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The Veterinary Journal 270 (2021) 105611

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O Jornal Veterinário
página inicial da revista: www.elsevier.com/locate/tvjl

revisão convidada

Genética do diabetes mellitus canino parte 1: Fenótipos da doença

*, Alice L. Brian Catchpolea , Lucy J. Davisonb,c,
Denyera , Canine Diabetes Genetics Partnership1
aDepartamento de Patologia e Biologia Patogênica, Royal Veterinary College, Hatfield, Reino Unido
bDepartamento de Ciências e Serviços Clínicos, Royal Veterinary College, Hatfield, Reino Unido
c
Centro Wellcome de Genética Humana, Universidade de Oxford, Oxford, Reino Unido

ARTIGOINFO ABSTRATO

Historia do artigo: Este artigo em duas partes discute os mecanismos pelos quais a variação genética pode influenciar o risco de doenças complexas,
Aceito em 12 de janeiro de 2021 com foco no diabetes mellitus canino. Na Parte 1, aqui apresentada, será discutida a importância de métodos precisos para
classificar os diferentes tipos de diabetes, pois isso subsidia a seleção de casos e controles para estudos genéticos. A Parte 2 se
Palavras-chave: concentrará em nossa compreensão atual dos genes envolvidos no risco de diabetes e na maneira como as novas tecnologias
Canino
de sequenciamento do genoma estão prontas para revelar novos genes de diabetes em espécies veterinárias.
diabetes melito
Cachorro
© 2021 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.
Genética
Genômica

Introdução risco derivado da ação combinada de um número desconhecido de fatores genéticos e

Desvendar a base genética de doenças complexas como o diabetes mellitus (DM) é
um importante e significativo desafio para a medicina humana e veterinária. Embora
possa não ser possível eliminar o risco de uma doença com base genética complexa de
uma determinada população, a compreensão dos genes e mecanismos responsáveis
pela suscetibilidade de um indivíduo pode revelar novos alvos de medicamentos para
tratamento ou prevenção de doenças. As diferenças raciais na suscetibilidade à DM em
cães indicam que fatores genéticos provavelmente estão envolvidos na suscetibilidade à
doença (Davison et al., 2005; Fall et al., 2007; Catchpole et al., 2013; Mattin et al., 2014;
Heeley et al. ., 2020) e novas tecnologias de genotipagem estão sendo empregadas para
demonstrar com mais precisão quais fatores genéticos são importantes. Novas
tecnologias de sequenciamento de alto rendimento, que têm sido inestimáveis no estudo
do DM humano, têm grande potencial para pesquisas sobre a genética do DM canino.
Classificação do diabetes mellitus em humanos
A diabetes mellitus é uma síndrome clínica com várias etiologias possíveis, cada
uma levando a um aumento inapropriado da glicose plasmática (hiperglicemia) (American
Diabetes Association, 2014).
Excluindo os raros tipos monogênicos, o DM é uma doença complexa com
* Autor correspondente em: Departamento de Ciências Clínicas e Serviços, Royal
Faculdade de Veterinária, Hatfield, Reino Unido.
Endereço de e-mail: ldavison@rvc.ac.uk (LJ Davison).
1
Consulte a seção de Agradecimentos para nomes e afiliações de caninos adicionais
Membros da Diabetes Genetics Partnership.
ambientais. Pesquisas extensas para identificar e entender esses fatores visam melhorar
a compreensão da etiologia da doença e informar os avanços nos cuidados clínicos.
Vários tipos diferentes de DM são reconhecidos em humanos (Fig. 1; American Diabetes
Association, 2014). A diabetes tipo 2 (DM2), associada à resistência à insulina e
obesidade em adultos, é aproximadamente nove vezes mais frequente do que a diabetes
tipo 1 (T1D), uma doença autoimune mais comumente diagnosticada em jovens (Saeedi
et al., 2019) . O DM1 e o DM2 são considerados distúrbios progressivos, nos quais o
controle glicêmico é perdido ao longo do tempo.
O sistema de classificação descrito na Fig. 1 ilustra a natureza complexa da diabetes
mellitus humana e as diferentes causas subjacentes da hiperglicemia. O DM1 é
caracterizado pela deficiência absoluta de insulina como resultado da destruição das
células beta mediada pelo sistema imunológico. Autoanticorpos circulantes para
autoantígenos pancreáticos, como insulina, ácido glutâmico descarboxilase 65 (GAD65)
e antígeno de insulinoma 2 (IA-2), podem ser identificados e podem preceder o início da
hiperglicemia em meses a anos (Kimpimäki et al., 2001; Pietropaolo et al., 2012;
Associação Americana de Diabetes, 2018). Embora os fatores genéticos desempenhem
um papel fundamental na determinação da suscetibilidade ao DM1, a discordância da
doença em gêmeos monozigóticos (30–70%; Redondo et al., 2008) sugere que os fatores
ambientais também são importantes. Em contraste, os pacientes com DM2 são negativos
para autoanticorpos e geralmente demonstram resistência à insulina com função residual
das células beta, conforme evidenciado pela concentração sérica elevada de peptídeo C
de insulina. Houve um rápido crescimento recente em nossa compreensão dos fatores
de risco genéticos para DM1 e DM2 (Mahajan et al., 2018; Bakay et al., 2019), embora
fatores de estilo de vida, como obesidade e falta de exercício, sejam bem

