Implantação de planta PET: fluxo de produção e requisitos regulatórios

1
Implantação de planta produtora

de radiofármacos PET
CI RF T3 SP
2
Raquel Benedetto
Farmacêutica, graduada pela Universidade Federal de Ouro Preto (2008). PhD, em

desenvolvimento pelo IPEN ( 89 Zr-Imuno-PET/ 111 In-Imuno-SPECT : Estudo comparativo baseado
nos processos de conjugação e radiomarcação do anticorpo monoclonal cetuximab e avaliação biológica
do potencial para aplicação clínica ). Mestre em Ciências na área de Radiologia pela UFRJ
(2011), especialista em Radiofarmácia pelo Instituto Israelita de Pesquisa Albert
Einstein (2012), Atividades de pesquisa na área Radiofarmácia industrial com os
métodos de radiofármacos Fludeoxyglucose- 18F e controle de qualidade de
medicamentos radiofármacos (CDTN / CNEN- 2007/08). Projeto da Farmacopéia
Brasileira com análises de drogas monografias e processos de validação, UFMG
(2007). Farmacêutico responsável no Hospital Universitário Pedro Ernesto - UERJ -
Departamento Radiofarmácia. Tem formação como o Auditor de Qualidade - ISO
9001: 2008 e cursos em Gestão da Qualidade e Gestão de Projetos. Serviços
prestados de consultoria a GE Healthcare (Brasil e América Latina) em projetos de
instalação Radiofarmacêuticas - Ciclotrons e indústrias. Trabalhou como e gerente de
Planejamento e novos negócios. Atualmente, é consultora na empresa MCE Farmácia
Industrial - departamento de Assuntos Regulatórios - Radiofarmácia.
3
Programação
1. Introdução
2. Radiofármacos PET
3. PET Tracer Center
4. Fluxo de Produção – PET Tracer center
5. Produção do Radioisótopo – Cíclotron
6. Produção do Radiofármaco – Módulo de Síntese
7. Controle em Processo
8. Fracionador de Doses
9. Controle de Qualidade
10. Procedimentos de Implantação da planta produtora de radiofármacos PET
11. Gerenciamento de Projeto
12. Legislação
13. Procedimentos para Liberação de Indústria Farmacêutica
14. Construção
15. Instalação
16. Qualificação e Validação
17. Boas Práticas de Fabricação
5
Introdução
CONCEITOS
6
Conceitos - Radiofarmácia
• Tipos de Radiofármacia
Tipos de Radiofarmácia
Hospitalar Centralizada Industrial
7
• Tipos de Radiofármacia
Radiofarmácia Industrial
Produtora de Insumos – radiofármacos, kits liofilizados,

geradores, radionuclídeos
Produção em lote – distribuição em larga escala
8
• Radiofarmácia industrial - Definição
adquire matéria-prima radioativa ou não radioativa

ou produz seu próprio radionuclídeo produz radiofármacos
seguindo regulamentação específica.
Para operar, precisa de licenças
 radiofármaco produzido deve ser registrado nos órgãos
específicos (ex. ANVISA) antes da comercialização.
9
Radiofármacos PET
10
Radiofármacos PET
PET ISOTOPES Oxygen-15

Carbon-11
Generated in Cyclotrons n p +
+p +
n
+ p +
15
pnp+n n+
p n
8 O pn
+ n 11 Positron Emitters + p
p
n p+ 6 C n+
p+np+ n +p
Isotope Halflife p
11
C 20.35 min
13
N 9.96 min
Nitrogen-13 15
O 2.05 min
Fluorine-18
18
F 109.74 min n p +
n + +
pn+p n n
p+ p
n np +
p+ p+n 13 N np+p+ p+
18 + n n
np+ p+ 7
n 9 F p n p +
p+n
Radiofármacos PET
• FDG -18F
Radiofármacos PET
• FDG -18F
Radiofármacos PET
• FDG -18F
Radiofármacos PET
• Exame PET
Radiofármacos PET
• Exame PET
PET Tracer Center
17
PET Tracer Center
• Fluxo de Produção comparativo - 99mTc & 18F
99Mo/ 99mTc Radiopharmaceutical Radiochemical Cyclotron

