UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

FACULDADE DE FARMÁCIA
FARMACOTÉCNICA I - NOTURNO

Formas Farmacêuticas Sólidas:

Pós e Granulados

Profa. Aline Fraga

Profª Ana Lúcia Villa
2023-2
 Características Estruturais

Arranjo Arranjo
molecular molecular
desordenado ordenado

Polimorfismo:
Propriedades diferentes que as Arranjos estruturais diferentes de
cristalinas, não apresentam ponto de uma mesmo molécula.
fusão (não há rede cristalina) → Maior
solubilidade.
A maioria dos fármacos exibe
polimorfismo estrutural. 2
Estado Sólido na Indústria Farmacêutica: Uma Breve Revisão
Prado, L. D.;* Rocha, H. V. A
http://www.uff.br/rvq
 O que pode alterar o arranjo estrutural:
Polimorfismo
• Arranjos estruturais diferentes de uma mesmo molécula → alterações

significativas das propriedades de um sólido:

– PF= temperatura de desestruturação da rede cristalina.
– Moagem e compactação/compressibilidade=facilidade de quebra da
estrutura
– Dissolução=formas estáveis,
ponto de fusão alto,
retículo forte → baixa velocidade de dissolução

Estabilidade Biodisponibilidade “Manufacturability”

3
 Não confunda com Pseudopolimorfismo
• Hidratos e solvatos: durante o processo de cristalização,
moléculas do solvente ficam retidas no retículo cristalino –
cristais apresentam propriedades diferentes que a forma
anidra. Solubilidade?
Anidro x Hidrato

Estado Sólido na Indústria

Farmacêutica: Uma Breve Revisão
Prado, L. D.;* Rocha, H. V. A
http://www.uff.br/rvq
4
*Diferentes hábitos de um
mesmo composto não
necessariamente significa que se
trata de polimorfos diferentes,
uma vez que o termo
polimorfismo se refere às
diferenças em relação à estrutura
interna do cristal.
5
 Parâmetro importante para o estudo de Forma
Farmacêutica sólida: Tamanho de partícula
Importância
• Importante para obtenção de formulações otimizadas e
fabricação de medicamentos eficazes;
• Equipamentos controlam por enchimento volumétrico a
quantidade de fármaco (e demais excipientes)incorporados ao
comprimido ou cápsula;

Estabilidade Biodisponibilidade “Manufacturability”

6
 Técnicas para reduzir o Tamanho de
partícula
• Cominuição (Redução):
– processo de propagação da quebra, no qual, por meio de aplicação de uma
força localizada, são produzidas tensões nas partículas capazes de provocar
ruptura dos pontos de ligação levando a quebra ou rachaduras.

• Moagem (Métodos de redução do tamanho)

– Método por Cortes: moinho de facas

7
 Técnicas para reduzir o Tamanho de
partícula
• Método por Compressão (gral e pistilo, moinho de
rolos)

Moinho de rolos
Moinho de almofariz (Pequena escala)
(Pequena escala)

8
 Tamanho de partícula (tenuidade)
• Impacto (moinho de martelos, vibratório)

Moinho de Martelo Moinho de Vibração

9
 Tamanho de partícula (tenuidade)

• Atrito (rolos)

10
 Tamanho de partícula (tenuidade)

• Combinam Atrito e Impacto: bolas, energia fluida,

pinos

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 Redução do tamanho de partículas
• Energia fluida → Micronizadores por ar comprimido: o
equipamento tem uma turbina que produz um jato de ar em
alta velocidade que arrasta as partículas e quando estas atingem
um anteparo quebram em partículas menores.
• Alimentado por partículas de 20 a 100 mesh;
• Gera partículas de 1 a 20 micra.

Sulfadiazina de prata micronizada

12
 Redução do tamanho de partículas
• Moinho de Pinos: Estes incluem os
moinhos de pinos, em que dois discos com pinos proximamente
espaçados giram um contra o outro em altas velocidades.