http://dx.doi.org/10.1016/j.tvjl.2021.105611
1090-0233/© 2021 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.
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AL Denyer, B. Catchpole e LJ Davison
Fig. 1. Classificação etiológica do diabetes mellitus humano (American Diabetes Association, 2014).
fatores de risco adicionais de DM2 estabelecidos e importantes (Kolb e
Martin, 2017). O aumento na incidência de DM1 e DM2 está colocando
uma carga crescente nos sistemas de saúde em todo o mundo (Cho et
al., 2018) e acredita-se que esteja relacionado às mudanças nos
desencadeadores ambientais da doença nos séculos XX e XXI. Há
evidências de infecções, microbiota intestinal, dieta e outros fatores
ambientais que afetam o risco (Rewers e Ludvigsson, 2016; Paschou et al., 2018).
No entanto, dado o forte componente genético para DM1 e DM2 (Ashcroft
e Rorsman, 2012; Nyaga et al., 2018), acredita-se que esses fatores
exerçam seu efeito em indivíduos geneticamente predispostos.
Em pacientes com DM1, há evidências de infiltração linfocítica das
ilhotas pancreáticas (insulite) e número drasticamente reduzido de células
beta no início da doença (Gepts, 1965; Foulis e Stewart, 1984; Foulis et
al., 1986). Células T pró-inflamatórias foram demonstradas em ilhotas de
pacientes com DM1 (Gepts, 1965; Bottazzo et al., 1985) e contribuem
para a destruição de células beta, mediada pela interação célula-célula e
produção de citocinas citotóxicas (Roep, 2003; Kent et al ., 2017). Em
contraste, o tecido pancreático de pacientes com DM2 contém um número
maior de macrófagos associados a ilhotas (Ehses et al., 2007), depósitos
amilóides (Clarketal., 1988) e um número moderadamente reduzido de
células beta, o último provavelmente como resultado de apoptose (Butler
et al., 2003). Assim, em T1D, a patologia das ilhotas é mediada por um
processo imunomediado, enquanto em T2D a disfunção/destruição das
células beta é mais provável o resultado de processos degenerativos,
combinados com resistência à insulina dos tecidos periféricos.
Formas monogênicas de diabetes (diabetes de início na maturidade
dos jovens – MODY e diabetes mellitus neonatal – NDM) e DM1
geralmente se apresentam no início da vida, enquanto o risco de DM2
aumenta com a idade (American Diabetes Association, 2018) . No entanto,
a idade de início nem sempre se correlaciona com a patogênese
subjacente. O diabetes autoimune latente da idade adulta (LADA) tem
uma etiologia autoimune, com autoanticorpos detectáveis no sangue,
semelhante ao DM1. No entanto, é caracterizada por uma idade de início
na idade adulta e geralmente ocorre em indivíduos com mais de 30 anos de idade.
Por outro lado, o DM2 está se tornando cada vez mais comum em jovens,
associado a taxas mais altas de obesidade nesse grupo demográfico (Cho
et al., 2018).
Classificação da diabetes mellitus em cães
O DM canino tem uma prevalência relatada de 0,26–1,33% no Reino
Unido, EUA, Suécia e Itália (Guptill et al., 2003; Fracassi et al., 2004;
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Davison e outros, 2005; Fall et al., 2007; Mattin et al., 2014; Heeley et al.,
2020). A incidência anual parece estar aumentando (McAllister et al.,
2016) semelhante aos padrões de DM1 e DM2 em humanos (Cho et al.,
2018). Vários estudos relataram uma maior prevalência de DM em
determinadas raças de cães, enquanto outras raças mostram uma
aparente proteção contra DM (Davison et al., 2005; Fall et al., 2007;
Catchpole et al., 2013), fornecendo evidências para uma componente
genético substancial para a suscetibilidade a doenças.
Um estudo recente de cães esquimós americanos usou um modelo de
regressão logística para estimar uma herdabilidade de 0,62 para DM
nesta raça específica (Cai et al., 2019) e a subsequente análise de
segregação complexa sugeriu um modo poligênico de herança.
No entanto, esse tipo de estudo de herdabilidade ainda não foi replicado
em uma escala mais ampla para outras raças de cães com maior risco de
DM. Em cães, existe um espectro extremamente amplo de suscetibilidade
para uma única espécie, quando se comparam raças de alto risco, como
o Samoieda (odds ratio = 35,84), e aquelas de baixo risco, como o Boxer
(odds ratio = 0,07; Tabela 1; Catchpole et al., 2013).
Também é notável que várias raças relatadas como de baixo risco de
DM, incluindo Boxer, Golden retriever e pastor alemão, são comumente
representadas em estudos de insulinoma, um tumor maligno secretor de
insulina das células beta (Leifer et al . , 1986; Caywood et al., 1988;
Nelson, 2014a,b). Isso sugere que há diversidade no comportamento
biológico das células beta pancreáticas na população canina, com raças
nos extremos do espectro com maior risco de deficiência de insulina
(morte das células beta) ou excesso (transformação maligna das células
beta).
A DM em cães é tipicamente diagnosticada entre 5 e 12 anos de idade
(Guptill et al., 2003; Davison et al., 2005). O diagnóstico de DM canina é
feito com base na hiperglicemia, geralmente combinada com glicosúria e
sinais clínicos de poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso (Behrend
et al., 2018; Projeto ESVE ALIVE2 ). Em contraste com a medicina
humana, muitas vezes há uma investigação mais limitada sobre a etiologia
subjacente da hiperglicemia e a maioria dos cães diabéticos são tratados
com uma abordagem semelhante.
Praticamente todos os cães diabéticos requerem que a insulina seja
administrada por injeção ( Fleeman e Rand, 2001).
2
Consulte: Sociedade Europeia de Endocrinologia Veterinária, Projeto ALIVE. https://
www.esve.org/alive/search.aspx (Acessado em 7 de janeiro de 2021).
2
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Tabela 1
Distribuição da raça de cães diabéticos no UKCanine Diabetes Register (2000–2010) em comparação com a distribuição da raça em um banco de dados do grupo Companion Care de práticas veterinárias de primeira opinião no
Reino Unido. Para cada raça, é fornecido o número absoluto de cães em cada banco de dados, bem como a proporção de cada banco de dados representado por essa raça. Nem todas as raças estão incluídas, o que explica as
diferenças no total da coluna relatada e os números reais incluídos na coluna. (Reproduzido de Catchpole et al., 2013 com permissão da Elsevier).