Generator Kit Synthesis makes
18F
Radiolabeled
Radiolabeled Product
Product
QC/QA QC/QA
Patient Patient
Doses Doses
PET Tracer Center
• Fluxo de Produção
19
PET Tracer Center
• Centros PET no Brasil
PET Tracer Center
• Centros PET na América Latina
Quito - Centro de
Medicina Nuclear
Guayaquil –
SOLCA
Lima -
Ciclotron Perú
Montevideo -
CUDIM
Buenos Aires -
FLENI
PET Tracer Center
• Principios Basicos
Qualquer instalação utilizada

para a produção de FDG deve
seguir os regulamentos,
normas e orientações que
assegurem proteção e
segurança dos funcionários,
pacientes e do ambiente, bem
como para fornecer produtos
que satisfaçam as
especificações.
Technical Report Series No. 471, IAEA, Vienna, 2009.

23
PET Tracer Center
24
PET Tracer Center
GE TRACERcenter-GMP Video
25
Fluxo de Produção –
PET Tracer center
27
Fluxo de Produção – PET Tracer center
• Fluxo do Processo Industrial
Fluxo de Produção – PET Tracer center
• Fluxo do Processo Industrial
Produção do Radioisótopo –
Ciclotron
30
Produção do Radioisótopo – Cíclotron
• Acelerador de prótons
• Irradiação  1 ou 2 h
18F-
Emissor de
+ p+ pósitrons
pn+pn n
np+p+np+ 18
F 109,7min
n np+ p+n n+pn+ 9
pn+p++n n pn (Fluor)
np+p+ p+ Emissor Pósitron
p+ p n+
nn p
p+n 1
n 0 n
(Oxigênio pesado) (Nêutron )
Água enriquecida, H218O
obtenção do radioisótopo Flúor-18 através de irradiação no acelerador de partículas  ciclotron

• Subsistemas do Cíclotron
Extraction
system
Magnet pole
RF system (Dee)
Ion source
Targets
Vacuum system
• Irradiação – Duplo alvo
Extraction System Carbon (stripper) foils
H-
18F e-
2 H+
11C 6
H-
13N
4
15O 3 Ion Source
H-
2
D-
1
18F-
Produção do Radiofármaco –
Módulo de Síntese
36
Produção do Radiofármaco – Módulo de Síntese
• Radiotracer Production
18F-
Radioisotope
production
Tracerlab
MX or FX
[18F]-FDG
Cyclotron Radiochemical/RadioTracer
Minitrace or Pettrace
Tracercenter
approval
[18F]-FDG
Radio-
pharmaceutical
• Síntese do Radiotraçador
• Síntese de FDG -18F

• Substituição Nucleofílica
• Alto rendimento
• Curto tempo de preparo
• Pureza elevada do produto final
• Proteção Radiológica
• Hot Cell
• Síntese do Radiotraçador
• Transferência do 18F para as Caixas de Síntese
• Transferência do 18F para as Caixas de Síntese
High reproducible yields ~ 60% (non decay corrected)
Synthesis time 25 min
Fast set up < 5min preparation time
Cartridge based design Prevents cross contamination, allows

back to back production runs
Low maintenance needs No cumulative damage
User friendly design Automated record keeping compliant

with GMP
Ready to use reagent set, color
coded.
Production costs ~ $350
Enriched water recovery >95%

• Processo Químico - TRACERlab MXFDG
Separação [18F]F- da
[18O]H2O
[18F-] in irradiated
[18O]- water  [18F-].
Fluoreto na coluna de
troca aniônica
Recuperação Água
enriquecida
SEP PAK LIGHT ACCELL PLUS QMA CARTRIDGE (BLUE RING): material hidrofílico, básico polar troca aniônica.
O OAc O
AcO
O S O
Ac O
OSO2CF3 CF3 Bom Grupo
Abandonador
Triflate anion
OAc
1,3,4,6-tetra-o-acetyl-2-o-trifluoromethanesulfonyl- ß-D-mannopyranose
Na OH Na F DG.. OH Na Na FDG Na
F DG..
F DG.. F DG.. OH FDG
K222
K Na OH Na Na
Na OH
F DG..
F DG.. FDG FDG
F DG..
F DG.. Na OH FDG Na FDG Na
F DG..
F DG.. F DG.. Na OH FDG FDG

