Transl Neurodegener. 2022; 11: 6.

PMCID: PMC8819852
Publicado online em 7 de fevereiro de 2022. doi:  10.1186/s40035-022-00280-7 PMID: 35125106

Mecanismos de melhora dos sintomas motores por treinamento prolongado de Tai

Chi em pacientes com doença de Parkinson
Gen Li , # 1 Pei Huang , # 1 Shi-Shuang Cui , 1 Yu-Yan Tan , 1 Ya-Chao He , 1 Xin Shen , 1 Qin-Ying Jiang , 2
Ping Huang , 3 Gui-Ying He , 1 Bin- Yin Li , 1 Yu-Xin Li , 2 Jin Xu , 2 Zheng Wang , 4 e Sheng-Di Chen 1

Abstrato

Fundo

Foi demonstrado que o Tai Chi melhora os sintomas motores na doença de Parkinson (DP),
mas seus efeitos a longo prazo e os mecanismos relacionados ainda precisam ser elucidados.
Neste estudo, investigamos os efeitos do treinamento prolongado de Tai Chi nos sintomas mo‐
tores na DP e nos mecanismos subjacentes.

Métodos

 Noventa e cinco pacientes com DP em está gio inicial foram inscritos e divididos aleatoria‐
mente em grupos de Tai Chi ( n  = 32), caminhada rá pida ( n  = 31) e nenhum exercício ( n =
32). No início, 6 meses e 12 meses durante a intervençã o de um ano, todos os participantes
foram submetidos à avaliaçã o dos sintomas motores pela escala de equilíbrio de Berg (BBS),
escala unificada de avaliaçã o de DP (UPDRS), teste Timed Up and Go (TUG) e aná lise 3D da
marcha, ressonâ ncia magné tica funcional (fMRI), aná lise de citocina plasmá tica e
metabolô mica e proteína de interaçã o Huntingtina 2 no sangue ( HIP2) aná lise do nível de
mRNA. Auto-alteraçõ es longitudinais foram calculadas usando medidas repetidas ANOVA. O
GEE (equaçõ es de estimativa generalizada) foi usado para avaliar os fatores associados aos da‐
dos longitudinais das escalas de avaliaçã o. As taxas de mudança foram usadas para aná lise de
fMRI. A correçã o da taxa de descoberta falsa foi usada para correçã o mú ltipla.

Resultados

Os participantes do grupo Tai Chi tiveram melhor desempenho em BBS, UPDRS, TUG e largura
do passo. Alé m disso, o Tai Chi foi vantajoso em relaçã o à caminhada rá pida para melhorar o
BBS e a largura do passo. O BBS aprimorado foi correlacionado com a funçã o de rede visual
aprimorada e a regulaçã o negativa da interleucina-1β. As melhorias no UPDRS foram associ‐
adas com funçã o de rede de modo padrã o aprimorada, diminuiçã o do á cido L -má lico e á cido

De volta ao to
3-fosfoglicé rico e aumento dos níveis de adenosina e HIP2 mRNA. Alé m disso, a biossíntese de
arginina, o ciclo da ureia, o ciclo do á cido tricarboxílico e a oxidaçã o beta de á cidos graxos de
cadeia muito longa també m foram melhorados pelo treinamento de Tai Chi.

Conclusõ es

O treinamento prolongado de Tai Chi melhora a funçã o motora, especialmente a marcha e o

equilíbrio, na DP. Os mecanismos subjacentes podem incluir funçã o de rede cerebral apri‐
morada, inflamaçã o reduzida, metabolismo de aminoá cidos aprimorado, metabolismo de ener‐
gia e metabolismo de neurotransmissores e menor vulnerabilidade à degeneraçã o
dopaminé rgica.

Registro do estudo Este estudo foi registrado no Chinese Clinical Trial Registry (nú mero de reg‐
istro: ChiCTR2000036036; data de registro: 22 de agosto de 2020).

Informação suplementar

A versã o online conté m material suplementar disponível em 10.1186/s40035-022-00280-7.

Palavras-chave: Doença de Parkinson, Tai Chi, Sintomas motores, Mecanismo, Rede cerebral

Fundo

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum globalmente,

caracterizada por bradicinesia, tremor de repouso e rigidez [ 1 ]. Com a progressã o da doença,
os pacientes perdem a estabilidade postural e apresentam dificuldade na marcha e no equilí‐
brio, ocasionando quedas frequentes e incapacidade na vida diá ria [ 2 ]. Embora alguns sinto‐
mas motores, como tremor e rigidez, possam ser aliviados pela terapia medicamentosa, algu‐
mas características clínicas, como instabilidade postural, respondem menos à medicaçã o e pre‐
cisam de tratamentos alternativos [3 ] .

O exercício físico demonstrou melhorar a mobilidade, marcha, equilíbrio e qualidade de vida

na DP [ 4 , 5 ]. Tai Chi, caminhada rá pida e dança de tango demonstraram o mais alto nível de
evidê ncia de eficá cia, especialmente na melhoria da estabilidade postural [ 6 – 8 ]. Tai Chi, um
exercício mente-corpo que utiliza movimentos corporais contínuos, curvos e espirais com con‐
trole da respiraçã o [ 9 ], pode melhorar a capacidade aeró bica, força muscular, equilíbrio e
controle motor, alé m de reduzir o estresse e a ansiedade em adultos mais velhos [ 10]. Evidê n‐
cias de estudos randomizados controlados por Fuzhong Li et al. mostra melhora da excursã o
má xima, controle de direçã o, velocidade da marcha e qualidade de vida apó s 6 meses de trei‐
namento de Tai Chi em pacientes com DP [ 6 , 11 ]. No entanto, estudos anteriores com foco no
treinamento de Tai Chi mostraram apenas benefícios de curto prazo (até 6 meses) para pacien‐
tes com DP. Devido à natureza progressiva da DP, os efeitos a longo prazo de tais intervençõ es
devem ser considerados.

