Instituto Nacional de Abuso de Drogas SÉRIE DE MONOGRAFIAS DE

PESQUISA Cardiovasculas Toxicidade da Cocaína: Mecanismos Subjacentes 1 0 8 Departamento de Saúde e

Serviços Humanos dos EUA • Serviço de Saúde Pública • Institutos Nacionais de Saúde Toxicidade
Cardiovascular da Cocaína: Mecanismos Subjacentes Editor: Pushpa Thadani, Ph.D. Divisão de Pesquisa Pré-
clínica Instituto Nacional de Pesquisa sobre Abuso de Drogas Monografia 108 1991 DEPARTAMENTO DE
SAÚDE E SERVIÇOS HUMANOS dos EUA Serviço de Saúde Pública Administração de Álcool, Abuso de Drogas
e Saúde Mental Instituto Nacional de Abuso de Drogas
5600 Fishers Lane
Rockville, MD 20857
À venda pelo Superintendente de Documentos, Escritório de Impressão do Governo dos EUA
Washington, DC 20402
AGRADECIMENTO
Esta monografia é baseada nos artigos e na discussão de uma
revisão técnica sobre “Toxicidade Cardiovascular da Cocaína: Mecanismos Subjacentes”, realizada
em 9-10 de agosto de 1989, em Bethesda, MD. A reunião de revisão foi patrocinada
pelo Instituto Nacional de Abuso de Drogas,
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Abstracts e Psychopharmacology Abstracts.
Número de publicação do DHHS (ADM)91-1767
Impresso em 1991
ii
Índice
Página
Prefácio vii
Visão geral 1
Pushpa V. Thadani
Sistema cardiovascular materno-fetal: um alvo da cocaína 7
James R. Woods, Jr., e Mark A. Plessinger
Farmacocinética e tempo- Perfil de ação da cocaína em cães 28
R. Douglas Wilkerson, Peter N. Temesy-Armos
e Theodore D. Fraker, Jr.
Tolerância aguda ao efeito cronotrópico da cocaína em humanos 41
John J. Ambre, Timothy J. Connelly, Tsuen- lh Ruo
e Thomas K. Henthorn
Mecanismos de respostas cardíacas e vasculares à cocaína 55
Mark M. Knuepfer, Carrie A. Branch e
Vernon W. Fischer
Efeitos cardiovasculares da cocaína em macacos-esquilo 74
Srihari R. Tella, Charles W. Schindler,
e Steven R. Goldberg
iii
Papel do Sistema Nervoso Simpático nos
Efeitos Cardiovasculares da Cocaína 92
​Richard A. Gillis, Lisa C. Bachenheimer,
Kenneth L. Dretchen, Hashim K. Erzouki,
Yvonne M. Hernandez, Rakesh K. Jain,
Muskesh K. Jain, Fred E. Kuhn,
Jack Quest e Gary L. Schaer
Cocaína- Depressão miocárdica induzida 110
Theodore D. Fraker Jr., Peter N. Temesy-Armos
e R. Douglas Wilkerson
Prevalência de isquemia miocárdica em viciados em cocaína 116
Koonlawee Nademanee
Infarto do miocárdio induzido por cocaína:
observações clínicas e considerações patogenéticas 121
Jeffrey M. lsner e Saurabh K. Chokshi
Efeitos eletrofisiológicos cardíacos da cocaína
em modelos animais 131
Peter N. Temesy-Armos, Theodore D. Fraker, Jr.
