ingestão de água c o m o n o
diabetes mellituí o u diabetes insipidus.
P o l i ú r i a : E l i m i n a ç ã o de u m a grande q u a n t i d a d e de u r i n a em
u m d e t e r m i n a d o p e r í o d o , característica do diabetes.
P r o l a c t i n a ( P R L ) : U m h o r m ô n i o lactogênico sintetizado pela
hipófise.
S í n d r o m e da Secreção I n a p r o p r i a d a de H o r m ô n i o
A n t i d i u r é t i c o ( S I A D H ) : U m a condição na q u a l a secreção
i n a p r o p r i a d a de h o r m ô n i o a n t i d i u r é t i c o p r o d u z
h i p o n a t r e m i a , h i p o v o l e m i a e elevada osmolalidade na
urina.
p - L i p o t r o p i n a ( p - L P H ) : U m p o l i p e p t í d e o c o m 91 a m i n o á c i d o s
sintetizado pela adeno-hipófise que exerce u m a ação
lipolítica periférica b r a n d a e p r o m o v e o escurecimento da
pele p o r estímulo aos melanócitos.
Vasopressina: U m h o r m ô n i o p e p t í d i c o — t a m b é m c o n h e c i d o
c o m o h o r m ô n i o a n t i d i u r é t i c o ( A D H ) — que é sintetizado
n o h i p o t á l a m o , mas liberado a p a r t i r da neuro-hipófise.
A
h i p ó f i s e está localizada na base d o c r â n i o (Figura 39-1)
e m u m a cavidade óssea chamada seíla túrcica (sela túrcica).
A glândula é pequena — 1 c m o u menos e m altura e
largura — e pesa a p r o x i m a d a m e n t e 5 0 0 mg. E a n a t o m i c a m e n t e
d i v i d i d a em porção a n t e r i o r (adeno-hipófise) e posterior (neuro-
hipófise). U m terceiro segmento (parte intermediária) está pre-
sente n a m a i o r i a dos vertebrados e n o feto h u m a n o ; mas é p o u c o
desenvolvido n o h u m a n o a d u l t o .
754 PARTE V Fisiopatologia

Figura 39-1 Localização da hipófise e do hipotálamo no cérebro.

F i g u r a 3 9 - 2 [nter-relaçãa funcional do hipotálamo, hipófise e

glândulas endócrinas.
TABELA 39-1 H o r m ô n i o s da Adenc-hipófise e suas
Fontes Celulares

Hormônio Abreviação Fonte Celular e n q u a n t o o T S H , o A C T H e as g o n a d o t r o f i n a s ( L H e F S H ) agem

Hormônio do Crescimento GH SomatctróficG
Fatores de Crescimento IGF 1 & II Somatotrótico
Semelhante à insulina
Prolactina PRL Mamotrófico
Hormônio Estimulante da Tireóide TSH Tireotrófico
Hormônio Folículo-Estimulante FSH Gonadotrótico
Hormônio Luteinizante LH Gonadotrófico
Hormônio Adrenocorticotrópico ACTH Corticotrófico
O sangue arterial alcança a hipófise através da artéria hipofi-
sária superior. O sangue venoso transporta os h o r m ô n i o s neu-
rossecretores d o h i p o t á l a m o que alcançam a h i p ó f i s e pelo sistema
p o r t a l h i p o t a l â m i c o . Os fatores h i p o t a l â m i c o s e s t i m u l a m o u
i n i h e m a liberação de h o r m ô n i o s da adeno-hipófise.
A hipófise regula o sistema e n d ó c r i n o i n t e g r a n d o os sinais
químicos d o cérebro c o m a resposta regulatória na concentração
dos h o r m ô n i o s circulatórios, estimulando a liberação i n t e r m i -
tente de h o r m ô n i o s das glândulas endócrinas-alvo 3 . H i s t o r i c a m e n t e ,
pelo fato de a hipófise estar i n t i m a m e n t e ligada na regulação d o
(1) crescimento, (2) desenvolvimento, (3) função tireoidiana, (4)
função adrenal, (5) função gonadal, e (6) na homeostasia da água
e do sal, ela é chamada de "glândula endócrina mestre". 9,11
A adeno-hipófise secreta (1) h o r m ô n i o de crescimento ( G H ) ,
(2) p r o l a c t i n a ( P R L ) , (3) t i r e o t r o p i n a ( T S H ) , (4) adrenocortico-
t r o p i n a ( A C T H ) , (5) h o r m ô n i o f o l í c u l o e s t i m u l a n t e (FSH), e (6)
h o r m ô n i o l u t e i n i z a n t e ( L H ) , e todos são proteínas o u peptídeos
(Tabela 39-1). A adeno-hipófise t a m b é m secreta P - l i p o t r o p i n a (p-
L P H ) e u m n ú m e r o de peptídeos menores de i m p o r t â n c i a indeter-
m i n a d a . ' A vasopressina e ocitocina são produzidas no h i p o t á l a m o
e são levadas através das fibras nervosas até a neuro-hipófise. Assim,
a neuro-hipófise não f u n c i o n a c o m o u m órgão e n d ó c r i n o distinto,
mas c o m o u m reservatório para esses dois h o r m ô n i o s .
Dos seis h o r m ô n i o s p r i n c i p a i s deTivados da adeno-hipófise,
o G H e a P R L agem p r i n c i p a l m e n t e por difusão no tecido-alvo,
p r i n c i p a l m e n t e nas glândulas endócrinas-alvo específicas c o m o a
glândula tireóide, córtex a d r e n a l e gônadas, respectivamente.
Esses h o r m ô n i o s peptídicos originados dos h o r m ô n i o s hipofisá-
rios e os elaborados pela placenta d u r a n t e a gravidez e relaciona-
dos c o m estes t ê m sua classificação baseada na sua estrutura
m o l e c u l a r e evolução b i o q u í m i c a .
REGULAÇÃO HIPOTALÃMICA
A secreção dos h o r m ô n i o s da adeno-hipófise é c o n t r o l a d a pelo
h i p o t á l a m o , que p r o d u z p e q u e n o s h o r m ô n i o s peptídicos conhe-
cidos c o m o /atores inibidores o u liberadores (Figura 39-2). M u i t o s
f o r a m classificados, entre eles: (1) h o r m ô n i o de l i b e r a ç ã o da
c o r t i c o t r o p i n a ( C R H ) , 9 (2) h o r m ô n i o de liberação da t i r e o t r o -
p i n a ( T R H ) , (3) h o r m ô n i o de liberação do G H ( G H - R H ) ,
(4) somatostatina ( t a m b é m c o n h e c i d o c o m o fator de inibição-libe-
Tação de somatotropina fSRIFjf), (5) h o r m ô n i o de liberação da gona-
d o t r o f i n a ( G n - R H , t a m b é m c o n h e c i d o c o m o h o r m ô n i o de libe-
ração do h o r m ô n i o luteinizante) e (6) fator i n i b i d o r da P R L , que
é, na verdade, a d o p a m i n a . A l é m disso, o G n - R H estimula a secre-
ção de F S H e L H . E n t r e t a n t o , ainda não foi estabelecido u m
fator de liberação para o F S H d e t e r m i n a d o , m e s m o que o con-
trole de resposta negativa desta g n n a d o t r o f i n a seja afetado pela
i n i b i n a , u m peptídeo de o r i g e m gonadal.
C R H , G H - R H , G n - R H e T R H f o r a m todos usados em testes
para a reserva dos h o r m ô n i o s p i t u i t á r i o s . A l é m disto, a adminis-
tração e m pulso do G n - R H é usada para i n i c i a r a puberdade e
i n d u z i r ovulação o u espermatogênese. A l t e r n a t i v a m e n t e , os anta-
gonistas de G n - R H que i n i b e m a ação d o endógeno G n - R H são
usados para tratar pacientes c o m (1) puberdad e precoce, (2) endo-
metriose, (3) fibrose u t e r i n a e (4) c a r c i n o m a na próstata. O G H -
R H a i n d a é o u t r o peptídeo h i p o t a l â m i c o que é usado para tratar
de pacientes c o m deficiência de G H causada p o r distúrbios no
hipotálamo.
Os n e u r ô n i o s que p r o d u z e m h o r m ô n i o s h i p o f i s i o t r ó p i c o s
são i n f l u e n c i a d o s p o r neurotransmissores hipotalâmicos, c o m o

Í
 Distúrbios Hipofisários CAPÍTULO 39 7SS

TABELA 39-2 E f e i t o d o s N e u r o t r a n s m i s s o r e s nas l i n a I e I I são polipeptídeos sintetizados e liberados em resposta

ao O H e apresentam notáveis seqüências de a m i n o á c i d o s e fun-
S e c r e ç õ e s H o m o n a i s d o L o b o A n t e r i o r da
cionalidade similar à insulina.
Glândula Hipófise

Secreção Secreção
Bioquímica
Estimulada por Inibida por
G H é u m a cadeia simples de polipeptídeos c o m massa molecular
ACTH Serotonina GABA de 21.500 D a q u e c o n t é m 191 a m i n o á c i d o s e duas pontes dis-
Acetilcolína sulfeto intramoleculares. T e m estrutura s i m i l a r a P R L e ao hor-
Endorfinas m ô n i o s o m a t o m a m o t r ó p i c o c o r i ô n i c o ( h C S , h o r m ô n i o lactogê-
TSH Norepinefrina Dopamina n i o placentário), c o m q u e m tem efeitos biológicos que se sobre-
Serotonina põem.
Endorfína G H é sintetizado pelas células somatotrópicas (acidófilas) da
PRL Norepinefrina Dopamina adeno-hipófise e armazenado em grânulos intracelulares.
Endorfinas D u r a n t e o dia, a concentração plasmática de G H j nos adultos
GH Dopamina
saudáveis, permanece estável e relativamente baixa ( m e n o r de
Norepinefrina
2 n g / m L ) , c o m vários picos de liberação acontecendo aproxima-
Serotonina
d a m e n t e 3 horas depois das refeições e depois dos exercícios. D o
Endorfinas
c o n t r á r i o , n o p e r í o d o n o t u r n o , a d u l t o s e crianças apresentam
Gonadoírofínas Norepinefrina Serotonina
u m a elevação na atividade secretória do G H a p r o x i m a d a m e n t e
Acetilcolina Dopamina
9 0 m i n u t o s depois do começo do sono; as concentrações de G H
GABA Endorfinas
alcançam u m valor de pico d u r a n t e o p e r í o d o de s o n o mais
ACTH, Hormônio adrenocoí tico trópico; GABA. y-ácido amirtobutirico; p r o f u n d o . Este padrão de secreção d o G H p o d e ser i m p o r t a n t e
TSH. hcirTníVnrn e-StrinvrJanre (ia Hrenkie, PRT., prnlaerina. GH, hormônio do
para os processos anabólicos e de reparo e para o p r ó p r i o cres-
cresci men to.
c i m e n t o d o esqueleto.
I G F s são polipeptídeos c o m alta s i m i l a r i d a d e de seqüência
c o m a insulina. A o c o n t r á r i o de m u i t o s o u t r o s h o r m ô n i o s pep-
tídicos, os I G F s c i r c u l a m n o sangue conjugados a p r o t e í n a s
(1) d o p a m i n a , (2) n o r e p i n e f r i n a , (3) s e r o t o n i n a , (4) acetilco-
p l a s m á t i c a s especificas. Seis p r i n c i p a i s p r o t e í n a s de ligação de
lina, e (5) e n d o r f i n a s . Estes neurotransmissores t a m h é m m o d i -
I G F f o r a m i d e n t i f i c a d a s n o p l a s m a h u m a n o . 1 ' A p r o t e í n a de
f i c a m a a t i v i d a d e secretória dos h o r m ô n i o s da adeno-hipófise
ligação d o f a t o r de c r e s c i m e n t o s e m e l h a n t e à i n s u l i n a ( I G F B P ) -
(Tabela 39-2). Sem d ú v i d a , a secreção episódica e basal, o r i t m o
3, u m a p r o t e í n a de ligação glicosilada, liga > 7 5 % d o I G F - 1
c i r c a d i a n o e a liberação n o t u r n a dos h o r m ô n i o s h i p o f i s á r i o s
c i r c u l a n t e . A c o n c e n t r a ç ã o desta p r o t e í n a de ligação é depen-
são, t a m b é m , considerados eventos secundários nos eventos do
d e n t e de G H e f o r n e c e p a r a a c i r c u l a ç ã o estoque de I G F - I . A
sistema nervoso central, sendo mediados pelos h o r m ô n i o s h i p o -
dissociação d o I G F s das p r o t e í n a s de ligação o c o r r e m antes
talâmicos.
da passagem pelas m e m b r a n a s capilares e e n t r a d a e m tecidos
A l é m da m a i o r regulação central d o eixo h i p o t a l â m i c o - h i p o -
densos, c o m o a c a r t i l a g e m .
fisário pelos neurotransmissores clássicos, f o i descoberto que
alguns mediadores q u í m i c o s liberados p o r células i n f l a m a t ó r i a s
(citocinas) 4 t a m b é m p a r t i c i p a m dos mecanismos associados que
Regulação de Secreção
alteram o c o n t r o l e d o eixo n e u r o e n d ó c r i n o . 5 Por exemplo, a
A liberação de G H é c o n t r o l a d a p e l o G H - R H e SR1F d o h i p o -
m o d u l a ç ã o da alça feedback entre o eixo hipotalãmico-hipofisá-
t á l a m o . O p r i m e i r o e s t i m u l a e o o u t r o i n i b e a liberação de
rio-adrenal pelas citocinas, c o m o a i n t e r l e u c i n a 1 (IL-1) e IL-6,
G H . O S R I F t a m b é m é e n c o n t r a d o nas células delta das
liberadas c o m o resultado de infecção o u estresse, tem sido apre-
i l h o t a s pancreáticas e e m m u i t o s o u t r o s locais n o t r a t o diges-
sentada c o m o i n i b i d o r a s d o sistema i m u n o l ó g i c o .
tivo. A p r e s e n t a efeitos i m p o r t a n t e s na secreção de h o r m ô -
O c o n t r o l e da relação f u n c i o n a l entre a h i p ó f i s e e seus
n i o s g a s t r o i n t e s t i n a i s e causa i n i b i ç ã o de i n s u l i n a e l i b e r a ç ã o
órgãcs-alvo é baseado n o p r i n c í p i o d o c o n t r o l e p o r feedback, que
de g l u c a g o n . A i n f l u ê n c i a d o h i p o t á l a m o sobre a liberação de
é p r i n c i p a l m e n t e negativo entre a concentração dos h o r m ô n i o s
G H parece ser p r i m a r i a m e n t e i n i b i t ó r i a através da ação de
circulantes e a h i p ó f i s e e o h i p o t á l a m o (Figura 39-2) Esse efeito
S R I F (Figura 39-3). A liberação desses dois fatores h i p o t a l â m i -
negativo do feedback é t i p i c a m e n t e oposto ao do estímulo i n i c i a l .
cos é sucessivamente i n f l u e n c i a d a pelos centros mais altos do
Por exemplo, u m a concentração elevada de cortisol (estímulo
cérebro. Desse m o d o , diferentes estímulos c o m o (1) exercício,
inicial) reduz a síntese e liberação de C R H , resultando na
(2) estresse físico e e m o c i o n a l , (3) h i p o g l i c e m i a , (4) a u m e n t o
redução de secreção de A C T H e, p o r f i m , na redução de secreção
da concentração de a m i n o á c i d o s circulantes ( p a r t i c u l a r m e n t e
de c o r t i s o l (resposta final). Esse c o n t r o l e p o r feedback m a n t é m
aTginina), e (5) h o r m ô n i o s , c o m o testosterona, estrógenos e
u m a concentração adequada de h o r m ô n i o circulante sob u m a
t i r o x i n a , evocam u m a u m e n t o na secreção de G H (Figura 39-3).
variedade de circunstâncias oscilatórias.
N a presença de concentrações a n o r m a l m e n t e elevadas de glico-
corticóides, a secreção de G H é s u p r i m i d a . O u t r o s h o r m ô n i o s
HORMÔNIOS DA ADENO-HIPÓFISE d o h i p o t á l a m o , c o m o T R H e G n - R H , não afetam a liberação de
Os h o r m ô n i o s da adeno-hipófise e suas fontes celulares estão G H e m i n d i v í d u o s saudáveis, mas p o d e m provocar a liberação
listados na Tabela 39-1. de G H em pacientes cora acromegalia.
O i s o l a m e n t o e a descoberta da grelina p r o p i c i a r a m o u t r o
Hormônio do Crescimento e Fatores de sistema de c o n t r o l e para a l i b e r a ç ã o de G H além d o G H - R H
Crescimento Semelhantes à Insulina e SRIF. A grelina é u m p e q u e n o peptídeo de 28 a m i n o á c i d o s
O h o r m ô n i o p r o d u z i d o de f o r m a mais a b u n d a n t e pela adeno- l i b e r a d o das células n e u r o e n d ó c r i n a s na mucosa gástrica que se
h i p ó f i s e é o G H . Os fatores de crescimento semelhantes à insu- liga ao receptor G H de secretagogos para induzir a secreção tanto de
756 PARTE V Fisiopatologia

Hormônio do crescimento

Fatores estimula tórios

Sono profundo Fatores d e s u p r e s s ã o
Jejum Sa ma los latina
a-adrenérgico HipotdJamo Cortisol
Esteróides sexuais 0-adrenérgico
Estresse Hiperglicemia
Exercício Obesidade
Hipoglicemia GH-RH + / SRIF Ácidas graxos livres
Aminoácidos Hipotireoidismo
Tiroxina IGF-I
Greiina
Hipófise

GH
(-)

Fatores inibitórios
Desnutrição
Doenças Tecido â d i p j s o Catabolismo
•eficiência de de lipídios
receptor de G H GH
Anticorpos contra
o GH-R
Deficiência d e 1GF-I-R

Crescimento ósseo e muscular

Figura 39-3 A alça d e feedback regula tório d o eixo d o h o r m ô n i o d e c r e s c i m e n t o h i p o t a l â m i c o h i p o f i s á r i o . O

h o r m ô n i o d e liberação d o h o r m ô n i o d o c r e s c i m e n t o ( G H - R H ) e s t i m u l a a h i p ó f i s e para produzir G H . O G H
e s t i m u l a o fígada para produzir IGF-I, o qual j u n t o c o m o G H m o d u l a o c r e s c i m e n t o e diferenciação óssea e
muscular. O G H t a m b é m t e m u m efeito c a t a b ó l i c o e m t e c i d o a d i p o s o . IGF-I exerce u m feedback n e g a t i v o n o
G H - R H e n a secreção de G H , e S R I F atenua os e f e i t o s d o G H - R H n a h i p ó f i s e .

G H - R H como do próprio G H . A grelina t a m b é m induz a entrada de
alimento e o desenvolvimento da obesidade.
Ações Fisiológicas
O p r i n c i p a l efeito f i s i o l ó g i c o d o G H é p r o m o v e r o c r e s c i m e n t o
d o t e c i d o c o n j u n t i v o , da c a r t i l a g e m e dos ossos. Essa ação
resulta d o e s t í m u l o da síntese p r o t é i c a q u e é e m p a r t e i n d u z i d a
p e l o a u m e n t o n o t r a n s p o r t e de a m i n o á c i d o s através das m e m -
branas celulares. O s efeitos do G H nos ossos e músculos são
exercidos d i r e t a m e n t e e através dos efeitos das I G b s q u e são
produzidas p r i n c i p a l m e n t e n o fígado e t a m b é m e m outros
tecidos sob a i n f l u ê n c i a d o e G H ( p o r e x e m p l o , ossos). O cres-
c i m e n t o das partes m o l e s e d o esqueleto é a c o m p a n h a d o p o r
m u d a n ç a s n o m e t a b o l i s m o dos e l e t r ó l i t o s , i n c l u i n d o (1) o
b a l a n ç o p o s i t i v o de n i t r o g ê n i o e f ó s f o r o , (2) a elevação das
concentrações de f ó s f o r o n o plasma e (3) a redução d o n i t r o -
g ê n i o u r é i c o e da c o n c e n t r a ç ã o dos a m i n o á c i d o s . As respostas
a d i c i o n a i s do G H i n c l u e m o a u m e n t o da absorção de cálcio
i n t e s t i n a l e a redução n a excreção de s ó d i o e de potássio na
iiTina. As m u d a n ç a s m e t a b ó l i c a s são mais u m resultado d o
a u m e n t o de captação destes íons pelos tecidos e m crescimento.
O G H t e m o u t r o s efeitos n o m e t a b o l i s m o i n t e r m e d i á r i o .
Por exemplo, o G H estimula a captação de ácidas graxos não-
esterificados pelo m ú s c u l o e acelera a mobilização e o metabo-
l i s m o de l i p í d i o d o tecido adiposo ao fígado. A g u d a m e n t e , o G H
causa u m a d i m i n u i ç ã o nas concentrações de glicose do sangue;
e n t re t a nto, o a u m e n t o c r ó n i c o d o G H estimula a glicogenólise
hepática e antagoniza o efeito da i n s u l i n a n a captação de glicose
pelas células periféricas.
Isso causa u m aumento na glicemia. G H e insulina induzem
crescimento de maneira semelhante porque ambos têm efeitos ana-
bólicos de proteína e estimulam o transporte de aminoácidos em
células periféricas. Seus respectivos efeitos na homeostase da glicose,
entretanto, opõem-se u m ao outro. M u i t o s efeitos de promoção do
crescimento do G H são mais retardados do que imediatos e são
exercidos principalmente pela IGF-I.
A mais importante das IGFs é a IGF-I. A l é m do seu efeito na
promoção de crescimento na caTtilagem, a I G F - I também apresenta
atividade semelhante à insulina em outros tecidos. O I G F - I aumenta
a oxidação de glicose no tecido adiposo e estimula o transporte de
glicose e aminoácidos no músculo diafragmático e n o músculo
cardíaco. Asíntese de colágeno e proteoglicanos é a u m e n t a d a pelo
I G F - I , que t a m b é m exerce efeitos positivos na homeostase d o
cálcio, d o magnésio e do potássio.
As concentrações plasmáticas da I G F - I imunorreativa aumen-
t a m d u r a n t e a infância e alcançam as concentrações do adulto na época
da puberdade. D u r a n t e a puberdade, observam-se concentrações de
I G F - I duas a três vezes maiores que a concentração do adulto.
D u r a n t e a adolescência, as concentrações de I G F - I d e m o n s t r a m
u m declínio gradual, alcançando a estabilidade na terceira década
de idade. As concentrações de I G F - I a u m e n t a m como esperado e m
pacientes c o m acromegalia' 0 e são reduzidas em estados de deficiên-
cia de G H e em muitas outras situações, i n c l u i n d o (1) retardo de
crescimento, (2) hipotireoidismo, (3) doenças crónicas, (4) desnutri-
ção e (5) doenças hepáticas.
Significância Clínica
Situações c l i n i c a m e n t e i m p o r t a n t e s de excesso o u deficiência de
G H são relativamente i n c o m u n s e são f r e q ü e n t e m e n t e de d i f í c i l
diagnóstico ,c A s concentrações de G H v a r i a m a m p l a m e n t e sob
circunstâncias n o r m a i s , p o r t a n t o a m e d i ç ã o de G H sob c o n d i -
ções aleatórias não é geralmente considerada ú t i l . N ã o se deve
usar u m a ú n i c a m e d i d a de G H para d i s t i n g u i r as flutuações
n o r m a i s das baixas o u altas concentrações que são vistas e m

vários estágios de doenças. As medições do G H são mais bem
determinadas como parte do teste dinâmico que envolve o uso de
u m estímulo provocativo farmacológico o u fisiológico que estimula
ou suprime a liberação do GH. 1 0
A o contrário do G H , uma única medida da IGF-I é considerada
suficiente para uma avaliação acurada da sua produção 1 3 As concen-
trações séricas de IGF-1 são influenciadas pela idade, grau de matu-
ração sexual e estado nutricional. C o m o mencionado anteriormente,
as concentrações de IGF-I são baixas em estados de deficiência de
G H , mas também em pacientes com privação aguda ou crônica de
proteína ou de calorias.
Excesso de Hormônio de Crescimento
O excesso de produção de G H está associado aos adenomas
eosinofílicos e cromófobos da hipófise. 2 Esses tumores são sufi-
cientemente grandes e são detectados em aproximadamente
7 5 % dos pacientes através da tomografia computadorizada ou
da ressonância magnética. A exposição prolongada ao excesso de
G H causa u m crescimento excessivo do esqueleto e das partes
moles. Isso ocorre com mais freqüência em adultos e é conhe-
cido como acromegalia. Q u a n d o ocorre excesso de G H antes de
se completar o crescimento dos ossos longos, esta condição
clínica é chamada de gigantismo. N o gigantismo, além do cres-
cimento excessivo dos ossos e d o tecido c o n j u n t i v o , que é parti-
cularmente evidente na face e nas extremidades, existe u m a
grande aceleração do crescimento linear. E m casos graves ou
avançados de excesso de G H , o diagnóstico é realizado apenas
pelo exame físico. As mudanças físicas são freqüentemente sutis
e graduais tanto que é necessário u m alto grau de suspeição
clinica para se fazer u m diagnóstico prévio. A reversão das
mudanças d o tecido c o n j u n t i v o depende, em grande parte, da
duração da doença. A l é m das mudanças no tecido c o n j u n t i v o ,
a acromegalia pode causaT inaptidão grave ou óbito por doenças
cardíacas o u neurológicas. O requisito mais i m p o r t a n t e para o
diagnóstico da acromegalia é a demonstração da secreção inapro-
priada e excessiva de GH. 1 0
Os tumores hipofisários secretores de G H causam a maioria
dos casos de acromegalia. Pacientes com tumores hipofisários
que produzem G H freqüentemente liberam o G H em resposta
a outros peptídeos hipotalâmicos ( T R H e G n - R H ) , que, sob
circunstâncias normais, não provocam a liberação do G H . E m
algumas ocasiões, observa-se que os tumores hipofisários produ-
zem u m a quantidade excessiva tanto de G H como de PRL.
Poucos casos de acromegalia, entretanto, são causados pela
hipersecreção t u m o r a l de G H - R H .
Dez por cento dos pacientes com acromegalia em atividade
t ê m concentrações randômicas de G H séricas que estão dentro
do intervalo de referência. Essencialmente, todos os pacientes
c o m acromegalia t ê m u m a resposta a n o r m a l à glicose oral.
Pacientes com acromegalia geralmente não apresentam n e n h u m a
mudança na sua concentração basal de G H n e m demonstram
u m aumento paradoxal no GH. 1 0 Por o u t r o lado, indivíduos
saudáveis demonstram supressão nas concentrações de G H < 1
n g / m L após a ingestão oral de glicose.
As concentrações séricas de IGF-I estão elevadas na acromega-
lia ativa. As concentrações de IGF-I freqüentemente se correlacio-
nam m e l h o r com a gravidade clínica da acromegalia do que com
a supressão da glicose ou com as concentrações basais de GH, 1 J
Deficiência de Hormônio de Crescimento e Situações de Retardo
de Crescimento
Crianças que apresentam produção inadequada de G H o u
defeito n o receptor d o G H não crescem n o r m a l m e n t e . A defi-
ciência de G H pode ser (1) congênita o u adquirida, (2) idiopã-
Distúrbios Hipofisários CAPÍTULO 39 J57
tica ou causada por dano anatômico na hipófise ou n o hipo-
tálamo, ou (3) causada por deficiências isoladas ou associadas a
outros h o r m ô n i o s hipofisários. E m u m estado reversível de defi-
ciência de G H conhecido como nanismo psicossocial, o estresse
ambiental d e m o n s t r o u ser i n i b i d o r da função hipofisária e hipo-
talâmica, levando à supressão de G H e retardo de crescimento.
Crianças com este distúrbio apresentam evidências clínicas e
químicas de deficiência de crescimento nas primeiras avaliações,
mas, geralmente, t ê m função hipofisária n o r m a l após alguns dias
de internação hospitalar. A deficiência de G H não é uma causa
c o m u m de retardo de crescimento. Quase metade das crianças
avaliadas p o r retardo de crescimento não apresentava causas
orgânicas específicas. A p r o x i m a d a m e n t e 15% das crianças com
retardo de crescimento apresentavam problemas endócrinos, e
quase metade delas (em t o r n o de 8 % de todas as crianças com
baixa estatura) t i n h a m deficiência de G H . Porém, crianças com
retardo de crescimento ou nanLsmo h i p o f i s á r í o sem explicação
deveriam ser, ao menos, investigadas quanto à deficiência de G H .
C o m a disponibilidade do G H recombinante para uso terapêu-
tico, muitas crianças com baixa estatura agora estão sendo seleti-
vamente tratadas com este h o r m ô n i o com o i n t u i t o de avançar
seus padrões de crescimento para mais p r ó x i m o do normal.
A deficiência de G H em adultos é provavelmente a anorma-
lidade mais c o m u m demonstrada em pacientes com grandes
adenomas" hipofisários o u pacientes que sofreram radiação
hipofisária. E m adultos, foi conhecida que a deficiência de G H
ocasiona (1) mortalidade prematura, (2) alteração da composição
corporal, (3) elevação dos lipídios, (4) redução da densidade
mineral óssea com aumento n o risco de fratura e (5) piora total
na qualidade de vida. Assim, a terapia de reposição c o m G H é
uma i m p o r t a n t e intervenção clínica em adultos com deficiência
de G H , considerada o tratamento-padrao.
A insensibilidade ao G H n o r m a l m e n t e resulta na falha do
crescimento, apesar do aumento das concentrações séricas do G H .
Pacientes com história familiar de baixa estatura e de elevada
concentração de G H , o u baixa concentração de IGF-I, provavel-
mente apresentam muitos defeitos diferentes no código genético
no receptor d o G H , que resulta e m ausência ou deficiência desses
receptores. Nos indivíduos afetados, o G H exógeno falha em
provocar qualquer mudança metabólica apreciável ou na promo-
ção de crescimento. E m indivíduos saudáveis, a concentração
basal de G H é geralmente baixa, e a meia-vida d o G H circulante
é de 20 minutos. A l é m disso, o G H é secretado pela hipófise em
pulsos curtos. Assim, ensaios de G H executados de forma randô-
mica única o u amostra de j e j u m p o d e m não distinguir pacientes
com baixas concentrações de indivíduos saudáveis que possuem
concentração de G H no l i m i t e inferior d o intervalo de referência.
Q u a n d o se avalia a reserva de G H , freqüentemente utilizam-se
os testes provocativos para detectar uma verdadeira deficiência.
Embora uma resposta n o r m a l de G H para u m teste provocativo
seja u m a forte indicação da ausência de deficiência de G H ,
n e n h u m teste isolado é considerado diagnóstico nesta situação.
Por exemplo, 3 0 % dos indivíduos c o m secreção n o r m a l de G H
falham em apresentar a elevação esperada do h o r m ô n i o em res-
posta aos estímulos provocativos específicos. Conseqüentemente,
para diagnosticar a deficiência de G H como causa de retardo de
crescimento, é necessário demonstrar que a concennação de G H
no soro permanece baixa após a realização de pelo menos dois
diferentes testes de estímulo. A definição de resposta abaixo do
normal, entretanto, é arbitiatiauieiite definida e é ensaio-depen-
dente. E m geral, u m a resposta de G H entre 7 e 10 n g / m L após
o estímulo é considerada normal.
Várias circunstâncias fisiológicas e farmacológicas provocam
a liberação de G H (Figura 39-3). E m u m simples teste de triagem
758 PARTE V Fisiopatologia
(screening), a paciente executa 2 0 m i n u t o s de exercício vigoroso,
e, assim, obtém-se u m a amostra para u m a m e d i ç ã o d o G H .
Tendo em vista a conhecida elevação na concentração de GH
que ocorre d u r a n t e o sono p r o f u n d o , u m a amostra deve ser
o b t i d a de 6 0 a 90 m i n u t o s após o i n í c i o do sono A l i m i t a ç ã o
óbvia desta abor dagem é a que o paciente teria que estar hospi-
talizado o u e m u m c e n t r o de análises clínicas para a realização
do teste. A h i p o g l i c e m i a i n d u z i d a pela i n s u l i n a e a r g i n i n a são os
testes de e s t í m u l o padrão-ouro utilizados para avaliar a liberação
de G H ; p r o t o c o l o s para o seu uso são b e m estabelecidos e padro-
nizados. O u t r a s medicações usadas para estimular a liberação de
G H i n c l u e m o glucagon. A a d m i n i s t r a ç ã o intravenosa de G H - R H
t a m b é m t e m sido utilizada para avaliar a reserva de G H e para
d i s t i n g u i r d i r e t a m e n t e u m a deficiência na liberação d o G H de
o r d e m h i p o t a l â m i c a de o u t r a de o r d e m h i p o f i s ã n a .
C o m o esperado, as concentrações de I G F - I são baixas e m
pacientes c o m deficiência de G H e d i s t ú r b i o de crescimento.
Pacientes c o m deficiência de crescimento causada p o r outras
doenças endócrinas o u p o r doenças orgânicas não-endócrinas
t ê m f r e q ü e n t e m e n t e baixas concentrações circulantes de I G F - I ;
assim, u m a baixa concentração de I G F - I não é necessariamente
u m a indicação específica de deficiência de G H . A presença de
concentracão n o r m a l de I G F - I , p o r é m , exclui a deficiência grave
de G H .
Metodologia Analítica
Os i m u n o e n s a i o s são os m é t o d o s escolhidos para m e d i r o G H e
as IGFs.
Medição do Hormônio de Crescimento
Para m e d i r o G H , são utilizados os i m u n o e n s a i o s c o m a n t i c o r
pos específicos de G H disponíveis c o m e r c i a l m e n t e c o m o p a r t e
de u m kit de i m u n o e n s a i o s o u são utilizados i n s t r u m e n t o s auto-
matizados.
C o m o uso de a n t i c o r p o s m o n o c l o n a i s altamente específicos
e de derivados do G H r e c o m b i n a n t e , alguns desses testes são
capazes de d i s c r i m i n a r os variantes do G H . A m a i o r i a dos i m u -
noensaios para o G H u s a m G H r e c o m b i n a n t e c o m o traçadores
e calibradores d o material. Este ú l t i m o é geralmente preparado
g r a v i m e t r i c a m e n t e e verificado p o r comparação c o m u m a refe-
rência de preparação i n t e r n a c i o n a l (IRP), c o m o a da W o r l d
H e a l t h O r g a n i z a t i o n s ( W H O ' s ) padrão i n t e r n a c i o n a l , I R P
8 0 / 5 0 5 d o h o r m ô n i o de crescimento h u m a n o r e c o m b i n a n t e
( h G H r ) , q u e cem u m a potência de 3,3 I U / m g de h G H r , o u
outras preparações-padrão, c o m W H O I R P 6 6 / 2 1 7 o u 8 8 / 6 2 4 .
A m e d i ç ã o de u m a ú n i c a concentração basal o u aleatória de
G H fornece p o u c o v a l o r diagnóstico. A secreção de G H pela
h i p ó f i s e é t a n t o episódica c o m o pulsátil, e f o r a m observadas
concentrações transitórias acima de 4 0 n g / m L em i n d i v í d u o s
n o r m a i s e saudáveis. A s concentrações de soro são bastante
baixas entre pulsos em i n d i v í d u o s saudáveis, e alguns i m u n o e n -
saios p o d e m não ser capazes de d i s t i n g u i r pacientes c o m valores
a n o r m a l m e n t e baixos de i n d i v í d u o s saudáveis que t ê m valo-
res que chegam ao l i m i t e mais baixo de referência. E m alguns
i n d i v í d u o s , a secreção espontânea de G H é mais b e m avaliada
p o r amostras seriadas de G H realizadas a cada 20 a 3 0 m i n u t o s
d e n t r o de u m p e r í o d o de 12 a 24 horas. Para m e l h o r i n t e r p r e t a r
as concentrações de G H , vários testes provocativos t ê m sido
estabelecidos na l i t e r a t u r a para estimular o u s u p r i m i r a liberação
de G H . O teste de tolerância à insulina, q u e p r o d u z u m a h i p o -
glicemia transitória para provocar a liberação de G H , é o teste
de estímulo mais utilizado para avaliar a secreção de G H .
Medição de Fatores de Crescimento Semelhantes à Insulina
I G F s e proteínas de ligação a I G F são medidas n o plasma o u n o
soro por imunoensaios que utilizam padrões de IGF recombi-
nante e a n t i c o r p o s específicos monoclonais. 1 3 Os valores de refe-
rência esperados p a r a o I G F - I n o soro estão listados n a T a b e l a
45*1 n o C a p í t u l o 45.
Prolactina
P r o l a c t i n a ( P R L ) é u m h o r m ô n i o secretado p o r células especia-
lizadas d e n t r o da adeno-hipófise. O papel p r i n c i p a l da P R L é
estimular e sustentar a lactação em mamíferos n o pós-parto. A P R L
tem m u i t o s outros efeitos, inclusive papéis essenciais na m a n u t e n -
ção d o sistema i m u n o l ó g i c o e u m papel i m p o r t a n t e na esteroido-
gènese ovariana. A P R L t a m b é m é conhecida c o m o (1) lactogcnio,
(2) lactotropina, (3) luteotropina, (4) mamotropina, o u (5) hormônio
galãctopoiético, de lactação, lactogênico o u luteotrópico.
Bioquímica
A P R L c o n t é m 199 a m i n o á c i d o s e t e m três pontes dissulfeto
intramoleculares. E secretada pelas células lactotróficas hipofísá-
rias que são acidofílicas. A P R L circula n o sangue sob diferentes
formas, P R L m o n o m é r i c a , 23 k D a (referida c o m o P R L pequena),
P R L d i m é r i c a , 48 a 5 6 k D a ("big" PRL) e formas polímericas de
P R L >100 k D a ("big-big" P R L ) . A f o r m a m o n o m é r i c a é conside-
rada a mais bioativa das diferentes formas encontradas na circu-
lação e d e m o n s t r a a m a i o r resposta ao T R H , o fator de liberação
h i p o t a l â m i c o que e s t i m u l a a h i p ó f i s e a liberar a P R L . O n ú m e r o
relativo e o c o n t e ú d o de P R L nas células lactotróficas são aumen-
tados e m mulheres d u r a n t e a gravidez e t a m b é m elevados nas
hipófises dos fetos.
A secreção do P R L , c o m o para outros h o r m ô n i o s liberados
pelo l o b o a n t e r i o r da h i p ó f i s e , decresce sob o c o n t r o l e hipotalâ-
m i c o . E n t r e t a n t o , a P R L è ú n i c a entre os h o r m ô n i o s da adeno-
h i p ó f i s e na m e d i d a em q u e o c o n t r o l e p r i n c i p a l de sua secreção
é i n i b i t ó r i o e m vez de e s t i m u l a n t e (Figura 39-4).
Ação Fisiológica
A P R L é o p r i n c i p a l h o r m ô n i o que c o n t r o l a a iniciação e a
m a n u t e n ç ã o da lactação. Porém, para expressar adequadamente
a ação da P R L , o tecido m a m á r i o requer a preparação p o r estró-
genos, progesterona, corticosteróides, h o r m ô n i o da t i r e ó i d e e
i n s u l i n a . A P R L i n d u z o crescimento ductal, o d e s e n v o l v i m e n t o
do sistema l o b u l a r alveolar da m a m a e a síntese de proteínas
específicas do leite, i n c l u i n d o caseína e y l a c t a l b u m i n a . A P R L
tem efeitos no sistema i m u n o l ó g i c o e é i m p o r t a n t e n o c o n t r o l e
da o s m o l a r i d a d e e vários eventos metabólicos, i n c l u i n d o , (1) o
m e t a b o l i s m o de l i p í d i o s s u b c u t â n e o , (2) m e t a b o l i s m o de carboi-
dratos, (3) m e t a b o l i s m o de cálcio e v i t a m i n a D , (4) desenvolvi-
m e n t o p u l m o n a r fetal e (5) esteroidogênese. Esta ú l t i m a f u n ç ã o
p o d e estaT relacionada c o m o o seu efeito a n t i g o n a d o t r ó p i c o .
A P R L , c o m o o u t r o s h o r m ô n i o s hipofisários, liga-se a u m
receptor específico na m e m b r a n a celular dos seus órgãos-alvo
(mamas, glândulas adrenais, ovários, testículos, próstata, rins e
fígado). E n t r e t a n t o , o exato m e c a n i s m o intracelular da ação da
P R L não é c o n h e c i d o .
Significância Clínica
A h i p e r p r o l a c t i n e m i a é a d i s f u n ç ã o h i p o t á l a m o - h i p o f i s á r i a mais
c o m u m da E n d o c r i n o l o g i a Clínica. 6 A s concentrações de P R L
t a m b é m p o d e m estar elevadas e m m u l h e r e s q u e t ê m apenas
alterações sutis de fertilidade, como (1) anovulação c o m o u sem
irregularidade menstrual, (2) amenorréia e galactorréia, o u (3) apenas
galactorréia. O excesso de P R L é manifestado c o m freqüência nos
h o m e n s p o r o l i g o s p e m i i a e / o u i m p o t ê n c i a . A l é m disso, h o m e n s
 Distúrbios Hipofisários CAPÍTULO 39 759

Prolacíína

Fatores de estimulo Fatores inibitórios

Estrógenos Dopamina
Hipotíreoidismo Endotelina-1
EGF Calcitonina
VIP TGF-p
Oeitoeina
Serotonina TRH Dopamina
Narcóticos
Antidepressivos
Bloqueadores de H3
[• Hrpoflse
Fenotiazinas
Neurolépticos
Lactação
Estresse
Exercício
Gravidez
Traumatismo Prolactina

Lactação e gravidez
Esteroidogênese avariana e testicular
Função imunológica

Figura 3 9 - 4 Controle que regula a liberação de PRL. TRH, juntamente com uma variedade de outros
fatores, estimula a liberação de PRL da hipófise. A dopamina e outros fatores são inibidores da liberação de
PRL

c o m adenomas h i p o f i s á r i o s secretores de P R L têm, c o m freqü- QUADRO 39-1 Causas da Elevação da Prolactina

ência, macroadenomas e d i s t ú r b i o s do campo visual c o m o resul-
tado da sua compressão n o quiasma óptico. H o m e n s não t ê m o Insuficiência renal crônica
s i n t o m a s u t i l de menstruação irregular que f r e q ü e n t e m e n t e está Gravide?
presente nas m u l h e r e s c o m m i c r o a d e n o m a . Concentrações ele- Estímulo nos seios ou trauma na parede do tórax
vadas de P R L são observadas e m 3 0 % de pacientes c o m sin- Hlpotireoidismo primário
d r o m e dos ovários policísticos e pacientes c o m adenomas h i p o - Síndrome da sela va?ia
fisários c l i n i c a m e n t e silenciosa. O u t r a s causas da elevação de Adenoma íiipofisáric (microadenoma ou macroadenoma)
P R L são apresentadas na Figura 39-4 e d e v e r i a m ser considera- "Não-secretor"
das na avaliação de pacientes c o m elevada concentracão de Com galactorréia e amenorréia ou oligospermia
PRL. Idiopática
Drogas
As concentrações basais de g o n a d o t r o f i n a são baixas na
Agentes bloqueadores dopaminérgicos: fenotiazinas, butirofenonas,
m a i o r i a dos pacientes c o m h i p e r p r o l a c t i n e m i a ; a m a i o r i a dos
benzamidas (metoclopramida, sulpirida)
estudos sugere que a P R L i n i b e a liberação de G n - R H , resul-
Agentes depletores de dopamina: a-metildopamina, reserpina
t a n d o e m u m estado de h i p o g o n a d i s m o f u n c i o n a l . O u t r o s testes
Agentes dependentes de não catecolamina: TRH, estrógenos
de função h i p o f i s á r i a são geralmente n o r m a i s e m pacientes c o m
Agentes bloqueadores dos receptores H,: cimetidina
h i p e r p r o l a c t i n e m i a , exceto e m i n d i v í d u o s c o m tumores m u i t o
Antidepressivos tricíclicos
grandes. Causas hipotalámicas
C l i n i c a m e n t e , m e d i c a m e n t o s que e s t i m u l a m a liberação de Estresse
P R L são as causas mais c o m u n s q u e levam a u m q u a d r o b i o q u í -
m i c o de u m p r o l a c t i n o m a , e m u m i n d i v í d u o saudável. Q u a n d o
u m a u m e n t o significativo de P R L é c o n f i r m a d o , deve set feito u m
histórico meticuloso para se excluir a possibilidade de que o uso Metodologia Analítica
dos medicamentos não tenha ocasionado esta alteração. A P R L h u m a n a é m e d i d a n o soro p o r i m u n o e n s a i o s h o m ó l o g o s
E n c o n t r a r u m a concentração elevada de P R L e m u m paciente de ligação c o m p e t i t i v a e i m u n o e n s a i o s desenvolvidos para plata-
c o m u m t u m o r h i p o f i s á r í o não estabelece u m a Telação de causa formas automatizadas. Ensaios i m u n o m é t r i c o s de dois sítios
e efeito. Geralmente, u m a concentração de P R L acima de 200 n g / (ensaios-sandwich) que fazem uso de dois o u mais a n t i c o r p o s
m L é evidência suficiente da presença de u m t u m o r h i p o f i s á r i o d i r i g i d o s a diferentes partes da m o l é c u l a de P R L são usados em
secretor de PRL. E n t r e t a n t o , p o d e ocorrer a presença de "pseu- i n s t r u m e n t o s automatizados c o m o sinal do a n t i c o r p o rotulado
d o p r o l a c t i n o m a s " , que são grandes tumores não secretores que c o m u m a m o l é c u l a de detecção (enzima, f l u o i ó f o r o o u marcador
c o m p r i m e m a haste h i p o f i s á r i a i n t e r r o m p e n d o o f l u x o n o r m a l de q u i m i o l u m i n e s c ê n c i a ) . ' Os padrões de P R L são calibrados
do fator i n i b i d o r que é a d o p a m i n a p r o v e n i e n t e d o h i p o t á l a m o , c o n t r a materiais de referência c o m c o n h e c i d a u n i d a d e de potên-
r e s u l t a n d o e m elevações modestas nas concentrações de P R L cia i n t e r n a c i o n a l , c o m o a W H O p r i m e i r a I R P 7 5 / 5 0 4 , o segundo
(ti p ica m e nte entre 50 e 200 g / L ) . As causas da elevação de P R L padrão i n t e r n a c i o n a l (IS) 8 3 / 5 6 2 , o u o terceiro IS 8 4 / 5 0 0
são mostradas n o Q u a d r o 39-1. ( h t t p : / / w w w . n i s b c . a c . u k ) . U m a das preocupações c o m os i m u -
760 PARTE V Fisiopatologia
noensaios da PRL é o "efeito hook" ("efeito gancho") com con-
centrações altas de prolactina que afetam certos ensaios imuno-
enzimáticos. Q u a n d o se suspeita do "efeito gancho", as amostras
precisam ser diluídas e demonstradas paralelamente.
Adrenocorticotropina e Peptídeos
Relacionados
O h o r m ô n i o adrenocorticotrópíco ( A C T H ) é u m h o r m ô n i o pep-
tídico secretado pela adeno-hipófise como u m dos derivados da
pro-opiomelanocortina ( P O M C ) . Ele age principalmente no
córtex adrenal, estimulando seu crescimento e a síntese e a secre-
ção dos cor ti cos teró ides. A produção de A C T H é aumentada em
períodos de estresse. E também conhecido como corticotropina,
cortocotrofina, adrenocorticotrofina e adrenocorticotropina.
Bioquímica
O A C T H e os peptídeos relacionados originam-se da P O M C , uma
grande molécula percussora com 31 kDa de peso molecular
(Figura 39-5). A clivagem enzimática da P O M C em peptídeos
menores ocorre tanto na adeno-hipófise como na neuro-hipófise.
N a adeno-hipófise, as enzimas hidrolisam P O M C para P-LPH e
u m fragmento de 22-kDa conhecido como p r ó - A C T H . Este
ú l t i m o peptídeo é processado mais adiante ao A C T H (um peptí-
deo consistindo em 39 aminoácidos) e a u m peptídeo de 16 kDa,
pró-y-melanotropina (pró-MSH). E m troca, P-LPH é dividido em
dois peptídeos menores, P-endorfina e y-LPH. Tanto o y-LPH
como a P-endorfina são liberados pelo A C T H da adeno-hipófise,
mas somente cerca de 1/3 do p-LPH é convertido em P-endorfina.
A o contrário, a porção intermediária da hipófise (quando pre-
sente) processa totalmente P-LPH em P-endoifma, d i v i d i n d o prõ-
a-melanotropina (MSH) em a-melanotropina (a-MSH) e sepa-
rando A C T H em a - M S H e u m peptídeo do lobo intermediário
similar à corticotropina. Esses peptídeos menores são encontrados
no feto humano, restando pequenos traços na hipófise do adulto.
As mudanças observadas na pigmentação da pele em diversas
doenças endócrinas (como, por exemplo, insuficiência adrenal)
ocorrem mais pela atividade da a - M S H do que pelo excesso de
ACTH.
A l é m da P-endorfina, p-LPH contém a seqüência de amino-
ácidos de outro endógeno opióide, a metencefalina. Entretanto,
este peptídeo não é p r o d u t o da quebra de p-LPH, mas surge de
u m a molécula percussora conhecida como proencefalina. A pro-
encefalina é amplamente distribuída em neurônios por todo o
cérebro e espinha dorsal. Algumas proencefalinas são encontra-
HcN Pró-opiomelanocortina {POMC, 31 kD)
Pró-ACTH {22KD)
Pró-y-MSH (16 kD) ACTH
76 1 39
rMSH a-MSH CLIP
1 13 18 39
Figura 39-5 Diagrama representativo da P O M C e sua relaçao c o m o precursora d o A C J H, da p-LPH, d o
a - e P-MSH, e das endorfinas.
das na hipófise, mas a maior parte se localiza nas células sinteti-
zadotas de catecolamina na medula adrenal e é liberada conjun-
tamente com epinefrina e norepinefrina. U m a terceira família de
peptídeos opióides endógenos é derivada da prodinorfina, u m
p r ó - h o r m ô n i o armazenado principalmente na neuro-hipófise
onde é liberada junco com a vasopressina.
Regulação da Secreção de Adrenocorticotropina
A regulação da secreção de A C T H é descrita detalhadamente n o
Capítulo 40 e apresentada na Figura 39-6.
Significância Clínica
Na insuficiência adrenal, a liberação hipofisária de P O M C e A C T H
aumenta significativamente. Indivíduos com doença de Addison
apresentarão aumento da concentração sérica do A C T H e do M S H
como resultado da falta do feedback negativo do cortisol na hipófise.
O aumento de concentração de M S H resulta na hiperpigmentação
e escurecimento da pele, sendo esta uma característica observada
em indivíduos portadores da doença de Addison.
A l é m disso, pelo fato de a síntese do A C T H se originar do
P O M C , sua produção pela hipófise é bastante vinculada à secre-
ção de peptídeos opióides endógenos, como a P-endorfina. Os
efeitos fisiológicos dos opióides endógenos incluem (1) sedação,
(2) u m aumento do limiar de dor e (3) regulação autonômica da
respiração, da pressão sanguínea e do batimento cardíaco. Esses
peptídeos também são envolvidos em respostas endócrinas ao
estresse e balanço e podem desempenhar u m papel na regulação
da reprodução e no sistema imunológico. N e n h u m a doença,
entretanto, f o i relacionada claramente com o metabolismo desor-
denado dos peptídeos opióides, mas mudanças em suas concen-
trações plasmáticas podem acompanhar outras doenças, como a
doença de Cushing e depressão (concentrações aumentadas
de p-endorfina) ou teocromocitoma (aumento da concentração de
encefalina). Concentrações alteradas de opióides n o f l u i d o cere-
bromedular podem implicar distúrbios como síndromes de dor
crônica, esquizofrenia e depressão.
Metodologia Analítica
Métodos de imunoensaio estão disponíveis para medir tanto
A C T H como peptídeos opióides endógenos.
Medição do A C T H
O A C T H é avaliado por vários métodos de imunoensaio, como
a quimioluminescência e o ensaio de imunoadsorção enzimático
COOH
p-Lipotropina {p-LPH, 8kD)
a
1 91
"•
TLPH p-Endorfina
58 61 91
3-MSH Met-Enk
41 58 61 65

HormSnio adrenocorticotrópico
Fatores estimulatórins
Ritmo circadiana
Pulsatilidade diária
Estresse
Hipoglicemia
Norepínefrína
Acetílcolina CRH +
Exercício
Hemorragia aguda
Hipovolemia
Cirurgia
IL-6
Traumatismo
Opióides
Infecção endógenos
(-)
DHEA
< ^ ^ • 1
Androstenediona
Figura 39-6 A alça dc regulação do feedback du eixo hipotalâmico-hipofisârio-adrenal. O C R H sob influência
de fatores neurais e outros fatores modificáveis que controlam a sua secrcção pulsátil e circadiana na hipófise,
produzindo o h o r m ô n i o (ACTH). A C T H , por sua vez, estimula a glândula adrenal formando o cortisol, a
aldosterona, a deidroepiandrosterona ( D H E A ) , e a androstenediona. Os corticosteróides e o ácido
y-amincbutírico (GABA) são inibidores da liberação d o C R H e do A C T H , e o AVP estimula a liberação de
ACTH.
( E L I S A ) . Os c o m p o n e n t e s i n d i v i d u a i s dos i m u n o e n s a i o s (anti-
soro a n t i - A C T H e calibradores d o A C T H ) e ícits completos de
reagentes estão disponíveis c o m e r c i a l m e n t e . A m a i o r i a usa anti-
soro p o l i c l o n a l dir igido ao segmento biologicamente ativo da porção
N - t e r m i n a l da molécula. Esses anti-soros reagem com a porção d o
A C T H intacto (aminoácidos 1 a 39) e c o m fragmentos d o A C T H
(aminoácidos 1 a 24), e com moléculas precursoras, c o m o a P O M C
e o pró-ACTH.12
Os i m u n o e n s a i o s para o A C T H t a m b é m estão disponíveis
c o m o i n s t r u m e n t o s de i m u n o e n s a i o s automatizados que u t i l i -
zam o sinal de q u i m i o l u m i n e s c ê n c i a para m e d i r as baixas con-
centrações deste peptídeo, observado e m i n d i v í d u o s normais. A
concentração de A C T H n o plasma é n o r m a l m e n t e m u i t o baixa
(em t o r n o de 5 a 8 0 p g / m L e m amostras matutinas).
Os resultados n u m é r i c o s dos diferentes m é t o d o s de i m u n o -
ensaio d o A C T H p o d e m ser difíceis de se c o m p a r a r pelas dife-
renças de calibração. A t u a l m e n t e , l a b o r a t ó r i o s e fabricantes de
íuts comerciais geralmenre c a l i b r a m seus ensaios c o n t r a prepara-
ções de A C T H obtidas de centros de pesquisa, c o m o o A C T H
h u m a n o p u r i f i c a d o 1 a 39 ( M e d i c a i Research C o u n c i l [ M R C ]
7 4 / 5 5 5 , 6.2 1U p o r 25 jjg) f o r n e c i d o pelo N a t i o n a l I n s t i t u t e f o r
B i o l o g i c a l Standards a n d C o n t r o l ( R e i n o U n i d o ) o u A C T H
sintético 1 a 39 ( 4 . 7 1 1 U p o r 50 pg) f o r n e c i d o pelo U n i t e d States
N a t i o n a l HoTmone a n d P i t u i t a r y P r o g r a m (NIHPP; h t t p : / / w w w .
h u m c . e d u / h o r m o n e s / ) que era c o n h e c i d o a n t e r i o r m e n t e p o r
N a t i o n a l P i t u i t a r y Agency.
Medição dos Peptídeos Opióides Endógenos
B e t a - e n d o r f i n a é u m peptídeo e n d ó g e n o o p i ó i d e , e o i m u n o e n -
saio é o m é t o d o escolhido para a sua medição. Por exemplo,
ensaios i m u n o r r a d i o m é t r i c o s diretos ( I R M A s ) f o r a m desenvolvi-
Distúrbios Hipofisários CAPÍTULO 39 761
Fatores inibitórios
Corticosteróides
Hipotálamo GABA
AVP +
Hipófise
H
V (-) v
R-Endorrina (-)
ACIH
Cortisol (CPF)
Aldosterona
dos para esse p r o p ó s i t o . Os kits comerciais dos reagentes estão
a m p l a m e n t e disponíveis, e m u i t o s l a b o r a t ó r i o s de referência ofe-
recem ensaios de p - e n d o r f i n a . As concentrações de p - e n d o r f i n a
são geralmente m u i t o baixas o u indetectáveis e m i n d i v í d u o s
n o r m a i s , e pode ser necessário usar p r o c e d i m e n t o s de extração
para detectar concentrações significativas n o plasma. A especifi-
cidade dos a n t i c o r p o s comerciais para a P - e n d o r f i n a relativa a
p - L P H varia a m p l a m e n t e . C o m alguns i m u n o e n s a i o s , a reativi-
dade cruzada p o d e ocorrer e m 5 0 % das dosagens da p - L P H .
C o m a n t i c o r p o s políclonais, os resultados p o d e m ser falso-posi-
tivos d e v i d o à reatividade cruzada c o m o soro da i m u n o g l o b u l i n a
G ( p o r exemplo, e m pacientes c o m m i e l o m a secretor de i m u n o -
g l o b u l i n a G).
A amostra preferida é o plasma c o m o ácido e r i l e n o d i a m í n o -
tetraacético ( E D T A ) c o m o anticoagulante. O i n t e r v a l o de refe-
rência t í p i c o d o a d u l t o para amostras coletadas entre 6 e 10
horas da m a n h ã é de 16 a 4 8 p g / m L (5 a 30 p m o l / L ) .
A m e d i ç ã o de metencefalina n o plasma é de d i f í c i l execução
p o r causa da sua meia-vida m u i t o c u r t a (2 m i n u t o s e m e i o a
37°C). M e s m o se o sangue f o r i m e d i a t a m e n t e congelado e cen-
t r i f u g a d o sob refrigeração, perde-se e m t o r n o de 5 0 % da encefa-
lina, a não ser que a amostra tenha sido coletada c o m 23 m m o l / L
de ácido cítrico. 1 F o r a m desenvolvidos kits comerciais para a
m e d i ç ã o de metencefalina e a n t i c o r p o s a n t i e n c e f a l i n a estão dis-
poníveis.
Gonadotrofinas (Hormônio Folículo
Estimulante, Hormônio Luteinizante)
O h o r m ô n i o folículo estimulante (FSH) é sintetizado na adeno-
h i p ó f i s e e ( I ) estimula o crescimento e maturação de folículos
ovarianos, (2) estimula a secreção de estrógeno, (3) p r o m o v e
762 PARTE V Fisiopatologia

mudanças endomerriais características da p r i m e i r a fase (fase pro-
liferativa) d o ciclo menstrual, e (4) estimula a espermatogênese
( C a p í t u l o 42). É c o n h e c i d o , t a m b é m , c o m o f o l i t r o p i n a . O hor-
m ô n i o luteinizante ( L H ) t a m b é m é sintetizado na adeno-hipófise
e age c o m o F S H para p r o m o v e r ovulação e secreção de andró-
genos e progesterona. Ele i n i c i a e m a n t é m a segunda fase (secre-
tora) d o ciclo menstrual. H m fêmeas, é responsável pela formação
do c o t p o lúteo e, e m machos, estimula o desenvolvimento e
atividade f u n c i o n a l das células de Leydig testiculares ( C a p í t u l o
42). L H t a m b é m é c h a m a d o de hormônio estimuíánte tLis céluhis
intersticiais o u lutropina.
Bioquímica
Os h o r m ô n i o s glicoprotéicos da hipófise ( L H , F S H e T S H ) e da
placenta ( g o n a d o t r o f i n a c r o n i ô n i c a [GC]) são compostos p o r
duas cadeias peptídicas (geralmente classificadas c o m o subunida-
des a e P), cada u m a v i n c u l a d a a grupos de carboidratos substi-
tuíveis. A porção do c a r b o i d r a t o , que corresponde a 1 5 % a 3 1 %
d o peso molecular, i n c l u i (1) fucose, (2) manose, (3) galactose,
(4) glucosamina, (5) galactosamina e (6) ácido siálico. A s subuni-
dades a desses h o r m ô n i o s são similares entre si e intercambiá-
veis. As subunidades p apresentam diferenças nas seqüências de
aminoácidos entre os vários h o r m ô n i o s , c o n f e r i n d o maior especi-
ficidade h o r m o n a l e imunológica. As subunidades a isoladas são
destituídas de atividade biológica. As subunidades P isoladas
p o d e m ter u m a pequena atividade biológica intrínseca, mas a
atividade t o t a l é o b t i d a q u a n d o as subunidades oc e P são recom-
binadas. Isso sugere que a presença de ambas subunidades é
i m p o r t a n t e para o r e c o n h e c i m e n t o do receptor específico e que
a s u b u n i d a d e P é responsável p o r fornecer a resposta biológica
específica.
As células gonadotrópicas da adeno-hipófise secretam F S H
( M W 3 0 k D a ) e L H ( M W 3 2 k D a ) . Por estes dois h o r m ô n i o s
c o n t r o l a r e m a atividade f u n c i o n a l das gônadas, eles são agrupa-
dos sob o t e r m o genérico de gonadotrofinas. A regulação da secre-
ção g o n a d o t r ó p i c a n o sexo f e m i n i n o e m a s c u l i n o é apresentada
na Figura 39-7.
Ação Fisiológica
E m fêmeas, o F S H estimula o crescimento dos folículos ovarianos
e, na presença d o L H , p r o m o v e secreção de estrógenos pelos
folículos maduros. O L H causa, nas fêmeas, ovulação e liberação
de óvulos d o f o l í c u l o ovariano, o que é previamente a m a d u r e c i d o
sob a i n f l u ê n c i a d o F S H , e causa luteinização do f o l í c u l o r o m p i d o
para f o r m a r o c o r p o lúteo. O c o r p o l ú t e o e m seguida secreta
t a n t o a progesterona c o m o o estradiol sob a i n f l u ê n c i a da libera-
ção p u l s á t i l d o L H . M o sexo m a s c u l i n o , o F S H estimula a esper-
matogênese pelas células germinativas nos testículos e o L H é
responsável pela produção de testosterona pelas células Leydig.
Regulação e Significância Clínica
A regulação da secreção do L H e F S H e sua significância clínica
e m E n d o c r i n o l o g i a R e p r o d u t i v a é discurida n o C a p í t u l o 42.
Metodologia Analítica
V á r i o s diferentes métodos de i m u n o e n s a i o t ê m sido desenvolvi-
dos para d e t e r m i n a r os níveis de F S H e L H n o sangue e na u r i n a .

Gonadotrofinas

Falnroc Fatores inibitórios

oetim.ilot/Srinc Testosterona
Estrógenos Estradiol
Hipotálamo
Norepinefrina Progesterona
inibiria
Dopamina
Gn-RH + Opióides endógenos

Hipófise
H
FSH
(+.-)
H

LH

FSH
Inibina

LJVEJI I U Testículos

LZMJ
Estradiol Progesterona Testosterona

Figura 39-7 A alça do feedback regulatório d o eixo hipotalàmico-hipofisário-gonadal. O estimulo neural e

sensorial d o cérebro estimula a liberação d o Gn-RH. O Gn-RH, em contrapartida, estimula a síntese e liberação
das gonadotrofinas FSH e LH, que agem nas gônadas (ovários e testículos) para estimular a maturação e a
ovulação, e a esteroidogênese (escradiol e progescerona), no sexo feminino, e a espermatogênese e a produção de
testosterona, n o sexo masculino. A inibina formada pelos ovários e testículos, juntamente c o m estradiol e
testosterona, responde negativamente ao eixo hipotalâmico-hipofisário, m o d u l a n d o a liberação d o Gn-RH, d o
FSH e o LH.

Existe uma quantidade grande de íuts comerciais confiáveis dis-
poníveis tanto para o teste manual como com o uso de instru-
mentos de imunoensaio automatizados. 6
Geralmente, a maior parte dos imunoensaios para FSH e L H
apresenta menos de 1% de reatividade cruzada com T S H ou
h C G ou com suas cadeias a ou P livres como resultado da
especificidade dos anticorpos utilizados na medição. Por
exemplo, a interferência do h C G nos ensaios do L H foi essen-
cialmente eliminada (< 0,008% de reatividade cruzada), e os
ensaios imunométricos que utilizam instrumentos automatiza-
dos apresentam excelente precisão de ensaio (coeficientes de
variação interensaio [CVs] de ± 10%) e limites de detecção
menores de 0,2 I U / L . 1 4 Este ú l t i m o é especialmente importante
na avaliação de crianças pré-púberes e pacientes com distúrbios
hipotalâmicos, quando as concentrações de L H são baixas. Os
valores esperados do FSH e L H no soro são apresentados na
Tabela 45-1 no Capítulo 45.
Tireotropina
A tireotropina é u m h o r m ô n i o glicoprotéico sintetizado pelas
células tireotróficas da adeno-hipófise que promove o cresci-
mento e a captação do iodo pela tireóide, estimulando a síntese
e secreção dos hormônios tireoidianos. Também é chamado de
h o r m ô n i o estimulante da tireóide (TSH). E u m peptídeo com
peso molecular de 26,6 kDa. U m a molécula de T S H consiste
em duas subunidades a e P associadas de forma não covalente,
com a subunidade a quimicamente similar às subunidades J3 de
L H , FSH, e h C G . O T S H (1) estimula o crescimento e a vascu-
larização da tireóide, (2) estimula o crescimento das células foli-
culares tireoidianas e (3) estimula as várias etapas da síntese dos
hormônios da tireóide. Isso i n c l u i a (1) captação de iodo, (2)
organificação do todo sobre a tirosina, (3) união das moléculas
de tirosma e (4) liberação proteolítica do h o r m ô n i o tireoidiano
armazenado na tireoglobulina.
A regulação da secreção de T S H , sua significância clínica e
métodos para sua determinação são discutidos detalhadamente
no Capítulo 41.
HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE
O sistema neuro-hipofisário compreende o tecido neural e os
neurônios do núcleo supra-óptico e paraventricuíar do hipo-
tálamo 11 Estes neurônios passam através da eminência média e
do pedículo hipofisário, e as terminações nervosas projetam-se
para o lobo posterior da hipófise. Os corpos destes neurônios
sintetizam e secretam arginina vasopressina (AVP) e ocitocina, A
arginina vasopressina também é conhecida como h o r m ô n i o anti-
diurético (ADI1). A m b o s são nonapeptídeos ( M W 1080 Da)
consistindo em u m hexapeptídeo cíclico e três cadeias laterais
de aminoácidos. A estrutura da ocitocina é similar à do A D H
s são conhecidos por inibir a liberação de AVP, levando à diurese
r i
Cys — Tyr — Phe — Glr — Asn — Cys — Pro — Arg — Gly — NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 que determinam a liberação de AVP. Este centro tem u m ponto
Arginina vasopressina
s e os Tins sãn coordenadas em u m sistema complexo para manter
r i
Cys —Tyr — lie — Gln — Asn — Cys — Pro — Leu — Gly — NIH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Ocitocina
Figura 39-8 A seqüência de aminoácidos do AVP e da ocitocina.
Distúrbios Hipofisários CAPÍTULO 39 763
(Figuia 39-8), porém com uma isoleucina no lugar da fenilala-
n m a n a p o s i ç ã o 3 e leucina n o lugar da a r g i n i n a n a posição 8
Arginina Vasopressina
AVP é formada pelas células neuronais do núcleo hipotalâmico e
armazenada na neuro-hipófise. E m humanos, ela contém arginina
na posição 8 (no porco e no hipopótamo, a lisina é encontrada
nesta posição). AVP (1) estimula a contração dos músculos dos
capilares e das arteríolas, elevando a pressão sanguínea; (2) promove
a contração da musculatura intestinal, aumentando o peristal-
tismo; (3) influencia na contração do útero; e (4) tem u m efeito
específico nas células epiteliais dos túbulos coletores renais, aumen-
tando a reabsorção de água independentemente de solutos, cau-
sando a concentração de urina e diluição do soro. Sua taxa de
secreção é regulada principalmente pela osmolaridade do plasma.
Bioquímica
A AVP é sintetizada como parte de uma grande molécula pre-
cursora (pré-ptó-vasopressina) que inclui uma proteína específica
de ligação denominada neurofisina. Esta última serve como uma
proteína carreadora durante o transporte axonal e seu armaze-
namento. A ocitocina tamDém é sintetizada como parte de u m
pré-pró-hormônio j u n t o com a proteína de ligação neurofisina.
Esses complexos moleculares são armazenados em grânulos
secretórios que migram pelos axônios por 12 a 14 horas antes
de alcançarem a neuro-hipófise para armazenamento A libera-
ção dos hormônios da neuro-hipófise para dentro da circulação
portal ocorre por via exoeitose dependente de cálcio estimu-
lando as células neuronais. Em p H fisiológico, o AVP e a ocito-
cina circulam n o plasma principalmente nas suas formas livres.
Regulação da Secreção
A osmolalidade do sangue é o principal regulador da secreção de
AVP Osmorreceptores localizados nos corpos celulares dentro ou
próximo ao núcleo magnocelular do hipotálamo respondem a
mudanças da osmolalidade do plasma. U m aumento inferior a 2%
na osmolalidade do fluido extracelular causa redução das células
osmorreceptoras com estímulo da liberação de AVP da neuro-hipófise
(Figura 39-9). Uma osmolalidade de plasma acima de 280 m O s m / k g
é considerada o limiar para a liberação de AVP.
Apesar do mecanismo osmorreceptor, a regulação fisiológica
da secreção de AVP também envolve u m mecanismo de pressão-
volumc que é distinto do sensor osmótico. Neste segundo pro-
cesso, a liberação de AVP é regulada pelos barorreceptores que
respondem às alterações no volume sanguíneo. Por exemplo,
uma redução no volume plasmático ou na pressão sanguínea, ou
ambos, estimula a secreção de AVP. Outros estímulos não-osmó-
ricos para a liberação e AVP incluem (1) dor, (2) estresse, (3) sono,
(4) atividade física e (5) agentes químicos, como catecolaminas,
angiotensina II, opiáceos, prostaglandinas, anestésicos, nicotina
e barbitúricos. Agentes como álcool, fenitoína e glicocorticóides
e desidratação fisiológica.
O centro da sede é regulado por muitos dos mesmos fatores
fixo mais alto que os osmorreceptores e responde a osmolalida-
des acima de 290 m O s m / k g . Respostas envolvendo AVP, sede,
a osmolalidade do plasma em indivíduos saudáveis dentro de
uma margem estreita (284 a 295 m O s m / k g ) .
Ações Fisiológicas
A maior função fisiológica da A V P é o controle da homeostase
da água, que permite que os rins reabsorvam água e concentrem
764 PARTE V Fisiopatologia

2% de aumento na 10% de decréscimo do

Os estados poliúricos são divididos em três categorias princi-
osmolalidade do LEC volume circulatório
pais: (1) produção deficiente de AVP (diabetes insipidus hipotalâ-
mico ou central [ D I central]), (2) ação deficiente de AVP nns rins
(diabetes insipidus nefrogênico [ D I nefrogênico]), e (3) ingestão
Osmorreceptor do SNC Ba ror receptor excessiva de água (polidipsia psicogênica). A diurese osmótica
/ também pode produzir poliÚTia e polidipsia. O diabetes meüitus
descompensado é uma causa c o m u m de diurese osmótica devido
ao aumento do aporte de glicose nos rins.
."•STBjfiC SQ ADH

j;
Angiotansina II
Diabetes Insipidus Hipotafâmico. O D I hipotalâmico também é

Antidiurese OPR - -Sede

K conhecido como diabetes insipidus neurogênico, central ou cra-
niano. E causado por uma falha na hipófise em secretar quanti-
dades normais de AVP em resposta a fatores osmorregulatórios.

Conservação de Égua
L li
'Aquisição de água
\ outros casos são associados a (1) neoplasias, (2) neurocirurgia,
^TVolume circulatório
ANP
^•Osmolalidade da ECF
Figura 39-9 E l e m e n t o s - c h a v e da h o m e o s t a s e da água. As l i n h a s
s ó l i d a s i n d i c a m as vias c s m o t i c a m e n t e e s t i m u l a d a s , e as linhas tracejadas
n o alto i n d i c a m as vias e s t i m u l a d a s p a r v o l u m e . A s l i n h a s tracejadas
inferiores i n d i c a m as vias q u e e x e r c e m feedback negativo. A b r e v i a ç õ e s :
A N P , p e p t í d e o n a t n u r é t i c o atrial; AVP, arginina vasopressina; S N C ,
s i s t e m a n e r v o s o central; ECF, l í q u i d o extracelular; O P R , r e f l e x o
orofaringen. ( D e Reeves W , A n d r e o l i T. T h e p o s t e r i o r pituifary a n d
water m e t a b o l i s m . I n W i l s o n JD, Foster D W , eds. W i l l i a m s cextbook o f
e n d o c r i n o l o g y , S t h ed. P h i l a d e l p h i a : W B S a u n d e r s C o , 1992:312.)
urina (Figura 39-9). Q u a n d o liberado, em concentração sufi-
ciente, a AVP também induz vasoconstrição generalizada que leva
a u m aumento na pressão sanguínea arterial. Acredita-se que a
AVP tenha um papel importante na manutenção da pressão
arterial durante a hemorragia. A liberação de AVP no sistema
portal htpofisário também aumenta a ação do C R H , que esti-
mula a liberação do A C T H da adeno-hipófise. Entretanto, a AVP
parece não afetar a liheração dos outros hormônios adeno-hipo-
fisários.
Significância Ciínica
Distúrbios na atividade da AVP foram divididos em hipofunção
(poliúria) e hiperfunção (síndrome da secreção inapropriada de
h o r m ô n i o antidiurético [S1ADH]).
Estados Poliúricos
A produção ou ação deficiente da A V P resulta em poliúria
causada pela falência dos túbulos renais em reabsorver água livre
de solutos.11 Sob circunstâncias normais, a produção de urina é
largamente dependente da ingesta de fluidos. Desse modo, u m
limite arbitrário para avaliar o volume n o r m a l da diurese é difícil
de ser definido. Quando a diurese é maior que 2,5 l y d i a , uma
investigação clínica e laboratorial geralmente está indicada; na
deficiência completa de AVP, o volume da diurese deve se apro-
ximar-se a 1 L / h . Se a resposta à sede é normal, ocorrerá u m
aumento na ingestão de fluidos (polidipsia). Se o acesso à água
não for restrito, a osmolalidade do plasma e os soros eletrolíticos
geralmente voltarão ao normal.
A incidência de D I central é de 1 para cada 25.000 indivíduos.
E m 30% dos pacientes, o D I central ocorre sem causa aparente;
(3) traumatismo craniano, (4) distúrbios isquêmicos ou hipóxi-
cos, (5) doenças granulomatosas, (6) infecções ou (7) doenças
auto-i munes.
Diabetes Insipidus Nefrogênico. O D I nefrogênico resulta da
ANP - falha do r i m em responder a concentrações normais ou elevadas
da AVP. Na maioria destes pacientes, a AVP é incapaz de estimu-
lar a formação de adenosina monofosfato cíclica (AMPc).
Acredita-se que mutações no receptor da A V P e mutações nos
canais de água aquaporina-2 sejam responsáveis por este distúr-
bio. A forma de mutação do receptor AVP no D I nefrogênico
está ligada ao cromossomo X, e afetando mais indivíduos do sexo
masculino. As mulheres estão mais propensas a cerem u m defeito
no gene dos canais de água aquaporina-2 no cromossomo 12,
ql2-13, produzindo uma doença autossômica recessiva. Formas
adquiridas de D I nefrogênico podem ser causadas por (1) doenças
metabólicas (hipocalemia, hipercalcemia e amiloidose), (2) drogas
(lítio, demecloriclina, e barbitúricos) e (3) distúrbios renais
(doença policística e insuficiência renal crônica). O D I nefrogê-
nico também pode ser observado na ausência desses fatores
(forma idiopátíca).
Polidipsia Psicogênica OU Primária. U m a ingesta crônica e exces-
siva de água suprime a secreção de AVP e produz poliúria hipo-
tônica. A poliúria e a polidipsia geralmente não são sustentadas,
tanto no D I central como no D I nefrogênico. A poliúria noturna
também é menos freqüente. Fatores psicogênicos são mais comu-
mente associados a este distúrbio, mas a doença hipotalâmica
que afeta o centro da sede pode ser, também, responsável. As
drogas também afetam o centro da sede e resultam em polidipsia
primária.
Síndrome da Secreção Inapropriada de Hormônio Antidiurético
A síndrome da secreção inapropriada de h o r m ô n i o antidiuré-
tico (SIADH) refere-se à autônoma e prolongada produção de
AVP na ausência de estímulo conhecido para sua liberação. Nesta
síndrome, as concentrações plasmáticas do AVP estão "inapropria-
damente" aumentadas com relação à baixa osmolalidade do plasma
e a u m volume de plasma normal ou elevado. A S I A D H pode ser
resultado de (1) produção de AVP por neoplasias malignas (como
o carcinoma pulmonar de pequenas células), (2) presença de
doenças agudas e crônicas no sistema nervoso central, (3) doenças
pulmonares, ou (4) efeito colateral de alguns medicamentos. Além
disso, aproximadamente 10% de pacientes que sofreram cirurgia
hipofisária têm uma S I A D H passageira, cerca de 8 a 9 dias após
a cirurgia (quando já estão em casa), que responde à restrição à
água (2 a 3 dias) e não tem recorrência. Na S I A D H , u m excesso
primário de AVP, juntamente com entrada irrestrita de f l u i d o ,
promove o aumento da reabsorção da água livre pelo r i m . O
resultado é u m volume de urina reduzido, e uma elevada concen-
tracão de sódio e aumento da osmolalidade urinária. C o m o con-

seqüência da retenção de água, estes pacientes apresentam expan-
são de v o l u m e . O a u m e n t o n o v o l u m e intravascular causa hemo-
d i l u i ç ã o acompanhada p o r h i p o n a t r e m i a d i l u c i o n a l e baixa
osmolalidade de plasma. A expansão do v o l u m e t a m b é m reduz
a reabsorção renal de sódio, e, desse m o d o , posteriormente,
ocorre a u m e n t o da concentração de sódio na urina.
A causa mais c o m u m de h i p o n a t r e m i a d i l u c i o n a l e m pacientes
hospitalizados é a S I A D H . 1 1 Entretanto, outras doenças causam
hiponatremia d i l u c i o n a l e devem ser diferenciadas da S I A D H .
Essas condições i n c l u e m (1) insuficiência cardíaca congestiva,
(2) insuficiência renal, (3) síndrome nefrótica, (4) cirrose hepática
e (5) h i p o t i r e o i d i s m o . A administração excessiva de f l u i d o s h i p o -
tô nicos e tratamentos c o m drogas que estimulam a A V P (como
clorpropamida, vincristina, clofibrato, carbamazepina, nicotina,
fenotiazinas e ciclo fosfamida) t a m b é m causam h i p o n a t r a m i a dilu-
cional. A h i p o n a t r e m i a t a m b é m pode ocorrer devido à perda renal
o u extra-renal de sódio (hiponatremia deplecional), resultado de
vômitos, diarréia, sudorese excessiva, abuso de diuréticos, nefropa-
tia perdedora de sal o u deficiência de mineralocorticóide.
As manifestações clínicas da h i p o n a t r e m i a não são específi-
cas. Fraqueza e apatia o c o r r e m e m casos leves, e mudanças n o
sistema nervoso central (letargia, coma e apoplexia) são presentes
na m a i o r i a dos casos graves. N e n h u m s i n a l o u s i n t o m a é espe-
cífico da S I A D H . A h i s t ó r i a clínica, o exame físico e os resulta-
dos de testes de r o t i n a de l a b o r a t ó r i o geralmente sugerem que a
h i p o n a t r e m i a seja causada p o r d i l u i ç ã o o u depleção.
As medições do sódio e da o s m o l a l i d a d e sérica e u r i n á r i a ,
c o m b i n a d a s c o m a avaliação clínica d o estado do v o l u m e , geral-
m e n t e p e r m i t e m u m diagnóstico d i f e r e n c i a l a p r o p r i a d o das con-
dições h i p o n a t r ê m i c a s . O paciente típico c o m S I A D H tem u m
plasma h i p o s m o l a r (< 270 m O s m / k g ) , u m a o s m o l a l i d a d e uriná-
r i a lig e ira mente m a i o r que a d o plasma, além de apresentar u m a
concentração de sódio u r i n á r i o i n a p r o p r i a d a m e n t e elevada (de
4 0 a 8 0 m m o l / L ) . Pacientes c o m h i p o n a t r e m i a d i l u c i o n a l resul-
tante da ingesta excessiva de água t ê m u m plasma h i p o t ô n i c o ,
a c o m p a n h a d o de u m a concentração de sódio u r i n á r i o baixo
( i n f e r i o r a 2 0 m m o l / L ) , e c o m u m a u r i n a d i l u í d a ( c o m osmola-
lidade i n f e r i o r à da d o plasma). Pacientes c o m h i p o n a t r e m i a
d i l u c i o n a l causada p o r perda de sódio extra-Tenal t ê m plasma
h i p o t ô n i c o , baixa concentração sódica na u r i n a (geralmente infe-
rior a 20 m m o l / L ) c o s m o l a l i d a d e de u r i n a mais elevada q u e a
do plasma. Pacicntcs c o m h i p o n a t r e m i a d e p l e c i o n a l causada
pela d i f i c u l d a d e dos rins e m reabsorver o sódio apresentam
resultados similares, exceto p o r t e r e m concentrações de sódio
u r i n á r i o elevadas.
Se a causa para a h i p o n a t r e m i a permanecer não esclarecida
depois que os testes citados a n t e r i o r m e n t e f o r e m realizados, o
teste de privação h í d r i c a p o d e r á ser realizado. Esse teste, entre-
t a n t o , é p o t e n c i a l m e n t e perigoso e m pacientes c o m h i p o n a t r e -
m i a grave e não deverá ser realizado se a concentração de sódio
n o soro for i n f e r i o r a 130 m m o l / L . Pacientes c o m S I A D H apre-
sentam redução na excreção da água livre e falha na capacidade
de d i l u i ç ã o da u r i n a . Medições de A V P n o plasma não são
geralmente necessárias para se fazer o diagnóstico de S I A D H ,
mas pode-se esperar que os valores basais estejam inapropriada-
m e n t e altos c o m relação à h i p o s m o l a r i d a d e plasmática. A inter-
pretação das concentrações plasmáticas de A V P é muitas vezes
complicada, p o r q u e os valores estão sempre d e n t r o do i n t e r v a l o
de referência o u são indetectáveis. 51
Metodologia Analítica
N u m e r o s o s imunoensaios para m e d i r a A V P no plasma o u na
u r i n a f o r a m descritos. N a m a i o r parte das análises plasmáticas,
é exigido u m p r o c e d i m e n t o p r e l i m i n a r de extração para concen-
Distúrbios Hipofisários CAPÍTULO 39 76S
trar o valor m o m e n t â n e o do h o r m ô n i o presente na amostra e
remover substâncias interferentes não específicas. O s intervalos
de referência para a A V P são e n c o n t r a d o s na Tabela 45-1 do
C a p i t u l o 45.
Ocitocina
O c i t o c i n a é u m n o n a p e p t í d e o que p r o m o v e contrações uterinas,
estimula a lactação e c o n t r i b u i n o segundo estágio do t r a b a l h o
de parto.
Bioquímica
A o c i t o c i n a é sintetizada no h i p o t á l a m o c o m o parte de u m pré-
p r ó - h o r m ô n i o , j u n t a m e n t e c o m u m a proteína de ligação chamada
de neurofisina. Esses complexos moleculares são armazenados e m
grânulos secreto rios que m i g r a m para os axônios p o r 12 a 14
horas antes de alcançarem a neuro-hipófise paTa armazenamento.
A liberação da o c i t o c i n a na circulação ocorre p o r exocitose
dependente de cálcio, e s t i m u l a n d o as células neuronais. A ocito-
cina existe no plasma p r i n c i p a l m e n t e na sua f o r m a livre.
Secreção
O p r i n c i p a l estímulo para a liberação da o c i t o c i n a é a amamen-
tação. A estimulação de receptores táteis localizados ao redor dos
m a m i l o s i n i c i a u m a ação p o t e n c i a l que se propaga ao l o n g o das
fibras nervosas c o n d u t o r a s através da m e d u l a espinal e d o
mesencéfalo para o h i p o t á l a m o . O s corpos celulares d o núcleo
paraventricular são então estimulados, r e s u l t a n d o em u m a libe-
ração episódica da ocitocina. Receptores n o Útero e, possivel-
mente, na mucosa vaginal p o d e m , t a m b é m , iniciar ações poten-
ciais nas fibras nervosas aferentes, que, p o r f i m , estimularão a
liberação de o c i t o c i n a na neuro-hipófise. Os estrógenos aumen-
t a m a resposta da o c i t o c i n a a esses estímulos. A i n f l u ê n c i a de
outras partes do cérebro na liberação da o c i t o c i n a foi descrita;
o estresse e m o c i o n a l , por exemplo, i n i b e a lactação.
Ações Fisiológicas
A o c i t o c i n a está presente e m h o m e n s e mulheres, mas seus
efeitos fisiológicos são c o n h e c i d o s apenas nas mulheres. A oci-
t o c i n a estimula a contração do m i o m é t r i o u t e r i n o apenas n o
útero estimulado pelo estrógeno, além de ativar a muscul at ura
lisa associada à liberação de leite c o m a lactação. Desse m o d o ,
os efeitos da o c i t o c i n a parecem l i m i t a d o s a eventos da gestação
e lactação. A o c i t o c i n a t e m sido usada c o m o u m agente terapêu-
tico i n d u t o r de parto, mas o m e c a n i s m o fisiológico pelo q u a l ela
i n d u z as contrações uterinas permanece obscuro. Existe alguma
evidência que mostra q u e a o c i t o c i n a estimula a p r o d u ç ã o de
prostaglandina, o que p o d e ser o veiculo através d o q u a l a con-
t r a t i l i d a d e do m i o m é t r i o é a u m e n t a d a . Existem evidências i n d i -
cando que a o c i t o c i n a p o d e afetar o sistema nervoso central e,
deste m o d o , modulaT o c o m p o r t a m e n t o h u m a n o . Acredita-se
que os progestágenos n e u t r a l i z e m as ações da ocitocina.
Metodologia Analítica
Numerosos imunoensaios para medição da ocitocina plasmática
ou u r i n á r i a f o r a m descritos. 11 E n t r e t a n t o , sua aplicação clínica de
rotina t e m sido l i m i t a d a p o r causa da falta de relevância fisiológica
a distúrbios de o r d e m reprodutiva. Intervalos de referência para
a ocitocina são encontrados na Tabela 45-1 do C a p í t u l o 45
AVALIAÇÃO DA RESERVA DA
ADENO-HIPÓFISE
A avaliação da função e n d ó c r i n a é u m a parte i m p o r t a n t e d o
gerenciamento de pacientes c o m t u m o r e s h i p o f i s á r i o s . O s
766 PARTE V Fisiopatologia
objetivos dos testes que avaliam as funções hipofisárias em
pacientes c o m estes tumores é a detecção das deficiências h o r m o -
nais antes e após o tratamento e reconhecimento de tumores
secretores.
A avaliação da função da adeno-hipófise e neuro-hipófise em
pacientes com tumores hipofisários é importante por duas razões.
A primeira é identificar estados clínicos relevantes de deficiência
h o r m o n a l causados pelo p r ó p r i o t u m o r . A segunda é para a
reavaliação de pacientes após cirurgia o u radioterapia para detec-
tar as deficiências h o r m o n a i s conseqüentes ao tratamento inva-
sivo. O teste da função hipofisária é geralmente feito sob condi-
ções basais, mas t a m b é m sob condições provocativas para trazer
à tona deficiências pequenas o u sutis que são observadas em
doenças da glândula adrenal, tireóide o u gônadas. Geralmente,
não é necessária uma avaliação da reserva hipofisária para o G H
ou PRL em pacientes adultos, porque acredita-se que a deficiên-
cia desses h o r m ô n i o s não seja clinicamente importante.
Os baixos limites de detecção dos novos imunoensaios de
dois sítios de ligação para a medição dos h o r m ô n i o s hipofisários
possibilitam distinguir u m valor anormalmente baixo de u m
valor no limite inferior do intervalo de referência. A avaliação da
função hipofisária deve i n c l u i r sinais e sintomas clínicos de
deficiência h o r m o n a l e a medição de h o r m ô n i o s secretados pela
glândula endócrina pertinente (por exemplo, tiroxina, cortisol e
testosterona); os novos ensaios ultra-sensíveis para T S H , FSH, L H
e A C T H p e r m i t e m uma distinção mais acurada de u m verdadeiro
resultado baixo de u m resultado n o r m a l baixo.
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Adrenal
U m a concentração n o r m a l de cortisol no soro m a t i n a l geral-
mente é uma evidência adequada de que o eixo hipotalâmico-
hipofisário-adrenal está intacto e f u n c i o n a n d o corretamente
Ocasionalmente, o teste de estímulo c o m Synacthen® ( u m
potente análogo do A C T H ) é usado quando os resultados do
cortisol matinal são baixos (inferiores a 5 p g / d L ) ou quando há
u m a forte suspeita clínica de insuficiência adrenal. Este teste
provocativo é feito obtendo-se u m a amostra basal de cortisol
seguida pela administração intravenosa (IV) de 250 pg de Synac-
t h e n ( A C T H ) . E m seguida, amostras para a dosagem do cortisol
são coletadas em 30 a 60 m i n u t o s após a administração intrave-
nosa do A C T H sintético. U m a resposta após a administração do
A C T H com valor de pico acima de 18 p g / d L para o cortisol
plasmático é considerada normal.
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Tireoidiano
Q u a n d o o resultado da concentração sérica da tiroxina livre (FT 4 )
ou do T S H ultra-sensível são normais, entende-se que o eixo
hipotalãmico-hipofisáno-tireoidiano está intacto. Entretanto, se
há suspeita clínica de que haja u m hipotireoidismo p r i m á r i o ,
medição simples de concentração basal de T S H pode ser sufi-
ciente na confirmação do diagnóstico. E m pacientes c o m histó-
rico de doenças hipofisárias e hipotiTeoidismo secundário, a
concentração sérica do T S H é freqüentemente normal; assim,
nessa situação, a concentração de FT4 é o melhor teste para medir
a normalidade do eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano. As
melhorias na sensibilidade dos restes de terceira geração do T S H
p e r m i t i r a m a detecção de anormalidades do eixo hipotalâmico-
hipofisário-tireoidiano b e m mais precocemente.
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Gonadal
A anamnese e o exame físico são extremamente úteis na avaliação
do estado do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadai, particular-
mente em mulheres durante a fase reprodutiva. 1 A presença de
ciclos menstruais regulares na m u l h e r na fase reprodutiva geral-
mente indica a integridade d o eixo hipotalâmico-hipofisário-
gonadal. A avaliação laboratorial basal do eixo hipotalãmico-
hipofisário-gonadal deve i n c l u i r a medição das gonadotrofinas
séricas ( L H e FSH) e os esteróides sexuais (estradiol em mulheres
e testosterona nos homens). O teste de estimulo com o uso do
G n - R H e medições do FSH e do L H são úteis em pacientes
selecionados. Esses testes, entretanto, são conhecidos p o r serem
não confiáveis na diferenciação entre doenças hipofisárias e hipo-
talâmicas; desse m o d o , o médico é geralmente dependente de
u m a determinação acurada das gonadotrofinas e dos esteróides
sexuais, juntamente c o m julgamento clínico.
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CAPÍTULO 4 0
Distúrbios Adrenoeortieais*
OBJETIVOS
1. Descrever a estrutura e função do córtex adrenal.
2. Fazer um diagrama da biossíntese de hormônios adrenocorticais a
partir do colesterol.
3. Listar os hormônios sintetizados por cada zona específica do córtex
adrenal e apresentar suas funções.
4. Descrever os seguintes distúrbios adrenais:
Doença de Addison
Síndrome de Conn
Síndrome de Cushing
5.
Hiperplasia congênita da adrenal
Listar os exames laboratoriais usados para avaliar a função
adrenocortical.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A l d o s t e r o n a : O p r i n c i p a l h o r m ô n i o esteróide
m i n e r a l o c o r t i c ó i d e secretado pelo c ó r t e x a d i e n a l . Ele
c o n t r o l a o e q u i l í b r i o h i d r o s s a l i n o renal.
A n d r ó g e n i o s : U m a classe de h o r m ô n i o s sexuais que p r o d u z e m
masculinização.
A n d r o s t e n e d i o n a : U m esteróide a n d r o g ê n i c o p r o d u z i d o pelos
testículos, c ó r t e x a d r e n a l e ovários. Ele ocorre n a natureza
1 5
c o m o A" -androstenediona e A -androstenediona. A
a n d r o s t e n e d i o n a é convertida m e t a b o l i c a m e n t e e m
testosterona e o u t r o s andrógenios.
C o r t i s o l : O p r i n c i p a l g l i c o c o r t i c ó i d e a d r e n a l sintetizado na
zona fasciculada d o córtex adrenal. Ele afeta o m e t a b o l i s m o
da glicose, proteínas e l i p í d i o s e t e m ' a t i v i d a d e
m i n e r a l o c o r t i c ó i d e apreciável.
D e s i d r o e p i a n d r o s t e r o n a ( D H E A ) : Esteróide secretado pelo
córtex adrenal. E o p r i n c i p a l precursor d o a n d r ó g e n i o nas
mulheres.
D o e n ç a de C u s h i n g : U m d i s t ú r b i o caracterizado p o r u m
a u m e n t o da concentração de h o r m ô n i o g l i c o c o r t i c ó i d e
a d r e n a l n a c o r r e n t e sanguínea.
G l i c o c o r t i c ó i d e s : Q u a l q u e r substância d o g r u p o de esteróides
C 2 1 p r o d u z i d o s pelo córtex adrenal q u e r e g u l a m o
m e t a b o l i s m o dos carboidratos, l i p í d i o s e proteínas. Eles
t a m b é m i n i b e m a secreção de a d r e n o c o r t i c o t r o f i n a ,
possuem atividade a n t i i n f l a m a t ó r i a p r o n u n c i a d a e
d e s e m p e n h a m u m papel e m u m a variedade de processos
h o m e o s t á ticos.
M i n e r a l o c o r t i c ó i d e s : Q u a l q u e r substância d o g r u p o de
corticosteróides C Z 1 ( p r i n c i p a l m e n t e aldosterona) que
r e g u l a m o balanço h í d r i c o e de eletrólitos d o c o r p o .
R e n i n a : E n z i m a da classe das hidrolases que catalisa a clivagem
da ligação leucina-leucina n o a n g i o t e n s i n o g ê n i o para gerar
angiotensina I.
* 0 autor agradecidamente reconhece a contribuição pTévia de Ronald ].
Whitley, na qual se baseia paTtes deste capítulo.
Laurence M. Demers, Ph.D., F.A.C.B., D.A.B.G.G.
Z o n a Fasciculada: C a m a d a m é d i a espessa d o c ó r t e x adrenal
q u e contém- células grandes carregadas de lipídios. E a
p r i n c i p a l f o n t e de glicocorticóides.
Z o n a G l o m e r u l o s a : C a m a d a externa f i n a d o córtex adienah E
a f o n t e de aldosterona.
Z o n a R e t i c u l a r i A camada i n t e r n a d o c ó r t e x adrenal. Suas
células são semelhantes àquelas da zona fasciculada, exceto
por conterem menos lipídios.
A g l â n d u l a a d r e n a l repousa sobre o p ó l o s u p e r i o r de cada
r i m n o ser h u m a n o . C a d a g l â n d u l a (1) t e m f o r m a p i r a m i -
dal, (2) t e m a p r o x i m a d a m e n t e 2 a 3 c m de largura, 4 a 6
c m de c o m p r i m e n t o , 1 c m de espessura e (3) pesa aproximada-
m e n t e 4 g, i n d e p e n d e n t e da idade, peso o u sexo. C a d a g l â n d u l a
consiste e m u m córtex externo amarelo e u m a m e d u l a i n t e r n a
cinza. A b a i x o da cápsula d o córtex externo repousa a zona glome-
rulosa, que c o n s t i t u i a p r o x i m a d a m e n t e 1 5 % d o córtex. A p r ó x i m a
camada é a zona fasciculada, que c o m p õ e cerca de 7 5 % d o córtex
c o m células grandes e carregadas de l i p í d i o . A zona mais i n t e r n a
é a zona r e t i c u l a r , que c o n t é m células de aparência irregular c o m
p o u c o c o n t e ú d o l i p í d i c o . As células d o córtex adrenal sintetizam
h o r m ô n i o s esteróides. As células da m e d u l a adrenal sintetizam
catecolaminas, c o m o as aminas aromáticas d o p a m i n a , norepine-
f r i n a e e p i n e f r i n a , que apresentam conseqüências i m p o r t a n t e s
para a regulação da pressão arterial. A s catecolaminas e sua f u n ç ã o
são discutidas n o C a p í t u l o 26.
O córtex a d r e n a l d o ser h u m a n o secreta três classes p r i n c i p a i s
de h o r m ô n i o s esteróides que possuem u m a ampla gama de funções
fisiológicas. Estas i n c l u e m (1) glicocorticóides, (2) m i n e r a l o c o r t i -
cóides e (3) andrógenios adrenais. Este c a p i t u l o começa c o m u m a
seção geral sobre a b i o q u í m i c a dos esteróides, seguida de u m a
discussão das funções clínicas e biológicas dos h o r m ô n i o s este-
róides p r o d u z i d o s pelo c ó r t e x a d r e n a l
QUÍMICA GERAL DOS ESTERÓIDES
O s h o r m ô n i o s esteróides são esteróides que agem c o m o h o r m ô -
nios. Nesta seção, discute-se brevemente a estrutura q u í m i c a
geral, a b i o q u í m i c a e o m e t a b o l i s m o dos esteróides.
Estrutura Química
O s esteróides c o n t ê m u m n ú c l e o c i c l o p e n t a n o p e r i d r o f e n a n t r e n o
c o m o estrutura básica (Figura 40-1). Os três anéis de seis lados
(A, B e C ) c o n s t i t u e m o n ú c l e o f e n a n t r e n o , ao q u a l está f i x a d o
o anel D o u c i c l o p e n t a n o . O p r e f i x o " p e r i d r o " refere-se à satura-
ção d o c o m p o s t o c o m átomos de h i d r o g ê n i o . Esta classe de
compostos i n c l u i p r o d u t o s naturais c o m o esteróis (p. ex., coles-
terol), ácidos biliares (p. ex., ácido colânico), h o r m ô n i o s sexuais
(p.ex, estrógenos e a n d r ó g e n i o s ) , v i t a m i n a D e corticosteróides.
Os h o r m ô n i o s esteróides c o n t ê m até 21 átomos de c a r b o n o (este-
róides C21), n u m e r a d o s c o m o m o s t r a d o na Figura 40-1.
Os esteróides são moléculas t r i d i m e n s i o n a i s . Seus átomos
c o n s t i t u i n t e s r e p o u s a m e m planos diferentes, o que resulta n a
768 PARTE V Fisiopatologia

Cu
TABELA 40-1 Sufixos e Prefixos C o m u n s para
i» c »
C I.. Esteróides
Sufixa au Prefixa Definição
^ v
. I «
A SUFIXO
f A í B J Xí
>
>
-al
-ano
Grupo aldeído
Hidrocarboneto saturado
Hidrocarboneto insaturado
-eno
CiclopencarLopcridrofcnan treno -ol Grupo hidroxila
ona Grupo cetona
Figura 40-1 Características comuns e sistema de numeração de
esteróides. PREFIXO
hidroxi- (oxi-) Grupe hidroxila
CetO- (0X0-) Cetona
criação de isômeros. A direção dos átomos de h i d r o g ê n i o , os deoxi- (desüxi-) Substituição de grupo hidroxila por hidrogênio
substiruintes, e a cadeia lateral desempenham u m papel m u i t o desidro- Perda de dois átomos de hidrogênio dos
mais i m p o r t a n t e na diferenciação entre vários isômeros do com- átomos de carbono adjacentes
posto esteróide do que as posições relativas dos átomos de diidro- Adição de dois átomos de hidrogênio
c a r b o n o nos anéis. A s s i m , os isômeros que r e s u l t a m da fusão de cis- Arranjo espacial de dois substituintes no
dois anéis são identificados c o m base na relação espacial entre mesmo lado da molécula
os átomos de h i d r o g ê n i o o u os substituintes nos átomos de trans- Arranjo espacial de dois substituintes nos lados
c a r b o n o c o m u n s . Q u a n d o os anéis A e B s e f u n d e m , dois isôme- opostos da molécula
a- Substituinte que é frans para o grupo metila
ros são possíveis, d e p e n d e n d o de se o á t o m o de h i d r o g ê n i o e m
em C-10
C-5 e o g r u p o metila e m C-1Ü estão n o mesmo lado o u no lado
3- Substituinte que é eis para grupo metila em
oposto ao p l a n o dos anéis. Se o á t o m o de h i d r o g ê n i o a p o n t a r
C-10
para a mesma direção d o g r u p o angular m e t i l a e m O l O , o com-
epi- Isomérico em configuração em qualquer átomo
posto está na f o r m a eis, o u normal E n t r e t a n t o , se eles estão e m
de carbono exceto na junção de dois anéis
lados opostos, o c o m p o s t o está na f o r m a traro o u alio D e p e n -
An- Posição de ligação insaturada
d e n d o em q u a l lado da m o l é c u l a os subscituintes estão fixados
c o m relação a estes dois grupos metila, eles apresentam u m a
orientação a o u p. Por exemplo, q u a n d o os substituintes estão
n o mesmo lado dos dois grupos metila, eles t ê m u m a configura-
ção J3, que é i n d i c a d a p o r u m a l i n h a c o n t í n u a ( — ) q u e liga os
substituintes aos átomos de c a r b o n o apropriados n o n ú c l e o . O s TABELA 40-2 N o m e s Triviais e Sistemáticos de Alguns
substituintes n o lado oposto são fixados p o r u m a l i n h a tracejada H o r m ô n i o s Esteróides Importantes
( — ) para d e n o t a r u m a configuração a . Nome Trivial Nome Sistemático
Os esteróides i n d i v i d u a i s que c o n t ê m o núcleo ciclopentano-
Aldosterona 11 p-21 -diidróxi-3,20-dioxopregn-4-
p e r i d r o f e n a n t r e n o são diferenciados pela presença de ligações
eno-18-ai
duplas entre d e t e r m i n a d o s pares de ácomos de carbono, a intro-
Androstenediona Androst-4-ene-3,11,17-triona
dução de substituintes para os átomos de h i d r o g ê n i o o u a adição
Androsterona 3a-Hidroxi-5a-androstari-17-ona
de u m t i p o específico de cadeia lateral. C o m base e m tais carac-
Cortisol 11 p„ 17,21 -Triidroxipregn-4-ene-
terísticas estruturais, os compostos esteroidais são classificados 3,20-diona
c o m o derivados de d e t e r m i n a d o s h i d r o c a r b o n e t o s (p. ex., estrano Desidroepiandrosterona 3p-Hidroxiandrost-5-en-1 7-ona
para estrógenos, a n d r o s t a n o para andrógenios e pregnano para Estradiol-17p Estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
corticosteróides e progestinas). Vários sufixos e, prefixos são Estriol Estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a,17p-triol
usados para descrever os esteróides (Tabela 40-1). Estrora 3-HidróxÍÊStra-1,3,5(10) -Iri eno-17-ona
Os nomes triviais e sistemáticos de vários h o r m ô n i o s esterói- Etiocolanoiona 3a-hidróxi-5p-androstan-17-ona
des i m p o r t a n t e s estão listados na Tabela 40-2. Pregnanediol 5p-Pregnano-3a, 20a-diol
Progesterona Pregn-4-ene-3,20-diona
Bioquímica Testosterona 17p-Hidróxi-androst-4-eno-3-ona
Os h o r m ô n i o s esteróides dos seres h u m a n o s são sintetizados Urocortisol (tetraidro F) , 3a,11 p,17-21 -Tetraidróxi - 5 p-
p r i m a r i a m e n t e a p a r t i r d o colesterol nas glândulas adrenais e pregnan-20-ona
gônadas ( C a p í t u l o 23). N a m a i o r i a dos casos, o colesterol é
a d q u i r i d o da circulação na f o r m a de colesterol de l i p o p r o t e i n a
de baixa densidade ( L D L ) . A captação do L D L ocorTe poT m e i o
de receptores específicos de L D L na superfície celular na super-
fície da glândula adrenal que i n t e r n a l i s a m a porção de colesterol, lular é s u p r i m i d a e o excesso de colesterol para as necessidades
libeiando-a c o m o substrato para esteroidogênese. Todas as células celulares é esterificado e armazenado para uso f u t u r o .
esteroidogênicas, c o n t u d o , são capazes de síntese de novo a p a r t i r A etapa l i m i t e i n i c i a l da velocidade do transporte de coleste-
da acetilcoenzima A . Para garantir u m s u p r i m e n t o c o n t í n u o de r o l intracelular para locais de esteroidogênese é mediada p o r u m a
colesterol livre para a síntese de esteróides, a captação do coles- proteína reguladora da esteroidogênese aguda (StAR), que é regu-
t e r o l da l i p o p r o t e i n a é coordenada c o m a síntese intracelular de lada p o r h o r m ô n i o a d r e n o c o r t i c o t r ó f i c o ( A C T H ) .
colesterol e c o m a mobilização de reservatórios intracelulares de A natureza e q u a n t i d a d e de h o r m ô n i o s esteróides produzidos
ésteres de colesteril. Q u a n d o a taxa de captação de colesterol pelas glândulas adrenais e gônadas são diferentes. Por exemplo, as
excede a taxa de esteroidogênese, a síntese de colesterol intrace- enzimas l l p - h i d r o x i l a s e e 21-hidroxilase, presentes apenas nas
 Distúrbios Adrenocorticais CAPÍTULO 40 769

glândulas adrenais, sintetizam esteróides característicos das glân- ch2oh CH,OH

dulas adrenais. D e maneira semelhante, os ovários e os testículos i=o A=o
c o n t ê m enzimas que sintetizam os h o r m ô n i o s sexuais masculinos A- OH HO. OI I
\
e f e m i n i n o s ( C a p í t u l o 42). A s enzimas que p a r t i c i p a m da biossín-
: C
tese de h o r m ô n i o s esteróides são amplamente classificadas c o m o
(1) hidroxilases, (2) hases, (3) desidrogenases e (4) isomerases. V TR
J itV
Metabolismo 11 -Desoxicortisol C o r t i s o l ( C o m p o s t o F)
O fígado é o p r i n c i p a l local de m e t a b o l i s m o esferóide. O r i m e ( C o m p o s t o S)
o trato gastrointestinal, c o n t u d o , t a m b é m d e s e m p e n h a m trans-

„
f o r m a ç ã o metabólic a i m p o r t a n t e dos esteróides. As etapas bio-
químicas i m p o r t a n t e s para neutralizar a p o t e n t e atividade b i o l ó - Cl -,OII CTT, OH
;n| •
gica dos h o r m ô n i o s e facilitar sua r á p i d a el i m i naç ão da circulação A=Ü
sistêmica i n c l u e m (1) i n t r o d u ç ã o de u m g r u p o h i d r o x i l a adicio- JU OH
n a l (p. ex., estradiol em estriol); (2) desidrogenação (p. ex., tes- s Y*
tosterona e m androstenediona); (3) redução de u m a ligação d u p l a • !,.
(
(p. ex., c o r t i s o l e m d i i d r o c o r t i s o l ) ; e (4) conjugação de u m g r u p o
h i d r o x i l a essencial o u grupos c o m u m a porção q u í m i c a , c o m o o o-
I «
IC

*.
»

ácido g h c t i r ô m c o (p. ex., testosterona e m g l í c u r o n i d a de testoste-

Cortisona D esoxicor ti c o s reron a
rona). A conjugação destes h o r m ô n i o s e seus m e t a b ó l i t o s c o m os
(Composto E) (DOC)
ácidos s u l f ú r i c o e g b c u r ô m c o é o processo m e t a b ó l i c o ú n i c o mais
eficiente para sua excreção na u r i n a . Quase todos os m e t a b ó l i t o s
CHjOH ch2oh
esteróides são excretados c o m o glicuronidas o u sulfatos hidros-

1
solúveis. i=o t o
H0
>. U.>.. I
ESTERÓIDES ADRENOCORTICAIS
O córtex adrenal n o ser h u m a n o secreta i n ú m e r o s h o r m ô n i o s
7
esteróides que estão envolvidos e m u m a a m p l a gama de processos
metabólicos. O"
r f j X
Corticosterona 11-Desidroconicosrerona
Bioquímica Geral ( C o m p o s t o B) (Composto A)
Os esteróides isolados das glândulas adrenais i n c l u e m os cotCíom-
teróiães fisiologicamente i m p o r t a n t e s e os andrógenios adrenais.'As
Cll^O]] CH2OH
f ó r m u l a s estruturais de alguns dos corticosteróides biologica- HO i
CKi I c=o
m e n t e ativos mais significativos são mostrados na Figura 40-2.

rn
o—cn
Seus nomes triviais e sistemáticos estão listados na Tabela 40-2. HO.

Glicocorticóides
O c o r t i s o l é o p r i n c i p a l g l i c o c o r t i c ó i d e sintetizado a p a r t i r do
colesterol na zona fascicuiada e reticular do córtex adrenal
jCu
, . . i l :

Aldosterona
rr
h u m a n o (Figura 40-3). Ele é secretado a u m a taxa de aproxima- Aldosterona
d a m e n t e 25 m g / d i a Q u a n d o l i b e r a d o na circulação, o c o r t i s o l (aldeído) (hemiacetal)

é p r i n c i p a l m e n t e ligado à g l o b u h n a ligadora de corticosteróide

( C B G ) e t r a n s p o r t a d o c o m o tal. O c o r t i s o l é metabolizado e
c o n j u g a d o n o fígado em várias formas inativas. M a i s de 9 5 % d o
c o r t i s o l e seu m e t a b ó l i t o c o r t i s o n a são conjugados em ácido
g l i c u r ô n i c o e excretados na u r i n a c o m o u m conjugado, M e n o s
de 2 % d o c o r t i s o l é excretado n a u r i n a não metabolizados c o m o
c o r t i s o l livre u r i n á r i o .
Os glicocorticóides t ê m efeitos i m p o r t a n t e s n o m e t a b o l i s m o
dos carboidratos, proteínas e l i p í d i o s (Figura 40-4). Eles t a m b é m
afetam o m e t a b o l i s m o da g o r d u r a c o m u m a ativação na lipólise
e a liberação dos ácidos graxos livres na circulação. Q u a n d o
presentes em excesso, os glicocorticóides causam u m a d i s t r i b u i -
ção central de gordura para a face, pescoço e t r o n c o . Os glicocor-
ticóides t a m b é m e s t i m u l a m a diferenciação de adipócitos e pro-
m o v e m a lipogênese através da ativação de enzimas c o m o a lípo-
proreína lípase e a u m e n t o da expressão do ácido r i b o n u c l é i c o
mensageiro ( m R N A ) para l epti na.
Os glicocorticóides circulantes t a m b é m t ê m propriedades
a n t i m f l a r n a t õ r i a s e s u p r i m e m o sistema i m u n e (Figura 40-4).
C o n s e q ü e n t e m e n t e , os glicocorticóides são usados terapeutica-
m e n t e para tratar distúrbios i n f l a m a t ó r i o s , c o m o a artrite reuma-
tóide.
Figura 4 0 - 2 Fórmulas estruturais e n o m e s triviais le alguns
corticosteróides b i o l o g i c a m e n t e ativos. Observe o sistema alfabético d o
anel e o sistema n u m é r i c o para 21 á t o m o s de carbono
Mineralacorticóides
Os m i n e r a l o c o r t i c ó i d e s r e g u l a m a homeostasia de sais (conser-
vação do sódio e perda de potássio) e v o l u m e de l í q u i d o extrace-
lular. A a l d o s t e r o n a é o m i n e r a l o c o T t i c ó i d e de ocorrência n a t u r a l
mais p o t e n t e e é sintetizada exclusivamente na região da zona
glomerulosa do córtex adrenal. Esta zona c o n t é m exclusivamente
a enzima aldosterona sintase, u m a enzima o b r i g a t ó r i a na via
sintética para aldosterona (Figura 40-3). E secretada a u m a taxa
de a p r o x i m a d a m e n t e 2 0 0 jj.g/dia. 1,10
O u t r o s esteróides adrenocorticais que apresentam proprieda-
des mineralocorticóides' c o m graus variados de potência i n c l u e m
desoxicorticosterona ( D O C ) , 1 8 - h i d r o x i - D O C , corticosterona e
cortisol. U m grande n ú m e r o de análogos c o m atividade de mine-
ralocorticóides e glicocorticóides f o i sintetizado; alguns, na verdade,
são mais potentes d o que aqueles que ocorrem naturalmente.
770 PARTE V Fisiopatologia

. O. CEI,

X
c í A3 M " r è 1: Emiikiu d< diva^aii lie cadclú lateral (F-450^)
II: A ' 3 [J-H iJroxicstcróide doidro^cnasc c
si-
* r A^-ívrcrtimSidt Uoinetase
nn' ' 111: 21-HidraxiJxw
Colesterol IVl 11 P"Hidn.JXlL\9C
A. 'Pregnenolona

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O. x Cll.p.i O v ^.CHjOk

HO, >1 £OU

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JC
/ ' X

0y ^
Aldoíit-iona Cortútorja

Figura 40-3 Biossíntcse de corticosteróides. N ú m e r o s romanos I (enzima de clivagem de cadeia lateral), II (3-p-ol
desidrogenase e / o u A isomerase), III (21-hidroxilase) e IV (llfi-hidroxilase) indicam locais de principais bloqueios que
causam síndromes adrenogeniçais. (Copyright 1959 C I B A Pharmaceutical C o . Division de CIBA-GEIGY Corp. Reproduced,
c o m permissão, de T h e C I B A Collection of Medicai Illustrations por Nettet FH. Todos os direitos reservados.)

