Suspensões Aula 2

TECNOLOGIA FARMACÊUTICA II
SUSPENSÕES: 2
Ana Francisca Bettencourt

E-mail: asimao@ff.ul.pt
Ana Bettencourt_Suspensões_TecFarmII_2022 © 1
SUSPENSÕES
SUMÁRIO
SUSPENSÕES
• Aspetos teóricos (continuação).
• Desenvolvimento. Formulação.
SUSPENSÕES: Aspetos teóricos (continuação)
Aspetos de estabilidade
❑ Sedimentação (Lei de Stokes, limitações)
❑ Suspensões floculadas e defloculadas. Redispersibilidade
❑ Floculação controlada (eletrólitos, polímeros, avaliação)
❑ Efeito do tamanho de partícula
❑ Efeito do crescimento do cristal
❑ Uso de veículos estruturados
❑ Reologia
SUSPENSÕES: Aspetos teóricos
Sedimentação
Lei de Stokes Reduzir Vs?

Aumentar a estabilidade física através da alteração de 1 ou mais
parâmetros:
• Redução do raio das partículas ( tempo e velocidade de agitação;

otimizar os parâmetros de produção)
• Aumento da viscosidade (adição de viscosantes, derivados da
celulose, gomas).
• Diminuir diferença de densidade. Se for zero, não há sedimentação.
Vs = velocidade de sedimentação (ms-2) modificadores de densidade (ex: sorbitol, manitol)
r = raio da particula (m)
g = aceleração da gravidade (ms-2) Limitações à Lei de Stokes
rp = densidade da fase dispersa (FI) (kgm-3) • Para concentrações de sólido superiores a 2%
rf = densidade da fase dispersante (FE) (kgm-3) deve-se usar a equação de Kozenie.
h = viscosidade do meio (Pas)
• Assume-se forma esférica e uniformidade de tamanho.
Suspensões floculadas e defloculadas. Redispersibilidade
Comparação entre suspensões floculadas (“non-caked”) e defloculadas (“caked”)
Propriedades Defloculada Floculada

Partículas Existem em entidades Formam agregados pouco
separadas compactos (flocos)
Velocidade de Lenta Elevada
sedimentaçao
Estrutura do sedimento Compacto Estrutura porosa (scaffold-
like), manutenção do líquido
intersticial
Redispersibilidade Difícil Fácil
Sobrenadante Turvo Limpido
Potencial zeta?
Sistemas defloculados (a,b,c) Sistemas floculados (d,e,f)
• Velocidade de sedimentação • Facil redispersão.

baixa  dosagem uniforme
• Sedimentação rápida: não uniformidade
• Sedimento é compacto e difícil das doses.
de redispersar (“caking”)
FLOCULAÇÃO CONTROLADA? situação ideal

Adaptado de: Billany M, 2002. Suspensions and Emulsions, In: Pharmaceutics:
The Science of Dosage Form
Design, Ed., Aulton ME. 2nd ed., Churchill Livingstone, Philadelphia, PA, pp 334–359.
• Redispersibilidade
• Volume de sedimentação (VSED):
VSED = Vs (hs)/ Vl (hl)
✓ Normalmente varia entre 0 e 1.

✓ Valor da floculada é superior a defloculada?
✓ Valor ideal?
✓ Representação em função do tempo
Fonte: Martin AN, 2006. Coarse Dispersions, In: Martin’s

Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences,
Outros métodos: eletroforese, microscopia Ed., Sinko, PJ, 5th Edition, Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia, PA, pp 499–530.
Grau de floculação:
 = VF/VD = 80/20 = 4
✓ Razão entre o volume de sedimentação da

suspensão floculada (VF) e defloculada (VD)
Adaptado de: Martin AN, 2006. Coarse Dispersions, In: Martin’s

Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences,
Ed., Sinko, PJ, 5th Edition, Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia, PA, pp 499–530.
Floculação controlada (eletrostática)
✓ Pode ser obtida combinando: o tamanho da particula, viscosidade e/ou usando agentes floculantes (eletrólitos,
tensioativos e polímeros).
✓ O primeiro passo na preparação da suspensão é molhar as particulas com tamanho já reduzido, seguindo-se a
✓ adição de agentes suspensores.
✓ Dependendo da carga das partículas e dos tensioativos a suspensão resultante pode ser floculada ou defloculada.
✓ Se for defloculada tem de se adicionar um agente floculante.
Floculação controlada (eletrostática)
Diagrama : floculação controlada de partículas de nitrato de bismuto (III) em suspensão.