Mais importante ainda, os mecanismos bené ficos do Tai Chi permanecem obscuros. Evidê ncias
baseadas em estudos com animais de doenças neurodegenerativas mostram que o exercício fí‐
sico pode melhorar a produçã o de fatores neurotró ficos, neurotransmissores e hormô nios,
promovendo processos como plasticidade siná ptica, neurogê nese, angiogê nese e autofagia [
12 ] . Vá rios estudos com foco nos mecanismos do Tai Chi em adultos mais velhos mostraram
melhora do metabolismo cerebral e energia muscular usando espectroscopia de ressonâ ncia
magné tica cerebral 1 H (MRS) e mú sculo 31 P MRS [ 13 ], bem como conectividade de rede de modo
padrã o (DMN) aprimorada usando imagens de ressonâ ncia magné tica funcional em estado de
repouso (fMRI) [ 14]. No entanto, os mecanismos do treinamento de Tai Chi em pacientes com
DP nã o foram investigados.

fMRI e testes de biomarcadores sanguíneos provavelmente nos darã o uma visã o profunda dos
mecanismos do Tai Chi na DP. A fMRI em estado de repouso é amplamente utilizada para ex‐
plorar a funçã o cerebral e a neuroplasticidade no nível macro. Alé m disso, biomarcadores mo‐
leculares no sangue de pacientes com DP, que podem refletir a patogê nese e a progressã o da
doença, també m fornecem maneiras de estudar os mecanismos do Tai Chi [ 15 , 16 ]. Estudos
anteriores em animais mostraram que o exercício pode beneficiar pacientes com DP atravé s
da inibiçã o do estresse oxidativo, reparaçã o de danos mitocondriais e promoçã o da produçã o
de fatores de crescimento [ 4 ]. A proteína de interaçã o Huntingtina 2 (HIP2) é uma enzima
conjugadora de ubiquitina E2 associada a doenças neurodegenerativas. Expressã o diminuída
de HIP2foi relatado no sangue [ 17 – 19 ] e na substâ ncia negra de pacientes com DP [ 20 ]. A
reduçã o da expressã o de HIP2 pode causar comprometimento da funçã o motora e aumentar a
vulnerabilidade à degeneraçã o dopaminé rgica em modelos de DP [ 21 ].

Neste estudo, conduzimos um estudo randomizado controlado de um ano para investigar o

efeito a longo prazo do treinamento de Tai Chi nos sintomas motores da DP e explorar os me‐
canismos subjacentes por fMRI e aná lise de biomarcadores sanguíneos (incluindo citocinas,
metabolô mica e HIP2 mRNA ) .

Métodos

participantes

Noventa e cinco pacientes com DP em está gio inicial (Hoehn-Yahr 1–2.5) (50–80 anos de
idade) foram recrutados. A medicaçã o permaneceu estável por pelo menos 3 meses antes do
recrutamento e nã o foi alterada durante o acompanhamento, a menos que necessá rio devido à
progressã o da doença. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de É tica do Hospital Ruijin da Es‐
cola de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai em 4 de dezembro de 2014. Este estudo
foi registrado no Chinese Clinical Trial Registry (nú mero de registro: ChiCTR2000036036; data
de registro: 22 de agosto de 2020). A DP foi diagnosticada por dois especialistas em distú rbios
do movimento (SDC, YYT). Todos os pacientes com DP preencheram os crité rios diagnó sticos
de DP do United Kingdom Brain Bank [ 22 ] e da Movement Disorders Society [ 23 ]. Todos os
participantes forneceram consentimentos informados por escrito.

Randomization

Apó s o recrutamento, os participantes foram aleatoriamente designados para grupos de Tai

Chi ( n  = 32), caminhada rá pida ( n  = 31) e controle ( n  = 32) sem estratificaçã o. O mé todo de
randomizaçã o é por sorteio. Em seguida, foi introduzida a intervençã o de exercícios de 12 me‐
ses (Tai Chi, caminhada rá pida ou nã o-exercício) com rigoroso controle de qualidade. Os deta‐
lhes podem ser vistos no arquivo adicional 1 .

Avaliaçõ es

A Escala de Equilíbrio de Berg (BBS), a Escala Unificada de Avaliaçã o de DP (UPDRS), o teste

Time Up and Go (TUG) e a aná lise espacial 3D da marcha foram usados ​para avaliar os sinto‐
mas motores, a marcha e o equilíbrio dos pacientes com DP. As avaliaçõ es foram realizadas no
início do estudo, 6 meses e 12 meses durante a intervençã o na medicaçã o.

Investigação de mecanismos

fMRI, citocinas plasmá ticas e metabolô mica, e o nível de HIP2 mRNA no sangue foram avalia‐
dos no início, 6 meses e 12 meses. Os detalhes sã o fornecidos no arquivo adicional 1 .