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 Diferença dos métodos para Redução de partícula

Método de Corte (moinho de facas)

Método por Compressão

Método por Impacto

Método por Impacto/atrito 14

 Redução do tamanho de partículas
– Spray drying: solução do fármaco é aspergida dentro de
uma câmara de secagem sob uma corrente de ar quente e
seco que evapora o solvente das gotículas formando
partículas.

Produto é nebulizado e seco: o pó obtido tem

aparência uniforme, forma de esferas ocas. A
medida que a gotícula entra na corrente de ar
aquecido é seca pelo lado externo formando uma
crosta externa e o líquido remanescente no interior
evapora formando um orifício na esfera.

15
 Como selecionar o método?
– custo do processo, tamanho de partícula requerido, propriedades das
partículas a serem modificadas (dureza, resistência, fiabilidade,
abrasividade).

– Distribuição de tamanho das partículas: equilibrada-normal com

diâmetros de partículas distribuídas de forma equivalentes

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 Distribuição de tamanho das partículas
Particulas de pequenas
dimensões
Designação do pó Abertura de % Abertura de
malha (m) malha (m)
Pó grosseiro 850 60 425
Pó mediamente 425 60 250
grosseiro
Pó fino 180 60 125
Pó muito fino 125 100 125

➢ Determinação do grau de tenuidade (granulometria):

• Fixar a percentagem máxima de partículas de pequenas dimensões que poderá
conter.
• A classificação de um pó deverá ser feita em referência a 2 tamises padronizados
 classificação consistente e precisa dos pós
17
 Análise de tamanho de partícula
• Como selecionar o método de análise:

– instrumentos previamente existentes no laboratório,

informação que se procura sobre a distribuição de

tamanho (intervalo de tamanho), rapidez na análise e

custo.

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 Análise de tamanho de partícula

• Tamisação:

diâmetro da peneira
Info necessárias: n° de malhas / área
Partículas de várias formas Abertura dos fios
Diâmetro do fio

• Dispersão de luz laser

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 Análise de tamanho de partícula
• Microscopia;

• Variação no sinal elétrico (contador Coulter; suspensão)

20
 Operação unitária importante na
forma farmacêutica sólida
MISTURA
Importância:
Poucos produtos farmacêuticos são constituídos por apenas um
componente.

21
 Tipos de Mistura
– Convecção: transferências de grupos de partículas para outra
região; misturador de palhetas e pás;
– Cisalhamento: deslocamento do material em forma de camadas,
as quais deslizam uma sobre as outras, que pode ocorrer em
misturadores por tombamento, e há um gradiente na velocidade
das diferentes camadas formadas; misturadores de alto
cisalhamento/deslizamento instável;
– Difusão: mistura aleatória, deslizamento ou fluxo do leito de pós
e ocupação de um volume maior, com o movimento individual
das partículas, em que uma camada de partículas que está em
repouso é forçada a se movimentar/fluir, aumenta o volume por
diminuição do empacotamento possibilitando as partículas
caírem por força gravitacional com baixa velocidade de mistura.

22
 Equipamento para realizar Mistura:

Misturador em “V”

Este equipamento utiliza a técnica de tombamento dos materiais para

produzir a homogeneização , caracterizada por uma predominância de
23
movimento de cisalhamento aliado a movimentos de difusão das partículas.
 Equipamento para realizar Mistura:
Em pequena escala...

• Trituração

• Espatulação

• Peneiramento

24
 Misturas especiais
• Mistura eutética: são sólidas isoladamente, mas quando juntas fundem-
se.
– Utiliza-se diluentes para evitar problemas de liquefação (cânfora, mentol);

• Diluição geométrica
– Pequena quantidade de fármaco e muito diluente
– Fármacos potentes

• Substâncias higroscópicas (deliqüescentes)

– Utilizar substâncias absorventes ou realizar granulação

25
 Diluição geométrica: como fazer

1) Volume igual de fármaco e diluente → mistura

2) Adição de diluente: volume igual da mistura (1)

3) Adição de diluente: volume igual da mistura (2)

4) ... até que todo o pó seja incorporado.