Floculante: dihidrogenofosfato de potássio.
• Os floculantes alteram o potencial zeta

• Classes usadas: tensioativos, eletrólitos, hs/hl
polímeros
• Se o potencial zeta for muito elevado o
sistema deflocula (elevada repulsão) potencial zeta
Floculação controlada (polímeros)
Adsorção e floculação com coloides protetores (estabilização estérea)
Modelo dinâmico das interações das suspensões

Estabilização eletrostática e estérea
Efeito do tamanho/distribuição/concentração
✓Tamanho influencia diretamente a sedimentação.
✓Particulas de tamanho muito reduzido: usar floculantes (para

não formar “caking”)
✓> 5 mm, não são adequadas para via parentérica e oftálmica.
✓Tamanho influencia biodisponibilidade.
✓Reduzida polidispersão permite velocidade de sedimentação

controlada.
✓ Suspensões concentradas, elevada interação partícula- Exemplo de distribuição do tamanho de partículas

particula, efeito na viscosidade (aumenta) ou tixotropia.
Efeito do crescimento dos cristais

• “Ostwald ripening”: influencia a sedimentação, estabilidade física,
redispersibilidade, aspeto, biodisponibilidade.
• Distribuição de tamanho varia com o tempo devido à formação de cristais.
• Estratégia: tensioativos ou polímeros coloidais que serão adsorvidos na superfície
da partícula
• Polimorfismo: formas metastáveis (menos estável, mais solúvel)  transição
para forma mais estável (diminui solubilidade, ocorre cristalização).
• Estratégia: usar a forma polimórfica mais estável
Uso de veículos estruturados
• Soluções aquosas de polímeros naturais ou sintéticos (ex., metilcelulose,

carboximetilcelulose sodica, acácia)  agentes viscosantes (emulgentes
secundários)
• Imagem obtida por microscopia ótica de suspensão de Mg(OH)2 com 30% de polimero.
Fonte: Chemical Engineering Science 231(12) DOI:10.1016/j.ces.2020.116274
Reologia
Fatores que influenciam o comportamento reológico:
✓ Fração da fase dispersa
✓ Forma e distribuição de tamanho das particulas
✓ Viscosidade da fase dispersante
✓ Temperatura
Equipamentos?
SUSPENSÕES: Desenvolvimento
• No desenvolvimento de suspensões a preocupação principal centra-se no facto destes sistemas serem

instaveis termodinamicamente.
• Uma suspensão adequada deve:
✓ Permanecer em suspensão o tempo suficiente para ser administrada ao doente

✓ O material suspenso não deve depositar muito rapidamente
✓ Ausência de flutuação de partículas
✓ Ausência de crescimento de cristais
✓ Facilmente redispersa por agitação
✓ Propriedades de escoamento adequadas (a suspensão não pode ser muito viscosa para poder
ser facilmente removida do recipiente ou para fluir pela agulha de uma seringa).
SUSPENSÕES
Formulação das suspensões
• Pré-formulação
• Componentes de uma suspensão: fármaco, sistema
suspenso e veículo suspensor
SUSPENSÕES
Exemplo de fatores a considerar na fase de desenvolvimento (QTPP):
• API (dose, propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas)

• Via de administração
• População alvo
• Dimensão das partículas e área superficial, crescimento de cristais, polimorfismo
• Propriedades físico-químicas dos outros componentes do sistema
• Propriedades de escoamento
• Compatibilidade fármaco-excipiente; material de acondicionamento
• Estabilidade da suspensão
SUSPENSÕES
1. Componentes do sistema suspenso (ou fase interna):