Análise estatística

A aná lise estatística foi realizada usando R (versã o 3.5.1), RStudio (versã o 1.1463) e pacotes
relacionados. Os dados de fMRI foram analisados ​usando o software MATLAB R2018a (versã o
9.4.0.813654, MathWorks, Inc.).

Todas as aná lises sobre mediçõ es clínicas foram conduzidas com base na intençã o de tratar.
Aná lise de variâ ncia (ANOVA) foi usada para comparar informaçõ es demográ ficas numé ricas.
O teste qui-quadrado de Pearson ou teste de Fisher foi usado para aná lise de informaçõ es de‐
mográ ficas categó ricas. O teste de normalidade de Shapiro-Wilk foi utilizado para avaliar a
normalidade das variáveis. Testes t para amostras independentes (com intervalos de confiança
de 95%) foram usados ​para comparar as mé dias dos grupos. Os dados foram apresentados na
forma de diferenças entre os grupos. As auto-mudanças longitudinais foram analisadas com
ANOVA de medidas repetidas. AI-Therapy Statistics BETA ( https://www.ai-
therapy.com/psychology-statistics/power-calculator ) foi usado para calcular o poder
estatístico.

Para analisar dados longitudinais de fMRI, GroupICAT (v4.0a, The MIND Research Network,
Atlanta, GA) foi usado para aná lise de componentes independentes (ICA) em nível de grupo
para extrair redes cerebrais. As alteraçõ es longitudinais dos dados de fMRI foram refletidas
pela taxa de comutaçã o de acordo com o protocolo fornecido por Pedersen et al. [ 24], em que
25 nó s cerebrais foram analisados ​e a aná lise de janela deslizante foi usada para ver as mu‐
danças dinâ micas da rede cerebral. Assim, a conectividade dinâ mica da rede funcional foi ana‐
lisada para obter a taxa de comutaçã o das redes cerebrais. Mé todos estatísticos como LASSO
(menor encolhimento absoluto e operador de seleçã o) foram usados ​para triagem e seleçã o
de características de variáveis ​de alta latitude (taxas de comutaçã o de vá rias redes cerebrais).
Para tornar os dados normalmente distribuídos, a transformaçã o Log foi introduzida nas taxas
de comutaçã o selecionadas. Finalmente, a regressã o linear (y = ∑x) foi realizada entre a mu‐
dança de escalas de classificaçã o (considerada como y) e as taxas de comutaçã o selecionadas
(consideradas como x). A rede de crenças bayesiana també m foi introduzida para confirmar a
causalidade das associaçõ es. Por fim, foi adotada a correçã o da taxa de descoberta falsa (FDR).
O GEE (equaçõ es de estimativa generalizada) foi utilizado para avaliar a associaçã o dos dados
longitudinais das escalas de avaliaçã o. A regressã o de efeito misto usando o mé todo de má ‐
xima verossimilhança restrita foi introduzida para analisar os níveis de citocinas, níveis de
HIP2 e metabó litos. A correçã o de Bonferroni foi usada para correçõ es mú ltiplas. A aná lise do
caminho foi realizada usando a plataforma MetaboAnalyst 4.0. A aná lise de enriquecimento foi
feita usando a plataforma MetaboAnalyst 4.0 referenciada com o banco de dados de caminhos
de molé culas pequenas (SMPDB). A correçã o FDR foi usada para correçã o mú ltipla. Informa‐
çõ es detalhadas sã o fornecidas no arquivo adicional 1 .

Resultados

Características básicas dos participantes

Noventa e cinco pacientes com DP foram recrutados neste estudo, incluindo 32 no grupo de
Tai Chi, 31 no grupo de caminhada rá pida e 32 no grupo de controle (ver Fig. 1para um fluxo‐
grama de recrutamento). Todos sã o de etnia Han e nenhum apresentou fenô meno on-off ou
discinesias. Os trê s grupos foram pareados em idade, sexo, duraçã o da doença e escolaridade.
Sessenta e seis pacientes terminaram os acompanhamentos de 6 meses e 12 meses. Informa‐
çõ es demográ ficas detalhadas sã o mostradas na Tabela1.
​ Nã o houve diferenças na dosagem
diá ria equivalente de levodopa (LEDD) no início do estudo e na visita de 12 meses entre os
grupos.
Figura 1

Fluxograma de recrutamento e acompanhamento de pacientes

 tabela 1

Informaçõ es demográficas dos participantes

Grupo de Tai Chi Grupo de caminhada Grupo de controle valor

( n  = 32) rápida ( n  = 31) ( n  = 32) P

Sexo, feminino, n (%) 15 (46,88) 9 (29,41) 13 (41,18) 0,500

Idade no início do estudo 62,7 (5,51) 61,9 (5,64) 61,9 (6,76) 0,400
(média ± DP)

Educação, anos (média ± 13,60 (2,71) 13.10 (2.57) 12,40 (2,83) 0,472
DP)

Histó rico de hipertensão, n 7 (21,88) 3 (11,76) 5 (17,65) 0,800

(%)

Histó ria de diabetes 1 (3.13) 0 (0,00) 1 (3.13) 1.000

mellitus, n (%)

Histó ria de tabagismo, n 2 (6,25) 2 (6,25) 2 (6,25) 0,600

(%)

Histó rico familiar, n (%) 8 (25,00) 5 (17,65) 3 (11,76) 0,600

Tremor dominante, n (%) 22 (68,75) 22 (64,71) 17 (58,82) 0,800

Duração da doença (média 5,91 (4,01) 3,82 (1,87) 4,32 (2,46) 0,082
± DP)

