Doença Vulvovaginal Crônica do
Enxerto-Versus-Hospedeiro com
Transplante Alogênico de Células-
Tronco Hematopoiéticas
Pamela Stratton, MD, Maria L. Turner, MD, Richard Childs, MD, John
Barrett, MD, Michael Bishop, MD, Alan S. Wayne, MDe Steven Pavletic, MD
OBJETIVO: Descrever o diagnóstico e o tratamento da
doença do enxerto contra o hospedeiro genital
feminino (GVH), uma complicação do transplante de
células-tronco hematopoéticas.
MÉTODOS: De 1999 a 2006, 33 mulheres com
sintomas vulvares ou em avaliação sistemática para
doença de GVH crônica foram encaminhadas 267
(mediana, variação 29 - 6.117) dias após o transplante
para avaliação ginecológica. Histórias pertinentes,
testes laboratoriais e exames direcionados à pele e à
área genital foram realizados. A doença vulvar foi
tratada com glicocorticóides tópicos superpotentes e
estrogênio tópico. Mulheres sexualmente ativas na
menopausa usavam dilatadores vaginais, cola tópica
Do Departamento de Biologia e Medicina Reprodutiva, Instituto
Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano e
Departamento de Dermatologia, Instituto Nacional do Câncer (NCI),
Departamento de Hematologia, Instituto Nacional de Coração, Pulmão
e Sangue, Transplante Experimental e Departamento de Imunologia,
Centro de Pesquisa do Câncer , NCI, Pediatric Oncology Branch,
Center for Cancer Research,
NCI, Bethesda, Maryland.
Esta pesquisa foi apoiada pelos Programas de Pesquisa Intramural
dos Institutos Nacionais de Saúde do Instituto Nacional do Câncer,
Instituto Nacional de Coração, Pulmão e Sangue, Instituto Nacional de
Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano e Centro Clínico dos
Institutos Nacionais de Saúde (NIH). As opiniões expressas não
representam necessariamente as opiniões do NIH ou do Governo dos
Estados Unidos.
Os autores agradecem a Marisa Tamari, RN, por nos encorajar a criar
uma equipe interdisciplinar de dermatologia e ginecologia para esses
pacientes, e a equipe multidisciplinar que cuida de pacientes com
Doença de Enxerto-Versus-Hospedeiro Crônico no National Institutes
of Health. Os autores também agradecem às enfermeiras,
profissionais de enfermagem, assistentes médicos e médicos que
cuidam desses pacientes.
Apresentado na Society for Gynecologic Investigation, San Antonio,
Texas, de 24 a 27 de março de 2004.
Autor correspondente: Pamela Stratton, MD, Chefe, Serviço de
Consulta de Ginecologia, Filial de Biologia e Medicina Reprodutiva,
NICHD, NIH, Endereço para correspondência: Building 10, CRC,
Room 1-3140, 10 Center Drive, MSC 1109, Bethesda, MD 20892-1109
; e-mail: ps79c@nih.gov.
Divulgação Financeira:
Os autores não têm conflitos de interesse potenciais a divulgar.
© 2007 por The American College of Obstetricians and Gynecologists.
Publicado por Lippincott Williams & Wilkins.
ISSN: 0029-7844 / 07
cocorticóides e estrogênio, e anéis vaginais de
estrogênio para sinéquias vaginais.
RESULTADOS: Na apresentação, a maioria dos
pacientes queixou-se de dor vulvar ao urinar e dor que
impedia a relação sexual. Vinte e nove de 33
apresentando doença GVH crônica vulvovaginal
apresentavam eritema vulvar, com sinais adicionais
incluindo síndrome de vestibulite vulvar (n 9), erosões
vulvares (n 12), cicatriz vulvar (n 2) e cicatriz vaginal (n
6); ao longo do tempo, oito pacientes adicionais
desenvolveram cicatrizes vaginais. Os glu
cocorticóides tópicos melhoraram os sintomas
vulvares e o estrogênio diminuiu a friabilidade da
mucosa vulvar. Onze das 12 pacientes, que desejavam
retomar a relação sexual, responderam ao tratamento
não cirúrgico para sinéquias vaginais.
CONCLUSÃO: Uma combinação de glicocorticóides
superpotentes tópicos e estrogênio foi eficaz no
tratamento da doença GVH crônica vulvovaginal.
Naquelas com cicatrizes vaginais, o uso de um
dilatador vaginal e anel de estrogênio foi útil. A
identificação precoce e o tratamento da doença de
GVH crônica vulvo vaginal melhora a dor vulvar por
meio da cicatrização da mucosa vulvar erodida e pode
evitar a necessidade de cirurgia para hematocolpos.
(Obstet Gynecol 2007; 110: 1041–9)
NÍVEL DE EVIDÊNCIA: III
C doença crônica do enxerto contra hospedeiro
(GVH) é um sistema
distúrbio imune temico e é a
complicação tardia mais comum do transplante de
células-tronco hematopoiéticas alogênicas.1
Geralmente ocorre muitos meses após o
procedimento de transplante e tem início insidioso.
Como consequência, a doença GVH crônica
freqüentemente se desenvolve quando os pacientes
são supervisionados por profissionais de saúde
primários e não chegam ao conhecimento da
comunidade de transplantes.
Na última década, o transplante de células-
tronco do sangue periférico mobilizado fator
estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF)
começou a suplantar a medula óssea como a fonte
preferida de hematopoi alogênico
VOL. 110, NO. 5, NOVEMBRO 2007 OBSTETRICS & GYNECOLOGY 1041
transplante ético de células-tronco. O transplante de
células-tronco de sangue periférico está associado a
um enxerto mais rápido, recuperação
hematopoiética mais precoce e efeitos
antileucêmicos potencialmente melhorados.2,3 No
entanto, a incidência de doença GVH crônica é
aumentada.4,5 A pele, a boca, os olhos, o fígado e o