K222
K
F DG.. FDG FDG
F DG.. F DG.. F DG.. OH FDG
F DG..
Na OH
F DG..
K222
Na Na
K
Na Na
1 2 3 4
Kryptofix + basic hydrolysis method = Jülich method
Precursor =
Mannose Triflate
Fluoride separation
with QMA cartridge
Nucleophilic
Substitution
With Fluoride [18F]F-
Fluoride elution with
Kryptofix
Basic Hydrolysis with

NaOH on solid
support
TEMPO TOTAL DE SÍNTESE: 28 min
Final Purification with VOLUME DE FDG-18F: 17 ml (límpida,
t-C18 and Alumina incolor, neutra e isotônica)
cartridges
Controle em Processo
47
1-15
1-16
1-17
1-23
1-18
1-20
1-19
2-5
2-3
1-21
2-1
Controle em Processo
• Display do Synthera
Fracionador de Doses
52
• Transferência do FDG - 18Fpara o Theodorico – Sistema de envase
53
• Fracionamento - Theodorico
 Processo automatizado
 Segurança na operação
 Esterilização Final
 Dispensação em frasco ou seringa
• Display do Theodorico - Envase
Controle de Qualidade
57
• Equipamentos e Métodos de Análise
Radio HPLC Kryptofix TLC

(ion chromatograph)
Pyrogen Test (LAL)
Radio-TLC
pH Meter
Gas Dose Calibrator

Chromatography
Sterility Test
Gamma Spectroscope
Osmometer
• Métodos de Análise
Físicos Físico- Químicos

Microbiológicos
Químicos Radioquímicos
 pH • Identificação Radioquímica • Teste de Esterilidade

 Identificação Radionuclídica • Pureza Radioquímica • Pirogênio
 Pureza Radionuclídica • Pureza Química
• Solventes Residuais
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• Equipamentos
CQFQ - Lab. de Controle de Qualidade Fisico Químico Calibrador de Dose
MCA
HPLC
TLC (Radiogromatógrafo)
Medidor de pH
Condutivímetro
Osmômetro
Medidor de PF
CG
Balança Analítica
Capela de Exaustão
Balance, Mettler Toledo
Refrigerador com freezer
CQMB - Lab. de Controle de Qualidade Microbiológico
PTS endosafe
Agitador de tubos
Incubadora bact. 10-25°
Incubadora bact. 30-38°
Capela de fluxo laminar
60
61
Procedimentos de Implantação da
planta produtora de radiofármacos
PET
62
Projeto TRACER center
• Etapas principais
Prospect Design Build Install Turnover
Initial Concept Pre- Installation PQ & GMP

Inquiry Design Construction
Start-up & PV
Proposal Detailed Delivery & Calibration
Design Rigging
Acceptance
Construction Tests
Applications
IQ & OQ
PET
Gerenciamento de Projeto
64
• Gerenciamento de Projeto
Prospect Design
Initial Concept
Inquiry Design
Proposal Detailed
Design
65
• Gerenciamento de Projeto
Project Phase Action Items
City Hall License I A I R
Evaluation Technical Report (LTA) pre registration - VISA I A/R CI C
First inspection - VISA I A I R R - Action Responsibility
CNEN license I A/R C C C I
- Action
Location submission I A/R C C C I A
Accountability
Location approval I A/R C C C I
Licenses - Action
Construction approval I A/R C C C I C
Consult
Importation license for equipment I A/R C C C I
- Action
Operational approval I A/R C C C I I
Inform
Enterprise Operation Authorization - ANVISA I A/C I R
Apply for GMP certificate - ANVISA I A/C I R
Product registration - ANVISA I A/C I R
Layout Design A C C C C R C C C
Layout Approval A R I I I I I I
A/
Pre-Projects Phase Geotech survey I
R
Archt. Pre project A C C C C C C C C
Enge. Pre project A C C C R C C C C
Arch. Exec. Project A C C C C R C C C
Enge. Executive Project A C C C R C C C C
50% plan review of AE, mechanical, electrical A R C C C C C C
95% plan review A R C C C C C C
Project Phase A/
Site Planing I I/C I I
R
Executive projects approval A R C C C C C C
Construction Document A R C C
Equipment Time line and delivery (GE/CAH) A I I C C I R I
Electrical service C I C A C C I R
Construction start/finish C I I A C C I R
Construction Phase
A/
Cyclotron delivery/installation C C C C C I
R
IT/Security cabeling C C A C C C C C R
Phone system installation C C A C C C C C R
Furniture installation C C A C C C C C R
A/
Cylotron testing/validation C C C I
R
Post-construction A/
Synthesis units installation/testing/IOPQ C C C C C I
Phase R
Analytical equipment installation/IOPQ A C R I I I
Aseptic/media fill
Perform 3 PV batches
Q&R review and approval
67
Open for business R I I I I I I I I I I I I I
PET
Legislação
68
• Legislação
– Anvisa RDC 063/09 - Dispõe sobre as boas práticas de fabricação de radiofármacos.