Estadiamento de Hoehn- 0,097

Yahr, n (%)

 1,0 9 (28.13) 8 (25,81) 1 (3.13)

 1,5 5 (15,63) 7 (22,58) 11 (34,38)

 2.0 13 (40,63) 13 (41,94) 13 (40,63)

 2.5 5 (15,63) 3 (9,68) 7 (21,88)

LEDD na linha de base 326 (197) 260 (174) 347 (109) 0,800
(média ± DP)

ΔLEDD (média ± DP) 56,33 (91,68) 39,71 (83,30) 57,21 (107,24) 0,939

Dosagem diária equivalente de levodopa LEDD ; N nú mero; desvio padrão SD

ΔLEDD LEDD aos 12 meses menos LEDD na linha de base

Melhorias clínicas

Os pacientes com DP no grupo de Tai Chi mostraram melhorias significativas no BBS aos 6 me‐
ses e 12 meses (6 meses: P  = 0,006, 12 meses: P  = 0,044, os valores de P foram baseados nas
diferenças entre os grupos nas alteraçõ es mé dias longitudinais da pontuaçã o) , em compara‐
çã o com o grupo controle. Comparado à caminhada rá pida, o Tai Chi teve mais vantagens em
melhorar os escores do BBS (aos 6 meses: P  = 0,005, 12 meses: P  = 0,022) (Arquivo Adicional
2 : Tabela S1; Fig. 2a).

Figura 2

Mudanças de sintomas motores entre os grupos e mudanças de fMRI relacionadas. a – d Mudanças nas esca‐
las de classificação em uma Escala de Equilíbrio de Berg, b Pontuação total UPDRS, c UPDRS Parte III, e d
Teste Timed Up and Go nos 3 grupos. Os dados são apresentados como média ± SEM. e–h Redes neurais as‐
sociadas às mudanças longitudinais das escalas de classificação de 12 meses até a linha de base apó s o trei‐
namento de Tai Chi. Amarelo brilhante indica associação mais positiva entre redes neurais e mudanças nas
escalas de classificação. e Rede visual associada à escala de Equilíbrio de Berg; f rede de modo padrão asso‐
ciada à pontuação total UPDRS; gRede saliente ventral associada ao escore total UPDRS, mas a associação não
foi significativa; h rede de modo padrão associada a UPDRS Parte III

Com relaçã o a UPDRS e TUG, o grupo Tai Chi mostrou melhora significativamente maior em
UPDRS em 12 meses em comparaçã o com os controles (pontuaçã o total de UPDRS: P  = 0,015,
UPDRS-III: P  < 0,001), bem como melhora significativamente maior em TUG em 6 e 12 meses
em comparaçã o com o controle (6 meses: P  = 0,017, 12 meses: P  = 0,011). O Tai Chi també m
melhorou significativamente a largura do passo dos pacientes em comparaçã o com os contro‐
les aos 6 e 12 meses (lado mais severo, 6 meses: P  = 0,002, 12 meses: P  < 0,001; lado mais
leve, 6 meses: P  < 0,001, 12 meses: P < 0,001). Quando comparado à caminhada rá pida, o
grupo Tai Chi també m mostrou maior melhora na largura do passo (lado mais severo, 6 me‐
ses: P  = 0,03, 12 meses: P  = 0,03; lado mais leve, 6 meses: P  = 0,004, 12 meses: P  = 0,111). Os
poderes estatísticos foram superiores a 0,05 (BBS: 0,052; pontuaçã o total UPDRS: 0,059; UP‐
DRS-III: 0,050; TUG: 0,061). (Arquivo adicional 2 : Tabela S1, Fig. 2b–d).

taxas de comutação fMRI

O melhor desempenho em BBS no grupo Tai Chi em comparaçã o com o controle foi associado
à mudança da rede visual (VN) ( P  = 0,044). As melhorias na pontuaçã o total UPDRS ( P  =
0,023) e UPDRS-III ( P  = 0,006) de pacientes com DP foram associadas ao aumento da conecti‐
vidade DMN apó s o treinamento de Tai Chi (Arquivo Adicional 2 : Tabela S2; Fig. 2Eh).

Citocinas

Os níveis de interleucina (IL)-1β (6 meses: P  = 0,013, 12 meses: P  = 0,028), IL-5 (6 meses: P  =

0,028, 12 meses: P  = 0,248), IL-7 (6 meses : P  = 0,032, 12 meses: P  = 0,016) e IL-9 (6 meses: P
 = 0,037, 12 meses: P  = 0,019) foram significativamente diminuídos no grupo Tai Chi em com‐
paraçã o com o grupo controle (arquivo adicional 2 : Tabela S3).

Os níveis de IL-13 (6 meses: P  = 0,002, 12 meses: P  = 0,005 vs controle), fator de crescimento

derivado de plaquetas-BB (6 meses: P  = 0,022, 12 meses: P  = 0,011 vs controle), macró fago
proteína inflamató ria-1β (MIP-1β) (6 meses: P  = 0,003, 12 meses: P  = 0,008 vs controle) e
proteína quimioatraente de monó citos-1 (MCP-1) (6 meses: P  = 0,032, 12 meses: P  = 0,06 vs
controle) foram estáveis ​no grupo Tai Chi, mas aumentaram significativamente nos controles.
Níveis relativamente estáveis ​de IL-13 (6 meses: P  = 0,019, 12 meses:P  = 0,021 vs grupo de ca‐
minhada rá pida) e MCP-1 (6 meses: P  = 0,0007, 12 meses: P  = 0,022 vs grupo de caminhada
rá pida) foram vistos no grupo Tai Chi comparado com o grupo de caminhada rá pida (Arquivo
adicional 2 : Tabela S3). Alé m disso, aos 6 meses, a regulaçã o positiva e negativa de MIP-1α foi
observada no grupo controle e no grupo de caminhada rá pida, respectivamente, enquanto o
nível de MIP-1α nã o mudou no grupo Tai Chi (P = 0,006 controle vs  Tai Chi , P  = 0,029 grupo
de caminhada rá pida vs Tai Chi). Mas o MIP-1α voltou ao nível basal nos trê s grupos aos 12
meses (arquivo adicional 2: Tabela S3).