intestino são os órgãos mais comumente envolvidos
na doença GVH crônica resultante de ambos os
tipos de transplante, mas observou-se que a doença
GVH crônica após o transplante de células-tronco do
sangue periférico é mais prolongada, menos
responsiva aos glicocorticóides e, mais comumente,
envolve a pele, a vagina e a vulva.2
Tanto o hipoestrogenismo da insuficiência
ovariana prematura induzida por quimioterapia
quanto a doença GVH crônica podem causar dor
vulvar ou vaginal e irritação após o transplante de
células-tronco hematopoéticas. Embora esses
sintomas interfiram na capacidade de intimidade
sexual, as mulheres raramente os relatam aos
profissionais de saúde e, portanto, a doença GVH
vulvovaginal é subdiagnosticada e clinicamente não
é bem descrita ou reconhecida, e as estratégias de
tratamento ideais são incertas.
Em 1982, Corson et al6 tratou com sucesso cinco
mulheres, que apresentavam hematocolpos
causados por sinéquias da doença de GVH vaginal,
com cirurgia seguida de estrogênio tópico e
dilatadores. Mais recentemente, Spinelli et al7
descreveram a ocorrência de doença GVH vulvar
após transplante tradicional de medula óssea (TMO)
em 25% de 213 mulheres, e Zantomio et al. 8
relataram uma incidência de doença GVH genital
após TMO ou transplante de células-tronco do
sangue periférico de 35% em 1 ano e 49% em 2
anos. A doença GVH vulvar precedeu o
envolvimento vaginal, enfatizando a importância do
reconhecimento precoce e do tratamento da doença
GVH genital.7 Aqui, descrevemos as características e
o manejo da doença GVH vulvovaginal em mulheres
após o transplante de células-tronco
hematopoéticas, principalmente o transplante de
células-tronco do sangue periférico.
MATERIAIS E MÉTODOS
Conduzimos um estudo observacional de 33
mulheres encaminhadas para nossa clínica conjunta
de ginecologia-dermatologia de novembro de 1999 a
julho de 2006 por equipes de transplante no Centro
Clínico do National Institutes of Health (NIH). Cada
mulher foi inscrita em um estudo clínico aprovado
pelo NIH Clinical Center Institutional Review Board
que estava relacionado a uma doença específica
tratada por transplante de células-tronco ou doença
GVH crônica. Algumas mulheres foram
encaminhadas por sintomas de dor vulvar ou
queimação ou relações sexuais dolorosas; outros
foram encaminhados como parte de uma avaliação
sistemática da doença GVH crônica em uma história
natural da doença
protocolo. Eles foram vistos conjuntamente por um
ginecologista (PS) e um dermatologista (MLT).
Os registros do transplante foram revisados para
obter detalhes dos procedimentos de transplante,
regimes imunossupressores e outros órgãos
afetados pela doença GVH crônica. Foi observado o
uso atual de terapia de reposição hormonal local ou
sistêmica. Pele e área genital - histórias
direcionadas, exames físicos e testes laboratoriais
relevantes foram realizados. Quando indicado, as
culturas foram colhidas para vírus herpes simplex,
vírus BK e Candida. Exames sensoriais foram
realizados para descartar neuropatia pudenda. Os
resultados foram documentados por fotografia para
comparações sequenciais. O diagnóstico foi
baseado nas medidas acima.
A maioria das mulheres com doença GVH vulvar
recebeu prescrição de pomadas esteróides tópicos
de alta dose e estrogênio tópico, que aplicaram duas
vezes ao dia, nas áreas vulvares envolvidas por 6
semanas, depois uma vez por dia por mais 4 a 6
semanas e, a partir daí, 2 a 3 vezes por semana
para manutenção. Quando a melhora na doença
GVH vulvar permitia, dilatadores vaginais (Syracuse
Medical Devices, Fayetteville, NY), estrogênio tópico
e clo betasol foram usados 2–3 vezes por semana
por aqueles que eram sexualmente ativos para lisar
mecanicamente as sinéquias vaginais. Após a
restauração do diâmetro e da profundidade vaginais
adequados, um anel vaginal de estradiol (7,5 mcg /
24 h; Pfizer, New York, NY) foi usado continuamente
por 3 meses (em substituição ao creme de
estrogênio).
O sistema de Spinelli et al 7 para descrever a
gravidade do acometimento foi ligeiramente
modificado, combinando cicatriz vulvar com cicatriz
vaginal na categoria “grave” (grau III), pois
observamos que essas duas alterações ocorreram
simultaneamente. Como na classificação de Spinelli,
as mulheres com eritema vulvar e síndrome
vestibular vulvar foram categorizadas como
portadoras de doença GVH vulvovaginal leve ou
grau I (Quadro “Pontuação de gravidade para
doença enxerto-versus-hospedeiro vulvovaginal”;
Fig. 1A); aquelas com erosões e fissuras vulvares
foram consideradas como tendo doença GVH
vulvovaginal moderada ou grau II (Fig. 1B); e
aqueles com cicatrizes vulvares, sinéquias vaginais
ou fasceíte como tendo doença de GVH vulvovaginal
grave ou de grau III (Fig. 1C). Observamos
alterações poiquilodérmicas na mucosa vulvar
semelhantes às observadas na doença cutânea
 crônica de GVH. doador, uso de estrogênio, número de locais de
O teste do qui quadrado e o teste exato de outra doença GVH e presença de tipos específicos
Fisher foram usados para determinar se mais de um de doença GVH foram preditivos do
transplante ou uso de infusão de linfócitos do desenvolvimento de sinéquias.