Tireóide
Metabolismo lipídico/CHO
Alimento do glicogênio
Aumento da resistência à
insulina
Aumento da glieoneogênese
Aumento de AGL
Obesidade visceral
Sistema endócrino
Redução de FSH, liberação de LH
Redução da liberação de TSH
Redução da secreção de GH
Figura 40-4 Efeitos principais d o s glicoc o i ti cuides n o s sistemas orgânicos mais i m p o r t a n t e s n o SCT h u m a n o .
Andrógenios Adrenais
As glândulas adrenais também secretam andrógenios, progeste-
rona e estrógeno, sendo que todos eles são também produzidos
pelas gônadas (Capítulo 42).' Os andrógenios adrenais são sinte-
tizados na zona fasciculada e / o u reticular a partir do substrato
precursor 17a-hidroxipregnenolona. Os andrógenios adrenais
incluem desidroepiandrosterona ( D H E A ) , androstenediona e
testosterona (Figura 40-3). A D H E A e seu derivado sulfatado,
sulfato de D H E A (DHEA-S), são os andrógenios adrenais mais
importantes encontrados na circulação e estão presentes na mais
alta concentração. A adrenal do adulto secreta aproximadamente
6 a 8 m g / d i a de D H E A , 8 a 16 m g / d i a de D H E A - S , 1,5 m g / d i a
de androstenediona e 0,05 m g / d i a de testosterona. A quantidade
de D H E A e / o u D H E A - S produzida fica atrás apenas do cortisol,
entre os esteróides adrenais liberados diariamente na circulação.
Estas quantidades são responsáveis por cerca de 5 0 % de D H E A
e mais de 9 0 % de D H E A - S que circulam no plasma. As glându-
las adrenais também produzem pequenas quantidades dos estró-
genos estradiol e estrona e quantidades insignificantes de proges-
terona e outros precursores esteróides em u m a base diária. 10
Formas Circulantes
Os h o r m ô n i o s esteróides circulam n o sangue como h o r m ô n i o s
livres ou ligados a proteínas carreadoras, como a a 2 -globulina,
C B G , alhumina o u globulina ligadora de h o r m ô n i o sexual
(SHBG). 1 0 Alguns esteróides são conjugados à glicuronida ou
sulfato e, portanto, circulam independentes de u m a proteína
Distúrbios Adrerocortícaís CAPÍTULO 40 771
Cérebro
Depressão
Psicose
Cardiovascular
Retenção de água e sal
Hipertensão
Pele/músculo
Degradação da proteína
Atrofia muscular
Perda óssea
An ti inflamatórios
Imunossupressão
carreadora. A excreção dos esteróides ocorre por meio dos rins
ou trato gastrointestinal, onde são reabsorvidos. A C B G , albu-
mina e S H B G são produzidas pelo fígado. As concentrações de
C B G e S H B G são aumentadas pelos estrógenos e em alguns
pacientes com hepatite e reduzidas pelos glicocorticóides, testos-
terona e em pacientes com doença hepática o u renal. E m con-
centrações fisiológicas, cerca de 9 0 % a 9 8 % de h o r m ô n i o s este-
róides circulam ligados a uma proteína carreadora, em geral com
alta afinidade por uma globulina de ligação, como a C B G e a
S H B G . E m concentrações fisiológicas mais altas, a albumina, que
tem uma alta capacidade mas baixa afinidade para esteróides,
torna-se u m meio de transporte mais importante para os esterói-
des. Q u a n d o u m esferóide tem baixa afinidade por u m a "proteína
carreadora", 6 0 % a 7 0 % do esteróide circula ligado principal-
mente à albumina." 3 Alguns esteróides, como a aldosterona, apre-
sentam afinidade relativamente alta para C B G , mas a C B G não
é a principal proteína carreadora porque o cortisol, a corticoste-
rona e a 17ct-hidroxiprogescerona excedem em m u i t o a concen-
tração de aldosterona. D e maneira semelhante, a testosterona e
a diidrotestosterona circulam primariamente ligadas a S H B G nos
homens, enquanto o estradiol, apesar da alta afinidade de ligação
para S H B G , é amplamente ligado à albumina porque sua con-
centração é baixa com relação àquela da testosterona. D H E A - S e
D H E A circulam primariamente ligadas à albumina, e n e m a
C B G nem a S H B G são importantes n o transporte destes andró-
genios adrenais. A prednisolona é o único glicocorticóide sinté-
tico com alta afinidade de ligação para C B G , enquanto a dexa-
772 PARTE V Fisiopatologia
metasona, metilprednisolona e triamcinolona acetonida sao pri-
mariamente ligadas à albumina.
Metabolismo
O fígado é o principal local para transformação e conjugação de
hormônios esteróides, em grande medida por meio da presença
enriquecida dos sistemas enzimáticos metabolizadores do cito-
cromo P-450 (Capítulo 30). Os rins também desempenham u m
papel importante n o metabolismo esteróide. O r i m excreta apro-
ximadamente 90% dos esteTóides conjugados liberados pelo
fígado e cerca de 50% do cortisol secretado aparece na urina
como tetraidrocortisol (THF) e tetraidrocortisona (THE). M u i t o s
tecidos contêm as enzimas necessárias que ativam esteróides ou
os tornam biologicamente inativos. O cortisol, p. ex., é metabo-
lizado em cortisona por meio da atividade de llfi-hidroxieste-
róide desidrogenase; esta alteração torna este esteróide incapaz
de ligar-se ao receptor do glicocorticóide. O fígado, contudo, é
capaz de converter cortisona de volta a cortisol, que é biologica-
mente ativo. Os andrógenios como D H E A e androstenediona
são conhecidos por serem convertidos a testosterona n o tecido
adiposo e depois a diidrotestosterona nos tecidos que contêm a
enzima 5a-redutase. A enzima aromatase converte testosterona e
androstenediona a estradiol e estrona, respectivamente, em
tecidos como o adiposo e hepático. Mesmo os esteróides sulfata-
dos e glicuronidados são ativados pela ação de enzimas sulfatase
e (x-glicuranidase. Os macrófagos, p. ex., convertem D H E A - S a
D H E A , o que altera a produção da citocina pelos linfócitos T
associados. A testosterona é u m andrógenio potente no músculo,
u m tecido que tem pouca atividade de 5a-redutase. Na pele e
tecido prostático, com alta atividade de A 4 -5a-redutase, a testos-
terona é um pró-hormônio para diidrotestosterona, o andrógenio
ativo nestes tecidos. Assim, ocorre metabolismo considerável dos
esteróides fora de seu local original de síntese. Doenças hepáticas,
renais e tireoidianas afetam a secreção e o metabolismo dos
esteróides adrenais. Outros fatores que afetam estes processos
incluem (1) estresse, (2) idade, (3) terapia com estrógenio, (4)
nutrição e (5) fármacos.
Cortisol
U m a compreensão do metabolismo do cortisol é importante na
interpretação dos exames projetados para avaliar alterações nas
taxas de produção de cortisol e distúrbios da função adrenal.10
Menos de 2% do cortisol é excretado sem alterações na urina.
C o m o resultado de sua forte ligação à C B G , o cortisol é meta-
bolizado lentamente. N o fígado, o metabolismo • do cortisol
envolve redução enzimática da ligação dupla entre 0 4 e C-5 para
formar diidrocortisol ou diidrocortisona. O metabolismo adicio-
nal do cortisol e cortisona produz T H F e T H E , respectivamente,
que por sua vez são metabolizados em cortol e cortolona. Mais
de 9 5 % dos metabólitos de cortisol e cortisona são conjugados
pelo fígado. A glicuronidação na posição 3a-hidroxíla é favore-
cida em detrimento de outros grupos hidroxila, e o grupo
21-hidroxila é favorecido para sulfatações; os metabólitos de glicu-
ronídeo são mais abundantes do que os esteróides sulfatados.
Andrógenios
Os andrógenios adrenais também têm u m destino metabólico
complexo. Por exemplo, a D H E A - S é formada no córtex adrenal
ou por sulfoquinases no fígado e rins a partir de D H E A e é
excretada pelo r i m . D H E A e DHEA-S são metabolizadas por
7a- e 16p-hidroxilases. A redução (17-p) de ambos os compostos
forma A 4 -5-androstenediol e seu sulfato. A androstenediona
também é metabolizada em androsterona após 3a- e 5a-redução.
A 5p-redução resulta na formação de etiocolanolona. Estes meta-
bólitos são conjugados em glicuronídeos e sulfatos, que sao então
excretados na urina.
REGULAÇÃO HORMONAL - EIXO
HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO-
ADRENOCORTICAL
A secreção de glicocorticóides e andrógenios adrenais é regu-
lada por A C T H (Capítulo 39) que, por sua vez, está sob con-
trole do h o r m ô n i o de liberação da corticotrofina ( C R H ) , u m
peptídeo hipotaIâmico. 1 , ; i Também se descobriu que a glândula
hipófise secreta u m fator h o r m o n a l separado que regula espe-
cificamente a produção de andrógenio supra-renal. 1 Esta subs-
tância, chamada de h o r m ô n i o estimulador do andrógenio cor-
tical, foi identificada como u m glicopeptídeo nos extratos hipo-
fisários humanos e apresenta homologia c o m a seqüência de
u m componente do N-terminal de 18 aminoácidos da pró-opio-
melanocorticotrofina, o peptídeo precursor de A C T H e do
h o r m ô n i o estimulador d o melanócito. As relações hipotalâmi-
cos-hipofisárias-adrenais ( H H A ) na saúde e nos vários distúr-
bios adrenais são apresentadas na Figura 40-5.
CRH/ACTH
Os biorritmos e outros eventos fisiológicos n o cérebro resultam
em secreção episódica e circadiana do C R H a partir do hipo-
tálamo. Isto, por sua vez, provoca variação circadiana semelhante
na liberação de A C T H . 3 O A C T H secretado então estimula a
produção de cortisol, que promove inibição do feedback negativo
para o eixo C R H - A C T H . A secreção de C R H , u m peptídeo de
40 aminoácidos, é modulada por fatores neuroendócrinos, físicos
e emocionais. A l é m do C R H , outros fatores circulantes têm uma
influência na dinâmica secretora da liberação de A C T H . Por
exemplo, a vasopressina arginina (hormônio antidiurético) da
hipófise posterior e outros peptídeos (angiotensina II, activina,
citocinas, opiáceos e somatostatina) e catecolaminas influenciam
a secreção de A C T H a partir da adenohipófise. 1 0
O ritmo circadiano da secreção de A C T H sob ciclos normais de
vigília e sono produz concentrações mais altas de cortisol de manhã,
entre 4:00 horas e meio-dia, e concentrações mais baixas no final da
noite e começo da manhã. A magnitude da concentração de coTtisol
pela manhã é afetada por fatores familiares e genéticos.1,10
Os estresses físicos que elevam as concentrações plasmáticas
de cortisol e alteram o ritmo circadiano incluem (1) traumatismo,
(2) febre, (3) cirurgia, (4) hipoglicemia, ( í ) ingestão de álcool, (6)
diabetes descontrolado e (7) privação nutricional, incluindo
aquelas associadas a anorexia nervosa. A depressão maioT e a
ansiedade grave são estresses psicológicos que também elevam as
concentrações plasmáticas de cortisol. A secreção de A C T H em
resposta a estresses menores é inibida pela administração de gli-
cocorticóides exógenos.
A supressão prolongada de A C T H pela administração de
glicocorticóides causa atrofia do córtex adrenal. 1 O grau de atrofia
está relacionado com a duração e magnitude da supressão da
secreção de A C T H . C o m supressão intensa prolongada, a recu-
peração do H H A leva vários dias até alguns meses.
Secreção de Cortisol
O A C T H tem efeitos tróficos e esteroidogênicos n o córtex adrenal
e está sob controle de feedback negativo de cortisol não ligado à
proteína. 1 O cortisol é secretado em u m período de alguns
minutos após u m aumento do A C T H sético. A deficiência de
A C T H resulta em atrofia da zona fasciculada e da zona reticular.
A atrofia do córtex adrenal devido a várias causas e a síntese e
liberação reduzidas de cortisol fazem com que haja aumento das

Doença de
Normal Cushing
Hipotálamo
ACTH Cortisol AC TH Cortisol
W
<100 >120
Cortisol livre na urina, Mg/dia
Figura 4 0 - 5 H H A sob condições normais e em vários distúrbios adrenais. A C T H , h o r m ô n i o
adrenocorcicotrófico; CRF, fator de liberação da coiticotrofina. (De Lipsett M B , Odell W D , Rosenberg LE.
H u m o r a l syndromes associated w i t h nonendocrine tumors. A n n I n t e r n Med 1964;61:733. Copyright 1964,
American Medicai Association.)
concentrações de A C T H . O u t r o s fatores modificadores c o m o (1)
idade, (2) várias doenças, (3) terapia c o m estrógenío, (4) n u t r i ç ã o ,
(5) doenças generalizada e (6) fármacos t a m b é m afetam a secreção
de cortisol. T a n t o a h i p e r t r o f i a c o m o a hiperplasia do córtex
adrenal o c o r r e m em resposta à exposição crônica ao A C T H . A
resposta trófica ao A C T H é reproduzida pela estimulação de
m o n o f o s f a t o cíclico de adenosina ( c A M P ) d o fator I I de cresci-
m e n t o semelhante à i n s u l i n a , e não pelo c A M P d i r e t a m e n t e / 0
As citocinas pró-inflamatórias, c o m o a i n t e r l e u c i n a (IL)-1,
IL-6 c o fator de necrose t u m o r a l alfa ( T N F a ) , t a m b é m aumen-
t a m a secreção de cortisol p o r m e i o de u m a u m e n t o da secreção
hipofisária de A C T H c o m o parte da i m p o r t a n t e interação imu-
n o e n d ó c r m a que ocorre c o m doença e infecção.
Secreção de Aldosterona
O mecanismo de c o n t r o l e p r i m á r i o para secreção de aldosterona
envolve o sistema renina-angiotensina A r e n i n a é u m a enzima
proteolítica sintetizada e armazenada nas céíttl&s epiteliais justaglo-
merukres, localizadas ao l o n g o da parte t e r m i n a l das arteríolas
aferentes dos glomérulos renais. 1 Estas células especializadas cons-
t i t u e m parte do aparelho j u s t a g l o m e r u l a r ( C a p í t u l o 34). Sob
estimulação do aparelho justaglomerular, a r e n i n a é liberada na
circulação, onde h i d r o l i s a seu substrato, angiotensinogênio, para
p r o d u z i r u m decapeptídeo c o n h e c i d o c o m o angiotensina I. A
angiotensina I é então r a p i d a m e n t e convertida a u m octapeptí-
deo, angiotensind 11, p o r u m a encima conversora da angiotensina
( E C A ) circulante, que é e n c o n t r a d a em abundância n o p u l m ã o .
A angiotensina I I é u m p o t e n t e vasoconstritor e estimula as
células da zona glomerulosa para p r o d u z i r aldosterona. A angio-
tensina I I estimula a secreção de aldosterona a u m e n t a n d o a
transcrição do c i t o c r o m o 450 C Y P 1 1 B 2 , o gene responsável pela
aldosterona sintase através de vias de sinalização intracelular
c o m u n s . O potássio estimula a síntese e liberação de aldosterona
p o r meio do efeito de despolarização da m e m b r a n a que abre os
canais de cálcio nas células adrenais. Isto ativa a sinalização dos
mecanismos da célula c o m o a fosfolípase C , que leva a u m
a u m e n t o da síntese e liberação de aldosterona sintase. Os estí-
m u l o s p r i m á r i o s para liberação de renina são (1) u m a redução
da pressão arteriolar renal, (2) pressão oncótica, (3) a u m e n t o d o
i m p u l s o simpático para a mácula densa do aparelho justaglome-
r u l a r e (4) u m e q u i l í b r i o de s ó d i o negativo. O A C T H t a m b é m
aumenta a secreção de aldosterona. E n t r e t a n t o , o t a m a n h o e a
Distúrbios Adrenocorticais CAPÍTULO 40 773
Síndrome de ACTH Tumor
ectópico adrenal
!^Jumor(
ACTH Cortisol
>120 >120
f u n ç ã o da zona glomerulosa são afetados p r i m a r i a m e n t e pelo
sistema renina-angiotensina e pelo potássio. O c o r r e hiperplasia
q u a n d o as concentrações de angiotensina I I o u K + , o u ambas,
estão elevadas, e ocorre atrofia c o m u m a deficiência de angioten-
sina I I o u c o m defeitos e m suas ações.
Secreção de Andrógenio Adrenal
O A C T H regula parcialmente a produção de a n d r ó g e n i o adrenal
em adultos à m e d i d a que D H E A e androstenediona são secreta-
das c m c o n j u n ç ã o c o m o cortisol. 1 A produção adrenal de andró-
genio começa a a u m e n t a r a p r o x i m a d a m e n t e aos 9 o u 10 anos de
idade; atinge o pico na terceira década de vida; e depois d i m i n u i
gradualmente, a t i n g i n d o baixas concentrações n o v a m e n t e na
idade avançada. 1 A terapia c o m glicocorticóides t a m b é m s u p r i m e
a secreção de andrógenios adrenais. Nas crianças e m tenra idade,
as baixas concentrações de a n d r ó g e n i o adrenal não são ainda
mais s u p r i m i d a s pela terapia c o m glicorticóides.
METODOLOGIA ANALÍTICA
O i m u n o e n s a i o é o m é t o d o mais amplamente usado para m e d i r
o cortisol, a aldosterona e a D H E A . E n t r e t a n t o , a cromatografia
l í q u i d a de alta p e r f o r m a n c e ( H P L C ) , o u a espectrofotometria de
massa (MS) fazendo interface c o m cromatografia gasosa ( G O M S )
o u l í q u i d a (LOMS) 2 , 5 , 6 , 8 , 9 t a m b é m são usadas para m e d i r esterói-
des específicos c o m precisão excelente e capacidade para m e d i r
baixas concentrações de h o r m ô n i o .
Escolha da Amostra
Os esteróides são r o t i n e i r a m e n t e m e d i d o s nas amostras de u r i n a ,
sangue e saliva.
Urina
E m b o r a a excreção u r i n á r i a de u m h o r m ô n i o , o u de seus meta-
bólitos, o u de ambos, não seja responsável pela q u a n t i d a d e t o t a l
de h o r m ô n i o secretada pela glândula, e m geral ela representa
u m a boa aproximação da q u a n t i d a d e secretada d u r a n t e o p e r í o d o
da coleta de u r i n a . A s s i m , exames de u r i n a f o r n e c e m u m a boa
estimativa da atividade Secretora da glândula adrenal. E n t r e t a n t o ,
fatores c o m o (1) coleta i n c o m p l e t a , (2) f u n ç ã o renal alterada c o m
doença renal e (3) c o n t r i b u i ç ã o de mais de u m a glândula para a
excreção total do mesmo h o r m ô n i o o u h o r m ô n i o s j u s t i f i c a m
u m a atenção especial na interpretação de valores u r i n á r i o s . A n á -
774 PARTE V Fisiopatologia
lises dos metabólitos u r i n á r i o s totais t a m b é m são questionáveis
p o r q u e r e f l e t e m apenas u m a fração dos h o r m ô n i o s esteróides
ativos que são metabolizados através de vias diferentes. A quan-
tidade e a natureza destes metabólitos p o d e m , p o r sua vez, depen-
der não apenas da c o n d i ç ã o patológica, mas t a m b é m da ingestão
de fármacos e da dieta. O s exames de urina, c o n t u d o , t ê m seu
lugat i m p o r t a n t e na d e t e r m i n a ç ã o dos h o r m ô n i o s livres. Por
e x e m p l o , demonstrou-se que o c o r t i s o l livre u r i n á r i o e a dosagem
de estradiol, estrona e testosterona livres na u r i n a f o r n e c e m
informações clínicas q u e r e f l e t e m as taxas de p r o d u ç ã o destes
esteróides.
Sangue
A determinação dos esteróides n o soro o u plasma atualmente t e m
sido a rotina aceita para d e t e r m i n a r as taxas de secreção dos este-
róides dos órgãos endócrinos que os produzem. Os imunoensaias
e os métodos cromatográficos f o r a m desenvolvidos para determi-
nar de maneira e f i c i e n t e todos os esteróides c l i n i c a m e n t e relevan-
tes encontrados na circulação. A l é m disso, pelo fato de os exames
endócrinos baseaTem-se e m exames provocativos (exames de esti-
mulação e supressão), as amostras de sangue para exame d i n â m i c o
r á p i d o apresentam obtenção mais conveniente do que a u r i n a e
refletem u m p o n t o n o t e m p o mais Televante para o estado endó-
c r i n o do paciente. A determinação de esteróides n o plasma,
c o n t u d o , t ê m suas limitações devido às rápidas oscilações e pulsa-
tilidade que o c o r r e m na secreção de concentrações d e h o r m ô n i o
d u r a n t e o dia. Assim, u m a única amostra de plasma é representa-
tiva apenas da concentração que existiu n o m o m e n t o da coleta da
amostra. Portanto, a dosagem de alguns esteróides, como o cortisol
livre, usando coletas de u r i n a programadas, t e m seu valor.
As concentrações sanguíneas de c o r t i s o l são semelhantes
àquelas de A C T H , c o m concentrações episódicas e diurnas obser-
vadas d u r a n t e t o d o o dia. A concentração de sangue após as
2 0 horas em geral é a p r o x i m a d a m e n t e 5 0 % da concentração
o b t i d a após as 8 horas. O a u m e n t o da secreção de c o r t i s o l é
observado em pacientes c o m estresse, após terapia c o m glicocor-
ticóides, e na gravidez, estados de depressão, h i p o g l i c e m i a e
h i p e r t i r e o i d i s m o . Nos adultos, os valores de cortisol livre não
d e p e n d e m de m a n e i r a significativa da idade o u do sexo. A meia-
vida d o cortisol na circulação é de a p r o x i m a d a m e n t e 100 m i n u t o s .
N o p e r í o d o após o n a s c i m e n t o , ocorre u m a u m e n t o t r a n s i t ó r i o
n o c o r t i s o l i m e d i a t a m e n t e após o p a r t o ; isto c seguido p o r u m
d e c l í n i o para u m a concentração abaixo daquela do sangue do
cordão u m b i l i c a l em 12 até 48 horas e depois p o r u m a u m e n t o
que se estabiliza c o m cerca de 1 semana de idade. A i n s u f i c i ê n c i a
renal exerce p o u c o efeito n o c o r t i s o l sérico, exceto que metabó-
litos retidos p o d e m sofrer reação cruzada e m alguns exames
diretos e, p o r t a n t o , causam u m a superestimativa significativa de
concentrações de cortisol.
Saliva
E m geral, é possível m e d i r a m a i o r i a dos esteróides de interesse
c l í n i c o na saliva. 5 Para alguns esteróides, c o m o o cortisol, estriol
e progesterona, a dosagem da concentração salivar parece ser u m
i n d i c a d o r confiável da concentração plasmática livre. Para o u t r o s
(p. ex., testosterona, 17-hidroxiprogesterona, estradiol e aldoste-
rona) a u t i l i d a d e clínica das dosagens salivares ainda não f o i
c o m p l e t a m e n t e estabelecida.
Sugeriu-se que a dosagem dos esteróides salivares reflete a
fração livre de esteróide (não ligado à proteína) n o sangue e p o d e
fornecer informações semelhantes àquelas derivadas da dosagem
dos esteróides livres u r i n á r i o s .
A dosagem d o c o r t i s o l e da progesterona f o i d e t e r m i n a d a na
saliva. Os protocolos de amostragens da saliva são vantajosos pois
p o s s i b i l i t a m a coleta freqüente e fácil das amostras p o r m e i o de
técnicas não-invasivas, sem estresse. O exame c o m amostra da
saliva é p a r t i c u l a r m e n t e ú t i l q u a n d o se avaliam as concentrações
h o r m o n a i s e m crianças que p o d e m ter aversão a picadas de
agulhas. A dosagem de esteróides na saliva t a m b é m evita as difi-
culdades em se garantir a conclusão de u m a coleta de u r i n a de
24 horas. Os pacientes e n c o n t r a m pouca d i f i c u l d a d e para salivar
d i r e t a m e n t e nos tubos de coleta e p o d e m fornecer u m v o l u m e
adequado em a p r o x i m a d a m e n t e 10 m i n u t o s . Exames de amos-
tras coletadas em intervalos de 1 a 2 horas d u r a n t e os períodos
e m que se está acordado f o r n e c e m u m a avaliação precisa das
concentrações endócrinas basais. Pelo fato de ser possível coletar
alíquotas menores (500 pi) e m intervalos de 15 o u até mesmo
10 m i n u t o s , as amostras de saliva p o d e m ser mais úteis do que
as amostras de plasma ou u r i n a c o m protocolos de exame dinâ-
micos de c u r t o prazo.
Esteróides Livres Versus Ligados
A dosagem de h o r m ô n i o s esteróides em u m estado livre, separada
de u m estado ligado à proteína, pode ser vantajosa e m determi-
nadas situações. Por exemplo, q u a n d o o c o r r e m alterações nas
proteínas de ligação que carregam o v o l u m e de esteróides na cir-
culação, a interpretação da concentração circulante t o t a l daquele
esteróide em particular pode ser significativamente i n f l u e n c i a d a
A l é m disso, é o h o r m ô n i o livre que se liga ao receptor esteróide
e p r o d u z o efeito b i o q u í m i c o . Assim, o c o n h e c i m e n t o da concen-
tração do h o r m ô n i o livre é desejável e m inúmeras situações clíni-
cas. O conceito de dosagem de h o r m ô n i o s livres esteve documen-
tado na literatura durante m u i t o s anos c o m a u t i l i d a d e clinica do
cortisol livre u r i n á r i o . Outras aplicações i n c l u e m a dosagem de
testosterona livre e fracamente ligada n o exame clínico d o paciente
que apresenta hirsutismo.
DISTÚRBIOS DO CÓRTEX ADRENAL
D i s t ú r b i o s d o córtex adrenal são classificados c o m o resultantes
de h i p o f u n ç ã o o u h i p e r f u n ç ã o .
Hipofunção do Córtex Adrenal
A insuficiência adrenal e o hipoaldosteronismo são exemplos de
condições clínicas que resultam de h i p o f u n ç ã o do córtex adrenal.
Insuficiência Adrenal
A i n s u f i c i ê n c i a adrenal é classificada c o m o p r i m á r i a , secundária
o u terciária (Tabela 40-3).
A insuficiência adrenal primária, t a m b é m conhecida c o m o
doença de Addison, resulta de destruição o u disfunção progressiva
das glândulas adrenais causada p o r u m processo l o c a l de doença
o u d i s t ú r b i o sistêmico ( Q u a d r o 40-1).' Pelo fato de t o d o o córtex
ser a c o m e t i d o na insuficiência adrenal p r i m á r i a , todas as classes
de esteróides adrenais são deficientes. O i n í c i o de manifestações
clinicas e m geral é gradual e o grau e gravidade dos sintomas
d e p e n d e m da extensão da insuficiência adrenal. Expressões pre-
coces o u brandas de insuficiência p r i m á r i a da adrenal p o d e m não
ser evidentes a menos que o paciente esteja sob estresse. A defi-
ciência c o m p l e t a de glicocorticóides irá manifestar-se e m u m a
variedade de formas, i n c l u i n d o (1) fadiga, (2) fraqueza, (3) perda
de peso, (4) distúrbios gastrointestinais e (5) h i p o g l i c e m i a pós-
p r a n d i a l . A deficiência de m i n e r a l o c o r t i c ó i d e s leva à desidrata-
ção c o m hipotensão, h i p o n a t r e m i a e hipercalemia. A liberação
hipofisária excessiva de A C T H e os peptídeos precursores rela-
cionados, não verificada pelo sistema de feedback negativo, p o d e
causar h i p e r p i g m e n t a ç ã o da pele e m e m b r a n a s mucosas p o r
m e i o da ação do h o r m ô n i o e s t i m u l a d o r de melanócitos nos
melanócitos.
 Distúrbios Adrenocorticais CAPÍTULO 40 775

TABELA 40-3 Insuficiência Adrenocortical

INSUFICIÊNCIA ADRENAL
Normal Primária Secundária Terciária

EXAMES DE TRIAGEM
ACTH plasmático (8:00h) 10-85 pg/mL Aumentado Normal ou reduzido Normal ou reduzido
Cortisol sérico (8:00h) 5-23 pg/dL Reduzido Normal ou reduzido Normal ou reduzido

EXAMES DESAFIADORES
Pico de cortisol cem estimulação de >20 jjg/dL <20pg/dL Qualquer Qualquer
ACTH rápida
Exame noturno com metirapona >7 ng/dL Não indicado . <7 M g/dL <7 M g/dL
ACTH plasmático com >150 pg/mL Não indicado 150 M g/dL 150pg/dL
11 -desoxiccrtisal plasmático

ACTH plasmático com exame de Não indicado Não indicado Resposta reduzida Resposta aumentada
estimulação com CRH

A C T H , hormônio adrenocar tico tráfico; C R H , hormônio liberador de cor ticotro fina.

Q U A D R O 4 0 - 1 | Causas de Insuficiência A d r e n a l Primária redução da capacidade para secretar A C T H (secundária) o u C R H

(terciária)." 5,10 E n t r e t a n t o , a causa mais c o m u m de i n s u f i c i ê n c i a
Doença auto-imune
terciária é a administração farmacológica crónica de glicocorticói-
• Esporádica
des q u e s u p r i m e a síntese de C R H . Isto leva a u m a redução t a n t o
• Síndrome auto-imune pcliglandular tipo I (doença de Addison, candidíase,
da liberação do A C T H c o m o da secreção de cortisol. As m a n i -
hipoparatireoidismo e insuficiência gonadal primária)
festações clínicas de insuficiência adrenal secundária e terciária
• Síndrome auto-imune poliglandular tipo li (doença de Addison,
são semelhantes àquelas da i n s u f i c i ê n c i a p r i m á r i a , exceto que a
hipotireoidismo primário, hipogonadismo primária, diabetes e anemia
h i p e r pigmentação não está presente e a hipotensão é menos
perniciosa)
grave; a deficiência de m i n e r a l o c o r t i c ó i d e s e o excesso de A C T H
Doença granulomatosa
• Tuberculose, histoplasmose, sarcoidose, infecções fúngicas e
não são observados na insuficiência adrenal secundária o u terci-
citomegaiovíms
ária. O teste de estimulação de A C T H t a m b é m é usado para
Infiltração neoplásica d e t e r m i n a r a i n s u f i c i ê n c i a adrenal em pacientes c o m insuficiên-
• Amilóide cia adrenal secundária e terciária.
• Hemocromatose O teste de estimulação c o m C R H é usado para diferenciar a
Adrenoieucodistrofias insuficiência adrenal terciária da secundária." 3 Aqueles c o m
Hipoplasia congênita da adrenal doença terciária apresentam u m a elevação n o A C T H c o m admi-
Síndromes de resistência ao ACTH nistração intravenosa de C R H . Aqueles c o m doença secundária
HIV apresentam apenas alterações m í n i m a s nas concentracões de
Irradiação abdominal ACTH.
Adrenalectomia bilateral A dosagem de auto-anticorpos adrenais - a n t i c o r p o s c o n t r a
Hemorragia intra-adrenal: infecção (causada per meningococos, a enzima 21-hidroxilase - m o s t r o u ser ú t i l na avaliação de pacien-
Pseudomona$ tes c o m suspeita de insuficiência supra-renal.
Anticoagulantes

A dosagem de A C T H basal e concentrações de cortisol, jun-
tamente c o m exame de estimulação de A C T H , é recomendada
se Houver suspeita de insuficiência adrenal p r i m á r i a a p a r t i r da
anamnese e sintomas. As concentrações plasmáticas basais de
A C T H maiores que 150 p g / m L c o m concentrações séricas de
c o r t i s o l menores q u e 10 H g / d L são diagnosticas de insuficiência
adrenal. U m a resposta s u b n o r m a l de c o r t i s o l no exame de esti-
m u l a ç ã o de A C T H sustenta o diagnóstico de insuficiência adrenal
p r i m á r i a . U m a resposta n o r m a l de c o r t i s o l à estimulação d o
A C T H estabelece que o córtex adrenal é capaz de liberar cortisol
de u m a f o r m a n o r m a l . U m a resposta s u b n o r m a l à estimulação
do A C T H sugere o diagnóstico de i n s u f i c i ê n c i a adrenal secundá-
r i a o u terciária (Tabela 40-3).
N a insuficiência adrenal secundária o u terciária, a p r o d u ç ã o
inadequada de c o r t i s o l pode ser causada p o r processos destruti-
vos n o eixo h i p o t a l â m i c o - h i p o f i s á r i o q u e resultam e m u m a
Hipoatdosteronismo
A produção deficiente de aldosterona ocorre e m i n d i v í d u o s c o m
doença de A d d i s o n (Tabela 40-4). 1 Ela t a m b é m ocorre em pacien-
tes c o m (1) p r o d u ç ã o inadequada de r e n i n a pelo r i m , q u e leva a
deficiência secundária de aldosterona ( h i p o a l d o s t e r o n i s m o h i p o r -
reninêmico); (2) defeitos hereditários enzimáticos na biossintese
da aldosterona e (3) formas a d q u i r i d a s de deficiência p r i m á r i a de
aldosterona (terapia c o m h e p a r i n a e pós-cirutgia). As alterações
metabólicas resultantes são hipercalemia e h i p o n a t r e m i a , fre-
q ü e n t e m e n t e c o m acidose h i p o c l o r ê m i c a . A depleção b r a n d a o u
m o d e r a d a de v o l u m e , f r e q ü e n t e m e n t e c o m hipotensão p o s t u r a l
o u não provocada, t a m h é m p o d e ocorrer. O h i p o a l d o s t e r o n i s m o
h i p o r r e n i n è m i c o t a m b é m f o i estabelecido ao se d e m o n s t r a r falha
no a u m e n t o da r e n i n a e aldosterona plasmáticas, e m resposta à
estimulação c o m f u r o s e m i d a o u postura ereta. Este d i s t ú r b i o é
mais c o m u m em pacientes idosos e e m i n d i v í d u o s c o m diabetes
mel li tus. U m a f o r m a de r e n i n a alta f o i observada c o m menos
f r e q u ê n c i a d o que a f o r m a de h i p o r r e n i n a .
O s pacientes c o m insuficiência adrenal p r i m á r i a e m geral
t a m b é m t ê m deficiência de aldosterona. A m a i o r parte dos endo-
776 PARTE V Fisiopatologia

TABELA 40-4 S í n d r o m e s de H i p o a l d o s t e r o n i s m o

Entidade Mecanismos Comentários

Doença de Addison Destruição difusa de córtex adrenal Incluindo zona glomerulosa

Tratamento com heparina
Após ressBcção de adenoma produtor
de aldosterona
Hipoaldosteronismo hiperreninêmico
Hiperplasia congênita de adrenal com
deteito de metiloxidase tipo II
Pseudo-hipoaldosteronismo
Hipoaldosteronismo hiporreninêmico
Efeito direto da terapia com heparina Em gorai após tratamento prolongado
Supressão de secreção de aldosterona no tecido cortical Pode ser evitado por tratamento com
normal pelo adenoma com recuperação tardia após cirurgia espircnclactona antes da cirurgia
Lesão seletiva na zona glomerulosa renal durante episódios Secreção de cortisol é íntegra; apresenta-se
hipotensos em pacientes criticamente doentes com hipercalemia nos pacientes em unidadfes
tratamento intensivo
Bloqueio enzimático na conversão de 18-OHp corticosterona
em aldosterona
Responsividade reduzida à aldosterona causada por defeito Concentrações de aldosterona são mais altas
no receptor do mineralocorticcide
Baixa renina que reduz secundariamente a secreção Observada em diabéticos e pacientes Idosos
de aldosterona com insuficiência renal branda

crinologistas, contudo, não conduz exames para confirmar a

TABELA 4 0 - 5 Incidência de Manifestações Clínicas na
deficiência de aldosterona nestes pacientes.
Síndrome de C u s h i n a

Manifestação Clínica Incidência (%j

Hiperfunção do Córtex Adrenal Obesidade 90

A hiperfunção do cÓTtex adrenal produz as síndromes clínicas de Hipertensão 85
(1) excesso de glicocorticóides, (2) excesso de mineralocorticóides Hiperglicemia e redução da tolerância à glicose 80
e (3) excesso de andrógenio. 1 ^ Disfunção menstrual e sexual 76
Hirsutismo, acne, pletora 72
Estrias, pele atrófica 67
Excesso de Cortícosteróides (Síndrome de Fraqueza, miopatia proximal 65
Osteoporose 55
Cushing)
Fácil formação de hematomas 55
A síndrome de Cushing é resultado de produção excessiva autô-
Distúrbios psiquiátricos 50
n o m a de cortisol que leva a sintomas clássicos típicos deste dis-
Edema 46
túrbio. 1,10 O quadro clínico i n c l u i (1) obesidade do tronco, (2)
Poliúria, poliíagia 16
face de lua cheia, (3) hipertensão, (4) hirsutismo, (5) alcalose
Alterações oculares e exoftalmia 8
metabólica hipocalêmica, (6) intolerância a carboidratos, (7) dis-
túrbios da função reprodutiva e (8) sintomas neuropsiquiátricos.
A incidência de manifestações clínicas na síndrome de Cushing
é mostrada na Tabela 40-5. Freqüentemente, a causa é iatrogê- TABELA 40-6 Causas de S í n d r n m e de C u s h i n g
nica, resultante da terapia excessiva com esteróides exógenos. Os
Espontânea
d i s t ú r b i o s e n d ó g e n o s que c a u s a m hipersecreção de cortisol e
síndrome de Cushing são classificados como dependente de A C T H Distúrbio Subjacente Incidência (%)

ou independente de A C T H {Tabela 40-6). A doença de Cushing é Dependente de ACTH

a forma da síndrome de Cushing dependente da hipófise que é Coença de Cushing 68
responsável por 70% dos casos observados na prática clínica. Na Tumor secretor de ACTH ectópico 15
doença de Cushing, a hipersecreção de A C T H por u m microa- Independente de ACTH
denoma hipofisário é o defeito primário q u e leva à hiperplasia Adenoma 5
adrenal bilateral e à superprodução de cortisol. N a sindrome de Carcinoma 3
A C T H ectópico, os tumores não-endócrinos (p. ex., tumores de Hiperplasia adrenal nodular g
pulmão, intestino, ovário e carcinóides) desenvolvem a capaci- Tumor de resquícios adrenocorticais <1

dade de secretaT A C T H , o que resulta em (1) hiperplasia adrenal, A C T H , hormônio crrírenocm11COETD/ÍCO.

(2) secreção desregulada de cortisol e (3) supressão da atividade
hipofisária de A C T H . Na forma da síndrome de Cushing asso-
ciada a doença adrenal primária, como o adenoma adrenocorti-
cal ou carcinoma (Tabela 40-7), a secreção de concentrações
aumentadas de cortisol suprime tanto a síntese de C R H como a
secreção de A C T H . Isto resulta em atrofia de tecido supra-renal
não-tumoral. As neoplasias endócrinas múltiplas tipo 1 (MEN-1)
e ripo 2 (MEN-2) também são causas de síndrome de Cushing.
M E N - 1 resulta em síndrome de Cushing através de hipersecreção
de A C T H a partir de u m microadenoma na hipófise ou de u m
t u m o r ectópico secretor de A C T H do pâncreas ou carcinoma
medular de tireóide.
Exames para Triagem de Síndrome de Cushing
A síndrome de Cushing é u m distúrbio incnirmm, mas muitos
sinais e sintomas usuais desta síndrome são observados em
pacientes com função adrenal normal. O diagnóstico inicial de
síndrome de Cushing, particularmente na doença branda ou
precoce, depende de evidências laboratoriais de produção exces-
siva e autônoma de cortisol. 6,710 Dois exames de triagem simples
estão disponíveis para detectar a síndrome de Cushing (Tabela
40-7). U m é a dosagem do cortisol livre na urina de 24 horas.
Sob circunstâncias normais, menos de 2% do cortisol secretado
 Distúrbios Adrenocorticais CAPÍTULO 40 777

i
T A B E L A 4 0 - 7 I Diagnóstico Diferencial na Síndrome de Cushing

Síndrome de Síndrome de ACTH

Normal Cushing Tumor Adrenal Ectópico

EXAMES DE TRIAGEM
Cortisol livre na urina <100 ^g/dia >120 pg/dia >120 pg/dia >120 jug/día
Exame noturno de supressão com
dexametasona
Cortisol sérico (8:00 h) <3 ng/dL >10 ng/dL >10 juig/dL >10 ng/dL

EXAMES DE DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

ACTH plasmático (8:00h) 10-85 pg/mL 40-260 pg/mL <10 pg/mL Normal a grandemente
elevado
Cortisol sérico (S.OQh) 5-23 ng/dL Normal Normal ou elevado Normal ou elevado
Exame noturno de supressão com alta
dose de dexametasona
Cortisol sérico (8.00 h) 50% de supressão Maior parte Falha em suprimir Falha em suprimir
suprimida
TC ou RNM
Das glândulas adrenais - - + -

Da glândula hipotisária - + - -

De outros locais - - - +
Exame de estimulação de CRH com
amostragem venosa de SPI
Razão entre ACTH na veia do SPI e Não indicado >3 <3 <3
o da veia periférica

ACTH, hormônio adrenocmticoiráfico, CRH, fiormctiio Iibéraáor de anticocrofiria

; SPI, SÉÍO Jjêiroso inferior-,
R N M , Tessonáflciít nuclear magnética.

aparece na u r i n a como cortisol livre. Em geral, uma concentração
de cortisol livre na urina de 24 horas menor que 100 p g / d i a
exclui o diagnóstico de síndrome de Cushing, e concentrações
maiores que 120 p g / d i a sugerem seu diagnóstico {Tabela 40-7).
A acurácia diagnostica clínica é de mais de 9 0 % quando o exame
é realizado de maneira adequada. U m a taxa de excreção elevada
documenta superprodução de coítisol. Enrreranto, observou-se
que (1) momento inadequado da coleta de amostra de urina
(mais de 24 horas), (2) uso concomitante de u m diurético, (3)
ingestão de alto teor de sal, (4) depressão e (5) estresse causam
resultados falsos-positivos. As dosagens de cortisol na urina não
estabelecem o diagnóstico, e u m resultado anormal deve ser
acompanhado por repetição do exame o u teste provocativo.
O u t r o exame de triagem confiável e conveniente para sín-
drome de Cushing é o exame de supressão noturna com baixa
dose de dexametasona (1 m g à meia-noite), com dosagem de
cortisol sérico (suprimido para menos de 5 p g / d L [140 n m o l / L ] )
às 8 horas da manhã seguinte.
O exame do r i t m o circadiano de secreção de cortisol também
tem sido usado para fazer a triagem para síndrome de Cushing.
A diferença da manhã para a noite é perdida em pacientes com
síndrome de Cushing, de forma que as concentrações noturnas
são inapropriadamente elevadas acima do normal.
Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
Os exames de triagem discutidos anteriormente sugerem sín-
drome de Cushing endógena. O exame mais definitivo deve
então ser realizado para determinar a origem da superprodução
do cortisol, quando observada nos exames de triagem (Tabela
40-7). As concentrações plasmáticas de A C T H são baixas nos
pacientes com tumores supra-renais e normais ou moderada-
mente elevadas em pacientes com síndrome de Cushing e hiper-
plasia macronodular. As concentrações plasmáticas de A C T H
com freqüência são acentuadamente elevadas em pacientes com
tumores não-endócrinos secretores de A C T H porque alça de
feedback negativo n o r m a l não responde nesta situação. As con-
centrações plasmáticas de A C T H maiores que 300 pg/mL em
geral são sugestivas de n i m o r não-endócrino secretor de A C T H ,
O exame de supressão com alta dose de dexametasona é útil
para diferenciar a síndrome de Cushing causada por tumores
adrenais e tumores não-endócrinos que secretam A C T H da
doença de Cushing hipofisária. I 0 Alguns pacientes com doença de
Cushing apresentam resultados fa ls o-neg ativos com supressão
com baixa dose de dexametasona. Os resultados falso-negativos
dos exames sao avaliados administrando-se 1 mg (baixa dose) o u
8 mg (alta dose) de dexametasona à meia-noite (exame de supres-
são noturna com dexametasona). O soro é coletado às 8 horas
para dosagem de cortisol. Nos pacientes com tumores adrenais e,
com poucas exceções, naqueles pacientes com tumores não-endó-
crinos que secretam A C H T , a supressão não ocorre após adminis-
tração de alta dose de dexametasona. A maioria dos pacientes com
hiperplasia macronodular não apresenta supressão normal no
exame de alta dose com os exames noturnos n e m com os de
múltiplas doses. Eles, em geral, apresentam concentrações men-
suráveis de A C T H . C o m o exame de alta dose, menos de 10%
dos pacientes com doença de Cushing falham em mostrar algum
grau de supressão, embora a maioria apresente apenas 50% a 6 0 %
de supressão. Os resultados falso-positivos ocorreram nos pacien-
tes com clearance acelerado de dexametasona, assim como em
pacientes que recebem fármacos indutores de enzima, como a
fenitoína. Nestes pacientes, as dosagens de dexametasona plasmá-
tica são úteis para medir a concentração sanguínea efetiva.
778 PARTE V Fisiopatologia
O teste de estimulação de C R H p r o d u z respostas exageradas
de A C T H o u cortisol, o u de ambos, e m cerca de 9 0 % dos pacien-
tes c o m doença de Cushing. 3 Respostas precárias o c o r r e m e m
pacientes c o m rumores adrenais e na m a i o r i a dos pacientes c o m
t u m o r e s não-endócrinos secretores de A C T H (em geral aqueles
que t ê m concentrações basais elevadas de A C T H plasmático). Os
pacientes c o m depressão e anorexia nervosa e m geral não e x i b e m
respostas exageradas de A C T H c o m injeções de C R H . O teste de
C R H não tem grande v a n t a g e m sobre o exame de supressão c o m
alta dose de dexametasona. Se a causa da s í n d r o m e de C u s h i n g
for incerta, dosagem de A C T H a p a r t i r de amostras da veia
petrosa i n f e r i o r antes e depois da estimulação c o m C R H pode
ser ú t i l .
As concentrações de andrógenios adrenais e D H E A - S plas-
mática são medidas n o diagnóstico diferencial de h i r s u t i s m o sem
s í n d r o m e de Cushing. 1 , 1 0 Por exemplo, em pacientes c o m sín-
d r o m e de C u s h i n g , as concentrações plasmáticas de D H E A - S e m
geral são n o r m a i s o u m o d e r a d a m e n t e elevadas ( D H E A - S plasmá-
tica a p r o x i m a d a m e n t e de 5 n g / m L ) . Aqueles pacientes c o m
a d e n o m a adrenal e m geral apresentam concentrações baixas de
D H E A - S ajustadas à idade. A s concentrações para D H E A - S nos
pacientes c o m t u m o r e s não-endócrinos que secretam A C T H
v a r i a m de n o r m a i s a elevadas. E m pacientes c o m hiperplasia
c o n g ê n i t a de a d r e n a l ( H C A ) , andrógenios adrenais são s u p r i m i -
dos n o r m a l m e n t e c o m administração de 0,75 m g de dexameta-
sona p o r 2 a 3 semanas, mas a supressão não ocorre naqueles
pacientes c o m t u m o r e s adrenais e nos t u m o r e s não-endócrinos
que secretam A C T H .
A l é m do exame de supressão e estimulação, m é t o d o s de
localização a n a t ô m i c a devem ser usados para d o c u m e n t a r o
d i a g n ó s t i c o da s í n d r o m e de C u s h i n g . A t o m o g r a f i a c o m p u t a -
d o r i z a d a ( T C ) das g l â n d u l a s adrenais t e m sido ú t i l na localiza-
ção de (1) t u m o r e s adrenais, (2) h i p e r p l a s i a m a c r o n o d u l a r e (3)
h i p e r p l a s i a b i l a t e r a l das glândulas adrenais. A T C , e m c o m b i -
nação c o m ressonância nuclear m a g n é t i c a ( R N M ) da g l â n d u l a
h i p ó f i s e , t e m sido usada para ajudar a detectar m i c r o a d e n o m a s
hipofisários.
Condições que Mimetizam a Síndrome de Cushing
Sabe-se que o uso abusivo de álcool i n d u z u m a "pseudo-síndrome
de C u s h i n g " que m i m e t i z a as manifestações clínicas e b i o q u í m i -
cas da doença real. A s anormalidades são todas reversíveis q u a n d o
o uso abusivo de álcool pelo paciente é e l i m i n a d o . O m é d i c o
deve, p o r t a n t o , usaT j u l g a m e n t o considerável para detectar a
causa de s í n d r o m e de C u s h i n g antes da terapia. O vírus da i m u -
nodeficiência h u m a n a ( H I V ) , a anorexia nervosa e a depressão
estão associados a concentrações elevadas de c o r t i s o l sérico, e os
pacientes c o m estes distúrbios p o d e m apresentar exames de
supressão n o t u r n a c o m baixa dose de dexametasona positivos.
E n t r e t a n t o , as manifestações clínicas dos pacientes c o m H I V e
anorexia nervosa não são típicas daqueles c o m s í n d r o m e de
C u s h i n g . A dosagem de c o r t i s o l livre u r i n á r i o e o cortisol plas-
mático c o m teste de supressão de dexametasona m e l h o r a m o
valor p r e d i t i v o para diagnóstico da s í n d r o m e de C u s h i n g e da
depressão. 10
Os pacientes obesos t a m b é m se apresentaram c o m manifes-
tações clínicas que m i m e t i z a m a verdadeira s í n d r o m e de C u s h i n g .
A s manifestações da s í n d r o m e de C u s h i n g que o c o r r e m em i n d i -
víduos n o r m a i s obesos i n c l u e m (1) obesidade de t r o n c o , (2)
estrias e (3) excreção de concentrações elevadas de 17-hidroxies-
teróides. O c o r t i s o l livre u r i n á r i o , c o n t u d o , é n o r m a l n o indiví-
d u o obeso. Isto efetivamente diferencia os i n d i v í d u o s n o r m a i s
daqueles c o m a verdadeira s í n d r o m e de C u s h i n g .
Hiperplasia Congênita de Adrenal (Síndrome
Adrenogenital)
A biossíntese de c o r t i s o l e aldosterona a p a r t i r d o colesterol
requer a ação de enzimas específicas n o córtex adrenal para
m o d i f i c a ç ã o q u í m i c a e i n t r o d u ç ã o dos diferentes grupos f u n c i o -
nais. A H C A 1 é caracterizada p o r ausência o u deficiência congê-
n i t a de u m a o u mais enzimas biossintétícas que levam à biossín-
tese do cortisol. C o m o observado na Figura 40-3, pode ocorrer
u m defeito o u deficiência e m qualquer u m a o u e m todas as
q u a t r o enzimas p r i n c i p a i s da biossíntese a d r e n o c o r t i c ó í d e . C o m o
resultado, a biossíntese de cortisol é prejudicada, levando a u m
a u m e n t o c o m p e n s a t ó r i o na liberação de A C T H , O A C T H então
e s t i m u l a a biossíntese de esteróides até n o p o n t o d o b l o q u e i o da
enzima.
O t e r m o H C A é usado para denotar a apresentação congênita
deste d i s t ú r b i o (em geral ao nascimento) e a hiperplasia adreno-
c o r t i c a l que resulta da resposta compensatória de A C T H à defici-
ência de cortisol. O t e r m o " s í n d r o m e adrenogenital" t a m b é m é
usado para descrever este distúrbio, pois ele afeta a genitália e as
características sexuais secundárias d o recém-nascido. Nas meninas,
p a r t i c u l a r m e n t e , o diagnóstico de H C A n o período n e o n a t a l
c o m u m e n t e é sugerido p r i m e i r a m e n t e pela presença observada de
genitália ambígua. Nos m e n i n o s , a a n o r m a l i d a d e pode não ser
suspeitada até que sinais de puberdade precoce o u crescimento
acelerado estejam presentes. Pelo fato de ter-se observado o com-
p r o m e t i m e n t o da p r o d u ç ã o de aldosterona c o m o a c ú m u l o e
desvio de esteróides intermediários para outras vias, hipertensão
e perda de sal t a m b é m p o d e m estar presentes. A s í n d r o m e adre-
n o g e n i t a l é reconhecida c o m maior freqüência nos adultos, sendo
que as pessoas acometidas apresentam anormalidades sutis na
época da puberdade, as quais passam despercebidas. Nas mulheres
adultas, a apresentação clínica pode ser indistinguível da sín-
d r o m e de ovário policístico (SOPC) o u h i r s u t i s m o idiopático. 1
A deficiência da enzima 21-hidroxilase é a f o r m a mais c o m u m
de H C A , sendo que mais de 9 0 % dos casos são causados pela
deficiência de 21-hidroxilase. U m a deficiência de ] ] p-fiidroxilose
é a segunda f o r m a mais c o m u m de H C A , c o m u m a i n c i d ê n c i a
de 1 p o r 100.000 nascimentos, e está associada a (1) manifesta-
ções de virilização, (2) concentrações elevadas de androstene-
d i o n a plasmática e D H E A - S e (3) hipertensão. Observou-se que
u m a deficiência de 3$-h.idroxiesteróiàe d es i droge nase-isomerase leva a
u m a elevação da razão entre 1 7 a - h i d r o x i p r e g n e n o l o n a e 17 a -
hidrcoc (progesterona e a u m a u m e n t o da razão entre D H E A e
a n d r o s t e n e d i o n a . Nas formas graves deste d i s t ú r b i o raro, os lac-
tentes d o sexo f e m i n i n o apresentam p s e u d o - h e r m a f r o d i t i s m o , e
os lactentes d o sexo m a s c u l i n o apTesentam-se c o m masculiniza-
ção i n c o m p l e t a .
U m a redução na conversão de 17-hidroxípregnenolona a
D H E A e de 17-hidroxiprogesterona a androstenediona Tesulta de
u m a deficiência de OJ7,20-iiase/17a-Kidroxilase. U m defeito d o
c o m p l e x o desta enzimático nas gônadas das mulheres genctípicas
resulta e m falha n o desenvolvimento puberal; u m defeito nos
h o m e n s genotípicos causa p s e u d o - h e r m a f r o d i t i s m o . A síntese de
cortisol, andrógenios e estrógenos é reduzida, e a p r o d u ç ã o de
progesterona, corticosterona e D O C é aumentada. N a f o r m a
c o m p l e t a , a hipertensão e a hipercalemia c o m u m a ausência de
d e s e n v o l v i m e n t o sexual são observadas e m meninas, e n q u a n t o o
p s e u d o - h e r m a f r o d i t i s m o masculino é observado em m e n i n o s . O
diagnóstico em geral é feito n a época da puberdade, q u a n d o os
pacientes apresentam-se c o m h i p o g o n a d i s m o associado a hiper-
tensão e hipocalemia.
A efetividade de u m programa de t r a t a m e n t o para H C A é
julgada c o m base na presença o u ausência de crescimento linear
n o r m a l , desenvolvimento sexual n o t m a l e supressão de concen-
 Distúrbios Adrenocorticais CAPÍTULO 40 779

trações anormais de esteróides n o sangue e na u r i n a n o intervalo de peso. N ã o h o u v e relatos de tumores virilizantes menores que
de referência. 1 c m de diâmetro. Os carcinomas e m geral pesam mais de 3 0 g.

Tumores Adrenais Excesso de Mineralocorticóides

As concentrações plasmáticas de D H E A - S , D H E A , androstene-
d i o n a e testosterona são elevadas em pacientes c o m adenomas
adrenais virilizantes e s í n d r o m e de C u s h i n g A s concentrações
plasmáticas de D H E A t a m b é m p o d e m ser elevadas nas mulheres
c o m tumores ovarianos virilizantes. A s T C , j u n t a m e n t e c o m
R N M , são úteis para diferenciar os locais dos tumores. Os ade-
nomas que secretam aldosterona, referidos à s í n d r o m e de C o n n ,
são t i p i c a m e n t e m i c r o a d e n o m a s pequenos encontrados na zona
glomerulosa que hipersecteta aldosterona, p r o d u z i n d o a sín-
d r o m e caracterizada p o r hipertensão c o m baixa renina.
Os carcinomas adrenais são raros, c o m u m a incidência de
apenas 1 p o r m i l h ã o da população, e p o d e m causar apenas víri-
lização e não as manifestações típicas da s í n d r o m e de C u s h i n g .
As mulheres são mais c o m u r a e n t e acometidas do que os h o m e n s
em u m a p r o p o r ç ã o de 2,5:1. A s concentrações plasmáticas de
D H E A - S , D H E A e a n d r o s t e n e d i o n a são acentuadamente eleva-
das em pacientes c o m carcinoma adrenal j u n t a m e n t e c o m con-
centrações elevadas de cortisol. A s concentrações de D H E A - S
f r e q u e n t e m e n t e excedem 10 | i g / m L em pacientes q u e se apresen-
t a m c o m carcinoma adrenal e e m geral são diagnosticas deste
mal. A l t a s doses de glicocorticóides não s u p r i m e m as concentra-
ções elevadas de a n d r ó g e n i o .
Os carcinomas adrenocorticais femimlizantes t a m b é m são
raros. El es resultam em elevaçao das concentrações plasmáticas
de (1) D H E A - S , (2) D H E A , (3) a n d r o s t e n e d i o n a , (4) estrona e
(5) estradiol. As concentrações séricas de c o r t i s o l p o d e m ser
n o r m a i s o u elevadas naqueles pacientes c o m s í n d r o m e de
C u s h i n g . A ginecomastia e a disfunção sexual o c o r r e m e m
h o m e n s , e a pseudopuberdade precoce, e m mulheres. A p r o d u -
ção de h o r m ô n i o esteróide falha em d i m i n u i r n o r m a l m e n t e após
o t r a t a m e n t o c o m dexametasona.
Tumores Adrenocorticais Não-Funcionais
A p r o x i m a d a m e n t e 2 % da população geral t ê m u m t u m o r adrenal;
a m a i o r i a destes tumores é n ã o - f u n c i o n a l e algumas vezes são
chamados de incidentalomas. Eles são encontrados q u a n d o se
realizam exames de T C de abdome, que são capazes de detectar
c o m facilidade tumores pequenos, de 1 c m de d i â m e t r o o u 5 g
(Hiperaldosteronismo)
O h i p e r a l d o s t e r o n i s m o , c o m u m e n t e referido à s í n d r o m e de
C o n n , é u m a s í n d r o m e associada à hipersecreção d o p r i n c i p a l
m i n e r a l o c o i t i c ó i d e , aldosterona (Tabela 40-8). Os dois tipos de
aldosteronismo são o primário e o secundário
Aldosteronismo Primário
N o aldosteronismo' primário, a p r o d u ç ã o excessiva de aldosterona
origina-se do i n t e r i o r da glândula adrenal; f o i descrito pela pri-
meira vez poT C o n n em 1955 e é caracterizado p o r u m a concen-
tração plasmática elevada de aldosterona j u n t a m e n t e c o m hiper-
tensão e hipocalemia. A s u p e r p r o d u ç ã o de aldosterona pode ser
causada p o r (1) secreção a u t ô n o m a e i n a p r o p r i a d a de aldosterona
p o r u m adenoma de u m a g l â n d u l a adrenal [adenoma adrenal
produtor de alÂosterona (APA) o u síndrome de ConnJ, (2) hiperplasia
de células p r o d u t o r a s de aldosterona e m ambas as glândulas
[hiperplasia adrenal idiopática ( H A I ) ] , (3) c a r c i n o m a adrenal p r o d u -
t o r de aldosterona o u (4) d i s t ú r b i o f a m i l i a r raro c o n h e c i d o c o m o
aldosteronismo sucessível por glicocorticóides. As manifestações clíni-
cas do a l d o s t e r o n i s m o p r i m á r i o em geral estão relacionadas c o m
as conseqüências da superprodução de aldosterona. Elas i n c l u e m
(1) a u m e n t o da retenção de sódio p o r m e i o dos efeitos da aldos-
terona n o m a n e j o t u b u l a r renal do sódio, (2) expansão do v o l u m e
de l í q u i d o extracelular e (3) a u m e n t o da secreção t u b u l a r de
potássio e íons h i d r o g ê n i o . A h i p o c a l e m i a e a alcalose metabólica
o c o r r e m em conseqüência de u m a depleção r e n a l progressiva de
potássio corporal. C o m o conseqüência da retenção de sódio, há
u m a modesta expansão do v o l u m e de l í q u i d o extracelular e u m
a u m e n t o da pressão arterial.
Aldosteronismo Secundário
N o aldosteronismo secundário, u m e s t í m u l o fora da glândula adrenal
ativa o sistema renina-angiotensina.
A interação da r e n i n a , angiotensina e aldosterona é i m p o r -
tante na regulação do v o l u m e de l í q u i d o extracelular, pressão
arterial e e q u i l í b r i o de íons sódio e potássio. U m a m u d a n ç a e m
u m a destas variáveis leva a alterações nas outras.

TABELA 40-8 Diagnóstico Diferencial de Hiperaldosteronismo

Renina Plasmática Aldosterona Plasmática Pressão Arterial Potássio Sérico

Aldosteronismo primário Baixa Alta Alta Baixo

Hipertensão secundária
Distúrbio edematoso Alta Alta Normal Baixo
Hipertensão maligna Alta Aita Alta Baixo
Hipertensão renovascular Normal ou alta Normal ou alta Alta Normal ou baixo
Tumores secretores de renina Alta Aita Alta Normal ou baixo
HCA (deficiência de 11 e Baixa Baixa Alta Baixo
17-niüroxiiase)
Síndrome de Cushing Normal ou baixa Normal ou baixa Alta Baixo
Síndrome de Liddle Baixa Baixa Alta Baixo
Síndrome de Bartter Alta Alta Normal ou baixa Gaixo
Ingestão de licorice Baixa Baixa Alta Baixo
Hipertensão essencial com baixa renina Baixa Normal ou baixa Alia Normal
Ingestão de mineralocorticóides exógenos Baixa Baixa Alta Baixo

HCSR, fnfwfjííisúi adrenal congênita.

780 PARTE V Fisiopatologia

O hiperaldosteronismo secundário é suspeito em pacientes
com depleção de volume, edema Ê alcalose hipocalêmica. As
dosagens das atividades de renina e aldosterona raramente são
necessárias nestes casos. Suas dosagens têm importância inesti-
mável, contudo, na investigação de distúrbios primários no
sistema renina-angiotensina-aldosterona, na avaliação de estenose
da artéria renal e na gênese e manutenção da hipertensão arte-
rial.
Diagnóstico Laboratorial
A hipocalemia é o p r i n c i p a l achado clínico que indica a presença
de aldosteronismo p r i m á r i o em u m paciente c o m hipertensão
diastólica. 2 Para confirmar o diagnóstico, é necessário demonstrar
(1) hipossecreção de renina que não é corrigida de maneira
apropriada durante a depleção de v o l u m e e (2) hipersecreção de
aldosterona que falha em s u p r i m i r de maneira apropriada durante
a expansão de volume. A Figura 40-6 traz uma sugestão de
esquema para avaliar pacientes com suspeita de excesso de mine-
ralocorticóides.
A maioria dos pacientes c o m superprodução autônoma de
aldosterona é hipocalêmica. Entretanto, a maioria dos pacientes
c o m hipocalemia não tem aldosteronismo p r i m á r i o . N o hiperal-
dosteronismo, a excreção urinária de potássio é inapropriada-
mente alta, e u m potássio de urina aleatória menor do que 30
m m o l / L em geral é indicativo de aldosteronismo p r i m á r i o ou
algum tipo de distúrbio com excesso de mineralocorticóides. Se
ficar comprovado que a hipocalemia é causada por perda não-
renal de potássio, o diagnóstico de aldosteronismo não precisa
ser considerado posteriormente. 2 1 0
N o aldosteronismo p r i m á r i o , a baixa atividade de renina e a
alta concentração de aldosterona são esperadas. M u i t o s outros
fatores, contudo, i n f l u e n c i a m a secreção de renina e aldosterona
e estes fatores têm de ser reconhecidos e compreendidos antes
do exame. Pelo fato de fármacos, como os inibidores da E C A ,
betabloqueadores e espironolactona alterarem a liberação de
renina, os pacientes devem suspender estes medicamentos por
várias semanas antes de se determinar a razão entre atividade de
aldosterona plasmática/renina plasmática. O uso de u m i n i b i d o r
da E C A como o captopril também foi empregado para o diag-
nóstico de aldosteronismo p r i m á r i o . E m indivíduos que são nor-
motensos ou têm hipertensão essencial, a inibição aguda da E C A
reduz a produção de aldosterona mediada pela angiotensina, e a
produção a u t ô n o m a de aldosterona a partir de u m adenoma
p r o d u t o r de aldosterona não é afetada pelo i n i b i d o r da E C A .
A determinação da responsividade da renina plasmática,
contudo, não é suficiente para diagnosticar o aldosteronismo
p r i m á r i o , porque a atividade da renina plasmática suprimida
(ARP) t a m b é m ocorre e m cerca de 2 5 % dos pacientes c o m hiper-
tensão essencial. E possível diferenciar aldosteronismo p r i m á r i o
de outros estados hipermineralocorticóides c o m base na secreção
inapropriada de aldosterona. A demonstração de uma concentra-
ção elevada de aldosterona no sangue o u u r i n a em u m paciente
c o m uma concentração plasmática de renina inequivocamente
suprimida (razão aldosterona plasmática/renina plasmática >50)

Hipertensão com hipocalemia

I
Dosagem de potássio na urina

I
>30 mmol/L <30 mmol/L
Excesso de Mineralocorticóides Sam Excesso de
Mineralocorticóides

Dosagem de ARP (ambulatário ou após

estimulação com furosemida)

ARP alta na linha de ARP baixa na linha de base

base Nenhuma estimulação
Resposta estimulada Excesso de Mineralocorticóides Primários
Aldosteronismo
Secundário
Dosagem de aldosterona no sangue ou na urina

Aldosterona alta na linha de base Aldosterona normal ou baixa na linha de base

Falha em suprimir com solução salina, fludrocortisona ou captopril Hipertensão Essencial com Baixa Renina
Aldosteronismo Primário Tumores Produtores de
•esoxicortioosteróide, Mineralocorticóides
Exógenos, Ingestão de Licorice

Dosagem de aldosterona plasmática após adoção de postura ereta

Dosagem de 1SJ3-OH plasmático

Nenhuma resposta ou Aumento da aldosterona

queda na aldosterona 18(3-OH normal
iap-OH elevado Hiperplasia
Adenoma

Figura 40-6 Esquema para exame laboratorial de suspeita de aldosteronismo que causa hipertensão.
ARP, atividade de renina plasmática; JSp-OH, 183-hidrcxicorticasterona.

é evidência suspeitável de aldosteronismo p r i m á r i o . Pelo fato de
a h i p o c a l e m i a ter u m efeito supressivo na secreção de aldoste-
rona, o déficit de potássio deve ser substituído antes da realização
das dosagens de aldosterona. Para estabelecer a a u t o n o m i a da
aldosterona, o m é d i c o p o d e tentar s u p r i m i r a produção de aldos-
terona c o m r á p i d a expansão de v o l u m e usando u m rnineralocor-
ticóide p o t e n t e o u captopril. A falha em s u p r i m i r a aldosterona
usando estas manobras c o n f i r m a o diagnóstico de aldostero-
nismo primário.
U m a vez estabelecido o diagnóstico de aldosteronismo p r i m á -
r i o , é necessário d i s t i n g u i r entre A P A e H A I bilateral. Esta dife-
renciação é v i t a l p o r q u e a m a i o r i a dos pacientes c o m adenomas
adrenais responde de maneira positiva à retirada cirúrgica d o
t u m o r . Os pacientes c o m hiperplasia adrenal não r e s p o n d e m e
são tratados clinicamente. A localização usando técnicas de
i m a g e m t e m sido ú t i l . I n ú m e r o s indícios b i o q u í m i c o s t a m b é m
a j u d a m n o diagnóstico diferencial. A hípersecieção de aldoste-
r o n a e a supressão de r e n i n a plasmática em geral são maiores
c o m adenomas adrenais. A p ó s a depleção de sódio o u após 2 a
4 horas em postura ereta, os pacientes c o m A P A em geral não
apresentam alterações o u queda paradoxal na aldosterona plas-
mática. Os pacientes c o m H A I tipicamente apresentam u m
a u m e n t o da aldosterona plasmática. As concentrações plasmáti-
cas elevadas dos substratos precursores de aldosterona, c o m o
18-hidroxicorticosteróide (>85 n g / d L ) , são observados na m a i o r i a
dos pacientes c o m A P A , mas não naqueles c o m H A I .
Outras Causas de Excesso de Mineralocorticóides
Adrenais
Descobriu-se que os carcinomas adrenocorticais p r o d u z e m m i n e -
ralocorticóides e m excesso e p r o v o c a m hipertensão com hipoca-
lemia. 1 0 A aldosterona o u a D O C , o u ambas, p o d e m ser p r o d u -
2idas em excesso. A s concentrações de mineralocorticóides não
r e s p o n d e m à terapia c o m glicocorticóides o u a alterações n o
estado salino. As T C são úteis. Os carcinomas adrenais e m geral
são t u m o r e s grandes que pesam mais de 30 g; os adenomas
secretores de aldosterona são m u i t o menores. O achado de baixa
atividade dc r e n i n a plasmática c concentração de aldosterona sob
circunstâncias que devem causar u m a elevação (estimulação c o m
f u r o s e m i d a o u postura ereta) sustentaria o diagnóstico.
O u t r o s distúrbios i n c o m u n s que sugerem excesso o u deficiên-
cia de aldosterona, mas não estão conectados ao sistema renina-
angiotensma-aldosterona, i n c l u e m síndromes de Liddle e Bartter. A
s í n d r o m e de L i d d l e t a m b é m é conhecida c o m o pseudo-hiperal-
d o s t e i o n i s m o e é clinicamente semelhante ao aldosteronismo
p r i m á r i o , mas a p r o d u ç ã o de aldosterona é baixa e não há hiper-
tensão. N a s í n d r o m e de Bartter, que envolve u m a perda de potás-
sio renal mediada pela prostaglandina e defeito renal de m a n e j o
do cloreto, t a n t o as concentrações de aldosterona c o m o as ativi-
dades da r e n i n a são elevadas. N a acidose t u b u l a r renal e n o
pseudo-hipoaldosteTonismo, o q u a d r o clínico de hipoaldostero-
n i s m o é observado j u n t a m e n t e c o m concentrações maiores que a
n o r m a l de aldosterona.
Renina Plasmática na Hipertensão Renovascular
Usada c o m o u m exame de triagem, u m a atividade de renina
plasmática elevada após estimulação c o m f u r o s e m i d a o u q u a n d o
correlacionada c o m excreção u r i n á r i a de sódio sugere estenose
de artéria renal c o m o causa da hipertensão. Se houver evidências
arteriográficas de estenose de artéria renal, a dosagem de renina
plasmática e m amostras obtidas da cateterização seletiva da veia
renal é ú t i l para prever a resposta à correção cirúrgica da lesão
vascular renal o u à n e f r e c t o m i a . A lateralização da r e n m a nas
veias renais para o l a d o r a d i o g r a f i c a m e n t e envolvido, especial-
Distúrbios Adrenocorticais CAPÍTULO 40 781
m e n t e após depleção de sódio, t a m b é m é p r e d i t i v a de boa res-
posta à cirurgia em 9 0 % dos casos.
EXAME DO ESTADO FUNCIONAL DO CÓRTEX
ADRENAL
O estado f u n c i o n a l do eixo hipotalámico-hipofisário-adrenal é
avaliado pela dosagem de A C T H e adrenocorticosteróides (como
o cortisol e a aldosterona) n o sangue sob condições basais e esti-
muladoras. E n t r e t a n t o , é p r o b l e m á t i c o confiar nas concentrações
h o r m o n a i s basais para estabelecer a presença de distúrbios corti-
cais adrenais devido à natureza secretora episódica e circadiana
dos h o r m ô n i o s envolvidos n o eixo hipotalâmico-hipofisário-
adrenal. O exame d i n â m i c o deste eixo ajuda a d e f i n i r anormali-
dades que não são refletidas na secreção basal de h o r m ô n i o s .
Função do Corticosteróide
Concentrações Basais de Peptídeo e Hormônios
Esteróides
A secreção episódica e a variação circadiana l i m i t a m a acurácia
diagnostica clínica das concentrações do cortisol sérico basal. As
concentrações séricas de cortisol são mais altas nas primeiras
horas da m a n h ã e v a r i a m de 5 a 25 (J.g/dL entre 4 e 12 horas. Os
valores n o f i n a l da tarde são cerca da metade das concentrações
da m a n h ã e freqüentemente são menores que 5 ( i g / d L entre 2 2
e 2 horas. O cortisol sérico c o m b i n a d o c o m A C T H plasmático
m e l h o r a a acurácia diagnostica dos valores basais.
O cortisol livre u r i n á r i o o b t i d o de u m a coleta de u r i n a de 24
horas é u m a m e d i d a integrada de cortisol plasmático livre e
e l i m i n a a i n f l u ê n c i a circadiana na secreção d o cortisol. As dosa-
gens de cortisol livre na u r i n a são, p o r r a n r o , consideradas o
m e l h o r exame de triagem para h i p e r a d r e n o c o r t i c i s m o . A taxa de
excreção de c o r t i s o l u r i n á r i o livre e m i n d i v í d u o s saudáveis cai
entre 20 e 80 j i g / d i a .
A secreção de m i n e r a l o c o r t i c ó i d e s e andrógenios adrenais
t a m b é m é de natureza circadiana e episódica, mas as mudanças
dinâmicas nas concentrações não são tão p r o n u n c i a d a s c o m o
c o m o cortisol. E m geral recomenda-se, c o n t u d o , que as amostras
de sangue para esteróides adrenais sejam coletadas entre 7:00 e
10:00 horas, para que haja consistência na interpretação dos
resultados.
Testes de Estimulação
Os testes de estimulação provocativos são úteis na d o c u m e n t a ç ã o
da hipossecreção dos h o r m ô n i o s adrenocorticais. 1 0 Aplica-se u m
estímulo específico e a liberação de u m d e t e r m i n a d o h o r m ô n i o
é m e d i d a e m u m p e r í o d o específico de tempo. Os testes de estimu-
lação âo ACTH, algumas vezes chamados de "teste de cosintro-
p i n a " , são projetados para d o c u m e n t a r a capacidade f u n c i o n a l
das glândulas adrenais e m sintetizar cortisol. E m i n d i v í d u o s
sadios, a administração de A C T H exógeno a u m e n t a r a p i d a m e n t e
a secreção de cortisol em duas a três vezes em u m período de 60
m i n u t o s após a aplicação do estímulo. Esta resposta f u n c i o n a l
pode seT prejudicada p o r a t r o f i a adrenal, causada p o r u m a defi-
ciência crônica de A C T H , o u p o r destruição p r i m á r i a do córtex
adrenal. A seqüência b i o l o g i c a m e n t e ativa de 1-24 aminoácidos
de A C T H h u m a n o f o i sintetizada e está disponível c o m o tetra-
cosactrina (Synacthen). Este c o m p o s t o é u m estimulante potente
para secreção de cortisol e tem u m a meia-vida breve e antigeni-
cidade m í n i m a . U m pice de concentração plasmática de c o r t i s o l
m a i o r que 20 (J.g/dL (>525 n m o l / L ) em u m p e r í o d o de 60
m i n u t o s da administração intravenosa de Synacthen é d e f i n i d o
c o m o u m a resposta n o r m a l .
U m exame d i r e t o e seletivo da f u n ç ã o da glândula h i p ó f i s e é
o teste de. estimulação com C R H 10 A injeção de C R H o v i n o es ti-
782 PARTE V Fisiopatologia
m u l a a secreção de A C T H nos i n d i v í d u o s nor m ais em u m
p e r í o d o de 60 a 180 m i n u t o s ; os glicocorticóides i n i b e m este
efeito. O uso deste teste está n o diagnóstico diferencial da hiper-
função e h i p o f u n ç ã o a d r e n o c o r t i c a l . Este teste t a m b é m é usado
n o diagnóstico d i f e r e n c i a l da s í n d r o m e de C u s h i n g endógena e
para d i s t i n g u i r a deficiência de A C T H secundária e terciária. 10
U m a variação do teste de estimulação c o m C R H mede o
A C T H em amostras de sangue retiradas d o seio petroso i n f e r i o r
(SPI) para d o c u m e n t a r a presença de u m m i c r o a d e n n m a h i p o f i -
sário e para d e t e r m i n a r e m que lado da h i p ó f i s e o m i c r o a d e n o m a
está localizado. As amostras de sangue são coletadas das veias
d i r e i t a e esquerda d o S P I e de u m a veia periférica antes e 2, 5 e
10 m i n u t o s após a administração intravenosa de C R H o v i n o
( 1 p-g/kg de peso c o r p o r a l ) p o r 20 a 6 0 segundos. A razão entre
a concentração n o SPI e a concentração venosa periférica de
A C T H plasmático é usada para prever a localização de excesso
de secreção de c o r t i c o t r o f i n a . A razão m á x i m a é de mais de 3 nos
pacientes c o m s í n d r o m e de C u s h i n g hipofiaária e menos de 3
naqueles c o m p r o b a b i l i d a d e de u m a s í n d r o m e de A C T H ectó-
pico o u de u m t u m o r adrenal- A l g u n s endocrinologistas a f i r m a m
que a amostragem d o S P I é o m e l h o r exame para d i s t i n g u i r
formas dependentes de A C T H da s í n d r o m e de C u s h i n g , q u a n d o
realizadas no caso de h i p e r c o r t i s o l i s m o p r o l o n g a d o . As concen-
trações de A C T H são suprimidas nos pacientes c o m tumores
adrenais p r i m á r i o s , se comparadas c o m aqueles c o m s í n d r o m e
de C u s h i n g o u s í n d r o m e de A C T H ectópico.
Para testar a integridade do eixo hipofisário-adrenal, outros
exames indiretos de secreção de A C T H d e p e n d e m da resposta
adrenal a manobras que e s t i m u l a m a liberação endógena de
A C T H . N o exame de estimulação da hipoglicemia induzida pela insu-
lina, a i n s u l i n a é a d m i n i s t r a d a para estimular a liberação de C R H
através da h i p o g l i c e m i a , e as concentrações de A C T H o u c o r t i s o l
são avaliadas para detecção de u m a u m e n t o .
U m exame i n d i r e t o menos arriscado da função do eixo H H A
envolve a administração de m e t i r a p o n a , u m i n i b i d o r da enzima
l l p - h i d r o x i l a s e que converte 11-desoxicortisol a cortisol. E m
i n d i v í d u o s normais, a queda da concentração de c o r t i s o l plasmá-
tico q u e a c o m p a n h a o b l o q u e i o enz i m áti c o i n d u z i d o pela meti-
r a p o n a estimula a liberação de A C T H h i p o f i s á r i o , e, em seguida,
os precursores esteróides adrenais acumulam-se até o p o n t o de
b l o q u e i o da enzima. Sob circunstâncias n o r m a i s , 11-desoxicorti-
sol (composto S), o substrato esteróide para a enzima l i p - h i d r o -
xilase, a u m e n t a 4 0 a 8 0 vezes em u m p e r í o d o de 3 horas após a
administração de m e t i r a p o n a . A ausência de u m a u m e n t o sugere
insuficiência adrenal p r i m á r i a .
Exames de Supressão
Os exames de supressão são usados para d o c u m e n t a r a hiperse-
creção dos h o r m ô n i o s adrenocorticais. 1 0 E m i n d i v í d u o s normais,
u m a elevação da concentração de c o r t i s o l n o sangue i n i b e a
liberação de A C T H a p a r t i r da g l â n d u l a hipófise. Isto resulta e m
redução da produção de c o r t i s o l e outros esteróides adrenais a
p a r t i r do córtex adrenal. A integridade deste mecanismo de feed-
back f o i testada administrando-se u m glicocorticóide potente,
c o m o a dexametasona, e julgando-se a supressão da secreção de
A C T H p o r m e i o da dosagem dag concentrações de c o r t i s o l n o
soro e na u r i n a . U m a dose baixa de dexametasona é usada ini-
c i a l m e n t e para d o c u m e n t a r a verdadeira hipersecreção d o corti-
sol. l , l c Os pacientes c o m s í n d r o m e de C u s h i n g por q u a l q u e r
causa apresentarão falha na supressão de sua secreção de c o r t i s o l
d u r a n t e a n o i t e c o m u m a dose baixa de dexametasona. Doses
mais altas de dexametasona administradas d u r a n t e 48 horas são
então usadas para estabelecer o diagnóstico diferencial de u m
a d e n o m a h i p o f i s á r i o que secreta A C T H c o m o d i s t i n t o de u m a
o r i g e m ectópica de A C T H . U m a supressão de mais de 5 0 % de
c o r t i s o l plasmático e m comparação c o m o resultado basal origi-
nal d e f i n e l i m a resposta positiva.
Função do Mineralocorticóide
Concentrações Basais de Peptídeo e de Hormônio
Esteróide
Concentrações de m i n e r a l o c o r t i c ó i d e s adrenais (p. ex., aldoste-
r o n a e D O C ) e fatores d o sistema renina-angiotensina (p. ex.,
r e n i n a ) são r o t i n e i r a m e n t e dosados nos f l u i d o s corporais p o r
m e i o de vários imunoensaios e m é t o d o s baseados em i n s t r u m e n -
tos. A aldosterona, assim c o m o o cortisol, é secretada episodica-
mente, sendo que as concentrações circulantes mais altas o c o r r e m
mais o u m e n o s na h o r a que se acorda e as concentrações mais
baixas, logo após o início do sono; as concentrações de aldoste-
rona, c o n t u d o , são apenas m o d e s t a m e n t e estimuladas pela secre-
ção de A C T H . 1 , 4 E m i n d i v í d u o s sadios, u m a dieta c o m baixo teor
de sódio, a m a n u t e n ç ã o de u m a postura eTeta e o uso de diuré-
ticos a u m e n t a m as concentrações plasmáticas de aldosterona,
e n q u a n t o u m a dieta c o m alto teor de sódio e a posição em decú-
b i t o dorsal reduzem a secreção de aldosterona. Procedimentos
padronizados paia obtenção de amostras de sangue e u r i n a são
necessários para a interpretação adequada dos resultados dos
exames. 10 T a m b é m é ú t i l i n t e r p r e t a r as concentrações de aldoste-
r o n a j u n t a m e n t e c o m a determinação de sódio na u r i n a , p o r q u e
a ingestão de sal pode i n f l u e n c i a r de maneira p r o f u n d a a con-
centração de aldosterona. A concentração de aldosterona é inver-
samente p r o p o r c i o n a l à concentração de sódio na u r i n a .
D i f e r e n t e m e n t e da aldosterona, a r e n i n a plasmática freqüen-
temente é m e d i d a em termos de sua atividade enzimática, e m b o r a
os ensaios de massas baseados e m i m u n o m e t r i a para r e n i n a
estejam disponíveis. A A R P é avaliada pela geração de angioten-
sina I, que é m e d i d a usando-se técnicas de i m u n o e n s a i o , e n q u a n t o
os ensaios de massa para r e n i n a m e d e m d i r e t a m e n t e a r e n i n a
usando a n t i c o r p o s m o n o c l o n a i s direcionados à enzima r e n i n a
em si. A liberação de r e n i n a é c o n t r o l a d a p o r m u i t o s fatores
fisiológicos. Dietas c o m baixo teor de sódio, m a n u t e n ç ã o de
postura ereta e uso de m e d i c a m e n t o s diuréticos a u m e n t a m a
liberação de r e n i n a e devem ser c o n t r o l a d o s o u e l i m i n a d o s antes
do exame do eixo renina-angiotensina-aldosterona. Pelo fato de
as A P R t a m b é m variarem c o m o e q u i l í b r i o de sódio, é ú t i l inter-
pretar a A R P s n o a m b u l a t ó r i o c o m excreção de sódio na u r i n a .
Encontra-se u m a relação inversa, que possibilita a identificação
de grupos de r e n i n a plasmática baixa, saudável e alta a p a r t i r de
u m n o m o g r a m a . A idade, terapia c o m estrogênio e diabetes meíli-
t«í sem insuficiência renal afetam os resultados da r e n i n a plas-
mática. Os pacientes c o m mais de 55 anos de idade e aqueles
c o m diabetes apresentam resultados de A R P que são 5 0 % d o
n o r m a l . O estrógeno causa u m a u m e n t o da síntese hepática de
a n g i o t e n s i n o g ê n i o , a u m e n t a n d o assim a concentração d o subs-
t r a t o e n d ó g e n o para a enzima renina. Isto causa u m a atividade
i n a d e q u a d a m e n t e elevada da r e n i n a para a concentração de
sódio na u r i n a . I n ú m e r o s m e d i c a m e n t o s afetam as A R P s . Os
i n i b i d o r e s da E C A , betabloqueadores, e s p i r o n o l a c t o n a e agentes
i n f l a m a t ó r i o s não-esteroidais l i d e r a m a lista dos fármacos que
a l t e i a m a r e n i n a plasmática.
Testes de Estimulação
O sistema renina-angiotensina-aldosterona responde ao equilí-
b r i o eletrolítico. A excreção de sódio e o v o l u m e extracelular de
l í q u i d o s estão inversamente associados às concentrações plasmá-
ticas de r e n i n a e aldosteiona. J A razão sódio-creatinina em u m a
amostra de u r i n a tem sido usada c o m o marcador para o estado
de v o l u m e de sódio. Os p r o c e d i m e n t o s para e s t i m u l a r o sistema

renina-angiotensina são baseados nas manobras de depleção de
v o l u m e , c o m o (1) restrição de sódio, (2) postura ereta o u (3)
administração de diuréticos. 1 N o exame de estimulação com furcse-
mida, administra-se f u r o s e m i d a p o r via oral o u intravenosa (40 a
80 mg), seguida de 4 horas na posição ereta Este exame não
requer hospitalização, dietas especiais o u ficar de pé p o r tempo
p r o l o n g a d o , embora ele f u n c i o n e m e l h o r q u a n d o se m a n t é m
u m a dieta c o m ingestão n o r m a l de sal. A resposta n o r m a l a este
d i u r é t i c o é u m a elevação de duas a três vezes na r e n i n a plasmá-
tica. O u t r o exame simples e conveniente de estimulação consiste
na restrição de sódio e postura ereta. U m a dieta c o m baixo teor
de sal que c o n t é m menos de 2 0 m m o l / d i a de sódio é adminis-
trada p o r 3 a 5 dias; a u r i n a é c o l e t a d a p a r a dosagens de creati-
n i n a e sódio até que se estabeleça u m e q u i l í b r i o c o m a nova dieta.
Neste p o n t o , a A R P é o b t i d a após 2 horas na posição de pé. U m a
resposta n o r m a l é u m a u m e n t o de duas a três vezes n o d é b i t o de
r e n i n a plasmática.
Exames de Supressão
Os exames de supressão de m i n e r a l o c o r t i c ó i d e s f o r a m projetados
com base na carga de sal.1 Por exemplo, (1) infusões de soluções
salinas, (2) carga oral de sal o u (3) administração de mineralocor-
ticóides são usadas para s u p r i m i r a secreção de aldosterona pela
glândula adrenal. N o s i n d i v í d u o s sadios, a expansão aguda do
v o l u m e plasmático c o m sal a u m e n t a a perfusão renal, suprime a
liberação da renina e reduz a secreção de aldosterona. N o exame
de supressão salina, infunde-se solução salina isotônica p o r via
intravenosa p o r u m período de 4 horas, após o q u a l a concentta-
ção plasmática de aldosterona e a atividade de renina são medidas.
As concentrações de aldosterona n o r m a l m e n t e caem para menos
de 5 n g / d L (< 140 p m o l / L ) e a A R P é s u p r i m i d a A administração
de f l u d r o c o r t i s o n a , u m m i n e r a l o c o r t i c ó i d e sintético, p r o d u z u m a
supressão comparável de secreção de aldosterona. A f l u d r o c o i t í -
sona deve ser administrada c o m cautela em pacientes c o m hipo-
calemia e insuficiência cardíaca o u renal. U m exame alternativo
de supressão utiliza o i n i b i d o r da E C A , o cd.£>tofmí. Este exame é
r e c o m e n d a d o q u a n d o os riscos de sobrecarga de v o l u m e i m p e d e m
Distúrbios Adrenocorticais CAPÍTULO 40 7B3
o uso de outros procedimentos. O c a p t o p r i l essencialmente i n i b e
a conversão de angiotensina I a angiotensina II, r e m o v e n d o o
estímulo da angiotensina I I para a secreção de aldosterona. A
aldosterona plasmática é m e d i d a e n q u a n t o o paciente está sentado,
antes e 2 a 3 horas após a administração oral de 25 m g de capto-
pril. Os i n d i v í d u o s sadios s u p r i m e m a aldosterona plasmática para
menos de 15 n g / d L (<410 p m o l / L ) .
REFERÊNCIAS
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3. DeGroot LJ, Jameson. J L eds. Endocrinology, 5th ed. Philadelphia:
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9 Shibasaki H, Funjca T, fíasuya Y. Quantification of corticosteroids in
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using stable isotope dilution. J Chromatogr B Biomed Sei Appl
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10. Stewart PM. The adrenal córtex. In. Larsen PR, Kronenberg H M ,
Melmed S, Polonsky KS, eds. Williams textbook of endocnnology, 10th
ed. Philadelphia: W B Saunders, 2003:491-551.
APÍTULO 4 1

Doenças Tireoidianas*
Laurence M. Demers, Ph.D., D.A.B.C.C., F.A.C.B.

OBJETIVOS H o r m ô n i o L i b e r a d o r da T i r e o t r o p i n a ( T R H ) : U m t r i p e p t í d e o
p r o d u z i d o n o h i p o t á l a m o que e s t i m u l a a síntese e liberação
1. Definir os seguintes termos:
do T S H da adeno-hipófise.
Folículo
S í n d r o m e do D o e n t e E u t i r e o i d i a n o i C o n d i ç ã o clínica q u e
Coió ide
cursa c o m concentrações a n o r m a i s de h o r m ô n i o
Tireoglobulina
t i r e o i d í a n o e h o r m ô n i o e s t i m u l a n t e da tireóide presente
Hormônio liberador da tireotropina
nos doentes gravemente enfermos, e m face de u m a função
T a reverso
t i r e o i d i a n a n o r m a l . F r e q ü e n t e m e n t e s i m u l a u m q u a d r o de
Bócio
h i p o t i r e o i d i s m o e m pacientes e u t i r e o i d i a n o s que t e n h a m
Eutireoidiano outras doenças, c o m o diabetes mellitus o u cirrose hepática.
2. Descrever a estrutura e função da tireóide. T i r e o g l o b u l i n a : U m a glicoproteína que c o n t é m i o d o de alto
3. Listar os hormônios sintetizados pela tireóide e descrever suas peso m o l e c u l a r (663 k D a ) presente n o colóide dos folículos
funções. da tireóide.
4. Descrever a síntese, regulação e metabolismo dos hormônios T i r e o i d i t e : I n f l a m a ç ã o da glândula tireóide. É u m a
tireoidiancs. característica da doença de H a s h i m o t o , u m d i s t ú r b i o auto-
5. Relatar os efeitos dos aumentos e reduções das concentrações de i m u n e que causa a destruição da tireóide.
hormônios tireoidianos sobre as concentrações de TSH. T i r o x i n a ( T 4 ) : O p r i n c i p a l h o r m ô n i o sintetizado e l i b e r a d o
6. Listar os testes de laboratório usados para avaliar a função pela tiTeóide que contém quatro moléculas de i o d o
tireoidiana. (L-3,5,3',5'-tetraiodotironma).
7. Listar os valores de laboratório associados a: T r i i o d o t i r o n i n a (T 3 ): A f o r m a biológica ativa de h o r m ô n i o
Doença de Hashimoto {tireoidite crônica) t i r e o i d i a n o p r o d u z i d a p r i m a r i a m e n t e fora da t i r e ó i d e pela
Doença de Graves desiodinação da t i r o x i n a (T 4 ). T e m três moléculas de i o d o
Hipotireoidismo secundário ligadas à sua estrutura m o l e c u l a r ( L - 3 , 5 , 3 ' - t r i i o d o t i r o n i n a ) .
O T3 reverso é u m m e t a b ó l i t o b i o l o g i c a m e n t e inerte da
Anticorpos tireoidianos
t i r o x i n a ( T J , c o m três moléculas de i o d o anexadas à sua
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES estrutura molecular (L-3,3',5'- t r i i o d o t i r o n i n a )

B ó c i o : U m a u m e n t o da g l â n d u l a tireóide que causa a u m e n t o

na p a r t e a n t e t í o T d o p e s c o ç o .

C o l ó i d e : U m m a t e r i a l a m o r f o e n c o n t r a d o nos folículos da
tireóide. E c o m p o s t o p r i n c i p a l m e n t e de t i r e o g l o b u l i n a (Tg)
e pequenas quantidades de t i r e o a l b u m i n a iodada.
D o e n ç a de Graves: U m a doença t i r e o i d i a n a de caráter auto-
i m u n e . Caracterizada p o r apresentar pelo menos duas das
seguintes condições: h i p e r t i r e o i d i s m o , b ó c i o e exoftalmia.
T a m b é m c o n h e c i d a na E u r o p a c o m o doença de Basedow.
E u t i r e o i d i a n o : O que t e m f u n ç ã o t i r e o i d i a n a n o r m a l .
H i p e r t i r e o i d i s m o : U m a c o n d i ç ã o causada pela p r o d u ç ã o
excessiva dos h o r m ô n i o s t i r e o i d i a n o s iodados. Os sintomas
i n c l u e m a u m e n t o do m e t a b o l i s m o basal, b ó c i o , taquicardia,
hipertensão arterial, e u m a série de sintomas secundários.
H i p o t i r e o i d i s m o : U m a condição de deficiência na atividade
t i r e o i d i a n a , causando letargia, fraqueza muscular e
i n t o l e r â n c i a ao f r i o .
H o r m ô n i o E s t i m u l a n t e da T i r e ó i d e ( T S H ) : U m h o r m ô n i o
p o l i p e p t í d i c o sintetizado pela adeno-hipófise que p r o m o v e
o crescimento da t i r e ó i d e e estimula a síntese e liberação
dos h o r m ô n i o s t i r e o i d i a n o s pela mesma. T a m b é m chamado
de t i r e o t r o p i n a .
A
tireóide é u m a glândula em f o r m a de b o r b o l e t a situada na
face anterior do pescoço logo acima da t r a q u é i a n o h u m a n o
adulto (veja Figura 25-1, C a p í t u l o 25). A tireóide comple-
tamente desenvolvida nos adultos pesa a p r o x i m a d a m e n t e de 15 a
20 g e é composta de dois lóbulos ligados p o r u m istmo.
O folicuia tireoidiano é a u n i d a d e secretora da tireóide. C a d a
f o l í c u l o possui u m a camada exterior de células epiteliais que
engloba u m m a t e r i a l a m o r f o c h a m a d o colóide. O c o l ó i d e é com-
posto p r i n c i p a l m e n t e de t i r e o g l o b u l i n a (Tg) e pequenas q u a n t i -
dades de t i r e o a l b u m i n a iodadas. Acredita-se que as reações
i m p o r t a n t e s da síntese dos h o r m ô n i o s tireoidianos, c o m o a
iodação e a fase i n i c i a l da secreção d o h o r m ô n i o (reabsorção do
colóide), devam ocorrer na superfície das células epiteliais o u
p r ó x i m o s a ela.
A tireóide t a m b é m c o n t é m o u t r o t i p o de célula, c o n h e c i d a
c o m o parafolicular o u célula C. Essas células p r o d u z e m u m hor-
m ô n i o p o l i p e p t í d i c o c h a m a d o cakitonina. Elas estão confinadas
d e n t r o da l â m i n a basal das células foliculares o u existem e m
grupos entre os espaços das células foliculares.

* 0 autor agradecidamente reconhece as contribuições prévias de R. '. Whitley,
nas quais se baseiam partes deste capitulo, e a revisão crítica de C.A. Spcncer
neste capitulo.
HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
A t i r e ó i d e secreta dois h o r m ô n i o s , a t i r o x i n a (3,5,3',5''L-tetraio-
d o t i r o n i n a ) e a t r i i o d o t i r o n i n a ( 3 , 5 , 3 ' - L - t r i i o d o t i r o n i n a ) , que são
c o m u m e n t e conhecidas c o m o T 4 e T 3 , respectivamente (Tabela
41-1). A l é m disso, a tireóide secreta pequenas quantidades de
786 PARTE V Fisiopatologia

MIT DIT
TABELA 41-1 N o m e n c l a t u r a e Abreviação para os Testes
HJN^ ^COOH HjN, „COOH

L
Tireoidianos

CONCENTRAÇÃO HORMONAL ÍH,

Tiroxina total L
A .
Triiodotiranina totai (L-S^.SMriiodotironina) T3
Tiroxina livre* FT, Ô v ,
1
Triiodotironina livre * FT3
OH OH
Tireotropina (hormônio estimulante da tireóide) TSH
T3 reverso ^'^'-friiodolironina) rT3
rT, T3

ESTIMATIVAS DE FRAÇÕES DE HORMÔNIO LIVRES MjN COO II I:?N. jCOOH

Fração de I , livref % FT,
Cllj
Fração de T3 livre* %FT3
Taxa de ligação do hormônio da tireóide1 THBH

ESTIMATIVAS DE CONCENTRAÇÕES DE HORMÔNIO LIVRES

Estimativa de T4 livre [T< x % FT«] FT,E
Estimativa de T3 livre JT3 x % FT3] FT3E

XI
índice de T„ livre |T„ Y THBR] FT4I
índice de T 3 livre [TA * THBR] FT3I
Razão T 4 /TBG VTBG OH OH
Estimativa de h livre (por imunoensaio)5 FT<E
Figura 41-1 Estrutura dos hormônios tireoidianos e seus
PROTEÍNAS DE LIGAÇÃO SÉRICAS precursores. M Í T , Monoiodotirosina; D/T, diiodotirosina; rTj, 3,3',5'-L-
Globuiina ligadcra da tiroxina TBG triiodotironina; T 3i 3,5,3'-L-iriiadci:iranina; T^. 3,5,3',5'-L-
Pré-albumina ligadora da tiroxina ftranstiretina) TBPA tet ra iodo tiro ni na.

TESTES PARA DOENÇAS AUTO-IMUNES DA TIREÓIDE

Anticorpos antitireoglobulinas
Anticorpos antimicrossômicos
Anticorpos antitireoperovidase
Anticorpos anti-receptores de TSH
OUTROS HORMÔNIOS E PROTEÍNAS RELACIONADAS COM A TIREÓIDE
Hormônio liberador da tireotrapina
Tireoglobulina
Calcitonina
'Medida par imunoensaio "direto" de stno rtãodiluído dialisado (ou ultrafiltrodo).
'Medida pelã diãhse de equilíbrio (ou ultra/iliríiçãoj dn sora diluído contendo Tj ou
T1 3
f
Derivado dos raéiodos ds "captação" de T4 ou T j [veja detalhei no texto).
^Medida poi ensaios de duas etapas ou análogos (urrm etapa)
3,3 1 ,5 1 -L-tTiiodotironina (T 3 reverso [rT^]) e pequenas quantida-
des de m o n o i o d o t i r o s i n a ( M I T ) e d i i o d o t i r o s i n a ( D I T ) , que são
precursores do T 3 e T V A s estruturas desses compostos estão
demonstradas na Figura 41-1.
Função Biológica
Os h o r m ô n i o s rireoidianos t ê m m u i t o s efeitos biológicos impor-
tantes. 1,9 A sua p r i n c i p a l função é o controle da taxa metabólica
basal e da calorigènese p o r m e i o d o a u m e n t o de consumo de
oxigênio nos tecidos, via efeito do h o r m ô n i o tireoidiano sobre o
transporte da m e m b r a n a ( b o m b a de N A V K 4 - A T P a s e c o m
a u m e n t o da síntese e do c o n s u m o de trifosfato de adenosina) e
acentuação d o m e t a b o l i s m o m i t o c o n d r i a l (estímulo da função
m i t o c o n d r i a l e fosforilação oxidativa). Os h o r m ô n i o s tireoidia-
nos são conhecidos por (1) estimular o desenvolvimento n e u r a l
TgAb e o crescimento, (2) promover a maturação sexual, (3) estimular
TMAÜ a atividade adrenérgica c o m a u m e n t o da freqüência cardíaca e
TPO Ab
da c o n t r a t i b i l i d a d e do m i o c á r d i o , (4) estimular a síntese proteica
e o m e t a b o l i s m o dos carboidratos, (5) a u m e n t a r a síntese e degra-
TFlAb
dação do colesterol e triglicerideos, (6) a u m e n t a r a necessidade
de vitaminas, (7) elevar o m e t a b o l i s m o d o cálcio e fósforo, e (8)
acentuar a sensibilidade de receptores adrenérgicos a catecolami-
THH
nas. Esses efeitos estão tipicamente exacerbados nos pacientes
Tg
c o m a tireóide hiperativa, c o m o n o h i p e r t i r e o i d i s m o , o u estão
CT reduzidos nos pacientes c o m u m a t i r e ó i d e p o u c o ativa, c o m o no
h i p o t ireoidis m o .
Bioquímica
A p r o x i m a d a m e n t e 4 0 % de T4 secretada é desiodinada nos tecidos
periféricos pelas enzimas desodinases p r o d u z i n d o T 3 , e em t o r n o
de 4 5 % são desiodinadas p r o d u z i n d o o rT3, u m m e t a b ó l i t o bio-
logicamente inativo. Conseqüentemente, c o m a p r o d u ç ã o n o r m a l
de T 4 de 100 n m o l (80 pg) diários, ~ 4 0 n m o l (26 pg) de T3 e
45 n m o l (29 pg) de r T 3 são produzidos p o r desiodinação perifé-
rica. Das taxas de produção diárias estimadas para T 3 (30 pg) e
r T 3 (30 pg), e m u m estado n o r m a l ( e u t i r e o i d i a n o ) , n o m í n i m o
8 5 % da produção de T3 e essencialmente t o d a a produção de r T 3
são formadas pela desiodinação periférica de T 4 em vez da secre-
ção direta da tireóide (Figura 41-2). O T j é q u a t r o a cinco vezes
mais potente nos sistemas biológicos do que a T4. Pelo fato de
u m terço de toda a tiroxina ser convertido a T-i d u r a n t e o curso
d o seu m e t a b o l i s m o , a tiroxina é considerada u m p r ó - h o r m ô n i o
sem n e n h u m a atividade biológica intrínseca.
A biossíntese dos h o r m ô n i o s tireoidianos envolve (1) a cap-
tação d o i o d o circulante pela tireóide, (2) incorporação do i o d o
em tirosina e (3) u n i ã o de resíduos de rirosil i o d a d o para f o r m a r
as t i r o n i n a s (T 4 e T 3 ) d e n t r o da estrutura protéica da tireoglobu-
lina (Tg) n o l ú m e n folicular. A endocitose seguida da proteólise
da T g l i b e r a as i o d o t i r o n i n a s para d e n t r o da circulação. N a
 Doenças Tireoidianas CAPÍTULO 41 787

Figura 41-3 é apresentado u m p e r f i l esquemático do metabo-

lismo do iodo, com ênfase na formação e secreção de h o r m ô n i o s
tireoidianos.
O iodo proveniente da dieta é o elemento f u n d a m e n t a l envol-
(-)
v i d o na síntese dos h o r m ô n i o s tireoidianos. Ele é n o r m a l m e n t e
; T R H (+) ingerido na forma de iodeto, O transporte do iodeto para os
/ (") folículos é a primeira e a etapa l i m i t a n t e n o processo de síntese.
HipÒfoo As células foliculares da tireóide concentram o iodeto até 30 a
T
H /
, ^ ^ H r 3 40 vezes a concentração n o r m a l plasmática por meio de u m
mecanismo de b o m b a dependente de energia.

//
7
T S H (h As sínteses de T , , T 4 , D I T e M I T nas moléculas de Tg ocorrem
lodo principalmente na interface célula folicular-colóide, mas t a m b é m
proveniente dentro do colóide. A Tg está presente em altas concentrações
da dieta dentro do colóide, onde é armazenada. As células foliculares
(150 (ig/dia) '• T4 3 (6 | i g / d ]
englobam os glóbulos de colóide por endocitose. Esses glóbulos
(80 | i g / d ) Desiodi nação
Periférica
então se f u n d e m c o m os lisossomas dento da célula folicular. As
T 3 (30 ug/dia) proteases lisossomais q u e b r a m as ligações peptídicas entre resí-
Tireóide
duos iodados e a Tg, então o T 4 , o T 3 l o D I T , e a M I T são libe-
rados para dentro do citoplasma da célula folicular. O T 4 e T3
Figura 4 1 - 2 Síntese h o r m o n a l d o eixo h i p o t a l â m i c o - h i p o f i s á l i o - difundem-se para a circulação depois de sua liberação da Tg. A
tireoidiano dependente da ingestão diária de 150 pg dc iodo por dia. A D I T e a M I T são desiodinadas pela iodotirosina desalogenase
t i r o x i n a ( T , ) é a p r i n c i p a l t i r o n i n a secretada pela tireóide, e o T 3 é microssomal intracelular. O iodo liberado é então reutilizado
p r o v e n i e n t e p r i n c i p a l m e n t e da desiodinação periférica. paia a síntese do h o r m ô n i o da tireóide.

