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Manuscrito do autor
Tecido Calcif Int. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2018 em 01 de abril.
Autor Manuscrito

Publicado na forma final editada como:

Tecido Calcif Int. abril de 2018; 102(4): 433–442. doi:10.1007/s00223-017-0345-5.

A microbiota intestinal contribui para mudanças relacionadas à idade no tamanho,

composição e função do músculo esquelético: base biológica para um eixo músculo-

intestino

Gregory J. Grosicki1,Roger A. Fielding1, eMichael S. Lustgarten1

1Laboratório de Nutrição, Fisiologia do Exercício e Sarcopenia, Jean Mayer USDA Human Nutrition
Research Center on Aging, Tufts University, Boston, MA, EUA
Autor Manuscrito

Resumo
O músculo esquelético é um tecido altamente plástico que desempenha um papel central na
saúde e na doença humana. O envelhecimento está associado a uma diminuição da massa e
função muscular (sarcopenia) que está associada a uma perda de independência e redução
da qualidade de vida. A microbiota intestinal, as bactérias, archaea, vírus e micróbios
eucarióticos que residem no trato gastrointestinal estão emergindo como um potencial
contribuinte para o declínio muscular associado à idade. Especificamente, o avanço da idade é
caracterizado por uma disbiose da microbiota intestinal associada ao aumento da
permeabilidade intestinal, facilitando a passagem de endotoxinas e outros produtos
microbianos (por exemplo, indoxil sulfato) para a circulação. Ao entrar na circulação, o LPS e
outros fatores microbianos promovem sinalização inflamatória e alterações musculares
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esqueléticas que são características do fenótipo muscular envelhecido.

Palavras-chave

Músculo esquelético; Microbiota intestinal; Envelhecimento; Inflamação; Sarcopenia

Introdução
O músculo esquelético é o maior órgão do corpo humano, compreendendo aproximadamente 40% da massa

corporal total [1]. O sistema musculoesquelético é mais conhecido por seu papel na locomoção e estabilização

postural, mas também serve como um grande reservatório de macronutrientes, protege os órgãos internos,
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mantém a temperatura central e se comunica com outros corpos através da liberação de fatores de crescimento

e citocinas [2]. Na última década, a natureza endócrina do músculo esquelético foi extensivamente examinada,

facilitando a caracterização de um secretoma muscular e fornecendo informações únicas sobre as redes de

comunicação entre órgãos [3, 4]. Tão importante quanto os efeitos dos produtos secretados pelo músculo

esquelético nos tecidos periféricos são as formas pelas quais os fatores externos podem agir para modificar o

músculo esquelético. Um sistema com

Correspondência para: Michael S. Lustgarten.

Contribuições do autorRAF propôs escrever o manuscrito. MSL e GJG realizaram a pesquisa bibliográfica. GJG redigiu o manuscrito.
Todos os autores editaram, revisaram e aprovaram o manuscrito.
 Grosicki et ai. Página 2

O tremendo potencial para impactar a fisiologia do hospedeiro é o da microbiota intestinal, as

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bactérias, archaea, vírus e micróbios eucarióticos que residem no trato gastrointestinal [5]. O poder
transformador da microbiota intestinal na fisiologia humana foi enfatizado em um estudo inovador de
Ridaura e colegas [6], que demonstraram que o transplante de microbiota fecal de humanos obesos
para animais magros precipitou mudanças na composição corporal consistentes com o fenótipo de seu
doador, destacando a transmissibilidade efeitos do fenótipo metabólico via troca microbiana.

O corpo humano é composto por cerca de 30 trilhões de células vivendo em simbiose com diversas comunidades microbianas [7]. Em um esforço para entender melhor nossa natureza como

superorganismos humanos, há uma década, o Instituto Nacional de Saúde lançou o projeto de microbioma humano (HMP), uma iniciativa internacional de saúde pública destinada a caracterizar

microrganismos associados à saúde e à doença humana [8]. Fazendo uso dos avanços no campo da metagenômica, os estudos associados ao HMP empregam o sequenciamento do gene 16 s rRNA

de alto rendimento para simplificar a análise das comunidades microbianas intestinais [8]. A microbiota intestinal humana é composta principalmente por Bacteroidetes e Firmicutes [9], que juntos