O fator estimulador de colô nias de granuló citos-macró fagos (GM-CSF) foi regulado positiva‐
mente no grupo Tai Chi, enquanto nã o foi alterado no grupo controle ou no grupo de cami‐
nhada rá pida (Tai Chi vs controle, 6 meses: P = 0,005 , 12  meses: P  = 0,011 ; Tai Chi vs cami‐
nhada rá pida, 6 meses: P  = 0,006, 12 meses: P  = 0,014) (Arquivo adicional 2 : Tabela S3).

Alé m disso, analisando a associaçã o entre alteraçõ es de citocinas e alteraçõ es de apresentaçã o

clínica, descobrimos que a regulaçã o negativa de IL-1β estava positivamente relacionada à me‐
lhora do escore BBS (P ≤ 0,031) (  Arquivo adicional 2 : Tabela S4).

Metabolô mica

Testamos 123 metabó litos, dos quais 27 metabó litos mostraram uma mudança estatistica‐
mente significativa apó s o treinamento de Tai Chi. Apó s a correçã o de Bonferroni, 11 metabó li‐
tos permaneceram significativos. Á cido fumá rico, á cido L -aspá rtico e á cido piroglutâ mico dimi‐
nuíram apó s o treinamento de Tai Chi apenas aos 6 meses ( P  ≤ 0,033). A regulaçã o negativa
da homocisteína e do sulfó xido de metionina e a regulaçã o positiva do á cido azelá ico foram
observadas no grupo Tai Chi aos 6 meses ( P  ≤ 0,005) e aos 12 meses ( P  ≤ 0,032). Ácido L -
má lico e á cido 3-fosfoglicé rico foram regulados negativamente, enquanto L -fucose, adenosina
e á cido pipecó lico foram regulados positivamente apó s o treinamento de Tai Chi aos 12 meses
( P ≤ 0,028) (Arquivo adicional 2 : Tabela S5).

També m encontramos vá rias associaçõ es entre metabó litos e apresentaçõ es clínicas. Os níveis
de á cido L -má lico, á cido 3-fosfoglicé rico e adenosina foram associados com as alteraçõ es do
escore total UPDRS ( P  ≤ 0,043). Os níveis de á cido L -má lico, L -fucose e á cido pipecó lico fo‐
ram associados à s alteraçõ es de UPDRS-III ( P  ≤ 0,041) (Arquivo adicional 2 : Tabela S6).

A aná lise das vias mostrou diferenças de grupo na biossíntese de arginina aos 6 meses (Tai Chi
vs controle: P  = 0,007; Tai Chi vs caminhada rá pida: P  = 0,006) e aos 12 meses (Tai Chi vs cami‐
nhada rá pida: P  <0,001) (arquivo adicional 2 : Tabela S7, arquivo adicional 3 : Fig. S1-S3). Na
aná lise de enriquecimento, foram encontradas diferenças significativas entre os grupos no ci‐
clo da ureia aos 6 meses (Tai Chi vs controle: P  = 0,009; Tai Chi vs caminhada rá pida: P  = 0,05)
e aos 12 meses (Tai Chi vs caminhada rá pida: P < 0,001) (Arquivo adicional 2 : Tabela S8, Ar‐
quivo adicional 3 : Fig. S4-S6).

Na aná lise de associaçã o, o ciclo do á cido tricarboxílico (TCA) foi correlacionado com BBS ( P  
= 0,037), pontuaçã o total UPDRS ( P  = 0,002) e UPDRS-III ( P  = 0,014). A oxidaçã o beta de á ci‐
dos graxos de cadeia muito longa foi relevante para a pontuaçã o total UPDRS ( P  = 0,033) e
UPDRS-III ( P  = 0,033) (arquivo adicional 2 : Tabela S9).

Níveis de mRNA de HIP2

In the control group, expression of HIP2 mRNA showed a tendency of downregulation (P = 
0.697). Compared to the control group, the HIP2 mRNA level was elevated after Tai Chi training
for 6 months (P < 0.001) and 12 months (P < 0.001). Tai Chi training showed a tendency to be
better in upregulating HIP2 mRNA level than brisk walking (P = 0.277). (Additional file 3: Fig.
S7).

Descobrimos que as diferenças na pontuaçã o total de UPDRS e na pontuaçã o de UPDRS-III fo‐

ram associadas à alteraçã o do nível de mRNA de HIP2 apó s a correçã o de Bonferroni ( P  <
0,005). A associaçã o entre a diferença na pontuaçã o BBS e a alteraçã o do nível de mRNA de
HIP2 nã o sobreviveu apó s a correçã o de Bonferroni (arquivo adicional 2 : Tabela S10).