e R. Douglas Wilkerson
Efeitos da cocaína no manuseio intracelular de cálcio
no músculo liso cardíaco e vascular 139
Cynthia L Perreault, Kathleen G. Morgan e
James P. Morgan
Alterações Induzidas pela Cocaína na Bioquímica
e Morfologia da Aorta de Coelho 154
Ronald O. Langner e Collette L. Bement
Efeitos da Cocaína na Fisiologia do
Exercício 167
Robert K. Conlee, David W. Barnett, K. Patrick Kelly
e Dong Ho Han
iv
Efeito da Administração Aguda de Cocaína na
Padronização Cardíaca e Respiratória em
Gatos em Movimento Livre
181
Ronald M. Harper, Rebecca K. Harper,
Robert R. Terreberry, Christopher A. Richard
e Robert B. Trelease
Marcadores Morfológicos Diretos e Indiretos da
Toxicidade da Cocaína no Coração Humano
202
Margaret E. Billinghem
Doença Cardiovascular Associada à Cocaína:
Aspectos Clínicos e Patológicos
220
Renu Virmani
Lista de NIDA Monografias de Pesquisa 230
v
Prefácio
De 9 a 10 de agosto de 1989, o Instituto Nacional de Abuso de Drogas realizou uma
reunião de revisão técnica intitulada “Toxicidade Cardiovascular da Cocaína:
Mecanismos Subjacentes” para revisar o estado do conhecimento e identificar áreas de
pesquisa futura. Cientistas biomédicos discutiram o(s) local(is) potencial(is) das
ações cardiovasculares da cocaína e os possíveis mecanismos subjacentes a esses
eventos cardíacos em sistemas cardiovasculares imaturos e maduros em vários
modelos animais e em tecidos humanos. Um relatório resumindo as principais descobertas e as
futuras áreas de pesquisa identificadas na reunião foram publicadas (Thadani et al.
1990), e incluíram as seguintes conclusões resumidas: (1) Mais de um
mecanismo está envolvido com os efeitos deletérios da cocaína no miocárdio;
(2) investigações farmacocinéticas indicam que em animais e em humanos a
eliminação da cocaína ocorre de forma não linear, o que pode causar um
aumento inesperado nos níveis de cocaína no sangue em viciados em cocaína durante um
período de compulsão alimentar; e (3) um subgrupo da população pode ser mais vulnerável aos
efeitos cardiotóxicos da cocaína. As áreas de pesquisa identificadas neste campo incluíram
mais investigações nos níveis celular e subcelular, sobre as
contribuições do sistema nervoso central e do sistema respiratório nessas respostas cardíacas e sobre
o aspecto genético dos efeitos miocárdicos da cocaína. Esta monografia é composta
pelos trabalhos apresentados na revisão técnica.
REFERÊNCIA
Thadani, PV, et al.
Toxicidade cardiovascular da cocaína: mecanismos subjacentes . J Appl Cardiol 5:317-320, 1990.
vii
Visão geral
Pushpa V. Thadanl
O uso de cocaína durante a gravidez tem sido associado ao aumento da incidência
de aborto espontâneo, ruptura de aneurisma intracraniano materno, descolamento prematuro da placenta
e parto de pequeno para a idade gestacional bebês. Acredita-se que essas complicações relacionadas à
gravidez
resultem do aumento dos
níveis circulantes de catecolaminas no sangue e da vasoconstrição dos leitos vasculares regionais devido à
inibição induzida pela cocaína da recaptação de catecolaminas nos
terminais nervosos adrenérgicos.
Dr. James Woods Jr. e Mark Plessinger descrevem o impacto dessas
mudanças nos sistemas cardiovascular fetal e materno após a administração
de cocaína a ovelhas prenhes. A administração materna de cocaína produziu
aumentos dependentes da dose na frequência cardíaca materna (FC) e na pressão arterial (PA).
No feto, elevações na FC e PA foram acompanhadas por reduções na
PO arterial. A administração direta de cocaína ao feto não causou alteração na
PO arterial fetal, mas produziu aumento na PA e na FC. Esses achados
indicaram que as alterações induzidas pela cocaína no sistema cardiovascular fetal são
o resultado dos efeitos diretos e indiretos da droga. Os efeitos diretos são causados ​pela
transferência materno-fetal, enquanto os indiretos resultam da hipoxemia fetal
induzida pela vasoconstrição da vasculatura uterina. Estudos farmacológicos
mostraram que a vasoconstrição da vasculatura uterina evocada pela cocaína envolvia
a estimulação de receptores alfa-adrenérgicos, bem como algum outro mecanismo.