Raça Registro de Diabetes Proporção (%) no Banco de dados de Proporção (%) no Razão de

Canino do Reino Unido (n = 1536) registro de diabetes referência (n = 162.000) banco de dados de referência chances (intervalo de
confiança de 95%)

Samoieda 46 3,0 139 0,1 35,84 (25,58–50,22) 10,39

terrier tibetano 34 2,2 351 0,2 (7,28–14,83) 9,76 (7,27–
Cairn Terrier 50 3,2 555 0,3 13,09) 4,07 (2,97–
Dachshund (todos os tipos) 41 2,7 1080 0,7 5,59) 4,05 (2,55–6,42)
Doberman Pinscher 19 1,2 498 0,3 3,62 (2,57–5,09) 3,46
Schnauzer Miniatura 35 2,3 1034 0,6 (1,99–6,03) 3,3 5
Husky siberiano 13 0,8 397 0,2 (1,78–6,31) 3,04
terrier escocês 10 0,6 315 0,2 ( 2,55–3,63) 2,38
Terrier branco de montanhas ocidentais 140 9,1 5149 3,2 (1,3–4,33) 2,02 (1,64–
poodle miniatura 11 0,7 489 0,3 2,5) 1,80 (1,26–
border collie 95 6,2 5093 3,1 2,58) 1,67 (1,43–
border terrier 31 2,0 1827 1,1 1,94) 1,55 (1,25–
labrador retriever 188 12,2 12.476 7,7 1,93) 1,51 (1,05–
Yorkshire Terrier 88 5.7 6088 3.8 2,15) 1,41 (1,08–
Bichon Frisé 31 2,0 2179 1,3 1,85) 1,25 (0,97–
Cavalier King Charles Spaniel 57 3,7 4284 2,6 1,6) 0,99 (0,53–1,84)
Cocker spaniel 65 4,2 5536 3,4 0,83 (0,730,95)
beagle 10 0,6 1066 0,7 0,73 (0,45–1,17) 0,69
Híbrido 283 18,4 34.422 21,2 (0,42–1,11) 0,61
golden retriever 17 1,1 2454 1,5 (0,480,77) 0,58
Rottweiler 17 1.1 2596 1.6 (0,380,88) 0,23
Jack Russell terrier 69 4,5 11.646 7,2 (0,130,4) 0,07 (0,02
Springer Spaniel Inglês 23 1,5 4127 2,5 0,27)
pastor alemão 12 0,8 5392 3,3
Boxer 2 0,1 3027 1,9

controle (Behrend et al., 2018). Uma série de complicações clínicas pode ocorrer
como resultado do DM canino, como cetoacidose diabética ou catarata (Nelson,
2014a,b), e o manejo requer comprometimento financeiro e de tempo significativo
dos proprietários.
Um número muito pequeno de casos de diabetes de início juvenil (ou seja, com
início em cães com menos de 12 meses de idade) foi relatado, com maior prevalência
em algumas raças, como labradores retrievers (Dale, 2006; Catchpole et al., 2007;
Saiz Alvarez et al., 2015), embora a base genética desta condição ainda não tenha
sido estabelecida. Uma forma hereditária de DM causada por aplasia de células
beta também foi relatada em cães Keeshond (Kramer et al., 1980), mas, da mesma
forma, o defeito genético responsável não foi identificado. Além disso, uma forma
familiar de DM foi relatada em duas famílias de cães Samoieda (Kimmel et al.,
2002), embora nenhuma etiologia ou modo claro de herança tenha sido determinado.
O início da DM foi mais tardio nos Samoiedas em comparação com os Keeshonds
(Kramer et al., 1980; Kimmel et al., 2002), o que pode ser devido a diferentes
etiologias para o desenvolvimento de DM nas duas raças.
A chave para o estabelecimento de uma classificação etiológica útil é a
compreensão dos mecanismos patogênicos que podem levar ao DM canino. Estes
têm sido investigados de várias maneiras, muitas vezes com base no que se sabe
sobre a patogênese dos tipos de DM humano. Massa de células beta acentuadamente
reduzida foi relatada no pâncreas de cães diabéticos (Gepts e Toussaint, 1967;
Shields et al., 2015), o que levaria a formas de DM com deficiência de insulina (Fig.
2), inclusive em alguns animais sacrificados relativamente logo após o diagnóstico
(0-63 dias de duração; Shields et al., 2015). No entanto, existem estudos publicados
insuficientes de histopatologia pancreática no início da doença para permitir uma
compreensão clara do microambiente das ilhotas durante os estágios iniciais da
doença. A histopatologia do pâncreas em cães diabéticos estabelecidos
provavelmente representa o "estágio final" do processo da doença.
Danos nas células beta imunomediadas