• molhantes
• floculantes,
• defloculantes
• viscosantes
2. Componentes do veiculo suspensor (ou fase externa):

• veículos
• conservantes
• corretores de pH e tampões
• corretores de osmolaridade
• corretores de sabor, odor, cor
SUSPENSÕES: componentes
Molhantes (dispersantes)
Tensioativos (polisorbatos e ésteres de sorbitano), coloides hidrofílicos (goma arábica, goma
adragante, goma xantana, alginatos, derivados da celulose, bentonite, silicate de magnésio e
aluminio, hidróxido de aluminio,), solventes (álcool, glicerina e glicóis)
Componentes do sistema
Floculantes (dispersantes)
Eletrólitos inorgânicos (sais sódicos de acetato, fosfato e citrato); tensioativos (iónicos e não
suspenso (FI)
iónicos), polímeros (amido, alginatos, derivados da celulose, gomas, etc.)
Agentes suspensores
Colóides hidrofílicos, aumentam também a viscosidade.
alginato de sódio, derivados da celulose
Agentes viscosantes, espessantes

Polissacarídeos, celuloses hidrossoluveis, siliccatos hidratados, dióxido de silicone coloidal
Veículos
água, óleos (óleo de milho, óleo de soja),vaselina líquida, sorbitol
veículo suspensor (FE)
Componentes do
Molhantes/humectantes e co-solventes
Tensioativos, coloides hidrofílicos, solventes
Tampões, osmóticos, anti-espuma

citrato de sódio (tampão), cloreto de sódio (isotonicidade)
Estabilizadores
Antioxidantes (BHT, ácido ascórbico, sulfito e metabissulfito de sódio,
vitamina E), quelantes de metais (EDTA, ácido cítrico)
veículo suspensor (FE)
Componentes do
Conservantes
Metil e propilparabeno, álcool benzilico, ácido bórico
Agentes edulcorantes ou modificadores do sabor;

modificadores do cheiro (aromatizantes); corantes
Xarope simples, sorbitol, sacarina
SUSPENSÕES
Desenvolvimento de suspensões
Considerações gerais
- Redução do tamanho das partículas. Controlo das dimensões das

partículas (=> biodisponibilidade, taxa de libertação)
- Molhagem das partículas sólidas
- Agentes suspensores e viscosantes
- Parâmetros do processo: mistura e agitação, homogenização,

temperatura, vácuo…
– Decidir se os sólidos são suspensos por floculação controlada (eletrólitos,

tensioativos) ou adição de sólidos estruturantes (gomas naturais ou
sintéticas).
– Investigar: Incompatibilidades químicas, interações das partículas no

líquido Ana Bettencourt_Suspensões_TecFarmII_2022 © 24
SUSPENSÕES
Estabilidade
• Estabilidade das suspensões: química, física e microbiologica

“Agite antes de usar” para todas as suspensões?
Fármaco e adjuvantes devem manter Estabilidade Química:

• Estrutural
• Não interagir entre si
• Não interagir com recipientes e medidas
• Identificar produtos de degradação
• Estabilidade durante o prazo de validade. Condições, temperatura, armazenamento, luz, pH
Instabilidade física e/ou química – preparação extemporânea
SUSPENSÕES
Estabilidade
Estabilidade física (incluindo estéreis)

•Redispersibilidade
•Crescimento de cristais ou alterações na distribuição de tamanho das partículas
•Seringabilidade (passagem através da agulha)
•pH
Estabilidade deve ser avaliada:

•Ciclos de temperatura de congelação / descongelação
•Centrifugação
•Testes simuladores de transporte (shipping test): testes de vibração, agitação e impacto
SUSPENSÕES
Estabilidade
Estabilidade biológica
Manutenção da carga microbiana em níveis aceitáveis (dentro dos limites) ou manutenção da
esterilidade (se estéril)
Conservação: pode ser apropriado a inclusão de conservante (por exemplo, quando forem utilizadas substâncias
de origem natural)
Fontes de contaminação: ar e água, matérias-primas, equipamento, pessoal, consumidor