– Anvisa RDC 017/10 - Dispõe sobre as boas práticas para a fabricação de
medicamentos.
– RDC 050/02 - Dispõe sobre o Regulamento Técnico para planejamento, programação,
elaboração e avaliação de projetos físicos de estabelecimentos assistenciais de saúde.
– Guias CNEN
– Anvisa RDC 064/09 - Dispõe sobre o registro de radiofármacos.
69
• Legislação
Licença Local
Licença de Construção
CNEN
Licença de Importação
Licenca de operação
LTA - Avaliação de Projeto

VISA/ANVISA
Licença de Funcionamento
Autorização de Funcionamento
Boas Praticas de Fabricação
Aprovação de Construção - COMPRESP/ CONDEPHAT

Prefeitura
Elevador - CONTRU
CET
Habite-se
Corpo de Bombeiros
Meio Ambiente
Outras
Policia civil
Conselho Regional - CRF
70
• Procedimentos para Liberação de Indústria Farmacêutica
CNPJ
Cadastro Nacional de Pessoa Jurídica
Identidade corporativa
Somente com o CNPJ é possível  abrir processos legais, fazer contratos, transações
LTA
Laudo Técnico de Avaliação
Avaliação de Projetos e Infra-estrutura
 órgão de vigilância sanitária local
Alvará de Funcionamento
(City Hall License)
Concedido pela Prefeitura.
Permissão para um estabelecimento funcionar ( bar, restaurante)
Todas as normas respeitadas  higiene sanitária, edificação,
zoneamento, segurança pública, do trabalho e do meio-ambiente.
• Procedimentos para Liberação de Indústria Farmacêutica
Setor de
Protocolo Expedição do alvará de construção
Entrega de
documentos para a
aprovação
Secretaria de Obras
Protocolo da
Secretaria Setor de Aprovação
Setor de Fiscalização
de Obras
Projeto de Sim
Acordo com a
Legislação
Vigente
Em Desacordo Existente de
Acordo com
Plantas ou
Lote Vazio Setor de
Expediente
Comunique-se para atendimento da Legislação Vigente
EXEMPLO
Prefeitura do Município de Vinhedo
Secretaria de Obras – Emissão de Habite-se de Projetos
Residenciais, Comerciais e Industriais
PET
Construção
73
• Construção
Build
Pre-
Construction
Delivery &
Rigging
Construction
74
• Construção
Áreas não – Controladas

escritório , copa, DML
Instalações
PET
Áreas Controladas
ciclotron, hot-cells, produção,
distribuição do radiofármaco,
embalagem e controle de qualidade
armazenamento (produtos devolvidos)
e resíduos radioativos.
Estas áreas diferem em muitos

aspectos - pressão do ar - pureza do ar
- piso, parede e teto – paramentação
 restrição de acesso
75
• Construção
As salas de descanso e refeitórios devem ser

separados das áreas de fabricação e controle.
DML separados
As áreas de manutenção devem estar situadas 76

em locais separados das áreas de produção.
• Construção
Art. 116. As áreas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de materiais
e produtos: matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e terminados, em sua condição
de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido, com a separação apropriada.
Deve-se monitorar e registrar temperatura e umidade da área
77
Art. 119. Os produtos em quarentena devem estar em área restrita e separada na área de armazenamento.
• Construção
Art. 122. Deve ser dada atenção especial à amostragem e ao armazenamento seguro dos materiais de embalagem impressos,
por serem considerados críticos à qualidade dos medicamentos quanto a sua rotulagem.
78
• Construção
79
• Construção
Lavagem
80
• Construção
§ 1º As áreas onde são

manipulados materiais
radioativos devem ser
projetadas levando em
consideração os aspectos
relacionados à
radioproteção, condições de
limpeza e esterilidade.
81
• Construção – Áreas Limpas
Additional information related to cleanroom design