Há evidências limitadas de que uma proporção de cães diabéticos tem um

Vários sistemas de classificação para DM canina foram propostos (Catchpole et
componente imunomediado que contribui para a perda de células beta, levando ao
al., 2005; Gilor et al., 2016), principalmente com base na causa subjacente da
DM por deficiência de insulina (Fig. 2), semelhante ao DM1 humano. No entanto, os
disfunção das células beta. Mais recentemente, a European Society for Veterinary
estudos são conflitantes e a infiltração linfocítica pancreática raramente foi
Endocrinology (ESVE) estabeleceu o Projeto ALIVE (Agreeing Language in
encontrada em cães diabéticos (Alejandro et al., 1988; Ahlgren et al., 2014; Shields
Veterinary Endocrinology), com o objetivo de esclarecer a terminologia e definições
et al., 2015). A presença de anticorpos circulantes para autoantígenos de células
comuns usadas em doenças endócrinas veterinárias3 (Fig. 2), incluindo DM . O
beta, como GAD-65, IA-2 e insulina, que estão envolvidos no DM1 humano, também
diabetes por deficiência de insulina (IDD) predomina na população canina (Davison
foi investigada em cães e foi detectada em uma pequena proporção de casos de
et al., 2005). Assim como em humanos, o estabelecimento mais detalhado dessas
DM canino (Davison et al., 2008a,b; Holder et al., 2015), embora no estudo de
definições oferecerá vantagens tanto em pesquisas quanto em ambientes clínicos.
Ahlgren et al. (2014), apenas um dos 121 cães diabéticos testados foi positivo para
autoanticorpos GAD-65. Em outro estudo, autoanticorpos anti-insulina foram
detectados em apenas três dos 109 cães diabéticos recém-diagnosticados (Holder
et al., 2015).

3 Tomados em conjunto, esses resultados indicam que os autoanticorpos para os

Consulte: Sociedade Europeia de Endocrinologia Veterinária, Projeto ALIVE. https://esve. org/alive/
autoantígenos de T1D humanos estão presentes apenas em uma minoria de diabéticos.
intro.aspx (Acessado em 7 de janeiro de 2021).