1042 Stratton et al Doença Vulvovaginal do Enxerto-Versus-Hospedeiro OBSTETRÍCIA E GINECOLOGIA

Pontuação de gravidade para vulvovaginal

Doença enxerto-versus-hospedeiro
Grau I (mínimo)
Eritema generalizado e edema das estruturas
vulvares
Eritema irregular da mucosa e estruturas
glandulares do vestíbulo vulvar
Eritema em torno das aberturas das glândulas
vestibulares (Bartho lin e Skene)
Grau II (moderado): achados de grau I mais
erosões das superfícies da mucosa da
vulva Fissuras nas dobras vulvares (por
exemplo, sulcos interlabiais; quadrilha)
Grau III (grave): achados de grau II mais
intensidade alogênica do transplante de células-
aglutinação do capuz clitoriano
tronco do sangue periférico com um regime
Estenose Introital
preparatório que incluiu uma combinação de
Sinéquias vaginais
fludarabina e ciclofosfamida. Vinte e seis
Hematocolpos ou fechamento vaginal
transplantes eram de doadores irmãos pareados
completo Fascite ou espasticidade da
para seis dos seis antígenos leucocitários humanos
tipoia do elevador
(HLA), dos quais 13 eram irmãos e 13 eram irmãs.
Dois tiveram transplante de medula óssea ou
células-tronco de sangue periférico de doadores não
RESULTADOS
aparentados para seis de seis HLA em um e cinco
De 1999 a 2006, 266 mulheres e crianças do sexo de seis em outro. Um paciente recebeu quatro de
feminino foram submetidas a transplante de células- seis transplantes de sangue do cordão não
tronco hematopoiéticas ou foram acompanhadas relacionados com HLA compatível. Quinze pacientes
para doença GVH crônica no NIH. Das 33 pacientes também receberam infusões de linfócitos de
atendidas, 29 (88%) apresentavam sinais vulvares
doadores.
ou vaginais consistentes com doença de GVH
Na apresentação inicial, quatro mulheres não
crônica. As características demográficas e do
tinham evidência clínica de doença vulvovaginal ou
transplante estão resumidas na Tabela 1. Os
qualquer outro sintoma de doença GVH crônica;
pacientes tinham idades entre 9 e 68 (mediana 43)
seus sintomas vulvares foram atribuídos a outras
anos na época do transplante. As indicações para
causas. Uma mulher com apenas queimação vulvar,
transplante foram malignidades hematológicas em
mas sem achados vulvares, desenvolveu neuropatia
20 pacientes e doenças hematológicas não malignas
pudenda devido a uma longa distância de bicicleta.
em dois pacientes. Outros sete tinham tumores
Dois tiveram eritema vulvar que se resolveu
sólidos metastáticos, incluindo carcinoma de células
espontaneamente em uma semana, resultante de
renais, mama, carcinoma de ovário e Ewing ou o
teosarcoma. Quase todos os pacientes receberam uma reação medicamentosa induzida por
uma redução quimioterapia.9 Um com disúria grave e hematúria
macroscópica apresentava cistite hemorrágica
atribuída ao vírus do polioma BK.
Os 29 pacientes restantes tinham doença GVH
crônica. Vinte e três estavam sendo tratados para
doença GVH crônica em outros órgãos com várias
combinações de prednisona, ciclosporina,
micofenolato, tacrolimus e fotoforese extracorpórea;
outros estavam usando apenas agentes tópicos. O
tempo médio desde o transplante de células-tronco
 hematopoiéticas até a apresentação inicial com
sintomas de doença GVH crônica vulvar foi de 267
dias (intervalo de 29 a 6.117 dias). Apenas cinco
pacientes se apresentaram antes de 100 dias após o
transplante, entre os dias 29 e 97; todos tinham
doença GVH vulvovaginal crônica após 100 dias.
Todas as mulheres sexualmente ativas (n 21)
tinham dis pareunia grave impedindo-as de ter
relações sexuais. Os demais pacientes que não
apresentaram sintomas de
Fig. 1. A. Enxerto vulvar leve contra
doença do hospedeiro. Eritema vulvar é
indicado pela seta. B. moderado
doença do enxerto contra hospedeiro vulvar.
A fissura vulvar é indicada por uma seta.
C. Grave vulvar enxerto contra hospedeiro
doença. Aglutinação clitoriana está em
indicado por uma seta preta; vulvar ero
sessão indicativa de vulvar moderado
doença do enxerto contra hospedeiro é indi
citado pela seta branca.
Stratton. Vulvovaginal Graft-Versus
Doença do hospedeiro. Obstet Gynecol 2007.

VOL. 110, NO. 5, NOVEMBRO 2007 Stratton et al Doença Vulvovaginal Enxerto-Versus-Hospedeiro 1043

Tabela 1. Características de pacientes com transplante de células-tronco de sangue periférico

alogênico com doença de enxerto-versus-hospedeiro vulvovaginal

Diagnóstico de transplante, tipo Condicionamento Tratamento no Visita inicial com Tempo para
Paciente de Regimen DLI * momento dos sintomas vulvares enxerto
Doador Doença GVH sintomas genitais (d) vulvovaginal
Idade (y) no Sistêmica Hora de severo versus
hospedeiro (d)
1 linfoma não-Hodgkin 50 MSD Fludarabina, Citoxano Nenhum 373 577 Sinéquias vaginais
2 Linfoma não Hodgkin 51 MSD Fludarabina, Prednisona, 80 NA
3 Linfoma difuso de Citoxano ciclosporina
grandes células B 34 MSD Fludarabina, Prednisona, 1.069 1.069 Fasceíte
Citoxano extracorpórea vaginal
4 célula do manto fotoforese
linfoma 46 MSD Fludarabina, - Prednisona, 144 NA
Citoxano ciclosporina