26
 Importante: Evitar segregação
• No processo de mistura, os pós devem ser
semelhantes quanto ao tamanho, forma e
densidade das partículas para evitar segregação.

• Partículas que apresentam propriedades

semelhantes procuram juntar-se umas às outras,
criando regiões com concentrações maiores de
um determinado componente da mistura.

• É a operação inversa da mistura.

27
 Segregação-quando acontece?
• Devido ao efeito do tamanho de partícula (diferença
de tenuidade)
– partículas menores caem dentro dos espaços entre as partículas maiores,
deslocando-se para o fundo – segregação por percolação;

– partículas maiores deslocam-se a distâncias maiores – segregação de

trajetória;

– quando partículas ficam em suspensão no ar (como em um

descarregamento de container), as partículas mais finas são as últimas a
se depositarem – segregação por elutriação. 28
 Segregação-quando acontece?
• Devido ao efeito da densidade de partícula
– maior densidade deslocam para baixo, mesmo com
tamanhos iguais (segregação por percolação);

• Devido ao efeito da forma das partículas

– partículas esféricas possuem melhor fluxo, se misturam
mais fáceis, porém também segregam mais facilmente;
– partículas irregulares possuem entrelaçamento,
diminuindo tendência de segregação.

29
 Como Corrigir a segregação
• Pela redução do tamanho (cominuição) das partículas de forma
uniforme;

• seleção de frações de tamanho para uma distribuição estreita

(calibração);

• cristalização controlada durante a produção dos fármacos ou

adjuvantes, para controle do tamanho e forma;

• adjuvantes com densidades semelhantes aos fármacos;

• redução no nível de vibração ou movimentação dos pós após a

mistura;

• alimentadores projetados para minimizar o tempo de permanência

do pó;
30
 Corrigir segregação
• utilização de equipamento onde diversas operações possam
ser realizadas, sem transferência da mistura (secadores de
leito fluidizado ou granuladores-misturadores de alta
velocidade);
• granulação da mistura de pós.

31
 Estudo das propriedades de fluxo
• Garantir uma formulação adequada, ideal;
• Adesão (em superfícies diferentes)=forças
moleculares que fazem com que partículas solidas
tendam a se aderir;
• Coesão (entre as partículas de um sólido – Força
de van der Waals e outras forças atrativas, como
eletrostática).

Quando a força de atração entre as partículas são fortes os pós apresentam fluxo
ruim,
32
entretanto quando as forças são fracas os pós apresentam fluxo bom a regular.
 Estudo das propriedades de fluxo
• Efeito do tamanho de partícula – adesão e coesão são
fenômenos de superfície, por isso o tamanho influencia no
fluxo → maior área superficial (menor tamanho) = maior
coesividade (< 100µm). *Fluxo livre > 250 µm;
• Forma da partícula – partículas esféricas (menos irregulares) =
melhor fluxo (partículas irregulares podem sofrer
entrelaçamento mecânico de adesão/coesão);
• Densidade da partícula - maior densidade = menor
coesividade (considerando mesma forma e tamanho).

33
 Caracterização do fluxo de pós
• Métodos indiretos: Índice de Carr:
Ângulo de repouso: Densidade bruta x Densidade de compactação
➢ > 50º = fluxo deficiente;
➢ ~ 25º = fluxo bom.

% Compressibilidade = Dc - Da x 100
Dc
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extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https
://www.scielo.br/j/qn/a/DXfb56MXq9jCwnjSpXpv7fS
https://www.portalsaofrancisco.co /?format=pdf
m.br/fisica/angulo-de-repouso
34
 Caracterização do fluxo de pós
• Métodos diretos
• Velocidade de escoamento (tempo que o pó leva para
escoar completamente);
• Fluxômetro (tempo que o pó leva para escoar
completamente sob uma balança=velocidade de
escoamento e uniformidade de fluxo): Velocidade com
que escoa do alimentador (método mais simples de se
medir o fluxo de um pó).