Resíduos
Tireóide
tirosil da
tireoglobulina
I lillu
gastiafnrnttinal
Enzima
de captação
Dependente de Ga
Iodo lado
plasmático tireoidíano
Inibido •
1°

Fígado
1. Desaminação
OJft
2. Desiodinaçãc Bili
Resíduos dc
3. Esterificação t Q i 9
monoiodotiiosina (MIT) e
Tecidos diiodorirosina (DIT)

Transportado por
TBG, TBPA e
albumina

IJ-Jí
T,

3,5|3'*TriJodotironma { T J

HOO<
\ '
Desiodinado para T3 e 1 1
3,3'.5'-triiudotironina 3,5,3',5'-Tecraiodotironina (T4)
(Tj reverso) Tireogiofcuiiriíi
{frotease

Figura 4 1 - 3 Formação e secreção do hormônio tireoidiano. O transporte do iodo paTa a glândula é inibido
p o r ânions, c o m o t i o c i a n a t o ( S C N ' ) , p e r c l o r a t o ( C I O 4 ) e pertecnetato ( T c 0 4 ' ) . A oxidação e ligação orgânica d o
i o d o à t i r e o g l o b u l i n a são bloqueadas p o r tiouréias, s u l f o n a m i d a s e altas concentrações de i o d o . ( M o d i f i c a d o de
Berger S, Q u i n n ] L T h y r o i d f u n c t i o n . ín: Tietz N W , ed. F u n d a m e n t a l s o f C l i n i c a i C h e m i s t r y , 2 n d ed.
P h i l a d e l p h i a : W B Saunders C o , 1976:585.)
 1
788 PARTE Fisiopatologia
Cada etapa na síntese dos h o r m ô n i o s tireoidianos é regulada
pelo h o r m ô n i o estimulante da tireóide ( T S H ) da hipófise. O
T S H estimula o (1) "bombeamento do iodo", (2) a síntese de Tg
e (3) a captação coloidal pelas células foliculares. O T S H também
regula a taxa de proteólise da Tg para a libéração de T 4 e T 3 . A l é m
disso, o T S H induz a u m aumento n o tamanho e na quantidade
de células foliculares da tireóide. O estímulo prolongado de T S H
leva a uma elevação de vascularidade e eventual aumento hiper-
trófico da tireóide (bócio).
Metabolismo
O T 4 livre (FT 4 ) é o p r i n c i p a l p r o d u t o secretado pela tireóide.
Ocorre desiodinação periférica do anel exrerno na posição 5' do
T4 para produzir T 3 . Essa desiodinação ocorre em vários tecidos,
mas principalmente n o fígado. O T 3 reverso, produzido pela
remoção de u m iodo do anel interior de T 4 , é metabolicamente
inativo e é u m p r o d u t o f i n a l do metabolismo da T 4 (Figura 41-1).
A desiodinação periférica é u m mecanismo de controle rapida-
mente responsivo para o equilíbrio do h o r m ô n i o tireoidiano. O
estresse agudo o u crônico ou doença causam uma troca na
direção dessa desiodinação, favorecendo a formação de rT 3 em
vez de T 3 . Vários medicamentos também desviam a desiodinação
periférica em direção à formação do produto rT 3 inativo.
T f e T 3 circulam ligados reversivelmente e quase completa-
mente a proteínas transportadoras. Essas proteínas transportado-
ras são (1) globulina ligadora da tiroxina (TBG), (2) pré-albumina
ligadora da tiroxina (TBPA), e (3) albumina. Coletivamente, elas
se ligam a 99,97% do T 4 e 9 9 , 7 % do T 3 . Assim, apenas uma
pequena fração de cada u m desses h o r m ô n i o s está na f o r m a livre
para exerceT atividade biológica. Por causa da grande variação
existente na concentração das proteínas ligadoras do T 4 , mesmo
sob circunstâncias normais, u m a ampla variação cambém existe
no t o t a l de concentrações de T 4 entre indivíduos com função
tireoidiana n o r m a l (eutireoidianos). As concentrações totais de
T 3 também variam com as alterações das proteínas de ligação,
embora usualmente menos que as concentrações de T 4 . As cir-
cunstâncias nas quais as concentrações das proteínas ligadoras do
h o r m ô n i o da tireóide a u m e n t a m o u d i m i n u e m são mostradas no
Q u a d r o 41-1.
METODOLOGIA ANALÍTICA
A Tabela 41-1 é uma revisão da nomenclatura dos testes utilizados
para avaliar os h o r m ô n i o s tireoidianos e as proteínas séricas
relacionadas com a tireóide. As diretrizes para classificar os vários
testes tireoidianos foram descritas em u m relatório especial da
A m e r i c a n T h y r o i d Association. R Quase todos os testes de labora-
t ó r i o para a função tireoidiana estão disponíveis comercialmente
tanto na forma de ítit como de instrumentos de imunoensaios
automatizados. O seguinte relato é uma rápida descrição de testes
considerados úteis para a avaliação do estado da tireóide. Descri-
ções mais detalhadas de métodos serão discutidas mais adiante
neste capítulo. 1 As bulas que acompanham os produtos comer-
ciais nas embalagens t a m b é m são u m a fonte de informação adi-
cional. Os intervalos de referência para as amostras analisadas
serão discutidos posteriormente na Tabela 45-1 do Capítulo 45.
Determinação do Hormônio Estimulante da
Tireóide Sérico
O imunoensaio é o m é t o d o de escolha para quantificação do
T S H no soro em u m laboratório clínico. Os ensaios de alta
sensibilidade para o T S H que se tornaram disponíveis empregam
vários sinais de detecção, i n c l u i n d o quimiolumínescência e
ensaios com baixos limites de detecção, na faixa de 0,01 a 0,05
QUADRO 41-1 Alterações na Concentração ou Afinidade
das Proteínas de Ligação dos Hormônios
Tireoidianos
AUMENTO NA:
A. Concentração (cu afinidade) de TBG
1. Causas genéticas (herdadas)
2. Doenças não-tireoidianas {infecção por HIV, hepatite infecciosa DU
crônica, tumores produtores de estrógeno, porfíria aguda intermitente)
3. Fisiologia normal (gravidez, recém-nascido)
4. Uso de dragas (contraceptivos orais, estrógenos, tamoxifeno, meta-
de na)
B. Concentração de pré-albumina
C. Ligação de albumina (hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar)
D. Ligação de T4 por anticorpos (doença tireoidiana auto-imune, carcinoma
hepatocelular)
REDUÇÃO NA:
A. Concentração de TBG
1. Determinação genética (herdada)
2. Doença não-tireoidiana (doenças graves ou estresse cirúrgico, síndrome
nefrótica)
3. Uso de dragas (andrógenos, esteróides anahclizantes, grandes doses de
glicorticóides)
B. Capacidade de ligação de TBG (drogas que se ligam a TBG, como sallcitatos
e tenitoína)
C. Concentração de pré-albumina
m U l / L 1 " ' 1 1 Clinicamente, esses ensaios são capazes de medir o
T S H em concentrações requeridas para diferenciar c o m acurácia
as baixas concentrações do T S H no soro observadas nos pacien-
tes c o m hipertireoidismo verdadeiro das concentrações suprimi-
das encontradas em pacientes c o m doenças não-tireoidianas.
A secreção do T S H ocorre de maneira circadiana: as mais altas
concentrações p r e d o m i n a m à noite, entre 2:00 e 4:00h, e as mais
baixas ocorrem entre 17:00 e 18:00h. As oscilações de baixa ampli-
tude t a m b é m ocorrem durante o dia. 9 O aumento n o t u r n o do
T S H é perdido em doenças críticas e no pós-operatório. O T S H
se eleva imediatamente após o nascimento, atingindo em 30
minutas o pico de 25 a 160 m U I / L ; os valores declinam em 3
dias até as concentrações do cordão umbilical, alcançando os
valores típicos de adultos nas primeiras semanas de vida. Não
existem diferenças significativas de sexo o u raça. As concentrações
de T S H no soro dos indivíduos euureoidianos são de distribuição
log-gaussiana o u log-normal; os intervalos de referência deveriam
ser avaliados logaritmicamente para alcançar uma melhor acurácia
na detecção de limites mais baixos que o normal.
Determinação da Tiroxina no Soro
N o r m a l m e n t e , os laboratórios de análises clínicas medem o T 4
total c o m o uso dos imunoensaios competitivos executados por
instrumentos automatizados. M u i t o s imunoensaios de T 4 usam
anticorpos com alta afinidade produzidos contra u m conjugado
albumina-T). Esses antnsoros policlonais são bastante específicos
e estão aptos a distinguir moléculas que diferem por apenas u m
átomo (p. ex., T 3 e T 4 ).
Os imunoensaios de T 4 total medem tanto a tiroxina livre
como a tiroxina ligada à proteína. Por essa razão, a medição
acurada do total de h o r m ô n i o s endógenos exige a dissociação do
T 4 de suas proteínas de transporte no soro, porque 9 9 , 9 7 % do
T 4 circula firmemente ligado a T B G , a a l b u m i n a e a T B PA. A
ligação de T 4 à a l b u m i n a geralmente não é uma peocupação,
porque a constante de associação de T 4 para o anticorpo (geral-

mente 1 0 9 L / m o l o u mais) é por várias ordens de magnitude mais
elevada que a de T 4 para a a l b u m i n a (~1,6 x 10 h L/mol).
Entretanto, as constantes de ligação para T 4 com T B G e T B P A
são elevadas (2 x 1 0 l ü L / m o l e 2 x 1 0 a L / m o l , respectivamente).
A ligação do T 4 a T B P A é superada pelo uso de tampão barbital,
porque o íort barbital inibe seletivamente esta ligação. Vários
agentes bloqueadores são usados para i n i b i r a ligação de T 4 com
a T B G , como o ácido 8-anilino-l-naftaleno- sulfônico (ANS), que
é o agente de escolha. Esses agentes bloqueadores removem efe-
tivamente o T4 da T B G sem afetar suas características de ligação
com o anticorpo.
Imunoensaios enzimáticos homogêneos foram desenvolvidos
para determinações do T 4 no soro. Esses procedimentos são rápidos
e simples de usar e têm sido aplicados em vários instrumentos
automatizados importantes 1
T a m b é m foi desenvolvido o uso de moléculas q u i m i o l u m i -
nescentes c o m marcadores diretos para os imunoensaios para T 4 ,
e analisadores completamente automatizados com acesso direto
que utilizam esse sistema de sinalização são agora amplamente
utilizados para m e d i r o T 4 total e livre (FT 4 ) por imunoensaio.
A o nascimento, as concentrações séricas do T 4 total são mais
elevadas n o período neonatal por causa do aumento de T B G no
soro i n d u z i d o pelo estrógeno materno, enquanto os valores de
FT 4 são mais próximos das concentrações dos adultos. Os valores
totais de T 4 sobem abruptamente nas primeiras horas de vida e
decrescem gradualmente até a idade de 15 anos. Cada laborató-
rio que realiza a triagem para h i p o t i r e o i d i s m o neonatal, contudo,
deveria estipular seu p r ó p r i o intervalo de referência para o T 4
dos recém-nascidos.
Determinação da Triiodotironina no Soro
Os anticorpos específicos para T 3 agora estão disponíveis para a
medição direta de T 3 por imunoensaio. Diferentemente do anti-
soro para T 4 , é difícil obter altos títulos de anti-soro específico
para T 3 por imunização de coelhos com Tg de ocorrência natural-
Entretanto, foi produzido anti-soro de qualidade aceitável usando-
se Tg enriquecida com T 3 , conjugados de T 3 -albunruna do soro
h u m a n o (HSA) ou de T r a l b u m i n a do soro b o v i n o (BSA). A n t i -
corpos monoclonais para o T ] também foram produzidos utili-
zando tecnologias de h i b r i d o m a . M u i t o s desses métodos foram
desenvolvidos para uso em sistemas de imunoensaio totalmente
automatizados. C o m o acontece nos ensaios com T 4 , os ensaios
por quimiluminescência em plataformas automatizadas também
se tornaram rotineiros.
Os intervalos de referência para o I 3 variam de acordo c o m
o procedimento e com a população de referência. Cada labora-
tório deveria estabelecer seu p r ó p r i o intervalo de referência. E m
geral, os valores para T 3 estão relacionados c o m a idade, e valores
mais baixos são observados em idosos (com idade acima de 70
anos), comparados com os adultos jovens, por causa da redução
da conversão periférica de T 4 para T 3 com a idade.
Os papéis clinicamente mais importantes para a medição do
T 3 total estão no diagnóstico e m o n i t o r a m e n t o dos pacientes com
hipertireoidismo com concentrações de T S H suprimidas e con-
centrações normais de FT 4 ("tireotoxicose por T 3 ' J ); as medições
de T j têm apenas u m papel l i m i t a d o em pacientes com eutireoi-
dismo e hipotireoidismo, mas t ê m valor n o estabelecimento do
diagnóstico do hipertireoidismo em idosos,
Determinação da Triiodotironina Reversa
A molécula de rT 3 (3,5 ^ ' - t r i i o d o t i r o n i n a ) é biologicamente inerte
e é u m catabólito do T 4 . Vários métodos de imunoensaios foram
estabelecidos para quantificar os níveis de r T 3 l contudo a maioria
dos laboratórios hospitalares encaminha o teste do rT 3 para
i
Doenças Tireoidianas CAPÍTULO 41 789
algum grande laboratório de referência devido à pouca freqüên-
cia na necessidade de medição de rT 3 .
O rT 3 no soro está presente quase totalmente como o resul-
tado de sua geração a partir do T 4 nos tecidos periféricos pelas
5'-deiodinases. A concentração sérica de rT-j é mais baixa do que
a do ^ por causa do rápido ckarancç metabólico do rT^. As
concentrações séricas do rT 3 são elevadas ao nascimento, mas
d i m i n u e m para valores estáveis aproximadamente no q u i n t o dia
de vida. O rT 3 n o l í q u i d o amniótico reduz-se c o m o aumento do
tempo gestacional. C o m o reconhecimento de que o rT 3 não está
sempre elevado na doença, o teste de rT 3 é raramente usado em
pacientes com s í n d r o m e da eutireóide doente. A insuficiência
renal é, especificamente, associada à baixa concentração de rT 3 .
Determinação dos Hormônios Tireoidianos
Livres
Foram desenvolvidos numerosos métodos para m e d i r as concen-
trações séricas de FT 4 e FT 3 . Esses métodos incluem ensaios
diretos, que geralmente servem como métodos de referência, e
ensaios indiretos o u estimativos, que são mais disponíveis para o
uso geral em laboratórios.
Métodos de Referência Direta
A medição direta de FT 4 e FT 3 no soro apresenta u m desafio
técnico considerável, na medida em que as concentrações de
h o r m ô n i o livre são extremamente baixas no soro de indivíduos
saudáveis. Por exemplo, elas são aproximadamente 0 , 0 3 % do
total de T 4 no soro e 0 , 3 % da concentração sérica total de T 3 ,
respectivamente. Conseqüentemente, ensaios para hormônios
tireoidianos livres devem ser capazes de medir concentrações
abaixo de picomol. Teoricamente, os métodos mais confiáveis para
a medição de FT 4 e FT 3 em SOTO empregam a diálise de equilíbrio
e técnicas de ultrafíltração que separam fisicamente o h o r m ô n i o
livre do h o r m ô n i o ligado à proteína antes da medida direta da
fração livre c o m u m imunoensaio sensível a T 4 ou T 3 . Apenas
pequenas diluições das amostras de soro são permitidas, porque
a diluição altera a ligação de drogas, ácidos graxos livres e outras
substâncias às proteínas séricas, interferindo assim n o equilíbrio
entre o h o r m ô n i o ligado e o livre.
A introdução de imunoensaios bastante sensíveis para T 4 e
T 3 combinados com melhorias no m é t o d o de diálise ou ultrafíl-
tração de soro não-díluído p e r m i t i u a medição direta dos h o r m ô -
nios tireoidianos livres. 4 Desse m o d o , os métodos de didíise de
equilíbrio direto e ultrafíltração estão disponíveis para a quantifica-
ção de FT 4 ."
Diálise de Equilíbrio Direta
Nesse método, as amostras de soro não-diluído sofrem diálise por
16 a 18 horas a 37°C e m u m a câmara de diálise reutilizável. O
tampão de diálise proporciona mudanças mínimas na matriz do
soro. O soro dialisado é então analisado diretamente, utilizando
u m radio imunoensaio sensível (RLA). A variação de resultados
esperados é de 2 a 128 n g / L (2,6 a 165 p m o l / L ) , e o coeficiente
de variação interensaio é inferior a 10%.
Ultrafíltração
O segundo método direto é u m procedimento de ultrafíltração
para a determinação d£ FT 4 no soro que consome significativa-
mente b e m menos tempo que a diálise. Nesse método, a amostra
de soro é (1) ajustada a u m p H de 7,4, (2) incubada por 20
minutos.a 37°C (para alcançar o equilíbrio de ligação nessa tem-
peratura), e então (3) aplicada a u m dispositivo de ultrafíltração
para centrifugação por 30 m i n u t o s a 37°C e 2,000 x g (usando
790 PARTE V Fisiopatologia
u m rotor de ângulo fixo). Subseqüentemente, o ultrafiltrado é
analisado para T 4 por imunoensaio.
Comentários
Os ensaios de FT 4 haseados na diálise de equilíbrio direto ou
ultrafiltração medem o hoTmônio livre sem a necessidade de
quantificação do h o r m ô n i o total. Esses métodos não são afetados
por nenhuma variação de proteínas de ligação sérica ou de auto-
anticorpos contra o h o r m ô n i o tireoidiano. E sabido que os
valores médios obtidos nos indivíduos saudáveis eutireoidianos
são ligeiramente mais altos, quando são utilizados métodos de
ultrafiltração, do que na diálise de equilíbrio. 1
Métodos indiretos para Avaliação de Hormônios
Tireoidianos Livres
A maioria dos métodos rotineiros de imunoensaio utilizados na
determinação das concentrações de FT 4 e FT 3 no soro é baseada
em estimativas hormonais. Essas abordagens são geralmente mais
convenientes e mais econômicas que a diálise de equilíbrio direto
ou métodos de ultrafiltração, e a maioria está disponível em
instrumentos de imunoensaio automatizados como métodos de
imunoensaio diretos.
Os imunoensaios duetos de duas etapas (two step) e de uma
etapa (one ste£>) avaliam as concentrações de h o r m ô n i o livre
usando técnicas de extração de anticorpos. Nesses métodos, os
resultados dos testes são relacionados com calibradores do soro
extraídos, com valores de h o r m ô n i o livre que foram medidos
independentemente usando métodos de referência (como a
diálise de equilíbrio direto). A l é m disso, estudos mostraram que
todos os métodos de avaliação de h o r m ô n i o livre nos instrumen-
tos atuais são dependentes das proteínas de ligação até certo
ponto. 1
Os valores de referência do T 4 livre oscilam entre 0,02% e
0,04% da concentração total de h o r m ô n i o . Devido a T 3 ter uma
interação mais fraca com T B G do que T 4 , a fiação de T 3 subme-
tida à diálise é consideravelmente maior (quase 10 vezes) do que
a de T 4 . Assim, o intervalo de referência para o T 3 livre é de 0,2%
a 0,4%.
Vários imunoensaios foram desenvolvidos para medir hormô-
nios tireoidianos livres utilizando técnicas de extração de anti-
corpo. 3 Esses ensaios são subdivididos como ensaio seqüencial cie
duas etapas ou ensaio simultâneo de uma etapa ("análogo"). Cada
procedimento envolve a incubação direta de soro com u m anti-
corpo específico anti-T4 ou anti-T 3) durante a qual os hormônios
tireoidianos alcançam u m novo equilíbrio com todos os ligantes
presentes. Ocorre uma ligeira redução na concentração de hor-
m ô n i o livre, mas esta é insignificante se o anticorpo seqüestrar
menos de 5% do total de h o r m ô n i o presente na amostra. Assim,
a quantidade de T 4 ou T 3 imunoextraída é bem próxima da con-
centração de h o r m ô n i o livre já existente no soro em equilíbrio.
Imunoensaios de Duas Etapas
Esses métodos utilizam duas etapas de processamento. Na pri-
meira etapa, a amostra do soro é incubada rapidamente com
anticorpo específico da fase sólida. Sob condições normais de
temperatura e tempo de incubação, uma porcentagem do hormô-
n i o total proporcional à concentração original do T 4 livre ou do
T 3 livre é extraída e ligada ao anticorpo. Após lavagem exaustiva
para remoção das proteínas séricas e outras substâncias interfe-
rentes, uma segunda etapa avalia os sítios de ligação com os
anticorpos que permanecem desocupados por titulação com T 4
ou T 3 marcados. O excesso de anticorpo marcado então é reti-
rado do anticorpo da fase sólida. A quantidade de traçador ligado
então é comparada com uma curva de calibração gerada a partir
de calibradores secundários que tiveram seus valores-alvo atribuí-
dos por u m método de referência. A quantidade de h o r m ô n i o
marcado retido pelo anticorpo está inversamente relacionada
com a concentração de h o r m ô n i o livre da amostra em teste.
A característica fundamental desse método de duas etapas é
que o h o r m ô n i o marcado é fisicamente impedido de interagir
com proteínas de ligação séricas. Isso garante que o anticorpo
ligante do traçador seja influenciado apenas pela concentração
de h o r m ô n i o livre, e não por mudanças nas proteínas de ligação
dos hormônios da tireóide.
U m certo número de procedimentos manuais e automáticos
agora está disponível para a dosagem de T 4 ou T i livres. Os
métodos mais antigos utilizavam marcadores radioativos e tubos
cobertos por anticorpos ou microglóbulos, mas os sistemas auto-
matizados disponíveis atualmente usam traçadores não-isotópicos
e uma variedade dc formatos de fase sólida. Os imunoensaios de
duas etapas de captura de micropartículas foram desenvolvidos
para automatizar totalmente a medição dos hormônios tireoidia-
nos livres.1 Em u m tipo de ensaio para T 4 livre, este é inicialmente
imunoextraído do soro utilizando-se micropartículas de látex
cobertas com anticorpo pohclonal anti-T^; o T 4 ligado às proteí-
nas séricas não reage com o anticorpo. U m a alíquota da mistura
da reação então é transferida para uma matriz de fibra de vidro
que captura de forma irreversível o complexo micropaTtícula-T 4 -
and-T 4 . A lavagem remove todo o material do soro não-hgado na
fase sólida. Na segunda etapa de análise com T 4 ou T 3 ligado,
os sítios de ligação com os anticorpos que permaneceram deso-
cupados reagem com o conjugado de T3-fosfatase alcalina. As
proteínas de ligação séricas não estão disponíveis para ligação
com essa enzima conjugada. O excesso da enzima não-conjugada
é removido pela lavagem, seguida da adição do substrato, 4-metil-
umbeliferil fosfato, à célula matriz. A concentração do produto
fluorescente varia inversamente com o montante de T 4 livre n o
soro. A T 3 conjugada com a fosfatase alcalina é utilizada nesse
sistema de ensaio em vez da T i conjugada, por causa de sua
menor afinidade com o anticorpo anti-T 4 . Embora a T 3 conju-
gada possua a capacidade de se ligar a sítios vagos de anti-T 4 nas
micropartículas, essa enzima marcada não substitui ou desloca o
FT, já ligado às micropartículas.
Imunoensaios de Uma Etapa
Esses métodos são amplamente utilizados para avaliação direta
do T4 1 ivre ou do T 3 livre e são conhecidos como imunoensaios
de uma etapa ou "análogos hormonais". Essas técnicas de uma
única etapa são geralmente subdivididas em (1) baseadas em u m
h o r m ô n i o análogo marcado e u m anticorpo de fase sólida ou (2)
aquelas baseadas em anticorpos marcados e u m h o r m ô n i o
análogo de fase sólida. Ambas as abordagens usam análogos dos
hormônios tireoidianos estruturalmente modificados que, em
tese, conservam a habilidade de competir com o h o r m ô n i o livre
para ligação com anticorpos anti-T 4 ou anti-T 3 específicos, mas
são quimicamente restringidos da interação com proteínas de
ligação do h o r m ô n i o tireoidiano na amostra de soro. Diferente-
mente dos métodos de duas etapas, os ensaios análogos se
baseiam mais na análise simultânea do que na titulação seqüen-
cial dos sítios de ligação com os anticorpos não-ocupados.
Imunoensaios enzimáticos de uma etapa estão disponíveis
para a dosagem do T 4 livre no qual u m conjugado T 4 -peroxidase
compete com T 4 livre por u m anticorpo da fase sólida. U m
sistema de quimioluminescência baseado em princípios similares
envolve o uso de um conjugado T4-éster de acridina que compete
com h o r m ô n i o livre pelos sítios de ligação em anticorpos imobi-
lizados em partículas paramagnéticas. 1 As indústrias afirmam que
a ligação dessas proteínas de ligação séricas aos conjugados é

insignificante. Vários sistemas de imunoensaio automatizado
baseados em uma etapa, métodos com análogos marcados, estão
disponíveis comercialmente com o objetivo de estimar as concen-
trações de ambas, FT 4 e FT 3 .
Os valores esperados usando-se u m ensaio i m u n o q u i m i o l u m i -
nométrico de uma etapa são de 0,8 a 2,3 n g / d L (10 a 30 p m o l / L )
para FT 4 e 230 a 420 p g / d L (3,5 a 6,5 p m o l / L ) para FT 3 .
Cálculo das Razões T^TBG e T^TBG
As determinações da concentração da T B G no soro são realizadas
de duas maneiras n o diagnóstico das doenças da tireóide. E m
uma, a razão T 4 : T B G ou T 3 : T B G é calculada. 1,0 Tais índices são
derivados das equações de açao de massa e sao usadas para apro-
x i m a r as concentrações de FT 4 o u FT 3 . Essas razões se correlacio-
n a m variavelmente com as concentrações de FT 4 e FT 3 e são
particularmente úteis nos soros com concentrações alteradas de
T B G . Entretanto, elas p o d e m falhar para compensar as variantes
da T B G c o m afinidade reduzida para T 4 ou c o m ligação a n o r m a l
à albumina. O intervalo de referência para a razão T 4 : T B G é de
3,8 a 4,5 quando os intervalos de referência para T 4 total e T B G
são de 4,5 a 12,5 p g / d L e 1,2 a 2,8 m g / d L , respectivamente.
As medições da T B G t a m b é m t ê m sido usadas para obter
valores para FT 4 ou FT 3 por cálculo. A s s u m i n d o que a T B G é a
maior determinante da ligação d o h o r m ô n i o tireoidiano, as con-
centrações séricas de T B G e de T 4 total (ou T 3 ), j u n t a m e n t e c o m
a constante de associação para a ligação de T 4 (ou T 3 ) à T B G , são
utilizadas para calcular os valores do h o r m ô n i o livre N a maioria
dos casos, esses valores calculados correlacionam-se b e m com
aqueles determinados diretamente.
Considerações Clinicas
As estimativas de FT 4 e F T 3 geralmente dão resultados confiáveis
nos (1) indivíduos saudáveis, (2) pacientes c o m hipertireoidismo
e hipotireoidismo, e (3) pacientes com pequenas anormalidades
nas proteínas de ligação. Os resultados são comparáveis com os
métodos de referência, c o m o a diál ise do equilíbrio direto e os
ensaios de R I A . Nesses indivíduos, a seleção de u m método
específico de medição de F T 4 o u FT 3 é baseada em fatores como
(1) conveniência técnica, (2) tempo de análise, (3) disponibilidade
comercial e (4) custo. E m certas condições clínicas, os métodos
de determinação do h o r m ô n i o livre p o d e m fornecer resultados
anormais que diferem dos valores normais, geralmente obtidos
utilizando-se métodos de referência diretos. Essas anormalidades
são c o m u m e n t e encontradas e m pacientes eu tireoidianos que
apresentam mudanças significativas nas ligações de T 4 e T 3 com
proteínas séricas. Nessas situações, a seleção de métodos de ava-
liação de FTf e FT 3 apropriados deveria ser baseada mais em
fatores como sua confiabilidade de análise e diagnóstico do que
na facilidade de execução e custo.
Infelizmente, os métodos de quantificação de FT 4 e F T i não
têm sido considerados confiáveis em diversas situações. U m a
dessas é c o m relação ao h i p e r t i r e o i d i s m o disalbummêmico fami-
liar, uma doença hereditária na q u a l u m componente geralmente
pequeno da albumina sérica está aumentado, Essa albumina
variante liga T 4 c o m afinidade anormalmente elevada, mas sua
avidez por T 3 não é aumentada de forma comparável. Apesar de
as concentrações de T 4 total serem geralmente altas, pacientes
com hipertireoidismo d i s a l b u m i n ê m i c o familiar são clinicamente
considerados eu tireoidianos, e as concentrações de h o r m ô n i o
livre são normais enquanto medidas por métodos de referência
e pela m a i o r parte dos imunoensaios de duas etapas. Os imuno-
ensaios de uma etapa, do mesmo m o d o , estimam valores altos
de T 4 livre devido à ligação de T 4 análoga c o m a albumina
variante. Resultados de teste similares àqueles em casos de hiper-
Doenças Tireoidianas CAPÍTULO 41
tireoidismo disalbuminêmico familiar t a m b é m são obtidos de
pacientes c o m auto-anticorpos contra T 4 circulantes ou q u a n d o
a ligação de T 4 c o m a pré-albumina está aumentada.
A l é m disso, os métodos de quantificação de F T 4 e FT 3 não
são confiáveis quando aplicados em pacientes com excesso o u
deficiência congênita de T B G . Pacientes nessas condições são
clinicamente eutireoidianos, e suas concentrações de FT4 e FT3
são normais q u a n d o determinadas por métodos de referência
direta e imunoensaios de duas etapas. Entretanto, os métodos de
índice e de imunoensaios análogos de uma etapa produzem resul-
tados anormais. N o caso de excesso de T B G , p. ex., as concen-
trações séricas totais de T 4 e T 3 aumentam, e o coeficiente de
h o r m ô n i o de ligação da tireóide ( T H B R ) é baixo. C o n t u d o , o
T H B R não está linearmente relacionado com a fração livre de T 4
ou T 3 a extremos do alcance desta. Conseqüentemente, o T H B R
não é reduzido t a n t o quanto a fração livre, e o índice de FT 4
calculado é anormalmente alto.
O u t r a situação na qual a estimativa de h o r m ô n i o livre pode
não ser confiável é na avaliação de doentes críticos, os quais
acredita-se que são eutireoidianos. Por exemplo as concentrações
séricas de FT 4 . em pacientes com doenças não-tireoidianas c o m
valores baixos de T 4 total, são geralmente normais o u elevadas
de acordo com os métodos de referência, enquanto a maioria das
avaliações de FT 4 o u FT 3 fornece valores baixos, apesar de alguns
resultados estarem dentro do intervalo de referência. U m difícil
desafio analítico é distinguir doenças não-tireoidianas graves do
h i p o t i r e o i d i s m o verdadeiro. Por causa disso é que as atuais dire-
trizes da N a t i o n a l Academy o f C l i n i c a i Biochemistry ( N A C B )
recomendam o uso preferencial de FT 4 sobre os atuais testes que
estimam o FT 4 (FT 4 E). ]
As avaliações de FT 4 ou FT 3 p o d e m ser p r o f u n d a m e n t e afe-
tadas por medicamentos que competem com a T 4 ou T 3 na ligação
c o m proteínas séricas. C o m métodos de referência que utilizam
soro não-diluído, a concentração de h o r m ô n i o livre pode aumen-
tar e eventualmente voltar a u m novo estado de equilíbrio na
presença de drogas de remoção de T 4 ou T 3 . Contrastando com
isso, a maioria das avaliações de F T 4 ou FT 3 utiliza soro d i l u í d o
no qual a droga competidora é i n i b i d a antes de os h o r m ô n i o s
livres serem inibidos. Conseqüentemente, o efeito de remoção
do h o r m ô n i o da droga t a m b é m decresce, levando-se a subestimar
a verdadeira concentração de FT 4 .
Determinação da Globulina de Ligação da
Tiroxina e Outras Proteínas de Ligação do
Hormônio da Tireóide
A T B G é a proteína de ligação do h o r m ô n i o tireoidiano com maior
afinidade por T 4 . C o m o tal, é m u i t o importante na regulação da
concentração e disponibilidade da T 4 livre. O excesso de T B G
induzido pelo estrógeno e a deficiência congênita de T B G são as
anormalidades mais significativas que afetam a interpretação dos
resultados de testes da função titeoidiana (Quadro 41-1).
A medição direta da concentração protéica da T B G por imu-
noensaio é amplamente utilizada. Estão disponíveis ícits comer-
ciais baseados tanto na forma isotópica como na não-isotópica.
U m imunoensaio enzimático competitivo por quimiolumines-
cência para T B G faz uso de T B G marcada com peroxidase e
anticorpo T B G , que é capturado por u m segundo anticorpo da
fase sólida. 3 O conjugado ligado é medido por luminescência
ampliada após a adição de l u m i n o l e peróxido de hidrogênio. E m
adultos saudáveis, o intervalo de referência é de 12 a 28 m g / L .
Determinação da Tireoglobulina
Os ensaios i m u n o m é t r i c o s de dois sítios foram desenvolvidos
para a medição da Tg. Esses ensaios baseiam-se n o uso de dois
792 PARTE V Fisiopatologia
o u mais a n t i c o r p o s m o n o c l o n a i s dirigidos a diferentes porções
da m o l é c u l a de Tg. U m dos a n t i c o r p o s é anexado a u m a molécula
sinalizadora, c o m o u m a enzima o u molécula q u i m i o l u m i n e s -
ccnte, e o o u t r o a u m suporte sólido, c o m o pérolas de polistiTeno
o u micropérolas magnéticas. O u t r a variação é ligar b i o t i n a ao
a n t i c o r p o e separar o c o m p l e x o T g usando avidina ligada a u m a
fase sólida. Existem kits comerciais disponíveis baseados nessas
técnicas. Os ensaios i m u n o m é t r i c o s mais utilizados são calibra-
dos u t i l i z a n d o u m a preparação de referência de T g ( M a t e r i a l de
Referência C e r t i f i c a d o [ C R M ] - 4 5 7 ) desenvolvida pelo C o m m u -
i i i l y B u r e a u o f Refercnce. O uso desse padrão reduz a variabili-
dade entre ensaios e m algo em t o r n o de 3 7 % , u m valor que é
três vezes mais alto do que a variabilidade entre pessoas.14 A
elevada v a r i a b i l i d a d e entre os métodos impede a troca entre
métodos d u r a n t e m o n i t o r a m e n t o p o r longos períodos.
A p r i n c i p a l d i f i c u l d a d e na m a i o r i a dos i m u n o e n s a i o s para Tg
é a interferência devido aos a n t i c o r p o s endógenos a n t i T g (TgAb),
que estão presentes entre 1 5 % e 3 5 % dos pacientes c o m câncer
t i r e o i d i a n o . Os efeitos de interferência são algumas vezes subs-
tanciais, causando o u u m a superestimativa o u u m a subestimativa
d o valor real. C o m ensaios i m u n o m é t r i c o s mais novos, esse efeito
tende mais a subestimar. 15 E m contraste, a antiga m e t o d o l o g i a de
R I A parece resistente à i n t e r f e r ê n c i a . 1 5 E crucial q u e todas as
amostras de soro sejam avaliadas q u a n t o à presença de T g A b c o m
o uso de u m i m u n o e n s a i o sensível, e não u m teste de recupera-
ção.' Recomenda-se que a metodologia d o ensaio i m u n o m é -
trico não seja utilizada para m e d i r T g q u a n d o o T g A b é detectado.
O u t r o s problemas técnicos, c o m o a interferência de a n t i c o r p o
heterofílico ( H A M A ) , p o d e m l i m i t a r o valor c l í n i c o das medições
de Tg. F o r a m sugeridas recomendações sobre abordagens de
padronização, precisão, limites de detecção e avaliação do "efeito
gancho". 1
O intervalo de referência para T g em i n d i v í d u o s eutireoidia-
nos oscila e n t r e . u m l i m i t e i n f e r i o r de 0,5 a 3 a u m l i m i t e superior
de 2 0 a 42 n g / m L (3 a 4 2 p g / L ) , d e p e n d e n d o do método. 1 5
Pacientes sem t i r e ó i d e e que não estão recebendo terapia de
reposição de T^ devem ter níveis de Tg indetectáveis, indepen-
dente da c o n d i ç ã o d o T S H . As concentrações de T g são elevadas
nos recém-nascidos e decrescem significativamente d u r a n t e os
dois p r i m e i r o s anos de vida.
A Tg é utilizada primariamente, como u m marcador t u m o r a l
nos pacientes diagnosticados c o m carcinoma diferenciado da tire-
óide ( C D T ) . Apesar de os níveis séricos da Tg estarem elevados em
pacientes c o m câncer tireoidiano, i n c l u i n d o o câncer de tireóide
folicular e o carcinoma papilífero, as elevações t a m b é m são vistas
em condições não-neoplásicas c o m o (1) adenoma de tireóide, (2)
t i r e o i d i t e subaguda, (3) tireoidite de H a s h i m o t o e (4) doença de
Graves. As concentrações séricas da T g não a u m e n t a m nos pacien-
tes c o m carcinoma m e d u l a r de tireóide. A medição seriada da Tg
é mais utilizada na detecção de recorrência d o C D T após ressecção
cirúrgica. A determinação da Tg é utilizada c o m o u m auxiliar à
ultra-sonografia e a pesquisa de c o r p o inteiro c o m iodo radioativo.
A análise sérica da Tg t a m b é m é ú t i l no manejo de crianças c o m
h i p o t i r e o i d i s m o congênito. Todos os pacientes c o m hipertireoi-
d i s m o devem ter níveis da Tg elevados;, baixas concentrações de
Tg p o d e m indicar a presença de tireotoxicose factitia.
Determinação dos Anticorpos Antitireoidianos
O a u m e n t o das concentrações circulantes dos a n t i c o r p o s antiti-
r e o i d i a n o s é observado e m várias doenças da tireóide, em outras
doenças auto-imunes e certas e m doenças malignas. Esses anti-
corpos são dirigidos c o n t r a vários anrigenos da tireóide e do
h o r m ô n i o da tir eóide, i n c l u i n d o (1) Tg (TgAb), (2) peroxidase
t i r e o i d i a n a ( T P O A b ) , (3) receptor de T S H ( T R A b ) e, raramente,
(4) T S H , (5) T 4 e (6) T 3 . Desses anticorpos, a antiperoxidase
t i r e o i d i a n a é a mais c o m u m e n t e utilizada na avaliação das
doenças auto-imunes tireoidianas, e n q u a n t o o a n t i c o r p o and-Tg
é empregado para detectar interferência nas medições de Tg.
O ensaio i m u n o s s o r v e n t e ligado à enzima (ELISA) e i m u n o -
ensaios baseados e m q u i m i o l u m i n e s c ê n c i a f o r a m desenvolvidos
para m e d i r t a n t o os a n t i c o r p o s anti-Tg c o m o anticorpos antipe-
roxidase t i r e o i d i a n o s ( T P O ) . V á r i o s kits comerciais e m é t o d o s
automatizados estão disponíveis, i n c l u i n d o métodos baseados e m
microplacas de titulação o u tubos, b e m c o m o i n s t r u m e n t o s auto-
matizados baseados e m q u i m i o l u m i n e s c ê n c i a . Hsses métodos
geralmente são sensíveis e específicos para acompanhar os pacien-
tes c o m doenças tireoidianas auto-imunes.
A estimativa d o i n t e r v a l o de referência para os a n t i c o r p o s
anti-Tg é controversa, p r i n c i p a l m e n t e devido ao fato de que os
auto-anticorpos anti-Tg são observados em i n d i v í d u o s que não
aparentam ter q u a l q u e r doença tireoidiana. Intervalos de referên-
cia variáveis f o r a m relatados, d e p e n d e n d o do m é t o d o e de se f o i
escolhida u m a população aleatória o u u m a população sem
doença t i r e o i d i a n a ativa o u prévia. Os anticorpos a n t i t i r e o g l o b u -
l i n a são geralmente expressos e m unidades p o r m i l i l i t r o s c o m
referência à I a Preparação I n t e r n a c i o n a l de Referência (IRP) d o
M e d i c a i Research C e n t e r ( M R S ) para o auto-anticorpo tireoglo-
bulina 65/93.
A quantificação do a n t i c o r p o anti-Tg acrescenta pouca infor-
mação além da o b t i d a p o r m e d i ç ã o dos anticorpos a n t i - T P O
para o diagnóstico de u m a doença auto-imune t i r e o i d i a n a . '
E n t r e t a n t o , a determinação de anti-Tg é necessária para i d e n t i f i -
car soros c o m auto-anticorpos que p o d e m i n t e r f e r i r na q u a n t i f i -
cação de T g sérica e m pacientes e n c a m i n h a d o s para t r a t a m e n t o
de c a r c i n o m a t i r e o i d i a n o . As concentrações consecutivas de anti-
Tg p o d e m ser m o n i t o r a d a s e m pacientes c o m câncer de tireóide
e a n t i c o r p o s anti-Tg detectáveis, c o m o u m marcador de t u m o r
substituto. 14
Determinação de Anticorpos
Antimicrossômicos/Antiperoxidase
Tireoidianos
A T P O é a t u a l m e n t e r e c o n h e c i d a c o m o o p r i n c i p a l e possivel-
mente ú n i c o c o m p o n e n t e auto-antigênico dos microssomos
c i r e o i d i a n o s . Os ensaios baseados na T P O são os preferidos e m
uso c l í n i c o de r o t i n a na triagem de pacientes c o m suspeitas de
doenças auto-imunes tireoidianas. O desempenho dos ensaios de
a n t i c o r p o s a n t i m i c r o s s õ m i c o s é p r e j u d i c a d o pela (1) l i m i t a ç ã o d e
d i s p o n i b i l i d a d e de tecido t i r e o i d i a n o h u m a n o , (2) presença de
antígenos t i r e o i d i a n o s irrelevantes e auto-anticorpos e (3) conta-
m i n a ç ã o das preparações microssômicas c o m Tg.1
A purificação da T P O p o r cromatografia de afinidade o u pro-
dução por técnicas recombinantes levou ao desenvolvimento de
ensaios para anti-TPO baseados e m R I A o u técnicas i m u n o m é t r i -
cas p o r quimioluminescência. 1 Esses procedimentos t ê m as melho-
res características de performance na detecção, confirmação e m o n i -
toração de doenças auto-imunes tireoidianas do que os ensaios
antigos para anticorpos microssômicos, e são mais adequados para
triagem o u automação de grande v o l u m e de testes c o m interferên-
cia m í n i m a da Tg o u de anti-Tg. Estão disponíveis imunoensaios
não-isotópicos manuais e automatizados para anticorpos anti-
T P O 1 ; os limites de detecção v a r i a m de 0,3 a 2 U / m L .
O i n t e r v a l o de referência de n o r m a l i d a d e para os a n t i c o r p o s
a n t i - T P O é controverso. E m ensaios sensíveis, as baixas concen-
trações de a n t i - T P O p o d e m ser detectadas e m alguns i n d i v í d u o s
saudáveis sem n e n h u m a doença tireoidiana. A l g u n s desses i n d i -
víduos p o d e m ter disfunção t i r e o i d i a n a subclínica o u oculta. H á
u m a alta prevalência de a n t i - T P O e m idosos. 9,,c E n t r e t a n t o , estu-

dos realizados ao longo d o t e m p o sugerem que a presença de
a n t i - T P O é u m fator de risco para disfunção tireoidiana auto-
i m u n e . As concentrações de a n t i - T P O são geralmente expressas
e m unidades p o r m i l i l i t r o c o m referência n o padrão M R C
6 6 / 3 8 7 . C o m u m ensaio i m u n o r r a d i o m é t r i c o c o m p e t i t i v o
( I R M A ) , a atividade do a n t i - T P O em soro n o r m a l é de 69 ± 15
U / m L (SEM). 1 C o m u m ensaio sensível p o r q u i m i l u m i n e s c ê n c i a ,
os valores são < 2 U / m L . 1
Concentrações detectáveis de anti-TPO são observadas em
quase todos os pacientes c o m tireoidite de H a s h i m o t o e nnxedema
idiopático e na maioria dos pacientes com doença de Graves Esses
anticorpos t a m b é m f o r a m encontrados em pacientes c o m diabetes
mfiílitus t i p o 1 (dependente de insulina). A frequência de anticor-
pos anti-TPO detectáveis observados c m doenças tireoidianas não-
imunes é similar à observada na população n o r m a l . '
Determinação dos Anticorpos Receptores de
Tireotropina
Os anticorpos anti-receptores de t i r e o t r o p i n a f o r m a m u m g r u p o
de i m u n o g l o b u l i n a s relacionadas que se ligam ao receptor do
T S H . Esses anticorpos são f r e q ü e n t e m e n t e encontrados n o soro
de pacientes c o m doença de Graves ou outras doenças auto-
i m u n e s da trreóide. E m geral, esses anticorpos d e m o n s t r a m hete-
rogeneidade substancial; alguns e s t i m u l a m a tireóide, e n q u a n t o
outros não causam n e n h u m efeito o u reduzem a secreção pela
tireóide, b l o q u e a n d o a ação d o T S H . N o m o m e n t o , essas i m u -
n o g l o b u l i n a s anormais não p o d e m ser diferenciadas p o r métodos
químicos o u i m u n o l ó g i c o s ; sua presença é d e m o n s t r a d a particu-
l a r m e n t e usando-se ensaios radiorreceptores o u bioensaios que
u t i l i z a m o m o n o f o s f a t o cíclica o de adenosina ( c A M P ) c o m o
p o n t o de referência f i n a l .
O ensaio radiorreceptor d i r e t o avalia a capacidade das i m u -
n o g l o b u l i n a s e m i n i b i r e m a ligação de T S H marcado a seus
receptores nas preparações de m e m b r a n a t i r e o i d i a n a h u m a n a s
o u a n i m a l . Tais anticorpos são geralmente conhecidos c o m o
imunogíobuiinas inibidoras da ligação de tireotropina ( T B l I s ) . Nesse
m é t o d o , são utilizados receptores de T S H solubilizados p o r deter-
gentes e T S H m a r c a d o c o m 12 T. A habilidade de u m a fração
p u r i f i c a d a de i m u n o g l o b u l i n a s séricas de deslocar o T S H marcado
c o m ,25 1 dos receptores é medida.' Esse m é t o d o , disponível c o m o
kit comercial, detecta mais de 8 5 % dos pacientes c o m doença de
Graves e requer apenas 2 a 3 horas para ser executado. Os con-
centrados de i m u n o g l o b u h n a G n o r m a l (IgG) não p r o d u z e m
deslocamentos significativos d o T S H ligado ao receptor de T S H
(< 10% de inibição). Esse m é t o d o detecta todos os anticorpos
receptores de T S H , mas não distingue se os anticorpos e s t i m u l a m
o receptor de T S H , causando h i p e r t i r e o i d i s m o , o u se o blo-
queiam, causando h i p o t i r e o i d i s m o . A quantificação de T B I I s é
p r i n c i p a l m e n t e utilizada em mulheres grávidas c o m diagnóstico
recente o u prévio de doença de Graves, c o m o i n t u i t o de avaliar
o risco de tireotoxicose fetal o u n e o n a t a l secundária à passagem
transplacentária de anticorpos maternos, 1
Os bioensaios i n mtro avaliam a capacidade das i m u n o g l o b u -
linas de e s t i m u l a r e m a atividade f u n c i o n a l da tireóide, c o m o (1)
estímulo da adenilato ciclase, (2) formação de c A M P , (3) m o b i l i -
zação d o colóide, o u (4) liberação de i o d o t i r o n i n a . Tais anticor-
pos são geralmente conhecidos c o m o imunoglobulinas estimulantes
da tireóide (TSIs). A m e d i d a d o a u m e n t o na concentração do
c A M P t e m sido realizada utilizando-se (1) fatias de tecidos tireoi-
dianos h u m a n o s , (2) c u l t u r a de células humanas da t i r e ó i d e
congeladas, o u (3) u m a l i n h a g e m clonada de células foliculares
tireoidianas (FRTL-5). 1 Esta ú l t i m a t e m facilitado e n o r m e m e n t e
as medições de TS1, e os seus ensaios agora são executados em 1
dia. Nesse teste, cultiva-se a l i n h a g e m celular p e r m i t i n d o a sua
Doenças Tireoidianas CAPÍTULO 41 793
proliferação e privando-a do T S H . As células tireoidianas então
se t o r n a m m u i t o sensíveis ao estímulo pelas preparações de i m u -
n o g l o b u l i n a G de pacientes c o m doença de Graves. Essas i m u -
n o g l o b u l i n a s s i m u l a m o efeito d o T S H , a t i v a n d o a adenilato
ciclase. Subseqüentemente, o c A M P é liberado para o m e i o cir-
c u n d a n t e e analisado. O efeito d o estímulo é expresso c o m o u m a
porcentagem da atividade basal; a faixa n o r m a l n o soro é de 7 0 %
a 1 3 0 % . As TSIs estão presentes em 9 5 % dos pacientes c o m
doença de Graves não-tratada. A l é m de ser altamente sensível e
u m i n d i c a d o r específico da doença de Graves, a medição de T S I
t a m b é m é empregada n o decorrer da terapia, predizendo recaídas
e remissões. E n t r e t a n t o , o valor clínico m a r g i n a l desse teste para
o paciente, j u n t a m e n t e c o m o custo relativamente alto, sugere
que a T S I pode não ser a m e d i d a ideal para o diagnóstico e
t r a t a m e n t o do h i p e r t i r e o i d i s m o de Graves. 1
DISFUNÇÃO TIREOIDIANA
O h i p o t i r e o i d i s m o e o h i p e r t i r e o i d i s m o são as duas p r i n c i p a i s
condições patológicas que envolvem a tireóide. 1,9,16 A análise labo-
r a t o r i a l dos h o r m ô n i o s t i r e o i d i a n o s é utilizada para diagnosticar
e d o c u m e n t a r a presença de doenças da tireóide. Conseqüente-
m e n t e , a medição acurada das concentrações h o r m o n a i s da tire-
óide é a chave para u m diagnóstico a p r o p r i a d o da disfunção da
glândula.1,8
Hipotireoidismo
O h i p o t i r e o i d i s m o é d e f i n i d o c o m o u m a deficiência na secreção
e ação do h o r m ô n i o t i r e o i d i a n o . 9 E u m a doença c o m u m que
ocorre t a n t o de f o r m a b r a n d a c o m o grave e afeta de 2 % a 1 5 %
cla p o p u l a ç ã o . ' As mulheres são mais afetadas que os homens, e
ambos os sexos são afetados c o m mais freqüência c o m o a u m e n t o
da idade. Os sintomas clínicos v a r i a m desde letargia aparente e
fácil de reconhecer, cansaço e i n t o l e r â n c i a ao frio, a u m d i s t ú r b i o
s u b c l í n i c o mais sutil, c o m sintomas generalizados que escapam à
detecção. A Figura 41-4 representa a constelação de eventos fisio-
lógicos associados à d i m i n u i ç ã o da concentração de h o r m ô n i o
t i r e o i d i a n o . O mixedema é u m a f o r m a grave de h i p o t i r e o i d i s m o
na q u a l há u m a c ú m u l o de mucopolissacarideos na pele e em
outros tecidos, levando ao engrossamento das feições faciais e a
u m e n d u r e c i m e n t o da pele. 1 O cretinismo é o t e r m o utilizado para
descrever o h i p o t i r e o i d i s m o grave que se desenvolve e m recém-
nascidos.
M u i t a s anormalidades f u n c i o n a i s o u estruturais da t i r e ó i d e
levam à deficiência h o r m o n a l t i r e o i d i a n a ( Q u a d r o 41-2). Doenças
o u t r a t a m e n t o s que destroem d i r e t a m e n t e o tecido da t i r e ó i d e
ou i n t e r f e r e m na biossíntese h o r m o n a l t i r e o i d i a n a freqüente-
m e n t e causam h i p o t i r e o i d i s m o p r i m á r i o . O h i p o t i r e o i d i s m o
secundário ocorre c o m o u m resultado de doenças o u d i s t ú r b i o s
hipofisários o u hipotalâmicos.
Hipotireoidismo Primário
O h i p o t i r e o i d i s m o p r i m á r i o ocorre q u a n d o a síntese de T^ e T 3
é prejudicada, o u p o r causa de u m f a t o r extrínseco ou p o r u m
defeito intrínseco h e r e d i t á r i o na biossíntese d o h o r m ô n i o tireoi-
d i a n o . C o m o resultado, o feedback positivo causa a u m e n t o com-
pensatório na tireóide (tireomegalia, bócio) através da hipersecre-
ção de h o r m ô n i o l i b e r a d o r de t i r e o t r o p i n a ( T R H ) e T S H . O
h i p o t i r e o i d i s m o p r i m á r i o sem b ó c i o é caracterizado por perda o u
atrofia de tecido t i r e o i d i a n o , resultando em redução na p r o d u ç ã o
de h o r m ô n i o s tireoidianos, apesar de haver estímulo m á x i m o
pelo T S H . A t i r e o i d i t e de H a s h i m o t o é a causa mais freqüente
de h i p o t i r e o i d i s m o p r i m á r i o em países desenvolvidos, o n d e o
c o n s u m o de i o d o é suficiente. E m t o d o o m u n d o , a deficiência
de i o d o é a causa mais c o m u m de h i p o t i r e o i d i s m o c o m bócio. A
794 PARTE V Fisiopatologia

A doença tireoidiana tem uma ampla gama de efeitos: Hipotireoidismo

Tireóide
Cérebro
Depressão
Redução da concentração
Perda de interesse geral
Desenvolvimento intelectual
fetal deficiente

Fígado
Elevação do LDL-colesterol
Elevação dos triglicerídeos

Coração
Redução da freqüência
cardíaca
Aumento da pressãc arterial
intestinos Redução do débito cardiaeo
Constipação Disfunção diastólica
Redução da motilidade Gl

Sistema Reprodutivo
Redução da fertilidade Rins
Anormalidades menstruais Redução da função renal
Retenção hídrica e edema

Figura 4 1 - 4 Efeitos clínicos do hipotireoidismo nos diversos órgãos e sistemas.

causa mais c o m u m do h i p o t i r e o i d i s m o sem bócio é a remoção

QUADRO 41-2 Causas d e Hipotireoidismo
HIPOTIREOIDISMO PRIMÁRIO
A. Perda do tecido funcionante
1. Tireoidite linfocítica crônica (Hashimoto)
2. Injúria cervical pela radiação (terapia com I-131, radioterapia)
3. Pás-cirúrgica (cirurgia cervical)
4. Disgenesias da tireóide, defeitos do desenvolvimento (neonatal)
B. Doenças infiltrativas da glândula tireóide
1. Infecções virais
2. infecções bacterianas
C. Defeitos na síntese dos hormônios tireoidianos
1. Defeitos congênitos da biossíntese
2. Deficiência endêmica de iodo
3. Defeitos induzidos por drogas (lítio, glicocorticóides, iodo, propranolol)
4. Hipotireoidismo primário idiopático (defeito no receptor de TSH)
5. Agentes antitireoidianos (propiltiouracil - PTU)
6 Tireoidites com auto-anticorpos
HIPOTIREOIDISMO HIPOTIREOTRÓPICO (SECUNDÁRIO)
A. Doença hipofisária — deficiência de TSH
B, Doença hipotalâmica — deficiência de TRH
RESISTÊNCIA PERIFÉRICA AOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
cirúrgica da tireóide o u sua ablação c o m i o d o radioativo no tra-
t a m e n t o da doença de Graves. O h i p o t i r e o i d i s m o p r i m á r i o está
f r e q ü e n t e m e n t e associado a a n t i c o r p o s a n t i t i r e o i d i a n o s circulan-
tes e pode coexistir c o m outras doenças nas quais os auto-anti-
corpos são encontrados. A l é m disso, o h i p o t i r e o i d i s m o p r i m á r i o
p o d e ser u m a manifestação de u m a s í n d r o m e a u t o - i m u n e de
falha endócrina poliglandular.9
Concentrações reduzidas e da d i s p o n i b i l i d a d e do T4 e T j
levam à hipersecreção de T S H h i p o f i s á r i o e a notáveis elevações
nas concentrações de T S H n o soro. A concentração elevada de
T S H é u m i m p o r t a n t e achado laboratorial, p a r t i c u l a r m e n t e na
detecção precoce da falência tireoidiana. N o h i p o t i r e o i d i s m o
m o d e r a d o o u subclínico, as concentrações de h o r m ô n i o tireoi-
d i a n o p e r m a n e c e m d e n t r o do i n t e r v a l o de referência saudável,
mas a concentração de T S H é elevada. A etiologia d o h i p o t i r e o i -
d i s m o p r i m á r i o é geralmente d e t e r m i n a d a p o r meio de (1) histó-
r i c o detalhado, (2) exame físico e (3) detecção de auto-anticorpos
t i r e o i d i a n o s circulantes, especialmente o anri-TPO.
O hipotireoidismo congênito pode ser causado p o r completa
ausência da t i r e ó i d e (agenesia) o u ser secundário a defeitos na
síntese h o r m o n a l . Essa e n f e r m i d a d e ocorre u m a vez a cada 3 . 5 0 0
a 4 . 0 0 0 nascimentos vivos, e a terapia precoce c o m reposição
h o r m o n a l de t i r o x i n a é crítica para que se p r e v i n a m os danos
neurológicos irreversíveis. 6,10 Programas de triagem para o hipo-
 Doenças Tireoidianas CAPÍTULO 41 795

t i r e o i d i s m o c o n g ê n i t o t ê m sido estabelecidos na grande m a i o r i a nos 9 . Essa doença é causada p o r u m n ú m e r o de condições que

dos países desenvolvidos d o m u n d o e e n v o l v e m a triagem c o m são resultantes d o excesso de d i s p o n i b i l i d a d e dos h o r m ô n i o s
T S H seguida da m e d i d a d o T f livre, q u a n d o o T S H está acima t i r e o i d i a n o s ( Q u a d r o 41-3) 2 , 9 ' i h A l g u n s clínicos preferem utilizar
de 20 m U I / L . 2 O h i p o t i r e o i d i s m o p r i m á r i o é f a c i l m e n t e t r a t a d o o t e r m o geral tireotoxicose, d o que o t e r m o h i p e r t i r e o i d i s m o , para
c o m a reposição diária da t i r o x i n a oral. 9 D u r a n t e o i n í c i o d o d e f i n i r o estado h i p e r m e t a b ó l i c o associado à elevação dos níveis
t r a t a m e n t o , as concentrações séricas de T , livre se ajustam rapi- de h o r m ô n i o s t i r e o i d i a n o s n a circulação. A Figura 41-5 descreve
d a m e n t e , mas as concentrações de T S H p e r m a n e c e m elevadas. as mudanças metabólicas associadas à d i s p o n i b i l i d a d e aumen-
C o m o a resposta da h i p ó f i s e é lenta em registrar pequenas varia- tada de h o r m ô n i o t i r e o i d i a n o As causas de cireotoxicose são
ções agudas d o h o r m ô n i o t i r e o i d i a n o ("atraso h i p o f i s á r i o " ) , divididas e m (1) as que estão associadas a evidência clínica de
p o d e m ser necessárias 4 a 8 semanas para que os valores séricos h i p e r t i r e o i d i s m o e a u m e n t o da p r o d u ç ã o e secreção dos h o r m ô -
d o T S H cheguem ao n o r m a l após o ajuste da dose. A m o n i t o r a - n i o s t i r e o i d i a n o s pela g l â n d u l a t i r e ó i d e e (2) as que não estão.
ção p e r i ó d i c a d o nível d o T S H , u m a a três vezes ao ano, é reco- N a A m é r i c a d o N o r t e , a p r i n c i p a l causa de h i p e r t i r e o i d i s m o é a
m e n d a d a para a m a n u t e n ç ã o d o e u t i r e o i d i s m o clínico e dos doença de Graves, que é u m a doença a u t o - i m u n e que afeta 0 , 4 %
níveis de T S H n o l i m i t e n o r m a l . 8 O t r a t a m e n t o excessivo c o m o da população americana. Sua etiologia envolve o desenvolvi-
T4 oral deve ser evitado c o m o i n t u i t o de m i n i m i z a r o risco de m e n t o de a n t i c o r p o s da classe I g G c o n t r a o receptor d o T S H ,
aceleração da reabsorção óssea e / o u de f i b r i l a ç ã o atrial. r e s u l t a n d o na h i p e r p r o d u ç ã o de T 4 e d o T 3 pela g l â n d u l a tire-
óide. O excesso de p r o d u ç ã o desses h o r m ô n i o s t a m b é m é resul-
Hipotireoidismo Secundário tante de outras condições, i n c l u i n d o : (1) p r o d u ç ã o a u t ô n o m a p o r
O hipotireoidismo secundário (doença t i r e o i d i a n a central) ocorre n ó d u l o s t i r e o i d i a n o s m ú l t i p l o s o u p o r u m n ó d u l o ú n i c o , (2) u m
c o m o resultado das doenças hipofisárias o u h i p o t a l â m i c a s que a d e n o m a solitário tóxico o õ (3) secreção excessiva de T S H p o r
levam à deficiência de T S H , T R H , o u de ambos. A deficiência tumores h i p o f i s á r i o s (rara). O u t r a s causas m e n o s c o m u n s de
de T S H isolada é rara, e a grande m a i o r i a dos pacientes c o m h i p e r t i r e o i d i s m o i n c l u e m a t i r e o i d i t e aguda o u subaguda causada
h i p o t i r e o i d i s m o secundário t a m b é m tem a deficiência de outros p o r infecções virais o u bacterianas. Estas p r o d u z e m u m a u m e n t o
h o r m ô n i o s hipofisários (pan-hipopituitarismo). N o hipotireoi- n a liberação dos h o r m ô n i o s armazenados na glândula, c o m o
d i s m o secundário, as concentrações séricas dos h o r m ô n i o s tireoi- resultado de mudanças i n f l a m a t ó r i a s e i n f i l t r a ç ã o de leucócitos
dianos são mais baixas, mas o nível de T S H p o d e ser b a i x o o u d e n t r o da p r ó p r i a glândula. A síntese de novos h o r m ô n i o s pode
d e n t r o d o l i m i t e de referência de i n d i v í d u o s n o r m a i s . Q u a n d o estar reduzida d e v i d o à s u p T e s s ã o d o T S H pelo excesso de hor-
t a n t o as concentrações de T f e dc T S H estão baixas, o teste d o
T R H p o d e trazer a l g u m benefício. N o s pacientes c o m lesões
destrutivas da g l â n d u l a h i p o f i s á r i a que r e s u l t a m e m deficiência
de T S H , n e n h u m a resposta é esperada c o m a a d m i n i s t r a ç ã o
exógena de T R H . N o s pacientes c o m lesões h i p o t a l â m i c a s que QUADRO 41-4 Sintomas de Hipertireoidismo e
afetam a liberação de T S H e T R H , o p i c o de resposta d o T S H Hipotireoidismo
ao T R H pode ser n o r m a l , p o r é m a sua resposta está atrasada e m
HIPERTIREOIDISMO
acc 45 a 6 0 m i n u t o s após a a d m i n i s t r a ç ã o d o T R H , e m lugar da
Perda de peso
resposta n o r m a l que ocorre e m t o r n o de 20 a 30 m i n u t o s .
Fadiga
Wervosismo
Hipertireoidismo Palpitações
O h i p e r t i r e o i d i s m o é definido como u m a condição hipermeta- Pulso rápido
bólica causada pela excessiva p r o d u ç ã o dos h o r m ô n i o s tíreoidia- Irregularidades menstruais
Intolerância ao calor
Sudorese aumentada
Q U A D R O 4 1 - 3 | Causas de H i p e r t i r e o i d i s m o
Diarréia
Inquietação
CAUSAS COMUNS DA HIPERFUNÇÃO DA TIREÓIDE*
Tremor
A. Bócio difuso tóxico (doença de Graves)
Fraqueza muscular
B. Bócio moltinodular (doença de Plummer)
Alterações oculares (doença de Graves)
C. Adenoma solitário tóxico
Aumento variável da glândula
CAUSAS INCOMÜNS DE HIPERFUNÇÃO DA TIREÓIDE*
A. Tireoidite aguda ou subaguda (eiiologia virai ou bacteriana) HIPOTIREOIDISMO
1. Tireoidite de Hashimoto (auto-imune) Aumento do peso
2. Tireoidite De Quervain (subaguda) Fadiga fácil
3. Tireoidite linfocitica (indolor, subaguda) Letargia
B. Tumores hipofisários secretores de TSH Intolerância ao frio
C. Carcinoma de tireóide (papilífero, folicular, anaplásico) Queda de cabelo
D. Tireoidite pos-parto Constipação
E. Tumor trofoblástico produtor de MCG Depressão
F. Hipertireoidismo induzido pelo iodo Reflexos lentos
G. Tireotoxicose factícia idiopática Bradicardia
H. Toxicose pelo T3 Rouquidão/alteraçãD da voz
I. Tireotoxicose induzida por medicamentos (amiodarona)
Pele seca e de textura irregular
J. Tecido tireoidiano ectópico {struma ovarii, mestástases de carcinoma de
Aumento do colesterol
tireóide).
Olhos inchados
"Associado a aumento da captação âz iodo radioativo, exceío mfio Wit^ííio Irregularidades menstruais
•\v. liViu • ti diminuição da câpKifdo de iodo radioativo, Músculo fraqueza/cãibras
796 PARTE V Fisiopatologia
A doença tireoidiana tem uma ampla gama de efeitos: Hipertireoidismo
Tireóide
Fígado
Aumento da degradação
dos lipídios
Balanço proteico negativo
Disfunção hepática
Intestinos
Esteatorréia
Aumento da motilidade Gl
Má absorção intestinal
Sistema Reprodutivo
Redução da fertilidade
Anormalidades menstruais
Abortamento
Figura 41-5 Efeitos clínicos do hipertireoidismo nos diversos órgãos e sistemas.
m ô n i o . Outras causas secundárias de h i p e r t i r e o i d i s m o i n c l u e m
(1) entrada exógena de h o r m ô n i o da tireóide (tireoroxicose -factí-
cia), (2) ingestão excessiva de iodo, (3) carcinoma de tireóide, (4)
tireotoxicose induzida por draga, c o m medicamentos que c o n t ê m
iodo, como a amiodarona.
A prevalência do hipertireoidismo é razoavelmente baixa na
população em geral (0,3% a 0,6%), e as mulheres são mais pro-
pensas a desenvolver h i p e r t i r e o i d i s m o que os homens. A propor-
ção de mulheres para homens com doença de Graves é de cerca
de 5:1. O h i p e r t i r e o i d i s m o é usualmente mais fácil de ser diag-
nosticado pela observação clínica do que o h i p o t i r e o i d i s m o
(Quadro 41-4). E m alguns pacientes com h i p e r t i r e o i d i s m o , par-
ticularmente indivíduos c o m mais de 60 anos, o diagnóstico
pode não ser evidente, e os sintomas p o d e m ser sutis o u atribuí-
dos ao estresse ou a outras causas. O painel b i o q u í m i c o do
hipertireoidismo p r i m á r i o demonstra aumento de T 3 e do T 4
com T S H s u p r i m i d o a indetectável, exceto nos raros casos nos
quais o hipertireoidismo é mediado pelo p r ó p r i o T S H . Tais casos
i n c l u e m os adenomas hipofisários secretores de T S H e a resistên-
cia hipofisária aos h o r m ô n i o s tireoidianos. Os pacientes c o m
hipertireoidismo tipicamente apresentam concentrações séricas
de T S H < 0,05 r n U I / L . U m nível sérica de T S H dentro do inter-
valo de referência quase sempre exclui o diagnóstico de hiperti-
reoidismo.
Cérebro
Aumento do tonus adrenérgico
Excitabilidade
Hipercinesia
Coração
Taquicardia
Palpitações
Aumento do débito cardíaco
Pulso acelerado
Rins
Aumento da filtração glomerular
renal (FGR)
Aumento do fluxo sanguíneo
renal
Q u a n d o as concentrações do T S H estão suprimidas, as con-
centrações séricas de T 4 livre devem ser determinadas e deverão
estar elevadas na maioria dos casos de hipertireoidismo. A pre-
sença de níveis de T S H baixos acompanhada de níveis elevados
de T 4 livre é usualmente suficiente para estabelecer o diagnóstico
de hipertireoidismo. Se a concentração de T S H estiver suprimida
mas a concentração de T 4 livre estiver dentro do intervalo de
referência, a dosagem de T 3 deve ser realizada porque as concen-
trações de T^ estão freqüentemente mais elevadas do que as de T 4
nas fases iniciais da doença de Graves e em alguns pacientes com
bócios u n i o u multinodulares tóxicos (também denominados
tireoitoxicose pelo T 3 ). U m a concentração de T S H persistente-
mente suprimida acompanhada de níveis normais de T 3 e F T ,
pode significar u m "hipertireoidismo subclínico", que é definido
bioquimicamente como uma situação que apresenta poucos sin-
tomas ou sintomas clínicos sutis. 4 Pelo fato de apenas a fração
livre de T 3 ser biologicamente ativa, a estimativa do FT 3 é ú t i l para
compensar as variações nas proteínas de ligação. Al g u n s medica-
mentos e doenças agudas e crônicas causam uma redução transi-
tória nas concentrações de T 3 . E m pacientes c o m doenças não-
tireoidianas (DNTs), o diagnóstico precoce do hipertireoidismo
pode não ser possível até que a outra doença seja resolvida.
Ocasionalmente, o aumento das concentrações séricas de T 4
e T j ocorrerá como resultado de (1) ingestão exógena de grandes

quantidades de h o r m ô n i o s t i r e o i d i a n o s o u (2) a liberação dos
h o r m ô n i o s t i r e o i d i a n o s d e v i d o ao dano d o p a r ê n q u i m a tireoi-
d i a n o associado a t i r e o i d i t e subaguda o u t i r e o i d i t e linfocítica
crônica. O a u m e n t o nas concentrações de T 4 e T 3 pode estar
associado a achados clínicos q u e sugerem u m h i p e r t i r e o i d i s m o
verdadeiro. O d i l e m a desse diagnóstico, entretanto, é solucio-
nado p o r m e i o da realização d o teste de captação de i o d o radioa-
tivo, e n c o n t r a n d o u m a baixa captação de i o d o radioativo (por-
centagem de i o d o r a d i o a t i v o a d m i n i s t r a d o o r a l m e n t e captado
pela g l â n d u l a c o m 6 o u 24h), u m a situação que acompanha essas
formas não-tóxicas de h i p e r t i r e o i d i s m o . N a m a i o r i a dos casos de
tireoidite, a condição clínica é a u t o l i m i t a d a e irá se resolver sem
anormalidades na f u n ç ã o t i r e o i d i a n a residual .
Estratégias de t r a t a m e n t o i n c l u e m (1) administração de
drogas antitireoidianas, (2) ablação c o m i o d o radioativo e (3)
remoção cirúrgica da tireóide. O t r a t a m e n t o visa a reduzir a
p r o d u ç ã o de h o r m ô n i o o u i n i b i r a conversão periférica de T 4 a
T 3 . N o m o m e n t o em que o t r a t a m e n t o é i n i c i a d o , recomenda-se
que sejam feitas medições de F T 4 sérico em algumas semanas até
que os sintomas d i m i n u a m e os valores séricos se n o r m a l i z e m E
recomendável que se faça o m o n i t o r a m e n t o c o n t í n u o duas a três
vezes ao ano após o f i m do t r a t a m e n t o bem-sncedido para evitar
a recorrência do h i p e r t i r e o i d i s m o . 5 Pelo fato de a h i p ó f i s e estar
s u p r i m i d a n o h i p e r t i r e o i d i s m o , a medição da concentração sérica
de T S H não é u m b o m p a r â m e t r o para m o n i t o r a r o estado da
t i r e ó i d e n o p e r í o d o i m e d i a t o após o i n í c i o da terapia antitireoi-
diana. D e fato, as concentrações de T S H permanecem s u p r i m i -
das p o r meses após o paciente se t o r n a r c l i n i c a m e n t e eutireoi-
diano. A ablação do tecido t i r e o i d i a n o o u o uso de doses exces-
sivas de drogas antitireoidianas, algumas vezes, leva a u m h i p o t i -
r e o i d i s m o iatrogênico clínico e a a u m e n t o sérico do T S H . Deve-
se vigiar o h i p o t i r e o i d i s m o e m pacientes previamente tratados
para h i p e r t i r e o i d i s m o p o r toda a v i d a , o que é mais b e m m o n i -
t o r a d o pela dosagem d o T S H sérico.
Doença Não-tireoidiana
M u i t o s distúrbios são associados ao excesso o u à deficiência de
h o r m ô n i o t i r e o i d i a n o na ausência de u m a doença t i r e o i d i a n a
d e f i n i d a . Esses estados de h i p e r t i r o x i n e m i a eutireoidiana o u
h i p o t i r o x i n e m i a e u t i r e o i d i a n a geralmente são resultados de alte-
rações (1) na concentração de proteínas de ligação dos h o r m ô -
nios tireoidianos, (2) nas ações de certas drogas, (3) nos efeitos
das D N T s agudas e crônicas, o u (4) na resistência periférica aos
h o r m ô n i o s tireoidianos.
U m espectro progressivo de anomalias de resultados dos
testes t i r e o i d i a n o s a c o m p a n h a D N T s em pacientes eutireoidianos
(síndrome do doente eutireoidiano) 1 ' 1 1 ( Q u a d r o 41-5). A s m u d a n -
ças iniciais e mais c o m u n s que o c o r r e m são a redução nas con-
centrações séricas do T 3 t o t a l e livre, algumas vezes concentrações
extremamente baixas, e u m a elevação na concentração sérica d o
rT 3 ( " s í n d r o m e d o T 3 baixo")- Essas mudanças f o r a m atribuídas
a u m b l o q u e i o nas 5'-desiodmases que convertem T j a T 3 n o
QUADRO 41-5 Efeitos das Doenças A g u d a s e C r ô n i c a s na
Função Tireoidiana
Conversão periférica reduzida de T, a T3
Aumento na produção de rTa
Produção reduzida das proteínas de ligação do hormônio treoidianc
Inibidores circulantes da ligação de hormônio tireoidiano
Elevação moderada do TSH sérico durante a fase de recuperação
Redução moderada do TSH sérico durante a fase aguda
Doenças Tireoidianas CAPÍTULO 4.1 797
t e c i d o periférico. Essa conversão é i n i b i d a (1) e m problemas
n u t r i c i o n a i s agudos e crônicos, (2) n o c o n t r o l e precário do dia-
betes melhtus, e (3) e m m e d i c a m e n t o s , c o m o h i d r o c o r t i s o n a e
betabloqueadores.
Concentrações reduzidas de T 4 total p o d e m ser vistas t a m b é m
em D N T s . A s concentrações de bTj,, determinadas p o r i m u n o e n -
saio e p o r diálise de e q u i l í b r i o , entretanto, geralmente permane-
cem d e n t r o d o intervalo de referência de n o r m a l i d a d e o u são
apenas ligeiramente elevadas. Essa disparidade entre a queda
t o t a l de valores de T4 e n o r m a i s , o u mesmo elevadas concentra-
ções de T i livre, pode ser causada p o r (1) redução nas concentra-
ções séricas das proteínas de ligação dos h o r m ô n i o s tireoidianos,
(2) mudanças nas propriedades de ligação induzidas p o r i n i b i d o -
res de circulação e drogas, o u ambas.
As concentrações séricas de T S H são geralmente n o r m a i s em
pacientes c o m s í n d r o m e d o doente e u t i r e o i d i a n o , mas p o d e m
ser s u p r i m i d a s a m o d e r a d a m e n t e reduzidas d u r a n t e a fase aguda
de D N T o u ligeiramente elevadas d u r a n t e a recuperação de u m a
doença grave. 1 A s causas dessas concentrações passageiras e anor-
mais de T S H não f o r a m t o t a l m e n t e entendidas, mas p o d e m
relatar os efeitos dos h o r m ô n i o s endógenos o u exógenos, c o m o
glicocorticóides o u d o p a m i n a , os quais s u p r i m e m independente-
m e n t e a secreção hipofisária de T S H . O u t r a s causas possíveis
i n c l u e m desnutrição o u atividade biológica alterada d o T S H
ímunorreativo.8
Q u a n d o os pacientes recuperam-se da D N T s , m u i t a s anorma-
lidades detectadas nos testes t i r e o i d i a n o s v o l t a m ao n o r m a l .
Concentrações d o T | t o t a l serão corrigidas p r i m e i r a m e n t e , segui-
das p o r u m a elevação n o T 3 . O T S H sérico pode t a m b é m provi-
soriamente a u m e n t a r p o r vários dias o u semanas antes de voltar
ao n o r m a l . Desse m o d o , na D N T , os resultados anormais dos
testes da função t i r e o i d i a n a não necessariamente r e f l e t e m a pre-
sença de u m a doença tireoidiana, mas p o d e m d e m o n s t r a r adap-
tações ao estado catabólico. A o m e s m o tempo, valores paradoxal-
m e n t e n o r m a i s p o d e m ser vistos e m pacientes c o m doença tireoi-
diana c o m o resultado de medicações o u da p r ó p r i a D N T . È
preferível p r o r r o g a r as avaliações sobre a função t i r e o i d i a n a e m
pacientes doentes até que a doença de base seja esclarecida, a não
ser que esse diagnóstico m u d e a sobrevida do paciente.
DIAGNÓSTICO DA DISFUNÇÃO TIREOIDIANA
Os testes de l a b o r a t ó r i o mais c o m u m e n t e utilizados para avaliar
pacientes c o m disfunção t i r e o i d i a n a estão citados na Tabela 41-1-
A f a m i l i a r i d a d e c o m a fisiologia e c o m a fisiopatologia é i m p o r -
tante se esses testes f o r e m utilizados e selecionados de f o r m a
apropriada. E n t r e t a n t o , é i m p o r t a n t e n o t a r que a n o r m a l i d a d e
das concentrações séricas do h o r m ô n i o t i r e o i d i a n o não necessa-
r i a m e n t e exclui a existência de doença da tireóide, e resultados
anormais n e m sempre i n d i c a m a sua presença. O alargamento
d i f u s o o u n o d u l a r da tireóide, p. ex., p o d e ser n o t a d o em pacien-
tes eutiroideanos. 9 Os sinais e sintomas clínicos do excesso o u
deficiência de h o r m ô n i o t i r e o i d i a n o são geralmente vagos e ines-
pecificos ( Q u a d r o 41-4). Por essa razão, q u a n d o há suspeita de
h i p o t i r e o i d i s m o o u h i p e r t i r e o i d i s m o , geralmente exige-se a con-
f i r m a ç ã o c o m testes de l a b o r a t ó r i o . As diretrizes para a seleção
de testes de l a b o r a t ó r i o apropriados para a f u n ç ã o t i r e o i d i a n a
f o r a m publicadas p o r organizações profissionais c o m o a A m e r i -
can T h y r o i d Association ( h t t p : / / w w w . t h y r o i d . o r g / ) , e a N a t i o n a l
Academy of Clinicai Biochemistry1 (http://www.aacc.org/
A A C C / m e m b e r s / n a c b / ) , e o Royai College o f Physicians de
Londres. Para u m a discussão mais m i n u c i o s a acerca do diagnós-
tico e t r a t a m e n t o das doenças da tireóide, recomenda-se ao leitor
consultar textos gerais de endocrinologia 2 ' 9 ' 1 6 o u revisões em
tópicos específicos, c o m o doença tireoidiana na gravidez.^
798 PARTE V Fisiopatologia
Historicamente, o teste na tireóide era feito passo a passo,
c o m a primeira etapa sendo realizada por meio da mèdição do
soro do T 4 total ou. FT 4 E. O T 4 total mede tanto o h o r m ô n i o
ligado quanto o livre e reflete a produção do h o r m ô n i o tireoi-
diano; entretanto, as mudanças na concentração o u afinidade no
soto das proteínas de ligação do h o r m ô n i o tireoidiano afetam as
concentrações de T4 total sem mudar as do h o r m ô n i o livre e ativo
(resultados de testes de T 4 total "anormais" na ausência de doença
da tireóide). Pequenas mudanças nas proteínas de ligação séricas,
como aquelas induzidas por gravidez ou terapia com estrógeno,
são corrigidas c o m u m a estimativa indireta de FT 4 por i m u n o e n -
saio (FT 4 E). As anormalidades extremas das proteínas de ligação,
entretanto, dão resultados de FT 4 E não-confiáveis. As concentra-
ções séricas elevadas das proteínas tendem a produzir uma supe-
restimativa do resultado de FT4E, enquanto baixas concentrações
proteicas levam a u m a subestimativa dos valores de FT4. Para
pacientes com anormalidades primárias da T B G , o valor de FT 4 E
fornece uma informação diagnostica mais segura do que u m valor
de T 4 total sozinho. Se necessário, em algumas circunstâncias,
q u a n d o se o b t ê m resultados equivocados, pode-se mediT a con-
centração de FT 4 diretamente usando-se métodos de diálise de
equilíbrio.
As determinações de T 4 total e FT 4 E não são indicadores
ideais da função tireoidiana (1) por causa dos efeitos de variação
nas concentrações das proteínas de ligação n o soro, (2) porque a
T 3 é a forma mais potente e biologicamente ativa de h o r m ô n i o
tireoidiano, e (3) porque as relações entre esses h o r m ô n i o s (T 4 e
T 3 ) não são sempre previsíveis, E m pacientes c o m hipertireoi-
dismo, a T 3 é geralmente elevada a uma amplitude m a i o r que a
T 4 , porque é derivada do aumento da secreção tireoidiana de T3
e da conversão periférica de T 4 a T 3 . A medição de T 3 total é u m
teste auxiliar algumas vezes m u i t o ú t i l em pacientes c o m suspeita
de hipertireo idismo. Entretanto, pelo fato de as concentrações
de T3 f l u t u a r e m rapidamente em resposta ao estresse e a outros
fatores não-tireoidianos, as concentrações de T 3 são baixas não
apenas no h i p o t i r e o i d i s m o , mas t a m b é m em muitas outras con-
dições. Desse m o d o , a medição de rotina da T 3 total não é u m
b o m teste de triagem do estado da tireóide.
As concentrações séricas de T S H refletem a ação integrada
dos h o r m ô n i o s tireoidianos na concentração de u m de seus
tecídos-alvo — as células hipofisárias que secretam T S H . Assim,
a medição de TSH é mais confiável no diagnóstico da disfunção
tireoidiana que as próprias medições de concentrações hormo-
nais da tireóide. A secreção hipofisária de T S H é notavelmente
sensível às concentrações de h o r m ô n i o circulante da tireóide; de
fato, u m a mudança em dobro na FT 4 provoca uma mudança de
100 vezes na concentração sérica de TSH. 1 3 Essa relação recíproca
log-linear explica por que alguns pacientes p o d e m ter concentra-
ções normais de F T | o u FT3, ou ambas, e poucos sinais ou sin-
tomas de disfunção da tireóide, mas p o d e m ter concentrações de
T S H anormalmente altas o u baixas. N e m todas as doenças tireoi-
dianas "subclínicas" justificam o tratamento, mas a detecção de
pequenas mudanças na função tireoidiana pode ser i m p o r t a n t e
para alguns pacientes.
Historicamente, o uso clínico de medições de T S H era limi-
tado pela incapacidade da maior parte dos imunoensaios em
diferenciar o l i m i t e inferior do intervalo de referência das con-
centrações anormalmente baixas. A melhora nas técnicas de
ensaios levou à disponibilidade do chamados ensaios de terceira
geração do T S H , que são altamente sensíveis e distinguem as
concentrações baixas das normais. Esses novos ensaios alteraram
a abordagem nos testes de função tireoidiana. E m vez da triagem
da doença tireoidiana c o m o teste FT4E, o uso de u m ensaio
sensível de T S H agora é o teste de screening inicial da função
tireoidiana mais aceito em pacientes ambulatoriais — as concen-
trações de T S H são elevadas n o h i p o t i r e o i d i s m o e baixas 110
hipertireoidismo. A g o r a é possível utilizar o teste de FT 4 de m o d o
mais parcimonioso quando a concentração de T S H é anormal-
mente alta ou baixa. Essa estratégia baseada na dosagem do T S H
para a avaliação inicial da função tireoidiana provou ser clinica-
mente eficiente, além de ter u m a boa relação custo-benefício. 3
R EFERÊ NCIflS
1. Baloeh Z, Carayon P, Conte-Devolx B, et al. 2003 Laboratory Medicine
Practice Guidclincs. Laboratory support for the diagnosis and
monitoring of thyroid disease. Thyroid 13:57-67. See also www.aacc.org/
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2003:331491
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Kronenberg H M , Melmed S, Polonsky KS, eds Williams textbook of
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Clinicai Text, 9th ed. Lippincott Williams <SL Wilkins, 2004.
C A P Í T U L O 4 2
Distúrbios Reprodutivos*
OBJETIVOS
1. Definir os seguintes termos:
Ginecomastia Menopausa
Hirsutismo Andropausa
Puberdade precoce Síndrome do ovário policístico
2. Descrever o controle endócrino dos testículos e ovários.
3. Listar os hormônios sintetizados pelos tratos reprodutivos feminino
G masculino e os seus locais de ação específicos. Determinar a
função e a regulação desses hormônios.
4. Representar em gráficos os hormônios LH, FSH, estradiol e
progesterona durante o ciclo reprodutivo feminino.
5. Listar os exames laboratoriais utilizados para avaliar a função
reprodutiva.
6. Discutir a infertilidade masculina e feminina — disfunção hormonal,
alterações físicas e tratamento disponível.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A m e n o r r é i a : A ausência de menstruação.
Andropausa: A redução da função gonadal masculina com
idade avançada.
C o r p o Lúteo: U m a massa glandular amarela no ovário
formada pelo folículo ovariano que amadureceu e liberou
seu óvulo; secreta progesterona.
Folículo: U m saco em formato de bolsa que se localiza na
superfície do ovário e que contém o óvulo que está
amadurecendo.
Ginecomastia: Desenvolvimento excessivo das glândulas
mamárias masculinas.
Gônada: U m a glândula produtora de gametas (um ovário ou
u m testículo).
H e r m a f r o d i t i s m o : U m estado físico caracterizado pela presença
tanto dos órgãos sexuais masculinos como femininos.
H i r s u t i s m o : U m a quantidade anormal de pêlos, especialmente
u m padrão masculino adulto de distribuição de pêlos, em
mulheres.
Menarcai O estabelecimento ou o início da função menstrual.
Menopausa: Cessação da menstruação na mulher, que
geralmente ocorre por volta dos 50 anos.
Menstruações: O fluxo mensal de sangue pelo trato genital das
mulheres.
Placenta: U m órgão materno-fetal que é característico dos
mamiferos verdadeiros durante a gestação.
Puberdade Precoce: Desenvolvimento prematuro das
características sexuais secundárias; geralmente antes dos 8
anos de idade em meninas e antes da idade de 9 anos em
meninos.
* 0 autor agradecidamente reconhece as contribuições prévias de R. J. Whitley,
A. "W. Meilcle, N. B. Watts e Shannon Haymond, nas quais se baseiam partes
deste capítulo.
Ann M. Gronowski, Ph.D.
S í n d r o m e do Ovário Policístico (PCOS); U m a condição
feminina que se caracteriza p o r múltiplos folículos
ovarianos e pelo aumento da produção de andrógenio.
Virilização: A indução ou desenvolvimento de características
sexuais secundárias masculinas; especialmente a indução de
tais alterações no sexo feminino, incluindo o aumento do
clitóris, crescimento de pêlos faciais ou corporais,
desenvolvimento de uma l i n h a de implantação capilar
tipicamente masculina, estimulação da secreção e
proliferação das glândulas sebáceas (freqüentemente
provocando acne), e redução da tonalidade da voz.
A
endocrinologia reprodutiva engloba os h o r m ô n i o s do
eixo hipotalâmico-hipofisárío-gonadal e as glândulas adre-
nais (Capítulos 39 e 40). Esses hormônios são cruciais
para uma função reprodutiva adequada e incluem (1) h o r m ô n i o
de liberação da gonadotrofina ( G n R H ) , (2) h o r m ô n i o luteini-
zante (LH), (3) h o r m ô n i o folículo-estimulante (FSH) e (4) uma
multiplicidade de esteróides sexuais. Os esteróides sexuais são
sintetizados pelos ovários, testículos e glândulas adrenais, s e n d o
responsáveis pela manifestação das características sexuais primá-
rias e secundárias. Os esteróides que feminizam são classificados
como estrógenos. Aqueles que masculinizam são conhecidos como
andrógenios.
BIOLOGIA REPRODUTIVA MASCULINA
A função dos testículos é sintetizar tanto o esperma quanto os
andrógenios (Figura 42-1). As células de Sertoli nos túbulos semi-
níferos dos testículos desempenham u m papel crucial na matura-
ção dos espermatozóides e secretam inibina, que inibe a secreção
hipofisária de FSH. 5 Envolvendo os túbulos seminíferos estão as
células de Leydig, que são responsáveis pela produção de andró-
genios testiculares e necessárias para a maturação espermática.
Papel do Eixo
Hipotalâmico-hipofisário-gonadal
O G n R H é u m decapeptídeo que é sintetizado n o hipotálamo e
transportado para a hipófise anterior, onde estimula a liberação
tanto de FSH quanto de L H (Figura 42-1).
N o homem, G n R H , L H e FSH são secretados em padrões
pulsáteis, encontrando-se as concentrações mais elevadas nas pri-
meiras horas da manhã e as mais baixas, tarde da noite. O L H
age sobre as células de Leydig para sintetizar testosterona. O papel
exato do FSH n o sexo masculino ainda não está claro; contudo,
sabe-se que o FSH atua sobre as células de Sertoli para estimular
a gametogênese e a síntese e liberação de inibina. Os esteróides
sexuais e a inibina fornecem, em conjunto, o controle de feedback
negativo da secreção de L H e FSH, respectivamente. O F S H pode
se encontrar elevado nos distúrbios nos quais o número das
células de Sertoli (e, por conseguinte, a concentração de inibina)
esteja reduzido. Semelhantemente, uma redução do n ú m e r o de
800 PARTE V Fisiopatologia

OH

HIPOTÁLAMO
•XXX
a r x y
R
. > •

Testosterona Dildrotestosterona (DHT)

*
(17|Í-Hidroniandro5C-4-en-3-ona) (17[3-Hidróxi-5cx-androstan-3-Gna)

OH 011
I

m
HKJFISE
ANTERIOR Testosterona
CXJ HO"
J
Androstenediol Androstanediol
Inibina (3p, 17 P-D i id roxiandrost'5-em) {3 Ct, 17 P-Diidróxi-5Cí-androsta na)

! TESTÍCULOS
ClJ
L >4 ^ J
HO v ^
4
A -Andros te n e-3,17 • d io na Desidroepiandrosterona
(DHEA)

Células
Sertoli
Células de Leydig ^ i X .

Figura 42-1 Resumo do controle e n d ó cr in o dn testículo. As lin/ms

tracejadas in d i c a m os efeitos inibitórios, as Lm lias contínuas, os efeitos
OvSO
y ' -*y rJ
estimulatórios. FSH, h o r m ô n i o folfculo-estimulante; GnRH, h o r m ô n i o
Sulfato de desidroepiandrosterona
de liberação da gonadotrofina; L H , h o r m ô n i o luteinizante. (DHEA-S)

Figura 42-2 Estrutura química dos andrógenios.

células de Leydig (e, p o r t a n t o , da secreção de testosterona) acar-

reta u m a elevação da concentração de L H .
Andrégenios
Os andrógenios são u m g r u p o de esteróides C ! 9 (Figura 42-2).
Função
Os andrógenios p r o v o c a m a masculinização do trato genital e o
desenvolvimento e m a n u t e n ç ã o dos caracteres sexuais secundá-
rios masculinas. Eles t a m b é m c o n t r i b u e m para (1) massa muscu-
lar, (2) massa óssea, (3) l i b i d o e (4) desempenho sexual nos
h o m e n s . A testosterona é o p r i n c i p a l a n d í ó g e n i o secretado pelas
células de Leydig dos testiculos, e a sua produção a u m e n t a
d u r a n t e a puberdade. As m u l h e r e s p r o d u z e m cerca de 5 % a 10%
da testosterona p r o d m i d a pelos h o m e n s .
A testosterona afeta d i r e t a m e n t e alguns aspectos d o desenvol-
v i m e n t o sexual secundário, tais c o m o a redução do t o m da voz,
o a u m e n t o da massa muscular e a l i b i d o . Ela t a m b é m possui
efeitos indiretos nos tecidos, c o m u m a elevada atividade da 5(X-
redutase, o n d e serve c o m o u m pTé-hoTmõnio para a formação de
diidrotestosterona ( D H T ) . O u t r o s andrógenios secretados pelas
glândulas adrenais i n c l u e m (1) desidroepiandrosterona ( D H E A ) ,
(2) sulfato de desidroepiandrosterona ( D H E A - S ) , (3) androstene-
d i o n a e (4) a n d r o s t e n e d i o l . A s gônadas t a m b é m secretam andros-
t e n e d i o n a e D H E A . Esses estetóides sao metabolizados a testos-
terona e D H T n o tecido-alvo.
Bioquímica e Fisiologia
A síntese dos andrógenios se i n i c i a c o m a formação da pregne-
n o l o n a a p a r t i r do colesterol por m e i o da ação da enzima de
clivagem da cadeia lateral do colesterol. A via para a f o r m a ç ã o da
testosterona é mostrada na Figura 42-3, sendo a via preferencial
d e f i n i d a pelas setas grossas.
Transporte dos Andrógenios no Sangue
A testosterona e a D H T c i r c u l a m n o plasma livres (aproximada-
m e n t e 2% a 3 % ) o u ligadas às proteínas plasmáticas. As proteínas
de ligação i n c l u e m as globulinas específicas de ligação dos hor-
m ô n i o s sexuais ( S H B G ) e proteínas não-específicas, tais c o m o a
a l b u m i n a . A S H B G é u m a Oc-globulina que possui baixa capaci-
dade para os esteróides, mas se liga c o m a f i n i d a d e m u i t o alta,
e n q u a n t o a a l b u m i n a possui u m a elevada capacidade, mas baixa
afinidade.
I n i c i a l m e n t e , pensou-se que a fração livre da testosterona
representasse a fração b i o l o g i c a m e n t e ativa. A t u a l m e n t e , acre-
dita-se que a dissociação da testosterona ligada à proteína t a m b é m
 Distúrbios Reprodutivos CAPÍTULO 42 801

Acetato

OH

17-Hídroxipregnenolona 17-H Idroxiprogoaterona

Desidroepiandrosterona {DHEA) A*-Androstene-3,17-diona

Sulfato de Desidroepiandrosterona (DHEA-S]

Androstanediol Testosterona Estradiol

OH

Enzimas
а. 20a-Hidroxilase
1. 3 p - H i d r o x i e s t e r ó i d e D e s i d r o g e n a s e
2. 1 7 a - H i d r o x i l a s e
H
3. 1 7 , 2 0 - D e s m o l a s e
Diidrotestosterona (DHT)
4. 1 7 p - H i d r o x i e s t e r ó i d e D e s i d r o g e n a s e
5. 5 a - R e d u t a s e R
б. 3 c t - H i d r o x i e s 1 e r ó i d e D e s i d r o g e n a s e
7. C Y P 1 9 ( A r o m a t a s e )
8. D H E A S u l f o t r a n s f e r a s e

3 a-, Andrastanedíol

Figura 42-3 Biossíntese dos andrógenos (glândula adrenal e testículos). As setas grossas i n d i c a m a via
p r i n c i p a l . A s áreas circuladas representam o local de m o d i f i c a ç ã o q u í m i c a .
802 PARTE V Fisiopatologia

ocorra n o i n t e r i o r d o leito capilar. Portanto, a testosterona biodis- Os p r i n c i p a i s m e t a b ó l i t o s excretórios da a n d r o s t e n e d i o n a ,

ponív&l é igual a cerca de 3 5 % d o total, o u seja, a fração livre mais testosterona e D H E A são mostrados na Figura 42-4- Exceto pela
a ligada à a l b u m i n a . 5 A fração ligada à a l b u m i n a é c o n h e c i d a epitestosterona, esses catabólítos c o n s t i t u e m u m g r u p o de este-
c o m o fração " n ã o v i n c u l a d a à S H B G " , o u fração fracamente, uin- róides conhecidos c o m o 17-cetoesteróides (17-KS). M a i s de 9 0 %
culada. desses metabólitos são excretados na u r i n a .

Metabolismo da Testosterona Desenvolvimento Reprodutivo Masculino

A testosterona circulante serve c o m o u m precursor para a f o r m a -
ção de D H T e estradiol. A m b o s são metabólitos ativos e são con-
vertidos pela 5ot-redutase e pela aromatase, respectivamente (etapas
5 e 7, Figura 42-3). 3 A D H T é f o r m a d a nos tecidos-alvo androgè-
nicos, tais c o m o a pele e a próstata, e n q u a n t o a aromatização
ocorre e m diversos tecidos. A aromatização periférica ocorre pri-
m a r i a m e n t e n o tecido adiposo ( t a n t o de h o m e n s q u a n t o de
mulheres) devido à alta concentração de aromatase nesse tecido.
A taxa de aromatização extraglandular, p o r t a n t o , a u m e n t a c o m
a g o r d u r a corporal. 5
A dndrotestosterona é metabolizada a 30í-androstenediol gli-
c u r o n í d e o e 3ot-androstenediol. Esses metabólitos f o r a m utiliza-
dos c o m o marcadores da p r o d u ç ã o de D H T n o tecido perifé-
rico.
i i 011
T N /--v.
Os estágios d o d e s e n v o l v i m e n t o r e p r o d u t i v o m a s c u l i n o i n c l u e m
(1) fetal, (2) pós-natal, (3) p u b e r d a d e e (4) andropausa.
Fetal
D u r a n t e o i n í c i o da embriogênese, o feto possui t a n t o duetos
genitais para o m t o r e p r o d u t i v o f e m i n i n o (dueto m ü l l e r i a n o )
q u a n t o para o m a s c u l i n o (dueto w o l f f i a n o ) . O d u e t o m ü l l e r i a n o
se diferencia em (1) trompas de f a l ó p i o , (2) útero e (3) porção
superior da vagina do trato r e p r o d u t i v o f e m i n i n o . O d u e t o wolf-
f i a n o se diferencia e m (1) dueto deferente, (2) e p i d í d i m o e (3)
vesículas seminais n o trato r e p r o d u t i v o m a s c u l i n o . N o s fetos d o
sexo m a s c u l i n o , a testosterona é responsável pela m a n u t e n ç ã o
dos duetos w o l f f i a n o s e pela virilização do seio u r o g e n i t a l e da
genitália externa. A substância i n i b i d o r a m ü l l e r i a n a ( M I S ) é res-
ponsável pela regressão dos duetos mullerianos. 5 Para que o
desenvolvimento sexual m a s c u l i n o n o r m a l ocorra, deve haver a
p r o d u ç ã o de M I S e de testosterona, a conversão de testosterona
a D H T , e receptores androgênicos f u n c i o n a n t e s .
Diversos defeitos enzimáticos provocarão u m a deficiência na
p r o d u ç ã o de testosterona d u r a n t e o desenvolvimento fetal. Estes
i n c l u e m (1) deficiência da lOcfÁidroxilase (colesterol 20,22-desmolase),
(2) deficiência da ÜCH-hidroxilase e (3) deficiêrmia da 17$-hidroxiste-

£
, A íy
^ v /j
r j y TÓide desidrogenase- Os h o m e n s afetados apresentam u m a diversi-
dade de fenótipos, d e p e n d e n d o da deficiência.

esKcster; n i Epitesti n!«r* .ji*i

Pós-natal
A o nascer, a concentração de testosterona é só u m p o u c o mais
/
alta nos m e n i n o s do q u e nas m e n i n a s . Logo após o nascimento,

A â" a concentração de testosterona a u m e n t a , permanece elevada p o r

cerca de 3 meses e, então, cai n o v a m e n t e para os níveis basais
p o r volta de 1 ano (< 1 n m o l / L ) . A concentração dos andróge-
y v
nios permanece baixa, e m b o r a mais alta nos m e n i n o s d o que nas

iC: «cr v J m e n i n a s , até a puberdade. 3

A -Amlrrulenc- i,17*.l'iir:i rtaidrocpiAniicwcTuna (DHEA) Puberdade

A s concentrações de androstenediona, D H E A e D H E A - S começam
a aumentar já p o r volta dos 6 a 7 anos de idade. O i n í c i o da
O o puberdade está associado a picos n o t u r n o s de secreção de L H e,
J em m e n o r medida, de FSH. As alterações globais associadas à

n puberdade refletem a teoria de que o sistema hipotalâmico-hipofi-

sário se t o r n a menos sensível à i n i b i ç ã o p o r feedback pelos andró-
genios circulantes, resultando em concentrações mais elevadas de
_ r
(ndí andrógenios. A secreção de a n d r ó g e n i o d u r a n t e a puberdade
parece ser necessária para u m a densidade óssea n o r m a l . E m média,
E|iiandr ctúfu AIHÍPIMCTCIM* a puberdade está completa entre as idades de 16 e 19,5

^» Andropausa
X O a u m e n t o da expectativa de v i d a gerou interesse pelos proble-
mas de saúde relacionados ao e n v e l h e c i m e n t o , i n c l u i n d o a
redução gradual da f u n ç ã o g o n a d a l nos h o m e n s após a idade de
5 0 anos. O processo de e n v e l h e c i m e n t o m a s c u l i n o acarreta a
11«( redução fisiológica dos andrógenios, i n c l u i n d o a testosterona.
U m a vez que isso se compara c o m as alterações observadas no
Etiocolannlona
J e n v e l h e c i m e n t o f e m i n i n o d u r a n t e a menopausa, esse estado t e m
sido d e n o m i n a d o andropausa. O s sintomas i n c l u e m a d i m i n u i -
Figura 42-4 Catabolismo dos andrógenios CjçO;. A área circulada ção (1) do bem-estar, (2) dos níveis de energia e (3) da f u n ç ã o
representa o local de modificação química. sexual. A o c o n t r á r i o da sua c o n t r a p a r t e f e m i n i n a , a andropausa

não resulta em u m a perda universal o u absoluta da função
g o n a d a l e o processo é m u i t o mais gradual, p r o g r e d i n d o ao l o n g o
de várias décadas.
T a n t o a concentração total da testosterona c o m o a livre d i m i -
n u e m c o m a idade e m u m a m é d i a de 3,2 n g / d L (0,11 n m o l / L )
p o r ano, A concentração média de testosterona aos 80 anos de
idade é, a p r o x i m a d a m e n t e , 6 0 % daquela entre os 2 0 e os 5 0
anos. A s concentrações de testosterona são afetadas p o r u m a série
de fatores — especialmente idade, obesidade, hora d o dia e con-
centração de proteína ligadora ( a l b u m i n a e S H B G ) . A s dosagens
da testosterona livre ( o u b i o d i s p o n í v e l ) em espécimes matinais
são consideradas os indicadores mais precisos da androgenici-
dade, c o n s t i t u i n d o , p o r t a n t o , o exame l a b o r a t o r i a l preferido n o
diagnóstico da andropausa.
Metodologia Analítica
Diversos métodos estão disponíveis para a dosagem dos h o r m ô -
nios r e p r o d u t i v o s masculinos e h o r m ô n i o s correlatos nos f l u i d o s
corporais. (Os métodos utilizados para dosar os h o r m ô n i o s repro-
dutivos proteicos encontram-se discutidos n o C a p í t u l o 39.)
Dosagem da Testosterona Total no Sangue
A concentração circulante de testosterona c o m o u m t o d o i n c l u i
(1) u m a f o r m a não-ligada às proteínas, o u " l i v r e " , (2) u m a f o r m a
fracamente ligada e (3) u m a f o r m a f i r m e m e n t e ligada. A f o r m a
fracamente ligada está associada à a l b u m i n a , e a f i r m e m e n r e
ligada, à S H B G ( t a m b é m c o n h e c i d a c o m o g l o b u l m a de ligação
da testosterona/estradiol). O t e r m o testosterona total refere-se a
u m a m e d i d a sérica q u e i n c l u i (1) a testosterona livre, (2) a testos-
terona ligada à a l b u m i n a e (3) a testosterona ligada à S H B G . A
testosterona b i o d i s p o n í v e l i n c l u i a testosterona livre circulante e
a testosterona ligada à a l b u m i n a . 5 A testosterona ligada à S H B G
não é biologicamente ativa, e n q u a n t o a f o r m a livre enconcra-se
disponível para as céíulas-alvo. A testosterona ligada à a l b u m i n a
t a m b é m está disponível para o tecido-alvo p o r q u e a testosterona
se dissociará da a l b u m i n a t r a n s p o r t a d o r a e se d i f u n d i r á rapida-
m e n t e para as células-aivc.''
Metodologia
Os imunoensaios enzimáticos (não-isotópicos) c o n s t i t u e m a técnica
mais a m p l a m e n t e empregada para a dosagem da concentração da
testosterona circulante (tanto sob a f o r m a ligada às proteínas
c o m o sob a não-ligada). A cromatografia gasosa ( G C ) c o m b i n a d a
à espectrometria de massa ( G C - M S ) permanece o m é t o d o de
referência para a dosagem da testosterona, sendo f r e q ü e n t e m e n t e
utilizada para avaliar as características de desempenho dos
métodos rotineiros de i m u n o e n s a i o . 3 Já f o i sugerido que a cro-
matografia líquida-espectrometria de massa em tandem ( L C - M S /
M S ) possa se t o r n a r o m é t o d o c l í n i c o de escolha para a dosagem
de baixas concentrações de testosterona. n
M é t o d o s diretos de i m u n o e n s a i o (que não exigem extração)
f o r a m descritos para a d e t e r m i n a ç ã o da testosterona no soro o u
n o plasma. H m tais métodos, a testosterona deve ser deslocada
das suas proteínas de ligação ( a l b u m i n a e S H B G ) . Os m é t o d o s
utilizados para liberá-la das suas proteínas endógenas de ligação
i n c l u e m o uso de (1) salícilatos o u sutfactantes, (2) alterações de
p H , (3) alterações de t e m p e r a t u r a e (4) esteróides competidores,
tais c o m o es trona e estradiol.
Os imunoensaios c o m p l e t a m e n t e automatizados i n c o r p o -
r a n d o análogos marcados c o m enzimas e moléculas sinalizadoras
fluorescentes ou q u i m í o l u m i n e s c e n t e s estão comercialmente dis-
poníveis para uso de r o t i n a . Para os pacientes adultos d o sexo
m a s c u l i n o , esses ensaios d e m o n s t r a r a m u m a precisão e r e t o r n o
aceitáveis e c o m c o n c o r d â n c i a c o m valores validados por G C - M S
Distúrbios Reprodutivos CAPÍTULO 42 B03
e p o r métodos de r a d i o i m u n o e n s a i o ( R I A ) . C o n t u d o , a u t i l i d a d e
de tais ensaios para o sexo f e m i n i n o e para i n d i v í d u o s pré-pube-
rais é duvidosa. A testosterona é baixa nesses i n d i v í d u o s e as
dosagens se c o m p a r a m mal c o m os m é t o d o s de espectrometria
de massa.13 A precisão do i m u n o e n s a i o c o m b i n a d o c o m a extra-
ção é incerta.
A despeito do t i p o de i m u n o e n s a i o , quase t o d o anti-soro
testosterona exibe algum grau de atividade cruzada c o m a D H T
(tipicamente 3 % a 5 % ) , mas d e m o n s t r a reação cruzada desprezí-
vel c o m outros andrógenios. Os ensaios que u t i l i z a m anti-soro
contra a posição G 1 9 f o r n e c e m u m a especificidade analítica
m á x i m a em relação aos esteróides endógenos. Todavia, as reações
cruzadas c o m os 19-noresteróides que são usados e m preparados
contraceptivos causaram problemas. N a m a i o r i a das situações
clínicas, a estimativa da testosterona sem u m a prévia separação
da D H T é p e r m i t i d a p o r q u e as concentrações plasmáticas de
D H T são somente 10% a 2 0 % daquelas da testosterona. A l é m
disso, a LesLosLeiona e a D I I T são os dois andrógenios mais i m p o r -
tantes na circulação sistêmica. M e s m o q u a n d o u m m é t o d o dosa
as concentrações de ambos, ainda assim u m a i n f o r m a ç ã o clinica-
mente ú t i l sobre a carga total de andrógenios é o b t i d a . C o n t u d o ,
se u m a estimativa específica da concentração de testosterona for
necessária, então a separação c r o m a to gráfica da testosterona e da
D H T antes do i m u n o e n s a i o geralmente é necessária para a obten-
ção de resultados consistentemente confiáveis.
Coleta e Armazenamento üas Amostras
T a n t o o soro q u a n t o o plasma heparinizado são usados para a
dosagem da testosterona tocai o u livre. A testosterona está sujeita
a u m a variação d i u r n a , alcançando u m a concentração m á x i m a
entre 4 0 0 a 800. P o r t a n t o , as amostras m a t i n a i s são as preferidas.
As amostras são estáveis p o r 1 semana (homens), o u 3 dias (mulhe-
res), se refrigeradas, e p o r até 1 ano congeladas a - 2 0 ° C . N e n h u m a
medicação à base de esteróides, h o r m ô n i o t i r e o i d i a n o o u adre-
n o c o r t i c o t r ó f i c o ( A C T H ) , estradiol, o u g o n a d o t r o f i n a deve ser
a d m i n i s t r a d a p o r 48 horas antes da coleta da amostra. A m a i o r i a
dos ensaios é padronizada para soro o u plasma heparinizado.
O u t r o s anticoagulantes tais c o m o o ácido etilenodiaminotetracé-
t i c o ( E D T A ) p o d e m fornecer valores diferentes. E m alguns
ensaios R I A , a presença de E D T A parece provocar u m a redução
de 10% nas concentrações totais de testosterona.
Intervalos de Referência
Os intervalos de referência para a testosterona t o t a l n o soro estão
listados na Tabela 45-1 n o C a p í t u l o 45.
Comentários
A avaliação da S H B G n o soro algumas vezes é m u i t o ú t i l para a
interpretação das concentrações sanguíneas de testosterona.
Ensaios para a dosagem da S H B G i n c l u e m (1) ensaios de ligação,
nos quais a q u a n t i d a d e de u m a n d r ó g e n i o r a d i o m a r c a d o ligado
à S H B G é dosada; (2) i m u n o e n s a i o s específicos para a p r o t e í n a
S H B G . Kits comerciais para a d e t e r m i n a ç ã o da S H B G estão
disponíveis.
Dosagem da Testosterona Livre e Fracamente
Ligada no Sangue
Diversos métodos estão disponíveis para a determinação das con-
centrações das formas livre ou biodisponível da testosterona n o soro
o u plasma. Estes i n c l u e m métodos que avaliam (1) a fração livre da
testosterona por m e i o de equilíbrio de diálise o u ultrafiltração, (2)
h o r m ô n i o livre utilizando u m imunoensaio direto ("traçador ana-
lógico"), (3) combinação das frações livre e fracamente ligada ("bio-
disponíveis") da testosterona por precipitação seletiva da forma
804 PARTE V Fisiopatologia
fortemente ligada, (4) índice androgênico utilizando Índices que
refletem as proporções dos valores da testosterona e (5)1 concentra-
ções da testosterona livre e fracamente ligada p o r meio de modelos
matemáticos.^ Esta ú l t i m a abordagem utiliza equações de ação de
massa para calcular as concentrações da'testosterona livre e fraca-
mente ligada a partir de concentrações da testosterona total, S H B G
e a l b u m i n a e a partir de constantes de associação para a ligação da
testosterona com as duas proteínas de ligação.
Intervalos de referência para a testosterona livre, percentual
de testosterona livre e testosterona b i o d i s p o n í v e l n o soto estão
listados na Tabela 45-1 n o C a p í t u l o 45. A diálise de e q u i l í b r i o é
considerada o m é t o d o de referência para a determinação da
testosterona livre n o soro.
Dosagem da Desidroepiandrosterona e do Seu
Sulfato
As dosagens da D H E A o u d o seu conjugado sulfatado, D H E A - S ,
no soro e plasma, sãc i m p o r t a n t e s para as investigações da pro-
dução androgênica adrenal, tais c o m o a avaliação de (1) hiper-
plasia, (2) t u m o r e s adrenais, (3) adrenarca, (4) puberdade retar-
dada, o u (5) h i r s u t i s m o . O D H E A - S e m circulação se o r i g i n a
p r i m a r i a m e n t e das glândulas adrenais, embora, nos h o m e n s ,
u m a parte possa ser derivada dos testículos. N a d a é p r o d u z i d o
pelos ovários. A D H E A é secretada quase c o m p l e t a m e n t e pelas
glândulas adrenais.
A s concentrações de D H E A exibem u m r i t m o circadiano que
reflete a secreção de A C T H e que varia d m a n t e o ciclo menstrual.
As concentrações de D H E A - S não exibem u m r i t m o circadiano
devido à sua meia-vida circulante mais longa.
Metodologia
O i m u n o e n s a i o é o m é t o d o de escolha para as dosagens de
D H E A e de D H E A - S . O u t r o s m étodos i n c l u e m (1) C G , (2)
métodos derivados de isótopos d u p l o s e (3) ensaios competitivas
de ligação proteica. Estes ú l t i m o s , na verdade, dosam os deriva-
dos do 5-androstenediol e u t i l i z a m a S H B G c o m o u m a proteína
de ligação de ocorrência natural. U m m é t o d o de referência
baseado a cromatografia l í q u i d a de alta performance — espectro-
metria de massa — f o i usado para a u m a avaliação i n d e p e n d e n t e
dos m é todos de r o t i n a . Os i m u n o e n s a i o s para D H E A - S demons-
t r a m u m a reatividade cruzada significativa c o m D H E A , andros-
t e n e d i o n a e androsterona; a i n d a assim, as concentrações relativas
desses esteróides p r o v o c a m u m efeito m í n i m o sobre o desempe-
n h o d o ensaio.
Os intervalos de referência para as concentrações séricas de
D H E A - S e D H E A estão listados na Tabela 45-1 n o C a p í t u l o 45.
Coleta e Armazenamento das Amostras
O soro o u o plasma (preservados c o m E D T A ) são adequados para
os imunoensaios para D H E A e D H E A - S - N e n h u m a medicação
à base de esteróides, A C T H , estradiol, o u g o n a d o t r o f i n a s deve
ser a d m i n i s t r a d a n o p e r í o d o de 48 horas antes da coleta da
amostra. A coleta no i n í c i o da m a n h ã , antes das 10:30h, é a
preferida para a D H E A . Amostras refrigeradas (4 n a 8°C) são
estáveis p o r até 14 dias, aquelas congeladas a - 2 0 C são estáveis
p o r > 1 ano.
Dosagem dos 17-Cetoesteróides na Urina
Os 17-cetoesteróides (17-KSs) são os metabólitos dos precursores
secretados pelas glândulas adrenais, testículos e, em alguma
m e d i d a , pelos ovários. N o s h o m e n s , a p r o x i m a d a m e n t e u m terço
dos 17-KSs u r i n á r i o s totais representa metabólitos da testosterona
secretada pelos testículos, e n q u a n t o os dois terços restantes
derivam-se dos esteróides produzidos pelas glândulas adrenais.
Nas mulheres, que n o r m a l m e n t e excretam quantidades menores
d o que os h o m e n s , as concentrações totais de 17-KSs são deriva-
das quase que exclusivamente das glândulas adrenais.
A m a i o r parte dos 17-KSs u r i n á r i o s consiste e m (1) androste-
rona, (2) epiandrosterona, (3) e t i o c o l a n o l o n a , (4) D H E A , (5)
11-cero e (6) 11 p - h i d r o x i a n d r o s t e r o n a e (7) 11-cero e (8) l l f ü -
h i d r o x i e t i o c o l a n o l o n a . A D H E A e os 17-KSs 11-oxigenados são
p r o d u z i d o s somente pelas glândulas adrenais, e n q u a n t o os outros
t a m b é m p r o v ê m de precursores (androstenediona e testosterona)
elaborados pelas gônadas. P o r t a n t o , o p r i n c i p a l p r o p ó s i t o da
dosagem desses m e t a b ó l i t o s esteróides é avaliar a p r o d u ç ã o
adrenal de andrógenios.
Diversos métodos f o t o m é t r i c o s estão disponíveis para a ava-
liação da concentração t o t a l dos 17-KSs na u r i n a . A m a i o r parte
deles se baseia na reação c o l o r i d a o r i g i n a l m e n t e descrita p o r
Z i m m e r m a n . Nesse p r o c e d i m e n t o , (1) a clivagem ácida dos con-
jugados dos 17-KSs dos ácidos g l i c u r ô n i c o e s u l f ú r i c o é seguida
pela (2) extração, (3) lavagem c o m álcalis e (4) desenvolvimento
da cor. A estrona, que é u m 17-KS " á c i d o " , é r e m o v i d a pelo
t r a t a m e n t o alcalino d e v i d o à sua natureza fenólica e, p o r t a n t o , é
e l i m i n a d a antes da reação f o t o m é t r i c a da fração " n e u t r a " rema-
nescente dos 17-KSs. A formação do c r o m ó f o r o se baseia na
reação dos 17-KSs c o m o m - d i n i t r o b e n z e n o n o h i d r ó x i d o de
potássio alcoólico para p r o d u ç ã o de u m a coloração roxo-averme-
lhada c o m absorção m á x i m a em 520 n m . Diversos medicamentos
i n t e r f e r e m c o m o ensaio para os 17-KSs. Aqueles que p r o d u z e m
u m a interferência positiva i n c l u e m (1) c l o r p r o m a z i n a , (2) etina-
mato, (3) m e p r o b a m a t o , (4) ácido n a l i d í x i c o , (5) p e n i c i l i n a , (6)
f e n a g l i c o d o l e (7) espironolactona. Os medicamentos que p r o d u -
zem u m a interferência negativa i n c l u e m (1) clordiazepóxido, (2)
agentes progestationais, (3) p t o p o x i f e n o e (4) reserpina.
Dosagem dos Esteróides Anabólicos
A detecção e a dosagem de esteróides exógenos, tais c o m o a
testosterona e a D H T , que são usados para m e l h o r a r o desempe-
n h o atlético, c o n s t i t u e m u m desafio para o l a b o r a t ó r i o . A pro-
porção entre a testosterona e a epitestosterona, seu epímero 17-01,
f o i utilizada para a detecção d o abuso de testosterona. U m a
proporção entre a testosterona e a epitestosterona > 1 sugere o
uso de testosterona exógena, e exames adicionais deveriam ser
realizados para c o n f i r m a ç ã o . O u t r o s sugeriram u m a p r o p o r ç ã o
entre a testosterona e o L H na u r i n a c o m o u m a indicação da
dopagem p o r testosterona. Estudos detalhados dessas proporções
estão disponíveis. A G C - M S permanece sendo o m é t o d o mais
a m p l a m e n t e utilizado para triagem e confirmação.
Anomalias Reprodutivas Masculinas
Diversas anomalias afetam o sistema r e p r o d u t i v o m a s c u l i n o antes
do nascimento, na i n f â n c i a o u na vida a d u l t a ( Q u a d r o 42-1). Para
os propósitos deste c a p i t u l o , elas f o r a m divididas nas categorias
(1) h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r ó f i c o , (2) h i p o g o n a d i s m o hiper-
g o n a d o t r ó f i c o , (3) defeitos na ação androgênica, (4) i m p o t ê n c i a
e (5) ginecomastia.
Hipogonadismo Hipogonadotrófico
O h i p o g o n a d i s m o m a s c u l i n o é u m a condição provocada p o r
u m a redução da f u n ç ã o dos testículos que acarreta u m retardo
d o desenvolvimento sexual se manifestado no i n í c i o da vida. O
d i s t ú r b i o é classificado c o m o Jufogonadotrófico o u c o m o hiper-
g o n a d o t r ó f i c o , d e p e n d e n d o de se os h o r m ô n i o s hipofisários
g o n a d o t r ó f i c o s ( L H e F S H ) estão d i m i n u í d o s o u aumentados.
O h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r ó f i c o ocorre q u a n d o defeitos
n o h i p o t á l a m o o u na h i p ó f i s e i m p e d e m o estímulo gonadal
n o r m a l . Os fatores causais i n c l u e m (1) p a n - h i p o p i t u i t a r i s m o con-
 Distúrbios Reprodutivos CAPÍTULO 4-2 805

Q U A D R O 42-1 A n o m a l i a s Reprodutivas Masculinas (3) defeitos enzimáticos na síntese androgênica; (4) agenesia tes-
ticuiar e (5) doença t u b u l a r seminífera, dentre outras causas
HIP0G0NADISM0 HIPOGONADOTRÓFICO diversas. O envelhecimento t a m b é m está associado à insuficiên-
Pan-hipopituitarismo (congênito ou adquirido) cia gonadal, que ocorre e m cerca de 2 0 % dos h o m e n s c o m mais
Síndrome hipotaiâmica (adquirida ou congênita) de 60 anos (veja o i t e m A n d r o p a u s a na seção anterior). 9
Defeitos estruturais (neopiásicos, inflamatórios e infiitrativos)
Síndrome de PraderWilli Defeitos da Ação Androgênica
Síndrome de Laurence-Moor-Biedi O defeito mais c o m u m e grave da ação androgênica é a síndrome
Deficiência de GnRH (síndrome de Kallmann) do testículo feminizante. Esses i n d i v í d u o s possuem u m a constitui-
Hiperproiactinemia (proiactinoma ou medicamentos) ção f e m i n i n a e desenvolvem tecido m a m á r i o . A vagina t e r m i n a
Desnutrição e anorexia nervosa
e m u m a bolsa cega e testículos masculinos estão presentes. Acre-
Supressão induzida por drogas do hormônio luteinizante (andrógenios,
dita-se que o d i s t ú r b i o provenha de u m defeito n o receptor
estrogenos, tranqüilizantes, antidepressivos, anti-hipertensivos, barbitúricos,
a n d r o g ê n i c o As concentrações circulantes de testosterona nesses
cimetidina, análogos do GnRH e opiáceos)
pacientes são as mesmas, o u maiores, d o que aquelas de h o m e n s
normais.
HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICO
Adquirido (irradiação, caxumba, castração e drogas citoióxicas)
Defeitos cromossõmicos impotência
Síndrome de Klinetelter (47, XXY) e mosaicos A i m p o t ê n c i a é a persistente incapacidade de desenvolver o u
Cromossomos autossômicos e sexuais, poliploidias m a n t e r u m a ereção peniana que seja suficiente para a relação
Hermafroditismo verdadeiro sexual e a ejaculação em 5 0 % o u mais das tentativas. 9 U m a ampla
Defeito da biossíntese aridrogênica variedade de anomalias orgânicas e psicológicas p o d e m provocar
Deficiência da 20a-hidroxilase (colesterol 20,22-desmolase) alterações n o i m p u l s o sexual e na capacidade de apresentar u m a
Deficiência da 17,20-liase ereção o u de ejacular. A i m p o t ê n c i a psicogênica é o diagnóstico
Deficiência da 3(3-hidroxiesteróide desidrogenase mais c o m u m . O u t r a s causas i n c l u e m (1) doença vascular, (2) dia-
Deficiência da 17a-hidroxilase betes meUitus, (3) hipertensão, (4) uremia, (5) doença neurológica,
Deficiência da 17(3-liidroxi esferóide desidrogenase (6) h i p o g o n a d i s m o , (7) h i p e r t i r e o i d i s m o e (8) h i p o t i r e o i d i s m o , (9)
Agenesia testicuiar neoplasias e (10) medicamentos. Se n e n h u m a explicação óbvia
Doença tubular seminífera seletiva para a i m p o t ê n c i a for encontrada, as dosagens matinais das con-
Outros
centrações séricas de testosterona, L H e h o r m ô n i o estimulador da
Síndrome de Noonan (baixa estatura, estenose valvar pulmonar,
t i r e ó i d e são sugeridas 9 Concentrações elevadas de gonadotro finas
hipertelorismo e ptose)
i n d i c a m h i p o g o n a d i s m o p r i m á r i o . As concentrações da testoste-
Gõnadas em estria
r o n a total e mesmo da f o r m a livre p o d e m estar d e n t r o dos inter-
Miotonia distnófica
valos de referência, ainda assim p o d e m ser subnormais para u m
Doenças agudas e crônicas
dado paciente se encontradas na presença de L H o u F S H eleva-
DEFEITOS DA AÇÃO ANDROGÊNICA dos. A h i p e r p r o i a c t i n e m i a é u m a causa rara de impotência, mas
insensibilidade androgênica completa (feminização testicuiar) deveria ser considerada e m situações extraordinárias
Sensibilidade androgênica incompleta
Desfeitos do receptor andrcgênico Ginecomastia
Deficiência 5a-redutase Ginecomastia é o crescimento benigno de tecido glandular m a m á r i o
em homens, c o n s t i t u i n d o u m achado c o m u m em homens de
GnRH, Hormámo de lib&tíção da gonãJotrofma
idades variadas. A ginecomastia está associada a u m a u m e n t o na
razão estrógenoiandrógenio. Existem três períodos distintos da
vida aos quais a ginecomastia está c o m u m e n t e associada. O pri-
m e i r o é a ginecomastia transitória, freqüentemente encontrada e m
gênito o u a d q u i r i d o , (2) síndromes hipotalâmicas, (3) deficiência 6 0 % a 9 0 % de todos os neonatos, devido às elevadas concentra-
de G n R H , (4) h i p e r p r o i a c t i n e m i a , (5) desnutrição o u anorexia e ções de estrógenos que cruzam a placenta. O segundo pico ocorre
(6) causas iatrogênicas. Essas anomalias estão todas associadas a durante a puberdade em 5 0 % a 7 0 % dos m e n i n o s normais. Ela
concentrações reduzidas de testosterona e de g o n a d o t r o finas. geralmente é autolimitada, p o d e n d o ser provocada p o r u m a baixa
A síndrome de Kallmann é a f o r m a mais c o m u m de hipogona- testosterona sérica, p o r u m a D H T baixa, o u p o r u m a elevada razão
d i s m o h i p o g o n a d o t r ó f i c o e resulta de u m a deficiência de G n R H estrógeno:andrógenio. O ú l t i m o p i c o é encontrado na população
n o h i p o t á l a m o d u r a n t e o d e s e n v o l v i m e n t o e m b r i o n á r i o . ' Ela se adulta, mais freqüentemente e m h o m e n s entre 50 e 80 anos de
caracteriza p o r h i p o g o n a d i s m o e anosmia (perda do sentido d o idade. Esta ginecomastia pode ser devida à insuficiência testicuiar,
olfato) e m pacientes d o sexo m a s c u l i n o o u f e m i n i n o ; c o n t u d o , resultando e m u m a razão estrógeno: andrógenio aumentada, o u a
ela é cinco vezes mais c o m u m e m h o m e n s . Ela é u m defeito u m a u m e n t o da gordura corporal, resultando em u m a aromatiza-
c o n g ê n i t o c o m graves causas genéticas que resulta em u m a defi- ção periférica aumentada da testosterona para estradiol.
ciência go nado trófica. 7 A ginecomastia t a m b é m p o d e se desenvolver d e v i d o a (1)
causas iatrogênicas, (2) h i p e r t i r e o i d i s m o , o u c o m o resultado de
Hipogonadismo Hipergonadotrófico (3) diversos t u m o r e s endócrinos. E i m p o r t a n t e observar que a
O h i p o g o n a d i s m o h i p e r g o n a d o t r ó f i c o é causado pela disfunção p r o l a c t i n a desempenha u m i m p o r t a n t e papel na galactorréia (pro-
gonadal. Os pacientes c o m insuficiência testicuiar p r i m á r i a apre- dução de leite), mas apenas u m papel i n d i r e t o na ginecomastia,
sentam concentrações elevadas de L H e de F S H e concentrações
reduzidas de testosterona. As causas de h i p o g o n a d i s m o p r i m á r i o BIOLOGIA REPRODUTIVA FEMININA
i n c l u e m (1) lesão testicuiar, t a l c o m o aquela provocada p o r irra-
O sistema reprodutivo f e m i n i n o consiste e m u m a vagina, u m útero,
diação, doença, o u medicamentos,- (2) defeitos cromossõmicos,-
trompas de Falópio e ovários. O s ovários estão localizados em
806 PARTE V Fisiopatologia

Fase folicular I Fase lutei nica

. i

Ciclo
endócrino

ÚQ
Histologia O
Rocnitamanto Corpo
folicular Folículo dominante lúteo

Histologia
andooiH íiial

Temperatura 37.0
corporal
; : J
(«O
36.0

Figura 42-5 As alterações hormonal, ovariana, endometrial e da temperatura corporal basal através do ciclo
menstrual normal. ( D e C a i r BR, Bradshaw K D . Disordeis of the ovary and female reproductive tiact. In:
Braunwald E, Fauci A , Kaspei D , Hauser SL, Longo D L , Jameson JL, eds. Harrison principies of internai
medicine, 15tb ed. N e w York: M c G r a w - H i l l , 2001:2158.)

ambos os lados do útero e m í n t i m a p r o x i m i d a d e com as trompas aumenta e m espessura e vascularização; d u r a n t e a menstruação,

de Falo pio. Sua função é tanto a produção de óvulos q u a n t o a
secreção dos h o r m ô n i o s sexuais progesterona e estrógenos.
Fisiologia
T o d o n e o n a t o saudável do sexo f e m i n i n o possui aproximada-
m e n t e 4 0 0 . 0 0 0 folículos p r i m o r d i a i s , cada u m deles c o n t e n d o
u m ó v u l o i m a t u r o . D u r a n t e a vida r e p r o d u t i v a de u m a m u l h e r
adulta, 300 a 400 folículos alcançarão a m a t u r i d a d e . U m ú n i c o
f o l í c u l o m a d u r o é p r o d u z i d o d u r a n t e cada ciclo m e n s t r u a l
n o r m a l , a p r o x i m a d a m e n t e n o 14° dia (Figura 42-5). D u r a n t e a
ovulação, o f o l í c u l o m a d u r o se r o m p e l i b e r a n d o o o v ó c i t o n o
espaço p r ó x i m a às trompas de Falópio. A p ó s a ovulação, as
células das camadas granulosa e tecal do f o l í c u l o se t r a n s f o r m a m
n o c o r p o l ú t e o (corpo amarelo). Essas células lutelnicas p r o d u -
zem estrógeno e progesterona. Se a fertilização e a gTavidez ocor-
rerem, o c o r p o lúteo persistirá e c o n t i n u a r á a p r o d u z i r estrógenos
e progesterona. Se a gestação não ocorrer, o c o r p o lúteo regredirá,
sendo eventualmente s u b s t i t u í d o p o r tecido cicatricial.
As trompas de F a l ó p i o procedem d o útero e se estendem na
direção dos ovários. Elas c o n d u z e m os espermatozóides ascen-
d e n t e m e n t e a p a r t i r da cavidade u t e r i n a e f o r n e c e m u m local
para a fertilização do ovócito. O ovo fertilizado é t r a n s p o r t a d o
de v o l t a ao l o n g o das trompas de F a l ó p i o para a cavidade uterina.
A cavidade u t e r i n a é revestida pelo e n d o m é t r i o . O e n d o m é t r i o
sofre alterações cíclicas em preparação para a i m p l a n t a ç ã o e a
gravidez. D u r a n t e a fase luteínica, o revestimento e n d o m e t r i a l
o e n d o m é t r i o se desprende (Figura 42-6).
Papel do Eixo
Hipotalâmico-hipofisário-gonadal
Nas mulheres adultas, existe u m feedback r i g i d a m e n t e coorde-
n a d o entre o h i p o t á l a m o , a hipófise anterior e os ovários, para
orquestrar a menstruação. O F S H serve para estimular o cresci-
m e n t o folicular, e o L H estimula a ovulação e a secreção de
progesterona pelo c o r p o l ú t e o e m desenvolvimento (Figura 42-6).
Essas ações são discutidas em m a i o r p r o f u n d i d a d e posterior-
m e n t e neste capítulo.
Estrógenos
O s estrógenos são h o r m ô n i o s sexuais que são responsáveis pelo
desenvolvimento e m a n u t e n ç ã o dos órgãos sexuais f e m i n i n o s e
das características sexuais secundárias f e m i n i n a s . E m c o n j u n ç ã o
c o m a progesterona, t a m b é m p a r t i c i p a m na regulação do ciclo
m e n s t r u a l e do crescimento m a m á r i o e u t e r i n o , assim c o m o na
m a n u t e n ç ã o da gravidez.
Os estrógenos afetam a homeostasia do cálcio e possuem u m
efeito benéfico sobre a massa óssea. Eles reduzem a reabsorção
óssea, e, em meninas pré-púberes, o estrógeno acelera o cresci-
m e n t o ósseo linear e resulta e m fechamento das epífises. 5 A
depleção estrogênica de l o n g o prazo está associada a (1) perda d o
c o n t e ú d o ósseo m i n e r a l , (2) u m a u m e n t o das fraturas de estresse
e (3) osteoporose pós-menopausa.
 Distúrbios Reprodutivos CAPÍTULO 42 807

HIPOTÁLAMO

Estradiol,
Prog este rena

OVÁRIO

DesenvoMmento folicular Ovulação Corpo lúteo

Figura 42-6 R e s u m o d o c o n t r o l e e n d ó c r i n o e das alterações n o ovário e n o e n d o m é c r i o d u r a n t e o ciclo

m e n s t r u a l A s linhas tracejadas i n d i c a m os efeitos i n i b i t ó r i o s , e as iinfias contínuas, os efeitos e s t i m u l a t ó n o s . FSH,
H o r m ô n i o f o l í c u l o - e s t i m u l a n t e ; G n R H , h o r m ô n i o de liberação da g o n a d o t r o f i n a ; L H , h o r m ô n i o luteinizanre.

