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Biologia Atual
pesquisar; é o que me empolga na ciência e
acho que me dá um nível de satisfação que os
projetos de coleta de mais dados não dariam. Mas
isso sou só eu, e acho que todas essas abordagens
são importantes e válidas. Eu não gostaria que o
trabalho mais focado e baseado em hipóteses
fosse abandonado por estudos de 'big data' e me
preocupo um pouco que seja mais fácil em estudos
de coleta de dados desenvolver e marcar os tipos
de marcos que podem ser usados como um proxy
para o sucesso. Portanto, precisamos ter muito
cuidado para entender e avaliar o valor de todas as
pesquisas e fundos
adequadamente. Dito isso, estou muito empolgado
com alguns dos insights que estão começando a
surgir dos projetos de 'big data', e talvez eu me
converta para trabalhar neles em algum momento
também.
Qual aspecto da ciência, sua área ou
em geral, você gostaria que o público em
geral soubesse mais?
Eu gostaria que o público em geral soubesse
mais sobre todos os aspectos da ciência e
se sentisse mais confortável com isso. Há
alguns programas excelentes para TV e rádio,
mas eu me pergunto se eles estão realmente
alcançando a maioria das pessoas, ou apenas
tocando para os convertidos. Seria ótimo se a
ciência fosse integrada às novelas de uma
maneira que fizesse parecer normal ser um
cientista ou se interessar por ciência – muito
mais parte da vida cotidiana. Eu sempre gosto de
dar palestras leigas ou me comunicar com o
público.
Geralmente, recebo comentários sobre como
é incrível que eu seja bastante 'normal'. Acho
que isso é um elogio, mas nos diz que as pessoas
em geral pensam que os cientistas são criaturas
estranhas que geralmente é melhor evitar. Seria
bom quebrar isso um pouco.
Outra questão que me preocupa é
a enorme quantidade de desinformação que está
na imprensa, especialmente sobre questões de
saúde. Quase todos os dias vemos outro artigo
sobre algo que causará câncer – torradas, café,
salsichas. O problema é que as pessoas ficam
imunes às orientações sobre questões de saúde e
depois não dão atenção a conselhos bem
fundamentados, como parar de fumar e emagrecer.
É uma pena porque acho importante que as
pessoas confiem e acreditem nos cientistas – caso
contrário, qual é o objetivo de nós?
The Francis Crick Institute, 1 Midland Road,
Londres NW1 1AT, Reino Unido.
E-mail: karen.vousden@crick.ac.uk
R770 Current Biology 28, R761–R783, 23 de julho de 2018 © 2018 Elsevier Ltd.
Guia rápido
Toxoplasma gondii
Joshua A. Kochanowsky1
e Anita A. Koshy2,*
O que é Toxoplasma gondii?
O Toxoplasma gondii é um protozoário
intracelular obrigatório, o que significa que o T.
gondii é um eucarioto unicelular que sobrevive
vivendo em células hospedeiras. O T. gondii
pertence à família Apicomplexa, que inclui outros
protozoários, como as espécies Plasmodium ,
agentes causadores da malária, e Cryptosporidium,
uma causa comum de doenças diarreicas na
infância. Todos os Apicomplexa têm organelas
únicas em uma extremidade da célula - a
extremidade apical - que são usadas para a invasão
da célula hospedeira. Alguns Apicomplexa, como
o T. gondii e o Plasmodium
espécies, também possuem um apicoplasto –
uma organela única derivada de algas que é
dedicada a funções metabólicas específicas,
como a síntese de ácidos graxos.
Que tipo de ciclo de vida o T. gondii
tenho? O ciclo de vida do T. gondii tem fases
sexuais e assexuadas. O ciclo de vida sexual
ocorre apenas em gatos, que são, portanto,
referidos como o 'definitivo'
hospedeiros para T. gondii. No epitélio
intestinal do gato, o T. gondii diferencia-se em
gametócitos masculinos e femininos permitindo a
reprodução sexuada (assim, em um gato infectado
com duas cepas de T. gondii, pode ocorrer
recombinação genética).
Em última análise, os gatos com infecções
primárias podem eliminar milhões de oócitos, que
contêm quatro esporozoítos haploides. Ainda não
sabemos o que torna o epitélio intestinal de gato
tão especial, mas métodos para cultivar epitélio
intestinal de gato em laboratório estão sendo
desenvolvidos e podem permitir que os
pesquisadores abordem essa questão.