5 Linfoma folicular transformado; pequeno grande célula antitimócito

célula clivada linfoma globulina
linfoma difuso 37 MUD Fludarabina, busulfan, - Tacrolimus 1.017 1.017 Sinequias
vaginais

Linfoma de 6 células T 57 MSD Fludarabina, Citoxano - Micofenolato 267 NA

7 Linfoma de Hodgkin 26 MUD melfalano - Prednisona, tacrolimus

Fludarabina, Timoglobulina, 252 301 Aglutinação clitoriana

8 Linfoma de Hodgkin 16 MSD Fludarabina, Citoxano - Nenhum 312 448 Sinéquias Ciclosporina 50 NA
9 Linfoma de Hodgkin 29 MSD Fludarabina, Citoxano
10 Linfoma de Hodgkin 34 MSD Fludarabina, Citoxano Nenhum 465 465 Sinéquias vaginais
11 leucemia mielóide crônica ARA-C, micofenolato fotoforese
12 leucemia mielóide crônica Cytoxan Micofenolato, ciclosporina, 97 288 Cirurgia para
25 MSD Fludarabina, Citoxano Prednisona, extracorpóreo hematocolpos
28 MSD TBI, MTX intratecal, 6.117† 6.117 sinéquias vaginais

13 leucemia linfocítica crônica - Ciclosporina 467 565 Ruptura hematocolpos

48 MSD Fludarabina, Citoxano espontânea de
14 leucemia linfoblástica aguda mielógeno 43 MSD Fludarabina, Citoxano, extracorpóreo
leucemia total fotoforese
9 MSD Fludarabina, Citoxano irradiação corporal Prednisona, tacrolimus,
15 Síndrome mielodisplásica 12 Gy daclizumab
progrediu para agudo - Micofenolato, prednisona, 374 NA
267 603 Sinéquias vaginais

16 Síndrome mielodisplásica mielógeno 60 MSD Fludarabina, Citoxano

progrediu para agudo leucemia Ciclosporina 495 509 Sinéquias vaginais

17 HIV, Linfoma, mieloide Citoxano fotoforese (contínuo)

agudo - Prednisona, 284 1234 Sinéquias
leucemia ciclosporina, vaginais
42 MSD Fludarabina, extracorpóreo

1044 Stratton et al Doença Vulvovaginal Enxerto-Versus-Hospedeiro OBSTETRÍCIA E GINECOLOGIA

Tabela 1. Características de pacientes com transplante de células-tronco de sangue periférico

alogênico com doença do enxerto-versus-hospedeiro vulvovaginal (continuação)

Diagnóstico de transplante, tipo Condicionamento Tratamento no Visita inicial com Tempo para
Paciente de Regimen DLI * momento dos sintomas vulvares enxerto
Doador Doença GVH sintomas genitais (d) vulvovaginal
Idade (y) no Sistêmica Hora de severo versus
hospedeiro (d)
18 câncer de mama; leucemia 20 UCB Busulfan, Cytoxan, - Prednisona, ciclosporina
mielodisplásico 19 Síndrome mielodisplásica antitimócito 161 NA 224 NA
síndrome após globulina
progrediu para agudo quimioterapia para - Prednisona, ciclosporina
mielógeno Sarcoma de Ewing
68 MSD Fludarabina, Citoxano

20 Mieloma múltiplo 51 MSD Fludarabina, Cytoxan - Nenhum 226 387 sinéquias vaginais
21 hemoglobinúria paroxística 25 MSD Fludarabina, equino globulina, - Prednisona, ciclosporina
noturna antitimócito Cytoxan 336 NA

22 Anemia aplástica 52 MSD Fludarabina, globulina micofenolato

Cytoxan, equina - Tacrolimus, mofetil
antitimócito 225 NA

23 câncer renal Citoxano mofetil 1.279

metastático
46 MSD Fludarabina,
24 câncer de mama metastático
25 câncer de mama metastático
26 câncer de mama metastático
Ciclosporina, NA 371 sinéquias hematometra
micofenolato vaginais;
27 câncer de ovário metastático 46 MSD Fludarabina, Citoxano
43 MSD Fludarabina, Citoxano Nenhum 167 NA Prednisona 413 NA
32 MSD Fludarabina, Citoxano
44 MSD Fludarabina, Citoxano Ciclosporina 29 NA Prednisona 260 NA

28 Sarcoma de Ewing 19 MSD Fludarabina, Citoxano Nenhum 80 189 Sinéquias vaginais

29 Sarcoma Osteogênico 51 MSD Fludarabina, Citoxano 258 258 sinéquias vaginais
- Ciclosporina, prednisona
DLI, infusão de linfócitos de doadores; GVH, enxerto-versus-hospedeiro; MSD, irmão doador compatível; NA, não aplicável; MUD,
doador compatível não relacionado; TBI, irradiação corporal total; MTX, metotrexato; ARA-C, citosina arabinosídeo-citarabina;
 HIV, vírus da imunodeficiência humana; SCU, sangue do cordão umbilical não relacionado.
* Na infusão de linfócitos do doador (DLI), o símbolo () indica o uso e o símbolo (-) indica o não uso de DLI. †
Pacientes com sintomas de doença GVH vulvovaginal por anos antes de se apresentarem ao National Institutes
of Health.

dispareunia (n 8) incluiu duas crianças e seis que
não eram sexualmente ativas. Após o transplante,
27 de 29 estavam na menopausa devido a
ooforectomia (n 3), quimioterapia ou idade. Apenas
três estavam em terapia de reposição hormonal
quando avaliados pela primeira vez. Cinco tinham
contra-indicações à suplementação hormonal
(câncer de mama, n 4 e trombose prévia, n 1).
Todos, exceto três pacientes apresentaram
eritema vulvar. A maioria tinha eritema e
sensibilidade acentuada em
palpação das aberturas das glândulas de Bartholin
ou Skene, achados geralmente observados na
síndrome de vestibulite vulvar10 (Mesa 2). A biópsia
da mucosa vulvar eritematosa não corroída revelou
um infiltrado linfo-histiocítico perivascular,
degeneração vacuolar da camada basal e
queratinócitos apoptóticos, achados histológicos
consistentes com doença do enxerto mucocutâneo
contra o hospedeiro (Fig. 2). Na primeira visita, nove
mulheres tinham grau I (Fig. 1A; Caixa), 12 tinham
grau II (Fig. 1B) e oito