Sala Limpa • WHITE, W. (Editor): Clean Room Design, 2 nd edition,
John Wiley & Sons, Chichester (2000).
• International standard ISO 14644-1:1999,
Sala na qual o suprimento e a distribuição Cleanrooms and associated controlled environments
- Part 1: Classification of air cleanliness.
do ar, filtragem, materiais de construção e • International standard ISO 14644-2:2000,
procedimentos de operação, visam Cleanrooms and associated controlled environments
- Part 2: Specifications for testing and monitoring to
controlar as concentrações de partículas em prove continued compliance with ISO 14644-1.
suspensão no ar, atendendo aos níveis Cleanrooms and associated controlled environments
apropriados de limpeza, conforme definidos - Part 3: Test methods.
pelo usuário e de acordo com normas Cleanrooms and associated controlled environments
- Part 4: Design, construction and start-up.
técnicas vigentes. • International standard ISO 14644-5:2004,
Cleanrooms and associated controlled environments
- Part 5: Operations.
- Part 6: Vocabulary.
- Part 7: Separative devices (clean air hoods,
gloveboxes, isolators and mini-environments).
NBR 13413 (1995) - Part 8: Classification of airborne molecular
contamination.
83
84
 Número de partículas – contaminação microbiológica

• Construção - Gradiente de Pressão
+20 Pa
• O motivo de uma maior
pressão no ambiente limpo é o
+5 Pa
de forçar a eventual saída do ar
limpo através de fendas ou
0 Pa
rachaduras para o exterior, não
permitindo desta forma a
-10 Pa
entrada de ar contaminado
para o interior
-200 Pa
• As áreas onde há uma chance

de contaminação radioativa
deve ser mantida a abaixo da
atmosférica enquanto as zonas
de preparação estéril deve ser
mantido acima da atmosférica.
• Construção
88
• Construção
A produção de radiofármacos deve ser supervisionada por farmacêutico com experiência comprovada em radiofarmácia e radioproteção.
Deve haver Procedimentos Operacionais Padrão para todas as operações realizadas.
As áreas de produção devem possuir sistema de tratamento de ar adequado aos produtos manipulados, às operações realizadas e ao ambiente
externo.
§ 1º O sistema de tratamento deve incluir filtração de ar adequada para evitar contaminação e contaminação cruzada, controle de temperatura
e, quando necessário, de umidade e de diferenciais de pressão.
§ 2º As áreas de produção devem ser regularmente monitoradas a fim de assegurar o cumprimento das especificações.
89
• Construção
 As superfícies interiores (paredes, piso e teto)  revestidas de material liso,

impermeável, lavável e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fácil limpeza, que
permita a desinfecção e não libere partículas
 Luminárias  projetadas e instaladas de modo a facilitar a limpeza.
 Os ralos devem ser evitados
PVC; revestimento de resina epoxi - 2,5 mm de espessura. Selados – fácil limpeza

revestimento côncavo (estendendo-se a parede) para uma
altura de cerca de 15 cm contíguos com a superfície do chão.
Todas as arestas com as paredes e entre folhas devem ser
selados ou soldados para impedir o escoamento de materiais
90
derramados.
• Construção – RDC 50
• Construção – RDC 50
92
• Construção – Portas e Janelas
Janelas – não são permitidas em áreas controladas  que não se abrem são aceitáveis,
mas, deve ser evitada nas paredes externas de áreas controladas.
Portas - Superfícies de madeira devem ser cobertos com material laminado plástico ou
pintada com uma tinta de poliuretano/ epóxi
Controle de Acesso - Art. 251. O acesso às instalações de produção deve ser restrito ao
pessoal autorizado.
Sistema de intertravamento
94
• Construção
Art. 135. Os laboratórios de controle de qualidade devem ser separados das áreas de produção.
Art. 137. As áreas onde forem realizados os ensaios microbiológicos, biológicos ou com radioisótopos
devem ser independentes e separadas e contar com instalações independentes, especialmente o
sistema de ar.
95
• Construção – Equipamentos e necessidades de instalação
Art. 143. As balanças e instrumentos