A análise dos níveis de cocaína no sangue materno e fetal indicou que a cocaína
atravessa a placenta rapidamente e desaparece em dois compartimentos vasculares
sem equilíbrio.
Como complicações cardiopulmonares e neurológicas graves também foram observadas
em ovelhas grávidas após altas doses de cocaína, o Dr. Woods e Plessinger examinaram o papel dos
hormônios relacionados à gravidez nas respostas cardiovasculares
induzidas pela cocaína .
A administração de progesterona a ovelhas não prenhes
resultou em respostas cardiovasculares induzidas pela cocaína semelhantes às observadas em
animais prenhes, sugerindo que esse hormônio pode contribuir para as
respostas amplificadas da cocaína.
1
Relatórios recentes sugerem que eventos cardíacos com risco de vida relacionados à cocaína
podem não depender da quantidade de cocaína usada. Uma das
ações farmacológicas da cocaína é causar vasoconstrição e diminuição
do fluxo sanguíneo, o que pode limitar a absorção e a biodisponibilidade da droga – fatores
que podem variar muito de um indivíduo para outro. Para avaliar a variabilidade
desses fatores, os Drs. R. Douglas Wilkerson e John Ambre e seus respectivos
colegas examinaram, respectivamente, a farmacocinética e o perfil temporal da
cocaína em animais e em humanos.
Dr. Wiikerson e colaboradores mostraram que a eliminação de cocaína em cães ocorreu
de forma linear quando a dose estava abaixo de 2 mg/kg e o pico de
concentração plasmática estava abaixo de 2 mg/mL. No entanto, em doses acima de 2 mg/kg, que
produziram pico de concentração plasmática maior que 2 mg/mL, a eliminação
reverteu para ordem zero.
Dr. Ambre e colegas descrevem uma cinética de eliminação não linear da cocaína
em humanos em uma série de doses, o que pode levar a
aumentos desproporcionais nos níveis plasmáticos de cocaína em um usuário de cocaína durante episódios
de compulsão alimentar.
Esses achados são importantes no contexto da toxicidade da cocaína entre viciados,
porque essas elevações inesperadas durante episódios de compulsão podem causar
morbidade ou mortalidade graves.
Acredita-se que várias respostas cardiovasculares induzidas pela cocaína, como PA e
FC elevadas e aumentos associados na demanda miocárdica de oxigênio, sejam
mediadas pela ativação do sistema nervoso simpático. No entanto,
não há informações sobre a contribuição relativa do sistema nervoso central
(SNC) versus o sistema nervoso simpático periférico envolvido nessas
respostas cardíacas evocadas pela cocaína. Para delinear o papel desses componentes nas
respostas cardíacas induzidas pela cocaína, o próximo grupo de falantes descreveu
essas respostas em vários modelos animais.
Dr. Mark Knuepfer e colegas observaram aumentos dose-dependentes na
pressão arterial, principalmente devido à resistência vascular sistêmica elevada com
pouca alteração no débito cardíaco após a administração de cocaína em
ratos cronicamente instrumentados. A manipulação farmacológica no local ganglionar não
afetou a resposta vascular periférica induzida pela cocaína; no entanto, o pré -tratamento
com prazosina, um bloqueador do receptor alfa-adrenérgico, inibiu a
resposta da pressão arterial. Esses achados sugerem que os efeitos cardiovasculares da
cocaína se devem principalmente a uma ação nos receptores alfa-adrenérgicos na
vasculatura periférica e não à simpatoexcitação mediada pelo SNC.