VOL. 110, NO. 5, NOVEMBRO 2007 Stratton et al Doença Vulvovaginal Enxerto-Versus-Hospedeiro 1045

Tabela 2. Achados ginecológicos em pacientes e friável.

com doença vulvovaginal enxerto-versus- Por causa da observação de que mulheres com
hospedeiro no momento da primeira visita função ovariana ou que estavam recebendo terapia
Achado ginecológico n (%) de reposição hormonal cicatrizaram mais
rapidamente do que aquelas
Eritema vulvar 27 (93,1) Aberturas da glândula sensível 26
(89,7) Fissuras ou erosões vulvares 15 (51,2) Aglutinação
clitoriana 3 (10,3) Sinequias vaginais 5 (17,2) Fascite vaginal
1 (3,4)

tinha grau III (Fig. 1C), com apenas aglutinação

clitoriana e erosões vulvares em dois, sinéquias
vaginais em cinco e fasceíte vaginal atribuível a
doença GVH esclerosante generalizada em um.
A Tabela 3 mostra a pele e as superfícies
mucosas envolvidas na doença GVH crônica. Das
28 mulheres que se apresentaram inicialmente com
doença GVH vulvar, 13 tiveram envolvimento vaginal
ou desenvolveram ao longo do tempo. Uma outra
paciente apresentou apenas bandas vaginais mais Tabela 3. Pele, Mucosa e Locais
de 1 ano após o transplante de células-tronco do Gastrointestinais de Doença Crônica
sangue periférico, provavelmente após a resolução do Enxerto-Versus-Hospedeiro
da doença GVH vulvar. Vinte e sete pacientes Locais de Doença GVH Crônica n (%)
também tinham doença cutânea GVH crônica; A
Pele 27 (93,1) Olho 23 (79,3) Boca 26 (89,7) Gastrointestinal
doença GVH crônica afetando a boca foi observada 8 (27,6) Fígado 10 (34,5) Vulva 28 (96,6) Vagina 14 (48,3)
em 26, os olhos em 23, o trato gastrointestinal em
GVH, enxerto-versus-hospedeiro.
oito e o fígado em 10.
Na visita inicial, 22 de 29 receberam propionato
de clobetasol a 0,5%; os outros receberam 0,025%
para as que eram hipoestrogênicas, a reposição de
de acetonido de fluocinolona (n 2) ou 0,01% de ta
estrogênio (assim como progesterona nas que ainda
crolimus (n 2) para serem aplicados nas mucosas
tinham útero) foi adicionada ao esquema assim que
vulvar e vaginal afetadas. Todos os pacientes
as úlceras vulvares cicatrizaram. A mucosa vulvar
atendidos para acompanhamento (23 de 26
atrófica e friável tornou-se mais espessa e flexível
recebendo tratamento tópico) apresentaram melhora
após a reposição de estrogênio, e a aglutinação do
dos sintomas. Embora as erosões e fissuras
capuz do clitóris foi tratada com sucesso com
vulvares tenham melhorado significativamente em
estrogênio tópico.
um mês, as sinéquias vaginais persistiram ou se
Exames internos em série foram realizados para
desenvolveram e a mucosa vulvar permaneceu fina
avaliar o envolvimento vaginal, na visita inicial ou
 assim que a dor vulvar foi controlada, geralmente
dentro de 4 a 6 semanas após o início do clobetasol.
Sinéquias vaginais foram observadas algumas
semanas após a apresentação de sintomas vulvares
e, em alguns casos, anos depois (98 a 950 dias)
(Tabela 1). Com o tempo, oito pacientes adicionais
desenvolveram cicatrizes vaginais. Oito das 14
mulheres que desenvolveram sinéquias não
estavam usando estrogênio; dois outros
desenvolveram sinéquias abaixo do anel de
estrogênio vaginal. Os outros estavam tomando
estrogênio oral (n 1) ou tópico (n 2) ou estavam
normalmente em ciclo (n 1).
A cicatriz vaginal ocorreu como cordões fibrosos
filamentosos (n 2), faixas arqueadas ou em bolsa
com estreitamento vaginal discreto (n 9) e cicatrizes
entre as paredes vaginais anterior e posterior que
obliteraram o canal vaginal (n 3). As cicatrizes
1046 Stratton et al. Doença Vulvovaginal do Enxerto-Versus-Hospedeiro OBSTETRÍCIA E GINECOLOGIA
anel vaginal. No exame subsequente, uma semana
depois, a arquitetura vaginal estava quase normal e
eles puderam retomar a relação sexual. O anel da
cicatriz vaginal consistindo de faixas arqueadas ou
estreitamento em bolsa era sensível à palpação.
Obliteração do canal vaginal foi encontrada em
três mulheres, duas que estavam recebendo terapia
de reposição hormonal sistêmica (n 2) e uma que
estava pedalando normalmente (n 1). Em um exame
suave em um ambiente clínico, foi possível dissecar
as paredes vaginais, abrindo a vagina em duas
mulheres (e drenando hematocolpos em uma). Não
fomos capazes de prevenir hematocolpos em uma
mulher que não pôde ser avaliada com frequência.
Ela tinha função ovariana normal, menstruava
regularmente e necessitava de tratamento cirúrgico.
No geral, 11 de 12 mulheres que desejavam
retomar a relação sexual responderam ao
tratamento não cirúrgico (dilatador, anel ou ambos)
para sinéquias vaginais. Dez dessas 12 usaram
dilatadores vaginais e sete conseguiram usar o anel