de medida das áreas de produção e
de controle de qualidade devem
possuir a faixa de trabalho e a
precisão requeridas, devendo ser
periodicamente calibrados.
2º As datas de calibração,
manutenção e futuras calibrações
devem estar claramente
estabelecidas e registradas,
preferencialmente em uma etiqueta
anexada ao instrumento ou
equipamento.
• Construção
O acondicionamento e transporte de radiofármacos deve ser realizado segundo normas

vigentes de vigilância sanitária e radioproteção.
97
• Construção
Art. 118. As áreas de recebimento e expedição devem ser separadas e devem proteger os materiais e produtos das variações
climáticas.
1º Na impossibilidade de separação, procedimentos apropriados devem ser adotados para evitar misturas.
98
• Construção – Fluxo de Materiais e Funcionários
Personnel
Material
Product
gas
cylinder
delivery
• Construção – Fluxo de Materiais e Funcionários
100
PET
Instalação
102
• Instalação
Install
Installation
Start-up &
Calibration
Acceptance
Tests
Applications
IQ & OQ
103
• Instalação
• Instalação - Qualificação
Qualificação: conjunto de ações realizadas para atestar e

documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos
estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e
levam aos resultados esperados. A qualificação é
frequentemente uma parte da validação, mas as etapas
individuais de qualificação não constituem, sozinhas, uma
validação de processo
106
Comissionamento
107
Qualificação de Instalação (QI): conjunto de operações realizadas para

assegurar que as instalações (tais como equipamentos, infra-estrutura,
instrumentos de medição, utilidades e áreas de fabricação) utilizadas nos
processos produtivos e ou em sistemas computadorizados estão
selecionados apropriadamente e corretamente instalados de acordo com as
especificações estabelecidas;
- Verificação da instalação quanto ‘a conformidade

com as especificações
- Calibração dos sensores e instrumentos
- Verificação das alimentações de energia –
elétrico, gases
- Verifica se os equipamentos estão instalados
corretamente
108
Qualificação de Operação (QO): conjunto de operações que estabelece, sob

condições especificadas, que o sistema ou subsistema opera conforme previsto,
em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos
utilizados na execução dos testes devem ser identificados e calibrados antes de
serem usados;
- Verificações funcionais sem produto

- Calibração dos sensores
- Apreciação dos aspectos de segurança
- Treinamento do pessoal
Nesta fase efetua-se medições físicas e compara com valores definidos
109
PET
Validação
110
• Pós - Instalação
Qualificação de Desempenho (QD): verificação

documentada que o equipamento ou sistema apresenta
desempenho consistente e reprodutível, de acordo com
Turnover parâmetros e especificações definidas, por períodos
prolongados. Em determinados casos, o termo "validação
de processo" também pode ser utilizado
PQ & GMP
- Verificação funcional com o produto
PV - Testes de processo em condições extremas – operacional
limits
- Estabelecimento dos parâmetros – limites críticos – alarm
action limits
- Verificação se os produtos a serem fabricados serão
produzidos em conformidade
111
• Pós - Instalação
Validação: ato documentado que atesta que qualquer

procedimento, processo, equipamento, material,
atividade ou sistema realmente e consistentemente leva
aos resultados esperados
PET
Boas Práticas de Fabricação
113
Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos
• RDC 17 Abril 16, 2010
 Processo de Fabricação claramente definido  padrões de
qualidade exigidos
qualificações e validações necessárias;
pessoal qualificado e devidamente treinado;
instalações e espaço adequados e identificados;
 equipamentos, sistemas computadorizados e serviços
BPF adequados;
materiais, recipientes e rótulos apropriados;
 procedimentos e instruções aprovados e vigentes;
 armazenamento e transporte adequados;
 instalações, equipamentos e pessoal qualificado para controle
em processo.
 reclamações, desvios de qualidade  examinados,
investigados e documentados
• RDC 63, Dezembro 18, 2009
 Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos.
Art. 1º Esta Resolução possui o objetivo de estabelecer os requisitos mínimos a

serem observados na fabricação de radiofármacos, que deve cumprir com as Boas
Práticas de Fabricação de Radiofármacos e também com os princípios básicos de
Boas Práticas de Fabricação (BPF) de Medicamentos.
Art. 2º As exigências contempladas nessa Resolução destinam-se a suplementar