representam mais de 90% de todos os tipos filogenéticos, e são ainda subdivididos para consistir em mais de 100 espécies bacterianas distintas [10]. A composição da microbiota intestinal mostra-se

dinâmica ao longo da vida, sofrendo rápidas mudanças desde o nascimento até ~ 3 anos de idade, após o que se estabelece uma maior estabilidade [11, 12]. Nos anos posteriores (> 65 anos), no
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entanto, a propensão para mudanças aberrantes na composição microbiana parece acelerar [13-15]. Embora a(s) causa(s) subjacente(s) (hospedeiro x ambiente) desse aparente desequilíbrio

microbiano relacionado à idade ainda não tenha sido definida, sua relevância é enfatizada pelo número crescente de estudos que mostram associações entre ecologia intestinal e câncer [16],

doenças cardiovasculares [ 17], obesidade [6], diabetes [18] e perda de massa muscular [19], algumas das condições mais prevalentes que afligem os membros mais velhos da sociedade hoje. após o

que uma maior estabilidade é estabelecida [11, 12]. Nos anos posteriores (> 65 anos), no entanto, a propensão para mudanças aberrantes na composição microbiana parece acelerar [13-15]. Embora

a(s) causa(s) subjacente(s) (hospedeiro x ambiente) desse aparente desequilíbrio microbiano relacionado à idade ainda não tenha sido definida, sua relevância é enfatizada pelo número crescente de

estudos que mostram associações entre ecologia intestinal e câncer [16], doenças cardiovasculares [ 17], obesidade [6], diabetes [18] e perda de massa muscular [19], algumas das condições mais

prevalentes que afligem os membros mais velhos da sociedade hoje. após o que uma maior estabilidade é estabelecida [11, 12]. Nos anos posteriores (> 65 anos), no entanto, a propensão para

mudanças aberrantes na composição microbiana parece acelerar [13-15]. Embora a(s) causa(s) subjacente(s) (hospedeiro x ambiente) desse aparente desequilíbrio microbiano relacionado à idade

ainda não tenha sido definida, sua relevância é enfatizada pelo número crescente de estudos que mostram associações entre ecologia intestinal e câncer [16], doenças cardiovasculares [ 17],

obesidade [6], diabetes [18] e perda de massa muscular [19], algumas das condições mais prevalentes que afligem os membros mais velhos da sociedade hoje.
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A microbiota intestinal está emergindo como um importante contribuinte para a saúde e doenças humanas [5], e

seus efeitos são particularmente pronunciados nos anos mais velhos [20]. Como tal, a interação entre a

microbiota intestinal e outros sistemas de órgãos (por exemplo, fígado e cérebro) tem sido um foco recente de

investigação científica [21, 22]. Além disso, a existência de uma via de comunicação intestino-músculo foi

postulada [23]. O objetivo desta revisão será discutir a literatura existente sugerindo a comunicação entre a

microbiota intestinal e o músculo esquelético, com ênfase no significado potencial desse eixo para mediar

mudanças na saúde muscular do envelhecimento. Começaremos revisando o impacto mais bem reconhecido da

microbiota intestinal no metabolismo do músculo esquelético antes de fazer a transição para o papel menos

reconhecido da microbiota intestinal na regulação do tamanho do músculo esquelético, composição e função.

Para concluir, vamos integrar esses achados e propor um “eixo intestino-músculo” que acreditamos

desempenhar um papel na perda de massa e função muscular relacionada à idade (sarcopenia) [24].
Autor Manuscrito

Microbiota Intestinal e Metabolismo do Músculo Esquelético

A microbiota intestinal está intrinsecamente envolvida em ajudar a desempenhar uma série de funções

necessárias para seu hospedeiro. Dada a sua habitação gastrointestinal, talvez o mais ostensivo desses papéis

seja sua influência na função metabólica (por exemplo, absorção de nutrientes e síntese de aminoácidos) [25].

A importância da saúde microbiana intestinal no metabolismo energético é

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exemplificado por casos de Kwashiorkor, uma forma de desnutrição aguda grave acompanhada por
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perturbações no metabolismo de aminoácidos e carboidratos que podem ser temporariamente amenizados por

terapias dietéticas que promovem a reconfiguração microbiana (aumentoBifidobacterium, eLactobacillus reuteri

e gasseri) [26]. Enquanto isso, o excesso de absorção e armazenamento de nutrientes (ou seja, obesidade) está
associado à baixa diversidade microbiana e mudanças na abundância relativa dos principais filos bacterianos

(Bacteroidetes e Firmicutes) [27-29]. Embora esses achados forneçam suporte para a regulação microbiana da

função metabólica local, as evidências também sugerem que a microbiota intestinal pode afetar a atividade

metabólica distal nos tecidos musculares esqueléticos [23, 30].