Um achado mais interessante desses estudos é que alguns animais apresentaram
redução significativa do débito cardíaco após a injeção de cocaína e uma recuperação espontânea
2
dessa resposta. Os achados patológicos mostraram aberrações focais no
miocárdio desses animais que não foram observadas em outros animais.
Esses resultados sugerem uma maior sensibilidade de alguns indivíduos aos
efeitos adversos da cocaína.
Dr. Tella e associados observaram que a cocaína elevou a FC e a PA em
macacos-esquilo conscientes. Esses aumentos induzidos pela cocaína na PA e na FC
não foram abolidos pelo pré-tratamento com bloqueadores ganglionares ou alfa-adrenérgicos
, sugerindo que essas respostas se devem principalmente às
ações periféricas da cocaína nos sistemas catecolaminérgicos. Eles também observaram
respostas cardíacas incomuns em alguns macacos após uma dose de cocaína. Por exemplo, uma
redução inicial na FC observada em um macaco após a administração de cocaína
foi abolida por intervenção farmacológica, mas não em outros,
sugerindo novamente uma diferença genética na resposta do miocárdio à cocaína.
O Dr. Richard Gillis e seu grupo também observaram aumentos dose-dependentes na FC
induzidos pela estimulação submáxima do nervo simpático cardíaco pós-ganglônico
após a administração de cocaína em um gato anestesiado e submetido à transecção da medula espinhal.
Esses resultados sugerem um papel da ação simpaticomimética periférica da
cocaína nessas respostas. Outros estudos em gatos com
administração intravertebral de cocaína não revelaram efeito significativo na PA ou FC.
A administração de metiodeto de cocaína, um derivado quaternário, em cães sedados
mostrou respostas cardiovasculares semelhantes às da cocaína, sugerindo uma falta
de envolvimento do SNC na ação simpatomimética da cocaína.
Esses achados de vários modelos animais, sugerindo que os
efeitos simpaticomiméticos da cocaína são devidos principalmente a um local de ação periférico
da cocaína, levaram a mais discussões sobre os achados anteriores do Dr.
Wilkerson e colegas, que mostraram o envolvimento de componentes centrais
e periféricos. do sistema nervoso simpático nestas
respostas em cães conscientes. Essas discussões podem ser resumidas
afirmando que os efeitos simpaticomiméticos evocados pela cocaína dependem do
modelo animal utilizado e podem envolver um ou ambos os componentes do
sistema nervoso simpático nas respostas cardíacas.
Complicações cardíacas letais e não letais associadas ao uso de cocaína
foram relatadas em humanos. Um dos eventos cardíacos frequentes relatados em
pessoas jovens e saudáveis ​com
artérias coronárias angiograficamente normais após o uso de cocaína é o infarto agudo do miocárdio (IAM).
Os mecanismos que se acredita estarem envolvidos nessa complicação cardíaca podem ser o
vasoespasmo focal em uma grande artéria coronária epicárdica e/ou o aumento difuso da
resistência vascular coronariana levando a uma diminuição do fluxo sanguíneo coronariano em
conjunto com um desequilíbrio entre a demanda e a oferta de oxigênio miocárdico.
3
Dr. Theodore Fraker e colaboradores examinaram o último mecanismo em
cães sedados e conscientes. Seus estudos usaram
ecocardiografia bidimensional e mostraram reduções acentuadas e dependentes da dose na
fração de ejeção regional após cocaína intravenosa (IV) em
cães sedados e conscientes. No entanto, em cães conscientes, as reduções na função ventricular esquerda
foram acompanhadas por elevação da FC, PA e fluxo sanguíneo coronariano,
enquanto tais alterações hemodinâmicas não foram observadas em
animais sedados com pentobarbital. Como a depressão induzida pela cocaína na
função ventricular esquerda em cães sedados foi observada na ausência de
alterações hemodinâmicas, a isquemia miocárdica resultante de um desequilíbrio entre
oferta e demanda de oxigênio pode não ser responsável pelo declínio observado na
função miocárdica. Esses dados também indicam que o mecanismo primário mais
provavelmente envolvido nessa resposta é a ação direta do anestésico local da cocaína.