OH Oll

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i-?J HO LIO ^
Escrano Es trona Estradiol-17 P Estriol
«I! O riH
.OH J L .OH <0

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<4?

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16 Ot-H i d rox i estro n a
£1 J
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16-Epiestxiol 1 6-Oxo es trad iol-17 P

0
A
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XXX
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\ ^ Y
T í f
TIO" ^

léP-Hidioxies trona 2>Hidroxiesrrcma 2-Hidroxiestradiol

r:b , / v

jçxy
011
l-Hidiusaostiona

Figura 42-7 Fórmulas estruturais de estrógenos i m p o r t a n t e s

808 PARTE V Fisiopatologia

Os estrógenos também possuem efeitos bem estabelecidos Enzimas

L 17,20-Desmolase
sobre as proteínas plasmáticas que influenciam os exames endó-
17-Hidroxi- 17-Hidroxipro- 2. 3 (i-H Leiro*teró i d e desidiogenase
crinos. Eles elevam (1) as concentrações de S H B G , (2) da globu- 3. 17f3-Hidioxicstcióide desidrogenaíe
(jitgiienukma gesterona
lina de ligação dos cor ticos teró ides e (3) da globulina de ligação 4. Atomatase
da tiroxina. Portanto, meninos e meninas apresentam concentra-
ções comparáveis de S H B G , mas os homens adultos possuem
concentrações de S H B G que são a metade daquelas das mulheres
©
DHEA
adultas.

Química
/ uCÊ
r f r
Os nomes e as fórmulas estruturais de alguns dos estrógenos impor-
tantes estão exibidos na Figura 42-7. Estruturalmente, os estróge-
nos são derivados do hidrocarboneto genitor estrano, que é uma
molécula de 18 carbonos com u m anel aromático A e u m grupo Androstenediona Testosterona
metil no C-13. 211 O anel fenólico A e a função oxigênio no
carbono 17 são essenciais para a atividade biológica. Substituintes

Pr
em outras posições na molécula d i m i n u e m a potência femini- o

A
| OH
zante. Por exemplo, o estriol, que contém u m grupo hidroxila na
posição C-16, possui m u i t o pouca atividade biológica.
cu. onj

Bioquímica e Fisiologia
Biossíntese do Estrógeno
Nas mulheres normais, a maioria dos estrógenos é secretada pelos
0":
T
19-Hidroxi androstenediona
XX J19-Hi droxi cestos cero na
folículos ovarianos e pelo corpo lúteo, e, durante a gravidez, pela
placenta. Acredita-se que adrenais e os testículos secretem quan-
tidades insignificantes de estrógenos. O ovário segue a mesma via OH
esteroidogênica dos demais órgãos produtores de esteróides. 211
Os ovários humanos normais produzem todas as três classes de
esteróides sexuais — estrógenos, progestinas e andrógenios. O / v /
estradiol e a progesterona, contudo, constituem os produtos secre-
tórios primários. A o contrário dos testículos, o ovário possui u m
o-
sistema de arun latas es altamente ativo que rapidamente converte 19-Oxo testosterona
andrógenios, como a testosterona, a estrógenos. Diferentemente
do córtex adrenal, o ovário normal carece tanto da enzima 21-
hidroxilase quanto da ll(3-hídroxilase e, portanto, não produz
OH
glicocorticóides e mineralocorticóides. 2,11 Mais de 20 estrógenos
foram identificados, mas somente o 17p-estradiol (também indi- 1
R LJ
Cfj
cado como E2) e o estriol (também indicado como E3) são

rotineiramente dosados clinicamente. O estrógeno mais potente
secretado pelo ovário é o I7p-estradiol. U m a vez que ele deriva
quase que exclusivamente dos ovários, a sua dosagem freqüente-
mente é considerada suficiente para avaliar a função ovariana. A
via bioquímica ilustrando a aromatização da testosterona a estra-
d i o l e da androstenediona a es trona é mostrada na Figura 42-8.
Biossíntese do Estriol durante a Gravidez
A biossíntese dos estrógenos difere qualitativa e quantitativa-
mente nas mulheres grávidas, se comparada às não-gestantes. Nas
mulheres grávidas, a principal fonte de estrógenos é a placenta,
enquanto nas mulheres não-gestantes os ovários constituem o
principal local de síntese. 2611 Ao contrário das quantidades em
microgramas secretadas pelas mulheres não-gestantes, a quanti-
dade de estrógenos secretados durante a gravidez se eleva para o
nivel de miligramas. O principal estrógeno secretado pelo ovário
é o estradiol, enquanto o principal produto secretado pela pla-
centa é o estriol. O estriol é formado na placenta a partir de
DHEA-S, por meio das ações da sulfatase e da aromatase. Exceto
durante a gravidez, as dosagens de estriol possuem pouco valor
clínico, uma vez que, nas mulheres não-gestantes, o estriol deriva
quase que exclusivamente do estradiol.
As dosagens do estriol sérico são comumente usadas como
parte de triagens maternas "triplas" ou "quádruplas" para fetos
afetados pela síndrome de D o w n (Capítulo 43). E m média, o
estriol não conjugado é 0,72 vez menor (valor médio na 16a
rry
HO
Estrona Escradiol-17P
Figura 4 2 - 8 Biossíntese dos estrógenos. As setas grossas indicam a
via A5-3(5-hidróxi. As áreas circuladas representam o local de modificação
química. Consulte a Figura 42-4 para as etapas sintéticas iniciais.
semana: 0,30 a 1,50 pg/L) quando a síndrome de D o w n está
presente.
Transporte do Estrógeno no Sangue
Mais de 97% do estradiol circulante está ligado às proteínas
plasmáticas. Ele se liga especificamente e com elevada afinidade
á S H B G c, não-especificamente, à albumina. Os eslrógeiios
elevam as concentrações de S H B G e, portanto, elas são mais
elevadas nas mulheres do que nos homens. Elas também estão
aumentadas durante (1) a gravidez, (2) o uso de contraceptivos
otais, (3) o hipertireoidismo e (4) a administração de certas
drogas antiepiléticas, tais como a Dilantina. As concentrações de
S H B G podem d i m i n u i r no hipotireoidismo, obesidade, ou
excesso de andrógenios. Somente 2% a 3 % do estradiol total
circula na forma livre. Assim como com a testosterona, acredita-
 Distúrbios Reprodutivos CAPÍTULO 42 809

OH 21
O.TTj
x'
u 1.-0 OH

HO
XX) Estradiol (E5)
/ r s
P .
i> fí

0
n

;
P
14 í ü
JLLJ
Progesterona Nortestosrerona
(Pregn-4-ene*3,2Q-diona) {17 |^H i dróx i-19-n orand ros c-4-eri .3 -on a)
(o)
Figura 4 2 - 1 0 Fórmulas estruturais da progesterona e da
19-no rtes to s tero n a.

HO
XXJ V V

Via òa 2-Hiàroxilãçâo
y Estrona (Hj)
\ \ 16
Via áa
dro3t! la çã o
tação do blastocisto e na manutenção cia gravidez. Em mulheres
não-gestantes, a progesterona é principalmente secretada pelo
corpo lúteo. Durante a gravidez, a placenta se t o m a a principal
fonte desse h o r m ô n i o . Fontes secundárias são o córtex adrenal,
em ambos os sexos, e os testículos, no homem.

. C
X . , - 0

@ k ^ . Y A . v , Química
r i A formula estrutural da progesterona, u m composto C 2 ], está
HO' I-IO"" mostrada na Figura 42-10. Assim como os corticosteróides e a
2-H i d roxi es crori a 16«-H idroxies txori a testosterona, a progesterona (pregn-4-ene-3,20-diona) contém u m
grupo ceto (em C-3) e uma ligação dupla entre C 4 e C-5 (A 4 );
ambas as características estruturais são essenciais para a atividade

© progestacional. Não se acredita que a cadeia lateral de dois car-

bonos (CH3CO) n o carbono 17 seja importante para a sua ação
A .OH
fisiológica De fato, o composto sintético 19-nortestosterona
feoà y w „ (Figura 42-10) e os seus derivados, que são amplamente utilizados
V como contraceptivos orais, são agentes progestacionais mais
" I 1
HO
. - v
^
A HO
y potentes do que a própria progesterona.

2-Metoxies trona Estriol (Ei)

Figura 42-9 Principais vias do metabolismo do estriol em seres
humanos As áreas circuladas representam os locais de modificação
química.
se que tanto a fração livre do estradiol quanto aquela ligada à
albumina sejam biologicamente disponíveis, mas a dosagem dessa
fração não se revelou clinicamente importante.
Metabolismo dos Estrógenos
Tipicamente (Figura 42-9), o estradiol é convertido a estrona em
uma reação reversível. A estrona é, então, metabolizada ao longo
de duas vias alternativas. O r u m o do metabolismo do estradiol
depende da condição fisiopatológica. Por exemplo, a obesidade
e o hipotireoidismo estão associados a u m aumento da formação
de estriol, enquanto o baixo peso corporal e o hipertireoidismo
estão associados à formação de estrógenos catecóis.2 O fígado é
o sítio primário de inativação dos estrógenos. As principais
reações bioquímicas são hidroxilação, oxidação, redução e meti-
lação. A conjugação c o m os ácidos glicurônico ou sulfúrico forma
metabólitos que são rapidamente eliminados através dos rins.
Progesterona
A progesterona, assim como os estrógenos, é u m h o r m ô n i o sexual
feminino. Em conjunção com os estrógenos, ela ajuda a regular
os órgãos acessórios durante o ciclo menstrual. 6,11 Este h o r m ô n i o
é especialmente importante na preparação do útero para a implan-
Bioquímica e Fisiologia
Biossíntese
Acredita-se que a biossíntese da progesterona no tecido ovariano
siga a mesma via do acetato ao colesterol através da pregneno-
lona, como ocorre no córtex adrenal (Capitulo 40).2,11 N o tecido
lúteo, contudo, acredita-se que a lipoproteína de baixa densidade
sirva como precursor de preferência, a despeito do potencial do
corpo lúteo para sintetizar a progesterona de novo a partir do acetato.
A iniciação e o controle da secreção luteínica da progesterona
são regulados pelo L H e pelo FSH. 211
Transporte
A progesterona não possui uma proteína plasmática de ligação
específica, mas, assim como o cortisol, está vinculada à globulina
de ligação dos corticosteróides. As concentrações relatadas de
progesterona plasmática livre variam de 2% a 10% das concentra-
ções cotais, e a porcentagem de progesterona não vinculada per-
manece constante ao longo de todo o ciclo menstrual normal.
Metabolismo
Os importantes eventos metabólicos que levam à inativação da
progesterona são a redução e a conjugação. A principal via metabó-
lica do metabolismo da progesterona é exibida na Figura 42-11.
Os metabólitos da progesterona podem ser classificados em
três grupos, com base no grau de redução: (1) pregnanedionas,
(2) pregnanolonas e (3) piegnanedióis. Os metabólitos reduzidos
são eventualmente conjugados com o ácido glicurônico e excre-
tados como glicuronídeos hidrossolúveis.
810 PARTE V Fisiopatologia

,Ç»J desce para as concentrações basais d e n t r o de 5 a 7 dias após o

>
C=o nascimento, persistindo nessa concentração até a puberdade. A

A
ii ç—o

I? ríl 1 X, a ç l o de feedback negativo dos esteróides agora está removida, e as

gonadotrofinas são liberadas. Picos pós-natais de L H e de F S H
são mensuráveis p o r uns poucos meses após o parto, a t i n g i n d o
tfiv" seu m á x i m o aos 2 e 5 meses e, então, caindo para as concentrações
" f
^ fi S basais.
o: " XA|./\x
II
Piogesceioria Pregnanediona Puberdade
A transição a p a r t i r da i m a t u r i d a d e sexual parece se i n i c i a r c o m

r
, =i
CHi u m a sensibilidade d i m i n u í d a da g l â n d u l a hipófise o u d o hipo-

rJLi
& tálamo, o u de ambos, ao efeito de feedback negativo das esteróides
X r "
sexuais. O mecanismo para esta m u d a n ç a não é claro. A m e d i d a
que a puberdade se a p r o x i m a , ocorre a secreção n o t u r n a de
.l gonadotTOfinas. As concentrações de L H , F S H e esteróides gona-

fi<y
H
LT dais se elevam g r a d u a l m e n t e ao l o n g o de vários anos antes de se
estabilizarem nas concentrações adultas, q u a n d o u m a m a t u r i -
dade sexual plena é alcançada. Nas meninas, a puberdade é
Alopregnanediom Preganolona
considerada precoce se o i n í c i o d o desenvolvimento p u b e r a l
(características sexuais secundárias) ocorre antes da idade de 8
(.'II, anos (veja a seção p o s t e r i o r sobre puberdade precoce) e é consi-
(nl\
JL
r—t IIC derada retardada se não houve n e n h u m desenvolvimento aos 13
anos de idade, o u se a m e n a r c a não ocorreu até a idade de I6V2.

1 A idade m é d i a da menarca nos Estados U n i d o s é 12,43 anos. A

adrenarca precede a p u b e r d a d e e m uns poucos anos. Nas meninas,
a elevação das concentrações dos andrógenios adrenais ( D H E A ,

ftr WJ
II
D H E A - S e androstenediona) se inicia entre 6 e 7 anos. Esta
elevação das concentrações dos andrógenios adrenais persiste até
Alo pregnano Ion a pTegnanediol
o f i n a l da puberdade. A secreção de estrógenos pelo ovário se
eleva e provoca o a u m e n t o do ú t e r o e das mamas. Nas mamas,
Cif; o estrógeno p r o m o v e o crescimento dos duetos; a progesterona

t
u i a u m e n t a este efeito. A m e d i d a que a m a m a se desenvolve, o
< 113 estrógeno t a m b é m a u m e n t a o tecido adiposo e m t o r n o d o sistema

Um HC—OH de duetos lactíferos, c o n t r i h u i n d o paTa u m a u m e n t o a d i c i o n a l

j.. do tecido mamâric. 2 , 1 1 Os alvéolos passam para u m padrão secre-

na
n
í 11 t ó r i o sob a i n f l u ê n c i a da progesterona.

Alopregiianedin] COOFI Ciclo Menstrual Normal

11
j t - °( i y
y D u r a n t e o ciclo m e n s t r u a l n o r m a l , ocorre u m a interação i n t i m a -
/u \ m e n t e coordenada de efeitos de feedback entre (1) o h i p o t á l a m o ,
ÍS?H V (2) o l ó b u l o anterior da g l â n d u l a hipófise e (3) os ovários. A l é m
M
| —í H Glicuranídco de
disso, o c o r r e m alterações h o r m o n a i s cíclicas que acarretam
H OU ptegnanediol
mudanças f u n c i o n a i s e estruturais nos (1) ovários (maturação de
folículos, ovulação e d e s e n v o l v i m e n t o do c o r p o lúteo), (2) ú t e r o
Figura 42-11 Metabolismo da progesterona. As áreas círcuhiÂtis
(preparação d o e n d o m é t r i o para a possível implantação d o ó v u l o
representam os locais de modificação química.
fertilizado), (3) cérvice (para p e r m i t i r o transporte dos esperma-
tozóides) e (4) vagina (Figura 42-6). 2,6,11

Fases
Desenvolvimento Reprodutivo Feminino O ciclo m e n s t r u a l é m e d i d o t e n d o c o m o dia " 1 " o p r i m e i r o dia
Os estágios do des env ol v i m ento r e p r o d u t i v o f e m i n i n o i n c l u e m de sangramento m e n s t r u a l . C a d a ciclo consiste e m u m a fase
(1) fetal, (2) pós-natal e (3) puberdade. f o l i c u l a r e u m a fase luteínica.

Fetal Fase Folicular

N a m u l h e r genotípica, a carência de testosterona e de M I S
provoca a regressão dos duetos w o l f f i a n o s e a m a n u t e n ç ã o dos
duetos m ü l l e r i a n o s , f o r m a n d o , assim, o trato r e p r o d u t i v o femi-
n i n o . 2 A atividade da g o n a d o t r o f i n a in útero está s u p r i m i d a em
v i r t u d e das elevadas concentrações de estrógenos circulantes
o r i u n d o s da mãe. 2,11
Pós-natal
Q u a n d o a placenta se separa, as concentrações dos esteróides
sexuais fetais caem a b r u p t a m e n t e . O estradiol sérico nos neonatos
O crescimento folicular se i n i c i a na fase folicuhr d u r a n t e os
ú l t i m o s dias da fase l u t e í n i c a prévia e t e r m i n a c o m a ovulação
(Figura 42-6). D u r a n t e o p e r í o d o i n i c i a l da fase folicular, as con-
centrações de F S H encontram-se elevadas, mas d e c l i n a m até a
ovulação (Figura 42-6). 2 A secreção de L H começa a a u m e n t a r
p o r v o l t a da metade da fase folicular. I m e d i a t a m e n t e antes da
ovulação, a secreção de estrógenos pelo f o l í c u l o a u m e n t a drama-
ticamente, o que estimula positivamente o h i p o t á l a m o e desen-
cadeia o p i c o de L H . O p i c o d o L H é u m i n d i c a d o r confiável da
ovulação, iniciando-se 24 a 36 horas antes da ovulação e atin-

gindo seu ápice 10 a 12 horas antes dela. 2 A ovulação ocorre por
volta do 14" dia do ciclo menstrual.
Fase Luteínica
A fase luteínica constitui a segunda metade do ciclo e se caracteriza
por uma produção aumentada de progesterona e estrógeno pelo
corpo lúteo com a conseqüente redução gradual das concentra-
ções de L H e de FSH. A progesterona atinge um pico de, apro-
ximadamente, 8 m g / d i a por volta do oitavo dia após a ovulação.
Se a ovulação não ocorrer, o corpo lúteo não consegue se formar
e a elevação cíclica da progesterona é subnormal. Se a gravidez
ocorrer, a gonadotrofina coriõnica (CG) mantém o corpo lúteo
e a progesterona continua a se elevar. N a ausência da concepção,
o corpo lúteo se resolve, resultando em uma diminuição das
concentrações de estrógeno e de progesterona e a decomposição
do endométrio. A duração média do fluxo menstrual é de 4 a ó
dias e a perda média de sangue menstrual é de 30 mL. 2
O Papel dos Hormônios Individuais
Os principais hormônios que influenciam o controle e os efeitos
do ciclo menstrual normal incluem (1) G n R H , (2) FSH, (3) L H ,
(4) estradiol e (5) progesterona (Figura 42-5).
Hormônio de Liberação da Gonadotrofina
O h o r m ô n i o de liberação da gonadotrofina desencadeia o pico
de L H que precede a ovulação. 2,6,11 Parece haver dois centros
independentes de feedback n o hipotálamo: (1) u m centro tônico
de feedback negativo n o hipotálamo medial basal e (2) u m centro
cíclico de feedback positivo nas regiões anteriores do hipotálamo.
Baixas concentrações de estradiol, tais como aquelas que estão
presentes durante a fase folicular, afetam o centro de feedback
negativo, enquanto concentrações elevadas de estradiol, tais
como aquelas observadas imediatamente antes do pico de L H da
metade do ciclo, desencadeiam o centro de feedback positivo. A
progesterona, em combinação com o estrógeno, afeta o centro de
feedback negativo na fase luteínica.
Hormônio Folículo-estimuiante
Alguns dias antes do primeiro dia do ciclo, o FSH exibe u m dis-
creto, mas importante, pico (Figura 42-5), provavelmente desen-
cadeado por uma queda na concentração de estradiol que, por
u m curto espaço de tempo, elimina o efeito de feedback nega-
tivo. 2,11 Este pico de FSH inicia o crescimento e a maturação de
u m grupo de folículos ovarianos. A liberação de L H e FSH é
pulsátil ao longo do ciclo. A medida que o estrógeno é liberado
pelos folículos em crescimento, as concentrações de FSH caem
novamente, permanecendo baixas através da fase folicular. Por
volta do quinto ao sétimo dia, u m único folículo é escolhido para
u m crescimento adicional. O FSH, auxiliado pelo estradiol, age
sobre as células do folículo, aumentando a responsividade dos
receptores de L H no período d o pico da m e t a d e d o ciclo. Ocorre
uma elevação do FSH na metade do ciclo que é desencadeada
pela progesterona. Durante a fase luteínica, o FSH é suprimido
pelo feedback negativo do estradiol até que u m pico menor de
FSH, que ocorre p r ó x i m o ao f i m do ciclo, inicie a maturação
folicular do ciclo seguinte.
Hormônio Luteinizante
A secreção de L H está suprimida na fase folicular pelo feedback
negativo do estradiol. 2,6,11 A medida que a produção de estradiol
pelo folículo em desenvolvimento aumenta, o efeito do estradiol sobre
o centro de feedback positivo se torna mais importante. A cres-
cente liberação de G n R H pelo hipotálamo e o aumento da
sensibilidade do l o b o anterior da glândula hipófise ao G n R H
Distúrbios Reprodutivos CAPÍTULO 42 811
resultam no pico de L H da metade do ciclo. Os receptores do
folículo ovariano para o L H , sensibilizados pelo FSH e pelo
estradiol, transmitem o estímulo para acentuar a diferenciação
das células teçais e para produzir progesterona pelo corpo lúteo
em desenvolvimento. A produção de L H encontra-se suprimida
durante a fase luteínica pelo feedback negativo da progesterona
combinada com o estradiol, mas u m a concentração baixa de L H
provavelmente é necessária para prolongar a função do corpo
lúteo.
Estradiol
A produção de estradiol pelo ovário cai próximo ao f i m de u m
ciclo, mas começa a aumentar de novo sob a influência do FSH
(Figura 4 2 - 5 ) . A n t e s da fase folicular média, as concentrações
de estrógeno são < 50 p g / m L , mas se elevam rapidamente à
medida que o folículo amadurece. A produção de estradiol
aumenta, atingindo u m pico de meio de ciclo de 250 a 500
p g / m L . As concentrações de estradiol caem abruptamente após
a ovulação, mas se elevam novamente à medida que o corpo lúteo
se forma, atingindo concentrações de, aproximadamente, 125
p g / m L durante a fase luteínica. A progesterona produzida pelo
corpo lúteo, combinada ao estrógeno, exerce u m efeito negativo
sobre o hipotálamo e o lóbulo anterior da glândula hipófise.
C o m o resultado, a secreção de L H e de FSH é novamente supri-
mida durante a fase luteínica. O estradiol é essencial para o
desenvolvimento do endométrio proliferativo e atua sinergica-
mente com a progesterona para o desenvolvimento das alterações
do endométrio que iniciam a d e s c a m a ç ã o .
Progesterona
A progesterona não é produzida em quantidades significativas até
o pico de L H da metade do ciclo e a ovulação. O L H aumenta
a diferenciação das células da teca e a produção de progesterona,
que se eleva de 10 a 20 vezes, até cerca de no máximo 8 dias após
o pico de L H da metade do ciclo. Acredita-se que a progesterona
estimule o pico ovularório do FSH e promova o crescimento do
endométrio secretor, que é necessário para a implantação do óvulo
fertilizado. 2
Ovulação
Não se sabe como u m folículo em particular é selecionado para
cada ciclo menstrual. O pico de FSH de final de ciclo é provavel-
mente importante nesse processo. U m a vez que u m folículo
tenha sido estimulado, a produção de estradiol faz c o m que
aquele folículo específico seja mais receptivo aos efeitos d o FSH.
A elevada concentração de estradiol imediatamente antes da
metade do ciclo é responsável pelo desencadeamento do feedback
positivo no hipotálamo, que leva ao pico de L H da metade do
ciclo. A causa exata da ovulação não é conhecida, mas a ovulação
ocorre de 1 a 24 horas após o pico de L H . Após a ovulação, o
L H é suprimido pela progesterona e pelo estradiol, mas o efeito
do L H é aumentado no corpo lúteo. 2,0 ' 11 N a hipótese de uma
fertilização e de uma implantação bem-sucedidas, a função do
corpo lúteo é sustentada pela C G produzida pelas células trofo-
blásticas do embrião em desenvolvimento. A C G possui uma alta
homologia molecular com o L H e é capaz de se ligar e estimular
os receptores do L H . Caso contrário, a concentração declinante
do estradiol leva à regressão do corpo lúteo e ao pico de final de
ciclo do FSH, que reinicia o processo.
Menopausa
A menopausa é definida como a permanente cessação da mens-
truação resultante da perda da atividade folicular ovar ia na. Os
ovários falham em produzir quantidades adequadas de estrógeno
812 PARTE V Fisiopatologia
e, então, a produção de inibina e de gonadotrofina aumenta em
uma contínua tentativa de estimular o ovário. A idade média da
menopausa nos Estados U n i d o s é de 51 anos, mas essa idade
varia consideravelmente. 2,4 A falência ovariana pode ocorrer em
qualquer idade, mas a menopausa antes dos 40 anos é conside-
rada prematura. 4
As alterações hormonais se iniciam cerca de 5 anos antes da
verdadeira menopausa, à medida que a resposta do ovário às gona-
dotrofinas começa a se reduzir e os ciclos menstruais se tornam
progressivamente irregulares.4 O termo "perimenopausa" refere-se
ao intervalo de tempo entre a início dessas irregularidades mens-
truais e a própria menopausa. Observou-se que essa fase de transi-
ção dura entre 2 e 8 anos.4 Nesse momento, as concentrações de
FSH aumentam e as concentrações de estradiol diminuem.
E importante observar que, com o advento de imunoensaios
altamente sensíveis para a dosagem das concentrações séricas e
urinárias de (3-CG, foi ocasionalmente observado que as mulhe-
res na pós-menopausa apresentam concentrações levemente ele-
vadas de p-CG (tipicamente maiores que 5, mas < 25 U I / L ) . Esses
resultados podem causar confusão quando as concentrações
estão acima do limite de detecção definido pata um teste de
gravidez positivo. Embora este fenômeno não esteja associado à
gravidez, esses resultados não são falso-positivos, uma vez que são
rotineiramente confirmados por métodos alternativos.
Metodologia Analítica
Diversos métodos estão disponíveis para a dosagem dos hormô-
nios reprodutivos femininos e seus correlatos nos líquidos corpo-
rais. (Os métodos utilizados para dosar os hormônios reproduti-
vos protéicoR são discutidos no Capítulo 39.)
Dosagem dos Estrógenos no Sangue
Metodologia
Tanto métodos cromatográficos quanto imunoensaios são utili-
zados para dosar os estrógenos no sangue.
Métodos Cromatográficos. Métodos C G - M S associados à
diluição isotópica uíeTecem a dosagem mais precisa e confiável
do estradiol. As etapas fundamentais desses métodos de referên-
cia são (1) extração por solvente, (2) fracionamento cromatográ-
fico, (3) derivatização química e (4) análise instrumental. Para
propósitos de rotina, os métodos cromatográficos foram ampla-
mente substituídos pelos imunoensaios, que são mais fáceis e
rápidos do que os métodos cromatográficos.
Imunoensaio. Tanto o imunoensaio indireto (extração neces-
sária) quanto o direto (a extração não é necessária) são utilizados.
O antígeno mais comumente empregado para preparar anticor-
pos paraos ensaios de estradiol é o estradiol-6-(0-carboximetil)oxima
conjugado à albumina sérica bovina. A reação cruzada com
outros esteróides Cia geralmente é mínima, uma vez que os
grupos 3- e 17-hidroxila permanecem livres. Os imunoensaios
diretos substituíram amplamente os RIAs para a dosagem de
rotina das concentrações de estradiol. A avaliação das concentra-
ções de estrógeno em homens, mulheres na pós-menopausa e
crianças, requer RIAs mais sensíveis. M u i t o s dos imunoensaios
iniciais utilizavam solventes orgânicos para a extração seletiva de
estradiol do soro. Esta etapa não somente remove o estradiol das
proteínas endógenas de ligação como também retira outros com-
postos que interferem com o método.
Para dosar o estradiol diretamente sem extração e cromato-
grafia, o esteróide deve ser deslocado das suas proteínas de ligação.
Os agentes deslocadores utilizados pelos métodos comerciais fre-
qüentemente não são revelados, mas em alguns sistemas uni
deslocamento efetivo é alcançado com a adição de ácido 8-
anilino-l-naftaleno sulfônico (ANS) ou de uma quantidade exces-
siva de u m esteróide competitivo, tal como a D H T , à amostra.
Coleta e Armazenamento da Amostra
O soro ou o plasma (com E D T A ou heparina como anticoagu-
lante) são usados para a dosagem dos estrógenos. As amostras
devem ser centrifugadas e separadas dentro de 24 horas. As
amostras podem ser armazenadas refrigeradas poT 24 horas ou
congeladas por até 1 ano, As concentrações de estradiol estão
aumentadas na cirrose hepática e foi constatado que os contra-
ceptivos orais alteram as concentrações. N e n h u m a medicação à
base de esteróides, A C T H , gonadotrofina ou estradiol deveria ser
administrada dentro de 48 horas antes da coleta da amostra.
Intervalos de Referência
Os intervalos de referência para o estradiol e a estrona estão lis-
tados na Tabela 45-1 n o Capítulo 45.
Dosagem de Progesterona no Sangue
A dosagem da progesterona no soro ou n o plasma é considerada
a técnica mais confiável para avaliar a sua taxa de produção.
Metodologia
Métodos derivativos de isótopos duplos e ensaios competitivos
de ligação proteica foram aplicados à dosagem da progesterona
sérica. Estes métodos exigem uma extensa purificação do este-
róide e são altamente dependentes de mão-de-obra. Os procedi-
mentos de G C utilizando ionização em chama, captura eletrô-
nica, ou detecção por nitrogênio foram empregados para melho-
rar a precisão das análises da progesterona. Esses métodos
também consomem tempo e muitas vezes exigem extração por
solvente, cromatografia e derivatização antes da quantificação do
esteróide. A G C - M S foi recomendada como método de referên-
cia para a determinação da progesterona.
Para as dosagens de rotina da progesterona n o laboratório
clínico, os imunoensaios que utilizam anticorpos esteróide-espe-
cíficos são os preferidos. Os imunoensaios iniciais para a dosagem
da progesterona sérica utilizavam solventes orgânicos para remover
os esteróides das proteínas endógenas de ligação, tais como a
globulina de ligação dos corticosteróides e a albumina. A dosagem
direta (não-extração) da progesterona no soro ou no plasma é
considerada o método escolha para as aplicações de rotina. Vários
antígenos diferentes foram utilizados para preparar anti-soros
para os ensaios de progesterona. A reatividade cruzada é mais
proeminente com o 5a-pregnanedioI, variando de 6 % a 11%.
Tanto o R I A quanto os imunoensaios não-isotópicos estão dispo-
níveis para a dosagem da progesterona. Os imunoensaios enzimá-
ticos são responsáveis pela maior parte dos ensaios de progeste-
rona utilizados atualmente.
Coleta e Armazenamento de Amostras
O soro ou o plasma (com heparina ou E D T A como anticoagu-
lantes) são usados, mas devem ser separados dentro de 24 horas.
O paciente não necessita estar em jejum e n e n h u m procedi-
mento especial de manuseio é necessário. As amostras podem ser
armazenadas refrigeradas por até 3 dias entre 4°C e 8°C, ou por
até u m ano a - 2 0 ° C . Os pacientes não devem estar em uso de
qualquer medicação à base de corticosteróides, A C T H , estróge-
nos ou gonadotrofinas por, pelo menos, 48 horas antes da coleta
da amostra.
Intervalos de Referência
Os intervalos de referência para as concentrações séricas de pro-
gesterona estão listados na Tabela 45-1 no Capítulo 45.

A n o m a l i a s Reprodutivas Femininas
Pseudo-hermafroditismo Feminino
N o pseudo-hermafroditismo, o sexo gonadal difere do sexo genital.
O pseudo-hermafrodita f e m i n i n o é u m i n d i v í d u o que é genetica-
m e n t e f e m i n i n o , mas cujas características fenotípicas são, e m
graus variados, masculinas. N o s neonatos c o m u m c a r i ó t i p o
4 6 , X X e genitália ambígua, a hiperplasid adrenal congênita ( C A H )
deveria ser considerada. A C A H é u m a família de distúrbios
áutossômicos recessivos da esteroidogênese adrenal ( C a p í t u l o 40).
Cada d i s t ú r b i o apresenta u m padrão específico de anomalias hor-
monais que r e s u l t a m n a deficiência o u n o excesso de andrógenios.
N o s fetos femininos, a exposição aos andrógenios antes da 12a
semana de gestação provoca genitália ambígua; após 13 semanas,
ela resulta e m a u m e n t o clitoridiano. 2 , 1 1 U m a vez que o excesso de
andrógenios ocorre antes da 12a semana de gestação nos pacientes
c o m C A H , a genitália ambígua quase sempre está presente.
Somente as deficiências da 21-hidToxilase e da llfS-hidroxilase são
distúrbios p r e d o m i n a n t e m e n t e v i r i l izantes. A deficiência da 3fi-
hidroxiesteróide desidrogenase é rara mas, q u a n d o presente, pode
manifestar virilização nas m e n i n a s afetadas.
Puberdade Precoce
A p u b e r d a d e precoce é o desenvolvimento de características
sexuais secundárias e m meninas c o m menos de 8 anos de idade
e em m e n i n o s c o m m e n o s de 9. A puberdade precoce se manifesta
pelo s u r g i m e n t o de caracteres sexuais secundários tais c o m o (1)
telarca p r e m a t u r a (desenvolvimento m a m á r i o prematuro), (2)
adrenarca p r e m a t u r a (desenvolvimento p r e m a t u r o dos pêlos
sexuais), o u (3) a u m e n t o fálico. Q u a n d o apresentadas c o m o casos
isolados, essas características sexuais secundárias não são conside-
radas patológicas na m e d i d a em que n e n h u m a delas progride para
u m a puberdade completa, n e m estão associadas a taxas aumenta-
das de crescimento e maturação óssea. E n t r e t a n t o , se u m a criança
apresenta pelo menos dois sinais de puberdade e t a m b é m demons-
tra aumentadas taxas de crescimento e maturação óssea, as muitas
causas de puberdade precoce devem ser consideradas.
A puberdade precoce é classificada c o m o G n R H dependente
o u independente. A puberdade precoce G n R H dependente ( t a m h é m
d e n o m i n a d a p u b e r d a d e precoce central) é devida à ativação
precoce d o eixo h i p o t a l â m i c o - h ipofisário-gonadal.
A puberdade precoce G n R H i n d e p e n d e n t e ( t a m b é m d e n o m i -
nada puberdade pseudoprecoce) refere-se à secreção precoce de
esteróídes sexuais q u e é i n d e p e n d e n t e da liberação h i p o f i s á r i a
de gonadotrofinas. A s C A H s são u m a causa c o m u m da puber-
dade pseudoprecoce. O s t u m o r e s da g l â n d u l a adrenal, ovários e
testículos que secretam androgênios o u estrógenos p o d e m resul-
tar em puberdade precoce G n R H - i n d e p e n d e n t e .
O diagnóstico da p u b e r d a d e precoce se baseia e m (1) apre-
sentação clínica, (2) u m a h i s t ó r i a p u b e r a l completa, (3) determi-
nações da idade óssea e (4) exames laboratoriais para avaliar as
concentrações de g o n a d o t r o f i n a s e a resposta ao G n R H exógeno.
O teste de estímulo c o m G n R H é o " p a d r ã o - o u r o " para o diag-
nóstico da p u b e r d a d e precoce G n R H - d e p e n d e n t e . As respostas
pubeTais do L H e d o F S H ao e s t í m u l o c o m o G n R H são consi-
deradas diagnosticas para a puberdade precoce q u a n d o a idade
cronológica é i n a d e q u a d a para a resposta h o r m o n a l . Tipica-
m e n t e , u m b o l o I V de G n R H exógeno é a d m i n i s t r a d o seguido
p o r u m a ú n i c a d e t e r m i n a ç ã o (entre 40 e 45 m i n u t o s ) , o u p o r
dosagens seriadas das concentrações de L H e de F S H .
O t r a t a m e n t o da puberdade precoce depende dos sintomas
de apresentação e das causas subjacentes. A telarca o u a adrenarca
prematuras isoladas n ã o exigem t r a t a m e n t o . A s pacientes c o m
telarca p r e m a t u r a devem ser acompanhadas p o r 3 a 6 meses e
exigem avaliação mais detalhada para puberdade precoce. A
Distúrbios Reprodutivos CAPÍTULO 42 813
puberdade precoce G n R H - d e p e n d e n t e é tratada c o m a utilização
de agonistas do G n R H a f i m de i n i b i r a liberação n o r m a l de
g o n a d o t r o f i n a s , r e d u z i n d o , desse m o d o , a progressão p u b e r a l . O
t r a t a m e n t o da puberdade precoce G n R H - i n d e p e n d e n t e é deter-
m i n a d o pela causa subjacente.
Estrógenos e Câncer de Mama
Suspeitas acerca de etiologias baseadas em estrógenos n o desen-
v o l v i m e n t o d o câncer m a m á r i o h u m a n o resultam t a n t o de obser-
vações epidemiológicas q u a n t o experimentais. 1 0 A menarca pre-
m a t u r a e a menopausa n a t u r a l mais tardia estão associadas a u m
risco a u m e n t a d o de câncer de mama. U m m e c a n i s m o de dois
estágios f o i postulado. N o p r i m e i r o estágio, u m estado pré-can-
ceroso é i n i c i a d o pela atividade ovariana d u r a n t e os anos repro-
d u t i v o s iniciais. N o segundo, a atividade ovariana c o n t i n u a e m
anos posteriores c o m o u m a i n f l u ê n c i a p r o m o t o r a em células
t u m o r ais já iniciadas. Supôs-se que estrógeno ovariano fosse o
fator causal, u m a vez que a a d m i n i s t r a ç ã o de estrógeno neutrali-
zava os efeitos protetores da o o f o r e c t o m i a precoce.
O baixo risco para o câncer de m a m a t e m sido sistematica-
mente associado a alta paridade. Risco a u m e n t a d o está associado
a (1) menarca prematura, (2) p r i m e i r a gestação levada a t e r m o de
m o d o tardio (> 30 anos) (3) menopausa tardia. A gestação que
ocorre antes da idade de 25 a 30 anos possui u m efeito protetor.
O s receptores estrogênicos são i m p o r t a n t e s indicadores prog-
nósticos, sendo a t u a l m e n t e dosados e m amostras de t e c i d o
m a m á r i o após a remoção cirúrgica d o t u m o r . Sessenta p o r c e n t o
dos pacientes c o m carcinoma m a m á r i o possuem tumores positi-
vos para receptores estrogênicos. A p r o x i m a d a m e n t e dois terços
dos pacientes c o m t u m o r e s positivos para receptores estrogênicos
r e s p o n d e m à terapia e n d ó c r i n a ; 9 5 % dos pacientes c o m t u m o r e s
negativos para receptores estrogênicos não respondem. P o r t a n t o ,
q u a n t o m a i o r o c o n t e ú d o de receptores estrogênicos do t u m o r ,
m a i o r a taxa de resposta à terapia e n d ó c r i n a e mais baixa a inci-
dência de recorrências.
Menstruações Irregulares e Amenorréia
E m u m ciclo o v u l a t ó r i o n o r m a l , a menstruação ocorre a cada 28
dias, e m média. As mulheres n o r m a i s exibem u m a considerável
variação, de 25 a 3 0 dias, na duração do ciclo. 2 A m e n o r r é i a , a
ausência de sangramento menstrual, é t r a d i c i o n a l m e n t e catego-
rizada c o m o p r i m á r i a (mulheres que n u n c a m e n s t r u a r a m ) o u
secundária (mulheres nas quais a menstruação está presente p o r
u m p e r í o d o variável e, então, cessa). A a m e n o r r é i a é u m d i s t ú r b i o
relativamente c o m u m , c o m u m a prevalência estimada de 5 % .
Amenorréia Primária
A a m e n o r r é i a p r i m á r i a ( Q u a d r o 42-2) é a incapacidade de esta-
belecer u m a menstruação p e r i ó d i c a espontânea até os 16 anos, a
despeito de se os caracteres sexuais secundários se desenvolveram.
Cerca de 4 0 % das mulheres fenotípicas que apresentam amenor-
réia p r i m á r i a (quase sempre associada à ausência de desenvolvi-
m e n t o das características sexuais secundárias) t ê m síndrome de
Turner (cariótipo 55 X ) o u disgenesw gonadal pura (cariótipos 46
X X o u XY). 2 A agenesia dos duetos múllerianos o u a disgenesia c o m
ausência da vagina o u do útero é a segunda manifestação mais
c o m u m , e a terceira mais c o m u m é a feminizdção testicular (defi-
ciência de receptor a n d r o g ê n i c o e concentrações plasmáticas de
testosterona n o r m a i s o u elevadas se o paciente é pós-púbere e
possui c a r i ó t i p o X Y ) . .
Amenorréia Secundária
A a m e n o r r é i a secundária é u m a ausência de m e n s t r u a ç ã o peri-
ó d i c a p o r , pelo menos, 6 meses e m m u l h e r e s que já h a v i a m
814 PARTE V Fisiopatologia

Q U A D R O 4 2 - 2 | Causas de Amenorréia TABELA 42-1 Características Clínicas da Síndrome dos

Ovários Polidsticos
AMENORRÉIA PRIMÁRIA
Característica Clínica Freqüência (%)
Defeitos do trato inferior
Aplasia vaginal Hirsutismo 65
Hímen imperfurado Acne 26
Atresia vaginal congênita Obesidade 37
Distúrbios uterinos Infertilidade 48
Ausência congênita do útero Amenorréia 35
Endometriose Oligomenorréia 42
Agenesia mülleriana (síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser) Ciclo menslrual regular 20
Distúrbios ovarianos
Modificado de Pmtik.1 S. Poiyc-ystíc ÍH'ÍXT^ syndrome. N } Med 1995;333:1435.
XO gonadal, disgenesias do X e variantes
CofíjTigfic 1 9 9 5 MjssíicfiiiSÊtts M e d i c a i Society Todos OÍ direitos reservados-
Disgenesia XX gonadal
Os dados /aram compiladas de três estudai. Dois utilizaram a uhra-so-nagrafia
Síndrome de Turner
como método primário de diagnóstico, u m utilizou a histologia o «ariana- N° T a w í ~
Síndrome da feminização testicular 1.935.
Deficiência da 17-hidrcxilase dos cvérios e das glândulas adrenais
Ooforite auto-imune
Síndrome de ovário resistente
Síndrome do ovário policístico
Distúrbios adrenais (hiperplasia adrenal congênita) m e n s t r u a d o p r e v i a m e n t e , o u p o r 12 meses e m u m a m u l h e r
Distúrbios tireoidianos (hipotireoidismo) c o m o l i g o m e n o r r é i a prévia. A oligomenoTréia é a m e n s t r u a ç ã o
Distúrbios tiipofisários-hipotalâmicoE i n f r e q ü e n t e , o c o r r e n d o m e n o s de nove vezes p o r a n o . C o m
Hipopituitarismo
u m a s poucas exceções, as causas de a m e n o r r é i a p r i m á r i a e
Atraso constitucional do início das menstruações (fisiológico)
secu n d ária se s o b r e p o e m ( Q u a d r o 42-2). A gravidez é a causa
Distúrbios nutricionais
m a i s c o m u m de a m e n o r r é i a secundária e deve ser c o n s i d e r a d a
Síndrome de Kallmann
em p r i m e i r o lugar e descartada. U m a p r o l a c t i n a elevada, t a n t o
a iatrogênica c o m o a i n d u z i d a p o r u m t u m o r secretor de pro-
AMENORRÉIA SECUNDÁRIA
l a c t i n a , p o d e resultar e m o l i g o m e n o r r é i a o u e m a m e n o r r é i a .
Gravidez/lactação
Distúrbios uterinos C e r c a de u m terço das m u l h e r e s sem n e n h u m a causa ó b v i a de
Sináquias uterinas pós-traumáticas (síndrome deAsherman) a m e n o r r é i a apresenta concentrações elevadas de p r o l a c t i n a .
Agentes pró-gestacionais Acredita-se que a h i p e r p r o l a c t i n e m i a i n i b a a liberação de L H e
Distúrbios ovarianos de F S H . T a n t o o h i p e r t i r e o i d i s m o q u a n t o o h i p o t i r e o i d i s m o
Síndrome do ovário policístico (hipotalâmica) estão associados a u m a variedade de d i s t ú r b i o s m e n s t r u a i s
Tumores ovarianos d e v i d o aos seus efeitos sobre o m e t a b o l i s m o e i n t e r c o n v e r s ã o
Falência ovaríana prematura (idicpática, auto-imune, lesão) e n t r e a n d r ó g e n i o s e estrõgenos.
Terapia com antimetabólites M u i t a s vezes é ú t i l separar as pacientes c o m a m e n o r r é i a
Distúrbios adrenais secundária daquelas c o m e sem sinais de excesso a n d r o g ê n i c o e
Hiperplasia adrenal de início tardio hirsutismo.
Síndrome de Cushing Excesso de Andrógenios. U m a paciente c o m excesso de andró-
Tumores adrenais virilizantes genios apresenta graus variáveis de (1) excesso de pêlos n a face,
Insuficiência adrenocortical tórax, a b d o m e e coxas; (2) acne e (3) obesidade. A a m e n o r r é i a
Distúrbios tireoidianos
provocada pelo excesso a n d r o g ê n i c o é devida a u m a C A H de
Hipotireoidismo
i n í c i o na idade adulta, à s í n d r o m e de C u s h i n g d e p e n d e n t e de
Hipertireoidismo
c o r t i c o t r o f i n a , o u à s í n d r o m e d o ovário p o l i c í s t i c o ( P C O S ) .
Distúrbios hipofisários
A P C O S ocorre e m cerca de 5 % a 10% das mulheres na pré-
Hipopituitarismo adquirido (trauma, tumores, síndrome de Sheehan,
menopausa, acreditando-se que seja provocada p o r u m d i s t ú r b i o
hipofisite linfocítica)
h i p o t a l â m i c o . 7 A P C O S é c l i n i c a m e n t e d e f i n i d a pelo h i p e r a n d r o -
Hiperprolactinemia fisiológica cu patológica
genismo c o m anovulação crônica e m mulheres sem d o e n ç a sub-
Distúrbios hipotalâmicos
jacente das glândulas adrenal o u hipófise. 3 Esta s í n d r o m e se
Tumores e doenças infiltrativas
Distúrbios nutricionais caracteriza p o r i n f e r t i l i d a d e , h i r s u t i s m o , obesidade (em, aproxi-
Hipofisite madamente, a metade das afetadas) e diversos d i s t ú r b i o s mens-
Exercício excessivo truais que v a r i a m de a m e n o r r é i a a u m sangramento m e n s t r u a l
Estresse irregular (Tabela 42-1). E m b o r a esta s í n d r o m e esteja associada a
latrogênica ovários policísticos, estes não f o r a m considerados essenciais para
Antipsicóticos (fenotiazidas, haloperidoi, clozapina, pimozida) o diagnóstico. Concentrações relativamente baixas de F S H e
Antidepressivos (tricíclicos, inibidores da monoamina oxidase) concentrações d e s p r o p o r c i o n a l m e n t e altas de L H são c o m u n s na
Anti-iiipertensivos (bloqueadores dos canais de cálcio, metildopa, P C O S . As concentrações séricas de androstenediona e de testos-
reserpina) t e r o n a (concentrações totais e livres) encontram-se elevadas, c o m
Drogas com atividade estrogênica (digital, flavonóides, maconha, concentrações médias 5 0 % a 1 5 0 % mais elevadas do que o
contraceptivos orais] normal. 2 , 0 As pacientes c o m P C O S apresentam u m a p r o d u ç ã o
Dragas com toxicidade ovariana (bussulfan, clorambucil, cisplatina, substancial de estrõgenos devido à conversão periférica de andró-
genios a estrõgenos. A anovulação é provocada pelo c o n t í n u o
e s t í m u l o estrógeno sobre o e n d o m é t r i o .
 Distúrbios Reprodutivos CAPÍTULO 42 815

QUADRO 42-3 Causas de Hirsutismo D H E A - S f o r < 7 0 0 p g / d L , o u as concentrações de 17-KSs f o r e m

< 30 mg/dia.2
OVARIANAS As pacientes c o m P C O S geralmente apresentam concentra-
Resistência insu lírica severa ções de a p r o x i m a d a m e n t e 4 0 p g / m L e, p o r t a n t o , e x i b e m u m
Hípertecose, hiperplasia das células do hilo ou das células do estroma teste de estímulo c o m progesterona positivo. As determinações
Tumores ovarianos produtores de andrógenio laboratoriais séricas de testosterona, D H E A - S , L H e F S H são
Menopausa usadas para c o n f i r m a r o diagnóstico de P C O S . Por exemplo, as
concentrações de L H f r e q ü e n t e m e n t e estão elevadas e as de F S H
ADRENAIS são n o r m a i s o u d e s p r o p o r c i o n a l m e n t e baixas. Foi sugerido que
Hiperplasia congênita clássica u m a p r o p o r ç ã o L H / F S H > 2,5 i n d i c a a presença de P C O S . 2 A
Deficiência da 21 -hidroxilase concentração t o t a l de testosterona encontra-se discretamente
Deficiência da 11-hidroxilase elevada em 4 0 % a 6 0 % das pacientes. 2 Nas m u l h e r e s c o m con-
DeticiênGia da 3p-hidroxiestenáide desidrogenase
centrações n o r m a i s de testosterona, a testosterona livre n o r m a l -
Hiperplasia adrenal adulta ou atenuada
m e n t e está elevada. A s concentrações de D H E A - S geralmente
Tumores produtores de andrógenio
encontram-se n o r m a i s o u ligeiramente elevadas.
A s concentrações plasmáticas m a t i n a i s de 17ot-liidroxiproges-
HIRSUTISMO FAMILIAR
terona são dosadas para avaliar a deficiência nãoclássica o u de início
tardio da 21-h.idroxilase. U m a concentração < 2 0 0 n g / d L (< 6,1
DISTÚRBIOS ENDÓCRINOS
Síndrome do ovário policístico n m o l / L ) exclui esse diagnóstico, e u m a concentração > 1.500
Hiperprclactinemia n g / d L (> 3 0 n m o l / L ) e m mulheres não-gestantes é c o n f i r m a t ó -
Acromegalia ria. Q u a n d o concentrações basais entre 2 0 0 e 1.500 n g / d L são
Síndrome de Cushing encontradas, deveria ser realizado u m teste de estímulo c o m
A C T H . A hiperplasia adrenal não-clássica ( N C A H ) t i p i c a m e n t e
HIRSUTISMO IDIOPÁTICO (INCLUI A SENSIBILIDADE CUTÂNEA apresenta u m a concentração de 17fX-hidroxi progesterona > 1.500
AUMENTADA AOS ANDRÓGENIOS) n g / d L , e a C A H clássica apresenta u m a resposta > 2.000 n g / d L .
O s pacientes c o m formas atenuadas de C A H geralmente apre-
IATROGÊNICA s e n t a m concentrações n o m i a i s de F S H e de L H . Cerca da
Andrógenios metade exibe concentrações elevadas de testosterona e de andros-
Dilantina t e n e d i o n a . ' A m a i o r i a desses pacientes t a m b é m apresenta con-
Diazoxida centrações aumentadas de D H E A - S e mais de 9 0 % exibem concen-
Minoxidil trações s u p r a n o r m a i s de g l i c u r o n í d e o de a n d r o s t e n e d i o l .
Estreplomicina
Ciclosporina
Outros Fatores
Danazol
D i s t ú r b i o s d o ovário, tais c o m o a falência ovariana p r e m a t u r a
Metirapona
(POF) e a perda da f u n ç ã o ovariana, t a m b é m p r o v o c a m amenor-
Fenotiazidas
Progestágenos (derivados dos 19-norestercídes) réia. A P O F t a m b é m f o i d e f i n i d a c o m o a insuficiência na p r o d u -
ção de estrógenos pelos ovários q u e ocorre e m u m estado hiper-
g o n a d o t r ó f i c o e m qualquer idade e n t r e a menarca e a idade de
4 0 anos. 2 Se a paciente f o r mais j o v e m do q u e 25 anos de idade,
Hirsutismo e Viriiização. O hirsutismo é definido como o a cariotipagem deveria ser realizada para descartar a presença de
crescimento excessivo de pêlos t e r m i n a i s e m m u l h e r e s e crianças u m a variedade de anomalias cromossômicas envolvendo duplica-
e m u m a distribuição semelhante àquela q u e ocorre nos h o m e n s ções o u a ausência d o c r o m o s s o m o X o u a presença de u m cro-
pós-puberais. 1 O v e r d a d e i r o h i r s u t i s m o , q u e é responsivo aos m o s s o m o Y. A s pacientes c o m P O F se apresentam c o m sintomas
andrógenios, tem de ser d i f e r e n c i a d o da hipertricose, que é o de hiperestrogenismo, i n c l u i n d o ondas de calor e elevadas con-
crescimento excessivo de velo o u de pêlo não responsivo aos centrações de gonadotrofinas. Os distúrbios auto-imunes f o r a m
andrógenios. O velo é u m pêlo f i n o , f e l p u d o , que n o r m a l m e n t e associados a 2 0 % a 4 0 % dos casos de P O F q u e resultam na
não é p i g m e n t a d o , e n q u a n t o os pêlos t e r m i n a i s são espessos e destruição d o ovário e e m amenorréia. 2
encontrados em áreas da pele responsivas aos andrógenios. A s A s disfunções hipotalâmicas consistem naqueles distúrbios
causas de h i r s u t i s m o encontram-se listadas n o Q u a d r o 42-3. q u e i n t e r f e r e m c o m a freqüência o u c o m a a m p l i t u d e d o G n R H .
A v i r i l i z a ç ã o é caracterizada pela (1) h i p e r t r o f i a c l i t o r i d i a n a , R a r a m e n t e , ela p o d e ser provocada p o r u m a lesão o u u m t u m o r .
(2) redução do t o m da voz, (3) perda dos cabelos temporais, (4) C o n t u d o , mais c o m u m e n t e , a perturbação ocorre em resposta a
calvície, (5) a u m e n t o da l i b i d o , (6) redução da g o r d u r a c o r p o r a l (1) estresse psicológico, (2) depressão, (3) perda p o n d e r a l grave,
e (7) irregularidades menstruais o u amenorréia. O h i r s u t i s m o (4) anorexia nervosa o u (5) exercício intenso. U m a s í n d r o m e
geralmente está associado a androgênios séricos n o r m a i s o u leve- c o n h e c i d a c o m o tríade da mulher atleta t a m b é m f o i descrita. Esta
m e n t e elevados, e n q u a n t o a virilização está associada a aumentos s í n d r o m e é prevalente e m mulheres q u e se exercitam vigorosa-
substanciais na p r o d u ç ã o ovariana o u adrenal de andrógenios. 2 m e n t e e está associada à amenorréia, alimentação desordenada e
O s dois testes de triagem mais i m p o r t a n t e s utilizados na osteoporose. Corredoras de competições de longa distância,
avaliação das mulheres para h i r s u t i s m o e virilização são as dosa- ginastas e dançarinas profissionais de balé parecem apresentar
gens da testosterona sérica t o t a l o u livre e d o D H E A - S / A eleva- u m risco mais elevado. E m b o r a o m e c a n i s m o para o d i s t ú r b i o
ção das concentrações de D H E A - S sugere u m a o r i g e m adrenal não seja claro, os sintomas e os perfis laboratoriais são semelhan-
dos androgênios, e n q u a n t o elevações da testosterona sugerem tes àqueles de outras formas de a m e n o r r é i a h i p o t a l â m i c a . As
t a n t o u m a f o n t e adrenal q u a n t o ovariana. A m e n o s que a histó- concentrações de L H e de F S H são baixas o u encontram-se
r i a seja suspeita, a doença neoplásica é improvável se a concen- d e n t r o d o i n t e r v a l o de referência, e as concentrações de estradiol
tração sérica de testosterona for < 2 n g / m L , a concentração de são baixas. C o m o u m resultado do estrógeno c r o n i c a m e n t e
816 PARTE V Fisiopatologia

TABELA 42-2 Diagnóstico Diferencial da Amenorréia

Uterino Depois da
Causas de Sangramento Uterino FSH LH Estrógeno (E2) Progesterona

HIP0TALÂM1CAS |
SNC — disfunção hipotalâmica idiopática N N N +
Secundária a medicamentos N N N +
Secundária a estresse N N N +
SNC — disfunção ou insuficiência hipotalâmica devida ao exercício 4- ou N 4 ou N 4 cu N ±
SNC — disfunção ou insuficiência hipotalâmica devida à perda de peso
Perda simples de peso 4 ou N 4 ou N 4 ou N ±
Anorexia nervosa 4 V 4 -

SNC — insuficiência hipotalâmica

Lesões 4 4 4 -

Idiopática 4 1 i -

SNC — disfunção hipotalâmico-adrenc-ovariana (síndrome dos ovários N t N +

policísticos) ou anovulação hiperandrcgênica crônica

HIP0FISÁRIAS
Lesões destrutivas (síndrome de Sheehan) 4 4 4 --

Tumor i 4 4 -

OVAR IAN AS
Falência ovariana prematura t T • -

Perda da Junção ovariana (ooforectomia, infecção, degeneração cística) T T 4 -

UTERINAS
Sinéquias uterinas (síndrome de Asherman) N N N -

De Davajan V, Kletrfcj A O . Amenerrhía. I n ' WísKêÜ DR, Davajan V L e t o R A , «is In/ej-rilitj, con tracejnion and reproductive enJccrinclogj, 3tJ. ed. Boston: B l n t t u i e l í Scienri/ic
Publicacions, 199J:373.
F S H , Hormônio jòlfcul&títimulance; L H , hormônio hiteimzdme, S N C , sistema n m n s o centrai; N , talor dentro do iniervala de referência normal; 4 , valor abaixe do intervalo Aa referência
normat; T, valor acima do incervalc dá refsTÔicia normal (T, >25 xr\Ul/mL, menm do que o nível da menopausa; ±, respoica hemorrágica positiva ou negativa à progestemrw)

baixo, o c o n t e ú d o m i n e r a l ósseo encontra-se d i m i n u í d o e a inci- Diversas causas de a m e n o r r é i a secundária t a m b é m p r o v o c a m

dência de fraturas de estresse a u m e n t a .
Testes para a Avaliação da Amenorréia
Avaliação da Amenorréia Primária. O diagnóstico diferencial
de a m e n o r r é i a é m o s t r a d o na Tabela 42-2. Q u a n d o a p u b e r d a d e
está atrasada e m u m a m e n i n a , a dosagem das g o n a d o t r o f i n a s
séricas é ú t i l para p r o p ó s i t o s diagnósticos. A s baixas concentra-
ções p o d e m i n d i c a r i n s u f i c i ê n c i a h i p o f i s á r i a , e n q u a n t o concen-
trações elevadas n o i n t e r v a l o pós-menopausa i n d i c a m u m a
f a l ê n c i a g o n a d a l d e f i n i t i v a . 2 N a falência g o n a d a l , os estudos
c r o m o s s ô m i c o s estão i n d i c a d o s . N a i n s u f i c i ê n c i a h i p o f i s á r i a , os
testes de f u n ç ã o b i p o f i s á r i a e as r a d i o g r a f i a s p o d e m ser úteis.
As pacientes c o m b a i x a estatura, sem s í n d r o m e de T u r n e r , mas
c o m a m e n o r r é i a p r i m á r i a , p o d e m apresentar m ú l t i p l a s defici-
ências na secreção de h o r m ô n i o s h i p o f i s á r i o s . Nessas pacientes,
dever-se-ia suspeitar de u m c r a n i o f a r i n g i o m a o u de u m t u m o r
hipofisário.
O diagnóstico de deficiência da HaJudraxilase. é estabelecido
q u a n d o a concentração de (1) progesterona sérica é > 3 n g / m L ;
(2) a 17Cí-hidroxiprogesterona é < 0,2 n g / m L ; (3) a aldosterona
é baixa e (4) a 11-desoxicorticosterona está elevada. A s concen-
trações plasmáticas de l l - d e s o x i c o r t i s o l , testosterona, estradiol e
D H E A - S t a m b é m estão baixas. O diagnóstico é c o n f i r m a d o p o r
m e i o de u m teste de estimulação com A C T H . D e p o i s q u e as con-
centrações basais de progesterona e de 17ot-hidroxiprogesterona
f o r e m dosadas, é a d m i n i s t r a d o 0,2.5 m g de A C T H . O diagnóstico
será feito se as concentrações séricas de progesterona estiverem
sig n if ica tiv amente elevadas e as concentrações de 17 a - h i d r o x i p r o -
gesterona n ã o se alterarem 6 0 m i n u t o s após a a d m i n i s t r a ç ã o de
ACTH.
d i s f u n ç ã o p r i m á r i a . Esses d i s t ú r b i o s serão d i s c u t i d o s n a p r ó x i m a
seção. M u i t a s vezes, a p u b e r d a d e atrasada n ã o é provocada p o r
u m a doença orgânica específica, sendo simplesmente u m resul-
tado i n c o m u m d o espectro da maturação.
Avaliação da Amenorréia Secundária. Na avaliação de uma
m u l h e r c o m a m e n o r r é i a , u m a h i s t ó r i a e u m exame físico meti-
culosos nas pacientes que n ã o apresentam outros problemas de
saúde geralmente l e v a m à d e t e r m i n a ç ã o da causa correta. A his-
t ó r i a deve d e f i n i r (1) a descrição c o m p l e t a dos padrões menstru-
ais; (2) a presença o u ausência de galactorréia; {3) ondas de calor;
(4) sintomas de h i p o t i r e o i d i s m o ; (5) h i r s u t i s m o ; (6) c i r u r g i a ante-
r i o r d o abdome, pelve, o u útero; (7) t r a u m a , (8) m e d i c a m e n t o s ;
(9) h i s t ó r i a n u t r i c i o n a l ; (10) padrões de exercício; (11) uso prévio
de contraceptivos; (12) alterações d o peso e estresse; e (13)
doenças crônicas. O exame físico deve d e t e r m i n a r (1) os campos
visuais, (2) o t a m a n h o e a f u n ç ã o da tireóide, (3) aspecto cushin-
góide, (4) galactorréia, (5) h i r s u t i s m o , (6) massas a b d o m i n a i s , (7)
massas pélvicas, (8) a u m e n t o c l i t o r i d i a n o e (9) evidências de
desnutrição. O [B-HCG sérico o u u r i n á r i o deve ser dosado a f i m
de descartar a gravidez. U m a vez que t a n t o o h i p o t i r e o i d i s m o
q u a n t o a h i p e r p r o l a c t i n e m i a são causas reconhecidas de amenor-
réia, p o d e m ser f a c i l m e n t e excluídos p o r m e i o da dosagem das
concentrações séricas d o h o r m ô n i o e s t i m u l a n t e da t i r e ó i d e e da
p r o l a c t i n a . U m a amostra de u r i n a de 24 horas para dosagem de
c o r t i s o l o u u m teste de supressão n o t u r n a c o m dexametasona são
realizados naqueles pacientes c o m suspeita de s í n d r o m e de
C u s h i n g ( C a p í t u l o 40).
U m teste de e s t í m u l o c o m G n R H c o m a d o s a g e m das
concentrações de L H e F S H naqueles pacientes c o m d e f i c i ê n -
cia de g o n a d o t r o f i n a s a u x i l i a n a d i f e r e n c i a ç ã o e n t r e a d o e n ç a
 Distúrbios Reprodutivos CAPÍTULO 42 817

h i p o t a l â m i c a e a h i p o f i s á r i a . Para o diagnóstico da P C O S , con- pacientes que n u n c a t i v e r a m gestações prévias bem-sucedidas. A

sulte a seção a n t e r i o r sobre a avaliação l a b o r a t o r i a l para h i r s u -
tismo/virilização.
Teste da Progesterona. Q u a n d o a causa da amenorréia não
f i c o u clara após a avaliação i n i c i a l , o estado estrogênico relativo
deveria ser d e t e r m i n a d o . O esttadiol sérico é m e d i d o o u é reali-
zado u m teste da progesterona/ M u l h e r e s c o m u m ú t e r o preparado
pelo estrógeno m e n s t r u a m após o t r a t a m e n t o c o m progestágenos
orais, na dose de 30 m g p o r dia, p o r 3 dias, o u de 10 m g p o r dia
p o r 5 a 10 dias, o u 100 a 2 0 0 m g de progesterona e m solução
oleosa a d m i n i s t r a d a p o r via i n t r a m u s c u l a r . Nas pacientes que
m e n s t r u a m , a concentração plasmática de estradiol geralmente é
> 40 p g / m L . 2 A dosagem das concentrações séricas de estradiol
pode ser feita em lugar do teste da progesterona, mas não é a
preferida p o r q u e as concentrações de estrógeno f l u t u a m ao l o n g o
d o dia e o sangramento de retirada c o n s t i t u i u m a indicação de
u m t r a t o de saída n o r m a l .
Se o sangramento não ocorrer após o teste da progesterona,
então exames laboratoriais adicionais estão indicados. O L H e o
F S H deveriam ser dosados para localizar o p r o b l e m a n o f o l í c u l o ,
hipófise o u h i p o t á l a m o .
INFERTILIDADE
A Infertilidade é d e f i n i d a c o m o a incapacidade de conceber após
1 ano de relações desprotegidas/' 1 5 Estima-se que 2 5 % dos casais
experimentarão u m episódio de i n f e r t i l i d a d e d u r a n t e a sua vida
r e p r o d u t i v a . A i n f e r t i l i d a d e p r i m á r i a refere-se aos casais o u
Q U A D R O 4 2 - 4 j Fatores de Infertilidade Masculina
DISTÚRBIOS ENDÓCRINOS
Disfunção hipotalâmica (síndrome de Kailmann)
insuficiência hipofisária (tumor, radiação, cirurgia)
Hiperprolactinemia (drogas, tumor)
Andrógenios exógenos
Distúrbios tireoidianos
Hiperplasia adrenal
i n f e r t i l i d a d e secundária abrange os pacientes que conceberam
previamente, mas que a t u a l m e n t e são incapazes de conceber.
A m b o s os tipos de i n f e r t i l i d a d e geralmente c o m p a r t i l h a m causas
em comum.
Os problemas de i n f e r t i l i d a d e f r e q ü e n t e m e n t e surgem c o m o
resultado de disfunção h o r m o n a l d o eixo hipotalâmico-hipofisá-
rio-gonadal. A dosagem dos h o r m ô n i o s peptídicos e esteróides
n o soro é, p o r t a n t o , u m aspecto essencial na avaliação da infer-
tilidade. Esta seção enfoca os aspectos h o r m o n a i s e b i o q u í m i c o s
da avaliação da i n f e r t i l i d a d e .
Infertilidade Masculina
Fatores Causais
A i n f e r t i l i d a d e masculina c o m f r e q ü ê n c i a permanece sem ser
detectada, u m a vez que u m a baixa contagem de espermatozóides
o u u m a m o t i l i d a d e espermática a n o r m a l , combinadas a u m a
f u n ç ã o r e p r o d u t i v a f e m i n i n a n o r m a l , simplesmente resultam em
u m a retardo na concepção. U m a lista dos fatores mais c o m u n s
de i n f e r t i l i d a d e masculina é oferecida no Q u a d r o 42-4-
A testosterona é essencial para o desenvolvimento n o r m a l dos
espermatozóides. P o r t a n t o , q u a l q u e r d i s t ú r b i o que resulte e m
h i p o g o n a d i s m o (e, conseqüentemente, e m baixas concentrações
de testosterona) resulta e m i n f e r t i l i d a d e . E n t r e as causas está o
hipogonadismo h i p o g o n a d o t r ó f i c o e o hipergonadotrófico ( Q u a d r o
4 2 4 ) . A causa mais c o m u m de h i p o g o n a d i s m o h i p o t a l â m i c o é o
fupogonadismo hipogonadotrófico iãiopático ( I H H ) , o u a sua variante,
a s í n d r o m e de K a i l m a n n .
A insuficiência o u a falência hipofisária t a m b é m provocam
infertilidade, sendo esta p r i m a r i a m e n t e causada por adenomas,
mas t a m b é m p o d e n d o ser provocada p o i trauma, infiltração,
metástases o u hemocromatose. A h i p e r p r o l a c t i n e m i a é u m a causa
de disfunção testicular secundária. 5 O excesso de prolactina prova-
T A B E L A 4 2 - 3 | Valores N o r m a i s do Líquido Seminal
Valor
Parâmetro
Volume ejaculado > 2mL*

Insuficiência testicular Densidade do esperma > 20 milhões/mL*

Contagem total de espermatozóides > 40 milhões/ejaculado*
Motilidade > 50% com progressão para diante
ANATÔMICOS
ou > 2 5 % com rápida progressão
Ausência congênita dos duetos deferentes
dentro de 60 min após a
Obstrução dos duetos diferentes
ejaculação*
Anomalias congênitas do sistema ejaculatório
Morfologia >30% normal*
Varicocele 7,2-8,0*
PH
Ejaculação retrógrada Cinza-branca-amarela
Cor
Liquefação Dentro de 40 min
ESPERMATOGÈNESE ANORMAL Frutose >1.200 pg/mL
Azoospermia inexplicada Fosfatase ácida 100-300 pg/mL
Anomalias cromossômicas Acido cítrico > 3 mg/mL
Orquite pela caxumba Inositol >mg/mL
Criptorquidia Zinco > 7 5 pg/dL
Exposição química ou à radiação Magnésio > 7 0 pg/mL
Prastaglandinas (PGE, + PGEZ) 30-200 pg/mL
MOTILIDADE ANORMAL Glicerilfosforilcolina >650 pg/mL
Cílios ausentes (síndrome de Kartagener) Carnifira >250 pg/mL

Formação de anticorpos Glicosidase >20 mU por ejaculado

De Glajerman M , Barloov B. Sêmen In: Insltrr V, Lunenfeld B, eds.

PSICOSSOCIAL In/mility: male and jernãte* 2 ri d ed. Ne«J Yoríc: Churchill LinmgsLori£.,
Impotência inexplicada 1993-285-315.
Libido diminuída * Valores dc Organização Mundial de Sfliíde: lãhoraiory manual for lhe examina.-
Modificado de. Morei! V Bilsic infertilitry asjejjmenr. Primar^ Care 1997;fion
24-195-
0/ ífc kumati iemen anã semert-cerviall tnwcus períetration^ 3rd ed. Cambridge,
2 04. UK: CflTnf7ridge Ünwereiry Press, 1992.
818 PARTE V Fisiopatologia

velmente provoca hipogonadismo ao comprometer a liberação de Q U A D R O 4 2 - 5 |l F a t o r e s d e I n f e r t i l i d a d e F e m i n i n a

G n R H . Ele também acarreia uma s ub androgen i zaç ão e impotên-
cia. Adenomas hipofisários e medicamentos tais como (1) ansiolí- FATORES OVARÍAMOS OU HORMONAIS
ticos, (2) anti-hipertensivos, (3) serotoninérgicos e (4) antagonistas Doença metabólica
dos receptores H 2 histamínicos elevarão a prolactina séTica. Tireóide
Outras causas endócrinas de infertilidade incluem (1) andró- Fígado
genios exógenos, (2) distúrbios tireoidianos, (3) hiperplasia adrenal Obesidade
e (4) insuficiência testicular. A ginecomastia ou a obesidade n o Excesso de andrógenios
homem infértil podem significar elevadas concentrações de estró- Síndrome do ovário policístico
genos e, possivelmente, síndrome do testículo feminizante. Hipogonadismo hipergonadotrólico
Anticorpos contra antígenos espermáticos de superfície cons- Menopausa
t i t u e m uma causa bem documentada de infertilidade. Observou- •eficiência da fase luteínica
se que eles reduzem a motilidade, provocam aglutinação e são Disgenesia gonadal
responsáveis pela incapacidade do espermatozóide em penetrar Falência ovariana prematura (auto-imune, quimioterapia citotóxica, tumor)
o óvulo humano. Síndrome dos ovários resistentes
Hipogonadismo hipogonadotrófico
Avaliação da infertilidade Masculina Hiperpralaclinemia (tumor, drogas)
A avaliação laboratorial da infertilidade masculina inclui (1) a Disfunção hipotalâmica (síndrome de Kallmann)
análise do sêmen, (2) parâmetros endócrinos e (3) parâmetros Insuficiência hipofisária (tumor, necrose, trombose, estresse, exercício,
imunológicos. anorexia)

Análise do Sêmen FATORES DAS TROMPAS

A análise do sêmen dosa (1) o volume ejaculado, (2) o p H , (3) a Oclusão ou fibrose
contagem dos espermatozóides, (4) a motilidade e (5) a progres- Salpingite ístmica nodosa
são para a frente. O sêmen deveria ser analisado dentro de 1 hora Salpingite infecciosa
após a coleta. Embora a análise do sêmen não seja u m teste para
infertilidade, ela é considerada o exame laboratorial mais impor- FATORES CERVICAIS
tante na avaliação da infertilidade masculina. Os valores de refe- Estenose
rência para o líquido seminal dados pela Organização M u n d i a l Inflamação ou infecção
de Saúde (OMS) estão exibidos na Tabela 42-3. M Viscosidade anormal do muco
A i n d a não foram estabelecidos testes funcionais que, inequi-
vocamente, poderão prever a capacidade fertilizante dos esperma- FATORES UTERINOS
tozóides. Contudo, existem, na literatura atual, métodos detalha- Leiam iomatose
dos descrevendo a análise da função espermática. Estes métodos Malformação congênita
tendem a avaliar as funções do espermatozóide necessárias à Aderências
fertilização. Por exemplo, para que u m espermatozóide seja bem- Endcmetrite ou endométrio anormal
sucedido, ele deve ser capaz de (1) alcançar o óvulo através de
uma motilidade dirigida, (2) sofrer capacitação, (3) fundir-se à FATORES PSICOSSOCIAIS
membrana do oócito e (4) ser incorporado ao citoplasma do Libido diminuída
oócito. O teste pós-coito (conforme descrito na seção posterior Anorgasmla
sobre a avaliação da fertilidade feminina) é a medida mais ampla-
mente utilizada de adequação espermática. IATROGÊNICQS

IMUNOLÓGICOS (ANTICORPOS ANTIESPERMATOZÓIDE)

Avaliação dos Parâmetros Endócrinos
A testosterona sérica deveria ser dosada especialmente quando a
história do paciente ou o seu exame físico sugerem um desenvol-
vimento deficiente dos caracteres sexuais secundários. Os pacien-
tes com concentrações de testosterona limitantes ou suprimidas
são avaliados por meio de u m teste de estímulo com CG. C o m este
teste, uma injeção de 5.000 U I de C G é administrada por via
intramuscular subseqüentemente à coleta de uma amostra de
soro basal do início da manhã para dosagens subseqüentes das
concentrações de testosterona. U m a segunda amostra c então
obtida 72 horas mais tarde e a concentração de testosterona é
dosada. Os homens bipogonádicos exibem uma elevação depri-
mida da concentração de testosterona em Tesposta a esse desafio.
U m a duplicação da concentração de testosterona em relação aos
valores basais é compatível com uma função normal das células
de Leydig. A incapacidade em elevar a testosterona >150 n g / d L
indica hipogonadismo primário.
Hipogonadismo Hipergonadotrófico. A dosagem do FSH está hipotalâmica. U m a vez que a hipófise é sensível aos esteróides
indicada em homens com contagens de espermatozóides menores
que 5 a 10 m i l h õ e s / m L . Concentrações elevadas de FSH indicam com hipogonadismo de longa duração deveriam receber testoste-
disfunção das células de Sertoli e, em homens azoospérmicos,
Modificada de. M o r e l l V Basic in/ertility aisesiment Tritnary Care 1997\ 2
204.
insuficiência genital primária, síndrome de células de Sertoli
apenas, ou condições genéticas tais como a síndrome de Kline-
felter. O FSH elevado (> 120 m U I / m L ) em u m cenário de tes-
tosterona diminuída (< 200 n g / d L ) c oligospermia indica insufi-
ciência testicular primária ou andropausa (veja seção anterior
sobre andropausa).
Hipogonadismo Hipogonadotrófico. Concentrações diminuí-
das de testosterona (< 200 n g / d L ) e concentrações reduzidas de
FSH (< 10 mTJI/mL) são sugestivas de hipogonadismo hipogo-
nadotrófico. A administração de G n R H pode ajudar a distinguir
entre a insuficiência gonadal provocada pela hipófise e a falência
sexuais para uma adequada secreção de gonadotrofinas, pacientes
rona exógena por 1 semana antes do teste de estímulo com

G n R H . U m a abordagem para este teste envolve a injeção intra-
venosa de 100 jig de G n R H com dosagens das concentrações de
FSH e de L H aos zero, 30, 60, 120 e 180 minutos após a injeção.
U m a elevação das gonadotrofinas séricas > 10 m U I / m L acima
do nível basal é normal. Se o aumento das gonadotrofinas for
pequeno ou ausente, a doença hipofisária é provável. Pacientes
com doença hipotalâmica demonstrarão u m aumento retardado,
mas significativo, > 7 m U I / m L dentro cie 180 minutos.
Avaliação dos Parâmetros Imunológicos
O método de dosagem dos anticorpos antiespermatozóide é idên-
tico para a avaliação da infertilidade masculina ou feminina. A
técnica das immunobeads é a mais amplamente utilizada. Nesta
técnica, uma conta de poliacrilamida é revestida com u m anti-
corpo anti-humano de coelho. Este se liga aos anticorpos que já
estão presentes n o esperma h u m a n o ou que estão presentes após
a incubação do esperma com o f l u i d o apropriado (muco cervical
ou soro). As contas que se ligam aos espermatozóides são micros-
copicamente detectadas. Essa técnica permite a determinação da
porcentagem de espermatozóides humanos ligados, o isotipo de
imunoglobulina e a localização da ligação dos anticorpos (cabeça,
peça intermediária, o u cauda). A verificação rotineira em busca
de anticorpos antiespermatozóide não está recomendada.' 5 U m a
vez que os anticorpos antiespermatozóides estejam associados à
infertilidade, a concentração em que estes reduzem a fertilidade
é desconhecida.
Infertilidade F e m i n i n a
Fatores Causais
Os fatores que contribuem para a infertilidade feminina estão
mostrados n o Quadro 42-5.2
Fatores Ovulatórios
A disfunção ovulatória se manifesta por meio da presença ou ausên-
cia de menstruações regulares, o que a toma difícil de diagnosticar.
Doenças metabólicas de vários tipos afetam a função ovulatória,
incluindo aquelas que resultam de u m excesso de andrógenios. Por
exemplo, a PCOS é a causa mais comum de anovulação e foi dis-
cutida anteriormente neste capítulo. Em mulheres com hirsutismo,
a C A H deveria ser considerada. Uma deficiência de 21-hidroxilase
ou de 3-(i-hidroxiesteróide pode estar presente em até 26% dos
casos. Distúrbios hepáticos o u tireoidianos reconhecidamente
também resultam em disfunção ovulatória.
Assim como na i n f e r t i l i d a d e masculina, o hipogonadismo
(hipergonadotrófico ou hipogonadotrófico) também resulta
em infertilidade f e m i n i n a . As causas de hipogonadismo hiper-
gonadotrófico i n c l u e m (1) POF, (2) disgenesia gonadal, (3)
síndrome dos ovários resistentes, (4) menopausa e (5) deficiên-
cia da fase luteínica. As causas de hipogonadismo hipogonado-
trófico i n c luem insuficiência hipofisária ou hipotalâmica e
hiperprolactinemia.
Fatores Imunológicos
Os anticorpos antiespermatozóide contribuem para a infertili-
dade feminina e podem estar presentes n o soro, muco cervical
ou no líquido seminal. O seu papel na infertilidade feminina
permanece controverso. Alguns casos de infertilidade, especial-
mente quando associada a u m teste pós-coito anormal, são encon-
trados na presença de uma elevada porcentagem de anticorpos
ligados aos espermatozóides.
Avaliação da Infertilidade Feminina
A avaliação inicial da infertilidade feminina deveria incluir (1)
uma história e u m exame físico detalhados, (2) u m esfregaço de
Distúrbios Reprodutivos CAPÍTULO 4 2 819
Papanicolaou cervical e vaginal com culturas cervical e endocer-
vical apropriadas, (3) investigação da patência das trompas, em
busca de endometriose ou de aderências e (4) avaliação da ovu-
lação e da adequação da função luteínica. Depois que as anoma-
lias tratáveis óbvias tenham sido excluídas, uma história mens-
trual indicará uma avaliação endócrina adicional e u m teste
pós-coito auxiliará a determinar a suficiência do coito.
Teste Pós-coito
0 teste pós-coito constitui uma avaliação rápida dos múltiplos
fatores que afetam a fertilidade; contudo, as opiniões variam com
relação à sua utilidade clínica. O teste é agendado por volta do
m o m e n t o do pico de L H . U m exame com especulo estéril é
realizado entre 9 e 24 horas após o coito (baseado nas diretrizes
da O M S ) . U m a amostra de muco endocervical é aspirada e colo-
cada em uma lâmina de vidro com duas lamínulas. O muco com
uma adequada estimulação estrogênica tem uma aparência clara
e transparente e forma u m filamento de 6 cm ou mais de exten-
são quando as lamínulas são separadas da lâmina. Q u a n d o exa-
m i n a d o sob o microscópio, o muco seco pelo ar sob a segunda
lamínula forma, quando uma quantidade adequada de estrógeno
está presente, u m padrão semelhante a uma samambaia. Antes
que o muco tenha secado, devem ser visualizados > 20 esperma-
tozóides por campo de alta resolução (corte recomendado pela
O M S ) . U m resultado normal para o teste sugere (1) suficiência
do coito, (2) provável ovulação, (3) muco cervical "não-hostil" e
(4) u m teste de fertilidade masculina normal. Os valores prognós-
ticos variam de quase 5 0 % de chance de concepção dentro de
1 ano com u m teste ótimo a 15% de chance de concepção se o
teste for anormal.
Avaliação da Ovulação
Os exames laboratoriais atuais não confirmam a liberação do
óvulo. Contudo, a dosagem da progesterona plasmática da metade
da fase luteínica indica que o corpo lúteo foi formado. O u t t o s
métodos, tais como a temperatura corporal basal e a avaliação do
pico do L H , também foram usados para detectar ou prever a
ovulação.
Dosagem dâ Progesteronã. A dosagem da concentração sérica
da progesterona é o primeiro ensaio utilizado para a avaliação da
ovulação. E importante observar que uma elevação na concen-
tração de progesterona indica que u m corpo lúteo foi formado,
mas não pode confirmar que o óvulo foi realmente liberado.
Começando imediatamente após a ovulação, as concentrações
séricas de progesterona se elevam e têm o seu pico dentro de 5
a 9 dias, durante a metade da fase luteínica (dias 21 a 23). Se a
ovulação não ocorrer, o corpo lúteo não consegue se formar e a
esperada elevação cíclica da concentração de progesterona é sub-
normal. Se a gravidez ocorrer, a C G estimula o corpo lúteo e a
produção de progesterona continua a se elevar. Concentrações
da metade da fase luteínica > 10 n g / m L indicam ovulação
normal; concentrações < 10 n g / m L sugeTem (1) anovulação, (2)
produção lútea inadequada de progesterona, (3) momento inade-
quado de coleta da amostra.15
Temperatura Corporal Basal. Os gráficos de temperatura cor-
p o r a l basal há m u i t o têm sido aceitos como indicadores simples
e c o m boa relação custo-benefício da ovulação. A ovulação está
associada a uma rápida elevação da temperatura corporal em
t o r n o de 0,5°C, o que.persiste ao longo da fase luteínica (Figura
42-5). A elevação na temperatura se deve a u m aumento da con-
centração de progesterona. C o n t u d o , assim como a progesterona,
a elevação da temperatura corporal só é evidente retrospectiva-
mente e, portanto, não prediz uma ovulação iminente de u m
m o d o ú t i l para o ajuste do m o m e n t o da relação sexual.
820 PARTE V Fisiopatologia
Dosagem do Pico do Hormônio Luteinizante. O LH surge na
u r i n a i m e d i a t a m e n t e após o pico d o L H e 24 a 36 horas antes da
ovulação. A dosagem d o L H não c o n f i r m a a presença de ovulação
n e m fornece u m v i s l u m b r e da causa da anovulação, mas, emvez
disso, i n d i c a q u a n d o a ovulação deveria ocorrer e oferece u m guia
c o m o q u a l se pode d e t e r m i n a r o m o m e n t o da relação sexual.
A tecnologia m o n o c l o n a l levou à utilização de kits domésticos
de LH que não apenas oferecem u m a i n f o r m a ç ã o precisa e m
relação ao m o m e n t o da ovulação, mas que p o d e m reduzir o
estresse e os custos associados aos programas de i n f e r t i l i d a d e ,
u m a vez que estes testes são realizados e m casa e são comparati-
v a m e n t e baratos. A m a i o r i a dos kits domésticos de ovulação
consiste em u m a "vareta" que emprega u m i m u n o e n s a i o m o n o -
c l o n a l d u p l o de dois p o n t o s ligado à enzima. O s testes efetiva-
m e n t e prevêem a ovulação e m 7 0 % das mulheres.
Avaliação dos Parâmetros Endócrinos
Hipogonadismo Hipergonadotrófico
A P O F é i n d i c a d a p o r concentrações basais de F S H repetida-
m e n t e elevadas (> 3 0 U I / L ) o u p o r u m a ú n i c a elevação de > 4 0
U I / L . Essas pacientes são hipoestrogênicas (estradiol < 20 U I / L )
e não r e s p o n d e m a u m desafio c o m progestina (veja seção ante-
r i o r sobre a avaliação da amenorréia secundária). A dosagem das
concentrações basais de F S H sérico f o i usada c o m o u m i n d i c a d o r
da idade ovariana relativa. A m e d i d a que a concentração sérica
de F S H aumenta, a taxa de gestações bem-sucedidas d i m i n u i .
U m a queda acentuada ocorre em concentrações > 20 U I / L .
Hipogonadismo Hipogonadotrófico
N o h i p o g o n a d i s m o h i p o g o n a d o t r ó f i c o , as concentrações séricas
de estradiol são < 4 0 pg/mL (110 p m o l / L ) e, p o r t a n t o , não há
sangramento de retirada c o m o teste da progesterona. A concen-
tração d i m i n u í d a de L H ( < 1 0 U I / L ) e a concentração d i m i n u í d a
de F S H (< 10 U I / L ) t a m b é m estão presentes. A h i p e r p r o l a c t i n e -
mia t a m b é m provoca i n f e r t i l i d a d e h i p o g o n á d i c a h i p e r g o n a d o t r ó -
fica. O l i m i t e s u p e r i o r da concentração n o r m a l de p r o l a c t i n a
plasmática e m u m a m u l h e r amenorréica, hipoestrogênica e não-
gestante é de 4 0 0 a 5 0 0 m U I / m L (20 a 25 n g / m L ) . Se a condição
estrogênica for n o r m a l , as concentrações máximas de p r o l a c t i n a
variarão de 600 a 800 m U I / m L (30 a 40 n g / m L ) . A concentração
de h o r m ô n i o e s t i m u l a d o r da tireóide deveria ser dosada a f i m de
excluir o h i p o t i r e o i d i s m o . Observou-se que as concentrações de
p r o l a c t i n a encontravam-se elevadas e m pacientes c o m P C O S e
naquelas e m uso de m e d i c a m e n t o s tais c o m o antidepressivos,
c i m e t i d i n a e m e t i l d o p a . A s imagens radiográficas da h i p ó f i s e
estão indicadas para descartar adenomas hipofisários o u a sín-
d r o m e da sela vazia.
Avaliando a Reserva Ovariana
As mulheres entre 35 e 40 e poucos anos c o m i n f e r t i l i d a d e
c o n s t i t u e m a m a i o r parte do t o t a l da população i n f é r t i l . Essas
mulheres t a m b é m apresentam u m risco a u m e n t a d o de perda da
gravidez. Isso reflete u m a reserva ovariana d i m i n u í d a c o m o u m
resultado da depleção folicular e u m d e c l í n i o da qualidade dos
ovócitos. A m e d i d a que a m u l h e r envelhece, as concentrações
séricas de F S H n o i n í c i o da fase f o l i c u l a r c o m e ç a m a se elevar.
A s dosagens basais d o F S H e estradiol séricos t ê m se consti-
t u í d o nos testes de t r i a g e m de escolha para a avaliação da reserva
ovariana. A elevação da concentração basal d o F S H c o n s t i t u i u m
excelente i n d i c a d o r d o e n v e l h e c i m e n t o ovariano. E m geral, con-
centrações de F S H n o terceiro dia > 20 a 25 U I / L são conside-
radas elevadas, estando associadas a u m m a u resultado reprodu-
tivo. A dosagem c o n c o m i t a n t e do estradiol se soma à capacidade
prognóstica de u m a d e t e r m i n a ç ã o isolada de F S H . Concentra-
ções basais de estradiol >75 a 80 p g / m L estão associadas a u m
resultado insatisfatório.
Reprodução Assistida
Casais c o m m ú l t i p l o s problemas de i n f e r t i l i d a d e , i n c l u i n d o
causas não identificadas e i n f e r t i l i d a d e persistente, a despeito dos
tratamentos padrão, p o d e m se beneficiar de técnicas de r e p r o d u -
ção assistida. A terapia padrão i n i c i a l consiste na i n d u ç ã o da
ovulação e inseminação a r t i f i c i a l por, pelo menos, 6 meses antes
que se prossiga para técnicas mais dispendiosas e exóticas.
O l a b o r a t ó r i o desempenha u m i m p o r t a n t e papel n o processo
de i n d u ç ã o da ovulação. O p r i n c í p i o envolve a administração de
g o n a d o t r o f i n a s para estimular o crescimento f o l i c u l a r seguida
pela C G a f i m de estimular a ovulação. A dosagem da concen-
tração de estradiol sérico e o m o n i t o r a m e n t o ultra-sonográfico
do ciclo de t r a t a m e n t o são necessários para (1) d e t e r m i n a r a dose
e a duração do t r a t a m e n t o , (2) d e t e r m i n a r q u a n d o o u se se deve
a d m i n i s t r a r C G e (3) obter u m a resposta o v u l a t ó r i a adequada,
e m b o r a e v i t a n d o a hiperestimulação.
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C A P Í T U L O 4 3

Distúrbios da Gravidez
Edward R. Ashwood, M.D., e George J. Knight, Ph.D.

OBJETIVOS Feto: D e s e n v o l v i m e n t o i n t r a - u t e r i n o após 8 semanas de v i d a

e m b r i o n á r i a até o f i m da gestação.
1. Definir os seguintes termos:
Gestação: T e m p o de duração da gravidez m e d i d o em semanas
a-fetoproteína
desde o p r i m e i r o dia do ú l t i m o p e r í o d o m e n s t r u a l (idade
Líquido amniótico
obstétrica).
Anencefaiia
G o n a d o t r o f i n a C o r i ô n i c a : U m h o r m ô n i o glicoprotéico
Gonadotrofina crônica
p l a c e n t á r i o que estimula o ovário a p r o d u z i r progesterona.
Síndrome de Down
G r a v i d e z E c t ó p i c a : D e s e n v o l v i m e n t o de u m e m b r i ã o na
Eciâmpsia
t r o m b a de F a l ó p i o o u n o a b d o m e , em vez de n o útero.
Gravidez ectópica
L í q u i d o A m n i ó t i c o : Substância derivada p r i n c i p a l m e n t e da
Embrião u r i n a fetal que protege o feto e m desenvolvimento.
Feto P a r t o P r é - t e r m o : N a s c i m e n t o de u m bebê antes de 37 semanas
Gestação de gestação.
Doença hemolítica do recém-nascido Pré-eclâmpsia: H i p e r t e n s ã o i n d u z i d a pela gravidez c o m
Defeito do tubo neural a u m e n t o de proteína n a u r i n a ( p r o t e i n ú r i a ) .
Pré-eclâmpsia S í n d r o m e de D o w n : D i s t ú r b i o genético caracterizado p o r ter
Parto pré-termo três cópias d o cromossomo 21 (trissomia do 21) em vez das
Síndrome da angústia respiratória duas cópias n o r m a i s .
Espinha bífida S í n d r o m e d o D e s c o n f o r t o R e s p i r a t ó r i o : U m a doença de
2. Listar os hormônios produzidos durante a gravidez e expor suas recém-nascidos prematuros causada p o r u m a deficiência do
funções. surfactante p u l m o n a r .
3. Descrever a função e a composição do líquido amniótico.
4. Expor as principais mudanças bioquímicas que acontecem na

mulher durante uma gravidez normal.
5. Descrever o desenvolvimento dos sistemas renal, hepático e
pulmonar do feto quanto à função e à maturidade.
6. Expor a significância clínica dos seguintes analitos para avaliar a
saúde maternal e fetal: gonadotrofina crônica, lactogênio
placentário, alfa-fetoproteina, estriol não-conjugado, inibira-A
dimérica.
7. Listar os métodos de análise e os princípios dos procedimentos
usados para avaliar a maturidade do pulmão fetal.
a. No contexto de triagem sérica materna para defeitos fetais,
descrever a composição, logísticas e utilidade dos testes triplos,
quádruplos e integrados.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
a - F e t o p r o t e í n a : U m a proteína produzida no fígado fetal que é
usada para prever risco de anencefaiia, espinha b í f i d a e
s í n d r o m e de D o w n .
A n e n c e f a i i a : D e f e i t o de nascença caracterizado p o r u m cérebro
que não se desenvolve n o r m a l m e n t e .
D e f e i t o d o T u b o N e u r a l : Defeitos congênitos n o cérebro, na
m e d u l a espinal o u e m ambos (p. ex., anencefaiia e espinha
bífida).
D o e n ç a H e m o l í t i c a d o Recém-nascido: D o e n ç a d o feto e do
recém-nascido causada p o r destruição de e r i t r ó d t o s fetais
mediada por anticorpo materno.
E c i â m p s i a : Convulsões e c o m a o c o r r e n d o e m mulheres
grávidas o u puerperais.
E m b r i ã o : Primeiras m o d i f i c a ç õ e s celulares a p a r t i r d o ovo
f e c u n d a d o até a 8 a semana de gestação.
E s p i n h a B í f i d a : Defeitos congênitos caracterizados p o r u m a
m e d u l a espinal que não se desenvolve n o r m a l m e n t e .
O
l a b o r a t ó r i o clínico tem u m papel i m p o r t a n t e n o con-
trole da gravidez. E m contraste c o m a m a i o r i a das situa-
ções clínicas, n o t r a t a m e n t o de u m a gestante, o m é d i c o
deve cuidar s i m u l t a n e a m e n t e de mais de u m paciente. A saúde
da mãe e a d o seu feto estão interligadas, cada u m a afetando a
o u t r a ; logo, o t r a t a m e n t o da gravidez deve considerar ambos. Este
c a p í t u l o revisa a b i o l o g i a da gravidez e discute os testes laborato-
riais usados para detectar, avaliar e m o n i t o r a r a gravides t a n t o
n o r m a l quanto anormal.
GRAVIDEZ HUMANA
Para apreciar o papel dos testes laboratoriais de assistência m é d i c a
na gravidez, é necessário e n t e n d e r tópicos f u n d a m e n t a i s c o m o
(1) concepção, desenvolvimento e m b r i o n á r i o e crescimento fetal;
(2) o p a p e l da placenta; (3) a i m p o r t â n c i a e a composicão d o
l i q u i d o a m n i ó t i c o ; (4) a adaptacao m a t e r n a à gravidez e (5) a
maturação f u n c i o n a l do feto.
Concepção, Embrião e Feto
A gravidez h u m a n a n o r m a l , i. e., a gestação, d u r a aproximada-
m e n t e 40 semanas, medidas desde o p r i m e i r o dia do ú l t i m o
p e r í o d o m e n s t r u a l n o r m a l ( L M P ) o u ( L N M P ) . A data antecipada
d o n a s c i m e n t o de uma. criança é c o m u m e n t e chamada de data
esperada de confinamento ( E D C ) . A o falar c o m os pacientes, os
médicos n o r m a l m e n t e d i v i d e m a gravidez em três intervalos de
t e m p o chamados trimestres, cada q u a l i n d o u m p o u c o além de 13
semanas. Por convenção, o p r i m e i r o trimestre, de zero a 13 semanas,
começa n o p r i m e i r o dia da ú l t i m a menstruação.
822 PARTE V Fisiopatologia

A ovulação ocorre a p r o x i m a d a m e n t e n o 14° dia d o ciclo Q U A D R O 4 3 - 1 | Transporte Placentário Normal

m e n s t r u a l regular ( C a p í t u l o 42). Caso ocorra concepção, o
ó v u l o é f e r t i l i z a d o , geralmente na t r o m b a de Falópio, t o r n a n d o - SEM TRANSPORTE
se u m zigoto, o qual é, então, t r a n s p o r t a d o pela t r o m p a até o ú t e r o . A maioria das proteínas
O zigoto se divide, tornando-se u m a m ó r u l a . D e p o i s q u e 5 0 a Hormônios da tireóide
6 0 células estão presentes, a m ó r u l a desenvolve u m a cavidade, o IgA e IgM maternas
Eritrócitos letais maternos
saco e m b r i o n á r i o p r i m i t i v o , tornando-se, assim, u m blastócito,
q u e se i m p l a n t a na parede u t e r i n a cerca de 5 dias após a fertili-
TRANSPORTE PASSIVO LIMITADO
zação. A s células na parede e x t e r n a d o blastócito, trofoblmtos,
Esteróides não-Gonjugados
sinergisticamente i n v a d e m o e n d o m é t r i o u t e r i n o e se desenvol-
Sulfatas de esteróides
v e m e m vilos, f o r m a n d o a placenta, Ácidos graxos livres
Nesse estágio, o p r o d u t o da concepção é denominado
e m b r i ã o . U m a cavidade chamada â m n i o se f o r m a e cresce c o m TRANSPORTE PASSIVO
o a c ú m u l o de líquida amniótico. N u t r i d o pela placenta e prote- Moléculas com peso molecular de até 5.0DD Da com solubilidade lipidica
g i d o p e l o l í q u i d o a m n i ó t i c o , o e m b r i ã o passa p o r u m a r á p i d a Oxigênio
divisão celular, diferenciação e crescimento. Os ÓTgãos c o m e ç a m Dióxido de carbono
a se f o r m a r a p a r t i r das combinações d o ectoderma, m e s o d e r m a Sódio e cloreto
Uréia
e endoderma — u m processo c h a m a d o organogênese. N a 10a
Etanol
semana, o e m b r i ã o desenvolveu a m a i o r i a das p r i n c i p a i s estru-
turas e agora é c h a m a d o de feto. N a 13a semana, o feto pesa
TRANSPORTE ATIVO ATRAVÉS DE MEMBRANAS CELULARES
a p r o x i m a d a m e n t e 13 g e t e m 8 c m de c o m p r i m e n t o . Glicose
O r á p i d o crescimento fetal o c o r r e d u r a n t e a 13 a e a 26 a Muitos aminoácidos
semana d o segundo trimestre. A o f i n a l d o segundo trimestre, o Cálcio
feto pesa 700 g e t e m 30 c m de c o m p r i m e n t o . M u i t o s órgãos
fetais c o m e ç a m a m a t u t a r . E n t r e a 26 a e 40 a semana d o terceiro ENDOCITOSE MEDIADA POR RECEPTOR
semestre, os órgãos fetais c o m p l e t a m sua m a t u r a ç ã o pré-natal. IgG materna
D u r a n t e esse trimestre, a taxa de crescimento desacelera-se. A o Insulina
Lipoproteína de baixa densidade
f i n a l d o terceiro trimestre, o feto pesa a p r o x i m a d a m e n t e 3 . 2 0 0 g
Acido fálico
e m e d e cerca de 5 0 c m . Termo é o i n t e r v a l o entre a 37 a e a 42 a
Tiamina
semana, T r a b a l h o de p a r t o n o r m a l , contrações uterinas rítmicas
e n a s c i m e n t o o c o r r e m d u r a n t e esse p e r í o d o .

Placenta
Mãe Placenta Felo
A placenta e o cordão u m b i l i c a l são o elo p r i n c i p a l entre a mãe
e o feto. A placenta cresce d u r a n t e a gravidez e é n o r m a l m e n t e
Hormônios Esteróides
liberada pelo canal d o parto logo após o nascimento da criança.
Colesterol Progesterona
Função DHEA-S (adrenal) Eslradiol e estrona DHEA-S (adrenal)
4
A placenta (1) m a n t é m os sistemas de circulação fetal e m a t e r n o
separados, (2) a l i m e n t a o feto, (3) remove os p r o d u t o s d o meta- Estriol 4 16-a-OH-DHEA-S (figado)
b o l i s m o fetal e (4) p r o d m os h o r m ô n i o s vitais para a gravidez. Hormônios Protéicos
Ela é c o m p o s t a p o r grandes coleções de vasos chamados uiíos, os
quais são c i r c u n d a d o s p o t espaços i nter v i l os os nos quais o CG
sangue m a t e r n o f l u i . Q u a n d o as substâncias se deslocam da
PL
circulação m a t e r n a para a circulação fetal, elas atravessam os
Aminoácidos ACTH
trofoblastos e várias m e m b r a n a s . O t r a n s p o r t e de q u a l q u e r subs-
tância depende, e m grande parte, de (1) u m gradiente de concen- e CT
tração entre os sistemas c i r c u l a t ó r i o s fetal e m a t e r n o , (2) pre- carboidratos TRH
sença o u ausência de proteínas ligantes c i r c u l a n d o , (3) s o l u b i l i -
GnRH
dade l i p i d i c a da substância e (4) presença de t r a n s p o r t e facili-
CRH
tado, c o m o b o m b a s de íons o u e n d o c i t o s e m e d i a d a p o r receptor
( Q u a d r o 43-1). A p l a c e n t a é u m a b a r r e i r a eficaz para o m o v i - Somatostatina
m e n t o de proteínas grandes e de compostos h i d r o f ó b i c o s ligados Inibina-A
às proteínas plasmáticas. A i m u n o g l o b i n a m a t e r n a G ( l g G ) atra- PAPP-A
vessa a placenta v i a endocitose m e d i a d a p o r receptor. D e v i d o à Cerca de 20 proteínas especificas da
sua longa meia-vida, a I g G p r o d u z i d a pela mãe protege o recém- gravidez (proteína de Schwangerschaft)
nascido d u r a n t e os 6 p r i m e i r o s meses de vida. Exames de anti-
corpos c o m baixos l i m i t e s de detecção p o d e m ser positivos e m
Figura 43-1 Representação esquemática da produção de hormônio
crianças c o m até 18 meses.
proteico e esteróide pela placenta. DHEA-S, sulfato de
desidroepiandrosterona; CG, gonadotrofina cotiônica; PL, lactogênio
Hormônios Placentários placentário; ACTH, hormônio adrenocorricotrôfico; TRH, hormônio
A placenta p r o d u z várias proteínas e h o r m ô n i o s esteróides liberador de tireotrofina; CT, ciíeotrofma cotiônica; GnRH, hormônio
(Figura 43-1). O s p r i n c i p a i s h o r m ô n i o s proteicos são a g o n a d o - liberador de gonadotrofina; CRH, hormônio liberador de
t r o f i n a c o r í ô n i c a ( C G ) e o l a c t o g ê n i o p l a c e n t á r i o (PL). O s este- corticotrofina; PAPP-A, proteína-A plasmática associada à gravide?.
 Distúrbios da Gravidez CAPÍTULO 43 823

róides incluem (1) progesterona, (2) estradiol, (3) estriol e (4) estrona.
Geralmente, a produção pela placenta aumenta em proporção
ao aumento de massa placentária. Portanto, as concentrações de
hormônios derivados da placenta, como o PL, aumentam no
sangue periférico materno à medida que a placenta aumenta de
tamanho. A C G , que atinge o pico n o final do primeiro trimes-
tre, é uma exceção.
Gonadotrofina Coriônica
A C G é u m h o r m ô n i o placentário m u i t o importante. Ela esti-
mula o ovário a produzir progesterona que, por sua vez, evita a
menstruação, protegendo, assim, a gravidez. A química, a bio-
química e os métodos da C G são discutidos mais adiante neste
capítulo.
Lactogânio Placentário
O PL, também conhecido como lactogênio placentário h u m a n o
(hPL) e como somatotrofina coriônica humana (hCS), é uma
cadeia polipeptídica única de 191 aminoácidos. A estrutura do
PL é excepcionalmente homóloga (96%) ao h o r m ô n i o do cres-
cimento (GH) e menos homóloga à prolactina (67%). Suas pro-
priedades lactogênicas e sobre o crescimento são potentes. A
secreção placentária próxima ao termo é 1 a 2 g/dia, a maior de
qualquer h o r m ô n i o conhecido. D o ponto de vista fisiológico, o
PL possui muitas atividades biológicas, incluindo (1) lactogênica,
(2) metabólica, (3) somatotrófica, (4) luteotrófica, (5) eritropoié-
tica e (6) efeitos estimuladores de aldosterona. Seu efeito direto
ou em sinergismo c o m a prolactina c o n t r i b u i significativamente
na preparação das glândulas mamárias para a lactação. Embora
o PL tenha sido usado n o passado para aliviar o bem-estar fetal,
atualmente não há razão clínica aparente para medir o PL.
Esteróides Placentários
A placenta produz uma grande variedade de hormônios esterói-
des, incluindo estrógeno e progesterona. Quantidades significa-
tivas de estrõgenos são produzidas a termo. A química desses
esteróides é descrita n o Capítulo 42. O colesterol materno é o
principal precursor da produção de progesterona placentária. A
biossíntese dos estrógenos pela placenta difere daquela dos
ovários porque a placenta não possui 17a-hidroxilase. Portanto,
cada u m dos estrógenos — (1) estrona ( E l ) , (2) estradiol (E2) e
(3) estriol (E3) — deve ser sintetizado a partir dos intermediários
Cj9 que já possuem u m grupo hidroxila na posição 17. E m
mulheres não-grávidas, os ovários secretam 100 a 600 pg/dia de
estradiol, dos quais cerca de 10% são metabolizados para estrona.
D u r a n t e o período f m a l da gravidez, a placenta produz 50 a
150 mg/dia de estriol e 15 a 20 m g / d i a de estradiol e estrona. A
secreção de estrógenos e progesterona durante a gravidez asse-
gura (1) o desenvolvimento apropriado do endométtio, (2) o
crescimento uterino, (3) o suprimento sanguíneo uterino ade-
quado e (4) a preparação do útero para o trabalho de parto.
Embora a dosagem de estriol n o terceiro trimestre tenha sido
usada no passado para avaliar o bem-estar fetal, muitos obstetras
consideram essa prática obsoleta. As dosagens de estriol entre as
O volume do líquido amniótico é (1) 200 a 300 m L em 16
semanas, (2) 400 a 1.400 m L em 26 semanas, (3) 300 a 2.000 m L
em 34 semanas e (4) 300 a 1.400 em 40 semanas. O volume em
qualquer período é uma função de vários movimentos fluídicos
inter-relacionados, incluindo (1) deglutição, (2) urinação, (3) trans-
porte intramembranoso e (4) excreção pulmonar. Embora o
f l u i d o pulmonar fetal contribua com u m pequeno volume, a
respiração fetal desse f l u i d o é o mecanismo de transporte de
surfactante dos pulmões fetais para o líquido amniótico.
Aumentos e peidas patológicas no volume do líquido amni-
ótico são encontrados com freqüência na prática clínica. O
retardo no cresfcimento intra-uteiino e as anormalidades do trato
u r i n á r i o fetal, como a agenesia renal bilateral ou obstrução da
uretra, estão associados aos oiigoidrâmnios, u m volume de líquido
amniótico anormalmente baixo. O volume fluídico aumentado
é conhecido como hidrãmnio (também denominado polndrâm-
nio). As condições associadas ao h i d r â m n i o são tão diversas
como as associadas ao diabetes meUitws, incluindo (1) doença
isoimune R h grave, (2) atresia esofágica fetal, (3) gravidez rnulti-
fetal, (4) anencefaiia e (5) espinha bífida.
N o início da gestação, a composição do líquido amniótico
parece u m dialisado complexo do soro materno. A medida que
o feto cresce, o líquido amniótico sofre várias alterações (Tabela
43-1). Mais notavelmente, a concentração de sódio e a osmola-
lidade d i m i n u e m e as concentrações de uréia, creatinina e ácido
úrico aumentam. Os lipídios de maior interesse são os fosfolipí-
dios, cujos tipos e concentrações refletem a maturidade pulmo-
nar fetal (discutida mais detalhadamente adiante). M u i t o s hor-
mônios esteróides e protéicos também estão presentes n o líquido
amniótico e alguns são úteis para o diagnóstico de hiperplasia
adrenal congênita ( C A H ) e doença tireoidiana fetal.
N o início da gravidez, há pouca ou n e n h u m a matéria parti-
culada no líquido amniótico. Em 16 semanas de gestação, grandes
quantidades de células segregadas das superfícies do âmnio, da
pele e da árvore traqueobrônquica estão presentes. Essas células
são de grande utilidade n o diagnóstico pré-natal A medida que
a gravidez continua a progredir, cabelos do couro cabeludo e
lanugem (pilosidade fina no corpo do feto) também são secretados
no líquido amniótico e contribuem para sua turbidez. A produ-
ção de partículas surfactantes no pulmão, denominadas corpos
]amehzres, aumenta m u i t o o turvamento do líquido. N o período
a termo, o líquido amniótico contém partículas absolutas de
TABELA 43-1 Composição do Líquido Amniótico (Valores
Médios)
IDADE GESTACIONAI (SEMAMAS)
Componente 15 25 40
Sódio, mmol/L 136 138 126
Potássio, mmol/L 3,9 4,0 4,3
Cloreto, mmol/L 111 109 103
Bicarbonato, mmol/L 16 18 16

16a a 18a semanas de gestação são úteis para prever a trissomia Nitrogênio uréico, mmol/L 11 11 18

fetal do 21 e do 18 (veja discussão adiante sobre triagem sérica Creatinina, mg/dL 0,8 0,9 2,2
Glicose, mg/dL 47 39 32
materna para defeitos fetais).
Ácido úrico, mg/dL 4,0 5,7 10,4
Proteína total, g/dL 0,5 0,8 0,3
Líquido Amniótico Bilirruhina, mg/dL - 0,13 0,14 0,04
Durante a vida intra-uterina, o feto vive dentro de u m compar-
Osmolalidade, m0sm/kg H 2 0 272 272 255
timento cheio de líquido. O l í q u i d o a m n i ó t i c o fornece u m meio
no qual o feto se movimenta prontamente; ele protege o feto DE Betifie Kl, Dorán TA, Harkins 71, O u m VM, Por ter CJ. Composiüon o/ lhe
amnioftc flitid and materna jerttrn in pregnan&i. Ara J Cfeto GjíiecúI
contra possíveis danos e ajuda a manter uma temperatura cons-
1974,119:798-810.
tante.
824 PARTE V Fisiopatologia

vemix caserna, substância gordurosa composta de sebo e células TABELA 43-2 Média dos Valores Laboratoriais Séricos
epiteliais descamadas que recobre a pele do feto. e Plasmáticos durante Gestações N o r m a i s
Os fetos n o r m a i s não defecam durante a gravidei. Q u a n d o
Expressos c o m o uma Porcentagem da Média
severamente estressado, u m fero pode defecar u m a matéria chamada
1 e m Não-grávidas
mecônio. Esse material heterogêneo c o n t é m m u i t o s pigmentos bilia-
TEMPO DE GESTAÇAC
res e, p o r t a n t o , tinge o l í q u i d o a m n i ó t i c o de verde. L í q u i d o amni-
Analito 12 semanas 32 semanas Termo
ó t i c o t i n g i d o p o r m e c ô n i o é u m sinal de estresse fetal.
Sódio 97 98 97
Adaptação Materna Potássio 95 95 100
D u r a n t e a gravidez, a m u l h e r passa p o r mudanças fisiológicas e Bicarbonato 85 85 81
h o r m o n a i s intensas. O a u m e n t o na concentração de estrógeno, Cloreto 98 100 99
Nitrogênio uréico 77 63 77
progesterona, P L e corticosteróides produzidos durante a gravidez
Creatinina 71 74 81
afetam vários sistemas metabólicos, fisiológicos e endócrinos.
Glicose em jejum 98 94 94
A l é m disso, ela e x p e r i m e n t a (1) u m a u m e n t o na resistência à
Bilirrubina, não-conjugada 56 67 78
angiotensina, (2) prevalência do m e t a b o l i s m o l i p í d i c o sobre o
Albumina 93 78 78
uso de glicose e (3) u m a síntese a u m e n t a d a pelo fígado das pro-
Proteína 92 83 93
teínas ligantes de h o r m ô n i o s esteróide e tireoidianos, fibrinogê-
Ácido úrico 68 92 120
n i o e outras proteínas. D e v i d o a tais mudanças, m u i t o s dos
Cálcio 98 94 97
intervalos de referência laboratoriais para pacientes não-grávidas Cálcio ionizado livre 99 101 102
não são apropriados para pacientes grávidas. Os valores medianos Hormônio da paratireóide, intacto — — 140
para testagems selecionados expressos c o m o porcentagem das 1,25-diidroxivitamina D — — 400
médias de c o n t r o l e são apresentados na Tabela 43-2. Fosfato 108 97 96
Magnésio 92 87 87
Alterações Hematológicas Fosfatase alcalina 90 203 347
O v o l u m e sanguíneo m a t e r n o aumenta e m média 4 5 % d u r a n t e Creatininoquinase 87 86 135
a gravidez. O v o l u m e plasmático aumenta mais rapidamente que a aT-antitripsina 129 174 191
massa de eritrócitos. P o r t a n t o , apesar da eritropoiese aumentada, Transferrina 105 160 170
a (1) concentração de h e m o g l o b i n a , (2) a contagem de eritrócitos Colesterol 100 144 156
e (3) o h e m a t ó c r i t o d i m i n u e m durante a gravidez n o r m a l . A HDL-colesterol 121 119 130
média das concentrações de h e m o g l o b i n a a termo é 12,6 g / d L , LDL-colestercI 80 118 146
Triglicerídeos em jejum 141 300 349
comparada c o m 13,3 g / d L para o estado de não-gravidez.
Ferro 112 94 94
A s concentrações de vários fatores de coagulação sanguínea
Capacidade Ugarte de ferro 95 139 144
estão aumentadas d u r a n t e a gravidez. Por exemplo, o f i b r i n o g ê -
Saturação da transferrina 136 68 64
n i o plasmático a u m e n t a a p r o x i m a d a m e n t e 65%, de 275 para
Zinco protoporfirina 107 109 144
450 m g / d L . A gravidez a u m e n t a o risco de t r o m b o e m b o l i s m o
Ferritina 81 33 59
e m até cinco vezes o TÍSCO n o r m a l .
Tiroxina 103 107 100
Triiodotironina 100 121 121
Alterações Bioquímicas Tiroxina livre 98 Cl 74
D u r a n t e a gravidez, os eletrólitos mostram pouca mudança, mas há Globulina ligante de tiroxina 114 155 182
u m aumento de aproximadamente 4 0 % em triglicerídeos séricos, Hormônio estimulante da tireóide 111 122 139
colesterol, fosfolipídios e ácidos graxos livres. A albumina plasmática Cortisol 111 301 309
é reduzida a u m a média de 3,4 g / d L no f i n a l da gravidez, e as con- Aldosterona — — 1500
centrações de globulina plasmática têm u m leve aumento. Várias das Prolactina — — 800
proteínas de transporte a u m e n t a m significativamente n o plasma, Hemoglobina 95 90 96
i n c l u i n d o globulina ligante da tiroxina (TBG), globulina ligante do Hematócrito 94 91 97
cortisol ( C B G ) e globulina ligante d o h o r m ô n i o sexual ( S H B G ) . A Contagem de leucócitos 144 167 240
atividade da colinesterase sérica é reduzida, enquanto a atividade da Tempo de protrombina 99 97 97
Tempo de tromboplastina parcial ativada 95 91 93
fosfatase alcalina sérica triplica, principalmente devido ao aumento
Contagem plaquetária 98 96 100
na fosfatase alcalina termolábel de origem placentária. A l é m disso,
Fibrincgênio 119 154 165
a creatininoquinase aumenta substancialmente n o parto.
Dildos dtt Lockiií.k G, ed. HandÜjook of diagnoslic biochcmíjtrj aná hematoUigy in

Função Renal TIOITMI pregnancy. Bo ca Raton, Fla: CKC Press, 1993.