Em estudo pioneiro realizado em 2004, Backhed et al. camundongos germ-free (GF) infundidos, animais nascidos e criados em condições

estéreis e sem microbioma, com o conteúdo cecal de animais criados convencionalmente, e demonstraram um aumento de 60% na gordura

corporal com reduções recíprocas na sensibilidade à insulina e tolerância à glicose [31 ]. Como o músculo esquelético é um componente

integral da eliminação de glicose, esses achados sugerem uma regulação microbiana da função metabólica muscular. Em apoio a esse
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sentimento, a colonização bacteriana de camundongos GF parece diminuir a eficiência metabólica do músculo esquelético, conforme

evidenciado por um aumento nos intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico sem um aumento apreciável nos estoques de fosfato de alta

energia [31]. Para entender o fenótipo metabólico aparentemente superior em camundongos com deficiência de microbioma, o mesmo grupo

de pesquisa comparou a atividade da proteína do músculo esquelético e a expressão gênica em GF e animais criados convencionalmente [23].

Em comparação com camundongos com microbiota intestinal, o músculo esquelético de camundongos GF foi caracterizado por atividade

marcadamente maior de proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e carnitina palmitoil transferase-1 (CPT-1), indicativo de uma capacidade

oxidativa elevada. Juntos, esses estudos iniciais sugerem que a microbiota intestinal pode influenciar a composição corporal por meio da

regulação das vias bioenergéticas do músculo esquelético. indicativo de uma capacidade oxidativa elevada. Juntos, esses estudos iniciais

sugerem que a microbiota intestinal pode influenciar a composição corporal por meio da regulação das vias bioenergéticas do músculo

esquelético. indicativo de uma capacidade oxidativa elevada. Juntos, esses estudos iniciais sugerem que a microbiota intestinal pode influenciar

a composição corporal por meio da regulação das vias bioenergéticas do músculo esquelético.
Autor Manuscrito

Para identificar uma ligação mecanicista entre disbiose microbiana e desarranjo metabólico (ou seja, resistência

à insulina do músculo esquelético), Cani et al. [18] submeteram camundongos jovens a uma dieta rica em

gordura, que é conhecida por induzir inflamação crônica crônica de baixo grau (por exemplo, elevação de IL-1,

IL-6 e TNF-α), um contribuinte relatado para a resistência à insulina [32 , 33]. Como esperado, camundongos

alimentados com alto teor de gordura exibiram um aumento no peso corporal e nos marcadores inflamatórios,

bem como uma diminuição na tolerância à glicose. Além disso, os níveis circulantes de lipopolissacarídeo (LPS),

um componente da membrana externa de bactérias gram negativas, foram 2 a 3 vezes elevados em

camundongos alimentados com alto teor de gordura quando comparados com animais alimentados com

controle. Pertinentemente, a alimentação com alto teor de gordura é mostrada para comprometer junções

epiteliais apertadas e aumentar a permeabilidade intestinal [34, 35],

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Para examinar a contribuição do LPS circulante (ou seja, endotoxemia metabólica) para a insensibilidade à

insulina, a mesma equipe de pesquisa submeteu camundongos de tipo selvagem e CD-14 mutantes, que não

possuem um receptor de endotoxina, à infusão de LPS [18]. Em apoio à desregulação da sinalização da insulina

mediada por LPS, a indução de citocinas pró-inflamatórias e deficiências na tolerância à glicose foram

observadas exclusivamente nos animais de tipo selvagem. Reduções mediadas por endotoxinas na tolerância à

glicose foram mostradas de forma semelhante em humanos inoculados com LPS, como evidenciado por

aumentos significativos na atividade de ligação de NF-κβ no músculo esquelético e JNK