àquelas estabelecidas pela Resolução de Boas Práticas de Fabricação de
Medicamentos.
Seção II
Abrangência
Art. 3º Esta Resolução se aplica aos seguintes processos de fabricação:

I - a preparação de radiofármacos em radiofarmácias hospitalares;
II - a preparação de radiofármacos em radiofarmácias centralizadas;
III - a produção de radiofármacos por centros e institutos nucleares ou por indústrias
fabricantes; e
IV - a preparação e produção de radiofármacos em centros de tomografia por emissão de
pósitrons (PET).
Art. 4º Esta Resolução se aplica às seguintes categorias de classificação de medicamentos

radiofármacos:
I - radiofármacos prontos para o uso;

II - componentes não-radioativos para marcação com um componente radioativo; e
III - radionuclídeos, incluindo eluatos de geradores de radionuclídeos.
Art. 396. As roupas utilizadas devem ser apropriadas ao processo e à classificação da área limpa onde o
pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado:
I - grau D: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas protetoras e
sapatos fechados próprios para a área ou protetores de calçados. Medidas apropriadas devem ser
tomadas a fim de evitar qualquer contaminação proveniente das áreas externas;
II - grau C: o cabelo, a barba e o bigode devem estar cobertos. Devem ser usadas vestimentas
apropriadas,
amarradas no pulso e com gola alta. A roupa não pode soltar fibras ou partículas. Além disso, devem ser
usados sapatos fechados próprios para a área ou protetores de calçados; e
III - graus A/B: deve ser utilizado capuz que cubra totalmente o cabelo, a barba e o bigode; sua borda
inferior deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser utilizada máscara de rosto, a fim de evitar
que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas de borracha, sem pó, além de
botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da calça devem ser colocadas para dentro das botas, assim
como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora não deve soltar nenhuma fibra ou
partícula e deve reter as partículas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando.
Art. 397. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para as áreas de paramentação que dão acesso
às áreas de graus B e C.
Art. 398. Todos os funcionários que estiverem trabalhando em salas de grau A e B devem receber roupas
limpas e esterilizadas a cada sessão de trabalho.
Deve-se entrar na ante-câmara, já com a Após a limpeza das mãos, abrir a Vestir primeiramente o capuz
vestimenta interna de algodão, propés, touca, embalagem contendo o macacão e de poliéster. Amarrá-lo de
máscara e luvas. Passar álcool nas mãos já com o capuz de poliéster, maneira firme, porém
as luvas. cuidadosamente, tocando somente confortável.
nas partes internas dos mesmos.
colocar o macacão. Segure-o de maneira cuidadosa para

que o mesmo não encoste a parte externa em nenhuma
Pessoal
• O local da produção e seu pessoal devem estar sob a responsabilidade de um

farmacêutico com formação acadêmica comprovada e experiência
demonstrada em radiofarmácia e radioproteção.
• O pessoal de apoio técnico e acadêmico deve possuir experiência apropriada

ou treinamento técnico para suas funções.
• A liberação de lotes para o uso deve ser aprovada somente por um

farmacêutico que possua experiência na produção de radiofármacos.
Documentação
• O sistema de documentação deve seguir as diretrizes gerais contempladas