A gravidez aumenta a taxa de filtração glomerular (GFR) para cerca
de 170 m L / m i n / l , 7 3 m 2 em 20 semanas e, portanto, aumenta o
clearance de uréia, creatinina e ácido úrico. As concentrações desses
três analitos estão, p o r t a n t o , levemente reduzidas no SOTO durante
a maior parte da gravidez. A glicosúria, até 1.000 mg/Mia, pode estar
presente devido à G F R aumentada, o que representa mais f l u i d o
nos túbulos, reduzindo, assim, o limiar da glicose renal. Sabe-se que
a perda de proteína na u r i n a aumenta em até 300 m g/di a.
Alterações Endócrinas
A ação da progesterona previne as menstruações e, assim, p e r m i t e
que a gravidez c o n t i n u e . N o i n í c i o da gravidez, a progesterona é
HDL, Lipoprotelna de alta densidade; LDL, lipofwoieina de baixa densidade.
p r o d u z i d a pelo c o r p o l ú t e o n o ovário m a t e r n o em resposta à C G .
N o s estágios posteriores, a placenta p r o d u z progesterona o bas-
tante para m a n t e r a gravidez.
D u r a n t e a gravidez, o h o r m ô n i o da paratireóide ( P T H ) aumenta
4 0 % a p r o x i m a d a m e n t e , c o m quase n e n h u m a m u d a n ç a na fração
plasmática d o cálcio ionizado livre, sugerindo, assim, u m n o v o
l i m i a r para a secreção de P T H . A c a l c i t o n i n a não a u m e n t a de
f o r m a previsível d u r a n t e a gravidez, e n q u a n t o a 1,25-diidroxivita-

m i n a D está aumentada e promove aumento na absorção de cálcio
intestinal. Essas mudanças p e r m i t e m a transferência de grandes
quantidades de cálcio para o feto em desenvolvimento.
O a u m e n t o na concentração de estrógeno estimula a p r o d u -
ção hepática de g l o b u l i n a ligante de c o r t i s o l ( C B G ) . O ckarance
hepático de cortisol d i m i n u i . Portanto, as concentrações absolu-
tas de cortisol t o t a l e livre n o plasma estão b e m mais altas
d u r a n t e a gravidez. O r i t m o d i u r n o do cortisol, mais alto pela
m a n h ã e mais baixo à noite, é m a n t i d o . Concentrações plasmá-
ticas aumentadas de desoxicorticosterona e de aldosterona
t a m b é m são observadas.
O a u m e n t o nas concentrações de estrógeno d u r a n t e a gravi-
dez a u m e n t a a secreção de p r o l a c t i n a e m até 10 vezes; e m con-
centração elevada, o estrógeno s u p r i m e a secreção d o h o r m ô n i o
luteinizante ( L H ) e d o h o r m ô n i o folículo-estimulante (FSH)
abaixo do l i m i t e de detecção. As concentrações basais de outros
h o r m ô n i o s hipofisários, c o m o o h o r m ô n i o estimulante da tire-
óide ( T S H ) , p e r m a n e c e m quase inalteradas (Tabela 43-2).
E m b o r a a gravidez n o r m a l seja u m estado de eutireóide,
muitas mudanças o c o r r e m na função da tireóide. Essas concen-
trações altas de T B G elevam a concentração da t i r o x i n a total ( T J
e da t r i i o d o t i r o n i n a (T 3 ), mas u m a leve redução na concentração
de T 4 livre ocorre d u r a n t e o segundo e o terceiro trimestre. M u i t o
poucas mulheres grávidas (menos de 0 , 2 % ) desenvolvem h i p e r t i -
reoidismo, e o h i p o t i r e o i d i s m o é m u i t o raro. A disfunção tireoi-
diana pós-parto é c o m u m e freqüentemente não reconhecida.
Desenvolvimento Funcional do Feto
Os órgãos fetais a m a d u r e c e m d u r a n t e o terceiro trimestre, mas
não c o m a mesma velocidade. Esta seção revê o desenvolvimento
dos p u l m õ e s , fígado, rins e sangue d o fero
Pulmões e Surfactante Pulmonar
N o s p u l m õ e s c o m respiração n o r m a l , u m a substância chamada
surfactante pulmonar cobre o epitélio alveolar e responde às alte-
rações n o v o l u m e alveolar r e d u z i n d o a tensão na superfície da
parede alveolar d u r a n t e a expiração. O surfactante é necessário
p o r q u e a tensão na superfície é u m a função inversa do raio da
via aérea. Logo, os alvéolos menores possuem u m a força de
colapso m a i o r que os alvéolos maiores. O surfactante opõe-se à
força e impede o colapso dos alvéolos menores. Células alveolares
especializadas chamadas pneumócitos granulares tipo 11 sintetizam o
surfactante p u l m o n a r e o g u a r d a m e m grânulos laminados deno-
minados corpos lamelares. Esses grânulos armazenados t ê m 1 a 5 p m
em diâmetro e c o n t ê m fosfolipídios, colesterol e proteína. A pro-
dução t e m início já nas primeiras 20 semanas de gestação, mas
quantidades adequadas não se a c u m u l a m até p o r volta da 36 fl
semana. O p u l m ã o do recém-nascido c o n t é m 100 vezes mais sur-
factante por cm 3 do que o p u l m ã o do adulto. O excesso de surfac-
tante é necessário ao nascimento, quando o recém-nascido trans-
f o r m a a respiração de água e m respiração de ar. O surfactante
supera a tensão na superfície produzida nos alvéolos cheios de água
que estão a d m i t i n d o ar pela primeira vez.
O surfactante p u l m o n a r é u m a m i s t u r a complexa de lipídios
e proteínas, e m e n o s de 5 % são compostos de carboidratos. A
m a i o r i a dos l i p í d i o s é fosfolipídios e a m a i o r i a destes é lecitina
(fosfatidilcolina). D i f e r e n t e da lecitina de outros órgãos, a leci-
t i n a p u l m o n a r t e m dois ácidos graxos saturados, n o r m a l m e n t e
grupos p a l m i t o i l . O u t r o s l i p í d i o s presentes são fosfatidilglicerol
(PG), f o s f a t i d i l i n o s i t o l (PI) e f o s f a t i d i l e t a n o l a m i n a ( C a p í t u l o
23). E s f i n g o m i e l i n a está presente e m quantidades m u i t o peque-
nas ( - 2 % ) . A fração protéica dos corpos lamelares é aproxima-
d a m e n t e 4 % e é c o m p o s t a p o r q u a t r o proteínas específicas d o
surfactante, SP-A, SP-B, SP-C e SP-D.
Distúrbios da Gravidez CAPÍTULO 43 825
Fígado
A hematopoiese ocorre no fígado d u r a n t e os primeiros dois tri-
mestres e se transfere para a m e d u l a óssea d u r a n t e o terceiro
trimestre. O fígado t a m b é m é responsável (1) pela p r o d u ç ã o de
proteínas específicas (como a l b u m i n a e fatores da coagulação),
(2) p e l o m e t a b o l i s m o e desintoxicação de m u i t o s compostos e (3)
pela secreção de substâncias c o m o b i l i r r u b i n a . U m a p r o t e í n a
c l i n i c a m e n t e ú t i l p r o d u z i d a pelo fígado é a a - f e t o p r o t e í n a (AFP).
Os mecanismos de desintoxicação e de secreção de b i l i r r u b i n a
estão imaturos até o p e r í o d o f i n a l da gravidez e mesmo nos pri-
meiros meses após o nascimento. Portanto, as crianças prematu-
ras q u e t ê m concentrações perigosamente elevadas de b i l i r r u b i n a
sérica não metabolizam b e m as drogas.
Rins
P r ó x i m o ao f i n a l d o p r i m e i r o trimestre, os rins do feto começam
a produzir urina, que é o principal c o m p o n e n t e do l í q u i d o amni-
ótico. Os néfrons precoces não p o d e m produzir u r i n a concentrada,
e a regulação do p H t a m b é m é limitada. A maturação completa
ocorre após o nascimento. E m b o r a os rins não sejam necessários
para a sobrevivência do feto, o líquido a m n i ó t i c o é necessário para
o desenvolvimento apropriado do p u l m ã o . Portanto, os recém-
nascidos sem rins m o r r e m de insuficiência p u l m o n a r .
Desenvolvimento do Sangue Fetal
O sangue fetal é p r o d u z i d o p r i m e i r o pelo saco e m b r i o n á r i o ,
depois pelo fígado e, f i n a l m e n t e , pela m e d u l a óssea fetal. O saco
e m b r i o n á r i o p r o d u z três h e m o g l o b i n a s : P o r t l a n d ( Ç ^ ) , Gower-1
(Ç z £ 2 ) e GowÊt-2 (a 2 E 2 ). Essas hemoglobinas embriônicas n o r m a i s
são de p o u c a i m p o r t â n c i a na q u í m i c a clínica p o r q u e elas estão
presentes n o sangue fetal apenas n o p r i m e i r o trimestre.
C o m a m u d a n ç a da eritropoiese para o fígado e o baço, a
p r o d u ç ã o de h e m o g l o b i n a fetal ( H b F ) t e m início. A H b F (OC2Y2)
consiste e m duas cadeias a e y. Pequenas quantidades de hemo-
g l o b i n a adulta, H b A ( a 2 p 2 ) t a m b é m são produzidas, mas a H b F
p r e d o m i n a d u r a n t e o resto da v i d a fetal.
A m e d i d a que a m e d u l a óssea i n i c i a a p r o d u ç ã o de eritróci-
tos, a p r o d u ç ã o de H b A a u m e n t a . A o nascimento, o sangue fetal
c o n t é m 7 5 % de H b F e 2 5 % de H b A . A p r o d u ç ã o de H b F
d i m i n u i r a p i d a m e n t e d u r a n t e o p r i m e i r o ano de v i d a . E m
a d u l t o s n o r m a i s , menos de 1% da h e m o g l o b i n a é H b F . A dife-
rença entre h e m o g l o b i n a fetal e a d u l t a é m u i t o significativa. A
H b F t e m m a i o r afinidade pelo oxigênio do que a H b A . Assim,
na placenta, o oxigênio é l i b e r a d o da H b A materna, difunde-se
nos vilos coriônicos e liga-se à H b F . A l é m disso, 2,3-difosfoglice-
r a t o (2,3-DPG) não se liga à H b F e, p o r t a n t o , não pode d i m i n u i r
sua a f i n i d a d e pelo oxigênio.
AVALIAÇÃO DA SAÚDE MATERNA E FETAL
Para u m a boa assistência médica d u r a n t e a gravidez, a m u l h e r
deve consultar u m m é d i c o antes da concepção A avaliação pré-
concepção deve i n c l u i r (1) história médica, r e p r o d u t i v a e fami-
liar, (2) exame físico e (3) testes laboratoriais.
Testagem Laboratorial
O s seguintes testes são r e c o m e n d a d o s c o m o parte de u m a
avaliação pré-concepção: (1) h e m a t ó c r i t o , (2) t i p o sanguíneo e
c o m p a t i b i l i d a d e d o R h , (3) triagem de a n t i c o r p o a n t i e r i t r ó c i t o ,
(4) esfregaço de Papanicolaou, (5) urinálise, (6) t í t u l o anticorpos
anti-rubéola, (7) teste r á p i d o de reagina plasmática, (8) teste gono-
cócico, (9) estado de p o r t a d o r de fibrose cística, (10) a n t i c o r p o
c o n t r a o vírus da i m u n o d e f i c i ê n c i a h u m a n a ( H I V ) e (11) antí-
geno de superfície da hepatite B. D e p e n d e n d o dos riscos demo-
gráficos, a testagem pata distúrbios genéticos c o m o doença de
826 PARTE V Fisiopatologia
Tay-Sachs, talassemia e doença da célula falciforme pode ser
recomendada. U m a história de dieta cuidadosa é aconselhável.
Suplementação c o m ácido f ó l i c o deve ser recomendada para
reduzir o risco de defeitos d o t u b o n e u r a l .
A m a i o r i a das mulheres consulta o m é d i c o alguns dias após a
falta de menstruação q u a n d o suspeitam que p o d e m estar grávidas.
O teste u r i n á r i o de gravidez que mede a C G é usado para verificar
a gravidez. U m resultado positivo é e n c o n t r a d o em metade das
mulheres grávidas n o i n í c i o do atraso menstrual — cerca de 2
semanas após a concepção. Triagem para defeitos de t u b o neural
e para s í n d r o m e de D o w n deve ser oferecida a todas as pacientes
grávidas. A t é 2002, a triagem era recomendada na 16a a 18a
semana de gestação, mas, atualmente, a triagem da s í n d r o m e de
a 15
D o w n já é possível na 10 semana. O teste de tolerância à glicose
deve ser realizado nas semanas 24 a 28. A l g u n s médicos fazem a
triagem de pacientes para risco de trabalho de parto pré-termo
nas semanas 24 a 30. EmhoTa as mensurações de PL e estriol
t e n h a m sido usadas a n t e r i o r m e n t e para prever o bem-estar fetal,
tais testes são, agora, obsoletos para esse propósito. Os métodos
atuais de escolha para m o n i t o r a r o bem-estar fetal incluem (1) obser-
vação materna e Tegistro dos m o v i m e n t o s fetais, (2) exame de
ultra-som e (3) testes para m o n i t o r a r o r i t m o cardíaco fetal d u r a n t e
concentrações uterinas aleatórias o u m o v i m e n t o fetal.
Amostras Clínicas
M u i t a s amostras diferentes estão disponíveis para análise clínica
l a b o r a t o r i a l antes e d u r a n t e a gravidez. Essas amostras i n c l u e m
(1) sangue e soro paternos; (2) soro, sangue e u r i n a maternos;
(3) l í q u i d o a m n i ó t i c o o b t i d o p o r amniocentese o u a p a r t i r de
concentrados do f l u i d o na vagina após r u p t u r a das membranas
fetais; (4) vilos coriônicos; (5) sangue fetal o b t i d o p o r amostragem
sanguínea u m b i l i c a l percutânea e {6) tecido fetal o b t i d o p o r
biópsia.
A técnica de amniocentese é descrita n o C a p i t u l o 3. I n f o r -
mação a d i c i o n a l encontra-se na seção sobre testes para avaliar a
m a t u r i d a d e do p u l m ã o fetal, mais adiante neste capítulo. O
l í q u i d o a m n i ó t i c o é, às vezes, o b t i d o i m e d i a t a m e n t e após a
p u n ç ã o transvaginal das membranas abauladas. E possível usar
esse l í q u i d o para análise se ele não estiver m u i t o c o n t a m i n a d o
c o m sangue o u secreções vaginais. Os médicos devem considerar
seriamente a amniocentese para pacientes c o m membranas r o m -
pidas espontaneamente.
Pequenas amostras de tecido placentário (vilos coriônicos)
t a m b é m são usadas para análise. Elas são obtidas com u m cateter
entre a 9 a e a 12a semana de gestação. A s amostras de vilos cori-
ônicos t ê m sido usadas para (1) i d e n t i f i c a r os cromossomos fetais
(o cariótipo), (2) d e t e r m i n a r as atividades enzimáticas o u (3) detec-
tar as mutações de genes específicos. E possível realhar esse pro-
c e d i m e n t o mais cedo na gravidez d o que a amniocentese, mas ele
possui u m a taxa mais alta de perda fetal.
Diagnóstico e Datação da Gravidez
Os aspectos mais i m p o r t a n t e s do c o n t r o l e da gravidez são detec-
tar a gravidez e estabelecer estimativas acuradas da idade fetal Os
obstetras m e d e m a extensão da gravidez e m termos de semanas,
não trimestres.
O s testes quantitativos para C G n o sangue o u u r i n a são
usados p r i n c i p a l m e n t e paTa a c o n f i t m a ç ã o da gravidez. Os testes
u r i n á r i o s de C G n o r m a l m e n t e são suficientes para diagnosticar
a gravidez n o r m a l q u a n d o ela já passou da p r i m e i r a semana
depois do p r i m e i r o p e r í o d o m e n s t r u a l ausente. Porém, os testes
séricos de gravidez qualitativos detectam a gravidez mais cedo, e
os testes séricos quantitativos são úteis para descobrir problemas
no início da gravidez. Testes falso-positivos de C G sérica f o r a m
l.COO.OOO
d" 100.000
"s
p to.ooo
•3 .
« S 1.000
100
a
0 4 6 12 16 20 24 28 32 36 40
Semanas de Gestação
Figura 4 3 - 2 Concentração de gonadotrofina coriônica (CG) no
soro materno como uma função da idade da gestação. As linhas
representam o 2Ü, 50 c e 97° percentis. Os valores séricos maternas da 14a
a 25" semana são médias calculadas de 24.229 gestações de testagem
realizada nos ARUP Laboratories Inc., de janeiro a outubro de 1997.
(Redesenhado de Ashwood ER. Evaluating health and maturation of
the unborn: the role of the clinicai laboratory. Clin Chem
1992;38:1523-9. Permissão concedida por Clin Chem.)
o b t i d o s q u a n d o anticorpos a n t i m u r i n o s h u m a n o s ( H A M A ) o u
anticorpos heterófilos estão presentes. 2,6 E m caso de suspeita, o
soro deve ser testado usando-se u m métodos de C G diferente o u
a u r i n a deve ser testada.
Para estabelecer datas acuradas, os obstetras c o n t a m c o m
(1) história menstrual, (2) exame físico, (3) sons cardíacos fetais, (4)
ultra-sonografia e (5) detecção e quantificação da C G . Nas p r i -
meiras 8 semanas dé gravidez, a concentração de C G n o soro
m a t e r n o sobe geometricamente (Figura 43-2). Q u a n t i d a d e s detec-
táveis ( - 5 U l / L ) estão presentes em 8 a 11 dias após a concepção,
que é na terceira semana de gravidez, c o m o m e d i d o pelo L M P .
PaTa as mulheres c o m idade entre 18 e 40 anos, as concentrações
séricas de C G de ~ 5 U l / L o u maiores são consistentes c o m a
gravidez. Valores mais altos não são vistos c o m freqüência e m
mulheres mais velhas e não-grávidas, e acredita-se que sejam
causados pela secreção de C G pela hipófise. 1 3 As concentrações
em a p r o x i m a d a m e n t e metade das mulheres grávidas chegam a
25 U I / L n o p r i m e i r o dia do p e r í o d o m e n s t r u a l ausente. O p i c o
de concentração ocorre e m cerca de 8 a 10 semanas e aproxima-
se de 100.000 U I / L . Subseqüentemente, as concentrações de C G
começam a d i m i n u i r n o soro e na u r i n a , e n o f i n a l d o segundo
trimestre, u m a redução de 9 0 % d o pico da concentração n o r m a l -
m e n t e já ocorreu. A presença de gêmeos quase dobra as concen-
trações de C G .
COMPLICAÇÕES DA GRAVIDEZ
E m b o r a a m a i o r i a das gestações p r o g r i d a sem problemas, com-
plicações p o d e m surgir na mãe, na placenta o u n o feto.
Gravidez Anormal
As condições que acometem p r i n c i p a l m e n t e a mãe i n c l u e m
(1) gravidez ectópica, (2) biperêmese gravídica, (3) pré-eclâmpsia,
(4) S í n d r o m e H E L L P (hemólise, enzimas hepáticas elevadas e
contagens de plaquetas associadas à pré-eclâmpsia), (5) doenças
hepáticas, (6) doença de Graves e (7) doença h e m o l í t i c a d o
recém-nascido. O m é d i c o deve d i s t i n g u i r as mudanças anormais

em testes laboratoriais das mudanças fisiológicas normais indu-
zidas pela gravidez (Tabela 43-2).
Gravidez Ectópica e Ameaça de Aborto
Q u a n d o u m ovo fertilizado se implanta em outro local que não
seja o útero, a condição é denominada gravidez ectópica. A
maioria das implantações ocorre na trompa de Ealópio, mas elas
também podem ocorrer n o abdome, embora isso seja raro. A
ruptura tubária e a hemorragia são as complicações sérias mais
comuns da gravidez ectópica. Cerca de 25% das mulheres com
gravidez ectópica apresentam sintomas clássicos de (1) dor na
parte inferior do abdome, (2) sangramento vaginal e (3) massa
anêxial. De todas as mulheres com esses sintomas, cerca de 15%
têm uma gravidez ectópica e uma porcentagem menor tem u m
aborto espontâneo incompleto ou completo. U m a paciente
grávida tem aproximadamente uma chance em 200 de morrer
por causa de uma gravidez ectópica. O controle de uma gravidez
ectópica é cirúrgico (por laparoscopia) ou médico (com adminis-
tração intramuscular de metotrexato). A detecção precoce e o
controle apropriado da gravidez ectópica são os meios mais efi-
cazes de prevenir a morbidade e a mortalidade maternas.
O exame de ultra-som e as mensurações quantitativas de C G
séiica são úteis para identificar mulheres com gravidez ectópica
ou gravidez intra-uterina anormal. Essas condições quase sempre
produzem concentrações anormais de C G e ritmos lentos de
aumento. A l é m disso, as mensurações de progesterona são úteis
tanto individualmente quanto em combinação com C G .
Nos casos de gravidez ectópica, as concentrações de C G
chegam a 200.000 U I / L , com uma média geométrica de aproxi-
madamente 1.000 U l / L . As concentrações de C G dependem do
tamanho e da viabilidade do tecido trofoblástico. E m cerca de
1% das pacientes, a C G é < 5 U I / L . A testagem em serie dc C G
pode sei m u i t o útil. N a gravidez intra-uterina normal, durante
o período que vai da segunda até a quinta semana, a C G dobra
em cerca de 36 horas. Após 5 semanas de gestação, os valores
de C G dobram em intervalos de 2 a 3 dias. Nos casos de gravi-
dez ectópica ou de aborto espontâneo, as concentrações de C G
sobem mais lentamente ou quase sempre d i m i n u e m .
A concentração de progesterona sérica é quase sempre baixa
em mães com gestações anormais. U m a progesterona sérica < 6
n g / m L prevê u m resultado de gravidez anormal com 81% de
confiança paia mulheres com menos de 8 semanas desde a
ú l t i m a menstruação. Para as mulheres com sintomas clínicos de
gravidez anormal, a mensuração tanto de C G quanto de proges-
terona é mais preditiva de gravidez anormal que a mensuração
apenas de CG. Noventa e sete por cento das pacientes na oitava
semana com C G < 3.000 U I / L e progesterona < 12,6 n g / m L
têm u m resultado de gravidez anormal, enquanto aquelas com
C G > 3.000 U I / L ou progesterona > 12,6 n g / m L t ê m u m resul-
tado de gravidez normal. Apenas 8% das pacientes com gravidez
ectópica terão uma progesterona > 17,5 n g / m L .
Pré-eclâmpsia e Eciâmpsia
A pré-eclâmpsia é caracterizada por (1) hipertensão, (2) protei-
núria e (3) edema, normalmente ocorrendo n o final do segundo
trimestre ou no início do terceiro trimestre. Se a mãe desenvol-
ver convulsões, a condição é denominada eciâmpsia. O distúrbio
é caracterizado por deposição intravascular de f i b i i n a com sub-
seqüente dano ao órgão-alvo. A maioria das mortes é causada
por complicações no sistema nervoso central, mas o fígado
também pode ser alvo de prejuizo. O dano causado ao fígado é
isquêmíco. Elevações moderadas na alanina aminotransferase
(ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ocorrem, normal-
mente 4 a 10 vezes o limite de referência superior. Complicações
Distúrbios da Gravidez CAPÍTULO 43 827
hepáticas, i n c l u i n d o (1) hemorragia, (2) mfarto e (3) insuficiên-
cia hepática fulminante, podem ocorrem e precisam de parto
prematuro.
Síndrome HELLP
A síndrome H E L L P ocorre em 0,1% das gestações. As caracte-
rísticas mais prevalentes são trombocitopenia e coagulação intra-
vascular disseminada (DIC). A maioria dos casos ocorre entre a
27a e 36a semana de gestação, mas também pode ocorrer n o
pós-parto. As mulheres normalmente apresentam (1) dor epigás-
trica ou no quadrante superior direito, (2) mal-estar, (3) náusea,
(4) v ô m i t o e (5) dor de cabeça. Icterícia ocorre em 5 % das
pacientes. As atividades da lactato desidrogenase (LD) podem
estar m u i t o altas, e as atividades de A L T e A S T estão geralmente
2 a 10 vezes acima dos seus limites de referência superiores. O
tratamento é o parto. O controle pós-parto da paciente pode
exigir plasmaférese ou transplante de órgão. As taxas de recor-
rência são de 3% a 27%.
Doença Hepática
H á muitos distúrbios hepáticos próprios da gravidez. Dentre eles
estão (1) hiperêmese gravídica, (2) colestase da gravidez e (3) e
fígado adiposo da gravidez. Esses distúrbios devem ser distingui-
dos das mudanças fisiológicas normais da gTavidez (Tabela 43-2).
As mudanças significativas normalmente observadas na gravidez
incluem uma redução dilucional na albumina sérica e uma ele-
vação da fosfatase alcalina placentária (ALP). Notavelmente,
(1) b ilirru b in a total, (2) 5'-nucleotidase, (3) y-glutamikransferase
( G G T ) , (4) A L T e (5) A S T estão inalteradas em mães com gesta-
ções normais. Mudanças nesses analitos refletem doença hepa-
tobiliar.
Hiperêmese Gravídica
A hiperêmese gravidica é caracterizada por náusea e v ô m i t o e,
em casos graves, desidratação e subnutrição. Normalmente,
ocorre no primeiro trimestre. Q u a n d o a hiperêmese causa desi-
dratação, valores anormais da enzima hepática — geralmente
menos de quatro vezes o limite de referência superior — são
observados em aproximadamente 5 0 % das pacientes. Hiperbi-
lirrubinemia leve pode ocorrer. N o entanto, doença hepática
significativa não ocorre, e os resultados de biópsia hepática são
normais. Bebês que nascem abaixo do peso são comuns, espe-
cialmente em mulheres que desenvolvem subnutrição.
Colestase da Gravidez
A colestase da gravidez geralmente ocorre no terceiro trimestre e
é manifestada clinicamente por pruridos difusos e, em 20% a 60%
das pacientes, por ictericia. As características típicas da colestase,
incluindo fezes pálidas e urina escura, estão presentes e duram até
o parto. As mulheres que experimentam colestase enquanto
tomam contraceptivos orais geralmente desenvolvem colestase na
gravidez. A concentração de bilirrubina sérica Taramente excede
5 m g / d L . A A L P está tipicamente 2 a 4 vezes o limite de referên-
cia superior. As atividades enzimáticas de A L T e A S T estão leve-
mente elevadas. Pode haver u m tempo de protrombina aumen-
tado devido à má absorção de vitamina K. Embora alguns médicos
recomendem ácidos biliares séricos, esse teste é raramente neces-
sário para o diagnóstico. A condição, em si, é benigna, mas está
associada a risco aumentado de parto prematuro e morte fetal. Há
recorrência em gestações subseqüentes.
Esteatose Hepática da Gravidez
A esteatose hepática da gravidez ocorre em uma de 7.000 gesta-
ções. Embora a causa exata seja desconhecida, esse distúrbio
828 PARTE V Fisiopatologia
ocorre com m u i t o mais freqüência em mulheres que têm o feto
afetado por distúrbio na oxidação de ácido graxa.' A doença
geralmente ocorre na 37a semana e se manifesta clinicamente
pelo desenvolvimento rápido de (1) mal-estar, (2) náusea, (3) vômito
e (4) dor abdominal. Elevações leves —'' fnenos de seis vezes os
limites de referência superiores — da aminotransferase ocorrem
com a atividade de A S T normalmente maior que a de ALT. A
b i l i r r u b i n a sérica geralmente está > 6 m g / d L , e hipoglicemia
severa com ameaça à vida pode ocorrer. A hiperuri cernia, prova-
velmente da destruição tecidual e da insuficiência renal, é carac-
terística. A histologia hepática mostra infiltração adiposa aguda
com pouca necrose ou inflamação. Caso não seja tratada, ocorre
insuficiência hepática fulminante com encefalopatia. O trata-
mento é a interrupção imediata da gravidez, tempo no qual a
recuperação rápida normalmente ocorre. A mortalidade infantil
e materna é de aproximadamente 20%. A recorrência em gesta-
ções subseqüentes é m u i t o rara.
Doença Hepática na Gravidez Nãa-Relacionada à Gravidez
A gravidez não impede a aquisição ou o agravamento de doença
hepática não-relacionada à gravidez. Portanto, a colesrase durante
a gravidez pude indicar a presença de (1) hepatotoxicidade indu-
zida por droga, (2) cirrose biliar primária, (3) síndrome de Dubin-
Johnson ou (4) colelitíase {Capítulo 36).
A hepatite virai ocorre com a mesma freqüência na gravidez
que seria esperada em u m gtupo de idade comparável. As mulhe-
res que adquirem hepatite B no final da gravidez ou que são
portadoras crônicas podem transmitir a doença a seus bebês. Isso
é especialmente provável se a mãe for positiva para HBeAg. O
resultado na criança varia de hepatite fulminante (rara e geral-
mente em mães positivas para anti-HBe) a hepatite branda e a
hepatite crônica (resultado mais c o m u m em 90% das mulheres
infectadas cronicamente). Todas as mulheres grávidas devem
fazer uma triagem para hepatite B com HBsAg. Caso sejam posi-
tivas, seus bebês devem ser imunizados com globulina específica
e vacina contra hepatite B. Os bebês nascidos de mães positivas
para hepatite C normalmente possuem anticorpos transmitidos
passivamente por vários meses, mas a transmissão da hepatite
ativa é rara. C o m o não há tratamento conhecido para o recém-
nascido, a triagem da infecção por vírus da hepatite C não é
recomendada.
Doença de Graves Neonatai
O eixo tireoidiano-hipofisáTio fetal funciona independentemente
do eixo da mãe na maioria dos casos. C o n t u d o , se a mãe tiver
doença de Graves preexistente (Capítulo 44), é possível que seus
auto-anticorpos consigam atravessar a placenta e estimular a glân-
dula tireóide fetal. Logo, é possível que o feto desenvolva hiper-
tireoidismo. A triagem com anticorpos anti-receptores para T S H
é ú t i l para avaliar a doença de Graves fetal ou materna.
Doença Hemolítica do Recém-nascido
A doença hemolítica do recém-nascido ( H D N ) é u m distúrbio
hemolítico fetal causado pelos anticorpos maternos direcionados
contra antígeno na membrana eritrocitária fetal. Os sinônimos
comumente usados para esse distúrbio são (1) doença de isoimtmi-
zaçãa, (2) doença isoimime do Rh, (3) doença Rh ou (4) isoimunização
(FRh). Qualquer u m do grande número de antígenos de superfí-
cie de eritrócito — R h (CDE), A , B, Kell, Duffy, K i d d e outros —
pode ser responsável pela hemólise isoimune. Q u a n d o grave, o
distúrbio é conhecido como eritToblastose fetal e é uma ameaça à
vida do feto e do recém-nascido. A causa mais c o m u m da doença
grave é a sensibilização de uma mulher D-negativa. Devido à forte
associação entre a concentração de bilirrubina, a idade gestacio-
nal e a gravidade da doença, a avaliação dn líquido amniótico
para b i l i r r u b i n a é ú t i l (discutido mais adiante).
A sensibilização, ou produção de anticorpo materno, pode
ocorrer em resposta ã transfusão sanguínea ou à gravidez na qual
o feto tenha u m antígeno celular sanguíneo que a mãe não tenha.
Embora se considere que os compartimentos sanguíneos fetal e
materno estejam separados durante a gestação normal, pequenos
nÚmeTOS de eritrócitos estão continuamente ganhando acesso à
circulação materna. E m algumas mulheres, esse desafio antigê-
nico è suficiente para provocar a produção de anticorpos. Expo-
sições com grande carga antigênicas podem resultar de hemorra-
gia fetal transplacentária causada por (1) aborto espontâneo ou
induzido, (2) gravidez ectópica ou (3) parto. Quanto maior for a
hemorragia materno-fetal, maior a probabilidade de a mãe res-
ponder ao desafio desenvolvendo anticorpos. Outros antígenos
do sistema R h — C, c, E, e — podem estimular a formação de
anticorpo, mas são bem menos potentes.
A IgG materna produzida é ativamente transportada para o
feto através da placenta. Quando uma mulher sensibilizada está
grávida de u m feto RhD-positivo, os anticorpos causam a destrui-
ção dos eritrócitos fetais. A anemia fetal impõe uma carga extra
no coração fetal para forneceT suprimento adequado de oxigênio
para o tecido fetal. A anemia estimula a medula fetal e a eritro-
poiese medular no fígado e no baço para repor os eritrócitos
destruídos. A eritropoiese extramedular destrói os hepatócitos e
leva à produção aumentada de albumina sérica, além de d i m i n u i r
a pressão oncótica n o espaço intravascular. Essas mudanças,
quando graves, levam à insuficiência cardíaca congestiva e ao
edema fetal generalizado, com ascite e efusões pleurais e pericar-
diais. Q u a n d o a condição fetal atinge esse grau de deterioração,
ela é denominada hidropsia fetal e apresenta u m prognóstico
m u i t o grave. O edema e as efusões são prontamente observados
por exame de ultra-som. Q u a n d o essas mudanças são observadas
e não há intervenção terapêutica, a morte uterina ocorre em
tempo relativamente curto.
Profilaxia
U m a imunoglobulina anti-RhD, R h o G A M ( O r t h o Clinicai Diag-
nostics, Raritan, N J . ) , vem sendo usada nos Estados Unidos
desde 1968, e outros produtos similares foram introduzidos n o
final da década de 1971. U m a dose de 300 pg é administrada
intramuscularmente em uma mãe potencialmente exposta a
15 m L o u menos de eritrócitos fetais RhD-positivos após (1) aborto,
(2) hemorragia materno-fetal, (3) amniocentese, (4) amostra de
vilos coriônicos ou (5) parto. O uso de imunoglobulina R h D tem
sido responsável pela redução dramática na incidência de H D N .
Além da reconhecida hemorragia fetal transplacentária, o sangra-
mento materno-fetal não detectado durante uma gravidez aparen-
temente normal pode levar à sensibilização. Portanto, a adminis-
tração de imunoglobulina R h D na 28a semana de gestação é reco-
mendada para mulheres negativas para R h D . Apesar dessa profi-
laxia imune, u m pequeno número de gravidez sensibilizada conti-
nua ocorrendo.
Controle Clinico de Mães Sensibilizadas
Para identificar mulheres sensibilizadas, uma triagem aloanti-
corpo é feita na primeira consulta pré-natal. Se u m anticorpo
para u m antígeno de eritrócito for identificado, o título é deter-
minado. O título crítico para anti-RhD depende do laboratório,
normalmente 1:8 a 1:32, embora os estudos de título crítico
sejam bem desiguais. Para todas as mulheres sensibilizadas, o
fenótipo do eritrócito paterno é determinado. Se o pai for RhD-
negativo, estudos de acompanhamento não são necessários. Se
ele for D-positivo, então sua zigosidade fenotípica do fator R h é

estimada (a g e n o t i p a g e m provavelmente será usada n o f u t u r o ) .
Se o g e n ó t i p o R h p a t e r n o for heterozigoto para D , então o
estado R h D do feto precisa ser d e t e r m i n a d o . O l í q u i d o a m n i ó -
tico é coletado p o r amniocentese para genotipagem R h D fetal
usando a amplificação através da reação e m cadeia da polimera.se
(PCR). Para se prevenir c o n t r a u m falso-negativo causado p o r
u m rearranjo d o gene R h D p a t e r n o ( o c o r r e n d o em cerca de
1,5% dos caucasianos), o pai t a m b é m deve ser genotipado. U m a
ocorrência f r e q ü e n t e naqueles c o m ancestrais africanos é u m
pseudogene R h D ; o paciente é R h D - n e g a t i v o na sorologia, mas
R h D - p o s i t i v o n o g e n ó t i p o . Se o feto for R h D - g e n ó d p o - p o s i t i v o ,
a mãe (que é R h D - n e g a t i v o sorologicamente) deve ser testada
para g e n ótipo R h D .
Para as mães sensibilizadas c o m u m feto em risco, a titulação
é feita n o soro m a t e r n o todos os meses até a 24 2 semana de
gestação; daí e m diante, a cada 2 semanas. Se u m t í t u l o crítico
a n t i - D for detectado, mensurações c o m ultra-som D o p p l e r são
usadas para d e t e r m i n a r o p i c o da velocidade d o f l u x o sanguíneo
na artéria cerebral m e d i a n a d o feto. U m a velocidade mais alta
é u m forte indicador de anemia fetal. A l é m disso, amniocentese é
realizada para avaliar a concentração de b i l i r r u b i n a n o l í q u i d o
a m n i ó t i c o . N a prática, é possível avaliar o grau de hemólise em
gestações sensibilizadas, m e d i n d o a absorvância dos p i g m e n t o s
de b i l i r r u b i n a n o l í q u i d o a m n i ó t i c o e classificando os resultados
e m três zonas c o m base na idade gestacional. O p r o c e d i m e n t o
f o i o r i g i n a l m e n t e d e n o m i n a d o AOD450, mas A A ^ o é agora o
t e r m o preferido. Esse m é t o d o é descrito mais adiante neste
c a p i t u l o , na seção Testes Laboratoriais. A titulação é indicada a
cada 10 a 14 dias. Se AA450 subir o u se nivelar n o 80 ü p e r c e n t i l
cia zona 2 na curva de Liley, u m a amostra de sangue fetal é
indicada. A amostragem sanguínea u m b i l i c a l guiada p o r ultra-
som é realizada para d e t e r m i n a r (1) o t i p o sanguíneo fetal, (2) o
h e m a t ó c r i t o , (3) a t r i a g e m a n t i c o r p o , (4) a contagem de reticu-
lócitos e (5) a b i l i r r u b i n a total. Transfusão sanguínea intravascu-
lar i n t r a - u t e r i n a p o d e ser feita se indicada. Caso t e n h a o c o r r i d o
maturação pulmonar fetal ( n o r m a l m e n t e em 35 semanas o u
mais), o p a r t o é i n d i c a d o .
Doença Trofobíástica
As determinações da C G sérica são m u i t o úteis para m o n i t o r a r
pacientes c o m neoplasias derivadas de células germinativas o u
tumores p r o d u z i n d o C G , c o m o e m carcinoma de p u l m ã o . O
uso de C G nessas doenças é d i s c u t i d o n o C a p í t u l o 20.
A n o m a l i a s Fetais
A s anomalias fetais que são parcialmente detectáveis pela t r i a g e m
do soro m a t e r n o i n c l u e m (1) defeitos d o t u b o n e u r a l aberto,
(2) s í n d r o m e de D o w n e (3) trissomia d o 18. C o n t u d o , d e v i d o
à triagem de u m grande n ú m e r o de gestações e ao interesse em
outras condições fetais e em suas possíveis associações c o m as
concentrações de analitos séricos m a t e r n o s a n o r m a i s , muitas
associações entre condições raras e resultados de triagem f o r a m
publicadas.
Defeitos do Tubo Neural
Os defeitos d o t u b o n e u r a l são anormalidades que o c o r r e m cedo
n o desenvolvimento e m b r i ô n i c o . E m 19 dias após a fertilização,
a área destinada a f o r m a r o sistema nervoso central (cérebro e
m e d u l a espinal) diferenciou-se em u m a placa de células. Essa
placa então se enrola e suas bordas se f u n d e m , f o r m a n d o u m
t u b o n e u r a l que penetra mais p r o f u n d a m e n t e n o e m b r i ã o para
se desenvolver b e m p r ó x i m o à pele das costas. A formação d o
t u b o n e u r a l está n o r m a l m e n t e completa e m 4 semanas após a
fertilização. A não-fusão do t u b o n e u r a l leva a defeitos perma-
Distúrbios da Gravidez CAPÍTULO 43 829
nentes n o desenvolvimento do cérebro, da m e d u l a espinal o u
de ambos. Esses defeitos são d e n o m i n a d o s (1) anencefalia,
(2) memngomielocele ( c o m u m e n t e d e n o m i n a d a de e s p i n h a b í f i d a )
e (3) encefalocele. A deficiência de ácido f ó l i c o está associada à
freqüência a u m e n t a d a de defeitos do fechamento d o t u b o
n e u r a l . Por exemplo, as estimativas a t r i b u e m 7 0 % o u mais de
todos os defeitos do t u b o n e u r a l à deficiência de ácido f ó l i c o .
Desde 1997, os p r o d u t o s de grãos nos Estados U n i d o s e n o
C a n a d á são fortificados c o m 140 pg de ácido f ó l i c o / 1 0 0 g, mas
n ã o é provável que a q u a n t i d a d e a d i c i o n a d a seja suficiente para
r e d u z i r a prevalência de nascimentos em mais de 3 0 % . A s orga-
nizações c o m o M a r c h o f D i m e s estão c o n d u z i n d o campanhas
vigorosas para educar as m u l h e r e s sobre a necessidade da suple-
mentação de ácido fólico antes da gravidez, c o m o r e c o m e n d a d o
pelos Centers for Disease C o n t r o l a n d Prevention. A m a i o r i a
dos suplementos v i t a m í n i c o s c o n t é m os 400 p g de ácido fólico
r e c o m e n d a d o s d i a r i a m e n t e pelas autoridades.
A prevalência de defeitos d o t u b o neural aberto varia c o m
fatores c o m o (1) localização geográfica (maior n o leste dos
Estados U n i d o s , m e n o r n o oeste), (2) raça ( m e n o r e m afro-ame-
ricanos), (3) etnicidade (maior na Escócia irlandesa), (4) h i s t ó r i a
f a m i l i a r ( m a i o r c o m nascimentos anteriores de i n d i v í d u o s afeta-
dos) e (5) peso m a t e r n o ( m a i o r e m mulheres obesas), A i n c i d ê n -
cia para os Estados U n i d o s é 1 ( u m ) defeito do t u b o n e u r a l em
1-000 gestações (cerca de 1 (um) e m 2.000 para cada defeito
i n d i v i d u a l ) . Cerca de 9 5 % dos casos de m e n i n g o m i e l o c e l e s e
quase todos os casos de a n e n c e f a l i a são abertos, sem pele reco-
b r i n d o , e, p o r t a n t o , estão e m c o m u n i c a ç ã o direta c o m o l í q u i d o
a m n i ó t i c o . Logo, as proteínas séricas d o feto n o r m a l m e n t e pre-
sentes n o l í q u i d o a m n i ó t i c o e m concentrações baixas g a n h a m
acesso ao l í q u i d o a m n i ó t i c o em grandes quantidades. A concen-
tração elevada de A F P n o l í q u i d o a m n i ó t i c o leva a quantidades
aumentadas na circulação m a t e r n a . C o n s e q ü e n t e m e n t e , cerca
de 9 0 % dos defeitos do t u b o n e u r a l são detectados p o r t r i a g e m
de A F P 110 soro m a t e r n o - H
Síndrome de Down
A s í n d r o m e de D o w n é o d i s t ú r b i o sério mais c o m u m dos cro-
mossomos autossômicos, o c o r r e n d o e m 1 ( u m ) em 800 nasci-
m e n t o s c o m vida. L i m a cópia extra da região d o braço l o n g o
q 2 2 . 1 ao q22.3 d o c r o m o s s o m o 21 resulta em u m f e n ó t i p o
c o m p o s t o p o r (1) retardo m e n t a l de m o d e r a d o a grave, (2) hipo-
t o n i a , (3) defeito cardíaco c o n g ê n i t o e (4) p e r f i l facial achatado.
O autossomo é o m e n o r c r o m o s s o m o , formando cerca de 1,7%
do genoma h u m a n o . C o m mais freqúência, u m a criança afetada
possui três cópias do c r o m o s s o m o 21 (i. e., trissomia d o 21), mas
5 % dos casos são causados p o r translocações e 1 % dos casos são
e m mosaicos. A o s 25 anos de idade, o risco ao n a s c i m e n t o é
cerca de 1 ( u m ) em 1.000. O risco a u m e n t a l e n t a m e n t e até a
idade de 30 anos e a p a r t i r daí a u m e n t a c o n s t a n t e m e n t e à
m e d i d a que a idade da mãe avança (Figura 43-3); aos 4 0 anos,
o risco é 1 ( u m ) em 90.
Trissomia do 18
A trissomia do 18 (síndrome cie Edwards) é causada p o r u m evento
não-disjuntivo durante a meiose que resulta e m u m feto c o m u m a
cópia extra do cromossomo 18. E m b o r a a trissomia ocorra em
apenas 1 (um) e m 8.000 nascimentos, ela, provavelmente, é o
defeito cromossômico mais c o m u m n o m o m e n t o da concepção.
A m u d a n ç a dramática na prevalência é o resultado de u m a taxa
de perda fetal m u i t o elevada t a n t o n o período de 8 semanas
( ~ 8 0 % ) q u a n t o d u r a n t e o segundo e terceiro trimestres (outros
7 0 % ) . A p r o x i m a d a m e n t e 2 5 % dos fetos afetados possuem espinha
b í f i d a o u onfalocele. H á u m a taxa de secção cesariana aka para
830 PARTE V Fisiopatologia

Segundo
20- Trimestre
c Espinha Bífida Aberta
Termo
§
T~ 50- Não afetada
c
5 100-
Q
05
TJ MO-
(D Anencefaiia
E
2
Tl MO
c
(/)
(D 1000-
<y>
8
JS 2000-
a.
15 20 25 30 35 40 45
0,2 0.3 0.5 1 2 3 5 10 20 30 50 80
Idâde Materna (anos)
AFP Sérica Materna (MoM)

Figura 4 3 - 3 Relação entre idade materna e risco de gravides afetada

Figura 43-4 Distribuição das medidas de a-fe to proteína (AFP) em
com sindrome de Down. Linha tracejada, risco no segundo trimestre;
gestações não afetadas com espinha bífida ou anencefaiia.
linha sóíicífl, tisco no termo. Linfia vertical aos 35 anos de idade é o
ponto de corte usado para selecionar mulheres com risco aumentado
com base na idade materna.

inteicostais. A doença se agrava nos dias seguintes, p i o r a n d o n o

terceiro o u q u a r t o dia de vida. Os bebês c o m risco de desenvolver
casos não diagnosticados. A p ó s o nascimento, metade dos bebês R D S são tratados c o m administração i n t r a t r a q u e a l de surfactante
morre nos primeiros 5 dias e 9 0 % d e n t r o de 100 dias. exógeno i m e d i a t a m e n t e ao nascerem.

Parto Pré-termo TRIAGEM SÉRICA MATERNA PARA DEFEITOS

A p r i n c i p a l causa de m o r b i d a d e e m o r t a l i d a d e neonatais nos
Estados U n i d o s é o p a r t o p r é - t e r m o , c o m 3 0 0 . 0 0 0 a 500.000
casos a cada ano. O s bebês que nascem antes da 37" semana de
gestação quase sempre desenvolvem s í n d r o m e da angústia respi-
r a t ó r i a (RDS) e n o r m a l m e n t e nascem abaixo do peso (< 2.500 g).
A l g u n s nascem b e m abaixo d o peso (< 1.500 g). D e acordo c o m
o N a t i o n a l C e n t e i f o r H e a l t h Statistics, e m 1993, 7 , 2 % de todos
os bebés nascidos vivos nos E U A estavam abaixo de peso e 1,3%
b e m abaixo do peso. A m a i o r i a desses bebês f i c o u em unidades
de terapia intensiva a u m custo de até U $ 3 . 5 0 0 por dia. A causa de
parto pré-termo é desconhecida.
Maturidade do Pulmão Fetal
A R D S , t a m b é m d e n o m i n a d a doença da membrana hialina, é o
p r o b l e m a c r i t i c o mais c o m u m e n c o n t r a d o n o t r a t a m e n t o clínico
de recém-nascidos pré-termo. A i n c i d ê n c i a m u n d i a l de R D S é de
1 % nos nascimentos de bebês vivos e de 10% a 1 5 % nos bebês
nascidos vivos pré-termo (< 37 semanas o u < 2.500 g). O risco de
R D S é f o r t e m e n t e relacionado c o m a idade gestacional na época
do nascimento: 1% e m 37 semanas, 2 0 % em 34 semanas e 6 0 %
e m 29 semanas. E m 2000, a R D S m a t o u p o u c o mais de 1.000
bebês nos Estados U n i d o s . Os bebês afetados precisam de oxigê-
n i o s u p l e m e n t a r e de ventilação mecânica pata p e r m a n e c e r e m
adequadamente ventilados. O d i s t ú r b i o é causado p o r u m a defi-
ciência do surfactante pulmonar. E m p u l m õ e s n o r m a i s , o surfac-
tante cobre o epitélio alveolar e responde às mudanças n o v o l u m e
alveolar, r e d u z i n d o a tensão na superfície da parede alveolar
d u r a n t e a expiração. Q u a n d o a q u a n t i d a d e de surfactante é defi-
ciente, m u i t o s dos alvéolos e n t r a m em colapso na expiração,
i n f l a n d o excessivamente o restante das vias aéreas. O processo é
c o n h e c i d o c o m o atelectasia focal. O s p u l m õ e s vão e n d u r e c e n d o
progressivamente, e o sangue que f l u i nos leitos capilares não é
oxigenado. D u r a n t e as primeiras horas de vida, os bebês afetados
desenvolvem (1) t a q u i p n é i a c o m o u sem cianose, (2) dilatação e
c u r v a t u r a nasal para fora, (3) chiado e x p i r a t ó r i o e (4) retrações
FETAIS
N o i n í c i o da década de 1970, as mães portadoras de fetos afeta-
dos c o m defeito d o t u b o neural aberto apresentavam a u m e n t o
na concentração de A F P no SOTO e n o l í q u i d o a m n i ó t i c o . As
concentrações n o soto e m gestações afetadas e não afetadas, n o
e n t a n t o , eram bastante coincidentes. Isso i n d i c o u que a A F P
sérica m a t e r n a seria ú t i l apenas c o m o teste de triagem i n i c i a l para
i d e n t i f i c a r mulheres c o m alto risco de terem fetos afetados (Figura
43-2). Essas mulheres então precisavam ser encaminhadas para
p r o c e d i m e n t o s diagnósticos c o m o (1) ultra-som de alta resolução
e, se indicada, (2) amniocentese para mensuração de A F P e ace-
tilcolinesterase n o l í q u i d o a m n i ó t i c o . U m grande esrudo colabo-
rativo c o n d u z i d o n o R e i n o U n i d o e m 1977 H m o s t r o u que a
t r i a g e m de A F P sérica m a t e r n a para defeitos do t u b o n e u r a l
aberto n o segundo trimestre de gravidez era possível, e o r e l a t ó r i o
f i n a l forneceu estimativas do desempenho da triagem em termos
de taxas de detecção e de falso-positivos. U m a história f a m i l i a r de
defeitos d o t u b o n e u r a l e m qualquer dos pais a u m e n t a de 5 a 15
vezes o risco de que o feto seja afetado. M a i s de 9 0 % de todos
os bebês c o m defeitos d o t u b o neural, n o e n t a n t o , nascem de
pais não-suspeitos que não t ê m fator de risco r e c o n h e c i d o para
o d i s t ú r b i o . A testagem de A F P sérica materna, p o r t a n t o , f o r n e c e
u m m é t o d o de triagem d i s p o n í v e l a todas as m u l h e r e s para
i d e n t i f i c a r gestações c o m alto risco o u para estimar o risco rela-
tivo de se ter u m feto c o m defeito do t u b o n e u r a l aberto. N a
década de 1980, o uso de A F P sérica m a t e r n a para t r i a g e m de
defeitos d o t u b o n e u r a l aberto tornou-se u m a prática-padrão nos
Estados U n i d o s . O (1) A m e r i c a n College o f O b s t e t r i c i a n s a n d
Gynecologists, (2) a A m e r i c a n Society o f H u m a n Genetics e (3)
a A m e r i c a n Academy o f Pediatrics publicaram declarações apoiando
seu uso.
E m 1984, u m a grande expansão na triagem b i o q u í m i c a pré-
n a t a l f o i possível q u a n d o u m a associação entre a A F P sérica
m a t e r n a n o segundo trimestre e a s í n d r o m e de D o w n f o i rela-
tada. As concentrações de A F P sérica materna estão cerca de 2 5 %

mais baixas na s í n d r o m e de D o w n d o que em gestações não
afetadas. D e m o d o significativo, descobriu-se q u e esta associação
i n d e p e n d e da idade materna. A n t e s dessa descoberta, o ú n i c o
teste de triagem de s í n d r o m e de D o w n d i s p o n í v e l era perguntar
à m u l h e r a sua idade. A m n i o c e n t e s e e cariotipagem eram reco-
mendadas às mulheres c o m 35 anos de idade o u mais velhas na
época d o parte. A triagem de s í n d r o m e de D o w n usando a idade
m a t e r n a t e m c o m o base o a u m e n t o d o risco de se ter u m bebê
c o m s í n d r o m e de D o w n à m e d i d a que a idade m a t e r n a a u m e n t a
(Figura 43-2). A i n d e p e n d ê n c i a das mensurações de A F P sénea
m a t e r n a e da idade m a t e r n a estabeleceu a possibilidade de ofe-
recer u m m é t o d o de triagem às m u l h e r e s mais jovens, nas quais
a m a i o r i a dos casos de s í n d r o m e de D o w n ocorre, A triagem de
A F P sérica m a t e r n a para s í n d r o m e de D o w n t a m b é m i n t r o d u z i u
o conceito de usar o risco, em vez de a concentração de analitos,
corno a triagem d i s p o n í v e l p a t a i d e n t i f i c a r mulheres de alto
risco.
Estudos adicionais m o s t r a r a m q u e estriol não-conjugado
(uEj) e C G são suficientemente d i s c r i m i n a t ó r i o s e independentes
para serem adições úteis na triagem de s í n d r o m e de D o w n n o
segundo trimestre. Por exemplo, o UE3 está cerca de 2 5 % mais
baixo em gestações c o m s í n d r o m e de D o w n , e as concentrações
de C G , cerca de duas vezes mais altas. E m 1988, f o i proposto u m
m é t o d o para c o m b i n a r a idade materna c o m as mensurações
desses três analitos (o teste t r i p l o ) e m u m a estimativa ú n i c a do
risco para s í n d r o m e de D o w n . A s s i m c o m o c o m a triagem de
AFP, o risco, em vez dos p r ó p r i o s valores dos analitos, é a variável
da triagem. O teste t r i p l o f o i projetado para detectar 6 0 % das
gestações c o m s í n d r o m e de D o w n , i d e n t i f i c a n d o 5 % de todas as
mulheres grávidas c o m o t e n d o u m resultado positivo n o teste de
triagem (desempenho baseado em gestações datadas pelo L M P ) .
A u t i l i d a d e do teste t r i p l o f o i c o n f i r m a d a em 1992 p o r dois
estudos intervencionais. s A mensuração da i n i b i n a dimérica
t a m b é m se m o s t r o u ú t i l para ser adicionada ao teste t r i p l o ,
a u m e n t a n d o a taxa de detecção em 8 % a 10%. a Esse "teste quá-
d r u p l o " tornou-se a triagem pré-natal mais c o m u m . M a i s da
metade dos participantes da Pesquisa de T r i a g e m de FP M a t e r n a
de proficiência externa, a d m i n i s t r a d a pelo College o f A m e r i c a n
Pathologists, oferece o teste q u á d r u p l o , i n c l u i n d o todos os
grandes laboratórios de referência nos Estados U n i d o s .
Descobriu-se q u e u m a expansão a d i c i o n a l da triagem pré-
n a t a l é possível c o m a d e s c o b e r t a dc que a trissomia do 18 em
fetos t e m u m padrão característico n o teste triplo que difere do
padrão da síndrome de D o w n . Nas gestações c o m trissomia do 18,
as concentrações de A F P e u E 3 estão baixas, mas as concentra-
ções de C G t a m b é m estão m u i t o baixas, Isso é o inverso da
s í n d r o m e de D o w n , na q u a l as mensurações de C G estão altas,
Logo, é improvável q u e as gestações c o m trissomia do 18 obte-
n h a m estimativas de risco alto para s í n d r o m e de D o w n .
A p l i c a ç ã o Clínica da Triagem Pré-natal
A t u a l m e n t e , é prática c o m u m oferecer t r i a g e m sérica materna
para mulheres de todas as idades. C o n t u d o , p o d e ser p r u d e n t e
c o n t i n u a r oferecendo a opção de amniocentese às mulheres mais
velhas p o r q u e a amniocentese ainda é considerada por alguns
profissionais c o m o u m c u i d a d o - p a d i ã o . Recentemente, a pro-
porção de mulheres grávidas c o m 35 anos de idade o u mais
velhas a u m e n t o u de 5 % para 14% d o total, e cerca de metade
(até 2 0 % ) de todos os casos de s í n d r o m e de D o w n ocorreu nesse
grupo. 1 0 Se todas essas mulheres fizessem amniocentese, desco-
brir-se-ia que u m a em cada 150 teria u m a gravidez c o m s í n d r o m e
de D o w n . E m contraste, o teste q u á d r u p l o n o segundo trimestre
detecta 8 0 % dos casos c o m s í n d r o m e de D o w n c o m apenas 5 %
a 6 % das mulheres o b t e n d o u m teste de triagem positivo q u a n d o
Distúrbios da Gravidez CAPÍTULO 43 831
a triagem é aplicada e m mulheres grávidas de todas as idades. 8
Acredita-se que a p r o x i m a d a m e n t e u m a em cada 35 mães classi-
ficadas c o m o de alto risco terão u m feto c o m s í n d r o m e de
Down.
A triagem sérica materna usando o teste t r i p l o às vezes p r o d u z
u m padrão de resultados mais baixos para AFP, C G e uE 3 . Esse
padrão i n d i c a u m risco a u m e n t a d o para trissomia d o 18.
Múltiplo da Mediana
O m ú l t i p l o da m e d i a n a ( M o M ) é a estatística usada para n o r m a -
lizar os valores dos analitos. A etapa i n i c i a l para calcular u m
M o M é desenvolver u m c o n j u n t o de valores medianos para cada
semana (ou dia) de gestação, u s a n d o os p r ó p r i o s valores das
análises laboratoriais m e d i d o s na p o p u l a ç ã o a ser tríada. Os
resultados de testes i n d i v i d u a i s são, então, expressos c o m o M o M ,
dividindo-se cada resultado de teste i n d i v i d u a l pela m e d i a n a
para a semana gestacional relevante. Essa convenção f o i original-
m e n t e desenvolvida c o m o u m m e i o de levar em consideração as
grandes diferenças entre os centros nos valores das análises de
A F P observados no estudo colaboratívo de 1977 n o R e i n o
Unido. 1 ' 1 C o n v e r t e r os resultados das análises para unidades do
M o M t a m b é m contrabalança c o m a elevação constante na con-
centração de A F P n o soro m a t e r n o d u r a n t e o segundo trimestre
e c o m a redução correspondente nos valores de A F P n o l í q u i d o
a m n i ó t i c o , p e r m i t i n d o o uso de u m a ú n i c a estatística para
expressar os resultados. Subseqüentemente, descobriu-se que os
valores do M o M t a m b é m p o d i a m ser ajustados para levar em
consideração o u t r o s fatores (p. ex., peso e raça maternos) q u e
afetam m a t e r i a l m e n t e os valores dos analitos. O M o M é agora
m u n d i a l m e n t e usado para converter os valores dos analitos em
u m a u n i d a d e interpretativa, além de ser o p o n t o de p a r t i d a para
calcular os riscos para defeitos d o t u b o neural, s í n d r o m e de
D o w n e trissomia do 18.
Triagem para Defeito do Tubo Neural Usando
a-Fetoproteína Sérica Materna
A triagem pré-natal baseada na p o p u l a ç ã o teve i n í c i o n o f i n a l da
década de 1970, c o m o uso de mensurações de A F P sérica
m a t e r n a para i d e n t i f i c a r m u l h e r e s c o m risco a u m e n t a d o de
t e r e m u m feto c o m defeito do t u b o n e u r a l aberto. H E m b o r a seja
possível usar o risco específico da paciente na t r i a g e m de defeitos
d o cubo n e u r a l aberto, quase todos os laboratórios d e f i n e m u m
resultado positivo na triagem c o m A F P n o p o n t o de corte do
M o M f i x a d o o u acima. U m a triagem considerada ó t i m a é reali-
zada entre a 16â e a 18â semana c o m p l e t a de gestação, m o m e n t o
em que as distribuições dos resultados para gestações afetadas e
não afetadas estão e m suas diferenças máximas, e há t e m p o
adequado para estudos de a c o m p a n h a m e n t o . Os dois p o n t o s de
corte do M o M da A F P mais c o m u m e n t e usados nos Estados
U n i d o s são 2,0 e 2,5 M o M , p r o d u z i n d o taxas positivas na
triagem de 3 % a 5 % e de 1% a 3 % , respectivamente. A taxa
positiva i n i c i a l mais baixa e m 2,5 M o M está associada à taxa de
detecção reduzida para espinha b í f i d a : 7 0 % a 7 5 % , comparados
c o m 8 0 % a 8 5 % em 2,0 M o M . U m a pesquisa norte-americana
descobriu q u e 5 2 % dos laboratórios usam 2,5 M o M c o m o p o n t o
de corte, 3 0 % usam 2,0 M o M , c o restante usa p o n t o s dc corte
entre esses dois valores.
A s m u l h e r e s que t ê m resultado p o s i t i v o n o teste de triagem
de defeitos do t u b o n e u r a l aberto são encaminhadas para acon-
selhamento genético -e testes adicionais. A l g u n s programas soli-
c i t a m u m a segunda amostra para resultados m o d e r a d a m e n t e
elevados (2,0 a 3,0 M o M ) para r e p e t i r e m o teste. Se o resultado
do segundo teste de A F P não estiver elevado, a m u l h e r é consi-
derada negativa nesta triagem. Se o resultado c o n t i n u a r elevado,
 832 PARTE V Fisiopatologia

a paciente é e n c a m i n h a d a para teste adicional. A p ó s o aconse-
l h a m e n t o genético para (1) explicar os resultados dos testes,
(2) f o r n e c e i mais i n f o r m a ç õ e s sobre o d i s t ú r b i o e (3) descrever
os riscos e os benefícios da testagem adicional, u m exame de
ultra-som de baixa resolução é r e c o m e n d a d o para verificar a
idade gestacional e para i d e n t i f i c a r outras possíveis razões p a i a
os resultados d o teste de A F P a u m e n t a d a (p. ex., perda fetal
recente e gêmeos). Para pacientes cujo resultado para A F P séTica
elevada não pode ser explicado, recomenda-se amniocentese para
mensuração de A F P n o l í q u i d o a m n i ó t i c o e de acetilcolinesterase
( A C h E ) , ultra-som de alta resolução, o u ambos.
Comparadas c o m o soro m a t e r n o , as concentrações de A F P
no l í q u i d o a m n i ó t i c o em gestações afetadas c o m defeitos d o t u b o
n e u r a l aberto estão b e m distantes das gestações normais. N o
e n t a n t o , as dosagens de A F P n o l i q u i d o a m n i ó t i c o não são, em
si, u m diagnóstico, p o r causa dos resultados falso-positivos. Se o
l í q u i d o a m n i ó t i c o estiver c o n t a m i n a d o c o m u m a q u a n t i d a d e
ainda que m í n i m a de sangue fetal, é possível que 2 % a 3 % dos
resultados sejam falsamente positivos. Todos os resultados anor-
mais de A F P n o l i q u i d o a m n i ó t i c o devem ser c o n f i r m a d o s c o m
mensuração de A C h E . A c o m b i n a ç ã o de A F P e de A C h E n o
l i q u i d o a m n i ó t i c o é v i r t u a l m e n t e u m diagnóstico para defeitos
d o t u b o neural aberto.
O ultra-som de alta resolução quase sempre c o n f i r m a o diag-
nóstico q u í m i c o de u m defeito d o t u b o neural. A anencefaiia é
p r o n t a m e n t e identificável e o diagnóstico p o r ultra-som de
espinha b í f i d a aberta é consideravelmente m e l h o r a d o c o m a
presença de dois achados cranianos, os sinais de " l i m ã o " e
" b a n a n a " . O diagnóstico p o r u l t r a - s o m de defeitos d o t u b o n e u r a l
aberto é agora tão confiável que é usado c o m freqüência para
diagnosticar mulheres c o m A F P sérica m a t e r n a elevada sem
esperar p o r mensurações do l í q u i d o a m n i ó t i c c .
Triagem para Síndrome de Down Usando Testes
Bioquímicos Múltiplos
A s combinações mais c o m u n s dos testes b i o q u í m i c o s n o soro
m a t e r n o n o segundo trimestre usados para tr i ar a s í n d r o m e de
D o w n nos Estados U n i d o s são o teste t r i p l o (idade materna em
c o m b i n a ç ã o c o m mensurações de AFP, uE 3 e C G ) e o teste quá-
d r u p l o (que adiciona i n i b i n a d i m é r i c a A [ D I A ] ) . A s medidas de
cada analito são feitas e m u m a ú n i c a amostra sérica (a mesma
usada para triagem de defeito dn rnho n e u r a l aberto) e os resul-
tados nas unidades de massa são convertidos em M o M para a
semana ( o u dia) a p r o p r i a d a de gestação. Esse valor de M o M é,
então, ajustado para outras variáveis, c o m o idade materna e raça.
Os riscos de s í n d r o m e de D o w n específicos para a paciente são,
então, calculados usando-se os valores de M o M ajustados, junta-
m e n t e c o m a idade materna n o p a r t o , utilizando-se u m a l g o r i t m o
q u e usa distribuições gaussianas m u l t i v a r i a d a s sobrepostas. O
risco f i n a l de s í n d r o m e de D o w n , e não os p r ó p r i o s valores d o
analito, é a variável da triagem sobre a q u a l as decisões clínicas
serão tomadas.
A detecção e os índices falso-positivos alcançados d e p e n d e m
de m u i t o s fatores, i n c l u i n d o (1) a c o m b i n a ç ã o escolhida, (2) o
p o n t o de corte escolhido, (3) o m é t o d o de datação usado para
estabelecer a idade gestacional e (4) as idades maternas das
mulheres que estão sendo testadas. A Tabela 43-3 apresenta u m
resumo d o i m p a c t o desses fatores e m u m a h i p o t é t i c a cooTte de
m u l h e r e s c o m a distribuição das idades maternas encontradas
nos Estados U n i d o s e m 2000. 8 M u i t o s laboratórios nos Estados
U n i d o s usam o teste t r i p l o (AFP, UE3, C G ) e u m p o n t o de corte
equivalente ao risco de u m a m u l h e r c o m 35 anos de idade (1:270
n o segundo trimestre o u 1:350 a t e r m o ) . Nesse p o n t o de corte e
c o m o uso dos dados d o L M P para estimar a idade gestacional,
o teste t r i p l o apresenta u m a taxa positiva i n i c i a l de 6 , 6 % e u m a
taxa de detecção de 7 0 % . Se as gestações f o r e m datadas p o r ultra-
som, a taxa de detecção a u m e n t a para 7 4 % e o índice positivo
na triagem cai levemente para 6 , 5 % . E m vez disso, alguns labo-
ratórios escolhem u m p o n t o de corte para o risco, para o b t e r u m
índice positivo i n i c i a l de a p r o x i m a d a m e n t e 5 % ( 4 , 6 % na tabela
c o m datação do L M P ) . Esse í n d i c e mais baixo ocorre n o p o n t o
de corte da triagem n o segundo trimestre, que corresponde a u m
risco de 1:190 (risco n o t e r m o 1:250) e está associado à taxa de
detecção de 6 5 % . Se as mensurações da D I A ( i n i b i n a d i m é r i c a
A ) f o r e m adicionadas ao teste t r i p l o , a taxa de detecção a u m e n t a
para cerca de 7 8 % , e o índice positivo i n i c i a l d i m i n u i para 5 , 1 %
(datação do L M P e m u m p o n t o de corte para o risco de u m a
m u l h e r r o m 35 anos de idade). A tabela d e m o n s t r a c o m o as
escolhas da c o m b i n a ç ã o de testes e o p o n t o de corte para o risco
afetam a detecção e os índices positivos da triagem.
As mulheres que t ê m u m resultado p o s i t i v o n o testes de
triagem de s í n d r o m e de D o w n são n o r m a l m e n t e encaminhadas
para aconselhamento genético e testagem adicional. D e p o i s do
aconselhamento, u m exame c o m ultra-som de baixa resolução
p o d e ser r e c o m e n d a d o c o m o m e i o para verificar a idade gesta-
c i o n a l e i d e n t i f i c a r outras possíveis razões para o resultado posi-
tivo do teste. U m a das razões mais c o m u n s para o risco aumen-
t a d o de s í n d r o m e de D o w n é a idade gestacional superestimada.
A t é u m terço das mulheres c o m resultados positivos na triagem
q u e são datadas pelo L M P terá gestações m u i t o recentes para u m a
triagem confiável (< 15 semanas) o u será reclassificado c o m o de
baixo risco após revisão da idade gestacional p o r ultra-som. 9 Para

TABELA 43-3 Estimativas das Taxas de Detecção {DR) para S í n d r o m e de D o w n , dos índices Falso-positivos (FPR) e das Chances
de Estar Afetada A d m i t i n d o u m Resultado Positivo (DARP) e m Três Valores de Pnrito de Corte do Risco para
1 C o m b i n a ç õ e s Selecionadas de Marcadores Séricos Maternos e e m D o i s M é t o d o s de Datação
SEGUNDO TRIMESTRE

Ponto de Corte Idade Materna e DR ( % ) FPR ( % ) D A P R (1 : N )

do Risca (termo) Marcadores Séricas LMP US LMP US LMP US

1 5 0 (200) AFP, UE 3 , CG 61 67 3,6 3,7 43 40

AFP, UE 3 , CG, DIA 68 71 2,8 2,9 30 29

1 9 0 (250) AFP, UE 3 , CG 65 70 4,6 4,7 51 49

AFP, UE 3 , CG, D I A 71 74 3,5 3,7 36 36

2 7 0 (350) AFP, UE 3 , CG 70 74 6,6 6,5 69 64

AFP, UE 3 , CG, DIA 75 78 5,0 5,1 48 48

LMP, Idade tia gestação estimada desde o último período menstrual; US, idade gestacional estimada por medidas de ultra-som
, AFP, tt-fetoproteÍTi/l] UE 3J estriol nâo-conjugãdo,
CG, gonadotrofina coriônica, DIA, inibina dimérica A.

as mulheres que c o n t i n u a m c o m risco aumentado depois do
exame de ultra-som, recomenda-se amniocentese para obtenção
de células fetais para cariotipagem. E m b o r a alguns achados ao
ultra-som n o segundo trimestre estejam associados à síndrome
de D o w n , o p r o c e d i m e n t o não é diagnóstico. O ú n i c o m e i o de
diagnosticar a síndrome de D o w n é via determinação do carió-
t i p o do feto. C o n t u d o , os benefícios de diagnosticar precisa-
mente u m a anormalidade cromossômica no inicio da gestação
devem ser avaliados contra o potencial de prejudicar u m feto
n o r m a l durante a amniocentese. Esse procedimento invasivo
contém u m risco pequeno, mas real, de prejudicar o feto ou de
causar aborto espontâneo. M e s m o u m a amniocentese realizada
por obstetra experiente usando ultra-sonografia como guia t e m
uma taxa de p e i d a fetal relacionada c o m o procedimento de
aproximadamente 1 (um) em 200. Dado que 1 (uma) em 50
mulheres c o m resultados positivos inexplicados na triagem (alto
risco) terá u m feto com uma anormalidade cromossômica, a
recomendação de u m procedimento invasivo é razoável.
Triagem para Trissomia do 18 Usando Testes
Múltiplos
A trissomia do 18 é o menos c o m u m dos três distúrbios consi-
derados para triagem sérica no segundo trimestre. Ela t a m b é m
é a menos compatível c o m a vida. Por essas razões, é d i f í c i l jus-
tificar u m programa de triagem exclusivamente dedicado à iden-
tificação pré-natal da trissomia do 18. Klo entanto, dado que os
analitos séricos já estão sendo medidos para triagem de sín-
drome de D o w n e defeitos do tubo neural aberto, acrescentar
uma interpretação adicional desses analitos para quantificar o
risco de trissomia do 18 fetal é justificável. C o n t u d o , desde que
a prevalência da trissomia do 18 é u m décimo da prevalência da
síndrome de D o w n , a porcentagem de mulheres identificadas
como positivas na triagem deve ser correspondentemente mais
baixa que a porcentagem para síndrome de D o w n . U m algo^
r i t m o baseado no risco mostrou que em u m p o n t o de corte n o
segundo trimestre de 1:100, 6 0 % das gestações c o m trissomia
do 18 poderiam ser identificadas, com cerca de 0 , 5 % das mulhe-
res ohtendo u m a triagem positiva inicial. Esse algoritmo irá
identificar 1 (um) feto c o m trissomia do 18 para cada 16 amnio-
centeses que resultam do programa. As mulheres c o m risco
superior ao p o n t o de corte especificado são encaminhadas para
aconselhamento genético e testagem adicional.
Estabelecimento dos Valores da Mediana
Específicos da População e do Teste
U m a das responsabilidades mais importantes do laboratório de
triagem pTé-natal é estabelecei os valores de mediana específicos
da população e do kit para cada analito usado na triagem ou
mostrar que os valores da mediana obtidos de outras fontes são
apropriados. Erros relativamente pequenos nos valores da
mediana já tiveram impacto desproporcional sobre a precisão do
risco calculado e sobre o n ú m e r o de mulheres identificadas
como positivas na triagem. Os valores medidos nas mesmas
pacientes e nas mesmas amostras na testagem de proficiência
diferem entre métodos em 5 % a 2 0 0 % j dependendo do analito
medido. Os valores da mediana não são, p o r t a n t o , diretamente
transferíveis entre os grupos de reagentes de diferentes métodos.
Os valores da mediana t a m b é m diferem entre laboratórios
mesmo q u a n d o a mesma metodologia é empregada. Essas dife-
renças são causadas por fatores como o método e a confiabili-
dade da datação gestacional, a raça, o peso materno e até as
mudanças sutis na instrumentação do teste o u as mudanças nos
números dos lotes dos fabricantes de reagentes o u de calibrado-
res. Os valores da mediana devem ser rotineiramente monitora-
Distúrbios da Gravidez CAPÍTULO 43 833
dos e atualizados q u a n d o necessário. Os valores da mediana
fornecidos em bulas para A F P não são aceitáveis por muitas das
razões descritas anteriormente. Os métodos para determinar os
valores da mediana são discutidos no Tietz Textbook of Clinicai
Cfiemistry and Molecular Diagnostics.3
A l g u ns laboratórios usam medianas "específicas do dia", em
vez de medianas semanais. E m b o r a as gestações individuais não
possam ser seguramente datadas em u m dia específico, há uma
mudança consistente no dia-a-dia nas concentrações de analitos
se u m grupo de mulheres grávidas for observado.
Os laboratórios devem atualizar os valores da mediana existen-
tes em várias situações. Por exemplo, diferenças significativas nos
valores das mesmas amostras da paciente são comuns quando se
usa u m novo lote de reagentes ou reagentes de fabricantes diferen-
tes. Nesse caso, a relação entre o novo e o velho método é estabe-
lecida por analise de regressão dos valores medidos nas mesmas
amostras da paciente, c o m o descrito anteriormente. 1 Se u m ajuste
periódico for necessário, o laboratório deve escolher cuidadosa-
mente as características da população a ser usada (p. ex., raça,
método de datação e período de tempo) e verificar que o teste tem
fornecido resultados consistentes durante o período de tempo de
interesse. Isso é obtido com m o n i t o r a m e n t o rotineiro da média
do M o M durante algum tempo (monitoramento epidemiológico),
como será discutido em detalhes posteriormente.
Ajustes para Fatores que Influenciam as
Mensurações de Analitos
A triagem pré-natal para defeitos do t u b o neural aberto e sín-
drome de D o w n é otimizada quando cada concentração de
analito de uma m u l h e r é comparada com outras mulheres (o
grupo de referência) que sejam "similares" a ela.7 A l é m da idade
gestacional, essa "similaridade" se estende para outros fatores
que mostraram afetar as concentrações do analito, i n c l u i n d o
(1) peso materno, (2) raça, (3) diabetes dependente de insulina
( I D D ) e (4) gravidez m ú l t i p l a . N a prática, o uso desses fatores
aumenta a especificidade da interpretação. Esses fatores são
levados em consideração q u a n d o se divide o valor do M o M da
paciente pelo fator correspondente da razão dos valores do M o M
encontrado naquelas sem o fator para os valores do M o M naque-
las c o m o fator. U m a metanálise dos dados que apoiam as
seguintes recomendações f o i publicada. 1
Peso Materno
A medida que o peso materno aumenta, a concentração média
dos valores do analito d i m i n u i , talvez porque uma quantidade
fixa do analito seja diluída c o m o aumento do volume sanguíneo
materno. Por exemplo, as mulheres c o m mais peso têm, em
média, valores de A F P menores e têm menos probabilidade que
as mulheres c o m menos peso de serem positivas na triagem de
defeitos do tubo neural. S e m levar o peso materno em conside-
ração, a triagem é menos eficaz em mulheres mais pesadas,
p o i q u e seus valores do M o M estão inapropriadamente baixos.
A importância de se ajustar os valores do M o M da AFP para o
peso é reforçada por estudos mostrando que u m a m u l h e r mais
pesada tem o risco aumentado em 3 a 4 vezes para espinha bífida
aberta. O efeito do peso t a m b é m é significativo para C G e D I A ,
mas menos significativo para uE> O peso materno é levado em
consideração, ajustando-se os valores de M o M para cada m u l h e r
por u m fator correspondente ao valor dn M o M esperado para a
média de mulheres' com seu peso. Esses fatores são empirica-
mente derivados da população triada de uma maneira que seja
similar à derivação da concentração média do analito para cada
idade gestacional. Portanto, cada laboratório deve derivar seus
próprios fatores de ajuste d o peso materno para cada analito
834 PARTE V Fisiopatologia
porque o peso médio materno pode ser diferente daquele visto
era outros laboratórios. Esses fatores de ajuste devem ser aplica-
dos apenas sobte a variação do peso materno na qual eles se
mostraram apropriados. Pot exemplo, se pouco ou n e n h u m dado
estiver disponível para derivar fatores de ajuste para mulheres
com peso acima de 120 kg, então o laboratório deve ter cautela
ao extrapolar fatores para essas mulheres a partir de dados sobre
mulheres com pesos inferiores. Os laboratórios devem limitar a
faixa de ajuste usando limites de truncamento superiores (e infe-
riores). Se o peso de uma mulher estiver fora desses limites, o
ajuste deve ser aplicado como se a mulher estivesse n o limite
respectivo.
Raça Materna
As mulheres afro-americanas possuem concentrações de AFP e
C G séricas 10% a 15% mais altas que as encontradas em mulhe-
res caucasianas 1 O ajuste para essa diferença c o b t i d o calculando-
se o valor do M o M para mulheres afro-americanas usando-se
medianas derivadas da população caucasiana e depois dividindo
o M o M resultante pelo fator correspondente à razão entre os
valores nas duas populações (i e., 1:10). Por exemplo, se uma
mulher afro-ameTicana tiver u m M o M de AFP sérica materna de
1,60 calculado usando-se os valores da mediana de uma popula-
ção caucasiana, seu M o M ajustado é 1,45 (1,60/1,10). Embora
haja pouca evidência de que a prevalência de nascimentos com
síndrome de D o w n específica da idade difira com a raça, há forte
evidência de que a prevalência de nascimentos com defeitos do
tubo neural aberto em mulheres afro-americanas seja metade ou
menos da metade da prevalência em mulheres caucasianas da
mesma região geográfica. Portanto, em qualquer suposto M o M
da AFP sérica materna, uma mulher afro-americana tem metade
do risco de uma mulher caucasiana de ter uma gravidez afetada
por u m defeito do tubo neural aberto.
Diabetes Dependente de Insulina
Há relatos de que os valores da AFP sérica materna em mulheres
com I D D anterior à gravidez são sistematicamente mais baixos
em cerca de 20%. 7 Essa diferença é considerada dividindo-se o
valor do M o M computado em mulheres com I D D por 0,8 — a
razão dos valores da AFP sérica materna encontrada nas duas
populações. Após o ajuste, a proporção de mulheres com I D D
n o p o n t o de corte ou acima de qualquer ponto de corte deve ser
aproximadamente igual àquela encontrada na população geral.
Informação atual sugere que as concentrações de AFP sérica
materna não estão alteradas entre as mulheres com diabetes
gestacional, mesmo que a insulina seja subseqüentemente neces-
sária mais tarde na gravidez.
Não há forte evidência de que a taxa de nascimentos com
síndrome de D o w n em mulheres com I D D seja muito diferente
daquela da população geral. C o n t u d o , há evidência de que a
prevalência de nascimentos com defeitos do tubo neural aberto é
superior em até u m fator de 5. Logo, em uma determinada con-
centração do M o M da AFP, as mulheres com I D D estão em risco
substancialmente maior para defeitos do tubo neural aberto que
a população geral. Isso pode ser considerado diminuindo-se n
ponto de corte do M o M da AFP de 2,0 para 1,5, por exemplo.
E m mulheres com I D D , os M o M s de uE 3 e C G estão em
média 8 % e 7% mais baixos, respectivamente, do que em mulhe-
res não-diabéticas. 7 Essas diferenças são pequenas, e se elas serão
ou não usadas terá pouco impacto no risco resultante de sín-
drome de Down. O impacto da I D D sobre os resultados da D I A
é mais variável, variando de 0,91 M o M a 1,17 M o M (média ava-
liada de 1,06 M o M ) , e o ajuste ainda não f o i confirmado.
Gravidez de Gêmeos e Defeitos do Tubo Neural
As concentrações da AFP sérica materna em gestações de gêmeos
são quase o dobro (2,0 M o M ) das concentrações encontradas em
gestações únicas. 1 Entre as gestações únicas com espinha bífida
aberta, o M o M da mediana da AFP sérica é cerca de 3,5.14 Por-
tanto, a AFP sérica materna esperada na gravidez de gêmeos afetada
com espinha bífida aberta pode estar em torno de 4,5 M o M (1,0
M o M do feto não afetado e 3,5 M o M do feto com espinha bífida
aberta). O desempenho da triagem em gestações de gêmeos não
irá, portanto, ser tão efetivo como nas gestações únicas, já que as
distribuições de AFP estão menos separadas. E m cerca de 5 % das
gestações de gêmeos afetadas, ambos os gêmeos estão afetados e
espera-se que o desempenho da triagem seja bem próximo daquele
para gestações únicas.
Gravidez de Gêmeos e Triagem de Síndrome de Down
O cálculo do risco de sindrome de D o w n requer o conhecimento
das distribuições dos valores dus analitos para todos OS testes
analisados tanto na gravidez não afetada quanto na afetada. Essas
distribuições estão bem definidas para AFP, uE 3 e D I A em gesta-
ções únicas e, portanto, os TÍSCOS confiáveis já foram calculados.
As distribuições desses analitos também estão disponíveis para a
gravidez de gêmeos não afetada por sindrome de D ow n; as médias
dos M o M s em gravidez de gêmeos não afetada para AFP, UE3,
C G e D I A ficam em torno de 2,0, 1,7, 1,9 e 2,0, respectiva-
mente.' Há poucos dados disponíveis para as concentrações
desses analitos em gestações de gêmeos afetadas com síndrome
de D o w n . U m a complicação extra é que, em aproximadamente
u m terço das gestações, ambos os gêmeos estarão afetados (mono-
Zlgóticos) e, em dois terços, apenas u m gêmeo estará afetado
(dizigótico). A triagem será menos efetiva quando apenas u m dos
gêmeos estiver afetado. Dados publicados indicam que a preva-
lência em gestações de gêmeos é similar àquela encontrada em
gestações únicas.
Devido a essas limitações, o cálculo do risco, ainda que apro-
ximado (às vezes denominado pseudo-risco), para gravidez de
gêmeos, é possível. Isso é obtido dividindo-se o valor do M o M
para cada analito pela média correspondente encontrada na gra-
videz de gêmeos não afetada. O risco para a gravidez de gêmeos
é, então, computado da mesma forma que para as gestações
únicas. O mesmo ponto de corte usado para identificar as mulhe-
res com gestações únicas também é usado para identificar as
mulheres com gestações de gêmeos.
Esse protocolo de triagem de gêmeos (1) classifica correta-
mente as gestações de alto risco às de risco mais baixo e (2) produz
uma taxa posiriva na rriagem similar à taxa encontrada para ges-
tações únicas em qualquer ponto de corte admitido na triagem.
O pseudo-risco de síndrome de D o w n , entretanto, pode não estar
correto, e recomenda-se que esse risco não seja rotineiramente
comunicado. Deve-se informar às mulheres positivas na triagem
com gestações de gêmeos que o resultado dos seus testes as colo-
caram em u m grupo de alto risco, mas que seus riscos reais são
incertos. A interpretação do risco para trigêmeos e gestações múl-
tiplas não é recomendada devido aos poucos dados disponíveis.
Outros Testes e Combinações de Testes
H á relatos de que vários outros analitos séricos maternos estão
associados à síndrome de D o w n durante o segundo trimestre,
i n c l u i n d o as subunidades da C G alfa e beta livres e o antígeno
trofoblasto invasivo (ITA, também denominado C G hiperglico-
silada). U m estudo retrospectivo concluiu que o I T A sérico
poderia substituir a C G ou a CG{3 livre em u m quadro de mul-
tianalitos.

Triagem de Síndrome de Down no Primeiro
Trimestre de Gravidez
A m a i o r i a dos programas de triagem r e c o m e n d a testar as mães
entre a 16- e a 18a semana de gestação, mas poderão aceitar
amostras coletadas entre a 15a e a 20 a semana o u mais tarde. Fazer
a triagem após a 20 a semana de gestação p e r m i t e p o u c o t e m p o
para testes adicionais e a u m e n t a a d i f i c u l d a d e na tomada de
decisão pelo casal. M u i t o s pacientes escolheriam fazer a triagem
de s í n d r o m e de D o w n d u r a n t e o p r i m e i r o trimestre de gravidez
(10 a 13 semanas de gestação). A triagem n o p r i m e i r o trimestre
é, às vezes, baseada em (1) teste sérico, (2) ultra-som o u (3) ambos.
Os valores séricos maternos da proteína A plasmática associada
à gravidez (PAPP-A) são baixos, e os valores da CG(3 livre, eleva-
dos, nos casos de s í n d r o m e de D o w n . E m combinação c o m a
idade materna, esses dois testes séricos p r o d u z e m u m a taxa de
detecção de 67%, c o m u m a taxa de falso-positivo de 5%. 1 1 O
desempenho dessa triagem é i n f e r i o r ao da triagem d o teste quá-
d r u p l o n o segundo trimestre e não é r o t i n e i r a m e n t e recomen-
dado. A s mensurações p o r ultra-som da translucidez nucal ( N T ) ,
espaço subcutâneo entre a pele e a espinha cervical, estão aumen-
tadas em m u i t o s fetos c o m s í n d r o m e de D o w n . As medidas de
N T aumentadas t a m b é m são u m achado inespecífico para muitas
anormalidades estruturais do feto e, p o r t a n t o , são úteis apenas
c o m o u m teste de triagem. Por exemplo, as mensurações de N T
sozinhas detectam 6 8 % dos casos de s í n d r o m e de D o w n , c o m
u m a taxa positiva na triagem de 5 % , fazendo da N T o m e l h o r
teste ú n i c o de triagem descrito até o m o m e n t o .
N e m os achados de ultra-som n e m os testes séricos n o pri-
m e i r o trimestre possuem p o d e r p r e d i t i v o suficiente para serem
usados sozinhos. U m teste c o m b i n a d o está a m p l a m e n t e dispo-
nível na E u r o p a e sua oferta vem a u m e n t a n d o nos Estados
U n i d o s . Sua taxa de detecção é de 8 5 % , c o m u m a taxa positiva
na triagem de 5 % . Para serem confiáveis, as mensurações de
N T devem ser realizadas e m centros de referência especializados
que e m p r e g u e m profissionais capacitados para ultra-sonogra-
fias, que t e n h a m passado p o r t r e i n a m e n t o rigoroso e partici-
pado de programas de c o n t r o l e de qualidade atuais. O ultra-som
clínico r o t i n e i r o não é adequado para se obter medidas, Se a
testagem diagnostica n o p r i m e i r o trimestre for realizada, ela
deverá i n c l u i r amostra de v i l o c o r i ô n i c o . A amostra de v i l o
c o n ô n i c o é menos segura que a amniocentese realizada n o
segundo trimestre de gravidez, e p o d e não estar p r o n t a m e n t e
disponível. Se u m a paciente f o r tríada para s í n d r o m e de D o w n
n o p r i m e i r o trimestre, a triagem de r o t i n a para defeitos d o t u b o
n e u r a l aberto usando A F P sérica materna n o segundo trimestre
precisa ser recomendada.
Combinando a Triagem no Primeiro e Segundo
Trimestres em um Único Teste integrado
Existe u m teste integrado que c o m b i n a o m e l h o r dos testes n o
p r i m e i r o e segundo trimestres e que evita a m a i o r i a das limitações
de u m a única triagem n o p r i m e i r o trimestre. C o m essa aborda-
gem, as mensurações de N T e PAPP-A são feitas n o p r i m e i r o tri-
mestre, mas não interpretadas o u trabalhadas até o segundo
trimestre. N o segundo trimestre, u m a segunda amostra sérica é
extraída e o teste q u á d r u p l o , realizado. Os resultados para os seis
testes ( N T , PAPP-A, AFP, uE 3 , C G e D I A ) são combinados em
uma única estimativa de risco para interpretação n o segundo tri-
mestre. Essa abordagem detecta 8 7 % dos casos de s í n d r o m e de
D o w n c o m u m a taxa de falso-positivo de apenas 1%. n
Relatório de Resultados Individuais
O r e l a t ó r i o da triagem sérica materna deve conter as seguintes
informações: (1) as concentrações e os valores d o M o M dos
Distúrbios da Gravidez CAPÍTULO 43 835
analitos m e d i d o s , (2) o risco estimado de s í n d r o m e de D o w n
( j u n t o c o m os riscos para outras anormalidades, c o m o trissomia
do 18), (3) u m a interpretação positiva o u negativa na triagem e
(4) u m a interpretação da i n f o r m a ç ã o que inclua possíveis ações
adicionais. A i n f o r m a ç ã o f o r n e c i d a pelo m é d i c o deve i n c l u i r
(1) data de coleta da amostra, (2) identificação c o m o p r i m e i r a
o u segunda amostra, (3) data do L M P o u idade gestacional p o r
ultra-som, (4) data de n a s c i m e n t o da mãe (ou idade), (5) h i s t ó r i a
f a m i l i a r relevante, (6) n ú m e r o de fetos (se conhecido), (7) raça
m a t e r n a e (8) presença o u ausência de diabetes m a t e r n o que
precise de i n s u l i n o t e r a p i a .
Calculando Riscos Individualizados Específicos da
Paciente com o Uso de Mensurações Bioquímicas
O cálculo de u m risco i n d i v i d u a l i z a d o (risco especifico da
paciente) para u m a d e t e r m i n a d a c o n d i ç ã o é o b t i d o convertendo-
se o risco a priori para essa c o n d i ç ã o a chances, m u l t i p l i c a n d o
essas chances p o r u m a razão de probabilidade calculada usando-se
as medidas do analito na m u l h e r (chances da paciente = chances
a priori x razão de p r o b a b i l i d a d e ) e convertendo-se as chances da
paciente a risco. Essa equação básica é usada para calcular o risco
específico da paciente para defeitos d o t u b o neural, s í n d r o m e
de D o w n , trissomia d o 18 o u outras condições nas quais as
distribuições dos testes para a p o p u l a ç ã o não afetada e afetada
t e n h a m sido definidas. O risco a priori f o i o b t i d o de estudos
epidemiológicos que avaliaram a prevalência para a c o n d i ç ã o
considerada. Por exemplo, a idade de u m a m u l h e r é usada para
d e f i n i r seu risco a priori de ter u m feto c o m s í n d r o m e de D o w n .
A razão de p r o b a b i l i d a d e é d e t e r m i n a d a pelo cálculo da razão
das elevações nas distribuições sobrepostas das populações afe-
tadas e não afetadas para qualquer valor de M o M especificado.
Q u a n d o testes m ú l t i p l o s são usados, u m a única razão de proba-
b i l i d a d e é calculada usando-se as distribuições sobrepostas para
cada testagem, mas c o m a correlação entre os testes levada em
consideração. Detalhes completos sobre o cálculo dos riscos
estão disponíveis. 3
Uso de Monitoramento Epidemiológico no
Controle de Qualidade
N a triagem pré-natal, a u n i d a d e i n t e r p r e t a t i v a para cada analito
é o M o M , que considera variáveis c o m o idade gestacional, peso
m a t e r n o , raça e I D D . Expressar esses resultados e m M o M s
p e r m i t e o cálculo de u m risco específico da paciente para sín-
d r o m e de D o w n . U m a das causas mais c o m u n s d o desempenho
l a b o r a t o r i a l i n s u f i c i e n t e é o uso i n c o r r e t o dos valores das media-
nas, o u p o r q u e esses valores são i n a p r o p r i a d o s para o kit que
está sendo usado o u p o r q u e o c o r r e r a m mudanças sistemáticas
nos valores dos testes. O desempenho i n s u f i c i e n t e t a m b é m pode
ocorrer q u a n d o u m kit não é específico ou é relativamente
impreciso. Assegurar que os valores das medianas (e p o r extensão
os valores do M o M ) sejam precisos é u m a das responsabilidades
mais i m p o r t a n t e s d o l a b o r a t ó r i o de triagem. Detalhes sobre
m o n i t o r a m e n t o e p i d e m i o l ó g i c o estão disponíveis. 3 1 0
Teste de Proficiência Externa
Todos os laboratórios que realizam t r i a g e m pré-natal devem par-
ticipar de u m programa de testagem de proficiência externa que
d i s t r i b u i amostras desconhecidas que r e f l e t e m as concentrações
de analitos encontrados p e r t o da metade do segundo trimestre de
gravidez. Esses programas t a m b é m avaliam a capacidade do labo-
r a t ó r i o para (1) converter valores de analitos a M o M usando os
p r ó p r i o s valores das medianas do laboratório, (2) fazer recomen-
dações de triagem, (3) fazer ajustes para variáveis que i n f l u e n -
ciam os valores dos analitos e (4) calcular os riscos específicos da
836 PARTE V Fisiopatologia
paciente. Dois desses programas de testagem de proficiência
externa para triagem pré-natal estão atualmente disponíveis nos
Estados Unidos. O College of American Pathologists (CAP) admi-
nistra o materna Screening Survey FP, atendendo aproximada-
mente 300 lab ora tórios. Amostras de proficiência, cinco séricas e
duas de líquido amniótico, são distribuídas três vezes por ano. O
estado de Nova Iorque também possui u m programa de testagem
de proficiência externa que é uma exigência para os laboratórios
que atendem os residentes do estado. Nenhuma das análises inclui
testes séricos n o primeiro trimestre ( C G beta livre e PAPP-A), mas
o W o m a n and Infants Hospital, em Providence, Rhode Island,
administra u m programa voluntário denominado InteTlaboratory
Comparison Program para esses analitos (informação disponível
em gknight@ipmms.org ou www.ipmms.org).
TESTES LABORATORIAIS
Nesta seção, os métodos para mensurações de (1) CG, (2) AFP,
(3) UE3, (4) D I A , (5) fibronectina fetal e (6) bilirrubina no líquido amni-
ótico, bem como (7) seis testes para maturidade fetal, serão revistos.
Gonadotrofina Coriônica
A C G é comumcnte denominada "gonadotrofina coriônica
humana" e quase sempre abreviada para h C G ou H C G . Os
laboratoristas devem abandonar esse termo em comunicações
internas, pois o adjetivo "humana" é supérfluo. N o entanto, ao
comunicar-se com médicos (pelo menos nos Estados Unidos), o
termo h C G é preferível, para evitar mal-entendidos.
Química
A C G é uma glicoproteína que contém u m cerne de proteína
com cadeias ramificadas de carboidrato que normalmente termi-
nam com ácido siálico, galactose, N-acetilglicosamina e manose.
O h o r m ô n i o é u m heterodímero composto por duas subunidades
de glicoproteína não-idênticas e não-covalentemente ligadas: alfa
(a) e beta (p). A molécula do h o r m ô n i o completo tem u m peso
molecular de aproximadamente 37.900 Da e uma proporção mais
alta de carboidrato do que qualquer outro h o r m ô n i o humano.
A C G é encontrada no soro materno em muitas formas,
incluindo C G dimérica não modificada (nativa) com oligossaca-
rídeos diferenciados e formas modificadas por graus variados de
degradação. As enzimas séricas separam as ligações do peptídeo
na C G p na posição 44-45 (e, após incubação prolongada, em 51-
52) para formar C G clivada (CGn). A clivagem inativa o hormô-
nio e também reduz a capacidade de ligar alguns anticorpos
anti-CG. Outros sítios de clivagem estão em P47-48 e em a.70-71.
Tanto as cadeias C G a livre ( f C G a ) quanto a CGP livre (fCGp)
são encontradas no soro, j u n t o com formas livres clivadas (p. ex.,
fCGPn). N o segundo trimestre, mais de 9 9 % da C G está na forma
dimérica; apenas uma pequena quantidade circula como subuni-
dade p livre. C o m o avançar da gestação, a m o l de C G torna-se
mais ácida e atravessa o glomérulo. A porção C-terminal da f C G p
é separada para formar o fragmento do cerne nuclear da C G p
(CGpcf), que é composto por dois pedaços da subunidade p,
resíduos 6-40 e resíduos 55-92, mantidos juntos pelas pontes de
dissulfeto. A CGPcf tem u m peso molecular de 13.000 Da.
A urina contém predominantemente C G p c f e, em menos
quantidade, C G não modificada e C G n . A taxa do clsarãnce varia
para as diferentes formas e tem três fases. As meias-vidas rápida,
média e lenta são, respectivamente: C G , 3,6, 18 e 53 horas; C G $ ,
1,0, 23 e 194 horas, e C G a , 0,63, 6 e 22 horas.
Bioquímica
A C G é sintetizada nas células do sinciciotrofoblasto da placenta.
Quantidades minúsculas também são produzidas na hipófise de
homens e de mulheres não-grávidas e, como muitos outros hormô-
nios da hipófise, elas são secretadas de modo pulsátil. U m único
gene localizado no cromossomo 6 codifica a subunidade a dos
quatro hormônios da glicoproteína (TSH, L H , FSH e CG). O
cromossomo 19 contém uma família de genes que codifica a subu-
nidade C G p . RNAs mensageiros separados são transcritos dos
respectivos genes, e as subunidades a e p são traduzidas de cada
um. As subunidades combinam-se espontaneamente no retículo
endoplasmãtico rugoso e são, então, continuamente secretadas na
circulação materna. A síntese de C G p chega ao pico em cerca de
8 a 10 semanas, mas a produção da subunidade a continua aumen-
tando e parece ser uma função da massa da placenta.
Existe uma homologia extensiva entre as porções do peptídeo
das subunidades CG(5 e L H p . Investigadores propuseram que
u m a única deleção n o gene L H 0 ancestral alongaria a subuni-
dade de 115 aminoácidos para 145 aminoácidos; 8 0 % dos pri-
meiros 115 aminoácidos nas duas subunidades p são idênticos,
mas 20 resíduos de aminoácidos adicionais são exclusivos na
CGp.
Fisiologia
A C G estimula o corpo lúteo no ováTio para sintetizar a proges-
terona durante as primeiras semanas de gravidez. A placenta não
é capaz de sintetizar quantidades inadequadas de progesterona
durante esse tempo. Não se conhece um receptor específico para
a C G . Ela, no entanto, liga-se ao receptor do L H e o ativa nas
células do corpo lúteo no ovário materno. A ativação do receptor
aumenta o monofosfato cíclico de adenosina intracelular (cAMP)
que, por sua vez, estimula a produção de progesterona, u m este-
róide que previne menstruações e, portanto, facilita a gravidez.
A C G liga-se fracamente aos receptores do T S H na tireóide
materna; logo, as concentrações de C G ^ 1 milhão U l / L são
tireotró ficas.
Análises de CG
Muitas técnicas de análise foram usadas para determinar a CG. 3
Todas as técnicas modernas usam imunoensaios com anticorpos
monoclonais altamente específicos para epítopos singulares da
C G p . Quando u m segundo anticorpo é usado, ele pode ser
monoclonal ou policlonal e direcionado à C G a ou C G p .
Testes Qualitativos de CG
Nos Estados Unidos, estão disponíveis cerca de 30 testes paTa
C G urinária ou sérica em laboratórios de análises clínicas (LACs)
e 25 testes caseiros. O site da F D A lista os produtos sob esquema
de códigos L C X , D H A , JHI, JHJ e LFS.
As análises com o teste caseiro são as mais comumente usadas
nos Estados Unidos. Comprados sem receita, esses testes são
simples e podem ser usados na privacidade do lar. U m terço das
mulheres que suspeitam estar grávidas realiza esses testes caseiros.
A maioria dos ícits fornece u m único teste e usa uma estratégia
imunocromatográfica ou imunométrica da enzima para medir a
C G na urina. Os limites de detecção variam de 6,3 a 50 U I / L ,
embora os fabricantes aleguem uma variação de 25 a 100 U I / L .
Os testes precisam de 1 a 5 minutos para reagir. Embora os
mesmos para o uso sejam simples, as consumidoras cometem
mais erros ao desempenhá-los que os profissionais treinados de
laboratórios.
As amostras da primeira urina da manhã têm a preferência
dos LACs nos testes qualitativos urinários de gravidez, porque as
amostras estão concentradas e contêm C G em abundância.
Quase todos os testes usam i m u n o c r o m ato grafia. A urina apli-
cada ao dispositivo é absorvida em uma fita de nitrocelulose. A
C G é concentrada em uma tira estreita enquanto a urina migra.
 Distúrbios da Gravidez CAPÍTULO 43 837

U m a n t i c o r p o a n t i - C G marcado c o m corantes n o dispositivo 10.000.000

liga-se à C G m ó v e l e atravessa u m a zona c o m a n t i c o r p o de
captura em fase sólida para C G . O aparecimento de u m a l i n h a
1.000.000
c o l o r i d a indica u m teste p o s i t i v o . C o n t r o l e s positivos são u m
c o m p o n e n t e integral desses dispositivos — C G i m o b i l i z a d a fun-
ciona b e m . Resultados falso-positivos o c o r r e m e m 1 % dos testes 100.000
d e v i d o à presença na u r i n a de substâncias interferentes, c o m o
proteínas, drogas, bactérias, eritrócitos o u leucócitos. Resultados a
10.000
falso-positivos já o c o r r e r a m d e v i d o à baixa concentração de C G .
i:
Cerca de metade desses testes qualitativos será positiva n o dia iS
g
seguinte após a p r i m e i r a ausência d o p e r í o d o m e n s t r u a l . A n á l i - g- 1.000
ses séricas qualitativas estão disponíveis e t e n d e m a ser mais Ü.
confiáveis que análises de u r i n a , p o r q u e as concentrações uriná- ü
rias de C G v a r i a m consideravelmente. 100

Kits para Testagem Laboratorial Quantitativa 10

O soro é usado para análises quantitativas de C G . As cinco
estratégias c o m u n s para m e d i r a C G i n c l u e m (1) r a d i o i m u n o e n -
saio a n t i - C G ^ ( R I A ) , (2) sanduíche anti-CG(3: anti-CG(3, (3) 1
6 10 14 18 22 26 30 34 33 42
sanduíche a n t i - C G p : a n t i - C G a , (4) sanduíche a n t i - C G (3 termi-
nal- a n t i - C G p e (5) sanduíche a n t i - C G : a n t i - C G p . A especifici- Semanas de gestação
dade das análises séiicas quantitativas varia consideravelmente.
A m a i o r i a das diferenças é a t r i b u í d a a diferenças n o reconheci- Figura 4 3 - 5 Concentrações de a-fetoproteína no soro do feto e do
m e n t o d o a n t i c o r p o das várias formas de C G , clivado, s u b u n i - recém-nascido, soio materno e no líquido amniótico. Os valores séricos
dade P, h - C G e o u t r o s fragmentos presentes n o soro. A concen- maternos são medianas calculadas de 24.232 gestações, e os valores do
tração mais baixa detectável dessas análises é 1 a 2 U I / L . Impre- liquido amniótico são medianas calculadas de 1,544 gestações com
cisão típica entre o processo e m a n d a m e n t o (coeficiente de rescagens realizadas nos ARUP Laboratories Inc., de janeiro a outubro
variação ( C V ) é 10% a 1 5 % e m 10 U I / L , 6 % a 15% e m 3 0 de 1997.
U I / L e 7 % a 12% e m 150 U V L

Métodos de Análise para Triagem no Segundo Trimestre

Quase todos os kits de C G comercialmente disponíveis são aná-
lises m u i t o sensíveis designadas para m e d i r concentrações de 2 a
1.000 U I / L . C o n s e q ü e n t e m e n t e , as análises de C G existentes são
usadas para triagem n o segundo trimestre sem modificações. Os
laboratórios apenas precisam selecionar u m a d i l u i ç ã o sérica apro-
priada para que as mensurações caiam d e n t r o da faixa da curva
de calibração. U m a d i l u i ç ã o sérica de 1:200 a 1:500 é adequada
para a m a i o r i a das análises. A m a i o r i a das triagens laboratoriais
pré-natais usa análises i m u n o m é t r i c a s automatizadas para m e d i r
a C G . A calibração das análises de C G é descrita e m Tiet? Tbctbook
of Clinicai CtamlsErj and Moíecuídr Diagnostica.1
Coleta e Armazenamento da Amostra
A m o s t r a s séricas são obtidas de mulheres, em j e j u m o u não,
pelas técnicas-padrão de coleta de sangue periférico ( C a p í t u l o 2).
A C G está estável n o soro m a t e r n o e é possível transportá-la em
temperatura a m b i e n t e e armazenada a 4 ° C p o r 1 semana. A s s i m
c o m o na m a i o r i a dos materiais biológicos, o congelamento e o
descongelamento repetitivos da amostra devem ser evitados. As
amostras séricas que revelarem h e m ó l i s e e l i p e m i a excessiva o u
t u r b i d e z p o d e m fornecer resultados tendenciosos.
Especificidade das Análises de CG
A t u a l m e n t e , os i m u n o e n s a i o s para C G devem ter pouca o u
n e n h u m a reatividade cruzada c o m o L H . A testagem de amostras
séricas c o m altas concentrações de L H fisiológico é usada para
certificar q u e esse h o r m ô n i o n ã o i n f l u e n c i e significativamente
os resultados da C G . O soro de m u l h e r e s na pós-menopausa é
u m a f o n t e conveniente de espécimes c o m L H alto. Essa análise
deve ser designada para q u e as concentrações baixas de C G
sejam detectadas e os valores falso-positivos causados pela inter-
ferência d o L H sejam m i n i m i z a d o s .
Significância Clínica
A testagem de C G é usada para (1) detectar gravidez e suas
anormalidades (p. ex., gestações ectópicas e molares), (2) triar
s í n d r o m e de D o w n e trissomia d o 18 e (3) m o n i t o r a r o curso de
u m a paciente c o m u m câncer p r o d u z i n d o C G . Os valores típicos
d u r a n t e a gravidez são mostrados na Figura 43-2.
a-Fetoproteína
A mensuração de A F P n o soro m a t e r n o e n o l í q u i d o a m n i ó t i c o
é usada extensivamente nos Estados U n i d o s e n o R e i n o U n i d o
para detecção pré-natal de algumas anomalias fetais sérias. O uso
de A F P em pacientes não-grávidas para m o n i t o r a r certos cânce-
res é descrito n o C a p í t u l o 20.
Química
C o m o seu n o m e i m p l i c a , a A F P m i g r a para a zona a d u r a n t e a
eletroforese Essa glicoproteína t e m u m peso m o l e c u l a r de apro-
x i m a d a m e n t e 70.000 D a . O gene, localizado d e n t r o do q l l - 1 2
n o c r o m o s s o m o 4, faz parte de u m a f a m i l i a de genes q u e t a m b é m
c o d i f i c a m para a l b u m i n a e p r o t e í n a ligante de v i t a m i n a D .
Bioquímica
A A F P é produzida i n i c i a l m e n t e pelo saco e m b r i o n á r i o e m
pequenas quantidades, sendo substituída p o s t e r i o r m e n t e pelo
fígado fetal e m grande quantidade, à m e d i d a que o saco embrio-
n á r i o se degenera. N o i n í c i o da v i d a e m b r i õ n i c a , essa proteína
t e m u m a concentração alta n o soro fetal, chegando a quase u m
d é c i m o da concentração de a l b u m i n a . A concentração m á x i m a
n o soro fetal, aproximadamente 3 m i l h õ e s p g / L , é alcançada em
cerca de 9 semanas de gestação. A concentração então declina
constantemente para cerca de 20.000 p g / L n o t e r m o (Figura 43-5).
O a u m e n t o e a d i m i n u i ç ã o na concentração de A F P n o l í q u i d o
838 PARTE V Fisiopatologia
amniótico não se comparam àqueles n o soro fetal, mas a concen-
tração é 2 a 3 ordens de magnitude inferior (~ 15.000 p g / L em
16 semanas de gestação). A relação no que diz respeito à concen-
tração n o soro materno é u m pouco mais complicada devido a
vários fatores, i n c l u i n d o (1) transferência feto-maternal, (2) cresci-
mento rápido do feto, (3) tamanho relativamente constante da
mãe, (4) ckarance materno da proteína e (5) variação do volume
de distribuição na mãe c o m o peso materno. A AFP é detectável
p r i m e i r o ( ~ 5 p g / L ) n o soro materno por volta da 10a semana de
gestação. A concentração aumenta cerca de 15% por semana até
u m pico de aproximadamente 180 p g / L em cerca de 25 semanas.
U m a típica concentração na 16a semana é de aproximadamente
35 p g / L (Figura 43-5). A concentração no soro materno então
declina lentamente até o termo. Após o nascimento, a AFP sérica
materna declina rapidamente para < 2 p g / L . N o bebê, a A F P sérica
declina exponencialmente para alcançar as concentrações do
adulto por volta do 10a mês de vida.
A distribuição das concentrações de A F P sérica em uma
população de mães grávidas é gaussiana após transformação loga-
rítmica. Os fatores que afetam as concentrações de AFP no soro
materno incluem (1) idade gestacional, (2) peso materno, (3) pre-
sença de diabetes mellitus materno dependente de insulina, (4) raça
materna, (5) número de fetos presente, (6) distúrbios renais fetais
que causam proteinúria e (7) anomalias estruturais fetais.
A A F P no l í q u i d o a m n i ó t i c o já foi medida tão precocemente
como em 8 semanas de gestação. Ela declina rapidamente para
u m p o n t o baixo em 11 semanas, depois aumenta para chegar a u m
segundo p o n t o máximo em 13 semanas. A concentração então
cai de m o d o log-linear até a 25 a semana, q u a n d o o declínio pre-
cipita. M u i t o s estudos mostraram que a combinação de A C h E e
da A F P no l í q u i d o a m n i ó t i c o é ú t i l na detecção de defeitos do
t u b o neural aberto nas 13a a 25a semanas de gestação.
Métodos de Detecção da a-Fetoproteína Sérica
E m b o r a a AFP tenha sido tradicionalmente medida pelo m é t o d o
R I A , os métodos mais recentes usam análise imunoenzimétrica
( I E M A ) ou imunoensaio quimioluminescente ( C I A ) devido a
(1) seus limites de detecção mais baixos, (2) sua melhor precisão,
(3) velocidade, (4) evitação de radioatividade e (5) facilidade de
automação. Vários sistemas comerciais estão disponíveis para
medir A F P e a maioria possui desempenho satisfatório como
d o c u m e n t a d o em pesquisas de testes de proficiência administra-
das pelo College o f A m e r i c a n Pathologists (Survey FP). A calibra-
ção das análises de A F P é descrita em Tietz Textbook of Clinicai
Chemistry and Molecular Diagnostics.3
Coleta e Armazenamento da Amostra
Amostras séricas são obridas de mulheres sem estarem em j e j u m
pelas técnicas-padrão de coleta de sangue. A A F P é m u i t o estável
nas amostras de soro materno que são transportadas em tempe-
ratura ambiente e armazenadas a 4 ° C por 1 semana ou a - 2 0 ° C
por anos.
Significância Clínica
Os testes de AFP no l í q u i d o a m n i ó t i c o e n o soro materno são
úteis para detectar algumas anormalidades fetais sérias. A A F P
no soro materno está elevada em 8 5 % a 9 5 % dos casos de defeito
do tubo neural aberto 14 e está reduzida em cerca de 25%, em
média, nos casos de síndrome de D o w n . C o m o a triagem sérica
materna para defeitos fetais envolve testes m ú l t i p l o s , esse tema
foi discutido anteriormente em Triagem Sérica Materna para
Defeitos Fetais.
Mensuração de a-Fetoproteina no Líquido
Amniótico
A A F P n o l í q u i d o amniótico é medida usando-se os mesmos
imunoensaios para A F P sérica materna após uma diluição ade-
quada ( n o r m a l m e n t e 1:50 a 1:200). Os resultados são expressos
em microgramas por m i l i l i t r o , microgramas por litro o u em qui-
logramas-UI por litro. A maioria dos laboratórios usa unidades
de massa.
A A F P no l í q u i d o amniótico é menos estável que no soro.
Deixar amostras em temperatura ambiente por períodos prolon-
gados resulta em degradação de A F P no l í q u i d o amniótico. A
refrigeração do l í q u i d o amniótico, no entanto, comprometerá a
análise do cromossomo. Portanto, se forem requisitadas a análise
de AFP no l í q u i d o amniótico e a análise cromossômica na mesma
amostra, uma alíquota do l í q u i d o coletado deve ser colocada na
geladeira o mais r á p i d o possível após a coleta para determinar a
concentração de AFP. A outra alíquota do l í q u i d o é mantida em
temperatura ambiente para c o m ela determinar o cariótipo do
cromossomo fetal. A l é m disso, as amostras enviadas aos labora-
tórios de referência devem ser transportadas no dia seguinte em
temperatura ambiente ou em caixas c o m gelo se a temperatura
exterior estiver alta. C o m o a presença de sangue fetal nas amos-
tras de l i q u i d o amniótico aumenta os resultados de AFP, os
laboratórios devem anotar a presença de sangue no relatório. N o
caso de u m resultado com AFP aumentada no l í q u i d o a m n i ó t i c o
(normalmente acima de 2,0 o u 2,5 M o M ) , o laboratório deve
pesquisar a presença de sangue fetal. Os laboratórios que medem
A F P no l í q u i d o amniótico devem estabelecer medianas para cada
semana entre a 13a e a 25a semana de gestação (Figura 43-5).
Mensuração de Acetilcolinesterase no Líquido
Amniótico
O teste de A C h E é essencial e c o n f i r m a t ó r i o para todos os fluidos
c o m A F P elevada n o líquido amniótico. O l í q u i d o a m n i ó t i c o
n o r m a l contém u m grupo de colinesterases inespecíficas deno-
m i n a d o pseudocolinesterase (PChE). O l í q u i d o cerebrospinal
contém altas concentrações da enzima neural A c h E , e, em casos
de defeitos do tubo neural aberto (e em cerca de 8 0 % dos casos
c o m defeitos da parede abdominal), f l u i d o s vazam da lesão aberta
e p e r m i t e m que a A C h E entre n o l í q u i d o a m n i ó t i c o .
Estriol Não-conjugado
A mensuração de estriol não-conjugado (uEj) é agora usada de
m o d o r o t i n e i r o na maioria dos laboratórios nos Estados U n i d o s
que oferecem triagem de síndrome de D o w n . Esse esteróide, em
vez de estriol total (estriol conjugado e não-conjugado), é o mais
específico dos estrógenos para identificar u m feto c o m síndrome
de D o w n .
Química
O estriol, como o n o m e implica, é u m estrógeno c o m três grupos
hidroxilas (nas posições 3, 16 e 17). E m b o r a esteja presente em
pacientes não-grávidas em concentrações m u i t o baixas, no f i n a l
da gravidez esse estrógeno predomina. Apenas u m a pequena
quantidade ( ~ 9 % ) do h o r m ô n i o circula no plasma não-conju-
gado e, devido à sua baixa solubilidade, essa f o r m a está forte-
mente ligada ao S H B G . A m a i o r i a existe como conjugado de
glicuronato e sulfato (Figura 43-6). A conjugação que ocorre no
fígado materno t o r n a o h o r m ô n i o mais solúvel, p e r m i t i n d o o
cleamnce renal.
Bioquímica
O estriol é produzido em grandes quantidades no ú l t i m o trimes-
tre da gravidez. A via biossintética requer o f u n c i o n a m e n t o
 Distúrbios da Gravidez CAPÍTULO 43 B39

OH a adrenal fetal é grande, comparada c o m a de u m adulto. A zona

,.<>H fetal responde p o r cerca de 8 0 % d o peso adrenal. A adrenal fetal
liga-se c o m avidez à l i p o p r o t e í n a de baixa densidade para receber
colesterol, que é c o n v e r t i d o a (1) sulfato de p r e g n e n o l o n a e
(2) sulfato de desidroepiandrosterona ( D H E A S ) . O fígado fetal
converte D H E A S a 1 6 a - h i d r ó x i - D H E A S , F i n a l m e n t e ) a placenta
sintetiza estriol do 1 6 a - h i d r ó x i - D H E A S . Cerca de 9 0 % do estriol
sérico m a t e r n o é derivado da via biossintética. U m a q u a n t i d a d e
Glicwronidaçdo m í n i m a é p r o d u z i d a usando precursores do ovário m a t e r n o . A
relação do uE 3 sérico m a t e r n o c o m a idade gestacional n o
segundo trimestre é log-linear, a u m e n t a n d o e m u m a taxa de
2 0 % a 2 5 % p o r semana de gestação (Figura 43-7). As concen-
trações típicas para o segundo t r i m e s t r e de gravidez são 0,70 a
2,50 p g / L , d e p e n d e n d o da análise usada. Ás concentrações
séricas de e s t r i o l conjugado são de 5 a 10 vezes mais altas que
as concentrações d o u E j d u r a n t e a gravidez.
G Q

Sulfato de estriol

Métodos para Determinar Estrioi Não-conjugado

A determinação d o u E j é d i f í c i l d e v i d o à sua baixa concentração.
A t é 2002, o UE 3 era m e d i d o pelos m é t o d o s ultra-sensíveis R I A
Análises não-isotópicas estão agora disponíveis, n o r m a l m e n t e
c o m o parte de sistemas automatizados. Os valores o b t i d o s c o m
as várias análises de u E 3 v a r i a m m u i t o ( c o m o julgado pela testa-
g e m de p r o f i c i ê n c i a d o C A P ) . A conversão para M o M reduz a
diferença entre os métodos, mas o uE 3 ainda é o mais variável
dos analitos de triagem. As concentrações de estrona, esrriol-3-
sulfato e estriol-3-gIicuronida até 1.000 n g / m L contra-reagem
Figura 4 3 - 6 As formas de estriol presentes no soro materno menos que 0 , 0 3 % nas análises atuais.
Glicuroni dação e sulfatação também podem ocorrer nas outras
posições hidroxilas Coleta e Armazenamento da Amostra
Para a mensuração de uE 3 , as amostras séricas maternas são
obtidas de m u l h e r e s sem estarem e m j e j u m pelas técnicas-padrão
de coleta sanguínea periférica. C o m o o uE 3 é o menos estável
dos q u a t r o analitos usados a t u a l m e n t e para triagem, deve-se ter
tO.vT c u i d a d o na coleta, armazenagem e transporte das amostras que
serão analisadas pelo seu c o n t e ú d o de uE 3 . A l é m disso, as formas
M7'K
conjugadas se desconjugam e s p o n t a n e a m e n t e para f o r m a r o hor-
m ô n i o parente em temperatura a m b i e n t e e em 4 ° C . P o r t a n t o ,
y
deve-se p e r m i t i r que o sangue coletado coagule e, então, extrair
7"" o soro de i m e d i a t o . A o usar t u b o s separadores de soro, devem-se
2%

I .ÍX>
/XJ centrifugar as amostras logo após a coleta. O transporte de
sangue t o t a l não é r e c o m e n d a d o . Se o sangue t o t a l for enviado
p o r correio, a entrega n o dia seguinte é essencial. Q u a n t o à
f * armazenagem, o uE 3 fica estável n o soro p o r até 7 dias a 4 ° C . A
/ , 7 concentração do uE 3 , e n t r e t a n t o , a u m e n t a q u a n d o os soros são
/ / T
V7 armazenados p o r mais de 4 dias à t e m p e r a t u r a ambiente.