de estradiol. Dois outros, que não eram sexualmente
ativos, desenvolveram sinéquias. Eles não foram
tratados e não desenvolveram hematocolpos.
Uma mulher cujas sinéquias vaginais foram
lisadas com sucesso desenvolveu cicatrizes no
canal cervical. Um pequeno hematometra
assintomático, observado como consequência de
trombocitopenia após extensa citorredução cirúrgica
do tumor, não foi tratado.
O desenvolvimento de sinéquias vaginais foi
associado à forma esclerótica da doença GVH
crônica da pele (P .017), mas não relacionado a ter
infusão de linfócitos do doador ou um segundo
transplante, tendo doença GVH crônica mais
extensa (mais de três outros locais envolvidos com
doença GVH crônica), ou o uso de estrogênio
filamentosas foram facilmente lisadas durante o
exame vaginal; ambas as mulheres imediatamente
começaram a usar um estradiol
Fig. 2. Coloração com hematoxilina-eosina
de uma biópsia de uma área não corroída
de eritema vulvar ilustrando mu
doença do enxerto-contra-hospedeiro cocutânea
facilidade da vulva. Destruição do
camada basal com separação do
derme da epiderme é indi
citado por S e necrótico (apoptótico)
queratinócitos são indicados por ar
linha. Ampliação original, 40.
Stratton. Vulvovaginal Graft-Versus
Doença do hospedeiro. Obstet Gynecol 2007.
(Tabela 4).
Os sintomas vulvares e vaginais freqüentemente
pioram em certos cenários clínicos,
concomitantemente com
Tabela 4. Características das pacientes de
mulheres que desenvolveram
sinéquias vaginais em pacientes com
doença vulvar crônica
Doença enxerto-versus-hospedeiro
flaring de outros locais de doença GVH crônica. 11 A
maioria das mulheres relatou piora dos sintomas
genitais quando tiveram uma doença viral
intercorrente. Outros notaram que os sintomas
vulvares pioraram ou cicatrizes vaginais ocorreram
após a redução da imunossupressão sistêmica ou
após a infusão de linfócitos do doador.
DISCUSSÃO
A doença GVH crônica foi de longe a causa mais
comum de sintomas vulvovaginais após o
transplante de células-tronco hematopoéticas,
mesmo em crianças. Toda doença GVH crônica
vulvo vaginal ocorreu em pacientes que atualmente
tinham doença GVH crônica ativa, com quase todas
apresentando envolvimento cutâneo e de outras
mucosas, especialmente da cavidade oral e dos
olhos. A doença GVH vulvovaginal não foi observada
em pessoas com sintomas vulvovaginais que não
tinham doença GVH crônica sistêmica, nem foi
observada em pessoas sem sintomas vulvares que
tinham doença GVH crônica sistêmica. As mulheres
apresentaram tardia após o transplante com doença
GVH crônica vulvar e vaginal, uma mediana de 9 e
19 meses, respectivamente. Aqueles com doença de
GVH crônica da pele esclerótica tinham muito mais
 probabilidade de desenvolver sinéquias vaginais.
O diagnóstico de doença GVH vulvovaginal foi
feito clinicamente, com base nos sintomas e
achados físicos (Quadro). A apresentação clínica
típica sem biópsia, exclusão de etiologias
infecciosas e resposta rápida à terapia com
esteróides tópicos superpotentes foram suficientes
para o diagnóstico.12,13 Uma limitação desta série é
que a confirmação histológica foi obtida em apenas
um caso. Para os outros, a vulva estava
extremamente sensível, dificultando a biópsia.
A doença vulvar sintomática indicou a
necessidade de incluir perguntas específicas sobre o
desconforto vulvar em mulheres acompanhadas
para doença GVH crônica ativa em outros órgãos.
Embora a terapia sistêmica para doença GVH
crônica tenha falhado em prevenir ou tratar
eficazmente os sintomas da doença GVH genital
nesta coorte, o tratamento local com esteróides
tópicos superpotentes, reposição de estrogênio e
manipulação suave para quebrar as sinéquias
vaginais foram altamente bem-sucedidos. Melhoria
significativa foi observada por 27 de 29

Fator de risco Vaginal Synechiae P crônica vulvovaginal após 4De 21 mulheres com
Total No. mulheres com doença GVH- 8 semanas de tratamento. disppa
Número com
Doença esclerótica GVH 6 6 .017 reunia, 16 anos retomou a atividade sexual.
Infusão de linfócitos de doador Em 2003, Spinelli et al7 relataram receberam transplante de medula
15 8 1,0 que 25% das 213 mulheres que óssea foram
Segundo transplante 5 3 .27 entre 1980 e 1999, desenvolveu doença GVH genital
Três ou mais locais envolvidos com a facilidade. Usando um sistema de 22% e 12% dessas mulheres,
doença GVH classificação que ele idealizou, 66%, respectivamente, tinham
22 13,21
Uso de estrogênio 11 6 1,0 GVH, enxerto-versus-hospedeiro. coorte de 266 pacientes do sexo feminino que
doença GVH genital leve, moderada e grave. Na apresentaram hemato