Discussã o

Neste estudo, encontramos efeitos bené ficos de longo prazo do Tai Chi na melhora do equilí‐
brio e outros sintomas motores na DP. O Tai Chi melhorou BBS, UPDRS, TUG e largura do
passo, indicando seus efeitos bené ficos nos sintomas motores (incluindo marcha e equilíbrio).
O Tai Chi teve um desempenho melhor do que a caminhada rá pida para melhorar o BBS e a
largura do passo.
Mais importante, exploramos os mecanismos subjacentes à melhora dos sintomas motores da
DP apó s o treinamento de Tai Chi. O teste de fMRI revelou associaçã o entre mudanças na pon‐
tuaçã o BBS e mudança de VN, e uma relaçã o positiva entre melhora de UPDRS e a funçã o de
DMN. As citocinas plasmá ticas IL-1β, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, MCP-1, MIP-1a e MIP-1β foram rela‐
tivamente reguladas negativamente e o GM-CSF foi regulado positivamente apó s o treinamento
de Tai Chi. Entre eles, a regulaçã o negativa de IL-1β foi positivamente relacionada com os me‐
lhores escores de BBS. A diminuiçã o do á cido L -má lico e do á cido 3-fosfoglicé rico e o au‐
mento da adenosina foram associados a alteraçõ es no escore total UPDRS na DP apó s o treina‐
mento de Tai Chi, enquanto a regulaçã o negativa do á cido L -má lico e a regulaçã o positiva do L-
fucose e á cido pipecó lico foram relacionados a alteraçõ es de UPDRS-III. A biossíntese da argi‐
nina, o ciclo da ureia, o ciclo do TCA e a oxidaçã o beta de á cidos graxos de cadeia muito longa
també m foram afetados pelo Tai Chi. O nível de mRNA do HIP2 foi significativamente elevado
apó s o treinamento de Tai Chi, e sua mudança foi correlacionada com as alteraçõ es do escore
UPDRS total e do UPDRS-III na DP apó s o treinamento de Tai Chi.

Nosso estudo encontrou melhora significativa da funçã o motora (especialmente marcha e

equilíbrio) em pacientes com DP apó s o treinamento de Tai Chi, o que foi consistente com os
resultados de estudos anteriores [ 6 , 11 ]. Os mecanismos subjacentes aos efeitos bené ficos
podem estar associados à melhora da funçã o da rede cerebral em pacientes com DP. O VN é
composto por á reas visuais estriadas e extraestriadas bilaterais [ 25 ]. O conflito sensorial pro‐
prioceptivo visual pode influenciar a marcha e o equilíbrio [ 26 ]. As pistas visuais podem di‐
minuir o ruído vestibular e melhorar o equilíbrio pessoal no ambiente [ 26 ]. Pacientes com DP
com congelamento da marcha exibem conexõ es de rede reduzidas em VN [ 27 , 28]. Assim, a
funçã o VN melhorada pode explicar o melhor desempenho em BBS na DP apó s o treinamento
de Tai Chi. També m observamos que as mudanças de conectividade DMN foram relacionadas à
melhora na pontuaçã o total UPDRS e na pontuaçã o UPDRS-III. O DMN inclui o hipocampo,
para-hipocampal, giro fusiforme e angular, o pré -cú neo e o giro temporal mé dio [ 25 ]. Precu‐
neus é uma das regiõ es centrais funcionais da DMN, e suas interaçõ es com a rede sensó rio-
motora estã o positivamente associadas ao desempenho motor [ 29 ]. Assim, a melhora da co‐
nectividade DMN pode explicar a melhora da funçã o motora de pacientes com DP apó s o trei‐
namento de Tai Chi, uma vez que a conexã o do pré -cú neo à s á reas motoras pode estar associ‐
ada a processos de imaginaçã o e planejamento motor [ 29 ] .

Neste estudo, as citocinas pró -inflamató rias foram diminuídas apó s o treinamento de Tai Chi.
Entre eles, a diminuiçã o de IL-1β foi correlacionada com a melhora do escore BBS. A inflama‐
çã o desempenha um papel importante na patogê nese e progressã o da doença da DP [ 15 ].
Um estudo de meta-aná lise de citocinas inflamató rias na DP demonstrou níveis sanguíneos sig‐
nificativamente mais altos de IL-1β em comparaçã o com controles saudáveis ​[ 30 ]. A IL-1β de‐
sempenha um papel importante em diferentes processos neurobioló gicos, como neuroinflama‐
çã o, neurotoxicidade e defesa do hospedeiro. Portanto, esta citocina tem sido associada a con‐
diçõ es neurodegenerativas agudas e crô nicas [ 31]. O lipopolissacarídeo (LPS) induz sintomas
de DP ao estimular IL-1β em animais selvagens, sugerindo que IL-1β pode contribuir para o
início ou progressã o da DP [ 31 ]. A diminuiçã o de IL-1β, que indica inflamaçã o reduzida, pode
explicar o melhor desempenho de BBS de pacientes com DP apó s o treinamento de Tai Chi. A
tendê ncia de diminuiçã o de IL-1β pelo treinamento de Tai Chi, mas aumento de IL-1β por trei‐
namento de caminhada rá pida (6 meses, P  = 0,053; 12 meses, P  = 0,096; Arquivo adicional 2 :
Tabela S3) pode explicar a superioridade do Tai Chi sobre caminhada rá pida na melhoria do
equilíbrio de pacientes com DP.
Alé m disso, a desregulaçã o de metabó litos e vias metabó licas na DP revelada aqui foi principal‐
mente associada ao metabolismo de aminoá cidos (á cido pipecó lico, L -fucose e biossíntese de
arginina), metabolismo energé tico ( á cido L -má lico, á cido 3-fosfoglicé rico, ciclo da uré ia, Ciclo
do TCA e oxidaçã o beta de á cidos graxos de cadeia muito longa) e metabolismo de neurotrans‐
missores (adenosina) [ 32 ]. A L -arginina participa da síntese de ó xido nítrico e pode afetar o
estresse oxidativo e o metabolismo energé tico, desempenhando um papel fundamental na pa‐
togê nese da DP [ 33 ]. A deficiê ncia das enzimas do ciclo TCA e a disfunçã o das mitocô ndrias,
que regulam a neuroinflamaçã o e a neurodegeneraçã o, també m foram observadas na DP [
34]. O acoplamento da adenosina com seus receptores específicos atua como um neuromodu‐
lador a montante para neurotransmissores como acetilcolina, glutamato, á cido γ-amino-butí‐
rico e dopamina, que está implicado na modulaçã o de mú ltiplas funçõ es corporais [ 35 ] . Nos‐
sos resultados indicaram melhora no metabolismo de aminoá cidos, metabolismo energé tico e
metabolismo de neurotransmissores em pacientes com DP apó s o treinamento de Tai Chi.