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fosforilação, que inibem sinergicamente a sinalização da insulina [36]. Esses estudos e outros
[30, 37] mostram que o LPS circulante, um componente proeminente da microbiota
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intestinal, induz inflamação do músculo esquelético e resistência à insulina, contribuindo

assim para o desenvolvimento da síndrome metabólica. Embora esses achados impliquem o
LPS e a inflamação como agentes causadores no processo, também foram observadas
alterações independentes da inflamação no metabolismo do músculo esquelético. Por
exemplo, em resposta ao metabólito indoxil sulfato específico da microbiota intestinal [38],
os mioblastos C2C12 exibem uma regulação positiva da glicólise e um aumento na atividade
da via das pentoses fosfato [39]. Da mesma forma, a exposição de miotubos a vesículas
extracelulares derivadas de micróbios intestinais induz resistência à insulina [30],

O diabetes tipo 2 resistente à insulina pode ocorrer em qualquer idade, mas sua
prevalência é maior nos anos mais velhos (> 25% em pessoas ≥ 65 anos) [40]. Idosos
Autor Manuscrito

com diabetes têm maior risco de complicações cardiovasculares, redução do estado

funcional, perda de independência e mortalidade [41]. Pensando na relação entre
inflamação e resistência à insulina, Ghosh et al. procurou avaliar a contribuição da
endotoxina circulante para este fenótipo inflamatório/resistente à insulina relacionado
à idade [42]. Como hipotetizado, em indivíduos mais velhos circulando LPS e músculo
esquelético TLR4 (um receptor para LPS [43]) a expressão gênica e o conteúdo de
proteína foram maiores, e a sensibilidade à insulina (quantificada por HOMA-IR) foi
menor do que em suas contrapartes mais jovens.

Tamanho, composição e função da microbiota intestinal e do músculo esquelético

Tamanho do músculo
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A inflamação relacionada à idade está associada a reduções no tamanho e função do músculo

esquelético (sarcopenia) [44]. Além disso, a obesidade parece exacerbar a progressão da
sarcopenia ao compor a carga inflamatória [45], resultando em um estado de obesidade
sarcopênica, definida como massa muscular inadequada em relação ao tamanho total do corpo
[24]. Uma variedade de fenômenos foi proposta para contribuir para esse estado inflamatório
aumentado relacionado à idade, incluindo estresse redox [46], senescência imunológica e
endócrina [47, 48], dano ao DNA [49], modificação epigenética [50] e uma distorção da homeostase
microbiana intestinal [51] que está associada ao aumento dos níveis de endotoxina circulante [42].
Um modelo extremo de inflamação induzida por LPS é a condição clínica sepse, uma doença com
risco de vida caracterizada por perda muscular grave devido a aumentos na degradação
proteolítica e reduções na síntese de proteínas [52]. Ubiquamente discutidos no contexto da
inflamação do músculo esquelético, TNF-α e IL-6 são fortemente induzidos por LPS circulante [53] e
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elevados em indivíduos idosos [54, 55]. A produção de macrófagos de TNF-α ocorre no início da
resposta ao estresse e estimula a degradação de proteínas e a apoptose em células cultivadas [56,
57]. Enquanto isso, secretada por macrófagos e células T, estudos em animais e humanos
implicam o envolvimento da IL-6 na repressão da síntese de proteínas [58, 59]. Interpretados em
uníssono, esses achados demonstram a capacidade das citocinas associadas ao LPS de afetar de
forma determinada o equilíbrio da proteína (ou seja, síntese e degradação),

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É interessante notar que o derivado de triptofano indoxil sulfato, que também aumenta com a
idade [60], induz a expressão de citocinas inflamatórias (IL-6 e TNF-α) e marcadores de atrofia
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muscular (miostatina e atroginina). 1) semelhante ao do LPS em miócitos cultivados [61]. Além

disso, a administração in vivo de indoxil sulfato demonstrou aumentar a expressão de atrogenes
em conjunto com a diminuição da massa muscular em camundongos [61]. Essas descobertas
destacam a importância de examinar de forma abrangente os metabólitos microbianos para os
gatilhos da adaptação miocelular [62], em vez de focar em um único subproduto microbiano.