O Dr. Koonlawee Nademanee discute seus achados eletrofisiológicos em
viciados em cocaína submetidos à retirada e especula sobre o risco aumentado
desses pacientes para desenvolver isquemia ou infarto do miocárdio devido à possível
precipitação de vasoespasmo coronariano durante a retirada. Ele observou uma alta
incidência de episódios de supradesnivelamento do segmento ST e maior pico de PA de exercício nesses
pacientes durante a primeira semana de abstinência de cocaína.
Drs. Jeffrey isner e Saurabh Chokshi examinaram o mecanismo potencial do
vasoespasmo da artéria coronária no IAM relacionado à cocaína em um paciente. Sob
arteriografia coronariana diagnóstica, esse paciente não apresentou
espasmo arterial coronariano após injeção de cocaína. No entanto, estudos in vitro mostraram
vasoconstrição induzida por cocaína em tecidos vasculares obtidos de humanos e
coelhos. Embora esses achados sugiram um aumento
da resistência vascular coronariana, o envolvimento do vasoespasmo coronariano no IAM relacionado à
cocaína
ainda é especulativo e experimental.
O outro distúrbio cardíaco com risco de vida relatado associado ao uso de cocaína
em humanos é arritmia cardíaca e morte súbita. O Dr. Peter Temesy-Armos
e colaboradores examinaram o(s) mecanismo(s) subjacente(s) para arritmia em
cães conscientes, estudando registros contínuos de eletrocardiograma ambulatorial (ECG) de 24 horas
e alterações eletrofisiológicas após
injeção intravenosa de cocaína. O registro contínuo de Holter revelou taquicardia ventricular induzida por
cocaína
em 5 de 12 cães; 2 destas arritmias foram letais.
As alterações eletrofisiológicas observadas após o uso de cocaína sugerem que
ações diretas e indiretas (isto é, anestésico local e aumento do tônus ​simpático) da
cocaína podem estar envolvidas nessa complicação cardíaca. Como dois dos cães
tiveram arritmias letais, isso novamente levanta a questão de saber se um subgrupo da
população é mais vulnerável aos efeitos deletérios miocárdicos da
cocaína.
4
Dr. James Morgan e colaboradores (Perreault et al., neste volume) discutem o papel do cálcio intracelular na
patogênese das complicações
cardiovasculares da cocaína .
Seus estudos in vitro mostraram que a cocaína provocava
ações inotrópicas negativas e positivas no músculo cardíaco. O efeito inotrópico positivo
parece ser mediado pelas catecoiaminas, enquanto a
ação inotrópica negativa provavelmente se deve à ação direta do anestésico local sobre
os mecanismos de acoplamento excitação-contração. No músculo liso vascular, um
efeito relaxante induzido pela cocaína parece resultar de mudanças na resposta ao
cálcio do miocárdio. Esses achados fisiológicos sugerem que um
mecanismo diferente pode estar envolvido com os efeitos depressores da cocaína no
músculo liso cardíaco e vascular.
Drs. Ronald Langner e Coilette Bement descrevem alterações bioquímicas induzidas pela cocaína
observadas nos vasos sanguíneos de coelhos após a
manipulação da dieta. A administração de cocaína não produziu uma resposta uniforme nos
vasos sanguíneos; lesão aórtica foi observada em alguns coelhos, mas não em outros.
Coelhos sensíveis à lesão aórtica evocada por cocaína também mostraram elevações na
síntese de proteínas aórticas, monofosfato de adenosina cíclico e níveis de cálcio,
enquanto tais alterações bioquímicas não foram observadas em animais não sensíveis. Estudos de
manipulação da dieta
mostraram potencialização de processos aterogênicos em coelhos
alimentados com dieta rica em colesterol e cocaína. Esses achados importantes sugerem que
uma condição preexistente pode aumentar o risco de aparecimento prematuro de
complicações cardiovasculares após o uso de cocaína.