0,10
77 Significância Clínica
Q u a l q u e r d i s t ú r b i o na via biossintética levará a u m uE 3 sérico
6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 m a t e r n o m u i t o baixo. As condições q u e causam distúrbios
i n c l u e m anencefaiia fetal, deficiência de sulfatase placentária,
Semanas de Gestação
m o r t e fetal, anormalidades cromossômicas, gravidez m o l a r e sín-
d r o m e de S m i t h - L e m l i - O p i t z (SLOS). A deficiência de sulfatase
F i g u r a 4 3 - 7 Concentração de estriol não-conjugado (uE3) no soro placentária apresenta-se no bebê c o m o ictiose ligada ao cromos-
materno como uma função da idade gestacional. As linhas representam somo X . Ela está presente em a p r o x i m a d a m e n t e 1 ( u m ) em cada
o 2Q, 50 E e 97 ü percentis. Os valores séricos maternos das semanas 14 a 2.000 bebês do sexo masculino. D e v i d o à falta de uE 3 , a mãe
25 são medianas calculadas de 11.309 gestações com testagens quase sempre t e m o i n í c i o d o t r a b a l h o de p a r t o retardado. O
realizadas no ARUP Laboratories Inc., de janeiro a outubro de 1997. í n d i c e de cesariana é m u i t o alto nessas mães. A S L O S é u m
defeito de nascença raro, resultante de u m erro i n a t o n o meta-
b o l i s m o de colesterol, deficiência de 7-desidrosterol-7-reductase.
(1) da adrenal fetal, (2) do fígado fetal e (3) dos órgãos placen- A s í n d r o m e de D o w n leva a u m a modesta redução e m uE 3 . A
tários. O córtex adrenal do feto possui u m a zona especial para triagem de s í n d r o m e de D o w n é agora a aplicação mais c o m u m
a p r o d u ç ã o de esteróides. A d e m a n d a p o r estriol é t a m a n h a que das mensurações de uE 3 .
840 PARTE V Fisiopatologia
Inibina A Dimérica
As inibinas são m e m b r o s das superfamílias de proteínas transfor-
madoras de crescimento p ( T G F 0 ) . As formas de i n i b i n a i n c l u e m
inibinas A e B e ativinas A , B e A B . C o n f o r m e descrito n o Capí-
t u l o 42, a i n i b i n a é u m feedback negativo que regula a secreção de
F S H e m b o m e n s e mulheres. A placenta p r o d u z grandes quanti-
dades de i n i b i n a A que s u p r i m e m o F S H completamente.
Química
As i n i b i n a s são glicoproteínas c o n t e n d o dímeros de subunidades
não-idênticas a e p q u e estão ligadas por pontes de dissulfeto. A
s u b u n i d a d e p ocorre e m duas formas estritamente relacionadas
(p A e p B ), levando a dois tipos de inibinas diméricas ( i n i b i n a
d i m é r i c a A , a p A ,e i n i b i n a d i m é r i c a B , a.p B ). A f o r m a m a d u r a
de i n i b i n a , que t e m u m peso molecular de a p r o x i m a d a m e n t e
3 0 . 0 0 0 D a , é p r o d u z i d a pela divisão de duas grandes formas
precursoras. As formas precursoras estão relativamente menos
bioativas que as formas maduras. N o soro, estão presentes as
i n i b i n a s maduras, os precursores das i n i b i n a s e as moléculas
intermediárias de peso molecular variado.
Bioquímica
As i n i b i n a s s u p r i m e m e as ativinas e s t i m u l a m a secreção de FSH.
As i n i b i n a s são secretadas p o r células granulosas d o ovário e pelas
células de S e r t o l i dos testículos. A i n i b i n a A e a i n i b i n a B
possuem perfis distintos d u r a n t e o ciclo m e n s t r u a l h u m a n o . E m
mulheres pús-menopausa, as concentrações de ambas as i n i b i n a s
estão abaixo de 5 n g / L . O s h o m e n s secretam i n i b i n a B e não
parecem p r o d u z i r i n i b i n a A . A i n i b i n a A é p r o d u z i d a pela pla-
centa n o i n í c i o da gravide;. A s concentrações de D I A e x i b e m u m
padrão c o m p l e x o d u r a n t e o curso da gravidez, elevando-se para
u m pico nas semanas 8 a 10 de gestação, d e c l i n a n d o paTa u m
m í n i m o na 17a semana de gestação e, então, se recuperando para
a u m e n t a r l e n t a m e n t e n o t e r m o . D i f e r e n t e m e n t e dos o u t r o s
testes de triagem, as concentrações médias de i n i b i n a m u d a m
relativamente p o u c o da 15a a 20 a semana de gestação. U m valor
típico e m 17 semanas de gestação é 175 n g / L .
Métodos de Análise para DIA
As análises de i n i b i n a para a triagem de s í n d r o m e de D o w n devem
m e d i r apenas a D I A e não as subunidades a livres e os precurso-
res de peso molecular superior que t a m b é m c i r c u l a m n o sangue.
As análises originais de i n i b i n a (ensaio imunossorvente ligado à
enzima [ E L I S A ] o u R I A ) usavam anticorpos direcionados c o n t r a
epítopos na s u b u n i d a d e a e m e d i a m todas as formas de inibinas,
i n c l u i n d o os precursores. Essas análises são conhecidas c o m o
análises de i n i b i n a t o t a l o u de i n i b i n a imunorreativa. Análises
altamente específicas usando anticorpos m o n o c l o n a i s estão agora
disponíveis para m e d i r apenas a D I A . N a prática, as análises
específicas para D I A possuem m e l h o r desempenho para triagem
que as análises inespecíficas de i n i b i n a total. Os valores típicos
para o segundo trimestre de gravidez variam de 5 0 a 4 0 0 n g / L .
Amostra e Armazenamento da Amostra
Para as análises de D I A , as amostras séricas são obtidas de m u l h e -
res sem estar e m j e ] u m pelas técnicas-padrão de coleta de sangue
periférico. A D I A está estável n o soro m a t e r n o e p o d e ser trans-
p o r t a d a à t e m p e r a t u r a a m b i e n t e e armazenada a 4 ° C p o r 1
semana.
Significância Clínica
A l é m da u t i l i d a d e da D I A c o m o u m p r e d i t i v o de risco para sín-
d r o m e de D o w n discutida previamente, as mensurações de inibinas
A e B e n c o n t r a m aplicações em (1) m o n i t o r a m e n t o de câncer
ovariano, (2) distúrbios da ovulação, (3) detecção precoce de
gTavidez viável após fertilização i n vitro e (4) avaliação de inferti-
lidade masculina.
Fibronectina Fetal
A o d e t e r m i n a r o risco de trabalho de p a r t o pré-termo, ela ajuda
os médicos a l i d a r e m mais agressivamente c o m aqueles de alto
risco e, p o r t a n t o , d i m i n u e m a i n c i d ê n c i a de p a r t o pré-termo. A
concentração de f i b r o n e c t i n a fetal ( f F N ) nas secreções cervical e
vaginal é u m teste que ajuda na previsão do p a r t o pré-termo.
Bioquímica
F N é u m t e r m o para a família de glicoproteínas adesivas ubíquas
que f o r m a ligações cruzadas c o m colágeno para manter as células
unidas. Essas proteínas são encontradas nas superfícies das células,
no plasma e n o l í q u i d o a m n i ó t i c o . O feto t e m u m a F N incompa-
rável. Q u a n d o o trabalho de p a r t o começa e a adesão celular entre
a placenta e a parede uterina se rompe, a concentração de f F N nas
secreções cervical e vaginal aumenta. Mães que têm f F N acima de
5 0 n g / m L nessas secreções d u r a n t e o segundo e o terceiro trimes-
tre possuem TÍSCO m a i o r de parto pré-termo. Porém, a m a i o r i a das
pacientes c o m resultados > 50 n g / m L irá reparar qualquer distúr-
b i o placentário e c o n t i n u a r a gravidez c o m sucesso.
Método de Análise
E m u m a análise comercial, a f F N é m e d i d a usando-se i m u n o e n -
saio de m e m b r a n a , o q u a l possui, na fase sólida, a n t i c o r p o anti-
f F N c a p r i n o p o l i c l o n a l e a n t i - f F N m o n o c l o n a l marcado c o m
enzima. A amostra é o b t i d a pela coleta de m u c o cervical o u
vaginal c o m sulab de D a c r o n o u poliéster. O swab t o t a l m e n t e
saturado c o n t é m a p r o x i m a d a m e n t e 150 p L de f l u i d o . O swab è
colocado d e n t r o de 7 5 0 p L de solução-tampão. U m a alíquota da
amostra d i l u í d a é adicionada ao cassete c o n t e n d o os anticorpos,
e o desenvolvimento da cor é m e d i d o e relacionado c o m a con-
centração de f F N .
Significância Clínica
N a triagem de mulheres assintomáticas, a testagem deve ser feita
entre as semanas 24 e 3 0 de gestação. As mulheres c o m resultado
positivo (^ 5 0 n g / m L ) possuem u m risco 2 a 4 vezes m a i o r de
p a r t o p r e m a t u r o . U m teste negativo após u m teste positivo
d i m i n u i o risco, e u m segundo teste negativo subseqüente retorna
o risco para a l i n h a de base. E n t r e as mulheres assintomáticas,
aquelas c o m resultados positivos para f F N t ê m 4 a 5 vezes mais
p r o b a b i l i d a d e de dar à luz antes da 34 a semana de gestação,
comparadas c o m aquelas que t ê m resultados negativos para
fFN.
Os sintomas de p a r t o pré-termo i n c l u e m (1) contrações ute-
rinas regulares, (2) d o r l o m b a r i n f e r i o r , (3) cólica a b d o m i n a l
i n f e r i o r , (4) sangramento vaginal e (5) descarga vaginal aumen-
tada. E n t r e as mulheres sintomáticas, os resultados positivos para
f F N possuem u m a razão de p r o b a b i l i d a d e de 5,4 para prever u m
p a r t o antes da 34 a semana de gestação o u d e n t r o dos 7 dias
seguintes. PaTa os resultados de f F N negativos, a Tazão de proba-
b i l i d a d e correspondente é 0,25. As pacientes c o m u m teste nega-
t i v o p o d e m voltar para casa e m segurança p o r q u e possuem
apenas cerca de 1% de chance de d a r e m à luz e m 1 semana.
Bilirrubina (AA450) no Líquido Amniótico
A concentração de b i l i r r u b i n a n o l í q u i d o a m n i ó t i c o é geralmente
m u i t o baixa (0,01 a 0,03 m g / d L ) para ser m e d i d a p o r técnicas-
padrão ( C a p í t u l o 28). Porém, é possível m e d i r a b i l i r r u b i n a a m n i -
ótica p o r espectrofotometria. A absorvência m á x i m a de b i l i r r u -
b i n a ocorre em 4 5 0 n m . N a ausência de b i l i r r u b i n a , o espectro
 Distúrbios da Gravidez CAPÍTULO 4-3 841

b i n a n o l í q u i d o a m n i ó t i c o e essa q u a n t i d a d e m u d a c o m a idade
gestacional (Figura 43-9). Pata i n t e r p r e t a r AA450 adequadamente,
é preciso saber a idade gestacional. Os detalhes do p r o c e d i m e n t o
estão disponíveis e m Tiet? Textbook of Clinicai Chemistí7 and Mole-
cular Diagnoi Cies.3

Coleta e Armazenamento da Amostra

Para a mensuração da concentração de b i l i r r u b i n a no l í q u i d o
a m n i ó t i c o , u m a amostra do l í q u i d o é o b t i d a p o r amniocentese
guiada p o r ultra-som, c u i d a n d o para não c o n t a m i n a r a amostra
c o m sangue. Pelo menos 10 m L devem ser extraídos. C o m o a
350 365 410 450 530 580 nm b i l i r r u b i n a é mstãvel na presença de luz, a amostra deve ser
protegida da luz d u r a n t e o t r a n s p o r t e para o l a b o r a t ó r i o e a
0.0 armazenagem. A m a i o r i a das bandejas para amniocentese
/ c o n t é m u m t u b o plástico m a r r o m c o m t a m p a de rosca. Se u m
0,5
/ N t u b o claro for usado, envolva o t u b o c o m a amostra e m f o l h a de

\
0,4 "^^,227 ,
0,232 . a l u m í n i o . O pico de absorvência da b i l i r r u b i n a tem u m a meia-
v i d a de 10 horas e m l a b o r a t ó r i o i l u m i n a d o . N o e n t a n t o , q u a n d o
0,3
armazenada n o escuro, o pico fica estável p o r 3 0 dias à ternpe-
r a t u r a a m b i e n t e e p o r n o m í n i m o de 9 meses em 4 Q C.
0,2
•
€ Interpretação
A interpretação de A A W depende d o c o n h e c i m e n t o da idade
0,1
gestacional (Figura 43-9). Considera-se que os valores que caem
na zona i n f e r i o r de Liley representem u m feto n ã o afetado o u
I I l i ! m u i t o levemente afetado. Os valores na zona i n t e r m e d i á r i a
B 350 365 410 450 530 580 nm ainda são compatíveis c o m u m feto m i n i m a m e n t e afetado, mas,
à m e d i d a que os valores sobem d e n t r o dessa zona, a u m e n t a a
F i g u r a 4 3 - 8 A, Líquido amniótico normal. Observe a linearidade p r o b a b i l i d a d e de que o feto esteja s o f r e n d o h e m ó l i s e m o d e r a d a
peito da curva quando diagramada no gráfico log-linear. B, Liquido a acentuada. D e p e n d e n d o da t e n d ê n c i a c o m o t e m p o e das
amniótico mostíando o pico de bilirrubina em 450 nm e o pico de circunstâncias clínicas, alguns m é d i c o s r e c o m e n d a m interven-
oxiemoglobina em aproximadamente 410 nm Observe a linba de base ção q u a n d o a elevação de AA450 atinge 8 5 % na zona i n t e r m e d i -
traçada entre as partes lineares da curva, de 365 e 530 nm. ária. Os valores na zona s u p e r i o r (zona I I I ) d e n o t a m doença
grave. Sem intervenção, u m feto c o m valores na zona superior
m u i t o provavelmente morrerá.
A c o n t a m i n a ç ã o de u m a amostra d o l í q u i d o a m n i ó t i c o c o m
o sangue de u m feto afetado c o m u m a alta concentração de
b i l i r r u b i n a sérica p o d e levar a erro substancial, cuja m a g n i t u d e
^jOI"a 11 n ã o p o d e ser exatamente prevista. Correções matemáticas e
•H. extração e m c l o r o f ó r m i o f o r a m usadas para amostras c o m sangue
(ve]a Tietí Textbook of Clinicai Cfiemistr} and Molecular Diagnostics
n\
/

- —
3 para detalhesj. 3
- / n n* II j^i
S * ~ Corar o líquido amniótico c o m mecônio aumenta a A A ^ o
*Ni c o m picos extensos e variáveis e m 4 0 0 a 415 n m . N ã o há m e i o
a1 de compensar q u a n t i t a t i v a m e n t e n o caso de c o n t a m i n a ç ã o c o m
*—
m e c ô n i o . O clearance de m e c ô n i o de u m a única passagem pelo
C.C1 l í q u i d o a m n i ó t i c o requer 3 semanas.
22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
Semanas de Gestecão
Testes para Avaliar a Maturidade do Pulmão
Fetal
Os testes de m a t u r i d a d e d o p u l m ã o fetal ( F L M ) a j u d a m o m é d i c o
Figura 43-9 Gráfico da zona três de Liiey (com modificação) para
a decidir se a m e l h o r sobrevida p e r m a t a l será o b t i d a n o ú t e r o
interpretação do líquido amniótico AA^o Paia explicação sobre as três
o u n o berçário. A situação mais c o m u m na q u a l u m teste de
zonas, veja o texto. (Modificado de Liley AW. Liquor amnii analysis in
F L M é r e c o m e n d a d o é antes de r e p e t i r u m p a r t o cesariano
the management of the pregnancy complica te d by rhesus sensicization.
q u a n d o a idade da gestação é i n c e m . O u t r a indicação i m p o r -
Am J Obstet Gynecol 1961;82:1359-70.).)
t a n t e é o paTto p r e m a t u r o antecipado devido à indicação médica
o u obstétrica, c o m o (1) dores d o p a r t o pré-termo, (2) r u p t u r a
p r e m a t u r a das m e m b r a n a s , (3) p i o r a de h i p e r t e n s ã o materna,
de absorvência para o l í q u i d o a m n i ó t i c o entre 365 e 5 5 0 n m (4) doença renal grave, (5) r e t a r d o n o crescimento i n t r a - u t e r i n o
define u m a curva quase e x p o n e n c i a l (Figura 43-8). N o s eixos o u (6) s o f r i m e n t o fetal. As vezes, resultados i n d i c a n d o i m a t u r i -
log-lineares, a altura da curva em 4 5 0 n m acima da l i n h a reta é dade dos p u l m õ e s do feto levam ao a d i a m e n t o do p a r t o eletivo
l i n e a r m e n t e p r o p o r c i o n a l à concentração de b i l i r r u b i n a n o o u i n c i t a m intervenção ativa c o m drogas para s u p r i m i r as dores
l í q u i d o a m n i ó t i c o . Essa é a diferença na absorvência em 4 5 0 n m n o pré-parto. A administração farmacológica de corticosteróides
(AA^5q). N o r m a l m e n t e , há u m a pequena q u a n t i d a d e de b i l i r r u - antes d o n a s c i m e n t o acelera a m a t u r a ç ã o p u l m o n a r e reduz casos
842 PARTE V Fisiopatologia
de RDS. Se o parto de uma criança for inevitável, a transferência
para u m centro de assistência médica terciário é apropriada.
Vários testes de l í q u i d o a m n i ó t i c o para F L M foram propos-
tos. A lgun s deles, como mensuração de creatinina e uréia o u a
coloração lipidica das células, correlacionam-se c o m a idade ges-
tacional, mas não analisam diretamente a maturação do pulmão.
Os testes que medem (1) corpos lamelares direta o u indireta-
mente, (2) o sutfactante que eles contêm o u (3) a propriedade
biofísica do surfactante mostraram-se úteis para avaliar a F L M .
Os métodos que m e d e m o surfactante p u l m o n a r i n c l u e m a
determinação de (1) razão lecitina/esfingomielina (L/S), (2) con-
centração de fosfatidilglicerol (PG), (3) polarização de fluorescên-
cia (FF) (testes comerciais e não-comerciais) e (4) contagens de
corpos lamelares. Desde 1994, o n ú m e r o de laboratórios usando
métodos que requerem cromatografia em camada delgada (razão
I / S e fosfatidilglicerol) d i m i n u i u , enquanto o n ú m e r o de labo-
ratórios que usam FP comercial aumentou sensivelmente. Deta-
lhes sobre esses e outros testes baseados em surfactante são des-
critos em Tietz Textbook of Clinicai Chemistrj and Molecukn Díag-
nostics.3
Os laboratórios hospitalares devem oferecer testes rápidos,
como FP, PG ou contagens de corpos lamelares Esses testes
devem estar disponíveis diariamente tanto para r o t i n a quanto
para emergência. Solicitações de razões L / S e de perfis pulmona-
res devem ser encaminhadas ao laboratório de referência. Os
resultados das análises de qualquer F L M devem ser comunicados
imediatamente, porque o estado da paciente pode estar m u d a n d o
e a informação pode ajudar no manejo do parto.
Coleta e Manejo do Líquido Amniótico para
Análise da Maturidade do Pulmão Fetal
Para os testes usados para analisar a F L M , o l i q u i d o amniótico é
o b t i d o por amniocentese transabdominal, geralmente durante a
visualização sonográfica em tempo real. O médico evitará através-
sar a placenta, mas, às vezes, falhará. E m uma gravidez m ú l t i p l a ,
n o r m a l m e n t e há bolsas separadas. Amostra é extraída de cada
bolsa. O l í q u i d o pode ser o b t i d o por punção transvaginal das
membranas abauladas, mas não deve estar m u i t o c o n t a m i n a d o
c o m secreções vaginais como pode ocorrer na aspiração de poças
vaginais após ruptura esponrânea das membranas. Amostras em
poças vaginais raramente são adequadas para testagem. Os
médicos devem considerar seriamente a amniocentese em pacien-
tes com r u p t u r a das membranas. 1
Sempre que possível, o l í q u i d o deve ser testado imediata-
mente. Caso for preciso adiar por algumas horas, o l í q u i d o deve
ser refrigerado a 4°C. As amostras permanecem estáveis por no
m í n i m o 1 semana a 4°C. Se o teste for adiado em mais de 1
semana (p. ex., líquidos coletados para estudos de pesquisas), os
líquidos devem ser congelados em - 2 0 ° C o u - 7 0 ° C . O l í q u i d o
deve ser suavemente invertido 20 vezes para obter uma suspensão
u n i f o r m e sem criar espuma logo antes da testagem. Recomenda-
se pelo menos 2 m i n u t o s no rotor para tubo. 1
A maioria dos procedimentos para medir a F L M i n c l u i cen-
trifugação para remover debris. Atenção cuidadosa à técnica é
necessária para obter resultados reproduzíveis. Qualquer centri-
fugação remove algum surfactante p u l m o n a r da amostra. Obser-
vou-se que centrifugação prolongada acidentalmente reduz a
recuperação de fosfolipídios para menos de 50%. Para melhores
resultados, a amostra deve ser (1) completamente homogeinizada,
(2) cuidadosamente centrifugada (p. ex., 2 m i n u t o s em 400 x g),
(3) decantada e (4) homogeinizada novamente. A condição da
amostra t a m b é m deve ser observada, p. ex., não contaminada,
c o m sangue, corada c o m mecônio (tingida de verde), xantoerõ-
mica (tingida de amarelo) ou obviamente contaminada com
muco. A amostra deve ser mantida em gelo ú m i d o .
Testes de Maturidade do Pulmão Fetal por
Polarização de Fluorescência
A FP é uma razão sem unidade de medida c o m valores de 0,000
a 0,500 para soluções diluídas contendo compostos fluorescen-
tes. A polarização (P) mede a difusão rotativa do f l u o r ó f o r o
relativa à sua meia-vida fluorescente. Se a meia-vida for curta,
comparada c o m a taxa de difusão rotativa, a P estará alta. E m
contraste, se a rotação molecular for mais rápida que o estado
excitado de decomposição, a P estará baixa. Corantes fluorescen-
tes específicos ligam-se à albumina e ao surfactante; logo, a P
resultante é uma função da razão surfactante/albumina e u m
indicador da maturidade de u m p u l m ã o fetal. Versões comerciais
e "feitas em casa" estão disponíveis. 3 A versão comercial está
calibrada c o m soluções contendo fosfolipídios e a l b u m i n a em
várias razões, expressas como miligramas de surfactante por
grama de albumina. A maioria dos laboratórios que realizam
testes de FP para F L M usa a versão comercial desse teste.11
Razão Lecitina/Esfingomielina
O p r i n c i p a l componente ativo de superfície do surfactante pul-
monar é a fosfatidilcolina, t a m b é m denominada lecitina. A quase
a totalidade de esfingomielina no l í q u i d o amniótico é derivada
de fontes não-pulmonares; logo, ela não tem papel determinado
no sistema surfactante nos pulmões, mas é u m padrão interno
conveniente para a mensuração de lecitina. A concentração de
lecitina relativa à esfingomielina, a razão L / S , tende a se elevar
c o m o aumento da idade gestacional. Essa elevação não é gradual
ou u n i f o r m e ; uma elevação u m tanto súbita ocorre em 34 a 36
semanas de gestação e se correlaciona c o m o desenvolvimento da
maturidade do p u l m ã o fetal.
A maioria dos laboratórios usa u m método comercialmente
disponível para determinar a razão L / S . C o m esse teste, u m
intervalo de referência conservador para a maturidade do p u l m ã o
é u m a razão L / S de 2,5 ou mais elevada. Espera-se que mais de
1% dos bebês nascidos dentro de 24 horas da obtenção de uma
razão L / S > 2,5 desenvolvam RDS; logo, 9 9 % dos bebês c o m
previsão de maturidade estarão, de fato, maduros. N o entanto,
quase metade dos bebês com razões l / S entre 1,5 e 2,5 não
desenvolverão RDS.
Fosfatidilglicerol
O papel exato do P G n o surfactante p u l m o n a r não está claro.
M u i t o s alegam que o aparecimento do PG no l í q u i d o a m n i ó t i c o
indica a maturação b i o q u í m i c a f i n a l do surfactante, mas o PG
t a m b é m é encontrado em quantidades mensuráveis no l í q u i d o
a m n i ó t i c o já na 32 a semana de gestação, e sua presença em
pequenas quantidades não implica necessariamente que os
pulmões do feto estejam maduros. A concentração de PG no
l í q u i d o amniótico aumenta c o m a idade gestacional.
A maioria dos laboratórios que oferecem teste de PG usa
testagem de aglutinação rápida qualitativa, no qual a aglutinação
ocorre na presença de PG e é comparada com três controles. Os
resultados são notificados como negativo, positivo-haixo (0,5 a
2 p g / m L ) ou positivo-alto (2 p g / m L o u mais elevado). A R D S
raramente se desenvolve em u m bebê de uma mãe c o m P G posi-
tivo-alto.
Contagem de Corpo Lamelar
Os corpos lamelares dispersam luz avidamente, obscurecendo o
líquido amniótico. Essas partículas são contadas diretamente usando
o canal plaquetáno da maioria dos contadores de células de sangue
 Distúrbios da Gravidez CAPÍTULO 43 843

total."1 Essa técnica é d e n o m i n a d a contagem de corpo lamelar 8. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Foster DL, Neveux LM. Second
(LBC). U m a metanálise registrou que em u m a sensibilidade clínica trimester screening for Down's syndrome using maternal setum dimeric
fixa de 95%, a especificidade clínica da L B C f o i de 8 0 % , enquanto inhibin A. J Med Screen 1998;5:115-9.
9. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Pulkkinen A, Canick
que a especificidade clínica da razão L / S foi de 70%. 16
JA, et ai. Prenatal screening for Down's syndrome with use of maternal
D e v i d o aos diferentes algoritmos de identificação plaqueta-
semm markers. N Engl J Med 1992;327:588-93.
ria, as contagens serão mais baixas o u mais altas e m diferentes
10. Knight GJ, Palomaki GE. Epidemiologic monitoring of prenatal
i n s t r u m e n t o s . O s i n s t r u m e n t o s que usam algoritmos similares
screening for neural tube defects and Down syndrome. Clin Lab Med
possuem alta correlação, mas pouca concordância. Logo, os
2003;23:531-51.
valores de referência vão depender do i n s t r u m e n t o usado.
11. Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski
R, et al. Firsc-tnmescer ot second-trimester screening, ot both, fot
Down's syndrome. N Engl J Med 2005;353:2001-12
REFERÊNCIAS 12. Parvin CA, Kaplan LA, Chapman JF, McManamon TG, Gronowski
AM. Predicting tespiratory distress syndrome using gestacional age and
1. Ashwood ER Standards of laboratory practice; evaluation of fetal lung
fetal lung maturity by fluoiescent polarization. Am J Obstet Gynecol
maturity. Clin Chem 1997;43:1-4.
2005;192:199-207. Erratum in: Am J Obstet Gynecol 2005;192:
2. Ashwood ER Maikets of fetal lung maturity. In: Gronowski AM, ed.
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13. Snyder JA, Haymond S, Parvin CA, Gronowski AM, Grenache DG.
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Diagnostic considerations in the measuiement of human chotionic
3. Ashwood ER, Knight GJ. Clinicai chemistry of pregnancy. In: Burtis
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CA, Ashwood ER, Bruns DE, eds. Tieti textbook of clinicai chemistry
14. Wald NJ, Cuckle H, Brock JH, Peto R, Polani PE. Woodford FP
and molecular diagnostics, 4th ed. Philadelphia: Saunders, 2006:2153-
Maternal seium-alpha-fetoprorein measurement in antenatal screening
206.
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5. Browning MF, Levy HL, Wilkins-Haug LE, Larson C, Shih VE. Fetal
15. Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Chitty L, Mackinson AM. First
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and second trimester screening for Down s syndrome: the results of che
Obscet Gynecol 2006,107:115-20.
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16. Wijnbetger LD, Huisjes AJ, Voorbij HA, Franx A, Bruinse HW, Mol
ganadotropin immunoassays in the diagnosis and management of
BW. The accuracy of lamellar body count and lecithin/sphingomyelin
trophnblastic diseases. Clin Chem 2001;47:308-15.
ratio in the prediction of neonatal respiratory distress syndrome: a
7. Haddow ]E, Palomaki GE, Knight G], Canick JA. Prcnatal screening
meta-analys is. Br J Obstet Gynaecol 2001;108:583-8.
for major fetal disorders, Vol. II: Down syndrome. Scarhorough, ME:
Foundation for Blood Research, 1998 (available atwww.fbr.org).
C A P Í T U L O 4 4
Barbara G. Sawyer, Ph.D., M.T.ÍA.S.C.R), C.L.S.(N.CA), C.L.Sp.(M.B.)
OBJETIVOS
1. Listar os seis componentes de um programa de triagem neonatal.
2. Definir os critérios necessários para qualquer programa de triagem.
3. Discutir a lista de exames de triagem com base nas recomendações
do American College of Medicai Genetics (ACMG), incluindo as
classificações e nomes de distúrbios; discutir as questões
envolvidas na ausência de procedimentos padrão de triagem em
todos os EUA.
4. Enunciar as três classes de distúrbios metabólicos; fornecer
exemplos e a apresentação clínica geral de cada classe.
5. Fazer um diagrama da genealogia do padrão de herança
autossômica recessiva e enunciar a importância deste padrão de
herança nos erros inatos do metabolismo e em outros distúrbios de
triagem neonatal.
6. Listar distúrbios do metabolismo de aminoácidos, de ácidos graxos
e de carboídratos e as causas e tratamentos de cada um.
7. Descrever o teste de Guthrie e como ele é interpretado.
8. Descrever o princípio da espectrometria de massa em tandem.
9. Listar as metodologias usadas na triagem de hipotireoidismo
congênito, hiperplasia adrenal congênita, anemia falciforme e
fibrose cística.
10. Discutir a questão dos resultados falso-positivos na triagem do
recém-nascido, incluindo os exames mais comumente mal
interpretados e o uso e princípio dos exames de segunda opção.
PALAVRAS-CHAVE E DEFINIÇÕES
A c i d e m i a / A c i d ú r i a Orgânica: Distúrbio do metabolismo de
aminoácidos n o qual a enzima degradante deficiente leva ao
aparecimento de u m produto catabólico de u m aminoácido
n o sangue, em vez do desenvolvimento de u m aminoácido
precursor.
A m i n o a c i dopatia: U m distúrbio do metabolismo de
aminoácido no qual o aminoácido precursor é elevado no
sangue ou na urina.
Análise M u l t i p l e x : Avaliação simultânea de múltiplos analitos
em uma única amostra.
Distúrbios de Oxidação de A c i d o Graxo: G r u p o de distúrbios
causados por deficiência de uma enzima na via de oxidação
dos ácidos graxos, que leva à incapacidade de utilizar
lipídios como uma fonte de energia.
Distúrbios do M e t a b o l i s m o de A m i n o á c i d o : U m grupo de
distúrbios causados pela perda de uma enzima na via
metabólica do aminoácido, que leva à elevação do nível de
aminoácidos n o sangue e na urina.
Distúrbios do Metabolismo de Carboídratos; U m grupo de
distúrbios causados por perda de uma enzima na via
metabólica de u m carboidrato, que leva a concentrações
elevadas daquele carboidrato no sangue e na urina.
Triagem Neonatal
Marzia Pasquali, Ph.D., F.A.C.M.G., e
E r r o I n a t o de Metabolismo: Doença primária causada por u m
defeito enzimático hereditário.
Espectrometria de Massa em Tandem ( M S / M S ) : U m método
espectro métrico de análise que envolve separação e
identificação de substâncias químicas e outras substâncias
c o m base na razão massa e carga (m/z).
Fenilcetonúria ( P K U ) : A c ú m u l o de fenilalanina no sangue,
mais frequentemente causado por ausência de atividade da
fenilalanina hidroxilase, que leva à produção de fenilcetonas
que são excretadas na urina.
Herança Autossômica Recessiva: Padrão de herança
mendeliano n o qual as características aparecem
horizontalmente na genealogia, os indivíduos acometidos
c o m dois alelos anormais têm progenitores heterozigotos
sadios e os progenitores heterozigotos têm uma chance de
2 5 % de acometimento da progénie; os autossomos
apresentam a mutação.
Teste de G u t h r i e (Teste do Pezinho): Ensaio microbiológico
semiquantitativo para determinação de aminoácidos
fenilalanina n o sangue ou na urina.
O
s avanços recentes da tecnologia, como a espectrometria
de massa em tandem e a análise de D N A , promoveram
a identificação, prevenção e tratamento pré-sintom áticos
e precisos de doenças congênitas e genéticas em recém-nascidos.
Algumas crianças com estes distúrbios manifestam sintomas ao
nascimento, enquanto outras permanecem assintomáticas durante
décadas. Embora os programas de triagem tipicamente não sejam
projetados para fornecer u m diagnóstico definitivo da doença, eles
identificam uma subpopulação de indivíduos de alto risco para os
quais o acompanhamento, exames de confirmação, diagnóstico e
tratamento são vantajosos.
PRINCÍPIOS BÁSICOS
A triagem neonatal é uma atividade de saúde pública que
começou no início dos anos de 1960, graças ao Dr. Robert
G u t h r i e , que desenvolveu u m exame de triagem para fenilalanina
a partir do sangue seco dos recém-nascidos colhido em papel
filtro (Figura 44-1 ).9
Desde esta época, milhões de lactentes nos E U A passaram
pela triagem para uma variedade de distúrbios genéticos e congê-
nitos. O objetivo da triagem neonatal é a identificação e o trata-
mento precoces de distúrbios que, de outra forma, não seriam
detectados antes q u e ocorresse dano irreversível o u morte. A
detecção e intervenção precoces levam à eliminação ou redução
da mortalidade, morbtdade e incapacidades associadas a estas
condições. Assim como com os programas de triagem da popu-
lação, os exames de triagem neonatal têm de ser primeiramente
845
846 PARTE V Fisiopatologia

C a d a u m destes c o m p o n e n t e s deve ter p r o t o c o l o s especifica-

m e n t e redigidos que l i d e m d i r e t a m e n t e c o m o desempenho das
tarefas envolvidas. A s s i m c o m a m a i o r i a dos p r o c e d i m e n t o s labo-
ratoriais, o C l i n i c a i a n d L a b o r a t o r y Standards I n s t i t u t e (antigo
N C C L S ) p u b l i c o u o Acompanhamento da Triagem "Neonatai; Dire-
trizes aprovadas ( I / L A ^ T - A ) ^ u m guia que a c o m p a n h a o Coleta de
Sangue em Papel Filtro para Programas de Triagem Neonatai; Padrão
Programa de Triagem Neonatai Aprovado ( L A 4 - A 4 ) / que descreve os p r i n c í p i o s básicos, escopo e
Sobrenome faixa de atividades d o p r o g r a m a de t r i a g e m neonatai. Estas ativi-
do bebê dades d e s e m p e n h a m u m p a p e l v i t a l n o diagnóstico e n a inter-
venção precoces para recém-nascidos possivelmente acometidos
Nome
completo p o r d i s t ú r b i o s genéticos o u congênitos,
da mãe
•ata de RECOMENDAÇÕES DE TRIAGEM
nascimento Sexo M/F
do bebê O g r u p o de distúrbios que passam p o r triagem d u r a n t e o p e r í o d o
Peso ao n e o n a t a i v a r i a e m cada estado dos E U A , o q u e cria d i s p a r i d a -
Gestação somarias
nascimento 9 des m e s m o d e n t r o da m e s m a região geográfica. Estas dispari-
Data da amostra Exame com menos de 48 h dades a u m e n t a r a m c o m novos avanços t e c n o l ó g i c o s dos exames
e o uso de espectrometria de massa e m tandem ( M S / M S ) , q u e
Alimentação: Leite matemo/mamadeira/leite de soja/N PT/Ou Iras
a u m e n t o u bastante o n u m e r o de d i s t ú r b i o s receptivos à t r i a g e m
neonatai. 4 A vantagem da M S / M S é q u e os m ú l t i p l o s metabóli-
Hospital/origem da amostra
Pediatra/Médico tos p o d e m ser detectados s i m u l t a n e a m e n t e n a mesma amostra
responsável de sangue (análise m u l t i p l e x ) , o que possibilita a identificação
de vários d i s t ú r b i o s de u m a só vez, e n q u a n t o as técnicas tradicio-
nais de triagem baseiam-se e m u m exame para cada d i s t ú r b i o .
Figura 44-1 Exemplo de caTtão para amostra de sangue seco
C o m o c o n h e c i m e n t o crescente sobre distúrbios genéticos e tec-
utilizado para coletar amostras de sangue de recém-nascida.
n o l o g i a para exames, os d i s t ú r b i o s receptivos à t r i a g e m r e q u e r e m
revisão periódica. E m 2005, o A m e r i c a n College o f M e d i c a i
Genetics ( A C M G ) p u b l i c o u u m r e l a t ó r i o , c o n c e d i d o pelo Mater-
n a l a n d C h i l d H e a l t h B u r e a u ( M C H B ) d o H e a l t h Resources a n d
considerados apropriados p o r critérios específicos para o exame.
Services A d m i n i s t r a t i o n ( H R S A ) , c o m recomendações para u m
Estes critérios avaliam as características da doença, o exame usado
g r u p o u n i f o r m e para a t r i a g e m neonatai 2 1 ( h t t p : / / w w w . a c m g .
para fazer a triagem e o p r o g r a m a de triagem neonatai. A doença
n e t / r e s o u r c e s / p o l i c i e s / N B S / N B S - s e c t i o n s . h t m , acesso e m 8 d e
a ser tríada t e m de ser grave e bastante c o m u m . A h i s t ó r i a n a t u r a l
fevereiro de 2007). D e acordo c o m o relato da A C M G , os pro-
da doença t e m de ser c o m p r e e n d i d a e deve haver d i s p o n i b i l i d a d e
gramas de triagem n e o n a t a i e m cada estado devem i n c l u i r pelo
de t r a t a m e n t o o u a c o n s e l h a m e n t o genético ( n o caso de doença
m e n o s c i n c o d i s t ú r b i o s de oxidação de ácido graxo, nove acide-
genética) úteis. O exame de triagem t e m de ser aceitável para o
mias orgânicas, seis a m i n o a c i d o p a t i a s (p. ex., f e n i l c e t o n ú r i a
p ú b l i c o , confiável, v á l i d o e de preço acessível. O p r o g r a m a de
[ P K U ] e doença da u r i n a c o m o d o r de xarope de b o r d o ) , três
t r i a g e m n e o n a t a i requer a d i s p o n i b i l i d a d e de diagnóstico e o
h e m o g l o b i n o p a t i a s e seis o u t r o s d i s t ú r b i o s (Tabela 44-1).
t r a t a m e n t o da doença convenientes e c o m u n i c a ç ã o eficaz dos
O r e l a t ó r i o i n c e n t i v o u a m a i o r i a dos estados a e x p a n d i r seus
resultados. O s programas de t r i a g e m n e o n a t a i t ê m de ser abor-
programas de triagem n e o n a t a i para i n c l u i r estes distúrbios. A
dagens de saúde p ú b l i c a eficazes ao diagnóstico de d i s t ú r b i o s
m a i o r i a das condições neste g r u p o é de d i s t ú r b i o s metabólicos
tratáveis n o i n í c i o d a vida.
q u e p o d e m ser detectados p o r M S / M S 2 0 , 2 2 ; c o n t u d o , i n ú m e r o s
A eficácia de u m p r o g r a m a de t r i a g e m n e o n a t a i é u m a f u n ç ã o
d i s t ú r b i o s são testados usando-se m é t o d o s tradicionais, c o m o o
da integração e colaboração entre seus diferentes c o m p o n e n t e s :
i m u n o e n s a i o o u a focalização isoelétrica. E n t r e t a n t o , pelo fato
1. T r i a g e m
de os m é t o d o s de triagem, c o m o a M S / M S , não estarem dispo-
a. C o l e t a e d i s t r i b u i ç ã o de amostras
níveis de m a n e i r a u n i f o r m e e m todos os estados, u m a questão
b. Exames laboratoriais
levantada sobre o a t e n d i m e n t o das recomendações da A C M G é
2. A c o m p a n h a m e n t o de
que não há u m m o d e l o que possa ser aplicado e m t o d o s os
a. Informações demográficas incompletas
estados para a p r i m o r a r seus programas de triagem.
b. A m o s t r a s insatisfatórias
c. Resultados de t r i a g e m a n o r m a i s
3. Diagnóstico
ERROS INATOS DQ METABOLISMO
a. Exames c o n f i r m a t ó r i o s A s classes de erros inatos, c o m o aqueles dos a m i n o á c i d o s , lipí-
b. C o n s u l t a clínica dios e carboidratos, são discutidas p r i m e i r o . D i s t ú r b i o s isolados
4- Tratamento clínico selecionados de cada classe são então revisados e m mais detalhes
5. O r i e n t a ç ã o de para servir c o m o exemplos de distúrbios descobertos d u r a n t e a
a. Profissionais da área de saúde t r i a g e m n e o n a t a i . U m a base de dados online que c o n t é m u m
b. Progenitores catálogo de d i s t ú r b i o s genéticos h u m a n o s p o d e ser e n c o n t r a d a
6. G a r a n t i a de q u a l i d a d e em www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/, " O n l i n e Mendelian Inheri-
a. A n a l í t i c a : exame de p r o f i c i ê n c i a , controles de qualidade, tance i n M a n " ( O M I M ) .
padrões
b. Eficiência d o sistema de a c o m p a n h a m e n t o Classes de Distúrbios
c. Eficácia d o t r a t a m e n t o O s erros i n a t o s d o m e t a b o l i s m o afetam a conversão dos n u t r i e n -
d. Desfechos de l o n g o prazo tes e m o u t r o s n u t r i e n t e s o u e m energia. Eles são causados p o r
 Triagem Neonatal CAPÍTULO 4 4 847

T A B E L A 4 4 - 1 ! D i s t ú r b i o s q u e D e v e m Ser I n c l u í d o s e m T o d o s os Programas de Triagem c o m o R e c o m e n d a d o pe lo G r u p o d e

Especialistas e m T r i a g e m N e o n a t a l da A C M G

Distúrbios de Ácidos Distúrbios da Oxidação Distúrbios de

Orgânicos* de Ácidas Graxos* Aminoácidos'" Hemoglobinopatias Outros Distúrbios

Acidemia isovalérica (IVA1) Deficiência de acil-CcA Fenilcetonúria (PKU) Anemia falciforme (HbSS) Hipolireoidismo congênito
desidrogenase de cadeia (CH)
média (MCAD)
Acidemia glutárica tipo 1 (GA1) Deficiência de acii-CoA Doença (da urina) do Hb S/p-talassemia Deliciência de biotinidase
desidrogenase de cadeia muito xarope de bordo (Hb S/p-Th) (BIOT)
longa (VLCHAD) (MSUD)
Acidúria 3-hidróxi Deficiência de L-3-0H acil-CoA Hornocistinúria (HCY) Doença da Hb S/C Hiperplasia adrenal
3-metil glutárica (HMG) desidrogenase de cadeia longa (Hb S/C) congênita (CAH)
(LCHAD)
Deficiência múltipla de Deficiência de proteína Citmlinemia (CIT) Galactosemia (GALT)
carboxilase (MCD) trifuncional (TFP)
Acidemia metilmalônica •efeito da captação da Acidemia Perda auditiva (HEAR)
(deficiência de mutase) camitina (CUD) argininossuccinica
(MIIT) (ASA)
Deficiência de Tirosinemia tipo 1 (TYH 1) Fibrose cística (CF)
3-metilcrotcnil-CoA
carboxilase (3MCC)
Acidemia metilmalônica
(Cbl A.B)
Acidemia propiònica (PR0P)
Deliciência de
p-cetotiolase (pKT)

Modificado de: Niiuborn Scrceníng: TOUIUTA a Uniform Screeniri£ Panei anA Sustem, http://www.acm.g.net/re&ou,rees/policie5/NBS/NBSjsectíortí-hi'm

(acesso em 18 de janeiro de 2007)

* Distúrbios detectados por triagem
comi MS/MS.
* Abreviações padrão do distúrbio encontram-se entrêfrárêii teses

d e f i c i ê n c i a da a t i v i d a d e das enzimas, t r a n s p o r t a d o r e s o u co- a u t o s s ô m i c a recessiva e, p o r t a n t o , acomete m e n i n o s e m e n i n a s

fatores, e r e s u l t a m e m a c ú m u l o de m e t a b ó l i t o s a n o r m a i s (subs-
tratos) p r o x i m a i s ao b l o q u e i o m e t a b ó l i c o o u p o r ausência de
produtos necessários (Figura 44-2). Subprodutos anormais
t a m b é m p o d e m ser p r o d u z i d o s q u a n d o vias alternativas são
usadas para e l i m i n a r o excesso de m e t a b ó l i t o s (Figura 44-3).
H á três classes p r i n c i p a i s de d i s t ú r b i o s d o m e t a b o l i s m o :
d i s t ú r b i o s d o m e t a b o l i s m o d e a m i n o á c i d o s , dc l i p í d i o s e de
carboídratos. A f r e q ü ê n c i a de doenças isoladas é rara, v a r i a n d o
de 1:10.000 ( P K U , a c i l - C o A desidrogenase dc cadeia m é d i a
[ M C A D ] ) até 1 : 2 0 0 . 0 0 0 o u m e s m o mais raras, mas sua f r e q ü ê n -
cia c u m u l a t i v a é substancial, a t i n g i n d o 1:3.000 recém-nascidos.
A s conseqüências clínicas dos erros i n a t o s d o m e t a b o l i s m o são
variáveis, i n d o desde falha n o d e s e n v o l v i m e n t o até d o e n ç a aguda
q u e leva, e m alguns casos, a lesão cerebral, c o m a e m o r t e . E m
m u i t o s casos, a apresentação aguda é p r e c e d i d a p o r u m p e r í o d o
s e m s i n t o m a s , c o m d u r a ç ã o variável, d e p e n d e n d o da d o e n ç a
específica. N a m a i o r i a dos casos, há u m t r a t a m e n t o d i s p o n í v e l
para estes d i s t ú r b i o s , q u e consiste e m dietas especiais ( f ó r m u l a s )
sem os n u t r i e n t e s específicos q u e p o d e m n ã o ser m e t a b o l i z a d o s ,
a l é m de v i t a m i n a s e o u t r o s co-fatores. O t r a t a m e n t o é efetivo se
i n i c i a d o i m e d i a t a m e n t e antes da o c o r r ê n c i a dos s i n t o m a s ,
porque geralmente a lesão é irreversível. Por esta razão, o
m o m e n t o ideal para a i d e n t i f i c a ç ã o dos pacientes c o m d i s t ú r b i o s
m e t a b ó l i c o s é ao n a s c i m e n t o .
Padrão de Herança dos Distúrbios Metabólicos
O s d i s t ú r b i o s m e t a b ó l i c o s são causados p o r m u t a ç õ e s nos genes
q u e c o d i f i c a m para enzimas específicas envolvidas nas vias meta-
bólicas. A m a i o r i a dos d i s t ú r b i o s m e t a b ó l i c o s apresenta h e r a n ç a
i g u a l m e n t e ( F i g u r a 44-4). N o c a s o de u m d i s t ú r b i o a u t o s s õ m i c o
Tecessivo, os i n d i v í d u o s a c o m e t i d o s a p r e s e n t a m u m a m u t a ç ã o
e m a m b o s os alelos q u e c o d i f i c a m para u m t r a n s p o r t a d o r /
e n z i m a específico. O s p r o g e n i t o r e s da criança c o m u m a destas
c o n d i ç õ e s metabólicas são p o r t a d o r e s d o d i s t ú r b i o , pois carre-
g a m u m alelo n o r m a l e u m alelo m u t a n t e e n ã o a p r e s e n t a m
sinais clínicos d o d i s t ú r b i o . Eles t ê m u m risco de 2 5 % de ter
u m f i l h o a c o m e t i d o e m cada gravidez, u m a chance de 5 0 % de
ter f i l h o s q u e são p o r t a d o r e s c o m o eles e u m a c h a n c e de 2 5 %
de ter u m f i l h o c o m os dois alelos n o r m a i s .
Distúrbios do Metabolismo de Aminoácidos
D i s t ú r b i o s d o m e t a b o l i s m o d e a m i n o á c i d o s são i s o l a d a m e n t e
raros, mas c o l e t i v a m e n t e a c o m e t e m talvez 1 e m cada 8 . 0 0 0
recém-nascidos. Q u a s e t o d o s são t r a n s m i t i d o s c o m o traços
autossômicos recessivos e são causados pela ausência de u m a
e n z i m a específica na v i a m e t a b ó l i c a de u m a m i n o á c i d o . Isto leva
ao a u m e n t o d o a m i n o á c i d o p r e c u r s o r o u de seus p r o d u t o s alter-
nativos o u de p r o d u t o s catabólicos, d e p e n d e n d o da localização
d o b l o q u e i o e n z i m á t i c o . D i s t ú r b i o s d o m e t a b o l i s m o de a m i n o -
ácidos são d i v i d i d o s e m dois grupos: (1) a m i n o a c i d o p a t i a s , nas
quais o a m i n o á c i d o p r e c u r s o r acumula-se e m excesso n o sangue
e surge na u r i n a ; e (2) a c i d ú r i a s orgânicas, nas quais h á u m
a c ú m u l o de p r o d u t o s na v i a catabólica de d e t e r m i n a d o s a m i n o -
ácidos. U m exemplo d o p r i m e i r o g r u p o é a P K U , u m d i s t ú r b i o
d o m e t a b o l i s m o de f e n i l a l a n i n a causado na m a i o r i a dos casos pela
deficiência de f e n i l a l a n i n a hidroxilase, a e n z i m a responsável
pela conversão da f e n i l a l a n i n a a tirosina. Este d i s t ú r b i o é caracte-
r i z a d o pelo a u m e n t o da c o n c e n t r a ç ã o de f e n i l a l a n i n a e fenilce-
848 PARTE V Fisiopatologia

Mãe
Dieta (portador) (portadora)

Proteínas PofesacarideoR I ipMioj

/vnínoáõdoo Monoaaacaiídeos AckJUK [irrtxn;'.

N = Gene normal
n = Gene com mutação

Glicose

ATP
Portador Portador
NADH

II
Piruvato

AGBÜI-COA
N n N n

25% 50% 25%

/ Cicio Figura 4 4 - 4 Padrao de herança autossômico recessivo.

-/ òo Aclôo
\ citrlco

ATP
bólica, f r e q ü e n t e m e n t e a c o m p a n h a d a de h i p e r a m o n e m i a , é u m
NH H?0 CO, achado f r e q ü e n t e nas acidemias orgânicas. 0 ( s ) composto(s)
n
acumulado(s) depende(m) d o l o c a l d o b l o q u e i o enzimático, da
reversibilidade das reações p r ó x i m a s à lesão e da d i s p o n i b i l i d a d e
F i g u r a 4 4 - 2 Macromoléculas maiores em nutrientes são degradadas
de vias alternativas de "fuga" metabólica.
em subunidades simples que são convertidas a acetil-CoA com produção
de ATP e N A D H . A acetil-CoA é então completamente oxidada em
Fenitcetonúria
CO2 e H i O na mitocõndria, com produção de grandes quantidades de
A f e t i i l c e t o n ú r i a ( P K U ) ( O M I M n ° 261600) é u m d i s t ú r b i o do
N A D H e ATP.
m e t a b o l i s m o da fenilalanina. A f e n i l a l a n i n a é u m a m i n o á c i d o
essencial, c o n s t i t u i n d o 4 % a 6 % de todas as proteínas obtidas
na dieta. A f e n i l a l a n i n a que não é usada na síntese de proteína
Bloqueio é convertida a t i r o s i n a pela enzima f e n i l a l a n i n a hidroxilase e
metabólico •eficiência
Acúmulo do I . depois é degradada p o r meio de u m a v i a cetogênica (Figura 44-5).
substrato 1 de produto
E x i s t e m várias formas de h i p e i f e n i l a l a n i n e m i a / f e n i l c e t o n ú r i a ,
TA Di
c o m u m a freqüência de 1:10.000 até 1:20.000 nascimentos vivos.
A P K U clássica é causada p o r mutações n o gene da f e n i l a l a n i n a
Ft
hidroxilase e representa 9 8 % de todos os casos de hiperfenilala-
Acúmulo de n i n e m i a / f e n i l c e t o n ú r i a . Os 2 % restantes são causados p o r defei-
subprodutos tos na biossíntese o u reciclagem de t e t r a i d r o b i o p t e r i n a ( B H 4 ) , o
co-fator para f e n i l a l a n i n a hidroxilase.
A deficiência p r i m á r i a o u secundaria (causada p o r u m a defi-
Figura 4 4 - 3 Bloqueio em uma via metabólica resulta em acúmulo
ciência do co-fator) da f e n i l a l a n i n a hidroxilase resulta em a c ú m u l o
de substrato A, deficiência do produto B e acúmulo de subprodutos F.
de fenilalanina, fenilcetonas e fenilaminas e e m deficiência de
tirosina. A concentração a l t a m e n t e elevada de f e n i l a l a n i n a pre-
j u d i c a o desenvolvimento e as funções cerebrais, afetando outros
órgãos m i n i m a m e n t e . Os pacientes c o m P K U clássica são clini-
tonas nos l í q u i d o s biológicos. A P K U não tratada irá causar c a m e n t e assintomáticos ao nascimento; os atrasos n o desenvolvi-
r e t a r d a m e n t o m e n t a l . O u t r o s exemplos i n c l u e m doença da u r i n a m e n t o e as manifestações neurológicas típicas tornam-se eviden-
c o m o d o r de xarope de b o r d o , h o m o c i s t i n ú r i a e tirosinemia tipo I. tes após vários meses de vida, q u a n d o a lesão cerebral já ocorreu.
U m exemplo de acidemia orgânica é a acidemia glutárica tipo I (veja Os pacientes c o m P K U não tratada desenvolvem microcefalia,
adiante)j u m d i s t ú r b i o d o m e t a b o l i s m o de lisina e t r i p t o f a n o . e x a n t e m a cutâneo eczematoso, o d o r " m u r i n o " (devido ao
O u t r o s i n c l u e m acidemia isovalérica, acidemia m e t i l m a l ô n i c a e a c ú m u l o de fenilacetato) e r e t a r d a m e n t o m e n t a l grave. O trata-
acidemia p r o p i ô n i c a (Tabela 44-1). As manifestações clínicas das m e n t o da P K U i n c l u i dieta c o m baixo teor de p r o t e í n a s / f e n i l a -
acidemias orgânicas variam desde conseqüências clínicas não obser- l a n i n a e suplementação c o m tirosina, minerais, v i t a m i n a s e
váveis até mortalidade neonatai. Atraso do desenvolvimento mental, outros n u t r i e n t e s para p e r m i t i r o crescimento n o r m a l . O trata-
convulsões, alterações sensoriais o u distúrbios de comportamento m e n t o deve ser c o n t í n u o p o r toda a vida. A triagem n e o n a t a i
ocorrem e m mais da metade dos distúrbios. A cetoacidose meta- para P K U é realizada em todas as regiões dos E U A . A detecção

CK
NH,
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COOTT
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A t i d o lutÍLÍ£lÍCú D H ".L. j í » I c r . i . j u i l k i i
A c i d o a - h i d r o x i f e n i la célico
Figura 4 4 - 5 Via metabólica do aminoácido fenilalanina.
e a i n t e r v e n ç ã o precoces causaram o desaparecimento de retar-
d a m e n t o m e n t a l d e v i d o à P K U . D e f o r m a ideal, o t r a t a m e n t o
deve começar antes de 2 semanas de idade. As m u l h e r e s grávidas
c o m P K U que não estão fazendo dieta c o m baixo teor de fení-
l a l a n i n a / p r o t e i r i a s e que apresentam alta concentração de fenila-
lanina têm m a i o r risco de aborto espontâneo o u de ter u m a criança
c o m microcefalia, defeitos cardíacos congênitos, fendas labial e
palatal e atraso n o desenvolvimento, causados p o r efeitos t e r a t o
gênicos da f e n i l a l a n i n a .
A P K U é diagnosticada medindo-se os a m i n o á c i d o s plasmá-
ticos que i n d i c a m o a u m e n t o n o plasma d o a m i n o á c i d o fenila-
l a n i n a e a p r o p o r ç ã o f e n i l a l a n i n a / t i r o s i n a . Os ácidos orgânicos
da UTina apresentam fenilcetonas elevadas ( p o i isso o n o m e
f e n i l c e t o n ú r i a ) . A c o n f i r m a ç ã o enzimárica de deficiência de feni-
l a l a n i n a h i d r o x i l a s e em geral n ã o é realizada (a enzima é expressa
apenas n o fígado), mas a análise m u t a c i o n a l d o gene é cada vez
mais usada p o r q u e há u m a correlação entre gravidade da m u t a ç ã o
e tolerância à f e n i l a l a n i n a . Todas as crianças c o m h i p e r fenilala-
n i n e m i a d e v e m passar p o r triagem para detecção de defeitos na
síntese o u reciclagem de BH4. Isto é realizado medindo-se o
p e r f i l de ptermas u r i n á r i a s e a atividade enzimática da d i i d r o p -
t e r i d i n a redutase ( D H P R ) n o sangue c o l h i d o n o p a p e l f i l t r o .
B H / j é u m co-fator não apenas da fenilalanina hidroxilase, mas
t a m b é m da t i r o s i n a hidroxilase, t r i p t o f a n o hidroxilase e ó x i d o
n í t r i c o sintase. P o r t a n t o , a deficiência de B H 4 afeta a síntese de
vários neurotransmissores ( d o p a m i n a e serotonina). O s pacien-
tes c o m u m defeito na síntese o u reciclagem de BH4 apresentam
sintomas neurológicos e regressão do desenvolvimento n o s pri-
meiros meses de v i d a , apesar d o c o n t r o l e adequado da ingestão
Triagem Neonatal CAPÍTULO 44 849
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e das concentrações plasmáticas de f e n i l a l a n i n a . Eles p o d e m
desenvolver convulsões e apresentam h i p o t o n i a de t r o n c o típica
c o m hipertonia dos membros. Estes pacientes requerem terapia c o m
B H 4 e neurotransmissores apropriados. Eles p o d e m o u não reque-
rer dieta c o m baixo teor de fenilalanina q u a n d o a terapia c o m BH4
é iniciada.
Acidemia Giutárica Tipo i
A acidemia glutárica t i p o I ( G A I , O M I M n e 231670) é u m dis-
t ú r b i o autossômico recessivo do m e t a b o l i s m o de lisina, h i d r o l i -
s i n a e t r i p t o f a n o c a u s a d o p e l a d e f i c i ê n c i a d e g l u t a r i l - C o A desi-
drogenase. Nesta condição, o ácido glutárico ( G A ) e 3-ácido
h i d i o x i g l u t á r i c o ( 3 - O H - G A ) , f o r m a d o na via catabólica destes
a m i n o á c i d o s , acumulam-se especialmente na u r i n a . Os pacientes
acometidos p o d e m apresentar atrofia cerebral e macrocefalia
( f r e q ü e n t e m e n t e , a c i r c u n f e r ê n c i a da cabeça a u m e n t a drastica-
m e n t e após o nascimento) e d i s t o n i a aguda secundária à dege-
neração (na m a i o r i a dos casos desencadeada p o r u m a infecção
c o m febre) estriatal ( u m c o m p o n e n t e do sistema m o t o r n o
cérebro) entre 6 e 18 meses de idade. Este d i s t ú r b i o p o d e ser
i d e n t i f i c a d o pelo a u m e n t o de g l u t a r i l ( C 5 D C ) c a r n i t i n a na
t r i a g e m n e o n a t a l (Figura 44-6).
A análise d o ácido o r g â n i c o na u r i n a i n d i c a a presença de
excesso de 3 - O H - G A e o p e r f i l de a c i l c a r n i t i n a na u r i n a mostra
g l u t a r i l c a r n i t i n a c o m o p i c o p r i n c i p a l . A terapia consiste em
suplementação de c a r n i t i n a para remover o ácido glutárico, u m a
dieta c o m restrição de a m i n o á c i d o s capazes de p r o d u z i r ácido
glutárico, e o tratamento i m e d i a t o de doenças secundárias (p. ex.,
850 PARTE V Fisiopatologia
2.865
2,4e5
Acidúria glutárica tipo I
2.0e5
1 .GeS d3C3
1.2e5
d3 C4
d9C5
d3C8
8.0fl4
C3*.
4.084
O.C H
2B0 3CD 320 340
Figura 4 4 - 6 Perfil da acilcarnitina por M S / M S obtido de uma amostra de sangue de um paciente com
acidemia glutárica tipo I. A glutarilcarnitina (C5DC) está presente em excesso. Os padrões internos deu cerados
(d3C3, d3C4j d9C5, d3C8, d9C14, d3C16) são adicionados ao solvente do extrato para possibilitar a
quantificação das diferentes espécies de acilcarnitina.
infecções). O diagnóstico precoce e a terapia reduzem o risco de
d i s t o n i a aguda e m pacientes c o m G A I . 1 0
Tratamento de Acidemias Orgânicas e
A minoacidopatias
A terapia para os d i s t ú r b i o s de ácido orgânico e aminoacidopatias
consiste em dietas especiais que restringem os compostos (em geral
aminoácidos) que resultam na formação de ácido orgânico a n o r m a l
o u n o a c ú m u l o de altas concentrações de aminoácidos; suplemen-
tacão c o m vitaminas específicas para cada distúrbio; suplementos
de carnitina e, algumas vezes, evitar j e j u m . Para algumas destas
condições, a terapia agressiva das doenças c o m líquidos I V que
c o n t e n h a m glicose é essencial para evitar catabolismo e agrava-
m e n t o dos sintomas clínicos.
Distúrbios da O x i d a ç ã o de Ácidos Graxos
Os ácidos graxos são metabolizados d e n t r o da m i t o c ô n d r i a para
produzir energia. A c a r n i t i n a e seu ciclo são necessários para trans-
ferir ácidos graxos de cadeia longa para as mitocôndrias, para
subseqüente beta-oxidação (Figura 23-8). E m cada ciclo da beta-
oxidação, os ácidos graxos de cadeia longa são progressivamente
reduzidos e m duas unidades de c a r b o n o para p r o d u z i r acetil-CoA,
que é utilizada pelo ciclo de Krebs para p r o d u z i r energia. Os
d i s t ú r b i o s da oxidação dos ácidos graxos, c o m o a deficiência de
M C A D , o c o r r e m q u a n d o falta u m a enzima na via metabólica e
os ácidos graxos não conseguem sofrer oxidação para p r o d u ç ã o
de energia. Estes d i s t ú r b i o s em geral são silenciosos e tornam-se
evidentes apenas q u a n d o o c o r p o precisa de energia a p a r t i r de
l i p í d i o s d u r a n t e j e j u m , infecções o u febre. As crianças aparente-
mente saudáveis que t ê m estes distúrbios f i c a m gravemente
d3C16
d3C18
d9C14
C5DC
388.3
360 3BQ 400 420 440 4B0 480
m/z, amu
doentes, p e r d e m a consciência, tornam-se comatosas e p o d e m
m o r r e r . Q u a n d o sintomáticos, os pacientes c o m d i s t ú r b i o s da
oxidação de ácidos graxos tornam-se hipoglicêmicos e p o d e m
apresentar a u m e n t o das transaminases séricas, o que i n d i c a lesão
hepática. A l g u n s distúrbios da oxidação de ácidos graxos (defici-
ência de h i d r o x i a c i l - C o A desidrogenase [ L C H A D ] de cadeia
longa) t a m b é m p o d e m afetar os músculos esqueléticos e o
coração, p r o d u z i n d o d o r m u s c u l a r (mialgia) e c a r d i o m i o p a t i a , o u
causar sintomas na mãe d u r a n t e a gravidez. O u t r o s d i s t ú r b i o s
i n c l u e m o defeito d o t r a n s p o r t a d o r de c a r n i t i n a e a deficiência
de a c i l - C o A desidrogenase de cadeia curta (Tabela 44-1).
Deficiência de MCAD
A M C A D ( O M I M n c 201450) é o d i s t ú r b i o mais c o m u m da
oxidação de ácidos graxos, c o m u m a freqüência de 1:6.000 até
1:10.000 nascimentos entre caucasianos. 1519 Os sintomas da
d o e n ç a são variáveis, desde pacientes c o m p l e t a m e n t e assintomá-
ticos até h i p o g l i c e m i a , letargia, coma e m o r t e súbita, e m geral
desencadeados p o r j e j u m p r o l o n g a d o , doença aguda o u ambos. 19
A m a i o r i a dos pacientes apresenta a doença n o p r i m e i r o ano de
v i d a , mas p o d e m ocorrer sintomas clínicos e m qualquer m o m e n t o
d u r a n t e a vida e f r e q ü e n t e m e n t e o p r i m e i r o episódio é fatal. O
t r a t a m e n t o consiste e m evitar j e j u m , c o n s u m i r a l i m e n t o s c o m
b a i x o teor de gordura, fazer suplementação de c a r n i t i n a e insti-
t u i r u m p l a n o de emergência n o caso de doença o u o u t r o estresse
m e t a b ó l i c o . O diagnóstico precoce p o r m e i o da triagem n e o n a t a i
e o i n í c i o precoce de t r a t a m e n t o c o n d u z e m a u m prognóstico
b o m . 3 Os pacientes c o m deficiência de M C A D são i d e n t i f i c a d o s
p o r t r i a g e m n e o n a t a i c o m M S / M S d e v i d o ao t í p i c o p e r f i l de
a c i l c a r n i t i n a , c o m a u m e n t o da concentração de C6-(hexanoil),
 Triagem Neonatai CAPÍTULO 44 851

ca
2.2e5
344 d3C16
459

1.8e5 -
Deficiência de MCAD

1.4e5
d3C3
S. 277 d9C14
437
1.0 e5 d3C4 d9C5 d3C8
291 311 347

G,0e4

C3 CG
/ C10:1
370

274 316
2.0 e4
302.3
0.0 4 1 , i., L
2HQ 300 320 340 360 380 40D 420 440 460 4H0
m/z, amu

Figura 44-7 Perfil da acilcarnitina por M S / M S obtido de uma amostra de sangue de um paciente com
deficiência de MCAD. O hexanoil (C6)-, octanoil (C8)- e decanoil (C10: l)-carnitim são as espécies típicas da
acilcarnitina aumentadas neste distúrbio de oxidação do ácido graoco, Os padrões internos deuterados (d3C3,
d3C4, d9C5, d3C8, d9C14, d3C16) são adicionados ao solvente do extrato para possibilitar a quantificação das
diferentes espécies de acilcarnitina.

C8-(ocranoil) e C I O : 1-(decanoil) c a r n i t i n a e rabões C 8 / C 2 e C 8 / m e t a b o l i s m o de c a r b o i d r a t o s i n c l u i as doenças do armazena-

C I O elevadas (Figura 44-7).
O diagnóstico é c o n f i r m a d o b i o q u i m i c a m e n t e pela presença
de ácido orgânico e acilglicina na u r i n a , além de análises de
acilcarnitina plasmática p o r análise de DNA. 1 7 , 1 9 Duas mutações
c o m u n s f o r a m identificadas e m pacientes c o m deficiência de
M C A D . U m a mutação, K 3 0 4 E , é prevalente nos pacientes sinto-
máticos ( 8 0 % dos pacientes sintomáticos são homozigotos para
esta mutação, 9 8 % são portadores de pelo menos u m a cópia) 1 ,
e n q u a n t o a segunda mutação, Y 4 2 H , f o i encontrada e m recém-
nascidos assintomáticos identificados p o r triagem neonatai c o m
M S / M S , heterozigotos para a mutação c o m u m K304E. 1
Tratamento dos Distúrbios de Oxidação dos
Ácidos Graxos
O t r a t a m e n t o dos d i s t ú r b i o s de oxidação dos ácidos graxos con-
siste e m evitar j e j u m , fazer dieta c o m baixo teor de gordura,
suplementada c o m c a r n i t i n a . Para alguns distúrbios de oxidação
dos ácidos graxos (p. ex., h i d r ó x i a c i l - C o A desidrogenase de
cadeia m u i t o longa [ V L C A D ] e L C H A D ) indica-se a suplemen-
tação c o m triglicerideos de cadeia m é d i a (óleo M C T ) , que
e n t r a m nas m i t o c ô n d r i a s i n d e p e n d e n t e m e n t e de c a r n i t i n a e
desviam-se do b l o q u e i o m e t a b ó l i c o . A l é m disso, os distúrbios
que a u m e n t a m o catabolismo ( c o m o febre, v ô m i t o s e infecções)
precisam ser agressivamente tratados c o m , p. ex., a n t i b i ó t i c o s e
antipiréticos e, q u a n d o a criança não consegue comer, c o m
glicose intravenosa.
Distúrbios do Metabolismo de Carboidratos
A deficiência enzimática nas vias metabólicas para carboidratos
resulta e m u m excesso de u m monossacarídeo que aparece
elevado n o sangue e na u r i n a . Este g r u p o de d i s t ú r b i o s d o
m e n t o de glicogênio e deficiência de glicose-6-fosfato desidroge-
nase [G-6-PD], mas a de m a i o r i m p o r t â n c i a para os recém-nasci-
dos é a ausência de galactose-l-fosfato u r i d i l transferase. A ausên-
cia desta enzima leva à incapacidade de metabolizar a galactose
e m glicose, r e s u l t a n d o na galactosemia "clássica". 11 A p r i n c i p a l
f o n t e de galactose é derivada d o dissacarídeo lactose e n c o n t r a d o
n o leite, e as concentrações elevadas de galactose-l-fosfato nas
células são tóxicas. Os lactentes n ã o se desenvolvem, apresentam
icterícia e insuficiência hepática. A m o r t e p o d e ocorrer se a
galactosemia não for tratada.
Tratamento dos Distúrbios de Carboidratos
Restrições dietéticas especiais para toda a v i d a que r e m o v e m da
d i e t a o carboidrato específico (p. ex., galactose e lactose na
galactosemia, frutose na i n t o l e r â n c i a hereditária à frutose) t ê m
de ser seguidas para os lactentes que não possuem as enzimas
que m e t a b o l i z a m a p r o p r i a d a m e n t e aquele d e t e r m i n a d o açúcar.
N a galactosemia, a intervenção n o início da vida fornece u m
prognóstico m e l h o r , e m b o t a alguns efeitos de longa duração
possam c o n t i n u a r a ser observados, p a r t i c u l a r m e n t e em m e n i n a s
que, p o r razões desconhecidas, desenvolvem insuficiência ova-
riana. Os distúrbios de aprendizagem são ocasionalmente obser-
vados nos i n d i v í d u o s tratados t a m b é m .
Outros Distúrbios Congênitos
Os distúrbios congênitos que não são considerados erros inatos
do m e t a b o l i s m o , mas passam p o r triagem na m a i o r i a dos estados,
i n c l u e m o h i p o t i r e o i d i s m o c o n g ê n i t o ( C H ) ( C a p í t u l o 41), a
a n e m i a f a l c i f o r m e e outras h e m o g l o b i n o p a t i a s ( C a p í t u l o 28), a
hiperplasia adrenal congênita ( C A H ) ( C a p í t u l o 40) e fibrose
cística (CF) ( C a p í t u l o 37). O u t r o s distúrbios que p o d e m ser
852 PARTE V Fisiopatologia
parte de u m programa de triagem neonatal incluem deficiência
de biotinidase, distrofia muscular de Duchenne, neuroblastoma
e toxoplasmose, dentre outros
Hipotireoidismo Congênito
O h o r m ô n i o da tireóide é essencial para a função celular e o
crescimento n o r m a l do cérebro. A peTda de função da tireóide
ao nascimento leva a retardamento mental e deficiência no cres-
cimento. O hipotireoidismo congênito ( C H ) afeta 1 em 3.500
recém-nascidos e é u m distúrbio esporádico, embora aproxima-
damente 15% dos casos sigam u m padrão de herança autossô-
mico recessivo. As mutações genéticas especificas afetam o desen-
volvimento da glândula tireóide ou d i m i n u e m a produção de
hormônios da tireóide sem mudar a glândula em si.
Hemogtobinopâ tias
Os principais distúrbios hereditários da hemoglobina incluem
anemia falciforme (HbSS), hemoglobina S/beta-talassemia e
doença da hemoglobina SC. A HbSS é o distúrbio autossômico
recessivo hereditário do sangue mais c o m u m nos E U A , com
acometimento de aproximadamente 1 em 500 recém-nascidos
afro-descendentes. O distúrbio produz eritrócitos que assumem
uma morfologia anormal {célula "falcifonne") quando a satura-
ção de oxigênio é baixa- Isto reduz a estabilidade das células, que
se t o r n a m rapidamente destruídas, levando a icterícia, anemia e
redução do fluxo sanguíneo, predispondo a infecções e hiperten-
são pulmonar. a
Hiperplasia Adrenal Congênita (Síndrome
Adrenogenital)
Aproximadamente 1 em cada 12.000 lactentes é acometido com
C A H . A causa mais freqüente deste distúrbio é a ausência de
21-hidroxilase, uma enzima necessária para a síntese de aldoste-
rona e cortisol pelo córtex adrenal 8 Estes hormônios esteróides
são essenciais para o metabolismo da glicose, reabsorção de sal
pelos Tins e desenvolvimento genital. Nos casos graves de C A H
que prejudicam a síntese de aldosterona, ocorre perda de sal e os
lactentes desenvolvem desidratação, vômitos e desequilíbrio ele-
trolítico que leva à morte. A produção excessiva de andrógenos
leva à genitália ambígua nas meninas e à puberdade prematura
nos meninos.
Fibrose Cística
A CF é u m distúrbio autossômico recessivo de glândulas exócrinas
em todo o corpo, incluindo as glândulas sudoríparas, pequenos
duetos exócrinos no pâncreas e glândulas brônquicas. A C F leva a
obstrução glandular ou excesso de secreção de determinadas subs-
tâncias, incluindo secreções mucosas espessas nos pulmões, que
levam a doença pulmonar crônica, e bloqueio da liberação da
enzima pancreática, que leva a má absorção. Aproximadamente 1
em cada 2.000 lactentes caucasianos é acometido por CF.
Tratamento de Outros Distúrbios Congênitos
Os tratamentos típicos usados para a maioria dos distúrbios que
envolvem a falta de u m h o r m ô n i o concentram-se em uma terapia
de reposição para toda a vida com o h o r m ô n i o que está faltando.
A tiroxina sintética é o típico tratamento de reposição para hipo-
tireoidismo congénito, enquanto a hidroxicortisona freqüente-
mente é prescrita para C A H . O tratamento para C F inclui fisio-
terapia, suplementação enzimática para as enzimas pancreáticas
ausentes, antibióticos e outros tratamentos com base nas neces-
sidades específicas do indivíduo. As hemoglobinopatias são tra-
tadas com u m enfoque na oxigenação adequada do tecido, que
envolve estimulaçao da medula óssea, hidiataçao adequada ou
possíveis transfusões sanguíneas.
M É T O D O S DE T R I A G E M NEONATAL
Embora a técnica de M S / M S seja u m avanço notável na área da
triagem neonatal, muitos programas de triagem c o n t i n u a m
usando os métodos de triagem tradicionais. Estes serão discuti-
dos primeiro, seguidos de uma discussão sobre a M S / M S .
M é t o d o s Tradicionais
Os primeiros exames de triagem neonatal detectaram substâncias
anormais na urina. U m a das primeiras deficiências enzimáticas
congênitas testadas que resultou em aumento do fluxo renal foi
a P K U , O Dr. A s b j 0 r n F 0 l l i n g , da Noruega 7 , desenvolveu o teste
de cloreto férrico nos anos de 1930, o qual usava u m a reação
entre os íons férricos e o excesso de fenilpiruvato nas amostras
de urina para formar u m complexo de coloração verde-asulada,
que indicava possível PKU. Entretanto, devido à baixa sensibili-
dade e inúmeras substâncias de interferência, o exame f o i usado
apenas para avaliar lactentes de famílias que t i n h a m uma história
do distúrbio.
N o f i n a l dos anos de 1950, o D r Robert G u t h r i e desenvolveu
u m sistema efetivo, ainda em uso atualmente, para coletar sangue
de lactentes usando u m papel f i l t r o / Aplica-se a gota de sangue
retirada com uma picada no calcanhar do lactente sobre u m
cartão de papel f i l t t o espesso, e deixa-se secar. U m a vez secos,
estes cartões são coletivamente enviados para um laboratório de
análises, em geral estadual público, ou u m laboratório de refe-
rência. N o laboratório a "mancha" de 3 a 6 m m é retirada com
perfuração do centro da área da amostra seca e enviada para
análise. U m a das vantagens de se usar amostra seca é que os
cartões de papel filtro são facilmente transportados e podem ser
guardados para exames adicionais. A maior parte deste trabalho
hoje é realizada c o m equipamentos automatizados. Esforços adi-
cionais feitos pelo Dr. Guthrie, que ficou conhecido como o "Pai
da Prevenção", levaram ao desenvolvimento de muitos exames
de tTiagem neonatal, i n c l u i n d o aqueles usados para avaliar a
galactosemia, a doença da urina com odor de xarope de bordo e
a homocistinúria.
Triagem de PKU
C o m o mostrado na Figura 44-5, a perda da conversão do subs-
trato de fenilalanina a tirosina resulta na formação de fenilpiru-
vato e metabólitos, assim como fenilalanina elevada no sangue;
as fenilcetonas são excretadas na urina. O exame de triagem
semiquantitativo para P K U idealizado pelo Dr. G u t h r i e nos anos
de 1960 foi u m ensaio microbiológico que envolveu a incorpora-
ção de uma bactéria, Baciílus sitbíiíis, e u m inibidor do cresci-
mento, beta-2-tienilaIanina, em ágar.2 A mancha de sangue seco
retirada do cartão de papel filtro é colocada no ágar. Se houver
u m a concentração n o r m a l de fenilalanina na mancha da amostra,
o crescimento bacteriano será inibido. O excesso de fenilalanina
neutralizará o inibidor e irá restaurar o crescimento da bactéria
ao redor da mancha, indicando P K U . O teste de G u t h r i e é
sensível para concentrações séricas de fenilalanina maiores que
4 m g / d L . A simplicidade do exame possibilitou a triagem de u m
grande número de lactentes não apenas para PKU, mas também
para outros distúrbios de aminoácidos com uso de diferentes
inibidores do crescimento.
Triagem para Galactosemia
A galactosemia é u m distúrbio do metabolismo de carboídratos
que resulta n o acúmulo de galactose. A forma mais c o m u m é
causada pela deficiência de galactose-1-fosfato uridiltransfeiase

( G A L T ) , a enzima que converte galactose-l-fosfato a glicose-1-
fosfato. Os métodos de triagem tradicionais típicos i n c l u e m a
m e n s u r a ç ã o de galactose e g a l a c t o s e - l - f o s f a t o o u e n s a i o da ativi-
dade da enzima G A L T a p a r t i r de u m a m a n c h a de sangue seco
(teste de Beutler). 1 6
Triagem de Hipotireoidismo Congênito
Os exames de triagem para C H i n c l u e m análise da tiroxina (T4)
da m a n c h a de sangue seco. A l g u n s l a b o r a t ó r i o s realizarão u m
ensaio do h o r m ô n i o e s t i m u l a d o r da tireóide ( T S H ) se o valor
de T 4 estiver reduzido. A m e t o d o l o g i a típica envolve u m ensaio
i m u n o e n z i m á t i c o ( E L I S A ) n o q u a l manchas secas de sangue
retiradas d o papel f i l t r o são colocadas d i r e t a m e n t e nos poços de
u m a placa de microticulação, nos quais a n t i c o r p o s m o n o c l o n a i s
f o r a m ligados.
Triagem para Hemoglobinopatias
Os distúrbios hereditários q u e afetam a h e m o g l o b i n a e passam
p o r t r i a g e m ao n a s c i m e n t o i n c l u e m anemia f a l c i f o r m e (HbSS),
h e m o g l o b i n a S/beta-talassemia, e doença da h e m o g l o b i n a SC.
Os m é t o d o s de exame de triagem i n c l u e m eletroforese da hemo-
g l o b i n a (Capítulos 6 e 28), focalização isoelétrica e cromatografia
l í q u i d a de alta eficiência ( C a p í t u l o 7).
Triagem para Hiperplasia Adrenal Congênita
(Síndrome Adrenogenital)
O exame para C A H envolve ensaios f l u o r o m é t r i c ô s o u o u t r o s
i m u n o e n s a i o s que m e d e m 17-hidroxiprogesterona, u m i n t e r m e -
d i á r i o na via de biossíntese d o c o r t i s o l ( C a p í t u l o 40).
Triagem para Fibrose Cística
A triagem n e o n a t a i para fibrose cística é realizada p o r m e i o da
análise de t r i p s i n o g ê n i o i m u n o r r e a t i v o na m a n c h a seca de
sangue (IRT). U m resultado p o s i t i v o é seguido de u m segundo
exame de IRT, exame de cloreto n o suor, o u ambos. A l é m disso,
a criança deve ser avaliada p a r a detecção de sintomas de C F e
s u b m e t i d a a exame para detecção de mutações de C F conheci-
das. A identificação de p e l o menos duas mutações do gene
regulador da c o n d u t â n c i a t r a n s m e m b r a n a da fibrose cística
(CFTR) c o n f i r m a o diagnóstico. V á r i o s l a b o r a t ó r i o s realizam o
teste reflexo de u m a triagem positiva c o m I R T p a i a análise de
D N A do gene CFTR. T i p i c a m e n t e , o p a i n e l c o m p l e t o de exames
genéticos para possíveis alterações d o CFTR é reservado para o
exame para p o r t a d o r , realizado e m q u e m planeja u m a gravidez
o u que já está grávida. O exame de cloreto n o suor é descrito
n o C a p í t u l o 37.
Método de Triagem com MS/MS
M u i t o s distúrbios metabólicos p o d e m ser detectados no p e r í o d o
n e o n a t a i por espectrometria de massa em tandem. Duas classes
principais de m e t a b ó l i t o s são detectadas p o r esta técnica: ami-
noácidos e acilcarnitinas. O s a m i n o á c i d o s f i c a m elevados e m
determinadas a m i n o a c i d o p a t i a s (p. ex., P K U , t i r o s i n e m i a e
doença da u r i n a c o m o d o r d o xarope de b o r d o ) , e n q u a n t o o
estudo d o p e r f i l da a c i l c a r n i t i n a p o d e i d e n t i f i c a r defeitos de
oxidação d o ácido graxo (p. ex., deficiência de M C A D e de
V L C H A D ) e acidemias orgânicas (p. ex., acidemia p r o p i ô n i c a ,
acidemia m e t i l m a l ô n i c a e acidemia glutárica t i p o 1) Os distúr-
bios d o m e t a b o l i s m o dos carboidratos ( c o m o a galactosemia)
não p o d e m ainda ser detectados p o r M S / M S .
Metodologia da MS/MS
A e s p e c t r o m e t r i a de massa e m t a n d e m ( M S / M S ) mede a razão
entre a massa (m) de u m a substância q u í m i c a e sua carga (z)
Triagem Neonatai CAPÍTULO 4 4 853
_N. A . JL
IT3C" i ^ "OI1
CH3
Derivai izaç ao por
butanol/HCI
a!V>\
•kAzi 1
H a C k V,v ^
v-1 ^ "~
•- RCOOH
- N(CH3)3
' " C4H8
[H2C=CH—CH—COOÍ] ®
m/z - 85
F i g u r a 4 4 - 8 Análise de acilcarnitmas após derivatização com HC1
butanólico por MS/MS. A fragmentação na célula de colisão dá origem
a um fragmento com massa/carga (m/z) = 85,
U m a pequena perfuração (3 m m de diâmetro) do sangue cole-
tado n o papel f i l t r o fornece a amostra necessária para a análise
M S / M S A amostra é extraída c o m m e t a n o l c o n t e n d o padrões
i n t e r n o s deuterados. A p ó s secar o extrato, os a m i n o á c i d o s e
acilcarnitmas são derivarizados e m derivados d o butilester. A
m i s t u r a derivatizada é seca, adiciona-se a c e t o n i t r i l o / á g u a à
amostra, que é então injetada n o espectrômetro de massa.
D e v i d o à mensuração da carga, as moléculas são p r i m e i r a m e n t e
ionizadas, t i p i c a m e n t e p o r eletrospray. Os íons f o r m a d o s são
então separados de acordo c o m a razão massa e carga ( m / z ) .
C o m o a m a i o r parte dos íons t e m u m a carga positiva, sua razão
massa/carga corresponde à massa de moléculas ionizadas neste
processo D o i s espectrómetros de massa são utilizados e m tandem
para separar e analisar misturas de compostos, c o m o aminoáci-
dos e acilcarnitinas. A p ó s os íons serem separados pelo p r i m e i r o
espectrômetro de massa, eles e n t r a m na "célula de colisão", o n d e
são degradados em fragmentos pela colisão c o m u m gás n e u t r o .
Os fragmentos passam através de u m segundo espectrômetro de
massa, que os separa de acordo c o m sua razão massa/carga
(rri/z). Cada m o l é c u l a tem u m p a d r ã o de fragmentação caracte-
rístico e classes de compostos i r ã o se fragmentar de m a n e i r a
semelhante. Por exemplo, todas as acilcarnitmas ( c a r n i t i n a con-
jugada c o m ácidos orgânicos o u ácidos graxos de cadeia curta,
m é d i a e longa) geram u m f r a g m e n t o de m / z de 85 após frag-
mentação na célula de colisão (Figura 44-8). T o d o s os aminoáci-
dos, e m vez disso, p e r d e m u m f r a g m e n t o n e u t r o de m / z de 102
após fragmentação (Figura 44-9).
O espectrômetro de massa e m tandem usado para fazer a
triagem do recém-nascido é c o n f i g u r a d o para m e d i r apenas estas
classes de m e t a b ó l i t o s (acilcarnitinas e aminoácidos) u s a n d o as
informações sobre sua massa e seu padrão de fragmentação. Os
padrões i n t e r n o s marcados (aminoácidos e acilcarnitinas c o m a
mesma substância q u í m i c a e propriedades físicas dos análogos
naturais, mas c o m razão massa/carga m a i o r devido à presença
de isótopos estáveis, c o m o o d e u t é r i o o u 13 C) são adicionados
às misturas do extrato para q u a n t i f i c a r as diferentes espécies. A
análise é m u i t o r á p i d a (menos de 2 m i n u t o s ) e adequada para
aplicação de alta transformação.
854 PARTE V Fisiopatologia
H para u m centro para cuidados de distúrbios metabólicos. E m
H2N^l^COOH
R
Derivatiíação por
butanol/HCl
'r
H enzimáticos estão disponíveis para confirmação posterior da
® JL
H 3 N ' ^"COOC4Hg
(m/z = M + )
Fragmentação
^ HCOOC 4 H 9
(102 dáltons)
r ' n®
L H n = C H - R J
3
(m/z = M + - 1 0 2 )
Figura 44-9 A n á l i s e de a m i n o á c i d o s após derivatizaçào c o m H C 1
butanólico pot MS/MS. Sob fragmentação na célula de colisão, os
a m i n o á c i d o s p e r d e m u m f r a g m e n t o n e u t r o d e 102 d á l t o n s .
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS
Os distúrbios metabólicos e outros distúrbios são causados pelo
bloqueio em uma via bioquímica, provocando o acúmulo de
produtos específicos de doença ou a ausência de uma substância
necessária para o desenvolvimento normal e compatível com a
vida. C a m métodos de triagem neonatal tradicionais, os exames
anormais são assinalados quando a quantidade de u m metabólito
medido está acima de u m determinado valor de corte. C o m
M S / M S , vários analitos são detectados no mesmo momento e a
interpretação dos resultados baseia-se expressivamente no reconhe-
cimento padrão, enquanto a mensuração da concentração de dife-
rentes metabólitos sustenta a interpretação.'1 A capacidade de detec-
tar metabólitos múltiplos por M S / M S possibilita o uso de propor-
ções de metabólitos para definir se u m valor elevado é causado por
u m desarranjo metabólico o u pelo estado clinico ou nutricional do
recém-nascido.
A avaliação de distúrbios congênitos no momento apropriado
após o nascimento é crucial. Por exemplo, enquanto as concen-
trações de aminoácidos não m u d a m de maneira significativa no
recém-nascido, as concentrações de acilcarnitina variam signifi-
cativamente. Para a maioria das acilcarnitinas, suas concentrações
são mais altas na primeira semana de vida e, em seguida, caem
rapidamente. E m alguns casos, u m segundo exame tem de ser
realizado com 1 a 2 semanas devida. Os valores de corte adequa-
dos à idade para todos os exames de triagem devem ser usados
para interpretação de resultados de triagem neonatal.
Exames Diagnósticos para Distúrbios
Hereditários do Metabolismo
U m resultado de triagem neonatal altamente sugestivo de distúr-
bio metabólico deve levar a uma avaliação imediata usando
exames confirmatórios e u m encaminhamento do recém-nascido
pacientes assintomáticos, a confirmação do diagnóstico depende
de exames específicos, como cromatografia de troca íônica para
análise de aminoácidos, cromatografia gasosa-espectrometria de
massa {GC-MS) para ácidos orgânicos e análise de acilglicinas, e
espectrometria de massa em tandem ( M S / M S ) com ou sem sepa-
ração cromatográfica líquida para perfil de acilcarnitinas. A com-
binação destes exames é essencial para confirmação dos resulta-
dos de triagem neonatal anormais, especialmente para aqueles
com valores duvidosos (border/ine). O exame de D N A e os ensaios
maioria destas condições.
Exame de Segunda Opção
U m dos principais problemas da triagem neonatal é o número de
resultados falso-positivos associados a determinados exames de triagem,
como hiperplasia adrenal congênita, C H e, particularmente, I R T
para fibrose cística. Para reduzir o número de lactentes que reque-
rem exame confirmatório adicional nestes casos, desenvolveram-
se exames de segunda opção. Estes exames de segunda opção
envolvem análise posterior da mesma amostra sanguínea com
resultado anormal e incluem análise de D N A para CF,18 perfil
esteróide por M S / M S para hiperplasia adrenal congênita 12,H e
outros exames bioquímicos, como T S H para CH. 1 3 O exame de
segunda opção tornou-se u m componente crucial dos programas
de triagem neonatal para reduzir o número de resultados falso-
positivos.
REFERÊNCIAS
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INFORMAÇÕES DE REFERÊNCIA PARTE VI

C A P Í T U L O

Informações de Referência
para Laboratórios Clínicos*
William L. Roberts, M.D., Ph.D., Gwendolyn A. McMillin, Ph.D.,
Carl A. Burtis, Ph.D., e David E. Bruns, M.D.

SUMÁRIO
Tabela 45-1 Valores e Intervalos de Referência
Tabela 45-2 Níveis Terapêuticos e Tóxicos dos Fármacos
Tabela 45-3 Valores Críticos

*Os autores agradecidamente reconhecem as contribuições prévias de Pennell C.

Paintei, June Y. Cope e Jane L Smith, nas quais foram baseadas paites deste
capítulo.
 858 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-1 V a l ores e I n t e r v a l o s d e R e f e r ê n c i a

Os resultados dos testes laboratoriais apresentavam pouca utilidade clínica até que estudos clínicos atribuíram vários estados de saúde e doença aos intervalos de valores.
Os intervalos de referência são úteis parque tentam descrever os resultados típicos encontrados em uma população definida de indivíduos aparentemente saudáveis.
Diferentes métodos podem gerar valores diferentes,- dependendo da calibração e de outras considerações técnicas. Portanto, podem ser obtidos diversos intervalos de
referência e resultados em diferentes laboratórios. A variabilidade entre os métodos é particularmente característica dos métodos que utilizam anticorpos para detectar o
material de interesse e quando os resultados são reportados como unidades relativas de atividade. Os valores de indivíduos aparentemente "saudáveis" e doentes pedem
sobrepor-se significativamente. Portanto, os intervalos de referência, embora úteis na orientação dos clínicos, não devem ser utilizados como indicadores absolutos de
saúde e doença. Os intervalos de referência apresentadas neste capítulo são somente para propósitos de informação geral. As orientações para definir e determinar
os valores de referência são discutidas no Capítulo 14 e publicadas no manual 2000 CLSI C28-A2 (Como Definir e Determinar Intervalos de Referência no Laboratório
Clínico; Manual Aprovado - Segunda Edição). Como apresentado em vários capítulos deste livro, laboratórios individuais devem gerar seu próprio conjunto de intervalos
de referência.
Os intervalos de referência são listados nas unidades convencionais e internacionais, quando ambas existirem, e para adultos em jejum, a menos que o contrário seja
determinado. Os valores para os outros grupos etários, quando incluídos, devem ser claramente identificados. A maioria dos valores listados foi obtida dos capítulos deste
livro. Alguns foram extraídos de Tietz NW. Clinicai guide to iaboratory tests, 3 ,d ed. Philadelphia: WB Saunders, 1995 e Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. Tietz textbook of
clinica! chemistry and molecular diagnostics, 4* ed, Philadelphia: Saunders, 2006. Para várias proteínas específicas, os intervalos de referência-obtidos após a calibração
do sistema analítico com a referência de proteína internacional RPPHS/CRM-470 - estão listados no Capítulo 18. Intervalos adicionais podem ser encontrados em Wu AHB,
ed. Tietz clinicai guide to iaboratory tests, 4^ ed. Philadelphia: Saunders, 2006.
Uma fonte valiosa de intervalos de referência para métodos antigos está em http://cclnprod.cc.nih.gov/dlm/testguide.nsf/ (Acesso em 20 de junho de 2007).
Utilizamos abreviações-padrão empregadas em medicina laboratorial por conveniência e para economizar espaço. Algumas abreviações menos comuns e algumas
abreviações não-padronizadas estão listadas abaixo:

Amf Líquido amniótico

CSF Líquido cerebroespinal
EDTA Ácido etilenodiaminotetracético
F/Ox fon fluoreto e oxalato
Hep Heparina
Exp. ocup. Exposição ocupacional
Ox Oxalato
P Plasma
RBCs Eritrócitos
S Soro
Sal Saliva
U Urina
WB Sangue total

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão internacionais

11 -Desoxicortisol ng/dL nmol/L

S Cordão umbilical 295-554 0,0289 9-16
Crianças e adultos 20-158 0,6-4,6

17-Hidroxiprogesterona ng/dL nmol/L

Sangue do cordão umbilical 900-5.000 0,03 27,3-151,5
Prematuro 26-568 0,8-17,0
Recém-nascido, 3 dias 7-77 0,2-2,7
Criança pré-púbere 3-90 0,1-2,7
Puberdade
Estágio de Tanner
1. Homem 3-90 0,1-2,7
Mulher 3-82 0,1-2,5
2. Homem 5-115 0,2-3,5
Mulher 11-98 0,3-3,0
3. Homem 10-139 0,3-4,2
Mulher 11-155 0,3-4,7
4. Homem 29-180 0,9-5,4
Mulher 18-230 0,5-7,0
5. Homem 24-175 0,7-5,3
Mulher 20-267 0,6-8,0
Adultos
Homem 27-199 0,8-6,0
Mulher
Fase folicular 15-70 0,4-2,1
Fase lútea 35-290 1,0-8,7
Grávida 200-1.200 6,0-36,0
Pós-ACTH < 320 <9,6
Pós-menopausa < 70 <2,1
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 859

TABELA 45-1 Valores e Intervalos de Referência - Cont.

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais

Árido 5-hidroxiindalacético (5 HIAA) ng/L nmol/L

P 5,2-13,4 5,23 27-70
mg/g de creatinina mmol/mol de creatinina
U 0-5 anos < 21 0,592 <13
> 5 anos <16 <10

Ácida ascórbico
(ver Vitamina C)

Ácido cítrico mmol/mol de creatinina

U 0-1 mês < 1.046
1-6 meses 104-268
6 meses-5 anos 0-656
> 5 anos 87-639

Ácido homovanílico (HVA) U, 24 h mg/dia pmcIMia

3-6 aros 1,4-4,3 5,49 8-24
6-10 anos 2,1-4,7 12-26
10-16 anos 2,4-8,7 13-48
16-83 anos 1,4-8,8 8-48
U mg/g de creatinina mmol/mol de creatinina
0-6 meses <40 0,571 <23
6 meses-5 anos <10 <6
3-6 anos 5,4-15,5 3,4-9,6
6-10 anos 4,4-11,5 2,7-7,1
10 16 anos 3,3-10,3 2,0-6,4

Ácido metilmalônico jimol/L M mo l/L

S Adulto 0-0,4 1,0 0-0,4
mg/g de creatinina mmol/mol de creatinina
U <3,76 0,96 <3,7

Acido orótico mmol/mol de creatinina

U 0-1 mês 1,4-5,3
1 -6 meses 1,0-3,2
6 meses-5 anos 0,5-3,3
> 5 ancs 0,4-1,2

Ácido oxálico mmol/mol de creatinina

U 0-1 mês 51-931
1 -6 meses 7-567
6 meses-5 anos 7-352
> 5 anos < 10B

Ácido pantotênico (Vitamina B3) WB MG/L pmol/L

344 583 0,0046 1,57-2,66
mg/dia |imol/dia
U, 24 h 1-15 4,53 5-68

Ácido pimvico mg/dL limol/L

WB, arterial Adulta 0,2-0,7 0,114 0,02-0,08
WB, venoso Adulta 0,3-0,9 0,03-0,10
CSF Adulto 0,5-1,7 0,06-0,19
U, 24 h Adulto < 1,1 mmol/dia
mmol/mol de creatinina
U 0-1 mês 24-123
1 -6 meses 8-90
6 meses-5 anos 3-19
> 5 anos 6-9
860 PARTE VI Informações de Referência

T A B E L A 45-1 Valores e Intervalos de Referência - Cont.

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão internacionais
Ácido úrico S mg/dL mmol/L
Fosfotungstato Adulta
Homem 4,4-7,6 0,059 0,26-0,45
Mulher 2.3-6,6 0,13-0,39
> 60 anos
Homem 4,2-8,0 0,25-0,47
Mulher 3,5-7,3 0,20-0,43
LJ ri case Criança 2,0-5,0 0.12-0.32
Adulto
Homem 3,5-7,2 0,21-0,42
Mulher 2,6-6,0 0,15-0,35
U, 24 h mg/dia mmol/L
Dieta livre de purina
Homem < 420 0,0059 <2,48
Mulher Ligeiramente menor Ligeiramente menor
Dieta com baixa <480 <2,83
quantidade de purina
Homem <480 <2,83
Mulher <400 <2,36
Dieta com grande < 1.000 < 5,90
quantidade de purina
Dieta padrão 250-750 1,48-4,43
U mmol/mol de creatinina
0-1 mês 359-2.644
1 -6 meses 359-2.G44
6 meses-5 anos 185-1.134
> 5 anos 199-1.034

Ácido vanililmandélicc (VMA) U, 24 h mg/dia fimol/dia

3-6 anos 1-2,6 5,05 5-13
6-10 anos 2,0-3,2 10-16
10-16 anos 2,3-5,2 12-26
16-83 anos 1,4-6,5 7-33
U mg/g de creatinina mmcl/mol de creatinina
0-1 mês <27 0,571 <16
1-6 meses <19 < 11
6 meses-5 anos <13 <8
3-6 anos 4,0-10,8 2,3-6,2
6-10 anos 4,0-7,5 2,3-4,3
10-16 anos 3,0-8,8 1,7-5.0

Ácidos biliares S jxmol/L (imol/L

Adulta 0-10 1,00 0-10

Alanina aminotrarisferase S U/L |ikat/L

(ALT, SGPJ) Homem adulto <45 0,017 <0,77
IFCC, 37°C Mulher adulta <34 <0,58

Albumina g/dL g/L

S 0-4 dias 2,8-4,4 10 28-44
4 dias-14 anos 3.8-5,4 38-54
14-18 anos 3,2-4,5 32-45
Adulto (20-60 anos) 3,5-5,2 35-52
60-90 anos 3,2-4,6 32-46
> 90 anos 2,9-4,5 29-45
mg/dia mg/dia
U, 24 h 3,9-24,4 1 3,9-24,4
mg/dL mg/L
CSF, lombar 17,7-25,1 10 177-251

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 861

T A B E L A 45-1 V a l o r e s e I n t e r v a l o s de R e f e r ê n c i a - C o n t .

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Aldolase U/L fikat/L
S Criança
10-24 meses 10-40 0,017 0,17-0,68
25 meses-16 anos 5-20 0,09-0,34
Adulto 2,5-10,0 0,04-0,13

Aldosterona ng/dL nmol/L

S Cordão umbilical 40-200 0,0277 1,11-5,54
Prematuro 19-141 0,53-3,91
Crianças a termo
3 dias 7-184 0,19-5,10
1 semana 5-175 0,03-4,85
1 -12 meses 5-90 0,14-2,49
1-2 anos 7-54 0,19-1,50
2-10 anos (supino) 3-35 0,08-0,97
2-10 anos (vertical) 5-80 0,14-2,22
10-15 anos (supino) 2-22 0,06-0,61
10-15 anos (vertical) 4-48 0,11-1,33
Adultos
(supino) 3-16 0,08-0,44
(vertical) 7-30 0,19-0,83
U, 24 ti ti g/dia nmol/dia jjg/g creatinina
Recém-nascidos (1-3 dias) 0,5-5 2,77 1-14 20-140
4-10 anos 1-8 3-22 4-22
Adultos 3-19 8-51 1,5-20

Alumínio M9/L nmol/L

S,P <5,51 0,0371 <0,2
Pacientes em hemodiálise 20-550 0,74-20,4
Medicação com alumínio <30 <1,11
U 5-30 0,19-1,11

Amilase S U/L m kat/L

IFCC, 37°C Adulto 28-100 0,017 0,48-1,70

Amónia nitrogenada P (Hep] Mg N/dL jimol N/L

Recém-nascido 90-150 0,714 64-107
0-2 semanas 79-129 56-92
>1 mês 29-70 21-50
Adulto 15-45 11-32
u, 24 h mg N/dia mmol N/dia
Lactente 560-2.900 0,0714 40-207
Adulto 140-1.500 10-107

Androstenediona ng/dL nmol/L

S Criança, pré-púbere <5 0,0349 <0,2
Adultos 75-205 2,6-7,2
Adulto, mulher 82-275 3,0-9,6
pós-mencpausa

Antígeno cancerígeno 125 U/mL kU/L

S <35 1,0 <35

Antígeno cancerígeno 15-3 U/mL kU/L

S <30 1,0 < 30

Antígeno cancerígeno 19-9 U/mL kU/L

S <37 1,0 <37

Antígeno cancerígeno 27.29 U/mL kU/L

S <38 1,0 <38

Antígeno cancerígeno 72-4 U/mL kU/L

S <6 1,0 <6

Antígeno carcinoembrionário (CEA) ng/mL Hfl^L

S Não-fumantes <3 1,0 <3
Fumantes <5 <5
862 PARTE VI Informações de Referência

T A B E L A 45-1 Valores c Intervalos dc Referência - C o n í .

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analíto Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais

Antígeno prostático específico (PSA) ng/mL M9/L

S Homens
40-49 anos 0-2,5 1,0 0-2,5
50-59 anos 0-3,5 0-3,5
60-69 anos 0-4,5 0-4,5
70-79 anos 0-6,5 0-6,5

ApolipcproteínaA-1 mg/dL G/L

S 4-5 anos H 109-172 0,01 1,09-1,72
M 104-163 1,04-1,63
6-11 anos H 111-177 1,11-1,77
M 110-166 1,10-1,66
12-19 anos H 99-165 0,99-1,65
M 105-180 1,05-1,80
20-29 anos H 105-173 1,05-1,73
M 111-209 1,11-2,09
30-39 anos H 105-173 1,05-1,73
M 110-189 1,10-1,89
40-49 anos H 103-178 1,03-1,78
M 115-195 1,15-1.95
50-59 anos H 107-173 1,07-1,73
M 117-211 1,17-2,11
60-69 anos H 111-184 1,11-1,84
M 120-205 1,20-2,05
> 69 anos H 109-180 1,09-1,80
M 118-199 1,18-1,99

Apolipcproteína B mg/dL g/L

S 4-5 anos H 58-103 0,01 0,58-1,03
M 58-104 0,58-1,04
6-11 anos H 5G-105 0,56-1,05
M 57-113 0,57-1,13
12-19 anos H 55-110 0,55-1,10
M 53-119 0,53-1,19
20-29 anos H 59-130 0,59-1,30
M 59-132 0,59-1,32
30-39 anos H 63-143 0,63-1,43
M 70-132 0,70-1,32
40-49 anos H 71-152 0,71-1,52
M 75-136 0,75-1,36
50-59 anos H 75-160 0,75-1,60
M 75-168 0,75-1,68
60-69 anos H 81-156 0,81-1,56
M 75-173 0,75-1,73
> 69 anos H 73-152 0,73-1,52
M 79-168 0,79-1,68

Arsênico pg/L Mmol/L

WB (Hep) 2-23 0,0133 0,03-0,31
Intoxicação crônica 100-500 1,33-6,65
Intoxicação aguda 600-9.300 7,98-124
ng/dia jjmol/dia
U, 24 h 5-50 0,07-0,67

Aspartata aminotransferase S U/L (ikat/L

(AST, SGOT) Homem adulto <35 0,017 < 0,60
IFCC, 37°C Mulher adulta < 31 <0,53

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 863

T A B E L A 45-1 Valores e Intervalos de Referência - Cont.