HIP2 é uma enzima conjugadora de ubiquitina E2 relacionada à clivagem de proteínas atravé s

da via do sistema ubiquitina-proteassoma (UPS) [ 36 ]. O sistema UPS prejudicado está relacio‐
nado à agregaçã o de proteínas, causando inflamaçã o e oxidaçã o anormal [ 37 ]. A reduçã o da
expressã o de HIP2 leva ao comprometimento da funçã o motora espontâ nea e ao aumento da
vulnerabilidade à degeneraçã o dopaminé rgica em modelos de DP [ 21 ]. Em nosso estudo an‐
terior, a expressã o do mRNA do HIP2 foi diminuída em 20 pacientes com DP e entã o elevada
apó s um ano de treinamento de Tai Chi com melhora da funçã o motora [ 21 ]. Aqui, os resulta‐
dos confirmaram ainda mais que o treinamento de Tai Chi poderia reverter a regulaçã o nega‐
tiva do HIP2mRNA em uma coorte de DP maior, e essa mudança foi correlacionada com a me‐
lhora da funçã o motora em pacientes com DP apó s o treinamento de Tai Chi, sugerindo que o
treinamento de Tai Chi pode diminuir a vulnerabilidade à degeneraçã o dopaminé rgica na DP.

Essas linhas de fMRI e evidê ncias de biomarcadores sanguíneos sugerem funçã o de rede cere‐
bral aprimorada, inflamaçã o reduzida, metabolismo de aminoá cidos aprimorado, metabolismo
energé tico e metabolismo de neurotransmissores, bem como menor vulnerabilidade à degene‐
raçã o dopaminé rgica na DP apó s o treinamento de Tai Chi.

Para nosso interesse, o treinamento de Tai Chi de um ano diminuiu a pontuaçã o UPDRS-III em
comparaçã o com a linha de base (linha de base 25,20 ± 17,50 vs 19,10 ± 9,56 de um ano), en‐
quanto os sintomas motores pioraram no grupo de caminhada rá pida (linha de base 17,50 ±
7,01 vs um ano 23,10 ± 7,81) e o grupo controle (basal 19,30 ± 4,87 vs um ano 30,70 ± 7,35).
Como nã o houve diferença estatística na mudança de LEDD entre os trê s grupos ( P  = 0,939),
o que poderia excluir o impacto do LEDD, esse resultado indicou que o treinamento de Tai Chi
pode ter efeitos modificadores da doença na DP.

Limitaçõ es

Houve algumas limitaçõ es em nosso estudo. Primeiro, o nú mero de participantes em nosso es‐
tudo nã o era grande o suficiente. A validade pode ser perdida devido ao pequeno tamanho da
amostra. Portanto, estudos de coorte de tamanho maior sã o necessá rios. Em segundo lugar, a
taxa de abandono nos grupos de caminhada rá pida e controle nã o pode ser ignorada. Como
nosso estudo observou efeitos de longo prazo do Tai Chi por um ano, a duraçã o do acompa‐
nhamento é relativamente longa demais para manter uma baixa taxa de desistê ncia. Alé m
disso, os pacientes da aula de Tai Chi estavam dispostos a manter o treinamento de Tai Chi,
pois haviam se beneficiado com isso. Em terceiro lugar, recrutamos principalmente pacientes
com DP em está gio inicial. O treino de Tai Chi tem alta demanda de força e equilíbrio dos mem‐
bros inferiores. Se os pacientes tiverem um equilíbrio notavelmente prejudicado, eles teriam
um risco aumentado de queda. Por isso, pacientes com DP em está gio inicial foram recrutados
para protegê -los de quedas e lesõ es durante o treinamento. Alé m disso, pacientes com DP em
está gio inicial apresentam menos dificuldade de mobilidade e maior probabilidade de atender
aos requisitos de treinamento, o que poderia garantir a qualidade do treinamento. Para confir‐
mar ainda mais os efeitos positivos do Tai Chi no equilíbrio, estudos futuros de treinamento de
Tai Chi em pacientes com DP moderada sã o necessá rios.