3
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Fig. 2. Classificação etiológica do diabetes mellitus canino.3
cães. As explicações para isso podem incluir o fato de que a autoimunidade
não é um fator contributivo na maioria dos cães, que a patogênese está mais
relacionada à autoimunidade mediada por células ou que os autoantígenos
envolvidos são diferentes daqueles observados em humanos. A comparação
dos resultados desses estudos é desafiadora, devido ao uso de diferentes
métodos de detecção de anticorpos e inclusão de cães em diferentes estágios
da doença. Além disso, os números da amostra do estudo foram muito
pequenos para examinar essas descobertas em uma base de raça por raça, o
que seria benéfico se o diabetes autoimune predominasse em determinadas
raças de cães.
Doença pancreática exócrina
Suspeita-se também que a doença pancreática exócrina, uma causa
reconhecida de DM humana (Tipo 3C; Fig. 1), contribua para DM deficiente em
insulina em alguns cães. O DM canino foi diagnosticado concomitantemente
em cães com pancreatite aguda e crônica (Watson et al., 2010; Pápa et al.,
2011). No entanto, a pancreatite também é relatada como uma condição
concomitante em cães diabéticos (Hess et al., 2000; Mattin et al., 2014) e
muitas vezes não está claro se DM ou pancreatite é a doença primária (Davison,
2015). A insuficiência pancreática exócrina (IPE) também pode ser observada
ao lado de pancreatite canina e DM, com DM geralmente se desenvolvendo
após o diagnóstico de pancreatite crônica, mas antes de IPE em alguns cães
(Watson, 2003) . É provável que qualquer processo inflamatório no tecido
pancreático exócrino (ou potencialmente sistêmico) possa ter um impacto
negativo na viabilidade das células beta, pois essas células parecem ser
particularmente sensíveis às ações de mediadores pró-apoptóticos, como o
fator de necrose tumoral alfa (Kägi et al., 1999; Eizirik et al., 2009; Pang et al.,
2020).
Diabetes resistente à insulina
O diabetes primário de resistência à insulina (IRD) em cães pode ocorrer
devido ao antagonismo da ação da insulina por outros hormônios. Por exemplo,
o DM pode se desenvolver durante a fase dominada pela progesterona do
diestro ou da gravidez, devido à resistência à insulina induzida por
4
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hormônio do crescimento liberado pelas glândulas mamárias caninas
(Eigenmann et al., 1983). Esta forma de DM pode ser mais prevalente em
certas raças e isso pode explicar variações regionais no perfil da raça de casos
diabéticos, decorrentes de diferenças na popularidade da raça e práticas de
esterilização (Fall et al., 2008). DM também foi documentado concomitantemente
com hiperadrenocorticismo (HAC; Hess et al., 2000; Blois et al., 2011). Os
glicocorticóides antagonizam a função da insulina, mas o HAC não leva ao DM
evidente na maioria dos casos.
Foi demonstrado que a hiperglicemia sustentada causa danos às ilhotas caninas
e pode levar ao desenvolvimento de DM (Imamura et al., 1988), o que pode
explicar a progressão para DM em alguns, mas não em todos os cães. Outros
distúrbios metabólicos também podem desempenhar um papel, direta ou
indiretamente. Por exemplo, a raça Schnauzer miniatura está predisposta a
desenvolver hipertrigliceridemia idiopática (Mori et al., 2010), que tem sido
associada à resistência à insulina (Xenoulis et al., 2011) e níveis elevados de
lipase pancreática (Xenoulis et al., 2010). , e a mesma raça também está
predisposta ao DM (Tabela 1).
Obesidade e diabetes canina
Uma forma de DM2 de diabetes mellitus relacionada à resistência à insulina
causada pela obesidade é considerada improvável em cães, embora seja a