Do ponto de vista da viabilidade, a capacidade de influenciar o tamanho do músculo esquelético alterando a

composição da microbiota intestinal é atraente, particularmente em circunstâncias em que a carga muscular

pode ser desafiadora (por exemplo, imobilização, hospitalização, voo espacial). Um dos primeiros estudos para

direcionar a microbiota intestinal como um meio de afetar a massa de tecido magro foi conduzido por Bindels

et al. usando um modelo de camundongo leucêmico [19]. O perfil microbiano nesses camundongos caquéticos
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revelou disbiose intestinal caracterizada por modulação seletiva deLactobacillusspp. Para restaurar os níveis de

lactobacilos, os camundongos leucêmicos receberam um probiótico oral contendo Lactobacillus reuteri e L.

gasserique pareceram diminuir os níveis séricos de citocinas inflamatórias (IL-6 e MCP-1) e expressão de
atrogenes (MuRF1 e Atrogin-1) em conjunto com um aumento na massa do tibial anterior. Curiosamente, esses

efeitos parecem ser específicos da espécie bacteriana, comoL. acidophilusa suplementação não pareceu afetar

os marcadores inflamatórios ou de atrofia [19]. No entanto,L. plantaruma suplementação demonstrou

aumentar a massa magra e a função (força de preensão e tempo de natação) em camundongos jovens
saudáveis [63]. Tomados em conjunto, esses estudos sugerem uma ligação entreLactobacillusespécies e

tamanho do músculo esquelético que é digno de uma investigação mais aprofundada em humanos.

Os prebióticos são compostos não digeríveis fermentados que suportam a proliferação de bactérias
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promotoras da saúde [64] e, portanto, podem influenciar a saúde do músculo esquelético. A eficácia da
suplementação prebiótica para apoiar mudanças benéficas no músculo esquelético foi demonstrada em
um estudo de Cani et al. As análises de acompanhamento confirmaram o efeito favorável da alimentação
prebiótica na microbiota intestinal, conforme evidenciado por uma mudança na proporção de
Bacteroidetes/Firmicutes, além de aumentos nos níveis deLactobacilluseBifidobacteriumspp. [66]. Em
apoio adicional de uma ligação entre prebióticos com músculo esquelético, a administração de um
simbiótico contendo frutanos do tipo inulina eLactobacillus reuterifoi mostrado para reverter aumentos
emEscherichiae promoveu a proliferação deLactobacillus e Bifidobacteriumem camundongos leucêmicos
[67]. O acoplamento dessas alterações microbianas com a restauração da homeostase intestinal (por
exemplo, aumento das proteínas das junções apertadas) e uma redução na perda de massa muscular
sugere queLactobacilluse Bifidobacteriumpode influenciar a comunicação intestino-músculo e regular o
tamanho do músculo. Interessantemente,Bifidobacteriumdemonstraram diminuir com a idade [68] e
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estão associados a níveis mais baixos de LPS intestinal [69] e circulante [70]. Assim, uma diminuição
relacionada à idade no intestino BifidobacteriumO conteúdo pode estar subjacente a aumentos na
endotoxina circulante que demonstraram induzir a atrofia do músculo esquelético [71]. Embora não
tenhamos conseguido identificar nenhum estudo mostrando Bifidobacteriumsuplementação para
aumentar a massa muscular, dados mostrando butirato (associado aBifidobacterium[72]) para proteger
contra a atrofia muscular relacionada à idade [73] apoia a ideia de que a suplementação pré e/ou
probiótica, que demonstrou

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aumentar a abundância deBifidobacteriume produtores de butirato em indivíduos mais velhos [74, 75], podem
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moderar profilaticamente a perda muscular do envelhecimento.

Composição Muscular

Enquanto a perda de massa muscular associada à idade supostamente desempenha um papel na perda de força

e função [76, 77], o declínio da força excede em muito as reduções na massa muscular [78], sugerindo uma

mudança na função muscular intrínseca (ou seja, qualidade muscular). Embora vários fatores tenham sido

implicados nos déficits de qualidade muscular do envelhecimento [79, 80], a infiltração de tecido adiposo no

músculo esquelético (ou seja, mudança na composição muscular) aumentou com a idade [81] e está associada ao

comprometimento da mobilidade [ 82]. Para avaliar a relação entre microbiota intestinal, inflamação e

composição muscular, Collins et al. submeteram ratos jovens a uma dieta rica em sacarose e com alto teor de

gordura e encontraram um aumento na Enterobacteriaceae(membro gram-negativo do filo Proteobacteria) e

uma diminuição na abundância deLactobacillus spp., alterações que foram relatadas de forma semelhante com o
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envelhecimento [83, 84]. Concomitantemente com essas alterações, os autores relataram um aumento nas