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão internacionais
Atividade de rerima ng/mUh ^g/lih
Plasma (EDTA) 1-7 dias 2,0-35,0 1,0 2,0-35,0
Supino 1-12 meses 2,4-37,0 2,4-37,0
1 -3 anos 1,7-11,2 1,7-11,2
4-5 anos 1,0-6,5 1.0-6,5
6-10 anos 0,5-5,9 0,5-5,9
11-15 anos 0,5-3,3 0,5-3,3
Adulto 0,2-1,6 0,2-1,6
Em posição vertical Adulto 0,5-4,0 0,5-4,0

Bilírrubina total mg/dL jjmol/L

S Cordão umbilical (prematuro) < 2,0 17,1 <34,2
Cordão umbilical (a termo) < 2,0 < 34,2
0-1 dia (prematuro) 1,0-8,0 17-187
0-1 dia (a termo) 2,0-6,0 34-103
1-2 dias (prematuro) 6,0-12,0 103-205
1-2 dias (a termo) 6,0-10,0 103-171
3-5 dias (prematuro) 10,0-14,0 171-240
3-5 dias (a termo) 4,0-8,0 68-137
Adulto 0-2,0 0-34
II Negativo Negativo
Amf 28 semanas < 0,075 < 1,28
AA45Q < 0,048
40 semanas < 0,025 <0,43
AAi5o < 0,02
Conjugada S 0,0-0,2 0,0-3,4

Biotina WB Saudável 0,5-2,20 nmol/L

Deficiente < 0,5 nmol/L

BNP P (EDTA) pg/mL ng/L

Limiar de decisão 1QQ 1,0 100
para o adulto

Cádmio WB (Hep) MQ/L nmol/L

Não-fumantes 0,3-1,2 8,897 2,7-10,7
Fumantes 0,6-3,9 5,3-34,7
ng/L (imol/L
U, 24 h Intervalo tóxico 100-3.000 0,9-26,7

Cálcio ionizado (livre) S. P (Hep) mg/dL mmol/L

Adultos 4,6-5,3 0,25 1,15-1.33

Cálcio total S, P (Hep) mg/dL mmol/L

Adultas 8,6-10,2 0,25 2,15-2,55

Calcitonina S,P pg/mL • ng/L

Homens <8,8 1,0 <8,8
Mulheres <5,8 < 5,8
Atireóidea <0,5 <0,5

Catecoiaminas
Epinefrina P Adultos pg/mL pmol/L
Supino (30 min) <50 5,46 <273
Sentado (15 min) <60 <328
Em posição vertical (30 min) <90 <491
Norepinefrina P Adultos pg/mL pmo!/L
Supino (30 min) 110-410 5,91 650-2.423
Sentado (15 min) 120-680 709-4.019
Em posição vertical (30 min) 125-700 739-4.137
 864 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-1 Valores e Intervalos de Referência Cont.

L

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão internacionais
Catecoiaminas - cont.
Dopamina P Adultos pg/mL pmol/L
Supino (30 min) < 87 6,53 <475
Sentada (15 min) <87 <475
Em pasiçãa vertical (30 min) <87 < 475
Epinefrina LI, 24 h jag/dia nmol/dia
0-1 ano 0-2,5 5,46 0-14
1-2 anos 0-3,5 0-19
2-4 anos 0-6,0 0-33
4-7 anos 0,2-10 1-55
7-10 anos 0,2-10 1-55
10-15 anas 0,5-20 3-109
> 15 anos 0,5-20 3-109
Norepinefrina U, 24 h ng/dia nmol/dia
0-1 ano 0-10 5,91 0-59
1-2 anos 1-17 6-100
2-4 anos 4-29 24-171
4-7 anos 8-45 47-266
7-10 anos 13-65 77-384
10-15 anos 15-80 89-473
> 15 anos 15-80 89-473
Dopamina II, 24 h fj.g/día nmol/dia
0-1 ano 0-85 6,53 0-555
1-2 anos 10-140 G5-914
2-4 anos 40-260 261-1.697
4-7 anos 65-400 424-2.612
7-10 anos 65-400 424-2.612
10-15 anos 65-400 424-2.612
> 15 anos 65-400 424-2.612

Ceruloplasmina mg^L G/L

P Cordão umbilical (a termo) 50-330 0,001 0,050-0,33
Nasci mento-4 meses 150-560 0,15-0,56
5-6 meses 260-830 0,26-0,83
7-36 meses 310-900 0,31-0,90
4-12 anos 250-450 0,25-0,45
13-19 anos (homem) 150-370 0,15-0,37
13-19 anos (mulher) 220-500 0,22-0,50
Adulto (homem) 220-400 0,22-0,40
Adulta (mulher), sem 250-600 0,25-0,60
contraceptivos
Adulto (mulher), 270-660 0,27-0,66
contraceptivos (estrógeno)
Adulto, mulher grávida 300-1.200
mg/dL g/L
S Adulto (20-60 anos) 20-60 0.01 0,2-0,6

Chumba Mg/DL nmol/L

WB (Hep) Criança < 25 0,0483 <1,21
Adulto <25 <1,21
Tóxica > 99 >4,78
nmol/L
U, 24 h < 80 < 0,39

Cianeto WB (Qx) mg/L lamol/L

Não-fum antes <0.2 38,5 <7,7
Fumantes <0,4 < 15,4
Terapia com nitroprussiato Até 100 sem toxicidade Até 3.850
Tóxico > 1 >38,5

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 865

TABELA 45-1 Valores e Intervalos de Referência - Cont.

1
INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Cistatina C S mg/L mg/L
0-3 meses 0,8-2,3 1,0 0,8-2,3
4 11 meses 0,7-1,5 0,7-1,5
1 -17 anos 0.5-1,3 0,5-1,3
Adulta 0,5-1,0 0,5 1,0
CKMB, massa (concentração) s ng/mL MEJ/L
Adulto <5,0 1,0 <5,0
Cloreto (Cl) mEq/L mmol/L
S,p Cordão umbilical 96-104 1,0 96-104
Prematuro 95-110 95-110
0-30 dias 98-113 98-113
Adulto 98-107 98-107
> 90 anos 98-111 98-111
mEq/dia mmol/dia
U, 24 h Lactente 2-10 2-10
Criança < 6 anos 15-40 15 40
6 10 anos
H 36-110 36-110
M 18-74 18-74
10-14 anos
H 64-176 64-176
M 36-173 36-173
Adulto 110-250 110-250
> 60 anos 95-195 95-195
Suor mEq/L mmai/L
(iontoforese) Normal 5-35 5-35
Limítrofe 30-70 30-70
Fibrose cística 60-200 60 200

Cobre S MQ/dL Mmol/L

Nascimentü-6 meses 20-70 0,157 3,14-10,99
Deficiência <30 <5
6 anos 90-190 14,13-29,83
12 anos 80-160 12,56-25,12
Adulto
Homem 70-140 10,99-21,38
Mulher 80-155 12,56-24,34
Deficiência 50 8
Grávida, a termo 118-302 18,53-47,41
Negros Negros 8%-12% mais alto Negros 8%-12% mais alto
U, 24 h Adultos < 60 pg/24 h 0,0157 1,0 jimol/24 h
Doença de Wilson > 200 mQ/24 h > 3 Mmol/24 h

Colesterol mg/dL mmol/L

Risco de doença
cardíaca coronariana
Lactente Desejável <170 0,0259 <4,4
Limítrofe alto 170-199 4,40-5,15
Alto > 199 > 5,15
Adulto Desejável < 200 < 5,18
Limítrofe alto 200-239 5,18-6,19
Alto > 239 >6,19

Colinesterase (37°C) U/L Mkat/L

S Homem 40-78 0,017 0,68-1,33
Mulher 33-76 0,56-1,29

Complemento C3 s mg/dL g/L

Adulto (20-60 anos) 90-180 * 0,01 0,9-1,8

Complemento C4 s mg/dL g/L

Adulta (20-60 anos) 10-40 0,1-0,4
866 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-1 Valorts e Intervalos de Referência - Cont.

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Cortisol livre M9AJL nmol/L
S 08:00 h 0,6-1,6 27,6 17-44
16:00 h 0,2-0,9 6-25
ng/mL nmol/L
Sal 07:00 h 1,4-10,1 2,76 4-30
22:00 h 0,7-2,2 2-6
pg/dia nmol/dia
U, 24 h Criança
1-10 anos 2-27 6-74
2-11 anos 1-21 3-58
11-20 anos 5-55 14-152
12-16 anos 2-38 6-105
Adulto
Extraído 20-90 55-248
Não extraído 75-270 207-745

Cortisol total ng/dL nmol/L

S Sangue de cordão umbilical 5-17 27,6 138-469
Lactente (1-7 dias) 2-11 55-304
Criança (1 -16 anos)
08:00 h 3-21 83-580
Adulto
08:00 h 5-23 138-635
16:00 li 3-16 83-441
20:00 H < 50% dos valores de 08:00 h < 50% dos valores
de 08:00 h

Creatinina enzimática S mg/dL jamol/L

0-1 ano 0,04-0,33 88.4 4-29
2-5 aros 0,04-0,45 4-40
6-9 arios 0,20-0,52 18-46
10 anos 0,22-0,59 10-52
Homem adulto 0,62-1,10 55-96
Mulher adulta 0,45-0,75 40-66
Teste de Jaffé mg/dL (imot/L
Cordão umbilical 0,6-1,2 53-106
Recém-nascido (1-4 dias) 0,3-1,0 27-88
Lactente 0,2-0,4 18-35
Criança 0,3-0,7 27-62
Adolescente 0,5-1,0 44-88
18-GO anos
Homem 0,9-1,3 80-115
Mulher 0,6-1,1 53-97
60-90 anos
Homem 0,8-1,3 71-115
Mulher 0,6-1,2 53-106
> 90 anos
Homem 1,0-1,7 88-150
Mulher 0,6-1,3 53-115
Teste de Jaffé, manual 1,24 ti mg/kg/dia Minol/kg/dia
Lactente 8-20 8,84 71-177
Criança 8-22 71-194
Adolescente 8-30 71-265
Adulto
Homem 14-26 124-230
Mulher 11-20 97-177

Creatinoquinase (CK)
IFCC, 37°C S U/L jjkat/L
Homem 46-171 0,017 0,78-2,90
Mulher 34-145 0,58-2,47

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 867

TABELA 45-1 Valores e Intervalos de Referência - Cont.

lNTEHVALOS DE REFEHÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão internacionais

Cromo na/L nmol/L

WB (Hep) 0,7-28,0 19,23 14-538
s 0,1-0,2 2-3
jig/dia nmcl/dia
U, 24 h 0,1-2,0 1,9-38,4
Mg/L nmol/L
RBCs 20-36 384-692

Crcmogranina A ng/mL ng/L

S Adulto 0-375 1,0 0-375

Depuração da creatinina (ver taxa

de filtração glomerular)

Desidroepiandrosterona, ng/dL nmul/L

não-conjugada s Crianças
6-9 anos, H 13-187 0,0347 0,45-6,49
6-9 anos, M 18-189 0,62-6,55
10-11 anos, H 31-205 1,07-7,11
10-11 anos, M 112-224 3,88-7,77
12-14 anos, H 83-258 2,88-8,95
12-14 anos, M 98-360 3,40-12,5
Adulto
H 180-1.250 6,25-43,4
M 130-980 4,51-34,0

Desoxipiridinolina timol/mol de nmol/mol de

creatinina creatinina
u Homens 2,3-5,4 1,0 2,3-5,4
Mulheres na 3,0-7,4 3,0-7,4
pré-menopausa

Diidrotestosterona ng/dL nmol/L

Criança, pré-pubere <3 0,0344 < 0,10
Adulto, H 30-85 1,03-2,92
Adulto, M 4-22 0,14-0,76

Dióxido de carbono, pressão parcial mm Hg kPa

PC Oj WB, arterial (Hep) Recém-nascido 27-40 0,133 3,59-5,32
Lactente 27-41 3,59*5,45
Adulto, homem 35-48 4,66-6,38
Adulta, mulher 32-45 4,26-5,99

Dióxido de carbono, total (tC02) mEq/L mmol/L

Sangue de cordão 14-22 1,0 14-22
umbilical
P,S Adulto 23-29 23-29
> 60 anos 23-31 23-31
> 90 anos 20-29 20-29
P, Capilar Prematuro, 1 semana 14-27 14-27
Recém-nascido 13-22 13-22
Lactente 20-28 20-28
Criança 20-28 20-28
Adulto 22-28 22-28
Sangue total
Arterial 19-24 19-24
Venosc 22-26 22-26

Enzima conversora da U/L Mkat/L

angiotensina (AGE) S Adultos 9-67 0,017 0,15-1,14
CSF Adultos 0-2,5 0-0,043
868 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-1 Valores e Intervalos de Referencia - C n n t .

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão internacionais

Eritrapaietina mll/mL U/L

S Adultos 4-27 1,0 4-27

Estradiol pg/mL pmol/L

Crianças
1-5 anos, H 3-10 3,69 11-37
1 - 5 anos, M 5-10 18-37
6-9 anos, H 3-10 11-37
6-9 anos, M 5-60 18-220
10-11 anos, H 5-10 18-37
10-11 anos, M 5-300 18-1.100
12-14 anos, H 5-30 18-110
12-14 anos, M 24-410 92-1.505
15-17 anos, H 5-45 18-165
15 17 anos, M 40-410 147-1.505
Adultos
H 10-50 37-184
IVI
Fase folicular inicial 20-150 73-550
Fase folicular tardia 40-350 147-1.285
Meia do ciclo 150-750 550-2.753
Fase lútea 30-450 110-1.652
Pós-menopausa <21 < 74
Níveis púberes, estágio
de Tunner
1, H 3-15 11-35
1. M 5-10 18-37
2,H 3-10 11-37
2, M 5-115 18-422
3, H 5-15 18-55
3, M 5-180 18-660
4, H 3-40 11-147
4, M 25-345 92-1.267
5, H 15-45 55-165
5, M 25-410 92 1.505

Estriai, livre (não-conjugado, uE3) ng/mL nmol/L

S Homens e mulheres < 2,0 3,47 < 6,9
não-grávidas
Gravidez (semanas
de gestação)
16 0,30-1,05 1,04-3,64
18 0,63-2,30 2,19-7,98
34 5,3-18,3 18,4-63,5
35 5,2-26,4 18,0-91,6
36 8,2-28,1 28,4-97,5
37 8,0-30,1 27,8-104,0
38 8,6-38,0 29,8-131,9
39 7,2-34,3 25,0-119,0
40 9,6-28,9 33,3-100,3
Amf Gravidei (semanas
de gestação]
16-20 1,0-3,2 3,5-11
20-24 2,1-7,8 7,3-27
24-28 2,1-7,6 7,3-27
28-32 4,0-13,6 14-47
32-36 3,6-15,5 12-54
36-38 4,6-18,0 16-62
38-40 5,4-19,8 19-69

Contínua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 869

TABELA 45-1 V a l o r e s e I n t e r v a l o s de R e f e r ê n c i a - C o í i t .

INTERVALOS DÊ REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Estrona pg/mL pmol/L
s Homem 15-65 3,69 55-240
Mulher
Fase folicular inicial 15-150 55-555
Fase folicular tardia 100-250 370-925
Fase lútea 15-200 55-740
Pós-menopausa 15-55 55-204

Etanol mg/dL mmol/L

WB (Ox) Prejuízo 50-100 0,217 11-22
Depressão do SNC > 100 > 21,7
Fatalidades reportadas > 400 >86,8

Fator de crescimento insulina-simile I S ng/mL Mg/L

1-2 anos
Homem 31-160 1,0 31-160
Mulher 11-206 11-206
3-6 anos
Homem 16-288 16-288
Mulher 70-316 70-316
7-10 anos
Homem 136-385 136-385
Mulher 123-396 123-396
11-12 anos
Homem 136-440 136-440
Mulher 191-462 191-462
13-14 anos
Homem 165-616 165-616
Mulher 286-660 286-660
15-18 anos
Homem 134-836 134-836
Mulher 152-660 152-660
19-25 anos
Homem 202-433 202-433
Mulher 231-550 231-550
Adulto (25-85 anos)
Homem 135-449 135-449
Mulher 135-449 135-449

Ferritina s ng/mL MS/L

Recém-nascido 25-200 1,0 25-200
1 mês 200-600 200-600
2-5 meses 50-200 50-200
6 meses-15 anos 7-140 7-140
Adulto
Homem 20-250 20-250
Mullier 10-120 10-120

Ferro É aconselhável que

o laboratório defina
independentemente
seus próprios
intervalos de
referência

Folato ng/L nmol/L

s 2,6-12,2 2,265 6,0-28,0
S deficiente <1,4 <3,2
Eritrocito 103-411 237-948
Eritrócito deficiente <110 <252
870 PARTE VI Informações de Referência

T A B E L A 45-1 V a l o r e s e I n t e r v a l os d e R c f e r c n e i a Cont.

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Fosfatase alcalina U/L nkat/L
IFCC, 37QC s 4-15 anos (Homem) 54-369 0,017 0,91-6,23
4-15 anos (Mulher) 54-369 0,91 -6,23
20-50 anos (Homem) 53-128 0,90-2,18
20-50 anos (Mulher) 42-98 0,71-1,67
> 60 anos (Homem) 56-119 0,95-2,02
s 60 anos (Mulher) 53-141 0,90-2,40

Fosfatase alcalina (osso-específica, U/L U/L

par imunaadsarçãa) s Homens 15,0-41,3 1,0 15,0-41,3
Mulheres na pré-menopausa 11,6-29,6 11,6-29,6

Fosfatase alcalina isoenzimas < 1 ano 1-15 anos Adulto Mulheres Mulheres na
grávidas pós-menopausa
Porcentagem da
Atividade Total
Biliar 3-6 2-5 1-3 1-3 0-12
Hepática 20-34 22-34 17-35 5-17 17-48
Óssea 20-30 21-30 13-19 8-14 a-21
Placentária 8-19 5-17 13-21 53-69 7-15
Renal 1-3 0-1 0-2 3-6 0-2
Intestinal 0-2 0-1 0-1 0-1 0-1
Atividade Fracionada < 1 ano 1-15 anos Adulto Mulheres Mulheres na
grávidas pós-menopausa
Biliar 0,3-0,06 0,02-0,05 0,01-0,03 0,01-0,03 0,0-0,12
Hepática 0,20-0,34 0,22-0,34 0,17-0,35 0,05-0,17 0,17-0,48
Óssea 0,20-0,30 0,21-0,30 0,13-0,19 0,08-0,14 0,08-0,21
Placentária 0,08-0,19 0,05-0,17 0,13-0,21 0.53-0,69 0,07-0,15
Renal 0,01-0,03 0,0-0,01 0,0-0,02 0,03-0,06 0,0-0,02
Intestina] 0,0-0,02 0,0-0,01 0,0-0,01 0,0-0,01 0,0-0,01

Fosfatase resistente ao s U/L pkat/L

ácido tartárico (37°C) Crianças 3,4-9,0 0,017 0,05-0,15
Adulto 1,5-4,5 0,03-0,08

Fosfato s, P (Hep) mg/dL mmol/L

Crianças 4,0-7,0 0,323 1,29-2,26
Adultos 2,5-4,5 0,81-1,45
U, 24 h g/dia mmoi/dia
Adultos 0,4-1,3 32,3 12,9-42,0

Frutcsamiria S Criança 5% abaixo dos níveis dos adultos

^imol/L ^irnol/L
Adulto 205-285 1,0 205-285

Gastrina s pg/mL ng/L

Adulto 0-100 1,0 0-100

Glicose s mg//dL mmol/L

Cordão umbilical 45-96 0,0555 2,5-5,3
Prematuro 20-60 1,1-3,3
Neonato 30-60 1,7-3,3
Recém-nascido
1 dia 40-60 2,2-3,3
> 1 dia 50-80 2,8-4,5
Criança 60-100 3,3-5,6
Adulto 74-100 4,1-5,6
> 60 anos 82-115 4,6-6,4
> 90 anos 75-121 4.2-6,7
WB (Hep) Adulto 65-95 3,5-5,3
CSF Lactente, criança 60-80 3,3-4,5
Adutto 40-70 2,2-3,9
U 1-15 0,1-0,8
U, 24h < 0 , 5 g/dia 5,55 < 2,8 mmol/dia

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 871

TABELA 45-1 V a l o r e s e I n t e r v a l o s d e R e f e r ê n c i a - Cnnt.

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
A na li to Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
GIicose-6-fosfato desidrcgenase ST (ACD, EDTA 7,9-16,3 U/g Hb 64,5 510-1.050
(G-6-PD) em erilrócitos CL Hep) 230-470 0,001 U/mmoi Hb
OMS e ICSH U/1012 RBCs 0,23-0,47 nU/RBCs
2,69-5,53 U/mL 1,0 2,69-5,53 kU/L RBCs
RBCs

Haptoglobina S mg/dL Q/L

Crianças 20-1.60 0,01 0,2-1,6
Adutto {20-60 anos) 30-200 0,3-2,0

Hemoglobina glícosilada (HbA1c) % total Hb Fração de Hb

WB (EDTA, 4,0-6,0 (NGPS) 0,01 0,040-0,060
Hep ou Ox)

Homocisteína total
S,P Dieta suplementada
com foiato F.imol/L nmol/L
< 1 5 anos <8 1.0 <0
15-65 anos <12 <12
> 65 anos < 16 <16
Sem suplemento
de tolato
< 15 anos <10 < 10
15-65 anos < 15 <15
> 65 anos <20 <20

Hormônio adrerocorticotrófico pg/mL pmol/L

P (EDTA) Cordão umbilical 50-570 0,22 11-125
Recém-nascido 10-185 2,2-41
Adulto (0800-0900) <120 <26
Adulto (24 h, supino) < 85 <19

Hormônio do crescimento S ng/mL pg/L

Basal 2-5 1,0 2-5
Teste de tolerância > 10 >10
à insulina
Arginina >7,5 >7,5
L-Dcpa >7,5 >7,5

Hormônio folículo-estimulante (FSH) mUI/mL LI/L

S Homens (23-70 anos) 1,4-15,4 1,0 1,4-15,4
Mulheres
Fase folicular 1,4-9,9 1,4 9,9
Pico do meio do ciclo 0,2-17,2 0,2-17,2
Fase lútea 1,1-9,2 1,1-9,2
Pós-menopausa 19,3-100,6 19,3-100,6

Hormônio luteinizante (LH) mUI/mL Ul/L

Homens {23-70 anos) 1,2-7,8 1,0 1,2-7,8
Mulher
Fase folicular 1,7-15,0 1,7-15,0
Pico no meio do ciclo 21,9-56,6 21,9-56,6
Fase lútea 0,6-16,3 0,6-16,3
Pós-menopausa 14,2-52,3 14,2-52,3

Hormônio paratircide (1 84) s pg/mL ng/L

6-40 1,0 6-40

Hormônio paratiróide intacto s pg/mL ng/L

10-65 1,0 10-65

ImunoglohuiinaA mg/dL S/L

s Neonato (4 dias) 0-2,2 0,01 0,0-0,02
Adulto (20-60 anos) 70-400 0,7-4,0
Adulto (> 60 anos) 90-410 0,9-4,1
CSF 0,0-0,6 . . 0,0-0,006
Sal < 11 <0,11
872 PARTE VI nformações de Referência

TABELA 45-1 V a l o r e s e I n t e r v a l o s de R e f e r ê n c i a - C o n t .

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Imunoglobulina D mg/dL g/L
S Adulto (20-60 anos) 0-8 0,01 0,0-0,08

Imunoglobulina E UI/mL kUI/L

S Adulta (20-60 anos) 0-160 1,0 0-160
1 Ul = 2,4 ng
ng/mL g/L
0-380 0,01 0-3,80

Imunoglobulina Q mg/dL g/L

S Recém-nascido (4 dias) 700-1.480 0,01 7,0-14,8
Adulto {20-60 anos) 700-1.600 7,0-16,0
Adulto (> 60 anos] 600-1.560 6,0-15,6
CSF 0-5,5 0-0,055
Imunoglobulina M mg/dL 0/L
S Recém-nascido (4 dias) 5-30 0,01 0,05-0,30
Adulto (20-60 anos) 40-230 0,4-2,3
Adulto (> 60 anos) 30-360 0,3-3,6
CSF 0,0-1,3 0,0-0,013

Iníbina A pg/mL ng/L

S Homens 1,0-3,6 1.0 1,0-3,6
Mulheres (Ciciando;
dias do ciclo]
Fase folicular inicial 5,5-28,2 5,5-28,2
( - 14 a - 1 0 dias)
Fase folicular mediana 7.9-34,5 7,9-34,5
{ - 9 a - 4 dias)
Fase folicular tardia 19,5-102,3 19,5-102.3
( - 3 a - 1 dias)
Melo do ciclo (Dia 0) 49,9-155,5 49,9-155,5
Fase lútea inicial 35,9-132,7 35,9-132,7
{1 a 3 dias)
Meio da fase lútea 13,2-159,6 13,2-159,6
(4-11 dias)
Fase lútea tardia 7,3-89,9 7,3-89,9
(12-14 dias)
Níveis do pico em IVF 354,2-1.690,0 354,2-1.690,0
PCOS-ciclo ovulatório 5,7-16,0 5,7-16,0
Pós-menopausa 1,0-3,9 1,0-3,9
S, Materno Gravidez (semana) pg/mL ng/L
(Mediana) (Mediana]
15 174 174
16 170 170
17 173 173
18 182 182
19 198 198
20 222 222

Insulina S pUl/mL pmol/L

Adulto 2-25 6,00 12-150

Iscenzimas creatinoquinase S Fração 2 (MB) Índice relativo Atividade (racionada

MB/CK total < 3,9% 0,01 < 0,039

Isotormas creatinoquinase S % da atividade Atividade fracianada

fetal
CK-3-i 42-75 0,01 0,42-0,75
CK-32 18-51 0,18-0,51
CK-33 2-14 0,02-0,14

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 873

TABELA 45-1 Valores e Intervalos de Referência - Cont.

1
INTERVALOS DE REFERÊNCIA

Unidades Fator de Unidades

Analito Amostra Condição Convencionais Conversão internacionais
Lactato desidrogenase (LD) U/L jakat/L
Total L - > P s 24 meses-12 anos 125-220 0,017 2,1-3,7
IFCC, 37°C 12-60 anos 180-360 3,1-6,1

Lípase, 37°C U/L (ikat/L

s Adulto <38 0,017 <0,65

Lipoproteína de baixa densidade

colesterol (LDL-C)
Risco de doença mg/dL mmol/L
cardíaca coronariana Ótimo <100 0,0259 <2,59
Próximo/acima de ótimo 100-129 2,59-3,34
Limítrofe alto 130-159 3,37-4,12
Alto 160-189 4,15-4,90
Muito alto > 189 > 4,90

Lipoproteína de densidade alta

Classificação
ATP III mg/dL g/L
S Baixo <40 0,01 <0,40
Alto > 59 >0,59

L-lactato mg/dL mmol/L

WB (Hep) Deitado em repouso
Venoso 5-12 0,111 0,56-1,39
Arterial 3-7 0,36-0,75
CSF Criança 16-17 1,78-1,88
U, 24 h Adulto 496-1.982 0,0111 5,5-22 nnmol/dia
mg/dia mmol/mol de creatinina
0-1 mês 46-348
1 - 6 meses 57-346
6 meses-b anos 21-38
> 5 anos 20-101
Suco gástrico Negativo Negativo

Magnésio AAS mg/dL mmol/L

S Recém-nascido, 2-4 dias 1,5-2,2 0,4114 0,62-0,91
5 meses-6 anos 1,7-2,3 0,70-0,95
6-12 anos 1,7-2,1 0,70-0,86
> 12 anos 1,6-2,6 0,66-1,07
U, 24 h 6,0-10,0 mEq/L 0,5 3,0-5,0 mmol/L

Magnésio livre S mmol/L mmol/L

0,45-0,60 1,0 0,45-0,60

Mercúrio ng/L nmol/L

WB (EDTA) 0,6-59 4,99 3,0-294,4
U, 24 h <20 <99,8
Cone. tóxica > 150 > 748,5
Cone. letal > 800 > 3.992

Metanefrinas
Livre
Normetanefrina s,p pg/mL nmoi/L
Adultos hipertensos 24-145 0,0054 0,13-0,79
Adultos normotensos 18-101 0,10-0,55
Crianças normotensas 22-83 0,12-0,45
Metanefrina S, P pg/mL nmol/L
Adultos hipertensos 12-72 0,0050 0,06-0,37
Adultos normotensos 12-67 0,06-0,34
Crianças normotensas 10-95 0,05-0,48
Total
Normetanefrina S, P pg/mL nmol/L
Adultos hipertensos 755-5.623 0,0054 4,1-30,7
Adultos normotensos 624-3.041 3,4-16,6
Crianças normotensas 851-2.398 4,7-13,1
874 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-1 Valores c Intervalos dc Referência - C o n t .

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Metanefrinas - cont.
Metanefrina S,p pg/mL nmol/L
Adultos hipertensos 327-2.042 0,0050 1,7-10,4
Adultos normotensas 328-1.837 1,7-9,3
Crianças normotensas 380-1.995 1,9-10,1

Metanefrinas (total)
Metanefrina U. 24 h ^g/dia nmol/dia
0-3 meses 5,9-37 5,07 130-188
4-6 meses 6,1-42 31-213
7-9 meses 12-41 61-210
10-12 meses 8,5-101 43-510
1-2 anos 6,7-52 34-264
2-6 anos 11-99 56-501
6-10 anos 54-138 275-701
10-1G anos 39-242 200-1.231
Adulto 74-297 375-1.506

Metanefrina U F^G/g de creatinina mmol/mol de creatinina

0-3 meses 202-708 0,574 116-407
4-6 meses 156-572 89-328
7-9 meses 150-526 86-302
10-12 meses 148 651 85-374
1-2 anos 40-526 23-302
2-6 anos 74-504 42-289
6-10 anos 121-319 69-183
10-16 anos 46-307 26-176
Normetanefrina IJ, 24 li ng/dia nmol/dia
0-3 meses 47-156 5,46 257-852
4-6 meses 31-111 171-607
7-9 meses 42-109 230-595
10-12 meses 23-103 127-562
1-2 anos 32-118 175-647
2-6 anos 50-111 274-604
6-10 anos 47-176 255-964
1G-16 aras 53-290 289-1.586
Adulto 105-354 573-1.933
Normetanefrina U pgyg de creatinina mmol/mol de creatinina
0-3 meses 1.535-3.355 0,617 947-2.070
4-6 meses 737-2.194 4.54-1.354
7-9 meses 592-1.046 365-645
10-12 meses 271-1.117 167-689
1-2 anos 350-1.275 216-787
2-6 anos 104-609 64-376
6-10 anos 103-452 63-279
10-16 anos 96-411 59-254

Metanol mg/L mmol/L

WB (F7Qx) <1,5 0,0312 < 0,05
Tóxico > 200 > 6,24
II Exp. Ocup. <50 < 1,56
ppm mmol/L
Hálito 0,8 0,03
Exp. Ocup. 2,5 0,08

Metemoglobina (MetHb] g/dL nmol/L

WB (EDTA, Hep 0,06-0,24 155 9,3-37,2
ou ACD)
% da Hb total Fração da massa de Hb
total
0,04-1,52 0,01 0,0004-0,0152

Continue]
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 875

T A B E L A 45-1 Valores c Intervalos de Referência - Cont,

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais

Molécula gonadotrofina mUI/mL Ul/L

ccriõnica (CG) intacta S Homem e mulher <5,0 1,0 <5,0
não-grávida
Mulher grávida
(semanas de gestação)
4 semanas 5-100 5-100
5 semanas 200-3.000 200-3.000
G semanas 10.000-80.000 io.ooo-ao.ooo
7-14 semanas go.ooo-soo.ooo 90.000-500.000
15-26 semanas 5.000-80.000 5.000-80.000
27-40 semanas 3.000-15.000 3.000-15.000
Valores baseados no Segundo Padrão Internacional para CG.
Doença trofoblástica > 100.000 > 100.000
U Negativo Negativo
A metade das gestações A metade das gestações
é detectada no é detectada no
primeiro dia de primeiro dia de atraso
atraso da menstruação da menstruação

Monóxido de carbono WB (EDTA) %HbC0 Fração HbGO

Não-fumantes 0,5-1,5 0,01 0,005-0,015

Fumantes
1 -2 maços/dia 4-5 0.04-0,05
> 2 maços/dia 8-9 0,08-0,09
Tóxico >20 > 0,20
Letal >50 > 0,5

Niacina mg/dia M mol/dia

U, 24 h 2,4-6,4 7,30 17,5-46,7

Níquel ng/L nmol/L

S ou P (Hep) 0,14-1,0 17 2,4-17,0
WB 1,0-28,0 17-476
ng/dia nmol/dia
U. 24 h 0,1-10 2-170

N-Te!opeptídeo
(BCE = equivalentes ao
colágeno medular) nmol BCE/L nmol BCE/L
S Homens 5,4-24,2 1,0 5,4-24,2
Mulheres na pré-menopausa 6,2-19,0 6,2-19,0
nmol BCE/mmol nmol BCE/mmol de
de creatinina creatinina
u Homens 3-63 3-63
Mulheres na 5-65 5-65
pré-menopausa

Osteocalcina ng/mL Mg/1-

S homem adulto 3,0-13,0 1,0 3,0-13,0
Mulher adulta
Pré-mencpausa 0,4-8,2 0,4-8,2

Pós-menopausa 1,5-11,0 1,5-11,0

Peptídeo C S ng/mL nmol/L

Adulto 0,8-3,5 0,33 0,26-1,16
U Mg/dia ^mol/dia
Adulto 14 156 0,33 4,6-51,5

Peptídeo relacionado ao hormônio S pmol/L pmol/L

paratiróide (PTHrP) <1,4 <1,4
876 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-1 Valores e I n t e r v a l o s de R e f e r ê n c i a - C o n t .

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analfto Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
pH (37°C) WB, arterial pH pH
Sangue do cordão umbilical
Arterial 7,18-7,38 1,0 7,18-7,38
Venoso 7,25-7,45 7,25-7,45
Recém-nascido
Prematuro, 48 h 7,35-7,50 7,35-7,50
A termo
Nascimento 7,11-7,36 7,11-7,36
5-10 min 7,09-7,30 7,09-7,30
30 min 7,21-7,38 7,21-7,38
1 h 7,26-7,49 7,26-7,49
1 dia 7,29-7,45 7,29-7,45
Crianças e adultos
Arterial 7,35-7,45 7,35-7,45
Venoso 7,32-7,43 7,32-7,43
Adultos
60-90 anos 7,31-7,42 7,31-7,42
> 9G anos 7,26-7,43 7,26-7,43

Porfirinas, total nmol/L

U, 24 h 20-320
nmol/L g de peso seco
Fezes 10-200
p mol/L eritrácilos
Eritrócitos 0,4-1,7

PortobilirogÊnio mg/L pmol/L

U, 24 h < 2,26 4,42 <10

Potássio (K) mEq/L mmol/L

S Cordão umbilical de 5.0-10,2 1,0 5,0-10,2
prematuro
Prematuro, 48 h 3,0-6,0 3,0-6,0
Cordão umbilical de 5,6-12,0 5,6-12,0
recém-nascido
Recém-nascido 3,7-5,9 3,7-5,9
Lactente 4,1-5,3 4,1-5,3
Criança 3,4-4,7 3,4-4,7
Adultos 3,5-5,1 3,5-5,1
P (Hep) Homem 3,5-4,5 3.5-4.5
Mulher 3,4-4,4 3,4-4,4
mEq/dia mmol/dia
U, 24 h 6-10 anos
H 17-54 17-54
M 8-37 8-37
10-14 anos
H 22-57 22-57
M 18-58 18-58
Adulto 25-125 25-125

Pressão parcial de oxigênio (FG3) mm Hg kPa

Sangue de cordão
umbilical
Arterial 5,7-30,5 0,133 0,8-4,0
Venoso 17,4-41,0 2,3-5,5
WB, arterial
Nascimento 8-24 1,06-3,19
5-10 min 33-75 4,39-9,96
30 min 31-85 4,12-11,31
1 h 55-80 7,32-10,64
1 dia 54-95 7,18-12,64
2 dias- 60 anos 83-108 11,04-14,36
> 60 anos > 80 > 10,64
> 70 anos > 70 > 9,31
> 80 anos > 60 >7,98
> 90 anos > 50 >6,65

Ofintintíd
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 877

TABELA 45-1 Valores e I n t e r v a l o s de R e f e r ê n c i a - C o n t .

INTERVALOS GE REFERÊNCIA I
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Progesterona ng/dL nmol/L
s Criança pré-púbere 7-52 0,0318 0,2-1,7
Adulto H 13-97 0,4-3,1
Adulto M
Fase folicular 15-70 0,5-2,2
Fase lútea 200-2.500 6,4-79,5
Grávida M
Primeiro trimestre 725-4.400 23,0-139,9
Segundo trimestre 1.950-8.250 62,0-262,4
Terceiro trimestre 6.500-22.900 206,7-728,2

Pró-insulina s pmol/L pmol/L

1,1-6,9 1,1-6,9

Prolaetina s ng/mL MS/L

Sangue do cordão 45-539 1,0 45-539
umbilical
Crianças, estágio
de Tanner 1
Homem <10 <10
Mulher 3.6-12 3,6-12
Crianças, estágio
de Tanner 2-3
Homem <6,1 <6,1
Mulher 2,6-18 2,6-18
Crianças, estágio
de Tanner 4-5
Homem 2,8-11 2,8-11
Mulher 3,2-20 3,2-20
Adulto
Homem 3,0-14,7 3,0-14,7
Multier 3,8-23,0 3,8-23,0
Grávida, terceiro 95-473 95-473
trimestre

Proteína C-Reativa (PGR) s mg/dL mg/L

Adulto (20-60 anos) <0,5 10 < 5

Proteína C-Reativa (sensibilidade alta) s mg/L mg/L

Homens americanos 0,3-8,6 1,0 0,3-8,6
Homens americanos 0,2-12,3 0,2-12,3
brancos
Homens afro-americanos 0,1-8,2 0,1-8,2
Homens mexicanos- 0,2-6,3 0,2-6,3
americancs
Homens europeus 0,3-8,6 0,3-0,6
Homens japoneses <7,a < 7,8
Mulheres americanas 0,2-9,1 0,2-9,1
Mulheres européias 0,3-8,8 0,3-8,8

Proteína da matriz nuclear 22 U/mL kU/L

(NMP-22)
s <10 1,0 <10

Proteína de ligação aD retinoI (RBP) mg/dL g/L

s Nascimento 1,1-3,4 0,01 0,011-0,034
6 meses 1,8-5,0 0,018-0,05
Adulto 3,0-6,0 0,03-0,06

Proteína total g/dL g/L

s Cordão umbilical 4,8-8,0 10 48-80
Prematuro 3,6-6,0 36-60
Recém-nascido 4,6-7,0 46-70
1 semana 4,4-7,6 . . 44-76
7 meses-1 ano 5,1-7,3 51-73
1-2 anos 5.6-7.5 56-75
> 2 anos 6,0-8,0 60-80
Adulto, de ambulatório 6,4-8,3 64-83
Adulto, deitado 6,0-7,8 60-78
> 60 anos Menor em ~ 0,2 Menor em ~ < 2,0
878 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-1 V a l o r e s £ I n t e r v a l o s de R e f e r ê n c i a - C o n t .

INTTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão internacionais
Proteína total - cont.
mg/dL mg/L
U, 24 h Adulta 1-14 10-140
Excreção mg/dia g/dia
Adulta <100 0,001 <0,1
Grávida <150 <0,15
mg/dL g/L
CSF Prematuro 15-130 15tl-1.300
Recém-nascido a termo 40-120 400-1.200
< 1 mês 20-80 200-800
> 1 mês 15-40 150-400
Liquido ventricular 5-15 50-150
Líquido cisternal 15-25 150-250
g/dL g'L
Amf Início da gravidez 0,2-1,7 2,0-17,0
Final da gravidez 0,175-0,705 1.8-7,1

Razão L/S Amf Ra2ão Razão

Estadc da maturidade
fetal
Imaturo <1,5 1,0 <1,5
Transitório 1,6-2,4 1.6-2,4
Maduro > 2,5 >2,5
Diabético >2.5 >2,5

Ribollavina (Vitamina BJ Mg/dL nmol/L

S 4 24 26,6 106-638
Eritrócitos 10-50 26G-1.330
U > 80 ng/g 0,3 > 24 Mmol/mol
de creatinina de creatinina
U.24H > 100 ng/dia 2,66 > 266 nmol/L

Saturação de oxigênio (s02) WB, arterial Porcentagem Fração de saturação

de saturação
Recém-nascida 40-90 0,01 0,40-0,90
Após RN 94-98 0,94-0,98

Selênio ng/L Mmol/L

s Neonatos < 8,0 (deficiência) 0,0127 < 0,10 (deficiência)
< 2 anos 16-71 0,2-0,9
2-4 anos 40-103 0,5-1,3
4-16 anos 55-134 0,7-1,7
Adultas 63-160 0,8-2.0
WB (Hep) 58-234 0,74-2,97
U, 24 n 7-160 0,09-2,03
Cone. tóxica > 400 > 5,08

Serotonina ng/mL nmol/L

WB 50-200 5,68 280-1140
ng/10 9 plaquetas nmol/10 0 plaquetas
WB 88-1.230 0,00568 0,5-7,0
ng/mL nmol/L
S 30-200 5,68 170-1.140
Mg/dia nmol/dia
U, 24 h 60-167 340-950
Mg/g de creatinina Mmol/mol de creatinina
U 38-101 0,653 25-66
ng/mL nmol/L
CSF 1,0-2,1 5,68 5,7-12,0
ng/10 9 plaquetas nmol/10 9 plaquetas
Soro rico em plaquetas 370-970 0,00568 2,07-5,55

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 879

TABELA 45-1 | Valores e Intervalos de Referência - C o n t .

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Ana li to Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Serotcnina - cont.
ng/10a plaquetas nmol/109 plaquetas
Plaquetas Isoladas 154-1.086 0,88-6,16
ng/mL nmol/L
Plasma pobre em 0-3,60 5,68 0-12,9
plaquetas

Sódio (Na) S, P mEq/L mmol/L

Cordão umbilical 116-140 1,0 116-140
de prematuro
Prematuro, 48 h 128-148 128-148
Cordão umbilical 126-166 126-166
de recém-nascido
Recém-nascido 133-146 133-146
Lactente 139-146 139-146
Criança 138-145 138-145
Adulto 136-145 136-145
> 90 anos 132-146 132-146
U. 24 h 6-10 anos mEq/dia mmol/L
H 41-115 41-115
M 20-69 20-69
10-14 anos
H 63-177 63-177
M 46-168 48-16B
Adulto
H 40-220 40-220
M 27-287 27-287

Sulfato de desldroepiandrosterona ng/dL nmol/L

s Crianças
1-5 dias, H 12-254 0,027 0,3-6,9
1-5 dias, M 10-248 0,3-6,7
1 mês-5 anos, H 1-41 0,03-1,1
1 mâs-5 anos, M 5-55 0,1-1,5
6-9 anos, H 2,5-145 0,07-3,9
6-9 anos, M 2,5-140 0,07-3,8
10-11 anos, H 15-115 0,4-3,1
10-11 anos, M 15-260 0,4-7,0
12-17 anos. H 20-555 0,5-15,0
12-17 anos, M 20-535 0,5-14,4
Níveis pré-púberes,
estágios de Tanner
1, H 5-265 0,1 -7,2
1. M 5-125 0,1-3.4
2, H 15-380 0,4-10,3
2, M 15-150 0,4-4,0
3, H 60-505 1,6-13,6
3, M 20-535 0,5-14,4
4, H 65-560 1,8-15,1
4, M 35-485 0,9-13,1
5, H 165-500 4,4-13,5
S, M 75-530 2,0-14,3
Adultos MG/dL nmol/L
18-30 anos, H 125-619 3,4-16,7
18-30 anos, M 45-380 1,2-10,3
31-50 anos, H 5-532 1,6-12,2
31-50 anos, M 12-379 0,8-10,2
51 -60 anos, H 20-413 0,5-11,1
61-83 anos, H 10-285 0,3-7,7
Pós-menopausa, M 30-260 •• 0,8-7,0
880 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-1 V a l o r e s e I n t e r v a l o s de R e f e r ê n c i a - C o n t .

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Taxa de filtração glomerular (endógena] mLVmin/1,73mz mL/s/m 2
S ou P e U Homens
17-24 anos 93-131 0,00963 0,90-1,26
25-34 anos 78-146 0,75-1,41
35-44 anos 74-138 0,71 -1,33
45-54 anos 74-129 0,72-1,24
55-64 anos 69-122 0,67-1,18
65-74 anos 61-114 0,59-1,10
78-84 anos 52-102 0,50-0,93
Mulheres
40-49 anos 65-123 0,63-1,19
50-59 anos 58-110 0,56-1,06
60-69 anos 50-111 0,48-1,07
70-79 anos 46-105 0,44-1,01
80 + anos 48-85 0,46-0,82

Telopeptídeo-C S ng/L ng/L

Homens < 1.009 1,0 c 1 009
Mulheres na < 574 <574
pré-menopausa
mg/mol de creatinina mg/mol de creatinina
U Homens 0-505 0-505
Mulheres na 0-476 0-476
pré-menopausa

Testosterona biodisponível S ng/dL nmol/L

Adulto, H 66-417 0,0347 2,29-14,5
Adulto, M 0,6-5,0 0,02-0,17

Testosterona, livre S pg/mL pmol/L

Cordão umbilical, H 5-22 3,47 17,4-76,3
Cordão umbilical, M 4-19 13,9-55,5
Recém nascido, 1,5-31,0 5,2-107,5
1-15 dias, H
Recém-nascido, 0,5-2,5 1,7-8,7
1-15 dias, M
1 -3 meses, H 3,3-8,0 11,5-62,5
1 -3 meses, M 0,1-1,3 0,3-4,5
3-5 meses, H 0,7-14,0 2,4-48,6
3-5 meses, M 0,3-1,1 1,0-3,8
5-7 meses, H 0,4-4,8 1,4-16,6
5-7 meses, M 0,2-0,6 0,7-2,1
6-9 anos, H 0,1-3,2 0,3-11,1
6-9 anos, M 0,1-0,9 0,3-3,1
10-11 anos, H 0,6-5,7 2,1-19,8
10-11 anos, M 1,0-5,2 3,5-18,0
12-14 anos, H 1,4-156 4,9-541
12-14 anos, M 1,0-5,2 3,5-18,0
15-17 anos, H 80-159 278-552
15-17 anos, M 1,0-5,2 3,5-18,0
Adulto, H 50-210 174-729
Adulto, M 1,0-B,5 3,5-29,5

Testosterona, total ng/dL nmol/L

S Cordão umbilical, H 13-55 0,0347 0,45-1,91
Cordão umbilical, M 5-45 0,17-1,56
Prematuro, H 37-196 1,28-6,87
Prematuro, M 5-22 0,17-0,76
Recém-nascido, H 75-400 2,6-13,9
Recém-nascido, M 20-64 0,69-2,22
Criança pré-púbere
1 -5 meses, H 1177 0,03-6,14
1-5 meses, M 1-5 0,03-0,17
6-11 meses, H 2-7 0,07-0,24

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 B81

TABELA 45-1 V a l o r e s e I n t e r v a l o s de R e f e r ê n c i a - C o n t .

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Ana li to Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Testosterona, lotai - cont. ng/dL nmol/L
6-11 meses, M 2-5 0,07-0,17
1-5 anos, H 2-25 0,07-0,87
1-5 anos, M 2-10 0,07-0,35
6-9 anos, H 3-30 0,10-1,04
6-9 anos, M 2-20 0,07-0,69
Puberdade, estágio de Tanner
1,H 2-23 0,07-0,80
1, M 2-10 0,07-0,35
2, H 5-70 0,17-2,43
2, M 5 30 0,17-1,04
3, H 15-280 0,52-9,72
3,M 10-30 0,35-1,04
4, H 105-545 3,64-18,91
4, M 15-40 0,52-1,39
5, H 65-800 9,19-27,76
5, M 10-40 0,35-1,39
Adulto, H 260-1.000 9-34,72
Adulto, M 15-70 0,52-2,43

Tiocianato mg/dL nmol/L

S Não-fumantes < 0,4 172,4 < 69
Fumantes <1,2 < 207
Terapia com nitroprussiato 0,6-2,9 103-500
Tóxico >5 > 862

Tireoglobulina (Tg) ng/mL M0/L

s Adulto eutiróideo 3-42 1,0 3-42
Paciente atireóídeo < 5 <5

Tireotropina (harmonia jiUI/mL mUI/L

estimulador da tireóide) (TSH) S Prematuro, 28-36 semanas 0,7-27,0 1,0 0,7-27,0
Sangue do cordão umbilical 2,3-13,2 2,3-13,2
{> 37 semanas)
Crianças
Nascimento-4 dias 1,0-39,0 1,0-39,0
2-20 semanas 1,7-9,1 1,7-9,1
21 semanas-20 anos 0,7-64,0 0,7-64,0
Adultos
21-54 anos 0,4-4,2 0,4-4,2
55-87 anos 0,5-8,9 0,5-8,9
Gestação
Primeiro trimestre 0,3-4,5 0,3-4,5
Segundo trimestre 0,5-4,6 0,5-4,6
Terceiro trimestre 0,8-5,2 0,8-5,2
Sangue total Triagem da < 20 <20
(punctura do recém-nascido
calcanhar}

Tiroxina (Ta) ng/dL nmol/L

S Cordão umbilical 7,4-13,1 12.9 95-168
Crianças
1-3 dias 11,8-22,6 152-292
1-2 semanas 9,9-16,6 126-214
1-4 meses 7,2-14,4 93-186
4-12 meses 7,8-16,5 101-213
1-5 anos 7,3-15,0 94-194
5-10 anos 6,4-13,3 83-172
1-15 anos 5,6-11,7 72-151
Adultos (15-60 anos)
Homens 4,6-10,5 59-135
Mulheres 5,5-11,0 65-138
> 60 arios 5,0-10,7 65-138
Triagem do recém-nascido
1-5 dias >7,5 >97
6 dias > 6,5 > 84
882 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-1 V a l o r e s e I n t e r v a l o s de R e f e r ê n c i a Cont.

L

I N T E H V A L O S DE R E F E H É N C Í A
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Tiroxina, livre (FT4) ng/dL pmot/L
S Recém-nascidos (1-4 dias) 2,2-5,3 12,9 28,4-68,4
Crianças (2 semanas- 0,8-2,0 10,3-25,8
20 anos)
Adultos (21 -87 anos) 0,8-2,7 10,3-34,7
Gestação
Primeiro trimestre 0,7-2,0 9,0-25,7
Segundo e terceira 0,5-1,6 6,4-20,6
trimestres

Transcetolase, eritrccito Eritrócitos 0,75-1,30 U/g 64,53 48,4-83,9 kU/mol

Hb Hb

Transferrina S mg/dL g/L

Recém-nascido 117-250 0,01 1,17-2,5
20-60 anos 200-360 2,0-3,6
> 60 anos 160-340 1,6-3,4

Transtirretina (pré-albumiria) S mg/dL g/L

Adulta (20-60 anos) 20-40 0,01 0,2-0,4

Triglicerídeos Pontos de corte mg/dL mmol/L

recomendados
Normal <150 0,0113 <1,70
Alto 150-199 1,70-2,25
Hipertrigliceridemia 200-499 2,26-5,64
Muito alto >499 > 5,64

Triiodotironina (Ta), livre pg/dL pmol/L

S Cordão umbilical 15-391 0,0154 0,2-6,0
Criança e adulto 210-440 3,2-6,8
Gravidez 200-380 3,1-5,9
Triiodortironina (T3), total ng/dL nmol/L
s Cordão umbilical 5-141 0,0154 0,08-2,17
(> 37 semanas)
Crianças
1-3 dias 100-740 1,54-11,40
1-11 meses 105-245 1,62-3,77
1-5 anos 105-269 1,45-4,14
6-10 anos 94-241 1,26-3,71
11-15 anos 82-213
Adolescentes
16-20 anos 80-210 1,23-3,23
Adultas
20-50 anos 70-204 1,08-3,14
50-90 ares 40-181 0,62-2,79
Gestação
Primeiro trimestre 81-190 1,25-2,93
Segundo e terceiro 100-260 1,54-4,00
trimestres

Troponina I ng/mL H9/L

P (Hep) 0,1 D 1,0 0,10

Troponina T ng/mL ng/L

S <0,01 1,0 <0,01

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 883

TABELA 45-1 Valores e Intervalos de Referência - Cont.

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Faiar de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais

Uréia nrtrogenada s mg/dL mmol/L

Cordão umbilical 21-40 0,357 7,5-14,3
Prematuro (1 semana) 3-25 1,1-8,9
Recém-nascido 4-12 1,4-4,3
Lactente/criança 5-18 1,8-6,4
Adulta 6-20 2,1-7,1
Adulto > 60 anos 8-23 2,9-8,2
g/dia mol/dia
U, 24 h 10-20 0,0357 0,43-0,71

Vitamina A S ng/dL nmol/L

1-6 anos 20-40 0,0349 0,70-1,40
7-12 anos 26-49 0,91-1,71
13-19 anos 26-72 0,91-2,51
Adulto 30-80 1,05-2,8

Vitamina B1 WB 90-140 nmol/L 1,0 90-140 nmol/L

(Difosfato de tiamina) Eritrccitos 280-590 ng/g Hb 0,146 40,3-85,0 nmol/mol
de Hb

Vitamina B3 (Veja Riboflavina)

Vitamina BB P (EDTA) ng/mL nmol/L

5-30 4,046 20-121
Deficiência <5 <20,2

Vitamina B1S ng/L pmol/L

S 206-678 0,733 151-497
Aceitável (OMS) > 201 > 147
Deficiência (OMS) < 150 <110

Vitamina C (ácido ascórbico) mg/dL nmol/L

S 0,4-1,5 56,79 23-85
Deficiência <0,2 <11
Leucócito 20-53 na/ 0,057 1,14-3,01 fmol/10 a
a
10 leucócitos leucócitos
•eficiência < 1 o nfl/ < 0 , 5 7 fmol/10 a
1Ge leucócitos leucócitos

Vitamina D S ng/mL nmol/L

25(0H)D 10-65 2,50 25-162
pg/mL pmol/L
1,25<0H)2D 15-60 2,4 36-144

Vitamina E s mg/dL nmol/L

Neonatos prematuros 0,1-0,5 23,2 2,3-11,6
Crianças 0,3-0,9 7-21
Adolescentes 0,6-1,0 14-23
Adultos 0,5-1,8 12-42

Vitamina K s ng/mL nmol/L

0,13-1,19 2,22 0,29-2,64

Zinco ng/dL nmol/L

s 80-120 0,153 12-18
Deficiência < 30 <5
U, 24 h 0,2-1,3 mg 15,3 3-21 nmol

a,-Antitripsina S mg/dL g/L

Adulto (20-60 anos) 90-200 0,01 0,9-2,0
884 KARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-1 Va]ores e Intervalos dc Referência - C o n í .

INTERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Analito Amostra Condição Convencionais Conversão internacionais
a-Fetoproteíria (AFP) s mg/L g/L
Feto, 1 o trimestre 200-4C0 0,01 2,0-4,0
Sangue do cordão <5 <0,05
umbilical
ng/mL MG/L
Criança, 1 ano <30 1,0 < 30
Adulto (85% da <8,5 < 8,5
população)
Adulta (100% <15 < 15
da população)
ng/mL Mg/L
Soro materno Semanas de gestação (Mediana) (Mediana)
14 25,G 1,0 25,6
15 29,9 29,9
16 34,8 34,8
17 40,6 40,6
18 47,3 47,3
19 55,1 55,1
20 64,3 64,3
21 74,9 74,9
S Marcador tu moral ng/mL M9/L
Marcador detecção precoce 10-20 10-20
Câncer > 1.000 >1.000
Amt pg/mL mg/L
(Mediana) (Mediana)
Semanas de gestação
15 16,3 16,3
16 14,5 14,5
17 13,4 13,4
18 12,0 12,0
19 10,7 10,7
20 8,1 8,1

ps-Micraglobulina mg/dL mg/L

s Adultas 0,11-0,24 10 1,1-2,4
CSF 0-0,24 0-2,4
M9/L M9/L
U 0-160 1,0 0-160

p-caroteno S pg/dL pmol/L

HPLC 10-85 0,0186 0,19-1,58

y-Glutamiliransferase s U/L pkat/L

IFCC, 37"C Homem <55 0,017 <0,94
Mulher < 38 <0,65
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 885

T A B E L A 45-21 Níveis Terapêuticos e Tóxicos dos Fármacos

0 monitoramento de tármacos terapêuticos e a detecção de overdose são aspectos importantes do papel do laboratório no tratamento do paciente. A informação sobre
fármacos fornecida nesta tabela foi colelada de fontes publicadas. 0 conhecimento e as metodologias de mensuração de fármacos estão em Gonstanfte aprimoramento,
por isso pode ser necessário suplementar a informação dada aqui com a informação obtida de outras fontes à medida que elas se tornam disponíveis. A informação de
análises de drogas confiável depende da boa coordenação entre a coleta da amostra, as características da metodologia dos ensaios e as considerações associadas ao
paciente como idade, fase da doença, administração concomitante de medicamentas e procedimentos clínicos aos quais o paciente foi submetido. Os dados aqui
fornecidos não podem ser aplicáveis aos resultados para fármacos conhecidos por desenvolver tolerância Gom o decorrer do tempo e que são administrados
cronicamente, como vários opióides o benzodiazepínicos. Os intervalos terapêuticos fornecidos são relacionados ao uso terapêutico dos fármacos. Os limiares tóxicos
são referentes a overdose acidental, em oposição às overdoses agudas intencionais, em que pode não ocorrer a completa distribuição do fármaco. Na prática, cada
organização deve ter seu próprio conjunto de dados terapêuticos e tóxicos para os fármacos mensurados.
Vários testes para fármacos terapêuticos necessitem de um controle no tempo entre a administração e a coleta da amostra, se a concentração mensurada do
fármaco for otimizada para a aplicação clínica. Gs intervalos terapêuticos e limites tóxicos para os quais os dados são limitados não constam na tabela. Os fármacos
estão listados de acordo com o nome genérico ou químico.
Por conveniência e para economizar espaço, foram utilizadas abreviaçÕes-padrãD comumente empregadas em medicina laboratorial. As abreviações menos comuns e
algumas abreviações não-padronizadas são fornecidas abaixo.

Abreviação Termo
EDTA Acido elilenodiaminotetracético
Hep Heparina
P Plasma
Prem Prematuro
S Soro
Terap Terapêutico
U Urina
WB Sangue total

INVEKVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Fármaco Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Acetaminofen S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L
Terap 10-30 6,62 66-199
Tóxico
4 h após a dose >200 >1.324
12 h após a dose > 50 >132

Á c i d D vai pró ico S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL 6,93 nmol/L

Terap 50-100 346-693
Tóxico > 100 >693

Amicacina
(sulfato) S ou P (EDTA) ng/mL nmol/L
Terap
Pico 25-35 1,71 43-60
Depressão
Infecções menos 1-4 1.7-6,a
graves
Infecções graves 4-8 6.8-13,7
Tóxico
Pico > 35 >60
Depressão > 10 >17

Amiodarcna S ou P (Hep ou EDTA) mg/mL mmol/L

Terap 1,0-2,D 1,55 1,5-3,1
Tóxico > 3,5 > 5,4
Nota: o metabólito desetil é ativo e está presente em concentração igual à do precursor em estado constante; os valores listados representam apenas a amiodarcna

Amitriptilina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 80-250 3,61 299-903
Tóxico >500 > 1.805
Nota: o metabólito nortriptiiina é ativo; os valores listados representam a atividade total do fármaco

Amobarbitai S na/mL nmol/L

Terap 1-5 4,42 4-22
Tóxico >10 >44

Amoxapina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 200-G00 3,19 638-1.914
Tóxico >600 >1.914
Nota: o metabólito 8-hidróxi é ativo; os valores listados representarr i a atividade total do fármaco
886 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-2 N í v e i s T e r a p ê u t i c o s e T ó x i c o s dos F á r m a c o s - C o n t .

INVERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Fármaco Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais

Brometo como brcminea S pg/mL mmol/L

Terap 750-1.500 0,0125 9,4-18,7
Tóxico > 1.250 > 15,6

Bupropiona S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol//L

Terap 25-100 4,17 104-417
Tóxico >100 > 417

Cafeína S ou P (Hep ou EDTA) pg/mL pmol/L

Terap 8-14 5,15 41-72
Tóxico >20 > 103

Carbamazepina S ou P (Hep ou EDTA) pg/mL pmol/L

Terap 4-12 4,23 17-51
Tóxico >15 >63
Nota: o metabóiito 10,11-epóxido é ativo; os valores listados representam apenas carbamazepina

Carbamazepina-10,11 -epóxidc S pg/mL pmol/L

Terap 0,4-4 3,97 1,6-15,9
Tóxico > 8 > 31,8

Carbeniciiina S ou P (Hep ou EDTA) pg/mL pmol/L

Terap Depende da 2,64 Idem
concentração
inibitória mínima
de um organismo
específico
Tóxico > 250 >660
(neurotoxicidade)

Ciclosporina A WB (EDTA) Terap ng/mL nmol/L

12 h após a dose 100-400 0,832 83-333
24 h após a dose 100-200 83-166
Tóxico > 4C0 >333

Ciprofloxacina S pg/mL pmol/L

Terap
Pico (dose oral) 0,5-1,5 3.02 1,51-4,53
Pico (dose IV) <5,0 < 15,1
Tóxico >5,0 > 15,1

Cionazepam S ou P (Hep cu EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 15-60 3,17 48-190
Toxico > BO > 254

Clonidina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 1,0-2,0 4,35 4,4-8,7

Cioranfenicoi S OU P (Hep OU EDTA) pg/mL pmol/L

Terap 10-25 3,09 31-77
Tóxico >25 > 77
Síndrome d c bebê cinzento >40 > 124

Clcrazepatc S OU P (Hep OU EDTA) pg/mL pmol/L

Terap (como 0,12-1,0 3,01 0,36-3,01
desmetildiazepam)

Ciordiazepóxido S ou P (Hep oo EDTA) ng/mL pmol/L

Terap 700-1.000 0,0033 2,3-3,3
Tóxico > 5.000 > 16,7
Nota: o metabóiito nordiazepam é ativo; os valores listados representam a atividade total do fármaco

Clorpromazina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap
Adulto 50-300 3,14 157-942
Criança 40-80 126-251
Tóxico >750 > 2.355

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 887

TABELA 45-2 N í v e i s T e r a p ê u t i c o s e T ó x i c o s dos F á r m a c o s - C o n t .

IN VER VALOS DE REFERÊNCIA

Unidades Fator de Unidades
Fármaco Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais

Clozapina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 100-600 3,06 306-1,836
Tóxico >900 > 2.754

Delavi rdina p,g/mL

S Terap
Depressão 3-8 1,80 5,4-14,4
Pico 14-16 25,2-28,8
Tóxico >16 > 28,8

Desipramina S ou P (Hep ou EDTA)

ng/mL nmol/L
Terap 75-300 3,75 281-1.125
Tóxico > 40Q >1.500

Diazepam S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 100-2.000 0,0035 0,35-7,0
Tóxico > 5.000 > 17
Mota: • metabóiito nordiazepam é ativo; os valores listados representam o fármaco ativo total

Didanosina ng/mL i^mol/L

Terap
Depressão 0,1-0,3 4,23 0,4-1,2
Pico 0,7-1,5 3,0-6,4
Tóxico >1,5 >6,4

Difenilldarloína (veja Fenitoína)

Digitoxina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 20-35 1.31 26-46
> 8 h após a dose Tóxico >45 > 59

Digoxina S ou P (Hep OU EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 0,5-1,0 1.28 0,64-1.28
(> 12 h após a dose) Tóxico
Adulto >2,0 >2,6
Criança > 3,0 >3,8

Disopiramida S ou P (Hep ou EDTA) Mfl/mL nmol/L

Terap
ArTitmias
Atrial 2,0-5,0 2,95 5,9-14,8
Ventricular 3,3-7,5 9,7-22,1
Tóxico >7 > 20,6

Doxepina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 150-250 3,58 537-895
Tóxico >500 > 1.790
Nota: o metabóiito nordoxepina ativo; os valores acima representam o fármaco ativo total

Efavirenz S |jg/mL jumol/L

Terap 0,5-2,9 3,16 1,6-9,2
Tóxico > 2,9 > 9,2

Etosuximida S OU P (Hep 0U EDTA) pg/mL Mmol/L

Terap 40-100 7,08 283-708
Tóxico > 150 >1.062

Felbamato S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 40-100 4,20 168-420
Tóxico >120 > 504

Fenitoína S ou P (hep ou EDTA) ng/mL'L (imol/L

Terap 10-20 3,96 40-79
Tóxico > 2G >79
888 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 4 5 - 2 Níveis Terapêuticos e Tóxicos dos Fármacos - Cont.

IFTVERVALQS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Fármaco Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais

Fenobarbital S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap
Crianças 15-35 4,31 65-151
Adultos 20-40 86-173
Tóxico
Lentidão, ataxia, 35-80 151-345
nistagmo
Coma, com reflexos 65-117 280-504
Coma, sem reflexos > 100 >431

Flecainida S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL 2.41 nmol/L

Terap 0,2-1,0 0,5-2,4
Tóxico >1,0 >2,4

Fluoxetina S ng/mL nmol/L

Terap 1UU-1.4Ü0 3,23 323-4,522
Tóxico > 2.000 > 6 460
Nota: o metabólito norlluoxetina é ativo; o limite tóxico representa • fármaco ativo total

Flurazepam S ou P (EDTA) NG/ML nmol/L

Terap 0,02-0,01 2,58 0,05-0,26
Tóxico > 0,2 > 0,5
| Nota:o metabólito N-desalquilflurazepam á ativo; o limite tóxico representa o fármaco ativo total

Gabapentina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 2-12 5,84 12-70
Tóxico > 12 >70

Gentamicina S ou P (EDTA) ng/mL nmol/L

Terap
Pico
Infecções mencs 5-8 2.09 10,5-16,7
graves
IrfecçÕes graves 8-10 16,7-20,9
Depressão
Infecções menos <1 < 2
graves
Infecções moderadas <2 <4
Infecções graves <4 < 8
Tóxico
Pico > 10 >21
Depressão >2 >4

Haloperidol S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 1-10 2,66 2,7-26,6
Tóxico >42 >112

Imipramina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 150-250 3,57 536-893
Tóxico > 500 >1.785
| Nota: o metabólito desipramina é ativo; os valores listados representam o fármaco ativo total

Indlnavir S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap
Depressão > 0,1 1,41 > 0,14
Pico 8-10 11,3-14,1
Tóxico >10 >14,1

Isoniazitía S ou P (Hep ou EDTA) n^mL nmol/L

Terap 1-7 7,29 7-51
Tóxico >20 > 146

Kanamicina S ou P (EDTA) ng/mL nmol/L

Terap
Pico 25-35 2,06 52-72
Depressão
Infecções menos 1-4 2-8
graves
Infecções graves 4-8 8-17
Tóxico
Pico > 35 > 72
Depressão > 10 > 21

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 889

TABELA 4 5 - 2 Níveis Terapêuticos e Tóxicos dos fármacos - Cont.

* INVEFIUALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Fármaco Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais

Lamivudina s ng/mL pmol/L

Terap
Depressão 0,1-10 4,36 0,5-4,4
Pico 1,4-1,3 6,1-7,9
Tóxico > 5 >21,8

Lamotrigina S ou P (Hep ou EDTA] ng/mL nmol/L

Terap
Depressão 1-2 3,91 3,9-7,8
Pico 5-8 19,6-31,3
Tóxico >10 >39,1

Levetiracetam S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap
Depressão 3-34 5,88 18-200
Pico 10-63 59-371
Tóxico >63 > 371

Lidocalna S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 1,5-6,0 4,27 6,4-26
> 45 min após uma Tóxico
dose em bolus SNC, depressão 6-8 26-34
cardiovascular
Convulsões, >8 > 34
embotamento,
diminuição do
débito cardíaco

Lítio S ou P (Hep o u EDTA] mEq/L mmol/L

Terap 0,6-1,2 1,0 0,6-1,2
Tóxico > 2 > 2

Mefobarbital S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 1-7 4,06 4,1-28,4
Tóxico > 15 > 60,9

Meprobamato S ng/mL nmol/L

Terap 6-12 4,58 28-55
Tóxico > 60 > 275

Metctrexato S ou P (Hep ou EDTA) nmol/L nmol/L

Tóxico
1-2 semanas após > 0,2 1,00 >0,2
terapia com baixa dose
24 h após terapia >5 >5
com alta dose
48 h após terapia >0,5 >0,5
com alta dose
72 h após terapia >0,05 > 0,05
com alta dose

Mexiletino S o u P (Hep ou EDTA) ng/mL jimol/L

Terap 0,7-2,0 4,64 3,2-9,3
Toxico > 2,0 >9,3

Micofenolato moletil como S OU P (EDTA) ng/mL nmol/L

ácido micofenclico Terap 1,0-3,5 3,12 3,1-10,9
Tóxico > 12 >37,5

N-acetilprocainamida (MAPA, S ou P (Hep ou EDTA) MQ/mL nmol/L

metabóiito procainamidaj Terap 4-30 3,61 14-108
Tóxico >30 > 108
L
Nelfinavir S mg/mL ' nmol/L
Terap 1-3 1,51 1,5-4,5
Tóxico >3 > 4,5
890 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 4 5 - 2 Níveis Terapêuticos e Tóxicos dos Fármacos - Cont.

INVERVALCS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Fármaco Amestra Condição Convencionais Conversão Internacionais

Netilmicina S jig/mL Mmol/L

Terap
Pico
Infecções menos graves 5-8 2,10 10-17
Infecções graves 8-10 17-21
Depressão
Infecções menos < 1 <2
graves
Infecções <2 <4
moderadas
Infecções graves <4 <8
Tóxico
Pico > 10 >21
Depressão > 2 > 4

Nevirapina S ng/mL (jmol/L

Terap
Depressão 3-8 3,76 11,3-30,1
Pico 10-15 37,6-56,4
Tóxico >15 > 56,4

Nortriptilina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 50-150 3,80 190-570
Tóxico >500 > 1.900

Olanzapina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 10-1.000 3,20 32-3.200
Tóxico >1.000 > 3.200

Oxazepam S ou P (Hep ou EDTA) M g/mL (iinol/L

Terap 0,2-1,4 3,49 0,70-4,9

Oxcarbazepina S ou P (EDTA) ng/mL nmcl/L

monitorado como metabólito Terap
monoidróxi (MHD) Depressão 6-10 3,97 24-40
Pico <4(1 < 159
Tóxico > 40 > 159

Pentazocina S ou P (hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 0,05-0,2 7,57 0,4-1,5
Tóxico > 1,0 >7,6
Tóxico >3,0 >22,7

Pentobarbital S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL ^mol/L

Terap
Hipnótico 1-5 4,42 4-22
Coma terapêutico 20-50 aa-221
Tóxico > 10 >44

Primidona S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL fimol/L

Terap 5-12 4,58 23-55
Tóxico > 15 >69
Nota: o fenobarbital é um metabólito ativo; os valores listados refletem apenas primidona

Procainamida S ou P (Hep ou EDTA) Mg/mL nmol/L

Terap 4-12 4,23 17-51
Tóxico > 10 > 42
Nota: a N-acetilprocainamida (NAPA) é um metabólito ativo; os valores listados refletam apenas a procainamida

Propafenona S ou P (EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 0,5-2,0 2,93 1,5-5,9
Tóxico >2 > 5,9

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 45 891

TABELA 45-2 Níveis Terapêuticos e Tóxicos dos Fármacos - Cont.

INUERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Fármaco Amostra Condição Convencionais Conversão internacionais

Protriptilina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 70-260 3,80 266-988

Tóxico > 500 > 1.900

Queliapina S ou P (EDTA) mg/L nmol/L

Terap 0,1-1,0 2,58 0,26-2,6

Tóxico > 2 5,16

Quinidira S QLI P (Hep ou EDTA) PG/ML nmol/L

Terap 2-5 3,08 6,2-15,4

Toxico > 6 > 18,5

Ritonavir S MQ/mL nmol/L

Terap
Depressão 1-6 1,39 1,4-8,4

Pica 8-14 11,1-19,5

Tónico > 14 :> 1 9 , 5

Salicilatos como ácido S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL mmol/L

salicílico Terap
Analgésico, antipirético < 100 0,00727 < 0,72
Antiintlamatório 150-300 1,09-2,17

Tóxico > 100 > 0,72

Letal, + de 24 li > 500 > 3,62

após a dose ou
ingestão crônica

Saquinavir S ng/mL nmol/L

Terap
Depressão 0,05-0,2 1.49 0,07-0,30

Pico D,5-2,5 0,75-3,73

Tóxico > 2,5 >3,73

Secobarbital S ng/mL nmol/L

Terap 1-2 4,20 4,2-8,4
Tóxico > 5 >21,0

Sertralina S ng/mL nmol/L

Terap
Depressão 20-50 3,27 65-164
Pica 100-200 327-654
Tóxico > 500 > 1.635

Sirolimus WB (EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 3-20 1,10 3,3-22
Tóxico > 20 > 22

Sulfonamidas (todas) S CL P (Hep ou EDTA) mg/mL mmol/L

Terap 5,0-15,0 5,81 29,1-87,2
Tóxico > 20,0 > 116,2

Tacrolimus WB (EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 3-20 1,30 3,9-26,0
Tóxico >25 > 32,5

Teofilina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap
Broncodi latador 8-20 5,55 44-111
Apnéia PREWI 6-13 33-72
Tóxico > 20 > 110
Nota: as metabólitos cafeína e 3-metilxantina são ativos; os valores representam apenas a teotilina
892 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 4 5 - 2 Níveis Terapêuticos e Tóxicos dos Fármacos - Cont.

INVERVALOS DE REFERÊNCIA
Unidades Fator de Unidades
Fármaco Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais

Tiagabina S ng/mL nmol/L

Terap
Depressão 5-35 2,66 14-93
Pico 110-520 293-1.383

Tóxico > 520 >1.383

Tiopental S ou P {Hep OU EDTA) ng/mL pmol/L

Hipnótico 1-5 4,13 4-21

Coma 30-100 124-413

Anestésico 7-130 29-536

Tóxico > 10 > 41

Tioridaiina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL (imol/L

Terap 1,0-1,5 2,70 2,7-4,1
Tóxico >10 >27

Tobramicina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL pmol/L

Terap
Pico
Infecções menos 5-8 2,14 11-17
graves
Infecções graves 8-10 17-21
Depressão
Infecções menos < 1 < 2

graves
Infecções moderadas < 2 < 4

Infecções graves < 4 < 9

Tóxico
Pico > 10 > 21

Depressão > 2 > 4

Tolbutamida S ng/mL (imol/L

Terap 90-240 3,70 333-808
Tóxico >640 > 2.368

Topiramato S ng/mL nmcl/L

Terap
Depressão 2-4 2,95 6-12

Pico 9-12 27-36

Tóxico > 12 >36

Trazodona ng/mL nmol/L

Terap 800-1.600 2,68 2.144-4.288

Tóxico > 2.500 > 6.700

Trimipramina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 100-300 3,40 340-1.020

Tóxica >300 >1.020

Vancomicina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap
Pico 20-40 0,69 14-28

Depressão 5-10 3-7

Tóxico >80 > 55

Venlafaxina S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmol/L

Terap 70-250 3,61 253-903

Tóxico >250 > 903

Nota: o metabólito o-desmetilvenlafaxina é ativo; os valares listados refletem apenas venlafaxina

Continua
 Informações de Referência para Laboratórios Clínicos CAPÍTULO 4.5 893

TABELA 45-2 N í v e i s T e r a p ê u t i c o s e T ó x i c o s dos F á r m a c o s - C o n t -

- - * ÍN VER VALOS DE REFERÊNCIA

Unidades Fator de Unidades

Fármaco Amostra Condição Convencionais Conversão Internacionais
Zalcitabina (ddC, S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL nmolVL
2 , ,3'-didesoxicitidina) Terap 5-25 4,73 24-119
Tóxico > 25 > 119

Zidovudina (AZT, S ou P (Hep ou EDTA) ng/mL pmol/L

azidodeoxitimidina) Terap 0,02-1,2 3,74 0,08-4,49
TÓXiCC >1,2 > 4,49

Zonisamida iig/mL nmol/L

Terap 10-30 4,71 47-141
Tónico >30 >141

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Saunders/Elsevier, 2006.

TABELA 45-3 Valores Críticos

0s valores críticos, também conhecidos cama valares de alerta ou pânico, são resultados laboratoriais que indicam uma situação de ameaça à vida para o paciente.
Devido à situação crítica, é necessária a notificação urgente do valor crítica para o profissional de saúde, A Tabela 45-3 tci adaptada a partir de extensas pesquisas
norte-americanas e apresenta o limite mediano ou médio crítico determinado por estas pesquisas. Na prática, cada organização deve ter o seu próprio conjunto de
limites críticos e política de notificação médica.

Teste Unidades Limite Mínimo Limite Máximo Comentários

ÊASES SANGUÍNEOS
PH 7,2 7,6 Arterial, capilar
PC02 mm Hg 20 70 Arterial, capilar
POi mm Hg 40 - Arterial
POs (crianças) mm Hg 45 125 Arterial
P02 (recém-nascido) mm Hg 35 90 Arterial

QUÍMICA
Albumina (crianças) g/dL 1,7 6,0 Soro ou plasma
Amónia (crianças) pino l/L - 109 Plasma
Bilirrubina (recém-nascido) mg/dL - 15 Soro ou plasma
Cálcio mg/dL 6,0 13 Soro ou plasma
Cálcio (crianças) mg/dL 6,5 12,7 Soro ou plasma
Cálcio ionizado mmol/L 0,75 1,6 Plasma
Dióxido de carbono, total mmol/L 10 40 Soro cu plasma
Cloreto mmol/L ao 120 Soro ou plasma
Creatinina mg/dL - 5,0 Soro ou plasma
Creatinina (crianças) mg/dL - 3,8 Soro ou plasma
Glicose mg/dL 40 450 Soro ou plasma
Glicose (crianças) mg/dL 46 445 Soro ou plasma
Glicose (recém-nascido) mg/dL 30 325 Soro ou plasma
Glicose, CSF mg/dL 40 200 CSF
Glicose, CSF (crianças) mg/dL 31 - CSF
Lactato mmcl/L - 3,4 Plasma
Lactato (crianças) mmol/L - 4,1 Plasma
Magnésio mg/dL 1,0 4,7 • • Soro ou plasma
Osmolalidade m Os m/kg 250 325 Soro ou plasma
Fósforo mg/dL 1,0 8,9 Soro ou plasma
Potássio mmol/L 2,8 6,2 Soro ou plasma
Potássio (recém-nascido) mmol/L 2,8 7,8 Soro ou plasma
894 PARTE VI Informações de Referência

TABELA 45-3 Valores Críticos

Teste Unidades Limite Mínimo Limite Máximo Comentários

Proteína (crianças) g/dL 3,4 9,5 Soro ou plasma

Proteína, CSF (crianças) mg/dL 188 C3F
Sódio mmol/L 120 160 Soro ou plasma
Uréia nitrogenada mg/dL 80 Soro ou plasma
Uréia nitrogenada (crianças) mg/ril 55 Gora ou plasma
Ácido úrico mg/dL 13 Soro ou plasma
Ácido úrico (crianças) mg/dL 12 Soro ou plasma

HEMATOLOGIA
Hematócrito
Adulto % 20 60 Somente 0
primeiro registro
Recém-nascido % 33 71
Hemoglobina
Adulto g/dL 7 20 Somente o
primeiro registro
Recém-nascido g/dL 10 22
Leucograma
Adulto x 10 a / M L 2,0 30 Somente o
primeiro registro
Crianças x 10 3 /(iL 20 43
Plaquetas * 103/|oL 40 1.000
Blastos Qualquer um visto (somente o primeiro registro)
Drepanócitos Presença de células falciformes ou crise aplásica

COAGULAÇÃO
Fibrinogènio mg/dL 100 800
Tempo de piotrombina 30
Tempo de tromboplastina parcial 78

URINÁLISE
Microscópica Presença de cristais patológicos (urato, cisteína, leucina ou tirosina)
Química Glicose e cetonas fortemente positivas

LIQUIDO CEREBROESPINAL
Leucograma (0-1 ano) Células por jiL >30
Leucograma (1-4 anos) Células por jaL >20
Leucograma (5-17 anos) Células por JIL >10
Leucograma ( > 17 anos) Células por pL >5
Células malignas, blastos em microrganismos Qualquer um Aplicável a outros fluidos corporais estéreis

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3,4-di ídroxifenilglicol ( D H P G ) ; O metabo-
li to produzido dentro dos nervos noradre-
nérgicos do sistema simpático periférico
ou sistema nervoso central pela cies anima-
ção da norepinefrina (também pode ser
formado a paTtir da epinefnna); é O-meti-
lado a metoxi-hidroxifenil glicol nos
tecidos extraneurais.
a-Fetoproteína: U m a proteína produzida no
fígado fetal usada para prever o risco de
anencefalia, espinha bífida e síndrome de
Down.
Absortividade \ i o l a r (s): A absorvância de
uma solução u m molar de u m de ter mi'
nado compostoj em u m determinado
comprimento de onda e com 1 cm de
espessura, sob condições prescritas do sol-
vente, temperatura, p H etc.; expressa em
L / m o l x cm'1.
Absortividade: Medida da absorção de
energia radiante em u m dado compri-
mento de onda e / o u a freqüência com
que esta passa através da solução de uma
substância a uma concentração de 1 m o l /
L; é expressa como a absorvância dividida
pelo produto da concentração de uma
substância e o comprimento da trajetória
da amostra.
Absorvância (A): A capacidade de uma subs-
tância em absorver radiação; é expressa
como o logaritmo (log) do recíproco da
transmitância (T) da substância.
Acidemia Orgânica: Distúrbio no metabo-
lismo do aminoácido no qual a enzima
degradante deficiente leva ao apareci-
mento de u m produto catabólico de u m
aminoácido no sangue, em vez do desen-
volvimento de u m aminoácido precursor.
Acidemia! p H sanguíneo arterial <7,35.
Ácido 5-Aminolevulínico ( A L A ) : Precursor
imediato do porfobilinogemo; duas molé-
culas de A L A se combinam para formar
uma molécula de porfobilinogênio.
Acido 5-Hidroxiindolacético (5-HIAA):
Metabólito da serotomna (5-hidroxitripta-
mina) excretado em grandes quantidades
por pacientes com tumores carcinóides.
Acido GamaAminobutirico (GABA):
Aminoácido que serve como neurotrans-
missor inibitório no sistema nervoso
central.
A c i d o Graxo Essencial: Acido graxo que não
é sintetizado no corpo bumano. São
exemplos os ácidos linoléico, linolênico e
araquidônico.
A c i d o Graxo: Qualquer ácido monocarboxí-
lico de cadeia linear. Os ácidos graxos são
geralmente classificados como-, ácidos
graxos saturados, aqueles sem ligações
duplas; ácidos graxos monoinsarurados,
aqueles com uma ligação dupla, e ácidos
graxos polimsaturados, aqueles com múl-
tiplas ligações duplas.
Á c i d o Homovanílico ( A H V ) : Produto do
metabolismo da dopamina; concentra-
ções urinárias elevadas são usadas para
diagnosticar neuroblastomas.
Ácido Nucléico: U m polímero feito de
monômeros de nucleotídeos (uma parte
de açúcar, u m ácido fosfórico e uma base
purímca ou pirimidímca), são exemplos o
ácido desoxirribonucléico ( D N A ) e o
ácido ribonucléico (RNA).
Á c i d o Vanililmandélico ( V M A ) : O princi-
pal produto final do metabolismo da
norepinefrina e epinefrina, excretado na
urina; formado principalmente no fígado
a partir da oxidação do metoxi-hidroxife-
nilglicol.
Acidose Metabólica; Processo patológico
que leva ao acúmulo de ácido, reduzindo
a concentração de bicarbonato e dimi-
n u i n d o o p H ; também conhecida como
déficit primário de bicarbonato.
Acidose Respiratória! Processo patológico
que leva ao acúmulo de dióxido de
carbono, o que aumenta a PCO? e
d i m i n u i o p H ; geralmente causada por
enfisema ou hipovennlação.
Acreditação: U m a técnica de auditoria usada
para avaliar a qualidade de u m processo
verificando se os padrões operacionais
definidos estão sendo seguidos, neste caso
no desempenho da testagem laboratorial
remota.
Acromegalia: Doença crônica dos adultos
causada pela hipersecreção do h o r m ô n i o
de crescimento hipofisário e caracterizada
Glossário
pelo espessamento de várias partes do
esqueleto.
Acuraria do Diagnóstico: A proximidade de
concordância entre valores obtidos a
partir de u m teste diagnóstico (teste-
índice) e aqueles do padrão de referência
(padrão-ouro) para uma doença ou distúr-
bio especifico; esses resultados são expres-
sos de inúmeras formas, incluindo sensi-
bilidade e especificidade, valores prediti-
vos, razões de probabilidade, oiüs ratio
diagnósticos e áreas sob curvas R O C (recei-
ver operating characteristic).
Adeno-hipófise: O lobo glandular anterior
da glândula hipófise.
Aditivos: Componentes adicionados a amos-
tras biológicas para evitar que coagulem
ou para preservar seus constituintes.
Afinidade: Energia de interação de u m
único sítio de combinação de u m anti-
corpo com seu epítopo correspondente
no antígeno.
Agentes Antiarrítmicos: Agentes utilizados
no tratamento ou prevenção de arritmias
cardíacas. Os agentes antiarrítmicos são
frequentemente classificados em quatro
grupos principais de acordo com seu
mecanismo de ação: bloqueadores de
canais de sódio, bloqueadores beta-adre-
nérgicos, prolongadores da repolarização
e bloqueadores dos canais de cálcio.
AgonistasBeta-Adrenérgicos: Medicamentos
que se ligam aos receptores p-adrenérgi-
cos, estimulando-os.
Água de G r a u Reagente: Água purificada e
classificada para usos analíticos específi-
cos.
Alcalemia: p H sanguíneo arterial >7,4.5.
Alcalose Metabólica: Processo patológico
que leva ao acúmulo de base, elevando a
concentração de bicarbonato e aumen-
tando o p H ; também conhecida como
excesso primário de bicarbonato.
Alcalose Respiratória: Processo patológico
que leva à eliminação excessiva de dióxido
de carbono, o que d i m i n u i a P C O j e
aumenta o p H ; causada por hiper ventila-
ção.
896 Glossário
Aldolase: E m i ma glicolítica que cliva a
frutose-l,6-hifosfato em dihidroxiacetona
e gliceraldeído-3-fosfato.
Aldosterona: Principal h o r m ô n i o es ter ó ide
mineralocorticóide secretado pelo córtex
adrenal. Controla o equilíbrio hidrossa-
lino renal.
Alelo: Cópia de u m gene; os alelos podem
conter variações na seqüência (mudanças
na seqüência de pares de bases) que
alteram sua expressão ou as característi-
cas funcionais da proteína transcrita.
Alfa-Amilase: Enzima que catalisa a endo-
hidrólise das ligações glicosídicas 1,4-alfa
no amido, glicogênio e polissacarideos
relacionados e cligossacarídeos que
contêm três ou mais unidades de D -
glicose ligadas por ligações 1,4-alfa.
A l í q u o t a : Quantidade conhecida de u m
material homogêneo, a qual se assume
ser obtida com erro de amostragem
ínfimo ( I U P A C — U n i ã o Internacional
para Química Pura e Aplicada); informal-
mente, uma portão de uma amostra
como sangue ou urina (n); u m processo
para dividir uma solução em alíquotas
(v).
Alosteria; Fenômeno pelo qual a conforma-
ção de u m a enzima o u outra proteina é
alterada pela ligação — em u m outro aí Lio
que não o sítio de ligação ao substrato
— com uma pequena molécula referida
como efetor, o que resulta em aumento
o u redução da atividade da enzima.
Alteração: U m a variação ou mudança na
seqüência de D N A . Pode ser benigna o u
causar doença.
A m e n o r r é i a ; A ausência de menstruação.
A m i n o á c i d o : U m composto orgânico que
contém ambos os grupamentos funcio-
nais amino (-NH2) e carboxila (-
COOH).
A m i n o a c i d o p a t i a : U m distúrbio do meta-
bolismo de aminoácido no qual o ami-
noácido precursor está elevado no sangue
ou na urina.
A m i n o á c i d o s Essenciais: Aminoácidos que
não podem ser sintetizados pela maioria
dos mamíferos e, portanto, são conside-
rados constituinte? essenciais da dieta
para a manutenção da saúde o u cresci-
mento.
Aminotransferases: Subclasse de enzimas
da classe transferase que catalisa a trans-
ferência de u m grupo a m i n o de u m
doador (geralmente um aminoácido)
para u m aceptor (geralmente u m 2-ceto-
ácido). A maioria dessas enzimas é de
proteínas dependentes de piridoxil
fosfato, A alanina e a aspartato amino-
transferase são exemplos que têm utili-
dade clinica significante.
AmperomeLria: U m processo eletroquímico
em que a corrente é determinada em
diferença de potencial fixo (controlado)
entre os eletrodos de trabalho e de refe-
rência em uma célula eletroquimica.
A m p l i c o n : O produto de uma reação de
amplificação, como a PCR.
A m p l i f i c a ç ã o do A l v o : Qualquer método
para aumentar a quantidade de ácido
nucleico alvo, ou seja, o ácido nucléico
de interesse.
Amplificação do Sinal: Método que
aumenta o sinal resultante de uma inte-
ração molecular que não envolve ampli-
ficação do DNA-alvo.
Analgésicos: Agentes que aliviam a doT sem
causar perda de consciência.
Análise de Acesso Aleatório: T i p o de análise
na qual qualquer amostra, pelo comando
do sistema processador, é analisada pOT
qualquer processo disponível, em seqü-
ência ou não a outras amostras e sem
respeitar a ordem inicial.
Análise de Fluxo C o n t í n u o : U m tipo de
análise no qual cada amostra do lote
passa pelo mesmo fluxo contínuo na
mesma velocidade e é submetida às
mesmas reações analíticas.
Análise de Massas: Processo pelo qual u m a
mistura de espécies icnicas é identificada
segundo a relação entte a massa e a carga
{ m / z ) (íons).
Análise e m Lote: U m tipo de análise no
qual muitas amostras são processadas na
mesma sessão o u "curso" analítico.
Análise Independente: U m tipo de análise
no qual cada amostra em u m lote tem os
espaços físicos e químicos separados de
qualquer outra amostra.
Análise M u l t i c a n a l : T i p o de análise no qual
cada amostra é submetida a múltiplos
processos analíticos para que vários resul-
tados de testes sejam obtidos de uma
única amostra; também conhecida como
artdlise tnulüteste
Análise M u l t i p l e x : Avaliação simultânea de
múltiplos analitos em uma única
amostra.
Análise Muhivaríada: Consideração de
mais de u m teste simultaneamente.
Análise Paralela: T i p o de análise no qual
todas as amostras são submetidas a uma
série de processos analíticos ao mesmo
tempo, de forma paralela.
Análise por V i a Ú n i c a : U m tipo de análise
no qual cada amostra é submetida a u m
processo único para que apenas sejam
produzidos os resultados para u m único
analito. Também conhecida como análise
de teste único.
Análise Seqüencial: T i p o de análise na qual
cada amostra em u m lote entra no pro-
cesso analítico uma após a outra, e cada
resultado ou conjunto de resultados
emerge na mesma ordem que as amostras
entraram.
Análise: As etapas de procedimento desen-
volvidas para determinar o tipo o u quan-
tidade de u m analito em u m espécime.
A n a l i t o ; Componente, substância ou cons-
tituinte para o qual o laboratório conduz
o teste. A substância a ser analisada ou
mensurada pode ser u m i o n (p. ex.,
sódio), uma molécula inorgânica (p. ex.,
fosfato) ou uma molécula orgânica (p.
ex., etanol, glicose, gonadotrofina cotiô-
nica h u m a n a ou imuncglobulina G).
A n d r ó g e n o s i U m a classe de hormônios
sexuais que produzem masculinização.
Andropausa: A redução da função gonadal
masculina com idade avançada.
Androstenediona: Esferóide androgênico
produzido pelos testículos, córtex adrenal
e ovários. Ocorre na natureza como A 4 -
andrnstenediona e A^-mdrostenediona.
A andtostenediona é convertida metabo-
licamente cm testosterona e outros
andrógenos.
A n e m i a Falciforme: U m tipo autossômico
dominante de anemia hemolítica causada
pela presença de hemoglobina S c o m
entrócitos anormais em forma de foice
{células falciformes).
Anencefalia: Defeito de nascença caracteri-
zado por u m cérebro que não se desen-
volve normalmente.
A n f e t a m i n a : A m i n a simpatomimética que
tem efeito estimulante sobre o sistema
nervoso central e periférico.
A n f ó l i t o : U m a molécula que contém tanto
grupos ácidos como básicos (também
denominada zwitterion).
A n g i n a Instável: Angina cuja gravidade,
duração o u freqüência esteja aumen-
tando.
A n g i n a : D o r no peito geralmente associada
à redução no suprimento de oxigênio
(isquemia} para o músculo cardíaco.
Angiografia: Visualização das artérias coro-
nárias 1 geralmente utilizando equipa-
m e n t o radiográfico, em seguida a uma
injeção de u m contraste radiografica-
mente opaco.
Angioplastia: U m procedimento usado para
eliminar áreas de estreitamento nos vasos

sanguíneos; normalmente realizada por
cateter com balão inflável n o local do
estreitamento.
Anticoagulante: Qualquer substrato que
evite a coagulação do sangue.
A n t i c o r p o M o n o c l o n a l : Produto de u m
único clone ou linhagem de pias mó ei-
tos.
A n t i c o r p o : Molécula da classe das imuno-
globulinas (Ig) (p. ex., IgA, IgG ou IgM)
que se liga, especificamente, a u m anti-
geno ou hapteno.
Antiepilético: Substância paia prevenir ou
suavizar crises convulsivas..
Antígeno Oncofetal: Proteínas produzidas
durante a fase fetal cujas concentrações
se tornam baixas ou não detectáveis após
o nascimento. Elas reaparecem em
algumas formas de câncer por causa da
reativação de um gene nas células malig-
nas transformadas.
Antígeno Prostático Específico: Proteinase
serina produzida pelas células epiteliais
de tecido prostático tanto benigno como
maligno e em alguns outros tecidos.
Antígeno: Qualquer material capaz de reagir
com u m anticorpo sem necessariamente
ser capaz de induzir a formação de anti-
corpo.
Anti-histamínicos: Antagonistas dos recep-
tores H | e H j cia histamina, usados para
tratar reações alérgicas ou hiperarides
gástrica.
Anti-soro Policlonal: Anti-soro produzido
em u m animal hospedeiro normal em
resposta à administração de u m imunó-
geno.
Apoenzima: A parte protéica de uma enzima
que requer uma coenzima ou co-fator
para a catálise.
Apolipoproteínas: Componentes proteicos
das lipoproteínas.
Apoptose: M o r t e celular geneticamente pro-
gramada em células animais e humanas
que funcionam normalmente, quando o
envelhecimento ou a condição e o estado
da célula exigem.
Arranjo (Microarranjo, Chip de D N A ,
C/üf» de Genes): Nos estudos de ácidos
nucléicos, lâminas ou pérolas de vidro ou
plástico às quais as sondas de D N A se
ligam, com o propósito de estudar o
D N A o u R N A em uma amostra. E m
outros tipos de arranjo, as sondas de
D N A são substituídas por anticorpos ou
antígenos. (Veja também microarranjo.)
A r r a n j o de Fotodiodo: Matriz bidimensio-
nal de semicondutores sensíveis à luz,
que é utilizada para registrar a completa
absorção do espectro em milissegundos.
Arritmia: Qualquer variação no ritmo
normal do batimento cardíaco.
(Tecnicamente, arritmia significa ausên-
cia de ritmo. U m batimento cardíaco
rápido ou lento, em contraste, pode ter
batimento rítmico e, assim, o rermo dis-
ritmia é algumas vezes usado para essas
anormalidades.)
Artérias Coronárias: Pequenos vasos sanguí-
neos que se originam da aorta, acima da
válvula aórtica, e que fornecem supri-
mento sanguíneo aos tecidos cardíacos.
Ascite: Líquido seroso que se acumula na
cavidade abdominal.
Aterosclerose: U m distúrbio no qual depó-
sitos de placas amareladas contendo
colesterol, material lipóide e células espu-
mosas de macrófagos são formados
dentro das camadas íntima e média das
artérias de médio e grande calibre.
Ativador: Molécula efetora que aumenta a
atividade catalítica de uma enzima
quando esta se liga a u m sítio especí-
fico.
Atividade Catalítiva: A propriedade de um
catalisador medida pela velocidade de
conversão catalisada de uma reação
química específica produzida em u m
sistema de ensaio especificado.
A T S D R : Agency for Toxic Substances and
Disease Registry.
A u d i t o r i a Clínica: Revisão de histórias de
casos de pacientes em comparação com
o padrão de melhor prática vigente;
usada como ferramenta para melhorar a
prática clínica.
A u d i t o r i a : O exame de u m processo para
verificar sua acuidade, que neste caso
pode ser o uso da testagem laboratorial
remota para garantir que o resultado
correto esteja sendo produzido e / o u que
o resultado do paciente esperado esteja
sendo apresentado.
A u t ó c r i n o : U m modo de ação hormonal no
qual um h o r m ô n i o se liga aos receptores
localizados nos tipos celulares que os pro-
duzem, afetando sua função.
Automação: O processo pelo qual um ins-
trumento analítico realiza muitos testes
com apenas o envolvimento m í n i m o do
analista; também definida como a opera-
ção controlada de u m aparelho, processo
ou sistema por dispositivos mecânicos ou
eletrônicos sem a intervenção humana.
Auto-radiografia: Uso de uma emulsão foto-
gráfica (filme de raios X) para visualizar
moléculas radioativamente marcadas.
Glossário 897
Autossomo: U m cromossomo não-sexual;
existem 22 pares de autossomos no
genoma humano.
Avaliação da Qualidade Externa: O pro-
grama de qualidade no qual as amostras
são submetidas a laboratórios para análise
e os resultados de u m laboratório indivi-
dual são comparados aos resultados do
grupo de laboratórios participantes.
Avidez: Força de total de ligação de um
anticorpo a u m antígeno; inclui a soma
das afinidades das ligações de todos os
sítios de combinação individuais no anti-
corpo.
Avitaminose: Doença, descrita como uma
síndrome de deficiência, resultante da
carência de vitamina.
Azotemia: Excesso de uréia ou de outros
compostos nitrogenados no sangue.
p-Lipotropina (f^-LPH): U m polipeptídeo
com 91 aminoácidos sintetizado pela
adeno-hipófise que exerce uma ação lipo-
lítica periférica branda e promove o escu-
recimento da pele por estímulo aos mela-
nócitos.
Bacterióíago: Qualquer vírus que infecta uma
bactéria.
Balança: U m instrumento usado para pesar.
Bmiífixzss: A faixa de comprimento de onda
que atravessa u m filtro ou monocroma-
dor; também chamada de largura de
banda, é expressa como o intervalo de
comprimentos de onda transmitidos em
u m ponto igual à metade do máximo de
intensidade transmitida.
Barbitúrico: Qualquer u m de uma classe de
agentes sedativo-hipnóticos derivados do
ácido barbitúrico ou do ácido tiobarbitú-
rico e classificados nas classes de ação
longa, intermediária, curta e ultracurta.
Base {do D N A ou R N A ) : As purinas e piri-
midinas em uma molécula de ácido nuc-
léico.
Bastão de Imersão: U m dispositivo fácil de
usar que consiste em uma superfície ou
almofada contendo reagentes sobre o
qual se coloca uma gota da amostra (ou
o dispositivo é mergulhado na amostra
[p. ex., urina]) e que, então, permite que
se monitore a reação da amostra com os
reagentes (p. ex., por alteração de cor ou
alteração eletroquímica).
Benzodiazepínkos: Qualquer substância do
grupo dos tranqüilizantes menores, que
têm uma estrutura molecular c o m u m e
atividade farmacológica semelhante,
incluindo efeitos ansiolíticos, sedativos,
hipnóticos, amnésicos, anticonvulsivan-
tes e de relaxamento muscular.
898 Glossário
Betabloqueadors Medicamento que induz o
bloqueio adrenérgico dos receptores P1
ou p2-adrenérgicos, ou de ambos.
Bile; Líquido amarelo-esverdeado secretacjo
pelo fígado e armazenado na vesícula
biliar.
B i l i r r u b i n a Conjugada: Bilirrubina que foi
resgatada pelas células hepáticas e conju-
gada para formar o diglicuronideo de
bilirrubina bidroasolúvel.
B i l i r r u b i n a Direta ( B i l i r r u b i n a Conjugada);
A bilirrubina que foi conjugada (geral-
mente no fígado) para formar a bilirru-
bina hidrossolúvel diglicuronida.
B i l i r r u b i n a Direta: A fração da bilirrubina
que reage com o reagente diazo na ausên-
cia de álcool.
B i l i r r u b i n a Indireta; Bilirrubina livre que
não foi conjugada com o ácido glicurô-
nico.
Bilirrubina Não-conj ugada: Bilirrubina
livre que não foi conjugada com o ácido
glicurônico.
Bioluminescência: E a emissão de luz como
consequência da oxidação de algum subs-
trato celular (lucifermas) na presença de
uma enzima (luciferases); existe em bacté-
rias, fungos, protozoários e espécies per-
tencentes a 40 diferentes ordens animais.
B i o r r i t m o : Ocorrência cíclica de eventos
fisiológicos como u m ritmo circadiano.
Biossensor: U m tipo especial de sensor, no
qual u m componente biológico/bioquí-
mico, capaz de interagir com o analito e
produzir u m sinal proporcional à concen-
tração do analito, é imobilizado na super-
fície do eletrodo,, ou em proximidade a
ela. A interação entre o biocomponente
e o analito é uma reação bioquímica (p.
ex., enzimas) ou u m processo de ligação
(p. ex., anticorpos), que é percebido pelo
transducor eletroquímico.
Biotransformação: Séries de alterações quí-
micas de u m composto (p. ex., uma
droga) que ocorrem dentro do orga-
nismo, por atividade enzimática.
Bloqueador de Canal de Cálcio: U m dos
grupos de drogas que inibem a entrada
de cálcio para dentro das células ou inibe
a mobilização de cálcio a partir do arma-
zenamento intracelular, resultando na
lentificaçãc da condução atrioventricular
e sinoatrial e íeflxa mento do músculo
liso arterial e do músculo cardíaco; utili-
zado no tratamento da angina, arritmias
cardíacas e bipertensão.
Bócio: U m aumento da glândula tireóide
que causa aumento na parte anterior do
pescoço..
Branco; Reagente Branco: Solução com-
posta de todos os componentes de uma
reação, exceto a substância a ser anali-
sada.
Calcitonina: Polipeptídeo produzido pelas
células parafoli culares tireoidianas, que,
em concentrações farmacológicas, reduz
a concentração de cálcio no sangue.
Cálculo B i l i a r : Formação sólida na vesicula
biliar, composta de colesterol e sais bilia-
res.
Câncer: T u m o r maligno de crescimento
potencialmente ilimitado que se expande
localmente por invasão e sistemicamente
por metãstase; envolve u m crescimento
relativamente autônomo do tecido.
Carboidratos: Compostos neutros forma-
dos por carbono, hidrogênio e oxigênio
(em uma proporção de 1:2:1) que consti-
tuem uma classe importante de alimen-
tos.
Catalisador: Substância que aumenta a velo-
cidade de uma reação química, mas não
é consumida ou alterada por ela. U m a
enzima é u m hiocatalisador.
Catecolamina: Pertence a u m grupo de
aminas biogênicas que possuem uma
ação simpaticomimética, cuja porção aro-
mática da molécula é o catecoí e a porção
alifática, uma amina; os exemplos
incluem a dopamina, a norepinefrina e a
epinefrina
Célula C r o m a f i m : Células neuroendócrinas
derivadas da crista neuronal embrionária,
encontradas na medula da glândula
adrenal e em outros gânglios do sistema
nervoso simpático; assim denominadas
devido à presença de grânulos citoplasmá-
ticGs que praduzem uma reação acasta-
nhada com os sais de cromo.
Célula Eletroquímica Eletrolítica: U m tipo
de célula eletroquímica na qual ocorrem
reações químicas pela aplicação de uma
diferença de potencial externo. Esse tipo
de célula forma a base para as técnicas
eletro analíticas amperométricas, conduti-
métricas, coulométricas e voltamétricas.
Célula Eletroquímica Galvânica: T i p o de
célula eletroquímica que opera esponta-
neamente e produz uma diferença de
potencial (força eletromotiva) pela con-
versão de energia química em energia
elétrica. Essas células formam a base para
as técnicas eletroanalíticas potenciométri-
cas.
Célula Eletroquímica: Dispositivo eletro-
químico que produz uma força eletromo-
tiva. Entre as classes de células eletroqui-
micas estão a galvânica e a eletrolítica.
Centrifugação: Processo de separação de
moléculas por tamanho ou densidade
usando forcas centrífugas geradas por u m
rotor. Forças G de várias centenas de
milhares de vezes a gravidade são geradas
na ultracentrifugação.
Centro Ativo: A parte da enzima ou outra
proteína na qual ocorre a ligação inicial
entre o substrato e a enzima para formar
o complexo enzima-substrato intermediá-
rio.
Centrômerc: Constrição primária em u m
cromossomo; os centrômeros desempe-
nham u m uma função importante no
controle do movimento dos cromosso-
mos entre as células-filhas durante a
divisão celular.
C E R C L A : Comprehensive Hnvironmental
Response, Compensation, and Liability
Act.
Cetonas: Compostos que surgem a partir da
quebra de ácidos graxos; a deficiência de
insulina provoca o aumento de cetonas
séricas, as maiores responsáveis pela
acidose metabólica que ocorre em indiví-
duos com cetoacidose diabética.
Cirrose B i l i a r P r i m á r i a Forma rara de
doença hepática que resulta ria destrui-
ção irreversível do fígado e dos duetos
biliares. A causa é desconhecida, mas
acredita-se que seja auto-imune.
Cirrose: Doença hepática caracterizada,
patologicamente, pela perda da arquite-
tura lobular microscópica normal, com
fibrose e regeneração nodular. O termo
é algumas vezes utilizado para se referir à
inflamação intersticial crônica de qual-
quer órgão. Na cirrose hepática, as células
do fígado são substituídas por tecido cica-
tricial fibroso. A fibrose leva ao desenvol-
vimento de hipertensão portal.
Citocromo P450: Termo genérico para
enzimas oxidativas de função mista,
importantes na fisiologia de animais,
plantas e bactérias.
Clearance Renal: O volume de plasma do
qual uma determinada substância é com-
pletamente eliminada pelos rins por
unidade de tempo.
C L I A ' 8 8 : Clinicai Laboratory Improvement
Amendments de 1988
Cloreto do Suor: A concentração do cloreto
no suor; o cloreto do suor aumentado é
característico de fibrose cística.
Cocaína: Alcalóide cristalino, obtido das
folhas de Erytfiroxylon coca (folhas de coca)
e outras espécies de E^t/irajqyíon, ou pela
síntese de eegonina ou seus derivados;
usada como anestésico local aplicada

topicamente às membranas mucosas. O
abuso de cocaína ou seus sais leva à
dependência.
Código Genético: A lista completa dos
códons de três nucleotídeos (trifiíets) e os
aminoácidos ou ações que eles "codifi-
D
cam .
Códon: Seqüência de três nucleotídeos que
"codifica" para u m aminoácido durante
a tradução ou codifica paTa o f i m de uma
cadeia peptídica ("códon de parada" —
"stop codon"); existem 64 códons possí-
veis de três nucleotídeos no
nuclear.
Coenzima: Molécula orgânica ou substância
termoesrável e difundível (algumas vezes
derivada de uma vitamina), de baixo peso
molecular, que, quando combinada com
uma proteína inativa denominada apo-
enzima, forma um composto
chamado de holoenzima que funciona
caraliticamente em u m sistema enzimá-
tico.
Co-fators Reagente natural, geralmente u m
íon metálico ou uma coenzima, necessá-
rio a uma reação catalisada por enzima.
Calangite Esclerosante: Estreitamento infla-
matório crônico, nãobacteriano, dos
duetos biliares, frequentemente
ciado à colite ulcerativa. O tratamento é
atenuar a obstrução através de dilatação
ou cirurgia.
Colecistocinina: Peptídeo de 33 aminoáci-
dos secretado pela mucosa do intestino
superior e encontrado também
sistema nervoso central. Causa a contra-
ção da vesícula biliar e libera as enzimas
pancreáticas exócrinas (ou digestivas), e
influencia outras funções gastrointesti-
nais.
Colestase: Bloqueio do fluxo normal da
bile. Pode ocorrer devido à obstrução dos
duetos biliares, resultando em aumento
da bilirrubina na corrente sanguínea
(icterícia).
Colesterolt Álcool esteróide,
que é o componente essencial do meta-
bolismo lipídico. Freqüentemente encon-
trado esterificado com u m ácido graxo.
Colinesterase: Enzima da classe hidrolase
que catalisa a clivagem do grupo acil de
vários ésteres de colina, inclusive acetilco-
lina e alguns compostos relacionados.
Colite Ulcerativa: Doença inflamatória do
intestino grosso e reto que causa feridas
(úlceras).
Colóides Material amorfo encontrado nos
folículos da glândula tireóide. É com-
posto principalmente de tireoglobulina
(Tg) e pequenas quantidades de tireoal-
bumina iodada.
Complemento: Sistema de proteínas funcio-
nalmente relacionadas que compreende
pelo menos 20 proteínas séneas e de
membrana distintas que auxiliam na des-
truição de células estranhas e vírus iden-
tificados pelo sistema imune.
Comprimento de Onda: Característica da
radiação eletromagnética; a distância
entre duas cristas de onda.
Comutabilidade! Habilidade de u m mate-
DNA rial de referência ou de controle para
demonstrar propriedades interensaio
comparáveis às propriedades demonstra-
das pelas amostras clínicas autênticas
quando mensurado por mais de um
método analítico.
Condutometria: U m processo eletroquí-
ativo
mico utilizado para medir a capacidade
de uma solução de elerrólito em trans-
portar uma corrente elétrica pela migra-
ção de íons em u m gradiente de campo
potencial. U m potencial alternado é apli-
cado entre dois eletrodos em uma célula
de dimensões definidas.
Conectividade: A propriedade (p. ex., sof-
tivare e iund UJÍTÉ O U conexão sem fio) de
asso-
u m dispositivo que permite que ele seja
conectado a u m sistema de informação
(p. ex., u m sistema de informação de
laboratório) com os principais objetivos
de transmitir os dados do paciente do
dispositivo para o registro do paciente e
no
de monitorar o desempenho do disposi-
tivo.
Configuração do Analisador: O formato no
qual os instrumentos analíticos são con-
figuradas; disponível em sistemas aberto
e fechado. No sistema aberto, o operador
de laboratório modifica os parâmetros da
análise e compra reagentes de vários for-
necedores. N o sistema fechado, a maioria
dos parâmetros é determinada pelo fabri-
cante que também fornece os reagentes
em u m recipiente especial.
Configuração R,S: Atribuição da configura-
ção sobre u m átomo quitai, baseada na
convenção de Cahn-Ingold-Prelog, por
designação da seqüência de subsrituintes
do maior (L) para o médio (M), para o
menor (S); orientação em sentido horário
da seqüência L-M-S recebe a configura-
ção R e a orientação em sentido anti-
horário, a configuração S..
Conservantes: Substância ou preparação
adicionada a uma amostra para evitar
alterações em seus constituintes.
Glossário 899
Constante de Michaelis-Menten (K^:
Operacionalmente definida como a con-
centração do substrato que permite que
uma reação enzimática proceda com a
metade de sua velocidade máxima.
Contador de Radiação: Contador de
líquido ou cristal de cintilação ou conta-
dor preenchido com gás (p. ex., contador
Geiger |Hans Geiger]) usado para detec-
tar e medir radiação.
Contaminação Cruzada (Carry-0<uer): O
transporte de uma quantidade de analito
ou reagente que parte da reação de uma
amostra para a seguinte e a contamina.
Controle de Processo do Seis Sigma: Meta
de desempenho da qualidade que requer
6 sigma ou 6 desvios-padrão de variação
do processo para se ajustar aos limites de
tolerância do processo.
Controle de Qualidade Estatístico: Os
aspectos do controle de qualidade nos
quais estatísticas são aplicadas, em con-
traste com o objetivo mais amplo da
garantia de qualidade, que inclui muitos
outros procedimentos, como a manuten-
ção preventiva, avaliações da função do
instrumento e testes de validação do
desempenho.
Coproporfirina: Uma poifirina com quatro
cadeias laterais do tipo metil e quatro do
tipo ácido propiônico ligadas ao suporte
do tetrapinol.
Corpo Lúteoí U m a massa glandular amarela
no ovário formada pelo folículo ovariano
que amadureceu e liberou seu óvulo;
secreta progesterona.
Cortisol: Principal glicocorticóide adrenal
sintetizado na zona fasciculada do córtex
adrenal. Afeta o metabolismo da glicose,
proteínas e lipídios e tem atividade mine-
ralocorticóide apreciável.
Coulometriai U m processo eletroquímico
no qual a quantidade total de eletrici-
dade (ou seja, carga = corrente x tempo)
necessária para eletrolisar uma espécie
eletroativa específica é medida em solu-
ções sob agitação e em condições de
potencial controlado ou corrente cons-
tante.
Creatininoquinase (CK): Enzima diméTÍca
que catalisa a formação de ATP a partir
de A D P e creatinina" fosfato no músculo.
Tem tTês formas: CK-1, CK-2 e / o u CK-
" 3.
Cromatina: D N A nuclear e suas proteínas
estruturais associadas; a cromatina é
arranjada e organizada em u m padrão
hierárquico no qual o grau de sua con-
900 Glossário
densação aumenta com os níveis mais
altos de organização estrutural.
Cromatografía de Fase Gasosa (GC): U m
tipo de cromatografia em coluna no qual
a fase móvel é u m gás.
Cromatografia de Fase Reversa: U m tipo de
cromatografia de partição líquida no
qual a fase móvel é significativamente
mais polar que a fase estacionária.
Cromatografia de Partição: M o d o de cro-
matografia no qual a separação é baseada,
principalmente, nas diferenças entre as
solubilidades dos componentes da
amostra na fase estacionária (cromatogra-
fia em fase gasosa) ou nas diferenças
entre as solubilidades dos componentes
nas fases móvel e estacionária (cromato-
grafia líquida).
Cromatografia Eletrocinética Micelar
( M E K C ) : H í b r i d o de eletroforese e cro-
matografia envolvendo a adição de
agentes químicos ao tampão para produ-
zir micelas, as quais auxiliam na separa-
ção de moléculas sem carga.
Cromatografia em Coluna: Técnica de
separação na qual o leito estacionário
está dentro de u m tubo.
Cromatografia em Fase Gasosa—
Espectrometria de Massa (GC-MS):
Processo analítico que usa a cromatogra-
fia em fase gasosa acoplada a u m espec-
tômetro de massa.
Cromatografia L í q u i d a (LC): Forma de cro-
matografia de coluna na qual a fase
móvel é um líquido.
Cromatografia Líquida de A l t a Eficiência
( H P L C ) : U m tipo de L C que usa uma
eficiente coluna contendo pequenas par-
tículas de fase estacionária.
Cromatografia Líquida—Espectrometria de
Massa (LC-MS): Processo analítico que
usa u m cromatógrafo líquido acoplado a
u m espectrômetro de massa.
Cromatografia Planar: Técnica de separa-
ção na qual a fase estacionária é u m papel
(cromatografia em papel [PC]) ou uma
camada de partículas sólidas dispersas
em um suporte (cromatografia em
camada fina [TCL]).
Cromatografia p o r Troca de Ions: T i p o de
cromatografia em que a separação é
baseada, principalmente, nas diferenças
das afinidades de troca iônica dos com-
ponentes da amostra.
Cromatografia: Método físico de separação
n o qual os componentes a serem separa-
dos são distribuídos entre duas fases:
uma delas é estacionária (fase estacioná-
ria), enquanto a outra (fase móvel) se
move em uma direção definida.
Cromatograma de l ô n í c o Total (TIC): Na
espectrometria de massa, a disposição,
como uma função de tempo, da soma de
todos os ions produzidos no aparelho.
Cromatograma: U m gráfico ou outra apre-
sentação da resposta do detector, concen-
tração de uma substância a ser analisada
(analito) no efluente ou outra quanti-
dade usada como medida de concentra-
ção de efluente versus volume de efluente
ou tempo. Tipicamente, a técnica de con-
firmação de escolha é a Cromatografia
Gasosa-Espectrometria de Massa [CG-
EM]
Cromossomo: Estrutura altamente orde-
nada de u m a única molécula de d s D N A
(DNA dupla-fita), compactada muitas
vezes com a ajuda de proteínas
Curva de Dissociação do Oxigênio: A curva
sigmoidal obtida quando a SO? do sangue
é representada graficamente contra a
P0 2 .
Defeito do T u b o N e u r a l : Defeito congênito
do cérebro, na medula espinal ou em
ambos (p. ex., anencefalia e espinha
bífida).
Deleção: Seqüência de D N A que é perdida
em uma amostra em comparação a uma
outra. As deleções podem ser tão peque-
nas a ponto de conter apenas u m nucle-
otídeo.
D e l t a Clieck: A diferença entre duas men-
surações consecutivas de u m mesmo
analito em u m mesmo paciente como
medida de garantia de qualidade.
Densitometria: U m método instrumental
para medir a absorvância, a reflectância
ou a fluorescência de cada fração sepa-
rada em uma fita eletroforética (ou outro
meio) à medida que esta passa por u m
sistema óptico de medição.
Desfechos: Os resultados relacionados com
qualidade ou sobrevida dos pacientes; os
exemplos incluem mortalidade, estado
•funcional, qualidade de vida e bem-
estar.
Desidroepiandrosterona (DHEA):
Esferóide secretado pelo córtex adrenal.
É o principal precursor do andrógeno
nas mulheres.
Deslocamento de Stokes: O fenômeno pelo
qual substâncias luminescentes ou fluo-
rescentes emitem luz em compiimentos
de ondas superiores ao comprimento de
onda de excitação em que a luz é absor-
vida; a diferença n o comprimento de
onda entre o quanta absorvido e o
emitido.
Desnaturação: Alteração parcial ou total na
estrutura de uma proteina, sem alterar a
estrutura covalente, pela ação de certos
procedimentos físicos (aquecimento, agi-
tação) ou de agentes químicos. A desna-
turação pode ser reversível ou irreversí-
vel.
Dessecador: U m recipiente, preenchido
com dessecante, usado para armazenar
substâncias em ambiente livre de água.
Detecção de Erros: U m desempenho carac-
terístico de u m procedimento de Q C que
descreve o quão freqüentemente uma
série analítica é rejeitada quando os resul-
tados contêm erros além da imprecisão
inerente ao método.
D e t e r m i n a n d o : A "quantidade" que é real-
mente medida (p. ex., a concentração de
um analito). Por exemplo, se o analito é
a glicose, o determinando é a concentra-
ção de glicose. Para uma enzima, o deter-
minando pode ser a atividade enzimática
ou a concentração de missa da enzima.
Diabetes Insipidus (DI): Distúrbio diabético
(definido como produção excessiva de
urina) causado pela síntese insuficiente
de h o r m ô n i o antidiurético ( A D H ) ou
pelos receptores defeituosos de A D H , ou
pela resistência do órgão terminal à sua
ação. Isso resulta em insuficiência de rea-
bsorção tubular de água no rim.
Diabetes Melí/tws ( D M ) : U m grupo de dis-
túrbios metabólicos do metabolismo dos
carboidratos n o qual a glicose é subutili-
zada, produzindo hiperglicemia.
Diabetes Melíitus Gestacional (GDM):
Intolerância a carboidratos que surge
durante a gestação.
Diagnóstico Molecular: U m campo da
medicina laboratorial n o qual os princí-
pios e técnicas da biologia molecular são
aplicados para o estudo da doença.
Diálise Peritoneah Difusão de solutos e con-
vecção do líquido através da membrana
peritoneal. A solução de diálise é intro-
duzida e removida da cavidade peritoneal
como procedimento continuo ou inter-
mitente.
Diarréia; Passagem de fezes amolecidas ou
líquidas, mais que três vezes ao dia e / o u
fezes com peso superioi a 2 0 0 / g por
dia.
D i e t i l a m i n a do A c i d o Lisérgico (LSD):
Derivado de u m alcalóide encontrado
em certos fungos que têm propriedades
alucinógenas.