35
 Adequação do fluxo: melhora na fluxibilidade

• Alteração no tamanho de partículas e exclusão de partículas finas (partículas

grosseiras escoam melhor=tamanho ideal);
• Alteração da forma ou textura das partículas (mais esféricas, melhor fluxo);
• Modificação das forças de superfície (redução de cargas eletrostáticas –
redução de atrito entre as partículas durante processo);
• Adjuvantes promotores de fluxo: deslizantes, lubrificantes e antiaderentes –
reduzem coesão e adesão – talco, amido, estearato de Mg, dióxido de silício;
qdo fluxibilidade prejudicada pela umidade – óxido de Mg; talco siliconado ou
bicarbonato de sódio.
• Modificação nas condições do processo – alimentadores sob vibração (cuidado
segregação).

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 Formas Farmacêuticas Sólidas
▪ Pós e granulados ▪ Comprimidos
▪ Cápsulas ▪ Comprimidos revestidos e drágeas

➢ Vantagens:
▪ Menor sensação de gosto
▪ Facilidade de administração e transporte
▪ Maior estabilidade
▪ Menor volume do que o ocupado pelas formas líquidas
▪ Economicamente viável

➢ Desvantagens:
▪ Dificuldades de deglutição
▪ Dependência de maquinário
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 Pós

Forma farmacêutica Insumo farmacêutico

Uso interno
ou externo

Sólidas Semi-sólidas Líquidas

Grânulos, Pomadas, pastas,

cápsulas, supositórios e Soluções e
comprimidos óvulos suspensões

38
 Pó: Definição

• Segundo a farmacopeia brasileira (2010), PÓ é

a forma farmacêutica sólida contendo um ou
mais princípios ativos secos e com tamanho
de partícula reduzido, com ou sem
excipientes.

39
 Formas de apresentação

• Pós divididos ou fracionados

– Papeis ou saches com dosagem individual.

• Pós a granel: acondicionados num frasco único.

– Pós de baixa potência e grande volume.

– Pode acompanhar instrumento de medida.

40
 Formas de apresentação
• Pós para administração oral
– antiácidos, antidiarréicos, dietéticos

– Pós efervescentes
• Mistura composta de bicarbonato de sódio e ácidos (ácido cítrico e
ácido tartárico).
• Quando adicionados à água, os ácidos e base reagem formando
dióxido de carbono → efervescência.
• Possibilita mascaramento do sabor indesejável de alguns fármacos.

– Adjuvantes: açúcares, aromatizantes, conservantes.

41
 Formas de apresentação
• Pós para administração tópica
– Aplicação sobre superfície
da pele e mucosas;
– Aplicação por aspersão;
– Deve ter capacidade de aderência;
– Fármacos: anti-sépticos, antifúngicos, protetores,
adsorventes, anti-pruriginosos.

42
 Formas de apresentação
• Pós para reconstituição

– Fármacos instáveis em solução ou suspensão.

– Antibióticos para a reconstituição antes do uso

• No momento da administração o paciente adiciona água filtrada

para a reconstituição.

– Pós estéreis para injetáveis

• Acompanha ampola com diluente estéril apropriado

(água para injetáveis).

• Reconstituição para a aplicação imediata da injeção.

43
 Formas de apresentação
• Aerossóis – administração pulmonar

– Pós medicamentosos administrados por inalação

com auxílio de inaladores de pó seco.

Tamanho de
partícula:
1 a 6 µm

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 Vantagens
- Estabilidade no armazenamento (Pós x Preparações líquidas)

Administração • Administração de fármacos volumosos.

Via oral • Pós x Comprimidos e cápsulas.

• Menor irritação gástrica devido à rápida
dissolução quando comparado aos
comprimidos.
• Redução do tamanho de partícula →
Aumento da área superficial → Aumento da

Absorção velocidade de dissolução → Rápida absorção.

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 Desvantagens dos Pós
• Estabilidade prejudicada;
– Grande área superficial de exposição → maior
suscetibilidade à fatores ambientais
• Umidade, Hidrólise, sublimação (iodo), Oxidação e Fotólise.