citocinas inflamatórias circulantes (IL-6, TNF-α e MCP-1) e na gordura intramuscular após apenas 3 dias [85],

sugerindo uma rápida desregulação desses sistemas aparentemente interconectados. A regulação da

composição muscular pela microbiota intestinal é suportada por associações entre as bactérias intestinais

envolvidas no metabolismo energético e o teor de gordura intramuscular suína [86]. Além disso, as alterações

relacionadas à idade na microbiota intestinal também foram propostas para evocar a infiltração de gordura no

osso [87, 88], culminando em uma tríade de músculo aberrante, osso e desregulação do tecido adiposo

(obesidade osteosarcopênica). Uma limitação dessas análises é a incapacidade de distinguir se as alterações na

microbiota são um fator ou um produto desse comprometimento da integridade óssea e muscular. No entanto,

resgate probiótico (Lactobacillus reuteri e gasseri) de inflamação e perda muscular/óssea em camundongos

propõe que a microbiota intestinal inicia essa relação [19, 67, 89].
Autor Manuscrito

Também contribuindo para mudanças na composição muscular, o envelhecimento tem sido associado a

alterações na distribuição da cadeia pesada de miosina (MHC) [90]. Especificamente, o músculo envelhecido

parece sofrer uma mudança do tipo de fibra rápida para lenta [91], que supostamente reduz a força muscular

total e aumenta o risco de queda [92, 93]. Embora seja um tópico de intenso escrutínio, os estudos ainda

precisam elucidar um mecanismo definitivo subjacente a esse fenômeno. Portanto, é interessante notar que,

ao longo do ano passado, dois estudos independentes observaram mudanças na composição do MHC do

músculo esquelético após intervenções destinadas a manipular a microbiota intestinal [63, 94].

Pertinentemente, em um desses estudos de Yan e colegas [94], a transferência da microbiota intestinal de um

porco obeso para um camundongo GF replicou o fenótipo miocelular do hospedeiro, que refletiu o

envelhecimento do músculo esquelético (ou seja, atrofia de fibra rápida concomitante com uma mudança do

tipo de fibra rápida para lenta). Essas descobertas destacam a possibilidade de que a microbiota intestinal

possa transferir as características das fibras musculares e abrem as portas para estudos que investigam o
Autor Manuscrito

transplante da microbiota de jovens para idosos como um meio de melhorar o tamanho e a composição do

músculo esquelético.

Função Muscular
Mudanças relacionadas à idade no tamanho e composição do músculo esquelético resultam em reduções na

função do músculo esquelético (força e potência) [77] que, em última análise, afetam o desempenho físico e a

capacidade de viver de forma independente [95]. Um dos primeiros estudos a vincular

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mudanças na microbiota intestinal com capacidade funcional foi conduzida por van Tongeren et al. [84], que
Autor Manuscrito

estudaram micróbios fecais em uma coorte relativamente pequena de idosos avançados (n= 23; ~ 86 anos). Ao

estratificar os indivíduos por pontuação de fragilidade, uma assinatura bacteriana única caracterizada por

reduções acentuadas emLactobacillus(~ 8 vezes menos) e aumentos proporcionais na quantidade de

Enterobacteriaceae(~ 6 vezes mais) em idosos frágeis. Além disso, indivíduos com funcionamento superior
podem ter sido protegidos de mudanças disbióticas na microbiota intestinal por uma maior abundância de

bactérias produtoras de butirato, comoFaecalibacterium prausnitzii. De fato, o butirato demonstrou aumentar a

função da barreira intestinal, reforçando a montagem das junções estreitas [96], o que, em teoria, deveria

prevenir a translocação de endotoxinas e reduzir a inflamação circulante [97]. A associação entre bactérias

geradoras de butirato e capacidade funcional é suportada por achados de metagenômica em uma amostra

maior de adultos mais velhos.n= 178; ~ 78 anos) [98] demonstrando que os idosos residentes na comunidade

tinham mais micróbios produtores de butirato do que aqueles em residências de longa permanência. Além disso,

os idosos institucionalizados tiveram maior abundância deEnterobacteriaceaeeEscherichia/Shigella, e menor

diversidade microbiana intestinal quando comparada com os moradores da comunidade. Dada a mudança
Autor Manuscrito