Digestão; Conversão do alimento, n o estô-
mago e intestinos, em produtos solúveis
e difusíveis, capazes de serem absorvidos
pelo sangue.
D i l u i ç ã o ; O processo (diluindo) de redução
da concentração de u m soluto pela
adição de u m solvente adicional.
Diretrizes de Prática Clínica: Afirmações
sistematicamente desenvolvidas para
auxiliar nas decisões do profissional e do
paciente sobre a assistência adequada
para circunstâncias clínicas especificas;
n o laboratório, elas incluem objetivos
para acurácia, precisão e tempo de execu-
ção dos exames.
Dispersão da Luz: A dispersão da luz ocorre
quando a enetgia radiante, passando por
uma solução, encontra uma partícula e é
dispersada em todas as direções.
Dispositivos Minimamente Invasivos:
Dispositivos para medir constituintes dos
fluidos do corpo sem a necessidade de
uma venipuntuta, como n o caso da ion-
toforese, para extrair o líquido extracelu-
lar para a superfície da pele para a men-
suração de glicose, como alternativa a
lancetar o dedo para medir a glicose san-
guínea.
D i s t ú r b i o M i s t o Acido-Base: Ocorrência de
mais de u m distúrbio ácido-base simulta-
neamente; o p H sanguíneo pode estar
baixo, alto ou dentro do intervalo de refe-
rência.
Distúrbios de Oxidação de Á c i d o Graxo:
U m grupo de distúrbios causados pela
deficiência de uma enzima da via de oxi-
dação dos ácidos graxos, que leva à inca-
pacidade de utilizar lipídios como fonte
de energia.
Distúrbios do Metabolismo de A m i n o á c i d o ;
U m grupo de distúrbios causados pela
perda de uma enzima na via metabólica
do aminoácido, que leva à elevação do
nível de aminoácidos no sangue e na
urina.
Distúrbios do Metabolismode Carboidratos:
U m grupo de distúrbios causados pela
perda de uma enzima da via metabólica
de u m carboidrato, levando a concentra-
ções elevadas daquele carboidrato no
sangue e na urina.
Diurese; A u m e n t o da excreção de urina.
DNA (Ácido Desoxirribonucléico):
Substância biológica que carrega infor-
mação genética e é u m polimero de
nucleotídeos dupla-fita.
D N A M i t o c o n d r i a l : O D N A circular dentro
da organela mitocondiial que codifica
polipeptídios envolvidos na via de fosfo-
rilação oxidativa; este D N A é particular-
mente transmitido através de gerações
por herança materna.
d N T P s : D es oxirrib o nucleotídeos trifosfatos
(geralmente dATP, dCTP, d G T P e dTTP),
os blocos de consnução do D N A .
Doença Celíaca (Enteropatia Sensível ao
Glúten): Doença causada pela interação
destrutiva do glúten com a mucosa intes-
tinal, causando má absorção. Na maioria
dos casos, o dano à mucosa é revertido
retirando-se da dieta todos os alimentos
que contenham glúten.
Doença de C r o h n : Doença inflamatória
crônica que afeta qualquer parte do intes-
tino, do seu início até o ânus.
Doença de Cushing: Distúrbio caracteri-
zado por aumento da concentração de
b o r m ô n i o glicocorticóide adrenal na cor-
rente sanguínea.
Doença de Graves: U m a doença tireoidiana
de caráter auto-imune. Caracterizada por
apresentar pelo menos duas das seguin-
tes condições: hipertireoidismo, bócio e
exoftalmia. Também conhecida na
Europa como doença de Basedow.
Doença de Paget [dos Ossos]: Doença
c o m u m e localizada não-metabólica dos
ossos, caracterizada pela reabsorção oste-
oclástica do osso seguida de reposição de
osso de modo caótico. Tem-se sugeiido
uma causa virai.
Doença de W i l s o n : Distúrbio autossômico
recessivo associado a quantidades excessi-
vas de cobre nos tecidos, particularmente
n o fígado e sistema nervoso central.
Doença Hemolítica d o Recém-Nascido:
Doença do feto e do tecém nascido
causada por destruição de eritrócitos
fetais mediada por anticorpos maternos.
Doença Hepática Alcoólica; A cirrose alco-
ólica é a condição de doença hepática
irreversível devida aos efeitos tóxicos do
etanol e inflamação crônica no fígado. O
desenvolvimento da cirrose está direta-
mente relacionado à duração e quanti-
dade de consumo de álcool.
Doença Renal T e r m i n a l (ESRD): Condição
na qual a função renal é inadequada para
manter a vida.
Doença Ulcerosa Péptica: N o m e coletivo
dado à ulceração gástrica e duodenal.
Dopamina: Catecolamma formada no
corpo pela descarboxilação da dopa; é
u m produto intermediário na síntese da
norepinefrina, que age como u m neuro-
transmissor n o sistema nervoso central;
é produzido perifericamente e age nos
receptores periféricos.
Glossário 901
Dose de Radiação: Quantidade de energia
de radiação absorvida em matéria, con-
vencionalmente expressa em rads, defi-
nida como 100 ergs absorvidos por grama
de matéria.
Dose Equivalente Efetiva Total (TEDE): A
dose total de radiação, tanto de fontes
internas como externas, corrigida para o
tipo de radiação. Os limites para a T E D E
são estabelecidos em regulamentações
gover n a m en ta i s.
Droga Genérica: Medicamento não prote-
gido por patente. Também, o nome cien-
tífico em oposição ao nome comercial
patenteado.
Droga Ilícita: Substância controlada, como
especificado nas Tabelas I a V da
Controlled Substances Act, seções 811 e
812 do título 21 do Código dos Estados
Unidos (United States Co de, 21 U.S.C
811, 812). O termo "droga ilegal" não se
aplica ao uso de uma substância contro-
lada de acordo com os termos de uma
prescrição válida, ou outros usos autori-
zados pela lei.
Eclâmpsia: Convulsões e coma que ocorrem
em mulheres grávidas ou em fase puerpe-
ral.
Efeito de Exclusão d o Eletrólito: Os eletró-
litos são excluídos da fração do volume
de plasma total ocupado por sólidos, o
que acarreta a subestimação da concen-
tração de eletrólitos por alguns
métodos.
Efeito de P r i m e i r a Passagem: Metabolismo
extensivo de uma droga com alta taxa de
extração hepática antes de atingir a circu-
lação sistêmica.
Elastase-1. U m a serina protease do pâncreas.
U m a carboxiendopeptidase que catalisa
a hidrólise da elastma nativa com afini-
dade especial pelo grupo carboxila da
Ala, Val e Leu.
Elemento-traçoi Molécula inorgânica
encontrada em tecidos humanos ou
animais em concentrações expressas em
miligrama por quilograma, ou inferior.
Elemento-ultratraço: Molécula inorgânica
encontrada em tecidos humanos ou
animais em concentrações expressas em
micrograma por quilograma, ou infe-
rior.
Eletrocardiograma (ECG): Um registro
gráfico da atividade elétrica produzida
pelo músculo cardíaco.
Eletrodo de M e m b r a n a de V i d r o : Eletrodo
contendo u m a fina membrana de vidro
(geralmente na forma de u m bulbo no
final de u m tubo de vidro) como ele-
902 Glossário
mento sensor. É amplamente utilizado
como eletrodo de pH, mas algumas com-
posições de vidro são sensíveis a concen-
trações de cárions, como o sódio.
Eletrodo: U m condutor através do qual a
corrente elétrica entra ou sai de uma
região não metálica de um circuito. Os
eletrodos indicador, de trabalho e de refe-
rência são utilizados com propósitos ele-
troanalíticos. O eletrodo indicador, utili-
zado em potenciometna, produz u m
potencial representativo da espécie a ser
medida. O eletrodo de trabalho é utili-
zado em células eletrolíticas onde ocorre
a reação de interesse. O eletrodo de refe-
rência, onde não é permitido u m fluxo
apreciável de corrente, é utilizado para
observar ou controlar o potencial dos
eletrodos indicador ou de trabalho, res-
pectivamente. Em certos tipos de células,
o eletrodo contador ou auxiliar é utili-
zado para transportar a corrente que
passa através do eletrodo de trabalho.
Eletrodos Seletivos de Ions (ISEs):Um tipo
de eletrodo potenciométrico com finali-
dades especiais, constituído de uma
membrana seletivamente permeável a
uma única espécie iõnica. O potencial
produzido na interface entre a mem-
brana e a solução de amostra é propor-
cional ao logaritmo da concentração ou
atividade iônica.
Eletroferograma: Representação densitomé-
trica de zonas de proteína em u m mate-
rial de suporte após a separação e colora-
ção.
Eletroforese Capilar: Método no qual as
técnicas clássicas de eletroforese em placa
são transferidas para u m tubo capilar de
silica fundida de pequeno calibre.
Eletroforese em Microchip: U m tipo de ele-
troforese no' qual a separação é condu-
zida em canais em u m microcfiif).
Eletroforese por Focalização Isoelétrica
(IEF): Método eletroforético que separa
compostos anfotéricos em um meio que
contém um gradiente de p H estável.
Eletroforese: Separação de moléculas por
seus movimentos causados por um
campo elétrico, freqüentemente através
de uma matriz de gel. Poliacrilamida e
agarose são matrizes comumente usadas
para separar D N A e R N A sujeitos a u m
campo elétrico.
Eletrólitos; Moléculas carregadas, de baixo
peso molecular, presentes no plasma e
citosol, geralmente ions de sódio, potás-
sio, cálcio, magnésio, cloreto, bicarbo-
nato, fosfato, sulfato e lactato.
Embrião: Primeiras modificações celulares a
a
partir do ovo fecundado até a 8 semana
de gestação
Enantiômeros: Os estereoisômeros que são
imagens especulares não-sobreponíveis.
Encefalopatia Hepática: Condição usada
para descrever os efeitos tóxicos da insu-
ficiência hepática sobre o sistema nervoso
central. As características incluem confu-
são mental e falta de reação (coma).
Endocrinologia: O estudo científico da
função e patologia das glândulas endócri-
nas.
Endonuclease: Enzima que hidrolisa uma
ligação fosfodiéster interna, cortando u m
ácido nucléico em duas ou mais partes.
Endonucleases de Restrição: As endonucle-
ases, geralmente de bactérias, cortarão,
cada uma delas, somente seqüências
específicas de ácido nucléico.
Endosmose (Fluxo Endosmótico,
Eletroendosmótico): Movimento prefe-
rencial da água em uma direção através
de u m meio eletroforético devido à
ligação seletiva de u m tipo de carga sobre
a superfície do meio.
Energia de Ativação: E m enzimologia, é a
energia necessária para uma molécula
formar u m complexo ativado. Em uma
reação catalisada por enzima, isso corres-
ponde à formação do complexo enzima-
substrato ativado.
Ensaio de Imunoabsorvâncía Ligado à
Enzima (ELISA): U m imunoensaio do
tipo sanduíche de enzima em que u m
dos componentes da reação está ligado à
superfície de uma fase sólida para facili-
tar a separação dos reagentes marcados
ligados ou livres.
Enzima Conversora de Angiotensina
(ECA): Enzima que cliva o decapeptidio
angiotensina I para formar angiotensina
I I ativa.
Enzima: Molécula protéica que catalisa
reações químicas sem ser destruída ou
alterada.
Enzimas Imobilizadas: Enzimas solúveis
ligadas a uma matriz insolúvel, orgânica
ou inorgânica, ou encapsuladas em uma
membrana para aumentaT sua estabili-
dade e tornar possível seu uso repetido
ou contínuo.
Epigenética: Processos que alteram a função
do gene por outros mecanismos que não
aqueles que dependem da mudança da
seqüência de DNA; esses processos
incluem a metilação do D N A , imprínting
genômtco, modificação de histona e
remodelagem de cromatma.
Epinefrina (Adrenalina): Hormônio cateco-
lamínico secretado pela medula adrenal.
Equação de Henderson-Hesselbalch:
Equação que define a relação entre pH,
bicarbonato e pressão parcial do gás de
dióxido de carbono dissolvido.
Equação de Nernsti Walther H, N e m st
(1864-19411 recebeu o prêmio Nobel em
1920 por seu trabalho em termoquímica.
Sua contribuição à termodinâmica
química levou ao melhor conhecimento
da equação que correlaciona a energia
química e o potencial elétrico de uma
célula galvânica ou bateria.
Equilíbrio Acido-Base: A manutenção
homeostática de ácidos e bases dentro do
organismo para alcançar o p H fisiológico
(aproximadamente 7,40).
Ergonomia: O estudo de suscetibilidades
em relação ao trabalho exigido pela defi-
nição de posturas que minimizam o tra-
balho estático desnecessário e reduzem as
forças que atuam sobre o corpo.
Erro Aleatório: Erro que resulta de varia-
ções imprevisíveis influenciado pela
quantidade de medidas. Estes efeitos ale-
atórios originam variações em observa-
ções repetidas do determinando.
Erro Inato do Metabolismo: Doença primá-
ria causada por u m defeito enzimático
hereditário.
Erro Sistemático: U m componente de erro
que, no decorrer de uma série de análises
do mesmo determinando, permanece
constante ou varia de uma forma previsí-
vel.
Especificidade (Clínica): Proporção de indi-
víduos sem doença que apresentam resul-
tados negativos.
Espécime/Amostra: U m exemplar ou parte
de u m fluido corpóreo ou tecido cole-
tado para exame, estudo ou análise.
Espectro de Absorção: Descrição gráfica da
absorvância vénus comprimento de onda
(espectro de absorvância) para u m com-
posto específico.
Espectro de Massa: U m gráfico da abundân-
cia relativa de cada íon traçado em função
da sua relação entre a massa e a carga
(m/z).
Espectrofotometria de Absorção Atômica
(AA): Método analítico no qual uma
amostra ê vaporizada e a concentração de
u m metal é determinada pela absorção
da luz emitida por u m átomo neutro em
uma das linhas de emissão intensa do
elemento.

Espectrofotometria: Medida da intensidade
da luz em comprimentos de ondas sele-
cionados.
Espectrometria de Massa com Diluição de
Isótopo (IDMS): Técnica analítica usada
para quantificar um componente relativo
a uma espécie isotópica de concentração
conhecida ou fixada.
Espectrometria de Massa em Tandem (MS/
MS): U m método espectrométrico de
análise que envolve separação e identifi-
cação de substâncias químicas e outras
substâncias com base na razão massa e
carga (m/z).
Espectrometria de Massas (MS): Técnica
analítica que usa u m espectrômetro de
massas para identificar e quantificar subs-
tâncias em uma amostra pelo espectro da
massa de seu fragmento.
Espectrômetro de Massas: Instrumento no
qual feixes de íons são separados (anali-
sados) de acordo com sua razão massa-
carga e são mensurados eletricamente.
Espinha Bífida; Defeitos congênitos carac-
terizados pela medula espinal que não
fechou normalmente durante o desenvol-
vimento.
Estadiamento do Câncer: O processo de
determinação da extensão anatômica e
presença ou ausência de disseminação
para linfonodos e órgãos distantes; útil
para o prognóstico e direcionamento do
tratamento.
Estado Nutricional: A condição do coTpo
relacionada à nutrição, geralmente, ou
em referência a u m nutriente específico,
como u m elemento-traço.
Esteatorréia: Condição de gordura excessiva
nas fezes (algumas vezes definida como
>5 g/dia ou >18 mmol/dia).
Estereoisômetos: Moléculas com a mesma
constituição, mas que diferem no arranjo
espacial de certos átomos ou grupos.
Estudos dos Desfechos: Estudos realizados
paTa determinar se uma intervenção
médica (como um exame laboratorial
específico) melhorará o desfecho do
paciente.
Etileno Glicol: U m composto etileno com
dois grupos hidróxi nos carbonos adja-
centes. E u m ingrediente comum em
anticongelamento e é muito tóxico se
ingerido.
Eucromatina: Regiões genômicas que são
ricas em genes e geralmente estão organi-
zadas de forma menos compacta durante
a intérfase do que a heterocromatina.
Eutireoidiano: O que tem função tireoi-
diana normal.
Excreção U r i n á r i a de A l b u m i n a (UAE):
Taxa de excreção da albumina na urina
(20 a 200 jjg/min) que está entre protei-
núria normal e maciça; a U E A aumen-
tada precede e é altamente preditíva de
nefropatia diabética; também conhecida
como microaIbuminúria.
Exon: A região codificadora de u m gene que
pode ser expressa cnmo proteína logo
após a tradução.
Exonuclease: Atividade enzimática qüe
remove os nucleotídeos :erminaís de u m
polinucleotídeo.
Experimento Controlado Rando mizado:
U m estudo experimental no qual os par-
ticipantes do estudo são randomicamente
alocados em um grupo de intervenção
(tratamento) ou em u m grupo alternativo
de tratamento (controle).
Earmacocinética: Atividade ou destino das
drogas no corpo dentro de u m período
de tempo, incluindo processos de absor-
ção, distribuição, localização em tecidos,
biotransformação e excreção.
Farmacodinàmica: Estudo da interação dos
fármacos (e outros xenobióticos) com o
corpo, e dos efeitos bioquímicos e fisio-
lógicos dos medicamentos e seu meca-
nismo de ação; inclui a correlação dos
efeitos dos fármacos com sua estrutura
química.
Farmacogenética: Estudo da influência da
variação genética na resposta da droga
em pacientes, pela correlação entre a
expressão de u m gene ou polimorfismos
de u m único nucleotídeo e a eficácia ou
toxicidade de uma droga.
Farmacologia: Todo o conhecimento sobre
agentes químicos e seus efeitos em pro-
cessos ativos
Fase Estacionária: A fase es(acionária é uma
das duas fases que formam o sistema cro-
matográfico. Pode ser u m sólido, u m gel
ou u m líquido. Se for líquido, pode ser
distribuído sobre u m suporte sólido. Esse
suporte sólido pode ou não contribuir
para o processo de separação.
Fase Móvel: Na cromatografia, u m gás ou
líquido que se infiltra através ou ao longo
do leito estacionário numa direção defi-
nida.
Fator de Crescimento Semelhante
Insulina (IGF): Os fatores de crescimento
semelhantes à insulina I e I I são polipep-
tídeos com considerável similaridade
estrutural à insulina e com as mesmas
respostas biológicas.
Fenciclidina (PCP): Analgésico e anestésico
potente usado em medicina veterinária.
Glossário 903
O uso abusivo deste fáTmaco pode levar
a distúrbios psicológicos graves.
Fenilcetonúria (PKU): Acúmulo de fenila-
lanina no sangue, mais freqüentemente
causado pela ausência de atividade da
fenilalanina hidroxilase, levando à pro-
dução de fenilcetonas que são excretadas
na urina.
Fenótipo: Características observáveis de u m
organismo, determinadas pela interação
dos genes com o ambiente; a função
expressa o u o produto biológico do
gene.
Feo cromo cito ma: Tumor vascular geral-
mente benigno, bem encapsulado e
lobular do tecido cromaflm da medula
adrenal ou dos paragânglios simpáticos.
Ferritilia: Complexo ferro-apoferritina, uma
das principais formas nas quais o ferro é
armazenado no organismo; ocorre na
mucosa gastrointestinal, fígado, baço,
medula óssea e células reticuloendote-
liais.
Feto: Desenvolvimento intra-uterino após 8
semanas de vida embrionária até o f i m
da gestação.
Fibrose Cística (FC): Doença hereditária
causada por alteração genética da prote-
ína reguladora da condutância de mem-
brana (CFTR) que causa pancreatite
crônica e doença pulmonar obstrutiva.
A fibrose cística afeta muitos tipos de
glândulas exócrinas — particularmente
glândulas sudoríparas (o sódio e o cloreto
contidos no suor são elevados) — mas
também glândulas do pulmão e pâncreas,
causando a secreção de u m muco viscoso
sujeito a se tornar infectado, quando no
pulmão.
Flebotomia: A punção de u m vaso sanguí-
neo para coletar sangue.
Flebotomista: Quem pratica a flebotomia;
o indivíduo que retira uma amostra de
sangue.
Fluídico: Processo pelo qual o líquido se
move dentro de u m espaço confinado,
como no caso de u m tubo estreito ou
uma matriz porosa. Tal processo inclui
tensão de superfície, difusão e o uso de
bombas.
Fluido Extracelular (ECF): U m termo gené-
à rico para todos os fluidos corporais fora
das células, incluindo fluido intersticial,
plasmático, linfático e líquido cerebrospi-
nal; esse fluido gera u m ambiente externo
constante para as células.
Fluido Intracelular (ICF): A porção de água
corporal total com seus solutos dissolvi-
dos no meio interno das células.
904 Glossário
Fluorescência: A emissão de radiação eletro-
magnética por uma substância após a
absorção de energia de alguma forma
(por exemplo, a emissão de luz de uma.
cor [comprimento de onda], quando
uma substância é excitada por irradiação
com luz de diferente comprimento de
onda); distinguida de fosforescência por
apresentai vida útil inferior a 10 milisse-
gundos, após cessada a excitação.
Folha de Dados de Segurança do Material
(MSDS): Boletim técnico que contém
informação a respeito de produtos quími-
cos perigosos, como composição química,
perigo químico e físico e precauções paTa
segurança na manipulação e uso.
Folículo Tireoidiana! Unidade secretora da
glândula tireóide consistindo em uma
camada externa de células epiteliais que
encapsulam u m material amorfo chamado
de colóide.
Folículo: U m saco em formato de bolsa que
se localiza na superfície do ovário e que
contém o óvulo que está amadure-
cendo.
Força Centrífuga Relativa (FCR): O peso
de uma partícula em uma centrífuga,
relativo ao seu peso normal.
Fosfatase Acida: Emima da classe hidrolase
que catalisa a clivagem do ortofòsfato a
partir de monoésteres ortofosfóricos sob
condições ácidas.
Fosfataie Alcalina: Enzima da classe hidro-
lase que catalisa a clivagem do OT to fosfato
a partir de monoésteres ortofosfóricos
sob condições alcalinas.
Fosfolipídio: Qualquer lipídio que contém
fósforo, incluindo aqueles com uma
estrutura central de glicerol (fosfoglicerí-
deos) e esfingosina ou substâncias rela-
cionadas (esfingomielinas). Os fosfolipi-
dios são a principal forma de lipídio nas
membranas celulares.
Fosforescência: Luminescência produzida
por certas substâncias após terem absor-
vido energia radiante ou de outros tipos;
distinguida da fluorescência na medida
em que continua mesmo depois que a
radiação incidente tenha desaparecido.
Fotodetector: U m dispositivo utilizado para
medir ou indicar a presença de luz.
Fotômero/Espectrofotômero: Dispositivo
utilizado para medir a intensidade da luz
emitida que atravessa ou é refletida por
uma substância.
Fotometria de Reflexão: Técnica de espec-
tro foto metr ia em que a luz é refletida da
superfície de uma reação e é utilizada
para medir a quantidade da substância
analisada.
Fotometria: A medição da luz.
Fóton: Quantum, de energia radiante.
Gama-Glutamiltransferase: Enzima que
catalisa reversivelmente a transferencia
de u m grupo glutamil de u m glutamil-
peptídio e u m aminoácido para u m pep-
tídio e u m glutamil-aminoácido.
Gama-hidroxibutiratc (GHB): Potente
agente sedativo, hipnótico, euforizante,
que é ilicitamente ingerido por seus
efeitos prazerosos. Tem sido usado para
agressão sexual facilitada por droga
(estupro durante encontro).
Gases Sanguíneos: PCOí e P 0 2 (pressões
parciais de dióxido de carbono e oxigê-
nio) geralmente no sangue total.
Gastrina: Grupo de hormônios peptidicos
secretados pelas células da mucosa gas-
trointestinal de alguns mamiferos, em
resposta ao estresse mecânico ou p H alto,
ambos produzidos pela presença do ali-
mento no estômago. A gastrina estimula
as células parietais do estômago a produ-
zirem ácido clorídrico,
Gastrinoma: Tumor das células das ilhotas
pancreáticas que ocasiona uma hiperpro-
dução de ácido gástrico, levando a ulce-
ração fulminante do esôfago, estômago,
duodeno e jejuno. Os gastrinomas
podem ocorrer também no estômago,
duodeno, baço e linfonodos regionais.
Gastrite: Inflamação da mucosa do estô-
mago.
Gene Supressor Tumoral: Gene envolvido
na regulação do crescimento celular; a
perda do gene supressor de tumor tem o
potencial de permitir o crescimento autó-
nomo.
Gene: Unidade básica da hereditariedade;
parte do D N A do gene humano codifica
a produção de R N A , enquanto outras
partes não codificam.
Genes Diabetogênicos: Genes que contri-
buem para o desenvolvimento do diabe-
tes; menos de 5% dos indivíduos com
diabete tipo 2 tem u m defeito genético
identificado.
Genoma: Conjunto completo de cromosso-
mos; o complemento total da informação
hereditária; o genoma humano contém
duas cópias, denominadas alelos, de cada
um dos genes autossômicos.
Genótipo: Constituição genética de u m
indivíduo, incluindo seqüências de D N A
que podem não afetar a aparência exte-
rior (/biótipo); o "genótipo" é geralmente
utilizado para se referir ao par especifico
de alelos que u m indivíduo possui em
uma ceita localização do genoma.
Gerenciamento de Qualidade: Técnicas
usadas para garantiT a melhoT qualidade
no desempenho. As técnicas incluem
treinamento e certificação dos operado-
res, controle de qualidade, garantia de
qualidade e auditoria.
Gestação: Tempo de duração da gTavidez
medido em semanas desde o primeiro
dia do último período menstrual.
Gestão da Qualidade Total ( T Q M ) i Filosofia
e abordagem de gestão que focaliza os
processos e sua melhoria como o meio
para satisfazer as necessidades e exigên-
cias do cliente.
Gigantismo Hipofisário: Crescimento
excessivo em função da produção aumen-
tada de hormônio de crescimento pela
hipófise antes de o crescimento dos ossos
longos estar completo.
Gine comas tia: Desenvolvimento excessivo
das glândulas mamárias masculinas.
Glândula Hipófise: Formada por um corpo
de forma elíptica, localizada na base do
crânio, alojada na sela túrcica, que se
comunica com o hipotálamo pela haste
hipofisária, de onde recebe importante
estímulo neural e vascular. É dividida na
hipófise anterior (adeno-hipófise), inter-
mediária e posterior (neuro-hipófise),
cada qual responsável pela produção de
seus próprios hormônios.
Glicocorticóides! Qualquer substância do
grupo de esteróides C21 produzidos pelo
córtex adrenal que regulam o metabo-
lismo dos carboidratos, lipídios e proteí-
nas. Eles também inibem a secreção de
adrenocoTticotrofina, possuem atividade
antiinflamatória pronunciada e desem-
penham u m papel em uma variedade de
processos homeostáticos.
GUcogènio: Polissacarídeo que tem a
fórmula (C É H 10 O 3 )n e é utilizado pelos
músculos e pelo fígado para armazena-
mento de carboidratos.
Glicose: U m açúcar simples de seis carbonos
que é o principal combustível para a
maioria dos organismos e um importante
precursor de outros constituintes corpo-
rais.
Glicose-6-fosfato Desidrogenase: Enzima que
catalisa a primeira etapa na via da hexose
monofosfato, isto é, a conversão de glicose-
6-fbsfato a 6-fosfogliconato, gerando
NADPH.
Glomérulo: Tufo de vasos sanguíneos
encontrado em cada néfron do rim,
envolvido na filtração do sangue.

Glomerulonefrite: Nefrite acompanhada algumas cepas produzem toxinas que
de inflamação das alças capilares dos glo- lesam as células gástricas.
mérulos do rim. Ocorre nas formas Hematúria: Sangue na urina.
aguda, subaguda e crônica. Foram descri- Heme: Qualquer quelato de ferro com os
tos diversos padrões patológicos, desde quatro grupos pirrólicos de uma porfi-
idiopáticos até aqueles associados a rina, também reconhecido como ferro-
doenças sistêmicas. heme ou fem-heme, que se refere aos
Glutamato Desidrogenase: Enzima mito- quelatos do Fe(II) e Fe(III), respectiva-
condrial que catalisa a remoção de hidro- mente.
gênio do L-glutamato para formar um Hemoconcentração: Diminuição do conte-
cetoaminoácido correspondente que údo fluido do sangue que resulta em
sofre hidrólise espontânea a 2-oxogluta- aumento da concentração dos consti-
rato. tuintes sanguíneos.
Go-Iíue: O momento no qual u m sistema Hemocromatoae: Uma doença genética
de software ou hardware é completa- rara causada por deposição de hemossi-
mente instalado e testado e inicia-se seu derina nas células parenquimais, cau-
uso de rotina. sando dano ao tecido e disfunção do
Gônada: Glândula produtora de gametas fígado, do pâncreas, do coração e da
(ovário ou testículo). pituitária. Também chamada doença de
Gonadotrofina Coriônica: Hormônio glico- sobrecarga de ferro.
protéico placentário que estimula o Hemodiálise: Remoção de certos elementos
ovário a produzir progesterona do sangue em virtude da diferença nas
Gota: Grupo de distúrbios do metabolismo taxas de sua difusão através de uma mem-
de purina e pirimidina. brana semipermeável, por exemplo, por
Gráfico de Controle de Levey-Jennings: meio de uma máquina ou filtro de hemo-
Uma exposição gráfica simples na qual os diálise.
valores observados são confrontados Hemodiluição: Aumento do conteúdo
com uma série de valores aceitáveis, fluido do sangue que resulta em dimi-
como indicado no gráfico pelas linhas de nuição da concentração dos constituin-
limites de controle superior e inferior, os tes sanguíneos.
quais são comumente extraídos da média, Hemoglobina (Hb)i Proteína contendo heme
mais ou menos 3 desvios-padTão. e carreadora de oxigênio, abundante nas
Gráfico de Linewaver-Burk: Gráfico do hemácias e formada pelo eritrócito em
recíproco da velocidade de uma reação desenvolvimento na medula óssea. E uma
catalisada por enzima (ordenada; eixo Y) proteína conjugada que contém quatro
versus o recíproco da concentração dn grupos heme e globina, possuindo a pro-
substrato (abscissa; eixo x). priedade de oxigenação reversível.
Gravidez Ectópica: Desenvolvimento de u m Hemoglobina Glicada: Hemoglobina com
embrião na tromba de Falópio ou no resíduo de açúcar; A Hb A k é a principal
abdome, em vez de no útero. fração ( 80%) da hemoglobina glicada;
Gravimetria: O processo de medição da também conhecida como glicohemoglo-
massa (peso) de uma substância. bivã.
G r u p o Prostético: Uma estrutura não-poli- Hemoglobinopatia: Qualquer doença here-
peptídica que está fortemente ligada à ditária causada por anormalidades da
proteína e é necessária à atividade de hemoglobina, resultando em condições
uma enzima ou outra proteína. como anemia falciforme, anemia hemo-
Haplótipo: Associação de alelos específicos lítica ou talassemia.
em múltiplos loci em uma fita do cromos- Hemólise: Ruptura da membrana das hemá-
somo. cias causando liberação de hemoglobina
Hapteno: Determinante quimicamente e outros componentes dos eritrócitos.
definido que, quando conjugado a um Hemossideiina: Forma de armazenamento
carreadoT imunológico, estimula a síntese intracelular de ferro; os grânulos consis-
de anticorpos específicos para o tem em um complexo mal definido de
hapteno. hidróxidos de ferro, poltssacarídeos e
Helicobacter pylorii Bactéria encontrada na proteínas, com u m conteúdo de ferro de
camada mucosa do estômago. Todas as cerca de 33% do peso.
cepas secretam proteínas que causam Hemossiderose: Aumento focal ou geral dos
inflamação da mucosa e a enzima urease, estoques de ferro tecidual sem dano teci-
que pTcdu2 amónia a partir da uréia; dual associado. As hemossideroses hepá-
Glossário 905
tica e pulmonaT são caracterizadas pelas
quantidades anormais de hemossideTina
no fígado e nos pulmões, respectiva-
mente.
Hepatite Alcoólica: Lesão inflamatória
aguda ou crônica do fígado, em alcoóli-
cos, que é potencia Imente progressiva,
embora algumas vezes seja reversível.
Hepatite Auto-imune: Hepatite crônica,
geralmente com hipergamaglobulinemia
e auto-anticorpos séricos.
Hepatite Crônica: Termo coletivo para uma
síndrome clínica e patológica que possui
diversas causas e é caracterizada por graus
variáveis de necrose hepatocelular e infla-
mação por, pelo menos, seis meses.
Hepatite Virai: Inflamação do fígado
causada por vírus. Os vírus específicos da
hepatite foram identificados como A, B,
C, D e E. Quanto a outros vírus, como
o vírus da mononucleose (Epstein-Barr)
e citomegalovírus, que também causam
hepatite, o fígado não é o órgão-alvo prin-
cipal.
Hepatite: Inflamação do fígado.
HepatócitO! Célula epitelial do fígado.
Herança A u tossôtnica Recessiva! Padrão de
herança mendeliano no qual as caracte-
rísticas aparecem horizontalmente na
genealogia, os indivíduos acometidos
com dois alelos anormais têm progenito-
res heterozigotos sadios e os progenitores
heterozigotos têm uma chance de 25%
de acometimento da progénie; os autos-
somos apresentam a mutação.
Hermafroditismo: Estado físico caracteri-
zado pela presença tanto dos órgãos
sexuais masculinos como femininos.
Heterocromatina: Regiões genômicas que
são pobres em genes ou cobertas por
genes transcricionalmente silenciosos,
sendo mais densamente empacotadas
durante a intérfase do que a eucroma-
tina.
Hihridização: Anelamento ou pareamento
de duas fitas complementares de D N A .
H I P A A : Health Insurance Portability and
Accountability Act, com suas regulamen-
tações associadas a respeito da segurança
e privacidade da informação de saúde.
Hiperbilirrubinemia: Concentrações exces-
sivas de bilirrubina no sangue, as quais
podem levar à icterícia; as hiperbilirrubi-
nemias são classificadas como conjuga-
das e não-conjugadas, de acordo com a
forma predominante de bilirrubina no
sangue.
H i perca! cem ia: Aumento da concentração
do cálcio no plasma; as manifestações
906 Glossário
clínicas da hipercalcemia incluem fadiga,
fraqueza muscular, depressão, anorexia,
náusea e constipação. As principais
causas são hiperparatireoidismo primá-
rio e neoplasias.
Hipercalemia: Elevada concentração plas-
mática ou sérica de potássio acima do
limite superior do intervalo de referência
apropriado
Hiperglicemia: Concentrações elevadas de
glicose no sangue.
Hipernatremia: Concentração sérica ou
plasmática de sódio acima de seu limite
de referência de 150 m m o l / L .
Hiperparatireoidismo Secundário: Secreção
excessiva do paratormônio em resposta a
níveis séricos baixos de cálcio causados
por outra condição clínica, comc a obser-
vada em pacientes com insuficiência
renal crônica e indivíduos com ingestão
inadequada de vitamina D, por
exemplo.
Hipertensão Portali Qualquer aumento na
pressão da veia porta (no fígado) devido
à obstrução anatômica ou funcional (p.
ex., cirrose alcoólica) da fluxo sanguínea
no sistema venoso portal.
Hipertextai Interface para o usuário de u m
sistema de informação que liga informa-
ções relacionadas através de documentos
e sustenta a procura fácil de documentos
usando essas ligações (!inlís).
Hipertireoidismo: Condição causada pela
produção excessiva de Hormônios tireoi-
dianos iodados. Os sintomas incluem
aumento do metabolismo basal, bócio,
taquicardia, hipertensão arterial, e uma
série de sintomas secundários
Hiperuricemiat A u m e n t o da concentração
do ácido úrico ou uratos n o sangue; pré-
requisito para o desenvolvimento de gota
e pode levar à doença renal.
Hipervitaminosei Condição não saudável
resultante do excesso de vitamina.
Hipervolemiai Aumento anormal no
volume de fluido circulante (plasma) n o
corpo.
Hipocalcemia: Redução da concentração
do cálcio no plasma; comumente se apre-
senta como hiperexcitab ilida de neuro-
musculaT, como tetania, parestesia e con-
vulsões; geralmente as principais causas
de hipocalcemia são insuficiência renal
crônica, deficiência de magnésio ou defi-
ciência de vitamina D
Hipocalemia: Concentração sérica ou plas-
mática. de potássio abaixo do limite de
referência apropriado.
Hipofosfatemia: Baixas concentrações
séricas de fosfato; a hipofosfatemia é
comum em pacientes hospitalizados
(aproximadamente 2%); geralmente é
causada pela troca intracelular do fosfato
(estimulação da secreção de insulina
pelos carboidratos, administração
insulina ou alcalose respiratória), redução
do limiar renal (hipetparatireoidismo),
perda intestinal (vômitos, diarréia, uso de
antiácidos), redução da absorção intesti-
nal (má absorção) ou perda intracelular
(acidose).
Hipoglicemia: Concentrações reduzidas de
glicose no sangue.
Hipomagnesemia: Baixa concentração de
magnésio no plasma; manifesta-se pri-
mordialmente como hiperexcitahilidade
neuromuscular; c o m u m em pacientes
hospitalizados.
H í p o n a tremia: Concentração sérica
sódio abaixo do limite de referência de
136 m m o l / L .
H i p o t i r e o i d i s m o : U m a condição de defici-
ência na atividade tireoidiana, causando
letargia, fraqueza muscular e intolerância
ao frio.
H i p o u r i c e m i a : Concentração diminuída de
ácido úrico no sangue, às vezes devida à
deficiência de xantina oxidase, a enzima
necessária para a conversão da hipoxan-
tina em xantina e da xantina em ácido
úrico.
Hipovitaminose: Condição não saudável
resultante da carência de vitamina; inter-
cambiável com a avitaminose.
Hipovolemia: Volume anormalmente redu-
zido de fluido circulante (plasma) no
corpo.
H i r s u t i s m o : Uma quantidade anormal de
pêlos, especialmente um padrão mascu-
lino adulto de distribuição de pêlos, em
mulheres.
Histona: Proteína estrutural envolvida na
organização tridimensional dos cromos-
somos e na regulação da função do D N A
nuclear.
Holoenzima; Componente funcional (i.e.,
cjiraliMramente ativo) formado pela com-
binação de uma apoenzima e sua coen-
zima apropriada.
Homeostase: Manutenção de condições
fisiológicas internas relativamente está-
veis (como o p H do plasma sanguíneo)
mesmo diante de mudanças nas condi-
ções ambientais.
H o r m ô n i o Adrenocorticotrófico ( A C T H ) :
U m polipeptídeo com 39 aminoácidos
secretado pela adeno-hipófise que esti-
mula o córtex adrenal a secretar os corti-
costeróides.
Hormônio Antidiurético (ADH; Vaso-
pressina): Hormônio octapeptídico
formado pelas células neuronais do
núcleo hipotalâmico e armazenado e
da liberado pelo lobo posterior da glândula
pituitária (neuro-hipófise). Possui tanto
ação antidiurética como vasopressora.
Hormônio de Crescimento (GH): Poli-
peptídeo com 191 aminoácidos produ-
zido pela adeno-hipófise e afeta o meta-
bolismo de carboidratos, lipídios e prote-
ínas.
H o r m ô n i o de Liberação da C o r t i c o t r o p i n a
(CHR): Um neuropeptídeo liberado
pelo hipotálamo que estimula a liberação
da corticotropina pela adeno-hipófise.
H o r m ô n i o de Liberação de T i r e o t r o f i n a
( T R H ) : Tripeptídeo produzido no hipo-
de
tálamo que estimula a síntese e liberação
de T S H da adeno-hipófise.
H o r m ô n i o Estimulante da Tireóide (TSH):
U m polipeptídeo sintetizado pela adeno-
hipófise que promove o crescimento,
sustenta e estimula a secreção de hormô-
nios na tireóide, também conhecida
como tireotrofina.
Hormônio Folículo-Estimulantc (FSH):
U m glicopeptídeo secretado pela adeno-
hipófise. E m mulheres, o FSH estimula
o crescimento e maturação dos folículos
ovarianos, estimula a secreção do estró-
geno e promove alterações endome-
triais.
H o r m ô n i o Luteinizante (LH): H o r m ô n i o
glicoprotéico gonadotiófico secretado
pela adeno-hipófise que age com o FSH
promovendo a ovulação e a produção de
andrógeno e da progesterona.
H o r m ô n i o : Substância química que tem
u m efeito regulatÓTio na atividade de
certo(s) órgão(s) ou tipos celulares.
H o r m ô n i o s Hipotalâmícos: Hormônios do
hipotálamo que exercem controle sobre
outros órgãos, principalmente a glândula
hipófise.
Icterícia; Síndrome caracterizada por hiper-
bilirrubinemia e deposição de pigmento
biliar na pele, nas membranas mucosas e
na esclera, com resultante aparência ama-
relada da pele e esclera dos olhos; também
chamada de amarelão. Nos neonatos, a
icterícia é também chamada de icterícia
neonatal.
Imunodeficiência: Deficiência ou incapaci-
dade de certas partes do sistema imune
para funcionar, o que torna u m indivíduo

suscetível a certas doenças que ele ou ela,
de forma geral, não desenvolveria.
Imunoensaio: Ensaio baseado na reação de
u m antígeno com u m anticorpo especí-
fico para esse antígeno.
I m u n o í i l i n a : Termo genérico para uma pro-
teina intracelular que se liga a drogas
ímunossupressoras como a ciclosporina,
FK 506 (tacrolimus), ou rapamicina.
Imunógeno: Substância capaz de induzir
uma resposta imune.
Imunoglobulínasi Classes de proteínas,
também conhecidas como anticorpos, pro-
duzidas pelas células B do sistema imune
em resposta ao antígeno específico, con-
tendo uma região que se liga a este antí-
geno (sítio de ligação ao antígeno);
existem cinco classes de imunoglobulinas
(IgA, IgD, IgE, IgG e IgM).
Imunossupressor: Agente capaz de suprimir
as respostas imunes.
Incerteza: Parâmetro associado ao resultado
de uma medição que caracteriza a disper-
são dos valores que poderiam ser razoa-
velmente atribuídos ao determinando
ou, mais resumidamente: a incerteza á
u m parâmetro que caracteriza o intervalo
de valores dentro do qual se espera que
a quantidade a ser medida esteja
contida
índice Refrativo (índice de Refração): A
razão entre as velocidades da luz em u m
meio e em u m segundo meio.
I n d i v í d u o Referenciai Individuo selecio-
nado como base de comparação com
outros indivíduos que estão sob investi-
gação clinica; os indivíduos referência
são selecionados através do uso de crité-
rios definidos.
Indução Enzimática: A u m e n t o da síntese
de uma enzima em resposta a u m indutor
ou outro estímulo.
Indução: Na enzimologia, indução é u m
processo biológico que resulta em u m
aumento da biossintese de uma enzima
aumentando, com isso, sua atividade
aparente. Isso resulta da presença de u m
indutor.
Infarto A g u d o do Miocárdio ( A M I ) : Necrose
total do miocárdio como resultado da
interrupção no suprimento sanguíneo
para uma área do músculo cardíaco; o
A M I é quase sempre provocado por ate-
rosclerose nas artérias coronárias sobre as
quais a trombose coronariana normal-
mente é sobreposta; comumente chamado
de "ataque cardíaco".
Informática: A estrutura, criação, gerencia-
mento, armazenamento, recuperação,
disseminação e transferência de informa-
ção. Também pode ser usada para descre-
ver o estudo da aplicação da informação
dentro de organizações.
I n i b i d o r : O inibidor é uma substância que
d i m i n u i a velocidade de uma reação
química; o processo é denominado inibi-
ção.
Inserção: "Uma seqüência extra de D N A que
está presente em uma amostra em com-
paração com uma sequência de referên-
cia.
Insuficiência Hepática. Condição de dis-
função hepática grave, em fase terminal,
acompanhada por declínio do estado
mental que pode variar de confusão
mental (encefalopatia hepática) à falta de
reação (coma hepático).
Insulina: H o r m ô n i o protéico produzido
pelas células [3 do pâncreas que d i m i n u i
as concentrações de glicose no sangue.
Interações Medicamentosas! Os efeitos de
uma droga na absorção intestinal, meta-
bolismo ou ação de outra droga.
Interface de Operador: A parte de u m dis-
positivo que o operador precisa usar para
que o dispositivo funcione (p. ex., ligar
u m leitor, inserir identificação de amostra
de paciente ou calibrar o dispositivo).
Interface: N o ambiente laboratorial, esse
termo geralmente se refere ao mecanismo
de transmissão de dados de u m sistema
de computador para outro, incluindo
formatos específicos de dados.
Intergênica: Seqüência de DNA entre
genes.
Internet: Rede mundial de computadores
disponível para uso público.
Intervalo A n i ô n i c o (AG): Diferença entre a
concentração sérica de sódio e a soma
das concentrações séiicas de bicarbonato
e cloreto; o A G é alto em algumas formas
de acidose metabólica.
Intervalo de Medição; Intervalo fechado de
valores possíveis permitidos para u m pro-
cedimento de medição e delimitado
pelos limites inferior e superior de deter-
minação. Para este intervalo, o erro total
das medições está dentro de limites espe-
cíficos do método. Também designado
faixa de medição analítica.
Intolerância à Lactose: Condição provocada
pela deficiência de lactase, levando à má
absorção da lactose e causando sintomas
de flatulência, desconforto abdominal,
inchaço ou diarréia após a ingestão de
leite ou alimentos que contenham
lactose.
Glossário 907
Intoxicação: Estado de funcionamento
mental o u físico deficiente resultante da
ingestão de álcool ou fármaco.
I i i t r o n : Região nãocodificadora de u m gene
que não será traduzida em proteína con-
forme é removida durante o processa-
mento do m R N A .
í o n Molecular: O íon não fragmentado da
molécula original.
Ionização p o r Eletrospray-, Técnica na qual
uma amostra é ionizada sob pressão
atmosférica antes de sua introdução no
analisador de massas.
lontoforese por Pilocarpina: Processo de
utilizar eletricidade para forçar o fármaco
pilocarpina para dentro da pele com o pro-
pósito de induzir o suor naquele local.
lontoforese: U m método não invasivo de
propulsão de altas concentrações de uma
substância carregada transdetmicamente
por uma força eletromotiva repulsiva uti-
lizando uma carga elétrica pequena apli-
cada a uma câmara iontoforética que
contém u m agente ativo carregado de
forma semelhante e o seu veículo.
I S O 9000: Séries de padrões internacionais
pata a gestão da qualidade, produzidos
pela Organização Internacional para
Padronização.
Isoenzima: U m a enzima de u m grupo de
enzimas relacionadas que catalisam a
mesma reação, mas que têm diferentes
estruturas moleculares e são caracteriza-
das por diversas propriedades físicas, bio-
químicas e imunológicas.
Isoforma: Eorma enzimática molecular que
foi modificada pós-traducionalmente.
Isquemia: Deficiência do fluxo sanguíneo
causada por constrição funcional ou obs-
trução efetiva de uma artéria; na doença
cardíaca, a artéria referida é a artéria
coronária.
Katal: Quantidade de atividade enzimática
que converte u m m o l de substrato por
segundo sob condições específicas de
reação.
Kernicteriis: Síndrome clínica do neonato
resultante de altas concentrações de bilir-
rubina não-conjugada, que passa pela
barreira hematoencefálica imatura do
recém-nascido e causa degeneração das
células da gânglia basal e do hipo-
campo.
Laboratório Central: U m tipo de laborató-
rio centralizado para o qual as amostras
são enviadas para a análise.
Lactato Desidrogenase: Enzima da classe
oxidorredutase que catalisa a redução do
908 Glossário
piruvato a lactara, usando N A D H como
doador de elétron.
Lactato: Produto intermediário do metabo-
lismo de carboidratos que se acumula no
sangue predominantemente quando
ocorre diminuição da oxigenação teci-
dual; a concentração elevada de lactato
no sangue resulta em acidose láctica.
L - D o p a (Levodopa); Aminoácido, 3,4-dii-
droxifenilalanina, produzido pela oxida-
ção da tirosina pela tirosina hidroxilase;
è o precursor da dopamina e u m produto
intermediário na biossíntese da norepi-
nefrina, epinefrina e melanina.
L e i de Bcer: Equação matemática que esti-
pula que a absorvância da luz monocro-
mática por uma solução é proporcional
à absortívídade (a), ao comprimento do
trajetória da luz (b) e à concentração (c):
Absorvância = a x b x c.
Ligação Peptídica: Ligação amida formada
entre o grupamento carboxila de u m ami-
noácido e o grupamento amina de um
outro aminoácido.
Ligações Cruzadas do Colágeno, Piridínio:
Derivados dos aminoácidos formados
pela condensação intermolecular de duas
cadeias de hidroxilisil ou uma cadeia de
lisina (desoxipiTÍdinolina) e três cadeias
de hidrolisina (piridinolina) durante a
maturação do colágeno, que adicionam
força tensora e estabilidade ao osso.
Ligase: Enzima que liga, covalente mente,
duas fitas de D N A .
L i m i t e de Detecção: A menor quantidade
de analito que pode ser detectada numa
amostra, mas não quantificada como u m
valor exato. Também designado de limite
inferior de detecção, concentração
mínima detectável (ou dose ou valor).
Limites de Controle: Linhas sobre um
gráfico de controle utilizadas para avaliar
o estado de controle de u m método;
comumente calculadas como a média do
material de controle mais ou menos u m
certo múltiplo do desvio-padrão obser-
vado para aquele material de controle.
Lípase: Uma enzima que cliva hidrolitica-
mente u m ânion de ácido graxo a partir
de u m triglicerídeo ou fosfolipídio.
Lipídios: Qualquer grupo heterogêneo de
gorduras e substâncias semelhantes à
gordura caracterizado por ser insolúvel
em água e solúvel em solventes não
polares como álcool, éter, clorofórmio,
benzeno etc.
Lipoproteínas: Qualquer complexo lipídio-
proteína no qual os lipídios são transpor-
tados no sangue. As partículas de lipo-
proteína consistem em u m núcleo esfé-
rico hidrofóbico de triglicerídeos e ésteres
de colesterol circundados por uma mono-
camada de íosfolipídios, colesterol e apo-
lip0pT0teína5.
Líquido A m n i ó t i c o : Substância derivada
principalmente da urina fetal que protege
o feto em desenvolvimento.
Litotripsia: Esmagamento de cálculos dentro
do sistema urinário ou da vesícula biliar,
prontamente acompanhado por lavagem
dos fragmentos; isso é feito cirurgica-
mente ou por vários métodos nãoinvasi-
vos diferentes.
Luminescência: Emissão de lua ou de
energia radiante quando u m elétron
retorna de u m nível excitado ou de u m
nível de energia superior para u m nível
energético inferior.
Luz Parasita: Qualquer luz de fora de u m
fotômetro ou espectrofotômetro, ou de
dispersão dentro do instrumento, que é
detectada e provoca erros na medida da
transmitância ou absorvância.
Luz Visível: Região do espectro eletromag-
nético com comprimento de onda entre
390 e 780 nm, visível para o olho
humano.
M á Absorção: Anormalidade do intestino
delgado que causa distúrbio do processo
absortivo.
M á Digestão: Anormalidade do processo
digestivo devido à disfunção do pâncreas
e do intestino delgado.
Maconha: Preparação rudimentar de folhas
e parte superior da flor da (plantas fêmea
ou macho) Gmnabis nativa, em geral
empregada em cigarros e inalada como
fumaça devido às suas propriedades eufo-
rizantes.
MALDI: Acrônimo para Ionização/
Dessorção a Laser Assistida por Matriz).
Malwarci Termo genérico para software mali-
cioso, incluindo, mas não se limitando
aos vírus de computadores.
Marcador Cardíaco: U m teste ú t i l em
. doença cardíaca. Os marcadores podem
ser usados, por exemplo, paTa detectar
distúrbios cardíacos ou o risco de desen-
volvê-los, para monitorar o distúrbio ou
para prever a resposta de u m distúrbio ao
tratamento.
Marcador Tumoral: Substância produzida
por u m tumor, encontrada no sangue,
nos fluidos corporais ou nos tecidos, que
pode ser usada para predizer a presença
do tumor, seu tamanho e a resposta ao
tratamento.
Marcador: Qualquer substância com pro-
priedade mensurável de se ligar a u m
antígeno, anticorpo ou substância ligante
(como avidina, biotina ou proteína A)
que pode ser associada a u m analito para
que seja mais fácil observá-lo.
Marcadores Tumorais de Carboidrato:
Antígenos contendo um componente
carboidrato principal, geralmente encon-
trados na superfície das células ou secre-
tados pelas células (p. ex., mucinas ou
antígenos de grupos sanguíneos).
Material de Referência (RM): U m material
ou substância, com uma ou mais proprie-
dades físicas ou químicas suficientemente
bem estabelecidas, para ser usado para a
calibração de um aparelho, para a verifi-
cação de u m método de medida ou para
atribuir valores a materiais. Certificados
primário e secundário são tipos de mate-
riais de referência.
Material de Referência Certificado (CRM):
Na química clínica, u m material para o
qual uma propriedade (geralmente a con-
centração ou pureza de u m analito) foi
determinada por u m tipo especial de pro-
cedimento; o certificado dá o resultado
(como concentração) e incerteza do resul-
tado.
Material de Referência Primários Um
material perfeitamente caracterizado,
estável, homogêneo, do qual uma ou
mais propriedades físicas ou químicas
foram determinadas experimentalmente
dentro de medidas fixadas. Usado paTa
calibração de métodos definitivos; no
desenvolvimento, estimativa e calibracão
de métodos de referência; e para atribuir
valores a um material de referência secun-
dário.
Material de Referência Secundário: Solu-
ções cujas concentrações não podem ser
preparadas pela pesagem do soluço e dis-
solução de uma quantidade conhecida
em u m volume de solução. A concentra-
ção dos analitos nos materiais de referên-
cia secundários é geralmente determinada
pela análise de uma alíquota da solução
por u m método de referência aceitável,
usando u m material de referência primá-
rio para calibrar o método. Os materiais
de referência secundários contêm u m ou
mais analitos em uma matriz que repro-
duz ou estimula a matriz das amostras que
são tipicamente analisadas.
Material de Referência-Padrão (SRM): U m
material de referência certificado (CRM)
que é certificado e distribuído pelo
National Institute of Standards and

Technology (NIST), uma agência do
Governo dos Estados Unidos antes
conhecida como National Bureau
Standards (NBS). O S R M reúne os crité-
rios de certificação específicos do N I S T
além daqueles para o C R M ; este é
emitido com u m certificado ou certifi-
cado de análise que relata os resultados
dessa caracterização e fornece informa-
ção a respeito do uso(s) apropnado(s) do
material.
Matriz: Todos os componentes de u m
sistema de material, exceto o analito.
Medicina Baseada em Evidências: O uso
consciencioso, criterioso e explícito das
melhores evidências na tomada de deci-
sões sobre o cuidado dos pacientes indi-
vidualmente.
Medicina Laboratorial Baseada em
Evidências: Aplicação de princípios e
técnicas da medicina baseada em evidên-
cias na medicina laboratorial; o uso cons-
ciencioso, criterioso e explícito de melho-
res evidências no uso de investigações da
medicina laboratorial para auxiliar na
tomada de decisões sobre o cuidado de
pacientes individualmente.
Meia-Vida da Droga: Na endocrinologia, o
tempo necessário paia u m hormônio
reduzir à metade sua concentração origi-
nal no líquido específico ou sangue. Em
estudos radioativos, é o período de tempo
necessário para uma radionuclídeo decli-
nar à metade da quantidade original'
mente presente. Na farmacologia, a migração (cm/s) de u m soluto carregado
quantidade de tempo necessária para que
metade do medicamento administrado
se perca em processos biológicos, como
metabolismo e eliminação.
M e l l i o r da Categoria: U m termo usado para
descrever u m produto que é considerado
o melhor em uma categoria particular de
produtos. Isso implica a escolha de u m
complemento de produtos excelentes de
múltiplos vendedores em vez de se adqui-
rir todo o portfólio de u m único vende-
dor.
Menarca: Estabelecimento ou início da
função menstrual.
Menopausa: Cessação da menstruação na
mulher, que geralmente ocorre por volta
dos 50 anos de idade.
Menstruação: Fluxo mensal de sangue pelo
trato genital das mulheres.
Mensuração Acido-Base: A mensuracão do
P H e gases sanguíneos do sangue total.
Metahólitos das Catecolamínas: Produtos do
metabolismo das catecolamínas, como
ácido diidroxifenílacéüco, metoxitiramina,
ácido homovanílico, diidroxifenilglicoí,
metoxiidroxifenilglicol, normetanefrina,
metanefrina e ácido vanílilmandélico.
Metadona: Narcótico sintético que possui
ações farmacológicas semelhantes às da
morfina e heroína e perigo quase igual
de drogadição; usada como analgésico e
como supressor da síndrome de abstinên-
cia no tratamento da dependência em
heroína.
Metais Pesados: Elementos metálicos com
altos pesos moleculares, geralmente
tóxicos à vida animal e vegetal em baixas
concentrações. Tais metais são freqüente-
mente residuais no meio-ambiente e
apresentam acumulação biológica. São
exemplos o mercúrio, o cromo, o cádmio,
o arsênico e o chumbo. O International
U n i o n of Pure and Applied Chemistry
(IUPAC) considera o termo "metal
pesado" sem sentido e que passa uma
idéia errada, e recomenda que não seja
mais usado,
Metanefrina: U m metabólito farmacológica
e fisiologicamente inativo das catecolamí-
nas resultante da O-metilação da epine-
frma; formada principalmente no inte-
rior das células cromafins da adrenal;
excretada na urina como u m metabólito
conjugado ao sulfato; as dosagens dos
metabólitos livres e conjugados fornecem
testes diagnósticos úteis para o feocTorno-
citoma.
Metilação de D N A : A adição de u m grupo
medi à posição correspondente ao quinto
carbono dos resíduos de citosina nos
dínucleotideos CpG (citosina-fosfato-
guanina); esse processo epigenético está
envolvido no crescimento e desenvolvi-
mento dos organismos.
Métodos de Amplificação: As técnicas para
amplificar a quantidade do alvo, do sinal
ou da sonda, de forma que as alterações
na seqüência possam ser prontamente
observadas.
Métodos de Detecção: Técnicas para identi-
ficar sequências de ácido nucléico, geral-
mente após purificação e amplificação.
Metoxi-hidroxifenilglicol (MHPG): Um
metabólito da epinefrina e da norepine-
frina formado principalmente pela O-
metilação do diidroxifenilglicol e, em
menores quantidades, pela desaminação
da normetanefrina e da metanefrina;
encontrado no cérebro, sangue, CSF e
urina, onde suas concentrações podem
ser usadas para dosar a renovação das
catecolamínas.
Glossário 909
M i c r o a l b u m i n ú r i a : Taxa de excreção da
albumina na urina (20 a 200 ftg/min)
entre a proteinúria normal e a maciça; a
excreção urinária elevada de albumina
precede e é altamente preditiva de nefro-
patia diabética.
Microarranjo: Pequeno chi£> ("pastilha") de
silicone que contém u m grande número
de elementos (pontos) em u m arranjo
bidimensional (os "pontos" podem ser
D N A , R N A , proteína, anticorpos ou
pequenos pedaços de tecido).
Mineralocorticóides: Qualquer substância
do grupo de corticosteróides C21 (prin-
cipalmente aldosterona) que regulam o
balanço hídrico e de eletrólitos do
corpo.
Minisseqüenciamento: Técnica para identi-
ficar a seqüência de bases próxima ao
primer oligonucleotídeo; também
chamada extensão de base única do
pnmer ou extensão de u m único nucleo-
tídeo (SNE).
Mioglobina: Proteína contendo heme
encontrada no músculo esquelético ver-
melho-
Missense (de Sentido Trocado): U m a subs-
tituição de nucleotídeo que codifica u m
aminoácido diferente. Estas alterações de
seqüência são comumente denominadas
"mutações" nrnsense (de sentido trocado),
mas elas podem ser benignas e não causar
qualquer doença.
Mobilidade Eletroforética: A velocidade de
em u m campo elétrico, expressa pela
unidade de força do campo (volts/cm).
Tem o símbolo f± e unidades de c m 2 /
(VXs).
Molécula Quiral: Molécula que possuí pelo
menos u m par de enantiômeros.
Monitoração da Droga: Estudo dos efeitos
de uma substância química administrada
em u m indivíduo.
M o n i t o r a m e n t o Contínuo: U m forma de
reação na qual esta é monitorada conti-
nuamente e os dados são apresentados
de modo analógico ou digital.
M o n i t o r a m e n t o do I o n Selecionado (SIM):
Técnica em espectrometria de massa na
qual apenas os íons de interesse são
monitorados.
Monocromática: Radiação eletromagnética
de u m comprimento de onda ou uma
faixa muito restrita de comprimento de
onda..
Mutação: Alteração na seqüência de u m
ácido nucléico genômico; em alguns con-
textos, a palavra é usada apenas quando
910 Glossário
a alteração da seqüência causa doença
e / o u é hereditária.
Nanismo Hipofisário: Baixa estatura
causada pela deficiência de síntese de
hormônios da adeno-hipófise
Necroses Conjunto de alterações morfológi-
cas indicativas de m o r t e celular e causa-
das pela progressiva ação degradativa das
enzimas; pode afetar grupos de células o u
paTte de uma estrutura ou órgão.
Nefelometria: Técnica que usa u m nefelô-
metro para medir um número ou
tamanho de partículas em uma suspen-
são; u m detector é colocado em u m
ângulo ao feixe de luz incidente pata
medir a intensidade da luz dispersa pelas
partículas.
Nefrite: Inflamação do r i m com prolifera-
ção focal ou difusa ou processos destruti-
vos que podem envolver glomérulo,
tiibulo ou tecido renal intersticial.
Nefrolitíases Condição marcada pela pre-
sença de cálculos renais (pedras).
Néfron: Unidade anatômica e funcional do
rim, formada por corpúsculo renal,
túbulo convoluto proximal, membros
descendente e ascendente da alça de
Henle, túbulo convoluto distai e túbulo
coletor.
Nefcuiorlcs Mecanismo para conectar com-
putadores para o compartilhamento de
dados. As redes de comunicação incluem
conexões sem fio (u/ireless) e conexão
física, j unto com hardware e software para
os dados de rotina.
Neuroblastoma: Sarcoma constituído por
neuroblastos malignos, surgindo geral-
mente no sisrema nervoso autônomo
(simpaticoblastoma) ou na medula
adrenal; considerado u m tipo de tumor
neuroepitelial que afeta principalmente
os lactentes e crianças atá 10 anos de
idade.
Neuro-hipófises Lobo posterior da glândula
hipófise, compondo a porção neural a
qual secreta hormônios diversos.
N l O S H s National Iristitute for Occupational
Safety and Haealth.
Nonsense, Mutação Nonsense (Mutação
sem Sentido): Uma alteração de seqüên-
cia que converte u m códon que deter-
mina u m aminoácido em um códon de
parada ("stofi"), terminando prematura-
mente a proteína.
Norepinefrina (Noradrenalina): U m impor-
tante neurotransmissor produzido por
alguns neurônios cerebrais e nervos sim-
páticos periféricos que agem sobre recep-
tores 0 r e p r adrenérgicos; produzida nas
células cromafins da adrenal como um
precursor da epinefrina.
Normetanefrina: U m metabólito O-meti-
lado da norepinefrina produzido nas
células extraneuronais e na medula
adrenal; excretada pela urina como u m
metabólito conjugado a sulfato; as dosa-
gens dos metabólitos livres e conjugados
fornecem testes úteis para o diagnóstico
do feocromocitoma
Northern Blút; U m método para detectar
seqüências específicas de R N A com
sondas marcadas após elas terem sido
separadas por eletroforese.
Nuclease: Enzima que degrada o ácido nuc-
léico.
Nucleossomo: Uma unidade de cromatina
que consiste em partículas centrais de
nucleossomo (146 pares de bases do
D N A dupla-fita) e u m D N A de ligação
(linícer) enrolado ao redor de u m con-
junto de oito (octâmeTo) proteínas histx>
nas.
Nucleotídeo: Unidade monomérica que
consiste em uma parte de açúcar, u m
ácido fosfórico e uma base purínica ou
pirimidinica; a ligação dos monômeros
de nucleotídeos forma os polímeros de
D N A e RNA.
N ú m e r o Variável de Repetições em Série
( V N T R ) : Segmentos repetidos de D N A
com comprimento de 14 a 500 bases,
também conhecidos como minissatéli-
tes.
Nutrição Parenteral Total (TPN): Prática
de alimentar uma pessoa por via intrave-
nosa, evitando o intestino.
Nutrientes Essenciais: Aqueles nutrientes
(proteínas, minerais, carboidraros, lipí-
dios e vitaminas) necessários ao cresci-
mento, às funções normais e à manuten-
ção da vida; esses devem ser supridos
pelos alimentos porque não podem ser
sintetizados pelo corpo.
Ocitocinai H o r m ô n i o octapeptídico sinteti-
zado no hipotálamo e armazenado na
neuro-hipófise que induz uma suave con-
. tração muscular no útero e glândulas
mamárias.
Oclusão Venosa: Bloqueio temporário do
retorno do fluxo sanguíneo ao coração
através da aplicação de pressão, geral-
mente usando um torniquete.
O ligo núcleo tíd ec: U m pequeno polímero
de ácido nucléico de fita simples.
Oligopeptídeo: Uma cadeia relativamente
curta de aminoácidos (três a cinco resí-
duos).
OMS: Organização M u n d i a l de Saúde.
Ongogene: Gene que causa a transformação
maligna de células normais. O termo se
refere tipicamente a u m gene mutado e
uma célula normal (proto-oncogene).
Opiáceo/Opióide: Opiáceo refere-se a qual-
quer substância de um grupo de alcalói-
des narcóticos de ocorrência natural
(papoula) ou semi-sintéticos, com ações
farmacológicas e estrutura química seme-
lhantes às da morfina. Opióide é u m
termo genérico aplicado a todas as subs-
tâncias com propriedades semelhantes às
da morfina, independente da origem ou
estrutura química.
Optodo: Sensor óprico que mede optica-
mente substâncias específicas, como pH,
gases sanguíneos e eletrólitos.
OSHAi Occupational Safety and Health
A d m in istratíon.
Osmometria: Técnica para mensurar a con-
centração de partículas de soluto dissol-
vidas em uma solução
Osteoblastos: Células responsáveis pela for-
mação do osso, incluindo síntese de colá-
geno tipo I e de proteínas não derivadas
do colágeno, e mineralização da oste-
óide.
Osteoclastosi Células grandes e multinucle-
adas, responsáveis pela reabsorção óssea.
Osteodistrofia Renal: Doença óssea asso-
ciada à insuficiência renal crônica,
incluindo doenças ósseas de elevado tur»
rtouer ósseo (osteíte fibrosa ou hiperpara-
tireoidismo secundário) e de baixo turno
ver ósseo (osteomalácia e doenças ósseas
adinâmicas).
Osteomalácia: Mineralização osteóide ina-
dequada ou retardada; é o equivalente ao
raquitismo no adulto (interrupção do
desenvolvimento e da mineralização da
placa de crescimento na criança).
Osteoporose: Condição clínica caracteri-
zada pela redução na massa óssea, levando
a fraturas por traumas mínimos; a osteo-
porose pós-menopausa ocorre na mulher
após a menopausa; a osteoporose senil
ocorre ranto em homens como em
mulheres na fase mais avançada da
vida.
P30: A P0 3 paTa uma dada amostra de
sangue em que metade da hemoglobina
do sangue está saturada com O u a P?o
reflete a afinidade da hemoglobina pelo
07.
Padrão de Referência: Nas avaliações de
acurácia/precisao diagnostica de exames
médicos, o melhor método disponível
para estabelecer a presença ou ausência
de doença ou distúrbio-alvo; pode ser u m

único exame ou uma combinação de
métodos e técnicas.
Padrão P r i m á r i o de Medição: Padrão que
é amplamente designado ou conhecido
como tendo as melhores qualidades
metrológicas e cujos valores são aceitáveis
sem referência a outros padrões da
mesma quantidade.
Pancreatite Aguda: Episódio agudo de des-
truição enzimática da substância do pân-
creas devido ao escape de enzimas pancre-
áticas ativas no tecido pancreático.
Pancreatite Crônica; Doença inflamatória
caracterizada pela destruição progressiva
e persistente do pâncreas.
Pancreatite: Inflamação aguda o u crônica
do pâncreas, que pode ser sintomática ou
assintomática e se deve a autodigestão do
tecido pancreático por suas próprias
enzimas. Na maioria das vezes é causada
por alcoolismo ou doença do nato
biliar.
Par de Bases: Nucleotídeos de purina e piri-
midina ligados por pontes de hidrogênio;
no pareamento de bases do D N A , a
adenina se liga à tiamina e a guanina faz
par com a citosina; no pareamento de
bases do R N A , a adenina se liga ao
uracila.
Parácrino: U m tipo de função hormonal no
qual o h o r m ô n i o sintetizado dentro de
um tipo de célula e liberado por ela se
liga a receptores hormonais em células
vizinhas, de tipo diferente, e afeta suas
funções.
Paramétrico: Em estudos de intervalo de
referência, a abordagem da análise dos
valores de referência que requer uma
suposição específica em relação à distri-
buição dos dados; as abordagens não-para*
métricas, por outro lado, não fazem supo-
sições a respeito da distribuição.
Paraproteína: Proteína plasmática anormal
que aparece em grandes quantidades
como resultado de condições patológi-
cas.
Paratormônio ( P T H ) : E u m h o r m ô n i o pep-
tídico secretado pelas glândulas pararire-
óides em resposta a hipocalcemia.
Ocasiona elevação do cálcio sérico devido
ao aumento da reabsorção óssea, aumento
da reabsorção renal do cálcio e aumento
da síntese da 1,25-hidroxivitamina D ,
que aumenta a absorção intestinal de
cálcio e fosfato.
Partição: Processo pelo qual u m grupo de
referência é subdividido para reduzir a
variação biológica em cada grupo.
Partícula Beta (p): Elétron de alta energia
emitido como resultado de u m decai-
mento radioativo.
Parto Pré-termo: Nascimento de u m bebê
antes de 37 semanas de gestação.
Patógenos Hematogênicos: Microrganismos
patogênicos que estão presentes no
sangue humano. Esses patógenos incluem
o vírus da hepatite B (HBV) e vírus da
imunodeficiência humana (HIV), mas
não se l i m i t a m a eles.
P C R em Tempo Real (Real-time PCR):
Métodos para observar o progresso da
produção de ácido nucléico (amplifica-
ção) pelo menos uma vez a cada ciclo.
Peptídeo Insulinotrófico Dependente de
Glicose (GIP, PoKpeptídio I n i b i t ó r i o
Gástrico): H o r m ô n i o peptídico (42 ami-
noácidos) que estimula a liberação de
insulina e inibe a secreção de ácido gás-
trico e pepsina.
Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP):
Peptídeo de 28 aminoácidos encontrado
no sistema nervoso central e periférico,
onde atua como neurotransmissor. Está
localizado nos nervos entéricos no intes-
tino. Relaxa o músculo liso do intestino
e aumenta a secreção de água e eletrólitos
do intestino.
p H : Logaritmo negativo da atividade do íon
hidrogênio.
Pico Básico: O íon em maior abundância
no espectro da massas; é atribuído u m
valor relativo de 100%.
Pielonefrite: Inflamação do r i m e de sua
pelve como resultado de infecção.
P i r i m i d i n a i Base contendo u m anel de
carbono e nitrogênio; citosina, timina e
uracila são pirimidinas.
Placa: U m a área branco-granulada no inte-
rior da parede de uma artéria que faz a
superfície íntima (interior) protuberar
dentro do lúmen; composta por lipídio,
resíduos celulares, células do músculo
liso, colágeno e, às vezes, cálcio; também
conhecida como ateroma.
Placenta: U m órgão matemo-fetal que é
característico dos mamíferos verdadeiros
durante a gestação.
Piano de Controle de Exposição: U m con-
junto de instruções escritas descrevendo
os procedimentos necessários para prote-
ger funcionários de laboratório contra a
exposição potencial a patógenos hemato-
gênicos.
Plano de Higiene Química: U m conjunto
de instruções escritas descrevendo os pro-
cedimentos necessários para proteger os
empregados de riscos à saúde, relaciona-
Glossário 911
dos às substâncias químicas perigosas
presentes no laboratório.
Plasma: Porção fluida do sangue na qual as
células estão em suspensão. Difere do
soro por conter fibrinogênio e compo-
nentes relacionados que são removidos
do soro quando o sangue coagula.
Polidipsia: A u m e n t o excessivo de ingestão
de água como n o diabetes meüitus ou dia-
betes iwifridus.
Polimerases: Enzimas envolvidas na replica-
ção e transcrição do D N A .
P o l i m o r f i s m o de u m Ú n i c o Nucleorideo
(SNP); U m a variante de u m único nucle-
orideo (isto é, com uma base alterada) de
uma molécula de D N A ) que ocorre na
população com uma freqüência de pelo
menos 1%. Os SNPs podem ser doenças
benignas ou malignas.
Polimorfismos de Comprimento de
Fragmentos de Restrição (RFLP):
Alteração da seqüência do D N A que
muda o tamanho dos fragmentos de
D N A produzidos por digestão do D N A
por uma enzima de restrição.
Polipeptídeo: Cadeia curta de aminoácidos,
tipicamente com cerca de 6 a 30 resí-
duos.
Poliúria: Eliminação de uma grande quan-
tidade de urina em u m determinado
período, característica do diabetes.
Porfirias Agudas: Doenças herdadas asso-
ciadas à biossintese do heme, caracteriza-
das por crises agudas causadas por disfun-
ções neuroviscerais; potencialmente
fatais; diagnosticadas por níveis elevados
de porfobilinogênio (PBG) na urina
Porfirias Cutâneas: Doenças associadas à
biossintese do heme, nas quais o acúmulo
de porfirinas causa dano à pele quando
esta é exposta à luz solar.
Porfirias Neurológicas! Distúrbios hereditá-
rios da biossintese do heme, caracteriza-
dos por ataques agudos de sintomas neu-
roviscerais; potencialmente fatal; detec-
tada por testes para detecção de aumento
do porfobilinogênio urinário
Porfirias: G r u p o de doenças metabólicas
primordialmente hereditárias que resul-
tam de deficiências parciais das enzimas
da biossintese do heme, resultando em
maior formação e excreção de porfirinas,
seus precursores, ou ambos.
Porfirinas: Qualquer grupo de compostos
contendo a estrutura de porfina, quatro
anéis de pirrol ligados por pontes de
meteno (ou pontes metênicas ou pontes
metenilas) em uma configuração cíclica,
a qual se ligam várias cadeias laterais.
912 Glossário
Porfühilinogênio (PBG): Precursoi ime-
diato das porfirinas, u m anel p i r r o l com
cadeias laterais do tipo acetil, p t o p i o n i l e
aminometil; quatro moléculas de PBG se
condensam para formar uma molécula
de 1-hidroximetilbilano, que é então con-
vertido sucessivamente a uroporfirinogê-
nio-III, coproporfitinogênio-III, proto-
porfirinogênio-IX, piotoporfirina-DÍ
heme.
Potenciometria: Um processo eletroquí-
mico no qual a diferença de potencial
entre u m eletrodo indicador e u m ele-
trodo de referência (ou segundo eletrodo
indicador) é medida enquanto não é per-
m i t i d o fluxo de corrente na célula eletro-
química.
Precauções Universais: U m a abordagem
paTa o controle de infecções. D e acordo
com conceito das Precauções Universais,
todo sangue h u m a n o e certos fluidos
orgânicos humanos são tratados como se
fossem infectados pelo H I V , HBV
outros patógenos hematogênicos.
Precursores de Porfirinas: A I A e PBG, os
intermediários biossintéticos, que são
metabolizados a porfirinogênios e porfi-
rinas.
Pré-Eclãmpsia: Hipertensão induzida pela
gravidez com aumento da proteína uriná-
ria.
Pressão Parcial: A fração da substância
(mole) de gás multiplicada pela pressão
total; por exemplo, a pressão parcial de
oxigênio, P 0 2 l é a fração de gás oxigênio
multiplicada pela pressão barométrica..
Primeri Oligonucleotídeo que serve para
iniciar a adição catalisada por polimerase
de dNTPs por anelamento à fita molde.
Procedimento de controle (Procedimento
C Q ) : Protocolo e materiais necessários
para u m analista avaliar se u m método
está funcionando adequadamente e se os
resultados dos exames do paciente podem
ser divulgados. E descrito pelo número
de medidas de controle e pelos critérios
de decisão (regras de controle) usados
para julgar a aceitabilidade dos resulta-
dos.
Procedimento de Medição de Referência:
Procedimento de medição exaustiva-
mente investigado e com demonstração
que fornece valores de inceTteza de
medição compatível com o objetivo de
utilização, especialmente na avaliação da
veracidade de outros procedimentos de
medição para a mesma quantidade e na
caracterização de materiais de referên-
cia.
Processo de Teste Completo: Definição
ampla do processo de testes laboratoriais,
que inclui as etapas pié-analítica, analí-
tica e pós-analítica.
Processo Digestivo: Processo de três fases
— neurogênica (vagai), gástrica e intesti-
nal. A fase neurogênica (vagai) é iniciada
pela visão, odor e sabor do alimento. A
e fase gástrica é iniciada pela distensão do
estômago, pela entrada de alimenta. A
fase intestinal inicia-se quando o ali-
mento, o r i u n d o do estômago e parcial-
mente digerido, entra n o duodeno.
Produção Magra: Processo de qualidade
que se concentra na em criação de mais
valor pela eliminação de atividades con-
sideradas desperdício.
P r o d u t o : Substância produzida pela conver-
são catalisada por enzima de u m subs-
trato.
Produtos Finais de Glicação Avançada
(AGE): Proteínas que foram modificadas
e tadoras, fibrinogênio e outros fatores de
irreversivelmente por ligação não enzimá-
tica da glicose; podem contribuir pata as
complicações crônicas do diabetes.
Prognóstico: U m a predição dos futuros
curso e conseqüência da doença do
paciente baseada nos indicadores atual-
mente conhecidos (p.ex., idade, sexo,
estágio do tumor, concentração do mar-
cador tumoral etc.)
Prolactina (PRL): H o r m ô n i o lactogênico
sintetizado pela hipófise.
P r o m o t o r ; Região reguladora do D N A ; os
promotores estão envolvidos no controle
da taxa e do tempo da transcrição.
Propoxifeno: O p i ó i d e sintético amplamente
prescrito.
Prostaglandina: Qualquer grupo de com-
postos derivados de ácidos graxos insatu-
rados de 20 carbonos (principalmente
ácido araquidônico) por meio da via de
ciclo oxigenas e. Estes compostos são
potentes mediadores de u m grupo diverso
de processos fisiológicos.
Proteína Conjugada: Proteína que contém
. u m ou mais grupos prostéticos.
Proteína G l o b u l a r : Proteína com morfolo-
gia compacta que é solúvel e m água o u
soluções salinas.
Proteína Relacionada ao Pararormônio
(PTH-rP)s E uma proteína que mimetiza
várias ações do PTH, porém é um
produto de u m gene diferente que é
expresso em vários tecidos normais e
superexpresso em tumores na maioria
dos casos de hipercalcemia humoral asso-
ciada a neoplasia.
Proteína: Polímeros caracterizados pela pre-
sença de uma o u mais cadeias de amino-
ácidos ligadas por ligações peptídicas; as
proteínas contêm carbono, hidrogênio,
nitrogênio e geralmente enxofre (sendo
o elemento característico o nitrogênio) e
são amplamente distribuídas em animais
e plantas.
Proteínas de Bence-jones: Cadeia leve de
imunoglobulina monoclonal encontrada
em algumas doenças neoplásicas e carac-
terizada por propriedades anormais de
solubilidade; precipita-se quando aque-
cida entre 50°C e 60°C e se redissolve
entre 90°C e 100°C; quando resfriada
precipita-se e se redissolve novamente. E
uma proteína característica encontrada
na urina da maioria dos pacientes c o m
mieloma múltiplo.
Proteínas Plasmáticas: Proteínas presentes
no sangue, incluindo proteínas transpor-
coagulação, componentes do comple-
mento, imunoglobulinas, inibidores de
enzimas e muitas outras; a maioria
também é encontrada em outros fluidos
corporais, mas em concentrações
menores.
Proteômica: Identificação e quantificação
de proteínas e suas modificações pós-
translacionais em u m dado sistema o u
sistemas. "Proteômica" também é utili-
zado para indicar o tipo de alterações
globais na expressão da proteína quando
visualizada mais comumente por eletro-
forese em gel bidimensional ou analisada
por espectrometria de massa.
Protoporfirina: U m a porfirina com quatro
cadeias laterais do tipo metil, duas do
tipo v i n i l e duas do tipo ácido propiônico
ligadas ao suporte do tetrapirrol; o com-
plexo pr0t0p0rfirina-IX-ferT0, o heme, é
o grupo prostético da hemoglobina, dos
citocromos e de outras hemoproteínas.
Pseudogene: Elemento genético que não
resulta em u m produto gênico funcional,
geralmente por causa das mutações acu-
muladas.
Puberdade Precoce: Desenvolvimento pre-
maturo das características sexuais secun-
dárias; geralmente antes dos 8 anos de
idade em meninas e antes da idade de 9
anos em meninos.
Punção da Pele: Coleta de sangue capilar
geralmente de u m paciente pediátrico
por meio de u m pequeno corte feito na
pele, geralmente no calcanhar.

P u r i n a : U m a base contendo dois anéis de
carbono e nitrogênio; a adenina e a
guanina são purinas.
Qualidade: Conformidade às exigências dos
usuários ou clientes e a satisfação de suas
necessidades e expectativas.
Quantidade: A quantidade de substância (p.
ex., a concentração da substância).
Q u i l o m í c r o n : Partícula da classe das lipo-
proteínas, responsável pelo transporte de
colesterol e triglicerídeos exógenos do
intestino delgado para os tecidos após as
refeições. U m quilomícron é uma partí-
cula esférica com u m núcleo de triglice-
rídeos circundado por uma monocamada
de fosfolipídios, colesterol e apolipopro-
teínas.
Q u i m i o l u m i n e s c ê n c i a : Emissão de luz por
moléculas nos estados excitados produzi-
dos por uma reação química, como em
vaga-lumes.
Q u i m i o t r i p s i n a : Serina protease originária
do pâncreas. Hidrolisa preferencialmente
os peptídios que contêm Leu, Phe, Tyr ou
T r p e ligações ésteres.
Q u i r n o : A l i m e n t o que foi processado pelo
revolvimento do estômago e dos sucos
gástricos, mas que ainda não passou para
os intestinos.
Radiação Infravermelha (IR): Região do
espectro eletromagnética entre 770 e
12.000 nm.
Radiação Ultravioleta: Região entre 180 a
390 n m do espectro eletromagnético.
Radioatividade: Decaimento espontâneo de
átomos (radionuclídeos) que produz
radiação detectável.
Radioproteção: Regulamentações e práticas
para garantir que a radiação seja usada
com segurança.
Raio Gama: Fóton de alta energia emitido
como resultado de decaimento radioativo.
Rastreabilidade: "A propriedade do resultado
de uma medida ou do valor de u m padrão
segundo a qual esses podem ser relaciona-
dos a referências estabelecidas, geralmente
padrões nacionais ou internacionais, por
uma cadeia ininterrupta de comparações,
todas possuindo incertezas indicadas"
[ISO], Isto é alcançado pelo estabeleci-
mento de uma cadeia de calibrações que
leva aos padrões nacionais ou internacio-
nais primários, de maneira ideal (por coe-
rência a longo prazo), em unidades de
medidas do S^sféme Internacional (SI).
Razão entre Massa e Carga (m/zh Quan-
tidade adimensional formada pela divisão
do numero de massa de u m íon pela sua
carga.
Reação de Fase Aguda: Resposta do corpo
a uma lesão ou inflamação, incluindo
febre, leucocitose e alterações de proteí-
nas.
Reação de Jaffe: Reação da creatinina com
o picrato alcalino para formar u m com-
ponente colorido. Usada para medir a
creatinina.
Reação de O r d e m Zero: Reação na qual a
velocidade da reação é independente da
concentração do reagente.
Reação de P r i m e i r a O r d e m : Reação na
qual a velocidade de reação é proporcio-
nal à concentração dc reagente.
Reação de Tempo Fixo: U m a forma de
reação de dois pontos na qual as medidas
são feitas em tempos específicos (i.e.,
"fixos"). Prefere-se esse método pata
ensaios nos quais a velocidade da reação
é primeira ordem em relação à concen-
tração inicial do substrato.
Reação em Cadeia da Polimerase (PCR):
Método ín vitra de amplificação expo-
nencial do D N A .
Receptor: Estrutura mo.ecular, dentro de
uma célula ou na sua superfície, caracte-
rizada por (1) ligação seletiva de substân-
cias específicas, (2) efeito fisiológico espe-
cifico que acompanha a ligação; são
exemplos receptores na superfície da
célula (para hormônios peptídicos, neu-
rotransmissores, antígenos, fragmentos
do complemento e imunoglobulinas) e
receptores intracelulares para hormônios
esteroidais.
Retração: Desvio oblíquo de u m raio de luz
ou comprimento de onda em trajetória
linear, quando passa de um meio para
outro.
Registro Clínico Eletrônico (EHR): Registro
médico com base em computador. O
E H R pode incluir dados hospitalares,
dados de atendimento ambulatorial e
mesmo dados de entrada do paciente.
Regras de Controle: Critério de decisão
usado para interpretar os dados do con-
trole de qualidade (QC) e fazer u m julga-
mento do estado de controle (p. ex., l 3 s
representando uma regra de controle
onde uma sétie é julgada fora de controle
se uma medida de controle exceder a
média mais ou menos 3 desvios-
padrão).
Regras Multiplicas de Westgard:
Procedimento que utiliza uma série de
regras de controle para testar as medidas
de controle: uma regra li s é usada como
u m aviso, seguida por 1^, 2^, R^,, 4is e
10, usadas como regras de rejeição.
Glossário 913
Rejeições Falsas: O desempenho caracterís-
tico de u m procedimento de Q C que
descreve o quão freqüentemente uma
série analítica é rejeitada quando n e n h u m
erro ocorre, exceto pela imprecisão ine-
rente ao método.
Relação Dos e-Resp os ta: A relação entre a
dose da droga administrada e a resposta
do organismo à droga.
Renina: U m a enzima da classe das hidrola-
ses que catalisa a clivagem da ligação
leucina-leucina no angiotensinogênio
para gerar a angioterisina I.
Reperfusão: Restauração do fluxo sanguí-
neo para u m tecido; em discussões de
síndromes coronárias agudas, refere-se ao
retorno do fluxo sanguíneo a uma área
do coração irrigada pela artéria coroná-
ria.
Repetições Curtas em Série (STR):
Segmentos curtos de D N A (1-13 bases de
comprimento) que se repetem de ponta
a ponta; também conhecidos como
micros satélites.
Replicação: Reprodução do DNA das
células-mães para as células-filhas durante
a divisão celular; cópia das seqüências de
DNA.
Resolução: N a cromatografia, uma medida
do quão eficazmente dois picos adjacen-
tes estão separados.
Revisão Sistemática! Uma revisão metodo-
lógica e abrangente de todas as informa-
ções publicadas e não publicadas sobre
u m assunto específico para responder
uma pergunta clínica precisamente defi-
nida.
R N A (Acido Ribonucléico): Uma substân-
cia biológica similar ao D N A exceto por
ser, principalmente, de fita simples,
conter ribose como a parte de açúcar, ter
u m grupo hidroxila extra e conter uracila
em lugar de timina; existem diferentes
tipos funcionais de R N A , incluindo
R N A mensageiro (mRNA), R N A ribos-
sômico (rRNA) e R N A de transferência
(tRNA).
Rotação dextro rrotatória o u (+): Rotação
sentido horário da luz polarizada por u m
estereoisômero (p. ex., D- ou [+]-metanfe-
tamina).
Rotação Levorrotatória ou (-): Rotação anti-
hoTária da luz plana polarizada por um
esteroisômero (p. ex., L- ou [-]-metanfeta-
mina).
SARA: Superfund Amendments and
Reauthonzation Act. O S A R A incorpo-
rou o Comprehensive Environmental
Response, Compensation, and Liability
914 Glossário
Açu (CERCLA) em 17 de outubro de
1986.
Saturação de Oxigênioi Fração (porcenta-
gem) de hemoglobina funcional que é
saturada com oxigênio, abreviada com
so2.
Secretina: H o r m ô n i o peptidico do trato gas-
trointestinal (27 Tesiduos de aminoáci-
dos), encontrado nas células da mucosa
do duodeno. Estimula a secreção da bile,
da pepsina e pancreática e inibe a secre-
ção ácida gástrica. Considerável homolo-
gia com o GIP, peptídeo intestinal vaio-
ativo, e glucagon.
S E L D I : A c r ô n i m o de Dessorcão/Ionizacão
a Lase-r Realçado de Superfície.
Seletividade e / o u Especificidade (Analítica):
Na química analítica, o grau em que um
método responde, exclusivamente, a um
analito definido.
Sensibilidade (Clinica): Proporção de indi-
víduos com doença que apresentam
resultados positivos.
Sensor! Dispositivo que recebe e responde a
u m sinal ou estímulo. Existem muitos
exemplos na vida, incluindo os recepto-
res da língua, orelha etc. Uma enzima é
usada como u m sensor conectado a u m
transdutor na construção de u m bios sen-
sor.
Scqüenciamento: Método para determinar
a identidade e ordem exata das bases em
uma molécula de D N A o u R N A , ou
parte (sequenciamento de ácido nucléico),
ou a ordem de aminoácidos em uma pro-
teína (seqüenciamento de proteína).
Serotonina (5-Hidroxitriptamina): Um
vasoconstritor monoamínico sintetizado
pelas células enterocromafins intestinais
ou em neurônios centrais ou periféricos;
encontrada em altas concentrações em
vários tecidos do corpo, incluindo a
mucosa intestinal, corpo pineaí e sistema
nervoso central.
Síndrome Carcinóide: Um complexo
sistema associado aos tumores carcinói-
des e caracterizado por crises de rubor
cianótico da pele — com duração de
minutos a dias — e por evacuações diar-
réicas aquosas, crises broncoconstritivas,
quedas abruptas da pressão sanguínea,
edema e ascite. Os sintomas são provoca-
dos pela secreção tumoral de serotonina,
prostaglandinas e outras substâncias bio-
logicamente ativas.
Síndrome Coronariana A g u d a (ACS): U m
distúrbio cardíaco que varia de angina
(dor no peito por esforço físico com lesão
ao tecido reversível) a angina instável
(com injúria mínima ao miocárdio) e ao
infarto do miocárdio (com extensa
necrose tecidual).
Síndrome da Pós-Gastrectomia: Síndrome
que sucede a cirurgia para doença ulce-
rosa péptica, que inclui a síndrome do
esvaziamento rápido, diarréia, má diges-
tão, perda de peso, anemia, doença óssea
e câncer gástrico.
Síndrome da Secreção Inapropriada de
Hormônio Antidiurético (SIADH)i
Condição na qual a secreção inapro-
priada de h o r m ô n i o antidiurético produz
hiponatremia, hipovolemia e elevada
osmolaridade urinária.
Síndrome de D o w n : Distúrbio genético
caracterizado pela presença de três cópias
do cromossomo 21 (trissomia do 21) em
vez de duas cópias normais.
Síndrome de Reye: Doença súbita, algumas
vezes fatal, que afeta múltiplos órgãos,
mas mais notavelmente o cérebro (ence-
falopatia) e fígado. Ocorre em enanças
(maioria entre 4 e 12 anos de idade) apôs
infecção virai (varicela ou tipo de
influenza), associada à ingestão de aspi-
rina.
Síndrome de Zollinger-Ellison (Z-E): Con-
dição resultante de u m tumor das células
das ilhotas pancreáticas, produtor de gas-
trina (gastrinoma), que resulta na hiper-
produção de ácido gástrico, levando à
ulceração do esôfago, estômago, duodeno
e jejuno, causando hipergastrinemia,
diarréia e esteatorréia.
Síndrome do Desconforto Respiratório:
Doença de recém-nascidos prematuros,
causada por deficiência de surfactante
pulmonar.
Síndrome do Doente Eutireoidiano:
Condição clínica que cursa com concen-
trações anormais de h o r m ô n i o tireoi-
diano e h o r m ô n i o estimulante da tire-
óide presente nos doentes gravemente
enfermos, face a uma função tireoidiana
normal. Frequentemente simula um
. quadro de hipotireoidismo em pacientes
eutireoidianos que tenham outras
doenças, como diabetes metlítus o u cirrose
hepática.
Síndrome do Esvaziamento Rápido: Após
cirurgia gástrica, o quimo hiperosmolar é
"esvaziado" no intestino delgado, cau-
sando hipovolemia rápida e hemocon-
centração.
Síndrome do Ovário Policístico (PCOS):
U m a condição feminina que se caracte-
riza por múltiplos folículos ovarianos e
pelo aumento da produção de andró-
geno.
Síndrome Ectópica: Produção de u m hor-
m ô n i o por tecido tumoral não-endócrino
que normalmente não produz o hormô-
nio (p. ex., produção de A D H pelo carci-
noma de células pequenas do pulmão).
Síndrome Nefrótica: N o m e genérico paia
u m grupo de doenças envolvendo os glo-
mérulos defeituosos do rim, caracteri-
zado por proteinúria e lipidúria maciças
com graus variáveis de edema, hipoalbu-
minemia e hiperlipidemia.
Sistema C r o m a f i m : Células do corpo que
se coram com sais de cromo.
Sistema de Gerenciamento de Dados
(DBMS): U m programa de computador
projetado para criar e manter grandes
coleções de informação.
Sistema He Informação Hospitalar (HIS):
Sistema de funções computadorizadas
que gerencia o atendimento do paciente
dentro do hospital.
Sistema de Informação Laboratorial (LIS):
Sistema de funções computadorizadas
para o gerenciamento das operações labo-
ratoriais e comunicação dos resultados
de testes laboratoriais.
Sistema Endócrino: O sistema de glândulas
que libera suas secreções (hormônios)
diretamente no sistema circulatório.
A l é m das glândulas endócrinas, estão
incluídos o sistema cromafim e o sistema
neurossecretor.
Sistema Hipotálamo-Hipofisário: Sistema
de neurônios, feixes fibrosos, tecido
endócrino e vasos sanguíneos responsá-
vel pela produção e liberação dos hormô-
nios hipofisários na circulação sistê-
mica.
Sistema Internacional de Unidades (Slj:
U m sistema de medidas adotado interna-
cionalmente. As unidades do sistema são
chamadas unidades SI.
Sistema M é t r i c o : Sistema de pesos e medidas
baseado no metro como unidade padrão
de comprimento.
Sistema Operacional (OS): U m programa
de computador mestre que controla as
funçõesbásicas do computador, incluindo
dispositivos terminais de imagens, res-
posta ao teclado e ao moiüe, gerencia-
mento de arquivos e controle de progra-
mas.
Samatomedinai Fator de crescimento seme-
lhante à insulina I. Originalmente, qual-
quer peptídeo produzido no fígado e
relacionado em resposta ao h o r m ô n i o de
crescimento (somatotrofina) que medeia

o estímulo d o crescimento induzido por
h o r m ô n i o d o crescimento.
Sonda: A c i d o nucléico usado para identifi-
car u m alvo por hibridização.
Soro: L í q u i d o claro que se separa d o sangue
na coagulação.
Southern B l o t : U m m é t o d o para detectar
variantes da seqüência de D N A que
envolve digestão do D N A , c o m u m a ou
mais enzimas de restrição, e separação
dos fragmentos de D N A resultantes por
eletroforese. Após separação, o D N A é
transferido (por "blotting" - transferência
por absorção) d o gel de eletroforese para
u m suporte sólido (tal como papel) e os
fragmentos de interesse são identificados
por hibridização com uma sonda
marcada. Southern bíots detectam varian-
tes de seqüência que produzem u m a alte-
ração na distância entre sítios de restrição
e, p o r t a n t o , p r o d u z e m u m a alteração dos
tamanhos dos fragmentos. Sout/iem blots
p o d e m detectar alterações pequenas n o
DNA, alterações estas que afetam os
sítios que as enzimas de restrição cortam,
p o d e n d o t a m b é m detectar inserções e
deleções grandes e alguns rearranjos de
seqüências de D N A .
S T A R D : D o inglês Standards for J^eporting
o f .Qiagnostic Accuracy - Padrões para
Relato de Acurácia Diagnostica, um
projeto delineado para melhorar a quali-
dade dos relatos dos resultados dos
estudos de acurácia diagnostica.
Substrato: Regente em u m a reação catali-
sada.
S u p e r f u n d : U r n programa do governo dos
E U A criado para limpar locais c o m resí-
duos perigosos sem controle n o país.
C o m o programa Superfund, são elimi-
nados os resíduos perigosos abandona-
dos, acidentalmente derramados ou des-
carregados ilegalmente, e que configuram
u m a ameaça atual ou futura à saúde
h u m a n a ou ao meio-ambi ente.
Talas se m i a : G r u p o heterogênio de anemias
hemolíticas hereditárias que apresentam
u m a taxa de síntese d i m i n u í d a de u m a
ou mais cadeias polipeptídicas da hemo-
globina, as talassemias são classificadas
de acordo c o m a cadeia envolvida ( a , P,
Ô); as duas gategorias principais são as a
e p-talassemias.
Tampão: U m a solução o u reagente que
resiste à m u d a n ç a de p H após a adição
de u m ácido o u u m a base.
Taxa de Filtração G l o m e r u l a r (GFR): A
taxa, geralmente expressa em mililitros
de sangue f i l t r a d o por m i n u t o , na qual
pequenas substâncias como creatinina e
uréia são filtradas através dos glomérulos
renais. E uma medida da quantidade de
néfrons ativos.
Taxa de P r o d u ç ã o de A m o s t r a : A veloci-
dade na qual u m sistema analítico pro-
cessa as amostras.
T é c n i c a de I m u n o e n s a i o M u l t i p l i c a d o p o r
E n z i m a ( E M I T ) : U m imunoensaio de
não-separação baseado na marcação da
enzima.
Tecnologia da I n f o r m a ç ã o (IT): U m assunto
amplo relacionado com tecnologia
outros aspectos d o gerenciamento e pro-
cessamento de informações. Os profissio-
nais da computação são muitas vezes
chamados de especialistas em IT, e a
divisão de u m a empresa ou universidade
que lida com a tecnologia de softwares ê
geralmente chamada de departamento
de IT.
T e l ô m e r o : A seqüência de D N A na extremi-
dade de u m cromossomo; os telõmeros
c o n t ê m seqüências de nucleotídeo repe-
titivas que protegem as extremidades dos
cromossomos da recombinação
outros cromossomos.
Testagem Centralizada: U m m o d o de testa-
gem n o qual as amostras são transporta-
das para uma unidade central,
"núcleo", de análise.
Testagem L a b o r a t o r i a l R e m o t a ( P O C T ) :
U m sistema de testagem e m que a análise
é realizada n o local onde a assistência
médica é fornecida; t a m b é m conhecido
c o m o teste à cabeceira, próximo ao paciente,
descentralizado e fora do laboratório.
exame ao leito geralmente é realizado
c o m u m aparelho portátil, e a amostra
não processada é coletada imediatamente
antes d o teste.
Teste de C o n f i r m a ç ã o ; U m segundo proce-
d i m e n t o analítico usado para identificar
a presença de u m fármaco o u metabólito
específico. E independente do
i n i c i a l de triagem e usa técnica e princí-
p i o químico diferentes daqueles do teste
inicial.
Teste de G u t h r i e : Ensaio microbiológico
semi quantitativo para determinação de
aminoácidos fenilalanina n o sangue o u
urina.
Teste de P r o f i c i ê n c i a (PT): O processo pelo
q u a l amostras simuladas de pacientes
obtidas a partir de u m a fonte c o m u m são
analisadas por laboratórios, sendo os
resultados deste procedimento avaliados
para se determinar a "qualidade" d o
desempenho dos laboratórios.
Glossário 915
Teste de T r i a g e m : Exame inicial, como u m
imunoensaio o u T L C , que é usado para
"triar" amostras de u r i n a para eliminar
as "negativas" das considerações adicio-
nais e identificar as amostras presumivel-
mente positivas, que então requerem
teste de confirmação.
Teste Judicial de C o n s u m o d e Drogas:
Aplicação de testes de verificação de
consumo de drogas em questões legais.
Teste: N o laboratório de análises clínicas,
u m teste é u m procedimento qualitativo,
e semiqualitarivo, quantitativo ou semi-
quantitativo, para detectar a presença o u
m e d i r a quantidade de u m analito e m
u m espécime.
Teste-Indice: Nos estudos de acurácia diag-
nostica, o " n o v o " teste o u o teste de inte-
resse.
Testes Respiratórios: Testes que detectam os
produtos do metabolismo bacteriano n o
intestino ou os produtos do metabolismo
h u m a n o , pela mensuração, mais comu-
mente, de C O ? e H? na respiração.
T i r a : Matriz porosa que c o n t é m u m a região
com
na qual u m anticorpo marcado é seco na
matriz e outra à qual u m a n t i c o r p o está
quimicamente ligado. Q u a n d o a amostra
é adicionada à primeira região, o analito
ou
de interesse se liga ao anticorpo, agora na
solução, e se move ao longo da fita,
ligando-se ao segundo anticorpo. A pre-
sença desse p r i m e i r o a n t i c o r p o retido na
segunda região indica que o antígeno
contra o qual os anticorpos foram esti-
mulados está presente na amostra.
O
Tireoglobulina: Uma glicoproteína que
contém iodo de alto peso molecular (663
kDa) presente n o colóide dos folículos da
tireóide.
T i r e o i d i t e : Inflamação da glândula tireóide.
Característica da doença de H a s h i m o t o ,
u m a doença auto-imune que causa des-
teste truição da tireóide.
T i r o x i n a (T 4 ): Principal h o r m ô n i o sinteti-
zado e liberado pela tireóide; c o n t é m
quatro moléculas de i o d o (L-3,5,3 * ,5 '-
tetraiodotironina).
T o r n i q u e t e : Dispositivo aplicado ao redor
da extremidade para controlar a circula-
ção e evitar o fluxo de sangue para o u a
partir da área distai.
Toxicologia Clínica: Subdivisão da toxicolo-
gia que envolve a análise de fármacos,
metais pesados, e outros agentes quími-
cos nos fluidos e tecidos corporais, que
tem como objetivo a assistência ao
paciente.
916 Glossário
Toxíndrome: Síndrome causada por uma Tripslna: Serina endopeptidase que catalisa
concentração perigosa de toxinas no a clivagem de ligações peptídicas na
organismo. porção carboxila de uma arginina ou
Traduçãoi O processo pelo qual uma seqüên- lisina.
cia do R N A mensageiro (mRNA) dire- Trombólíse: Destruição ("dissolução") de
ciona a formação de u m peptídio com a u m trombo (coágulo), quase sempre após
seqüência de aminoácidos desejada; a injeção de uma droga como estreptoqui-
tradução também envolve os RNAs de nase ou ativador de plasminogênio teci-
transferência (tRNAs), que reconhecem dual (TPA).
os códons trijjlfit no m R N A e carregam o T u m o r Careínóide: U m tumor amarelado,
aminoácido correspondente; a tradução circunscrito, originado das células entero
ocorre nos ribossomos e necessita de cromafins, geralmente no intestino
enzimas e outros fatores. delgado, apêndice, estomago ou cólon, e
Transaminase: Subclasse de enzimas da menos comumente no brônquio;
classe das transferases que catalisa a trans- algumas vezes usado isoladamente para
ferência de u m grupo amino de u m se referir ao tumor gastrointestinal
doador (geralmente um aminoácido) (também denominado argentafinoma)..
para u m receptor (geralmente u m 2-ceto- Turbidezi Opacidade de uma solução
ácido). E m sua maioria, essas enzimas são causada p o i partículas em suspensão que
proteínas piridoxal fosfato. A alanina dispersam luz; a quantidade de luz dis-
persa está relacionada de maneira com-
transaminase e a aspartato transaminase
plexa com a concentração, tamanhos e
são transaminases que são medidas com
formas das partículas.
freqüência nos laboratórios de análises
Turbidimetria: A medição de turbidez;
clínicas.
geralmente executada em instrumento
Transcrição; Processo de transferência de
(espectrofotômetro ou fotómetro) que
informação da seqüência de regiões
mede a razão entre a intensidade de luz
gênicas do D N A para uma mensagem de
transmitida por dispersão e a intensidade
R N A ; fazer uma "cópia" de R N A do
de luz incidente.
DNA.
U n i d a d e Internacional: A quantidade de
Transcriptase Reversai Polimerase que cata-
enzima que catalisa a conversão de u m
lisa a síntese de D N A a partir de u m
m i c r o m o l de substrato por minuto sob
molde de R N A ; a enzima que faz uma
condições especificas do método de
"cópia" de D N A do R N A ; contrasta com
ensaio.
a transcrição.
Unidade-Dose de Reagente: Reagente emba-
T r a n s d u t o n Substância ou dispositivo que
lado de modo que apenas uma embala-
converte entrada de energia em uma
gem seja usada por ensaio.
forma, em produção de energia de outra
Uréia: Principal metabólito nitrogenado do
forma. São exemplos o cristal piezoeléc-
catabolismo protéíco n o homem.
trico, o microfone e a célula fotoelétrica.
U r e m i a : Excesso de uréia, de creatinina e de
A combinação de u m sensor e um trans-
outros nitrogenados e produtos do meta-
dutor deve levar a u m produto que pode bolismo de proteína e aminoácido n o
ser "lido" por humanos- sangue; mais corretamente chamada de
Transferrina: Betaglobulina que transporta azotemia.
ferro no sangue. Urobilinogênios Componente incolor for-
Triglicerídeo! U m composto orgânico que mado n o intestino pela redução da bilir-
consiste em até três moléculas de ácidos rubina.
giaxos esterificados ao glicerol. U r o p o r f m n a : Porfirina com quatro cadeias
T r i i o d o t i r o n i n a (T 3 ): A forma biológica laterais de ácido acético e quatro de ácido
ativa de hormônio tireoidiano produzida propriôníco, ligadas ao suporte de tetra-
primariamente fora da tireóide pela pirrol.
desiodinação da tiroxina (T 4 ). Tem três Validação Externa: O grau até o qual os
moléculas de iodo ligadas à sua estrutura resultados de u m estudo podem ser gene-
molecular (L-3,5,3'-triiodotironina). O ralizados para a população como definido
T 3 reverso é u m metabólito biologica- pelos critérios de inclusão do estudo.
mente inerte da tiroxina (T+), com três Validação Internas O grau até o qual se pode
moléculas de iodo anexadas à sua estru- confiar nos resultados de u m estudo para
tura molecular (L-3,3',5'- triiodotiro- a amostra de pessoas que estão sendo
nina).. estudadas.
Validação: (na pesquisa) o grau até o qual
u m exame ou estudo mede o que ele se
propõe a medir.
Valor de Referência: Valor obtido pela
observação ou mensuração de um tipo
particular de quantidade em u m indiví-
duo referência.
Variáveis Pré-Analíticas: Fatores que afetam
as amostras antes de serem realizados os
exames; são classificadas como controlá-
veis e não controláveis,
Varizes: Veias, artérias ou vasos linfáticos
aumentados e tortuosos.
Vasopressina: Hormônio peptidico —
também conhecido como hormônio
antidiurético ( A D H ) — sintetizado no
hipotálamo, mas liberado a partir da
neuro-hipófise.
Veneno: Substância que, quando ingerida,
inalada, absorvida, aplicada, injetada ou
produzida dentro do corpo, em quanti-
dades relativamente pequenas, apresenta
ação química que pode causar dano
estrutural ou distúrbio de função, produ-
zindo sintomas, doença ou morte.
V e n o p u n t u r a : Processo envolvido na nhren-
ção de amostra de sangue da veia do
paciente.
Viéss Erro sistemático n a coleta OU na inter-
pretação dos dados, superestimado ou
subestimado, ou outra forma de desvio
dos resultados ou das inferências a partir
da verdade. O viés pode resultar de falhas
sistemáticas na elaboração do estudo, na
mensuração, na coleta de dados ou
análise ou na interpretação dos resulta-
dos.
Virilização: Indução ou desenvolvimento das
características sexuais secundárias masculi-
nas; especialmente a indução de tais altera-
ções no sexo feminino, incluindo o
aumento do ditóris, crescimento de pêlos
faciais e corporais, desenvolvimento de
uma linha de implantação capilar tipica-
mente masculina, estimulação da secreção
e proliferação das glândulas sebáceas (fre-
quentemente provocando acne), e redução
da tonalidade da voz.
V i t â m e r o i Termo usado para descrever qual
quer u m dos diversos compostos que
possuem uma dada atividade vitamí-
nica.
V i t a m i n a D i Vitamina lípossolúvel produ-
zida pela pele após exposição à luz solar
ou proveniente de alimentos que a con-
tenham (óleos de peixe, ovos, gema de
ovo, fígado) e de suplementos alimenta-
res com vitamina D (tais como o leite nos
Estados Unidos). A sua deficiência causa

raquitismo nas crianças e osteomalácia
nos adultos.
Vitamina; Micronutriente orgânico essencial
que deve ser suplementado por via exógena
e em muitos casos é o precursor de uma
coenzima derivada metabolicamente.
Voltametria: U m processo eletroqulmico
que envolve a medida de corrente da
célula como uma função de potencial,
quando o potencial do eletrodo de traba-
lho versus o eletrodo de referência varia
em função do tempo.
Western B l o t t i t i g : Ensaio baseado em mem-
brana n o qual as proteínas são separadas
por eletroforese, seguida da transferência
para uma membrana e detecção com
anticorpo marcado.
Wicíc Fiou; (Fluxo por Capilaridade)!
Movimento da água dos reservatórios de
tampão em direção ao centro de um gel
ou fita de eletroforese para reposição da
água perdida pela evaporação.
World Wide Weh-. U m a rede de servidores
na Internet que permite aos usuários de
computador navegarem entre documen-
tos usando interfaces gráficas e ligações
hipertexto (links)
Xenobióticos: Substâncias químicas estranhas
ao sistema biológico. Incluem os com-
postos natural, drogas, toxinas ambientais,
carcinógenos, inseticidas etr.
Glossário 917
Zinco-Protoporfirina (ZPP): U m subpro-
duto normal, mas de menor importân-
cia, da biossintese do heme, encontrado
nos eritrócitos; quando o Fe(II) disponí-
vel é insuficiente para a biossintese do
heme, mais ZPP é formado.
Zona Fasciculada: Camada média espessa
do córtex adrenal que contém células
grandes carregadas de lipídios. È a prin-
cipal fonte de glicocorticóides.
Zona Glomerulosai Camada externa fma do
córtex adrenal. E a fonte de aldosterona.
Zona Reticular: Camada interna do córtex
adrenal. Suas células se assemelham às da
zona fasciculada exceto por conterem
menos lipídios.
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