• Dificuldade de mascarar características organolépticas;

• Difícil dosagem precisa;

• Inadequada para fármacos potentes;

• Custo de fabricação de doses uniformes.

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 Processos de elaboração dos pós

1º) Redução do tamanho de partículas;

2º) Avaliação da distribuição de tamanho – Calibração;

3º) Mistura de pós;

4º) Fracionamento e acondicionamento;

47
 Acondicionamento
• Pós a granel:
– Pó ou mistura de pós em grande quantidade acondicionados em
recipientes de boca larga para facilitar a saída do pó,
– Exemplos: antiácidos (sal de frutas ENO®), suplementos alimentares.

• Pós divididos:
– Pós acondicionados em pequenas embalagens para 1 dose
(sachês)
– Exemplos: pós efervescentes (antiácidos)

• Pós em polvilhador múltipla dose:

– Recipientes com tampa que facilita a aplicação do pó na pele
– Exemplos: antisépticos, antimicrobianos e desodorizantes,
48
 Granulados

Forma farmacêutica Insumo farmacêutico

49
 Granulados: Definição

Segundo a Farmacopeia Brasileira (2010),

É a forma farmacêutica sólida contendo uma dose

única de um ou mais princípios ativos, com ou sem
excipientes. Consiste de agregados sólidos e secos de
volumes uniformes de partículas de pó resistentes ao
manuseio.

50
 Granulação
• Processo de aglomeração de partículas pulvéreas

primárias em entidades multiparticuladas maiores,

chamadas grânulos.

– Dependendo do uso pretendido, eles variam de tamanho de

0,2 a 4 mm.

• Quando produtos intermediários de 0,2 a 0,5 mm e para

FF de 2 a 4 mm.
51
 Vantagens – Granulados x Pós
• Melhoria do fluxo do material e da estabilidade;

• Evitam a segregação originada pela diferença de tamanho das

partículas pulvéreas;

• Apresentam a área superficial reduzida e por isso são mais

estáveis à umidade;

• Reduz risco associado à produção de poeira toxica:

manipulação de pós tóxicos;

52
 Vantagens – Granulados x Pós
• São preferíveis para produtos que serão

reconstituídos.

– Quando comparados a pós muito finos, apresentam maior área

superficial efetiva, isto é, em pós finos o ar adsorvido nas

partículas dificultam a molhabilidade dos pós, e com isso as partículas

finas ficam suspensas na água, pois o ar precisa ser deslocado.

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 Razões para granulação
• Prevenir segregação dos constituintes de uma mistura;
• Melhorar propriedades de fluxo da mistura;
• Melhorar características de compactação da mistura;
• Reduzir geração de poeira tóxica formada durante manipulação
de pós;
• Evitar formação de massa compacta em pós muito higroscópicos
(grânulos mantem fluxo mesmo com a absorção de certa
umidade);
• Grânulos são mais densos,
por isso ocupam menor volume
(melhor estoque e transporte).

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 Métodos de granulação
VIA SECA VIA ÚMIDA
• Via de Granulação a seco

– Método utilizado para fármacos que não apresentem boas características de

compressão após granulação por via úmida ou são sensíveis a umidade.

– adesão das partículas ocorre devido a pressão aplicada.

55
 Métodos de granulação
• Via de Granulação a seco
– partículas pulvéreas agregadas sob alta pressão.

Compactação Trituração Calibração

56
 Métodos de granulação
• Via de Granulação a seco
– Compactação:
• formação de comprimidos grandes (compactos) em
máquina de comprimir ou;
• Compactação em rolo - Pó é pressionado entre dois
rolos produzindo lâmina de material pulvereo;

– Trituração: técnica de moagem adequada para produzir

material granulado.

– Calibração dos grânulos: Tamisação – separação da fração

requerida.

57
 Granulação por via úmida
• Método tradicional
– Formação de uma massa da mistura de partículas
pulvéreas primárias usando líquido de granulação.