VOL. 110, NO. 5, NOVEMBRO 2007 Stratton et al Doença Vulvovaginal Enxerto-Versus-Hospedeiro 1047

transplante de células-tronco poéticas ou foram observamos que a sensibilidade na abertura da

acompanhados para doença GVH crônica no NIH de
1999 a 2006, 29 (11%) foram diagnosticados com
doença GVH crônica genital. Como vimos
principalmente encaminhamentos de pacientes com
sintomas, isso provavelmente é uma subestimativa
da verdadeira prevalência da doença. Doença GVH
vulvovaginal leve, moderada e grave foi observada
inicialmente em 31%, 41% e 28%, respectivamente,
com quase metade desenvolvendo doença grave. A
taxa mais elevada de doença GVH genital moderada
ou grave pode ser esperada em mulheres após o
transplante de células-tronco do sangue periférico,
porque esse risco aumentado também foi relatado
por Zantomio et al.8
Ao contrário de Spinelli, não incluímos a
leucoceratose como um sinal de doença GVH
vulvovaginal. Leukokerato sis levantou
preocupações sobre doenças relacionadas ao vírus
do papiloma humano (HPV), que, por meio de testes
citológicos e de HPV, confirmaram universalmente a
coexistência de doenças relacionadas ao HPV nesta
coorte.
Na série atual, todos, exceto um, apresentavam
aberturas da glândula vulvar sensível, semelhante
ao observado na síndrome de tibulite vulvar. 10
Aberturas sensíveis da glândula vulvar causam
dispareunia introital e, às vezes, estão associadas a
outras doenças vulvares inflamatórias crônicas,
como o líquen escleroso. Curiosamente,
glândula vulvar desapareceu quando o eritema, as
erosões e as fissuras se resolveram, mas
continuaram naquelas com alterações vaginais
fibróticas.
Como os glicocorticóides tópicos superpotentes
trataram com sucesso a doença GVH cutânea e o
líquen plano erosivo vulvovaginal, prescrevemos
pomada de propionato de clo-betasol 0,05%. A base
da pomada é petrolatum branco, não contém
conservantes ou álcool e, portanto, não causa ardor
quando aplicada em mucosa inflamada ou erodida.
Diminuímos a frequência de aplicação assim que
houve uma resposta favorável para evitar causar
atrofia da mucosa, eritema de rebote e colonização /
superinfecção por Candida. Ninguém desenvolveu
infecções por Candida. Embora o clobetasol tenha
proporcionado alívio sintomático, revertido a
resposta inflamatória e cicatrizado eroções e
fissuras, somente após a adição de estrogênio a
mucosa se tornou mais espessa e flexível.
A doença GVH vulvar foi tratada com algum
sucesso usando triancinolona e clobetasol duas
vezes por semana7 e tacrolimus tópico para doença
vulvar moderada.14 Spinelli et al's7 era esperada
experiência relatando resultados insatisfatórios no
tratamento dos sintomas vulvares apenas com
estrogênio porque o estrogênio tem efeitos
antiinflamatórios insuficientes.
Muitos anos depois de Corson et al 6 doença de
GVH vaginal relatada pela primeira vez, os relatos
de caso enfocaram principalmente a cicatriz vaginal
e a necessidade de cirurgia
para hematocolpos.15–17 Tratamos com sucesso as
sinéquias vaginais usando dilatadores vaginais
revestidos com estrogênio tópico e clobetasol. Este
regime permitiu às mulheres evitar a cirurgia e
retomar a atividade sexual. Aquelas que usaram o
anel vaginal de estradiol foram capazes de ter
relações sexuais com mais conforto. Nossa
experiência bem-sucedida combinando estrogênios
com glicocorticóides tópicos e dilatadores é
semelhante à de Zantomio et al.8
O tratamento com estrogênio, porque a maioria
das mulheres apresentava falência ovariana
prematura, foi uma parte importante do sucesso do
tratamento dos sintomas vulvares. Como o
estrogênio oral na pós-menopausa parece aumentar
o risco de câncer de mama e eventos
cardiovasculares,18,19 prescrevemos estrogênio tópico
em baixas doses. Naquelas sem contra-indicações,
o uso de estrogênios e progestágenos contínuos (em
vez de cíclicos) pode ser importante na prevenção
de hematocolpos, evitando a eliminação cíclica do
endométrio.
As mulheres que estudamos eram homogêneas
porque quase todas receberam transplante de
células-tronco periféricas mobilizadas com G-CSF,
predominantemente após condicionamento não
mieloablativo à base de ciclofosfamida e fludarabina.
Nossa coorte teve indicações mais amplas para o
transplante de células-tronco hematopoéticas do que
1048 Stratton et al Doença Vulvovaginal do Enxerto-Versus-Hospedeiro OBSTETRÍCIA E GINECOLOGIA
o diagnóstico ativo seguido de terapia local com
glicocorticóides tópicos superpotentes e estrogênio
pode evitar a necessidade de intervenção cirúrgica.
REFERÊNCIAS
1. Bhushan V, Collins Jr. RH Chronic graft-vs-host disease.
JAMA 2003; 290: 2599–603.
2. Flores ME, Parker PM, Johnston LJ, Matos AV, Storer B,
Bensinger WI, et al. Comparação da doença do enxerto
contra o hospedeiro crônica após o transplante de células-
tronco do sangue periférico versus medula óssea em
receptores alogênicos: seguimento de longo prazo de um
ensaio randomizado. Blood 2002; 100: 415–9.
3. Pavletic ZS, Bispo MR, Tarantolo SR, Martin-Algarra S,
Bierman PJ, Vose JM, et al. Recuperação hematopoiética
após o transplante alogênico de células-tronco do sangue em
comparação com o transplante de medula óssea em
pacientes com doenças hematológicas malignas. J Clin Oncol
1997; 15: 1608–16.
4. Eapen M, Horowitz MM, Klein JP, Champlin RE, Loberiza FR