forma mais prevalente de DM em gatos (Dixon et al., 2002; Nelson e Reusch,
2014). O DM2 humano agora é entendido principalmente como uma condição
causada pela função reduzida/insuficiente das células beta, que falha em
compensar a resistência periférica à insulina (revisado em Ashcroft e Rorsman,
2012). Em cães, embora a obesidade possa levar à resistência à insulina com
algum grau de impacto na homeostase da glicose, a maioria dos cães obesos
compensa adequadamente aumentando a secreção de insulina, impedindo a
progressão para DM evidente (Verkest et al., 2011). Além disso, uma deleção
no gene pró-opiomelanocortina (POMC), que tem sido associada à obesidade
e ao aumento da motivação alimentar em labradores retrievers (Raffan et al.,
2016), não foi associada ao aumento do risco de desenvolver DM nesta raça
(Davison e outros, 2017). No entanto,
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AL Denyer, B. Catchpole e LJ Davison
Fig. 3. Ilustração da importância da classificação de doenças para estudos de genômica de doenças complexas e exemplos de como os estudos genômicos podem contribuir para o refinamento da
classificação etiológica.
uma associação foi demonstrada entre obesidade e DM canina em alguns
estudos epidemiológicos no Reino Unido e no Brasil (Mattin et al., 2014;
Pöppl et al., 2017), portanto, mais investigações sobre essa relação são
necessárias.
A importância da fenotipagem de doenças para a pesquisa de doenças
genéticas
No geral, está claro que fatores genéticos e ambientais influenciam a
suscetibilidade ao DM em cães. No entanto, ainda existe um grande grau
de incerteza em torno da heterogeneidade da doença entre as raças, bem
como em que medida o DM canino é imunomediado ou se assemelha a
outras formas de DM humano (Gilor et al., 2016) . Na medicina humana,
está se tornando cada vez mais reconhecido que, mesmo dentro das
classificações padrão de DM1 e DM2, o DM é heterogêneo, com diferentes
'endótipos' ( Arif et al., 2014; Ahlqvist et al., 2018). A fenotipagem incompleta
ou imprecisa de pacientes com DM (com base na patogênese subjacente
da condição) é problemática para estudos genéticos, introduzindo o risco
de incluir fenocópias na população de estudo. Isso reduz o poder de detectar
associações de doenças porque nem todos os 'casos' incluídos na coorte
do estudo têm os mesmos processos de doença que levam aos sinais
clínicos. Este problema é mitigado pelos grandes tamanhos de amostra em
estudos genéticos humanos, mas é um problema particular em estudos com
cães, onde os tamanhos de amostra tendem a ser pequenos e há falta de
outros estudos para usar na meta-análise.
A fenotipagem mais precisa, por exemplo, com base na presença de
autoanticorpos ou secreção residual de peptídeo C de insulina em DM1,
contribuiu para o refinamento de estudos genéticos em humanos, reduzindo
a heterogeneidade da doença da coorte de estudo. Por sua vez, à medida
que variantes genéticas associadas a doenças são identificadas, a pesquisa
genética tem contribuído para o aprimoramento dos sistemas de
classificação de doenças (Fig. 3). A identificação de fatores de risco
genéticos específicos também tem sido usada para estratificar os pacientes
para auxiliar na interpretação dos resultados dos ensaios clínicos, bem
como para orientar o recrutamento para tais ensaios. Por exemplo, no
estudo Pre-POINT, um ensaio clínico de alta dose de insulina oral para a
prevenção de DM1, apenas crianças com histórico familiar de DM1 e
portadoras de variantes genéticas específicas associadas a DM1 foram incluídas (Bonifacio
Mecanismos pelos quais a variação genética pode afetar o risco de doenças
Além da fenotipagem precisa, a compreensão dos tipos de variantes