Conclusõ es

Nosso estudo revelou que o treinamento prolongado de Tai Chi melhora a funçã o motora, es‐
pecialmente a marcha e o equilíbrio, em pacientes com DP. Funcionamento aprimorado da
rede cerebral, inflamaçã o reduzida, metabolismo aprimorado de aminoá cidos, metabolismo
energé tico e metabolismo de neurotransmissores, bem como menor vulnerabilidade à degene‐
raçã o dopaminé rgica, podem ser mecanismos subjacentes aos efeitos do treinamento de Tai
Chi.

Informaçã o suplementar

Arquivo adicional 1 : Protocolo. (248K, docx)

Arquivo adicional 2: Tabela S1-S10. Tabela S1 Avaliaçõ es clínicas dos sintomas motores entre os grupos
Tai Chi, Caminhada Rápida e Controle; Tabela S2 A associação entre melhorias clínicas e a taxa de troca de
redes cerebrais; Tabela S3 Comparação intergrupos de citocinas entre o grupo Tai Chi, o grupo Caminhada
Rápida e o grupo Controle; Tabela S4 A associação entre mudanças de citocinas e escalas de avaliação;
Tabela S5 Comparação intergrupo de metabó litos entre o grupo Tai Chi, o grupo Caminhada Rápida e o grupo
Controle; Tabela S6 Análise multivariada de metabolô mica e escala de avaliação; Tabela S7 Análise da via
de metabó litos; Tabela S8Análise de enriquecimento de metabó litos; Tabela S9 Associaçõ es entre análise de
via/enriquecimento de metabolô mica e apresentaçõ es clínicas entre 3 grupos; Tabela S10 Associaçõ es entre
o nível de mRNA do HIP2 e as apresentaçõ es clínicas no grupo Tai Chi. (421K, docx)
 Arquivo adicional 3: Fig. S1 . Análise do caminho no grupo Tai Chi em relação ao grupo Controle desde o
início até a visita de seis meses; Fig. S2 Análise do caminho no grupo de Tai Chi em relação ao grupo de
controle da visita de seis meses à visita de um ano; Fig. S3 Análise do caminho no grupo Tai Chi em relação
ao grupo Controle desde o início até a visita de um ano; Fig. S4 Análise de enriquecimento no grupo Tai Chi
em relação ao grupo de controle desde o início até a visita de seis meses; Fig. S5 Análise de enriquecimento
no grupo de Tai Chi em relação ao grupo de controle da visita de seis meses à visita de um ano; Fig. S6
Análise de enriquecimento no grupo Tai Chi em relação ao grupo de controle desde o início até a visita de um
ano; Fig. S7Comparação da alteração do nível de mRNA de HIP2 nos 3 grupos. (16M, documento)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos os treinadores de Sino Taiji da Fuxing International por seu treinamento
de Tai Chi para pacientes com DP. Agradecemos també m a todos os pacientes que participaram
deste estudo.

Abreviaturas
 BBS Escala de Equilíbrio de Berg

DMN rede de modo padrã o

FDR Taxa de descoberta falsa

fMRI Ressonâ ncia magné tica funcional

GM-CSF Fator estimulador de colô nias de granuló citos-macró fagos

HIP2 Proteína de interaçã o Huntingtina 2

IL interleucina

LED Dosagem diá ria equivalente de levodopa

MIP Proteína inflamató ria de macró fagos

DP Mal de Parkinson

REBOCADOR Cronometrado e ir

UPDRS Escala Unificada de Avaliaçã o da Doença de Parkinson

UPS Sistema de proteassoma de ubiquitina

VN rede visual

Contribuiçõ es dos autores

GL e PH realizaram avaliaçã o clínica, aná lise estatística e redigiram o manuscrito. SSC, YCH e XS
realizaram avaliaçã o clínica. QYJ realizou varredura fMRI. PH realizou avaliaçã o da marcha.
GYH e BYL fizeram aná lise fMRI. YXL fez gerenciamento de dados fMRI. JX e ZW participaram
do desenho do estudo. SDC e YYT realizaram o recrutamento e diagnó stico de pacientes. SDC
desenhou o estudo, supervisionou o estudo, verificou novamente a aná lise estatística e revisou
o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Financiamento
Este trabalho foi apoiado por doaçõ es da National Natural Science Foundation of China
(81430022, 91332107, 81371407, 81801267, 31771174, 82151303), Shanghai Municipal Sci‐
ence and Technology Major Project (2018SHZDZX05) e Shanghai Municipal Education Com‐
mission (2017NKX001).

Disponibilidade de dados e materiais

Os conjuntos de dados usados ​e analisados ​durante o estudo atual estã o disponíveis com o au‐
tor correspondente mediante solicitaçã o razoável.

Declaraçõ es
Aprovaçã o é tica e consentimento para participar

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de É tica do Hospital Ruijin da Escola de Medicina da Uni‐
versidade Jiao Tong de Xangai, e todos os participantes deram consentimento informado por
escrito.

Consentimento para publicaçã o

Nã o aplicável.

Interesses competitivos

Os autores declaram que nã o tê m interesses concorrentes.

notas de rodapé

Gen Li e Pei Huang contribuíram igualmente para este trabalho

Informaçõ es do colaborador

Pei Huang, E-mail: hp12585@rjh.com.cn .

Zheng Wang, E-mail: zheng.wang@pku.edu.cn .

Sheng-Di Chen, E-mail: chensd@rjh.com.cn .

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