Jr, Ringden O, et al. Maior mortalidade após transplante de
sangue periférico alogênico em comparação com medula
óssea em crianças e adolescentes: Comitê de Trabalho de
Fontes Alternativas de Células-Tronco e Histocompatibilidade
do Registro Internacional de Transplante de Medula Óssea. J
Clin Oncol 2004; 22: 4872–80.
Spinelli et al.7 mas recebeu agentes preparativos
semelhantes e tratamentos de imunossupressão
pós-transplante. Mesmo aquelas mulheres que usam
eletroforese extra corpórea para tratar a doença
GVH fibrótica crônica freqüentemente desenvolvem
sinéquias vaginais.
Não está claro quando as mulheres
desenvolveram os primeiros sintomas vulvares e
vaginais, porque os sintomas relacionados à
ginecologia são freqüentemente subestimados ou
mesmo ignorados pela maioria das pacientes e seus
cuidadores. Similarmente a Spiryda et al 14 e Spinelli
et al,7 descobrimos que as sinéquias vaginais eram
precedidas por sintomas vulvares, o que reforça a
importância de perguntar sobre as queixas vulvares
durante o acompanhamento de rotina da doença
GVH crônica. Tanto a nossa experiência quanto a de
Zantomio et al8 sugerem que a doença GVH crônica
genital feminina é uma complicação tardia.
Examinamos e tratamos 29 mulheres com
doença GVH crônica da mucosa vulvovaginal, com
problemas como dor, erosões, aderências e
hematocolpos. A doença GVH crônica vulvovaginal
pode se desenvolver apesar do uso de
imunossupressão sistêmica e parece começar com a
vulvar seguida por envolvimento vaginal em
algumas. Desenvolvemos uma abordagem
sistemática para avaliação, tratamento e
acompanhamento desses pacientes. Pessoas com
doença esclerótica podem ter maior risco de ter
sinéquias vaginais. Nossa experiência sugere que o
profissional
5. Stem Cell Trialists 'Collaborative Group. Células-tronco do
sangue periférico alogênico em comparação com o
transplante de medula óssea no manejo de malignidades
hematológicas: uma meta-análise de dados de pacientes
individuais de nove ensaios clínicos randomizados. J Clin
Oncol 2005; 23: 5074–87.
6. Corson SL, Sullivan K, Batzer F, agosto C, Storb R, Thomas
ED. Manifestações ginecológicas da doença do enxerto
contra o hospedeiro crônica. Obstet Gynecol 1982; 60: 488 ±
92.
7. Spinelli S, Chiodi S, Costantini S, Van Lint MT, Raiola AM,
Ravera GB, et al. Doença do enxerto contra o hospedeiro do
trato genital feminino após transplante de medula óssea
alogênico. Haemato logica 2003; 88: 1163–8.
8. Zantomio D, Grigg AP, Macgregor L, Panek-Hudson Y, Szer J,
Ayton R. Doença do enxerto-contra-hospedeiro do trato
genital feminino: incidência, fatores de risco e
recomendações para o manejo. Bone Marrow Transplant
2006; 38: 567–72.
9. Prussick R, Horn TD, Wilson WH, Turner MC. Erupção
característica associada à quimioterapia com ifosfamida,
carboplatina e etoposídeo após pré-tratamento com
interleucina-1 alfa recombinante. J Am Acad Dermatol 1996;
35: 705 ± 9.
10. Marinoff SC, Turner ML. Síndrome de vestibulite vulvar. Der
matol Clin 1992; 10: 435–44.
11. Slavin S. Doença do enxerto contra o hospedeiro, o efeito do
enxerto contra a leucemia e quimerismo misto após o
 transplante de células-tronco não mieloablativas. Int J
Hematol 2003; 78: 195–207.
12. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR,
Lee SJ, et al. Projeto de desenvolvimento de consenso do
National Institutes of Health sobre critérios para ensaios
clínicos em doença crônica do enxerto versus hospedeiro: I.
Relatório do grupo de trabalho de diagnóstico e
estadiamento. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 945 ±
56.
13. Shulman HM, Kleiner D, Lee SJ, Morton T, Pavletic SZ,
Farmer E, et al. Diagnóstico histopatológico de doença do
enxerto versus hospedeiro crônica: Projeto de
Desenvolvimento de Consenso do National Institutes of
Health sobre os Critérios para Ensaios Clínicos em Doença
Crônica do Enxerto contra o Hospedeiro: II. Relatório do
Grupo de Trabalho de Patologia. Biol Blood Marrow
Transplant 2006; 12: 31–47.
14. Spiryda LB, Laufer MR, Soiffer RJ, Antin JA. Doença do
enxerto contra hospedeiro da vulva e / ou vagina: diagnóstico
e tratamento. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9: 760 ± 5.
VOL. 110, NO. 5, NOVEMBRO 2007 Stratton et al Doença Vulvovaginal Enxerto-Versus-Hospedeiro 1049
15. Yanai N, Shufaro Y, ou R, Meirow D. Obstrução do trato de
saída vaginal por reação enxerto-contra-hospedeiro. Bone
Marrow Trans plant 1999; 24: 811–2.
16. DeLord C, Treleaven J, Shepherd J, Saso R, Powles RL.
Estenose vaginal após transplante de medula óssea
alogênica para leucemia mieloide aguda. Bone Marrow
Transplant 1999; 23: 523 ± 5.
17. Gossett DR, Montz FJ, Bristow RE. Massa cística paracervical
como uma sequela incomum da doença do enxerto contra o
hospedeiro. Um relato de caso. J Reprod Med 2002; 47: 600–
2.
18. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ,
Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Riscos e benefícios do
estrogênio mais progesterona em mulheres pós-
menopáusicas saudáveis: principais resultados do ensaio
clínico controlado randomizado da Women's Health Initiative.
JAMA 2002; 288: 321–33.
19. Barrett-Connor E, Grady D, Stefanick ML. A ascensão e
queda da terapia hormonal da menopausa. Annu Rev Public
Health 2005; 26: 115–40.