genéticas que podem ser identificadas e como elas contribuem para o risco
de doenças é fundamental para a investigação de doenças genéticas. A Fig.
44 descreve ainda alguns dos conceitos-chave no estudo da genética
4
Veja: National Human Genome Research Institute, Talking Glossary of Genetic
Termos. https://www.genome.gov/genetics-glossary (Acessado em 7 de janeiro de 2021).
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doença. Existem vários tipos de alteração de DNA que podem afetar a
expressão gênica e/ou a função da proteína (Fig. 55 ). Uma vez identificadas
as variantes associadas à doença, o software de anotação (por exemplo,
PolyPhen-26 ou SIFT7 ) pode ser usado para prever o impacto de uma
variante na função da proteína de acordo com o tipo e localização da
variante. No entanto, é importante ressaltar que a maioria das variantes que
afetam o risco não altera a sequência de aminoácidos: polimorfismos de
nucleotídeo único (SNPs) em regiões não codificantes ou íntrons, por
exemplo, ainda podem ter funções regulatórias importantes.
O risco da doença pode ser influenciado por um número relativamente
pequeno de variantes de alto impacto, por exemplo, genes únicos no
diabetes monogênico, caso em que um padrão clássico de herança
dominante ou recessiva geralmente é evidente. Alternativamente, em
doenças genéticas complexas, como DM1 e DM2, pequenos efeitos de um
grande número de variantes se combinam para determinar o risco genético de um indiví
Posteriormente, outros fatores de risco (internos e ambientais) contribuem
para o risco geral desse indivíduo desenvolver a doença. Além disso, o
efeito de variantes genéticas por si só muitas vezes não explica a
herdabilidade total de uma doença complexa, uma vez que existem outros
fatores contribuintes, às vezes referidos como 'herdabilidade ausente' (Groop
e Pociot, 2014). Isso pode incluir alterações hereditárias no genoma que
não alteram a sequência do DNA (por exemplo, alterações epigenéticas,
como a metilação do DNA), bem como fatores ambientais compartilhados,
como o microbioma intestinal.
Estrutura da população de cães
Considerações adicionais para o estudo da predisposição genética a
doenças em cães relacionam-se à estrutura única da população canina. A
domesticação de lobos há mais de 15.000 anos marcou o primeiro de dois
grandes "gargalos populacionais" caninos. O segundo grande gargalo foi a
criação seletiva realizada na criação de raças de pedigree, há
aproximadamente 200 anos (Parker et al., 2004; Karlsson e Lindblad-Toh,
2008). Cada gargalo resultou em uma redução acentuada na diversidade
genética da população e levou a longas regiões de desequilíbrio de ligação
(regiões cromossômicas que são herdadas juntas) em todo o genoma.
Raças modernas de cães agora representam populações geneticamente
isoladas com ampla variação genética entre raças, mas muitas vezes
limitada (Lindblad-Toh
et al., 2015 )et. al., 2005), às vezes com alta prevalência de
doenças específicas dentro de uma raça. A reprodução seletiva, em que os
genes que determinam as características desejadas ou os traços fenotípicos
são reproduzidos em quase homozigose, também pode levar a que os
alelos de risco de doença se tornem 'fixos' em uma raça quando estes estão
em ligação
5
Veja: Recomendações de DNA. https://varnomen.hgvs.org/recommendations/ DNA/variant/
delins/ (Acessado em 7 de janeiro de 2021).
6
Veja: PolyPhen-2 http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/index.shtml (Acessado em 7 de
janeiro de 2021).
7
Veja: SIFT https://sift.bii.a-star.edu.sg/ (Acessado em 7 de janeiro de 2021).
5
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AL Denyer, B. Catchpole e LJ Davison The Veterinary Journal 270 (2021) 105611