LÍQUIDO DE GRANULAÇÃO

✓ Solvente volátil, atóxico, facilmente removido após secagem = água,

etanol e isopropanol (isolados ou em combinação).
✓ Pode ser usado sozinho ou contendo agente aglutinante dissolvido
para garantir adesão depois da secagem do granulado.
xarope, PVP, amido, alginato de sódio, CMC e celulose.
58
 Granulação por via úmida
• Líquido de granulação
– Água: Preferível por questões econômicas, ecológicas e de segurança (não é
inflamável - dispensa investimento com equipamentos a prova de fogo).
• Desvantagens:
– Hidrólise
– Requere um tempo de secagem superior aos demais solventes
– Aumenta tempo de duração do processo afetando adversamente a
estabilidade do produto exposto mais tempo ao calor.

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 Granulação por via úmida
• Líquido de granulação

– Solventes orgânicos são utilizados quando fármaco é sensível a hidrólise na

presença de água ou é necessário curto tempo de secagem.

60
 Pesagem

Equipamentos mistura: Pulverização ou Tamisação

• Amassadeira
• Planetário
Mistura parcial
• Granulador de alta Adição da solução
velocidade
granulante
PONTO DE Umedecimento dos pós
GRANULAÇÃO

Granulação da massa por Malha 6 - 10

meio de tamis

Equipamentos secagem:
• Estufa Secagem dos grãos
• Leito Fluidizado úmidos = Etapa crítica

Calibração / Tamisação
Malha 12 -18
(Normalização)
61
 Granuladores para via úmida
• Cisalhamento (misturadores planetários) → granulador
oscilatório/rotatório força a passagem pelo tamis → coleta em bandejas
para posterior secagem em estufa → tamisação adicional.

• Misturadores/granuladores de alta velocidade → mistura no plano

horizontal por lâminas rotatórias → formação da massa úmida → cutelo
auxiliar quebra a massa formando leito de material granular → material
descarregado em tamis para desaglomeração do agregado grande
→secador de leito fluidizado.

62
 Granulação por via úmida: secagem
• Leito fluidizado → mistura, granulação úmida e
secagem em um único equipamento → grânulos
mais porosos e superfície recoberta com agente
aglutinante.

Granuladores de leito fluidizado

→ partículas pulvereas fluidificadas em uma
corrente de ar
→ aspersão de liquido de granulação
→ formação dos grânulos
→ insuflação de ar aquecido (secagem).

63
 Granulação por via úmida: secagem
• Spray-drying → secagem por aspersão → grânulos
esféricos e ocos.

*formação de filme líquido favorece a adesão.

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 Operações da granulação via úmida x seca

RESUMINDO.....

VIA ÚMIDA VIA SECA

Grânulos mais coesos e de maior Grânulos menos coesos,
densidade desintegração e dissolução mais
rápida

Mais caro: equipamento para Menos processos

molhar e secar

Emprega água (hidrólise) Não emprega água

65
 Pós e grânulos efervescentes

• Bicarbonato de sódio + ácidos orgânicos

• Boa mistura de ácidos (1:2) de ácido cítrico e
ácido tartárico.
– Ácido cítrico – produz massa mais pegajosa
– Ácido tartárico – grânulos friáveis

• Cálculo da massa de bicarbonato e dos ácidos.

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 Granulado efervescente
• Método por fusão
– Ácido cítrico → C6H5O7.H2O (hidrato)
– A molécula de água presente no ácido cítrico atua como o líquido de
granulação na mistura de pós.
– Mistura dos pós rápida em ambiente de baixa umidade.
– A mistura de pós é colocada para secagem (30 – 40ºC)
– A molécula de água presente no ácido cítrico é liberada e atua como
aglutinante na mistura de pós.
– Ocorre um pouco de efervescência → Massa esponjosa → tamis →
Produção dos grânulos no tamanho desejado.

67
 Granulado efervescente

• Método a úmido
– Todos os pós podem ser anidros

– Líquido de granulação: álcool

Granulados X Pós efervescentes

Maior estabilidade - Maior controle da efervescência,
pois possui menor superfície de contato.

68
Bibliografia

69