na Resolução de Boas Práticas de Fabricação.
• Os registros de processamento de lotes devem incluir o histórico completo
de fabricação de cada lote de radiofármaco.
• Devem ser mantidos registros de distribuição de todos os produtos.
PQ
MQ
PROCEDIMENTOS
ORDENS DE PRODUÇÃO
PLANOS DA QUALIDADE
ESPECIFICAÇÕES
REGISTROS
Procedimentos Operacionais Padrão
122
123
124
Referências
1. RDC 063/09 - Dispõe sobre as boas práticas de fabricação de radiofármacos.
http://www.brasilsus.com.br/legislacoes/rdc/102076-63.html
2. RDC 064/09 - Dispõe sobre o registro de radiofármacos.
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2009/res0064_18_12_2009.html
3. RDC 017/10 - Dispõe sobre as boas práticas de fabricação de medicamentos.
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2010/res0017_16_04_2010.html
4. CNEN-NN-3.01/2014 - Diretrizes básicas de proteção radiológica.
http://www.cnen.gov.br/seguranca/normas/pdf/Nrm301.pdf
5. CNEN NN 3.05/2013 - Requisitos de segurança e proteção radiológica para
serviços de medicina nuclear.
7. Resolução CNEN nº 166/2014 - Licenciamento de instalações radioativas.
8. IAEA 2008. Operational Guidance for PET Instalation
http://www-pub.iaea.org/MTCD/publications/PDF/Pub1342/Pub1342_web.pdf
125
126

Implantação de planta PET: fluxo de produção e requisitos regulatórios

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1

Implantação de planta produtora

Farmacêutica, graduada pela Universidade Federal de Ouro Preto (2008). PhD, em

Hospitalar Centralizada Industrial

Produtora de Insumos – radiofármacos, kits liofilizados,

Produção em lote – distribuição em larga escala

adquire matéria-prima radioativa ou não radioativa

PET ISOTOPES Oxygen-15

99Mo/ 99mTc Radiopharmaceutical Radiochemical Cyclotron

Qualquer instalação utilizada

Technical Report Series No. 471, IAEA, Vienna, 2009.

obtenção do radioisótopo Flúor-18 através de irradiação no acelerador de partículas  ciclotron

15O 3 Ion Source

• Síntese de FDG -18F

Synthesis time 25 min

Fast set up < 5min preparation time

Cartridge based design Prevents cross contamination, allows

Low maintenance needs No cumulative damage

User friendly design Automated record keeping compliant

Production costs ~ $350

Enriched water recovery >95%

F DG.. F DG.. Na OH FDG FDG

Kryptofix + basic hydrolysis method = Jülich method

Basic Hydrolysis with

Radio HPLC Kryptofix TLC

Gas Dose Calibrator

Físicos Físico- Químicos

 pH • Identificação Radioquímica • Teste de Esterilidade

Prospect Design Build Install Turnover

Initial Concept Pre- Installation PQ & GMP

– Anvisa RDC 063/09 - Dispõe sobre as boas práticas de fabricação de radiofármacos.

LTA - Avaliação de Projeto

Aprovação de Construção - COMPRESP/ CONDEPHAT

Comunique-se para atendimento da Legislação Vigente

Áreas não – Controladas

Estas áreas diferem em muitos

As salas de descanso e refeitórios devem ser

As áreas de manutenção devem estar situadas 76

§ 1º As áreas onde são

Additional information related to cleanroom design

 Número de partículas – contaminação microbiológica

• As áreas onde há uma chance

 As superfícies interiores (paredes, piso e teto)  revestidas de material liso,

PVC; revestimento de resina epoxi - 2,5 mm de espessura. Selados – fácil limpeza

Art. 143. As balanças e instrumentos

O acondicionamento e transporte de radiofármacos deve ser realizado segundo normas

Qualificação: conjunto de ações realizadas para atestar e

Qualificação de Instalação (QI): conjunto de operações realizadas para

- Verificação da instalação quanto ‘a conformidade

Qualificação de Operação (QO): conjunto de operações que estabelece, sob

- Verificações funcionais sem produto

Qualificação de Desempenho (QD): verificação

Validação: ato documentado que atesta que qualquer

 Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos.

Art. 1º Esta Resolução possui o objetivo de estabelecer os requisitos mínimos a

Art. 2º As exigências contempladas nessa Resolução destinam-se a suplementar

Art. 3º Esta Resolução se aplica aos seguintes processos de fabricação:

Art. 4º Esta Resolução se aplica às seguintes categorias de classificação de medicamentos

I - radiofármacos prontos para o uso;

colocar o macacão. Segure-o de maneira cuidadosa para

• O local da produção e seu pessoal devem estar sob a responsabilidade de um

• O pessoal de apoio técnico e acadêmico deve possuir experiência apropriada