Fig. 4. Conceitos-chave no estudo de doenças genéticas. (Várias definições adaptadas do [National Human Genome Research Institute, 2021]).

Fig. 5. Exemplos de tipos de variante genética (definição para 'Delins' retirada de [DNA Recommendations, 2021]).

6
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AL Denyer, B. Catchpole e LJ Davison
Fig. 6. Exemplos de três classes de variantes genéticas associadas a doenças que podem ser observadas em cães, cada uma com diferentes padrões de ocorrência dentro e entre raças.
Desenhos convencionais de estudo de caso:controle são úteis apenas para detectar variantes na segunda e terceira classes mostradas aqui.
desequilíbrio com as variantes determinando características fenotípicas.
Dado que a maioria das raças de cães foi estabelecida há relativamente pouco
tempo, é possível que algumas variantes associadas a doenças tenham se
originado antes da criação da raça e, portanto, possam ser compartilhadas entre
as raças, mesmo que as raças não pareçam fisicamente semelhantes (Parker et
al., 2017) . . Divergência genética limitada de raças de diferentes países (Summers
et al., 2014) sugere que essas variantes podem ser compartilhadas em todo o
mundo. Além disso, é possível que um pequeno número de genes exerça um
grande efeito em fenótipos complexos em cães, em contraste com muitos genes
com um pequeno efeito, como é o caso em humanos (Ostrander et al., 2017) .
Classes de variantes genéticas em cães
Variantes que contribuem para a suscetibilidade a doenças em cães podem
ser agrupadas em várias classes diferentes, de acordo com seu padrão de
ocorrência dentro e entre raças. Três das classes mais comuns são descritas na
Fig. 6. A primeira classe de variante ocorre em alta frequência e é relativamente
'fixa' dentro de uma raça. Este tipo de variante contribui para o “risco de raça”
geral da doença. Embora o risco genético de base para cada indivíduo dentro de
uma raça seja semelhante, a presença ou ausência da doença é determinada por
outros fatores, como desencadeadores ambientais. É importante ressaltar que
variantes genéticas desse tipo associadas a doenças, que podem ter sido
criadas em homozigose como consequência de reprodução seletiva, não podem
ser identificadas pela abordagem convencional de comparação de casos e
controles dentro de uma única raça. Em vez disso, é necessária uma abordagem
alternativa, comparando dados genéticos entre raças de alto e baixo risco, por
exemplo, usando o sequenciamento do genoma inteiro. A segunda classe de
variante genética associada à doença ocorre em um subconjunto de indivíduos
de uma raça, modificando seu risco de doença. Ao contrário do
7
The Veterinary Journal 270 (2021) 105611
variantes que são 'fixas' dentro das raças, esta categoria pode ser identificada por
estudos de caso:controle (por exemplo, gene candidato ou estudos de associação
genômica ampla (GWAS)), pois eles serão mais frequentes em indivíduos afetados
em comparação com indivíduos não afetados, mesmo dentro raças. A terceira
classe de variante ocorre em relativamente poucos indivíduos de uma raça, sendo
que essas variantes raras, muitas vezes de alto impacto, modificam o risco de um
indivíduo contrair a doença.
Em uma doença complexa como a DM canina, com um número desconhecido
de fatores genéticos e ambientais esperados, é possível que vários tipos de
variantes genéticas possam influenciar o risco da doença e serem identificados
por estudos genéticos. A maior parte da pesquisa sobre a genética do DM canino
até agora empregou estudos de genes candidatos, com base em genes envolvidos
em DM1 e DM2.
No entanto, uma combinação de desenho de estudo estratégico e tecnologias de
alto rendimento mais recentes agora permite a detecção imparcial de novas
variantes a um custo acessível, o que pode elucidar a etiologia do DM canino em
raças únicas ou múltiplas.
Conclusões
Na primeira parte deste artigo de duas partes, os sistemas de classificação
para DM humano e canino foram brevemente discutidos e a importância de uma
classificação precisa em estudos genéticos de diabetes foi delineada. Além disso,
foram introduzidas as maneiras pelas quais as variantes genéticas podem
contribuir para o risco de uma doença complexa.
A Parte 2 deste artigo revisará a genética do DM até o momento, bem como os
mecanismos pelos quais a variação genética pode influenciar a função do gene.
Além disso, alguns dos recentes avanços tecnológicos que permitiram um
progresso significativo em nossa compreensão do DM humano serão revisados e
seu potencial na pesquisa do diabetes canino será discutido.
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AL Denyer, B. Catchpole e LJ Davison The Veterinary Journal 270 (2021) 105611

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