correspondente na dieta (ou seja, pobre em nutrientes vegetais e fibras e alta em sacarose e gordura saturada) e

composição microbiana quando os indivíduos entram em instituições de cuidados de longo prazo [99], os

médicos geriátricos são encorajados a trabalhar com indivíduos mais velhos submetidos a mudança de

residência para buscar estratégias nutricionais que visam prevenir a perda de micróbios saudáveis (por

exemplo, bactérias produtoras de butirato). Relevantemente, a suplementação prebiótica (inulina mais

frutooligossacarídeos) demonstrou aumentar a força muscular (aperto de mão) e a resistência (exaustão) em

idosos frágeis [100], destacando assim a utilidade da suplementação prebiótica como um tratamento para

déficits associados à idade na função muscular .

Estudos que investigam a microbiota intestinal de atletas fornecem informações únicas sobre as características microbianas associadas a altos níveis de

função física. A comparação dessas características bacterianas com as de populações com capacidade funcional reduzida (por exemplo, idosos com
Autor Manuscrito

mobilidade limitada) pode fornecer alvos baseados em dados para intervenção terapêutica. Uma das primeiras investigações para avaliar a microbiota

intestinal em atletas foi conduzida por Clarke et al. que estudaram jogadores de rugby de elite, indivíduos com grande quantidade de tecido muscular magro

[101]. A comparação da diversidade microbiana entre esses atletas e controles pareados por idade com peso normal saudável (IMC ≤ 25) e sobrepeso (IMC ≥

28) evidenciou um padrão hierárquico (atletas > saudável > sobrepeso), sugerindo uma associação entre diversidade microbiana, composição corporal, e

função física. Embora essas descobertas impliquem o treinamento físico como uma possível terapia para alterar favoravelmente a microbiota intestinal, uma

maior ingestão total de energia e proteína no grupo de atletas pode ter afetado esses resultados. No entanto, as correlações entre a diversidade microbiana

e a aptidão cardiorrespiratória [102] em conjunto com o resgate mediado pelo treinamento físico de distúrbios microbianos induzidos por dieta rica em

gordura [103] apóiam a ideia de que o treinamento físico pode conferir efeitos benéficos à saúde intestinal. Em particular, a atividade física regular pode

ajudar a combater as reduções na microbiota produtora de butirato ( as correlações entre a diversidade microbiana e a aptidão cardiorrespiratória [102] em

conjunto com o resgate mediado pelo treinamento físico de distúrbios microbianos induzidos por dieta rica em gordura [103] apóiam a ideia de que o

treinamento físico pode conferir efeitos benéficos à saúde intestinal. Em particular, a atividade física regular pode ajudar a combater as reduções na

microbiota produtora de butirato ( as correlações entre a diversidade microbiana e a aptidão cardiorrespiratória [102] em conjunto com o resgate mediado
Autor Manuscrito

pelo treinamento físico de distúrbios microbianos induzidos por dieta rica em gordura [103] apóiam a ideia de que o treinamento físico pode conferir efeitos

benéficos à saúde intestinal. Em particular, a atividade física regular pode ajudar a combater as reduções na microbiota produtora de butirato (Clostridiales,

Roseburia, Lachnospiraceae e Erysipelotrichaceae) [102] eLactobacillusníveis [103] que são comumente vistos com o envelhecimento [15, 84, 98]. As

mudanças benéficas na saúde intestinal observadas com o treinamento físico implicam a contração do músculo esquelético como um regulador da

composição microbiana e fornecem evidências de efeitos bidirecionais nos músculos intestinais. Como resultado, o meio microbiano superior em pessoas

treinadas em exercícios pode explicar níveis mais baixos de plasma

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endotoxina e marcadores inflamatórios (inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1) em indivíduos

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ativos versus sedentários [104]. Interpretados como um todo, esses achados defendem que o
treinamento físico é um meio eficaz para promover mudanças benéficas na saúde microbiana
intestinal que parecem reduzir a inflamação circulante e apoiar a manutenção da massa e função
muscular.