Além de seu hospedeiro definitivo, o T.
gondii pode infectar naturalmente uma
ampla gama de hospedeiros intermediários de
sangue quente, variando de pássaros a humanos
e roedores. Em hospedeiros intermediários, T. gondii
sofre replicação assexuada, o que significa que
os parasitas simplesmente replicam seu genoma
haploide e se dividem em duas células filhas. Este
processo é conhecido como endodiogenia e é
ligeiramente diferente da divisão celular eucariótica
típica. Na endodiogenia, duas células-filhas se
formam dentro da célula-mãe, que eventualmente
Revista
se dissolve à medida que as células filhas
se formam e se separam completamente. O
taquizoíto é a forma haplóide de replicação
rápida que se dissemina por todo o hospedeiro
e para a qual a resposta imune é geralmente
direcionada. Em tecidos e tipos de células
específicos, os taquizoítos se convertem em
bradizoítos – uma forma de replicação lenta
que produz cistos. Os cistos contêm muitos
bradizoítos e parecem evadir a resposta imune,
permitindo assim que o T. gondii estabeleça
uma infecção persistente por toda a vida do
hospedeiro. Em humanos, o T. gondii encista
e persiste no cérebro e no músculo cardíaco e
esquelético. Tanto em roedores como em
humanos, o cérebro é o principal órgão de
encistamento. Hospedeiros definitivos ou
intermediários são infectados pela ingestão de
alimentos ou água contaminados com oocistos ou
cistos teciduais. Além disso, em humanos, o T.
gondii pode ser transmitido da mãe para o feto
(infecção congênita) e por meio de transplantes de
órgãos contaminados (coração).
Como o T. gondii entra e sobrevive nas células
hospedeiras? O T. gondii invade as células
hospedeiras inserindo sua chamada “maquinaria
de invasão” na membrana plasmática da célula
hospedeira. Ao contrário de seu primo Plasmodium,
o T. gondii não requer um receptor ou proteína
específica do hospedeiro para invadir, o que
explica por que é capaz de invadir qualquer célula
hospedeira nucleada in vitro. Durante a invasão,
T. gondii
entra na célula hospedeira enquanto arrasta
a membrana hospedeira com ela. Ao fazer
isso, o parasita fica cercado pelas membranas
do hospedeiro e estabelece um vacúolo
parasitófero - o nicho intracelular no qual o T.
gondii
então se replica assexuadamente. A maquinaria de
invasão está alojada em várias organelas secretoras
chamadas micronemas e róptrias (Figura 1).
Enquanto os micronemas abrigam principalmente
proteínas necessárias para a invasão e motilidade
extracelular, as róptrias contêm proteínas
necessárias para a invasão, bem como para a
manipulação da célula hospedeira (as chamadas
proteínas 'efetoras'). As proteínas efetoras de
róptria parecem ser principalmente liberadas na
célula hospedeira no momento da invasão.
Um terceiro tipo de organela secretora em
T. gondii são os grânulos densos.
Estes contêm diferentes sortimentos de
proteínas secretadas que podem ser liberadas
na célula hospedeira no momento da invasão ou
após o estabelecimento do vacúolo parasitófero.
Algumas das proteínas secretadas pelas róptrias
e
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Revista
grânulos densos decoram a parte externa do
vacúolo parasitófero, enquanto outros permanecem
dentro do vacúolo para desempenhar um papel
organizacional, incluindo o estabelecimento de uma
rede tubular que permite ao parasita acessar o
citoplasma da célula hospedeira.
Que tipos de sintomas o T. gondii pode
causa? Em humanos com intactos e
respostas imunes bem desenvolvidas, acredita-se
que a grande maioria das infecções por T. gondii
seja assintomática ou produza uma doença leve
semelhante à gripe no momento da infecção.
infecção aguda. A maioria das doenças
sintomáticas causadas por T. gondii está
relacionada ao tropismo do parasita pelo
cérebro e à sua persistência e ocorre
principalmente em indivíduos imunodeficientes,
como fetos não nascidos ou pacientes com AIDS.
Em pessoas com sistema imunológico intacto, o
T. gondii pode, em casos raros, causar uma
doença semelhante à mononucleose e/ou uma
infecção do
retina, que em termos de desenvolvimento é
uma ramificação do cérebro. Embora as
deficiências imunológicas predisponham claramente
os pacientes à toxoplasmose sintomática, evidências
emergentes sugerem que o genótipo da cepa
infectante também pode desempenhar um papel na
condução dos resultados clínicos.
T. gondii é composto por mais de 15 genótipos
geneticamente distintos, que podem ser organizados
em 6 clados. Historicamente, as linhagens mais
bem estudadas e caracterizadas são chamadas de
tipo I, II e III (haplótipos 1, 2 e 3, respectivamente).
Esses três tipos de cepas foram primeiro
segregados por grandes diferenças na virulência
aguda em camundongos, sendo as cepas do tipo I
completamente letais, as cepas do tipo II sendo
moderadamente letais e as cepas do tipo III
mostrando pouca letalidade. Em camundongos, as
diferenças na virulência aguda
foram mapeados para alelos polimórficos que
codificam proteínas efetoras secretadas pelas
róptrias. Quão diferente T. gondii
estirpes que influenciam a doença humana é
mal compreendido neste momento.
Como o T. gondii entra no cérebro e quais
células ele infecta?
O T. gondii provavelmente entra no cérebro
através da vasculatura. Como as células
endoteliais capilares cerebrais são unidas por
junções apertadas, o T. gondii deve ter um
mecanismo para atravessar essa chamada
barreira hematoencefálica. Três mecanismos
foram propostos para explicar como o T. gondii
atravessa a barreira hematoencefálica: entrada
paracelular; transcelular
UMA
Rhoptry
Denso Micronema
grânulos
ROPs
Mudança
junção
Célula hospedeira
Figura 1. Invasão da célula hospedeira e estabelecimento de nicho intracelular para Toxoplasma
gondii envolve proteínas secretadas de organelas parasitas distintas.