•Conservantes microbiológicos e agentes quelantes
•Efeitos dos componentes da formulação na atividade do conservante: pH, coeficiente de partilha, adsorção,
produção e embalagem, carga biológica
•Avaliação da sua eficácia
•Embalagem e armazenamento

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TECNOLOGIA FARMACÊUTICA II

Ana Francisca Bettencourt

❑ Sedimentação (Lei de Stokes, limitações)

❑ Suspensões floculadas e defloculadas. Redispersibilidade

❑ Floculação controlada (eletrólitos, polímeros, avaliação)

❑ Efeito do tamanho de partícula

❑ Efeito do crescimento do cristal

❑ Uso de veículos estruturados

Lei de Stokes Reduzir Vs?

• Redução do raio das partículas ( tempo e velocidade de agitação;

Suspensões floculadas e defloculadas. Redispersibilidade

Comparação entre suspensões floculadas (“non-caked”) e defloculadas (“caked”)

Propriedades Defloculada Floculada

Suspensões floculadas e defloculadas. Redispersibilidade

Sistemas defloculados (a,b,c) Sistemas floculados (d,e,f)

• Velocidade de sedimentação • Facil redispersão.

FLOCULAÇÃO CONTROLADA? situação ideal

Suspensões floculadas e defloculadas. Redispersibilidade

VSED = Vs (hs)/ Vl (hl)

✓ Normalmente varia entre 0 e 1.

Fonte: Martin AN, 2006. Coarse Dispersions, In: Martin’s

Suspensões floculadas e defloculadas. Redispersibilidade

✓ Razão entre o volume de sedimentação da

Adaptado de: Martin AN, 2006. Coarse Dispersions, In: Martin’s

Floculação controlada (eletrostática)

✓ Se for defloculada tem de se adicionar um agente floculante.

Floculação controlada (eletrostática)

Diagrama : floculação controlada de partículas de nitrato de bismuto (III) em suspensão.

• Os floculantes alteram o potencial zeta

Floculação controlada (polímeros)

Adsorção e floculação com coloides protetores (estabilização estérea)

Modelo dinâmico das interações das suspensões

✓Tamanho influencia diretamente a sedimentação.

✓Particulas de tamanho muito reduzido: usar floculantes (para

✓> 5 mm, não são adequadas para via parentérica e oftálmica.

✓Tamanho influencia biodisponibilidade.

✓Reduzida polidispersão permite velocidade de sedimentação

✓ Suspensões concentradas, elevada interação partícula- Exemplo de distribuição do tamanho de partículas

Efeito do crescimento dos cristais

Uso de veículos estruturados

• Soluções aquosas de polímeros naturais ou sintéticos (ex., metilcelulose,

Fonte: Chemical Engineering Science 231(12) DOI:10.1016/j.ces.2020.116274

Fatores que influenciam o comportamento reológico:

✓ Fração da fase dispersa

✓ Forma e distribuição de tamanho das particulas

✓ Viscosidade da fase dispersante

• No desenvolvimento de suspensões a preocupação principal centra-se no facto destes sistemas serem

• Uma suspensão adequada deve:

✓ Permanecer em suspensão o tempo suficiente para ser administrada ao doente

Formulação das suspensões

Formulação das suspensões

Formulação das suspensões

Exemplo de fatores a considerar na fase de desenvolvimento (QTPP):

• API (dose, propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas)

Formulação das suspensões

1. Componentes do sistema suspenso (ou fase interna):

2. Componentes do veiculo suspensor (ou fase externa):

iónicos), polímeros (amido, alginatos, derivados da celulose, gomas, etc.)

Agentes viscosantes, espessantes

Tampões, osmóticos, anti-espuma

Agentes edulcorantes ou modificadores do sabor;

- Redução do tamanho das partículas. Controlo das dimensões das

- Molhagem das partículas sólidas