Estabelecendo um Eixo de Comunicação do Intestino-Músculo Envelhecido

A inspeção da literatura existente sugere que a microbiota intestinal pode desempenhar um papel
importante na influência do envelhecimento da saúde do músculo esquelético (Fig. 1). Propomos que a
regulação do músculo esquelético pela microbiota intestinal ocorra de maneira endócrina, começando
com um distúrbio na homeostase intestinal e culminando com alterações nas características do músculo
esquelético. Embora as mudanças na microbiota intestinal possam ser atribuídas a fatores do hospedeiro
(genética, idade) ou ambientais (atividade, dieta), focamos na dinâmica microbiana com o
Autor Manuscrito

envelhecimento do organismo. Embora em número limitado, as investigações de mudanças relacionadas

à idade na microbiota intestinal descrevem uma comunidade bacteriana menos diversa e carente de
microrganismos responsáveis pela produção de butirato (indicativo de saúde gastrointestinal) [15, 84,
98, 99],
Enterobacteriaceae) [15, 68, 83]. Associado a essas mudanças está uma diminuição na integridade das junções
epiteliais apertadas e aumento da permeabilidade intestinal [14], facilitando a translocação de subprodutos

microbianos para a circulação. Talvez o mais amplamente estudado desses derivados bacterianos seja o LPS, o

principal componente da membrana externa de bactérias gram-negativas que se encontra elevado na circulação

com o envelhecimento [42]. Uma vez no sangue, a endotoxina circulante promove inflamação sistêmica que

parece desencadear a má adaptação do músculo esquelético. Conforme descrito ao longo desta revisão, essas

alterações podem se manifestar em adultos mais velhos como reduções no tamanho e integridade muscular

que comprometem a função física e, em última análise, prejudicam a qualidade de vida.

Autor Manuscrito

Perspectivas e passos à frente

Em 2008, o NIH lançou o Human Microbiome Project como uma iniciativa de saúde
pública para caracterizar os microorganismos que contribuem para a saúde e doença
humana. Em apenas uma década, as técnicas de sequenciamento do gene 16 s rRNA de
alto rendimento identificaram associações robustas entre a ecologia microbiana
intestinal e muitas das principais causas de morte em todo o mundo (por exemplo,
doenças cardíacas, câncer e diabetes) [16-18]. Embora esse campo ainda esteja em sua
infância, os dados aqui apresentados fornecem evidências que sugerem uma rede de
comunicação bidirecional entre a microbiota intestinal e o músculo esquelético. Essa
relação é exemplificada por mudanças proporcionais na saúde intestinal e no músculo
Autor Manuscrito

esquelético com o envelhecimento. A pesquisa em modelos murinos começou a

identificar alvos microbianos com prováveis ramificações do músculo esquelético.

Agradecimentos
FinanciamentoEssas ideias são baseadas em trabalho apoiado pelo Departamento de Agricultura dos EUA (USDA), sob o
acordo nº 58-1950-4-003 . Quaisquer opiniões, constatações, conclusões ou recomendações expressas neste

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publicação são de responsabilidade dos autores e não refletem necessariamente a visão do USDA. A menção de nomes
comerciais ou produtos comerciais nesta publicação tem o único objetivo de fornecer informações específicas e não
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implica recomendação ou endosso do USDA. MSL é apoiado pelo prêmio NIA K01
# 5K01AG050700-02.

Conflito de interessesO Dr. Fielding relata subsídios, honorários pessoais e outros da Axcella Health; honorários pessoais da
Cytokinetics; subsídios e taxas pessoais da Biophytis; taxas pessoais da Amazentis; subsídios e honorários pessoais da Nestlé;
subsídios e taxas pessoais da Astellas; honorários pessoais da Glaxo Smithkline, fora do trabalho submetido.

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Figura 1.

Um eixo músculo-intestino que contribui para mudanças relacionadas à idade no tamanho, composição e função
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do músculo esquelético. Mudanças microbianas no intestino envelhecido reduzem a integridade das junções

estreitas e aumentam a permeabilidade intestinal, permitindo a passagem de produtos microbianos (por

exemplo, LPS, indoxil sulfato, butirato) para o sangue. Uma vez na circulação, a endotoxina e outros fatores

microbianos desencadeiam a sinalização pró-inflamatória que supostamente promove a atrofia do músculo

esquelético concomitante com mudanças deletérias na composição. Essas alterações levam a prejuízos nas

características metabólicas e contráteis do músculo esquelético que

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reduzem a capacidade funcional e, por fim, comprometem a independência funcional e a qualidade de

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vida em idosos
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