(A) Para invadir uma célula, o Toxoplasma usa proteínas secretadas por duas organelas chamadas micronemas e
róptrias. Essas proteínas secretadas formam a junção móvel, que permite que o parasita entre na célula enquanto
arrasta a membrana do hospedeiro em torno de si, de modo a estabelecer o vacúolo parasitófago. (B) Após a entrada, o
vacúolo parasitóforo é decorado por ROPs
proteínas) e um terceiro conjunto de proteínas secretadas chamadas proteínas de grânulos densos, ou GRAs. Alguns
ROPs e GRAs também se localizam no citoplasma ou núcleo da célula hospedeira, onde podem alterar a sinalização e
a expressão da célula hospedeira (não mostrado).
entrada; ou entrada através de uma célula imune
infectada. Embora o T. gondii seja capaz de
infectar qualquer célula nucleada in vitro - incluindo
neurônios e glia (células cerebrais não neuronais)
- dados recentes sugerem que o T. gondii infecta
principalmente e persiste em neurônios durante in
vivo
infecção. Quais fatores impulsionam a interação
preferencial do T. gondii com os neurônios
permanecem desconhecidos neste momento.
O que o T. gondii faz com o cérebro?
Isso realmente afeta o comportamento?
Em roedores imunocompetentes, vários estudos
de diferentes laboratórios mostraram que a
infecção por T. gondii pode afetar o comportamento.
Os efeitos comportamentais variam desde a
diminuição da evitação da urina do gato (um
predador) até a redução geral dos níveis de
ansiedade. Vários mecanismos foram propostos
para explicar essa mudança no comportamento dos
roedores: incluem os neurônios específicos que
estão infectados com cistos; alterações nos circuitos
secundários à inflamação no cérebro; e alterações
nos níveis hormonais sistêmicos. Atualmente,
nenhum mecanismo definitivo foi estabelecido,
embora a identificação de alterações comportamentais
em camundongos infectados com uma cepa não
persistente de T. gondii
(ou seja, um que não foi observado para formar
cistos no cérebro) sugere que a localização do cisto
não conduz as mudanças comportamentais.
Embora vários grupos tenham identificado
mudanças comportamentais em roedores
infectados com T. gondii, os dados sobre se
T. gondii provoca mudanças comportamentais
em humanos são muito menos consistentes.
Alguns pesquisadores notaram que a
soropositividade para T. gondii
Current Biology 28, R761–R783, 23 de julho de 2018 R771
B
GRAs
ROPs
Vacúolo parasitóforo
Biologia Atual
(isto é, a presença de antígenos do
parasita no sangue que sugerem infecção
prévia com T. gondii) é enriquecida em condições
que variam de esquizofrenia a doença de Parkinson
e doença de Alzheimer. Por outro lado, outros
pesquisadores não encontraram associação entre
a soropositividade do T. gondii e a cognição. Além
disso, a prevalência de muitos distúrbios relatados
como relacionados à soropositividade para T. gondii
(por exemplo, esquizofrenia) mostra a mesma
prevalência em países com alta e baixa
soropositividade para T. gondii . Em resumo, por
enquanto, a ligação entre T. gondii
infecção e mudanças no comportamento
humano é inconsistente.
Onde posso saber mais?
Blader, IJ, Coleman, BL, Chen, CT e Gubbels, MJ (2015).
Ciclo lítico do Toxoplasma gondii: 15 anos depois. Anu.
Rev. Microbiol. 69, 463-485.
Hakimi, M.-A., Olias, P., and Sibley, LD (2017).
Efetores de toxoplasma direcionados à sinalização e
transcrição do hospedeiro. Clin. Microbiol. Rev. 30,
615-645.
Ingram, WM, Goodrich, LM, Robey, EA e Eisen, MB
(2013). Camundongos infectados com cepas de
Toxoplasma gondii de baixa virulência perdem sua
aversão inata à urina de gato, mesmo após extensa
eliminação do parasita. PLoS One 8, e75246.
Kannan, G., e Pletnikov, MV (2012). Toxoplasma gondii e
déficits cognitivos na esquizofrenia: uma perspectiva de
modelo animal. Esquizofr. Touro. 38,
1155-1161.
Mendez OA e Koshy, AA (2017). Toxoplasma gondii:
entrada, associação e infl uência fisiológica no sistema
nervoso central. Caminho PLoS. 13, e1006351.
Weiss, LM e Kim, K. (2013). Toxoplasma gondii: O modelo
apicomplexa — Perspectivas e Métodos, Segunda
Edição. (Amsterdã: Elsevier).
1
Departamento de Imunobiologia, Universidade do
Arizona, Tucson, AZ 85721, EUA. 2 Departamento
de Neurologia, Universidade do Arizona, Tucson, AZ
85721, EUA.
E-mail: akoshy@email.arizona.edu