O Dr. Robert Conlee e seu grupo descrevem as
respostas fisiológicas e metabólicas combinadas da cocaína e do exercício como uma forma de estresse em
um
modelo animal. em um modelo de exercício de rato, a cocaína teve um efeito prejudicial na
resistência e foi acompanhada por alterações no glicogênio muscular e nos níveis sanguíneos de
ácido lático e catecoiaminas. Em contraste, os níveis de glicogênio miocárdico
não foram alterados nesses animais, sugerindo que ao potencializar a
resposta simpática normal durante o exercício, a cocaína pode produzir
consequências adversas no desempenho, bem como em eventos cardiotóxicos.
Dr. Ronald Harper e colegas discutem as mudanças induzidas pela cocaína no
padrão respiratório e o impacto dessas mudanças na
função cardiovascular. A administração de cocaína em gatos conscientes produziu elevações acentuadas
na atividade das vias aéreas superiores e da musculatura respiratória diafragmática,
acompanhadas por alterações no ritmo cardíaco, FC e
temperatura cerebral e central. Esses resultados sugerem interação entre os sistemas de temperatura,
respiração
e controle cardiovascular. Outro achado inesperado foi a
conversão de anormalidades do ritmo cardíaco e eletroencefalográfico (EEG) induzidas pela cocaína
observadas em um gato para ritmo normal com diazepam,
sugerindo que a cocaína pode modificar as influências neurais no ritmo cardíaco.
5
na área de achados patológicos observados na autópsia após o uso de cocaína, a Dra.
Margaret Billingham discute os possíveis mecanismos para
lesões patológicas miocárdicas associadas à cocaína, porque muitas dessas lesões têm
etiologia inespecífica. Por exemplo, o mecanismo envolvido com
as bandas de contração miocárdica associadas à cocaína pode ser o aumento da estimulação do receptor
beta-adrenérgico
dos miócitos e a elevação do cálcio intracitocíclico ou um
espasmo de pequenos vasos no miocárdio. A causa de outras
lesões associadas à cocaína, como fibrose miocárdica, cardiomiopatia e
alterações vasculares, pode ser o efeito simpatolmético da cocaína.
Dr. Renu Vlrmani discute os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na
miocardite associada à cocaína. Como nenhum dos agentes infecciosos
associados à etiologia da miocardite foi encontrado nas 40 mortes associadas ao
abuso de cocaína, ela revisa o Impacto de vários fatores na causa da
miocardite relacionada à cocaína, incluindo vasoconstrição associada à cocaína de
pequenas artérias coronárias intramiocárdicas, miócito isolado necrose ou morte de miócitos
e alterações na atividade linfocítica. O Dr. Virmani também discute a
provável ruptura endotelial e as alterações resultantes na função plaquetária
no local da ateroscierose coronariana na patogênese da
isquemia miocárdica associada à cocaína.
6
Sistema Cardiovascular Materno-Fetal:
Um Alvo da Cocaína
James R. Woods Jr. e Mark A. Plessinger
INTRODUÇÃO
O uso crescente de cocaína por mulheres grávidas está afetando a
educação médica, o manejo clínico e os resultados obstétricos. Embora os residentes obstétricos
na década de 1970 tenham aprendido a lidar com pacientes que abusavam de heroína,
os residentes de hoje estão descobrindo em primeira mão o impacto do uso pré-natal de cocaína
no feto em desenvolvimento. Hospitais que anteriormente podiam acomodar todas
as pacientes obstétricas de alto risco Em uma clínica estão desenvolvendo clínicas especializadas de alto
risco
para mulheres dependentes de drogas para enfrentar os crescentes encargos do
manejo de pacientes criados pelo abuso de cocaína e crack.
RELATÓRIOS CLÍNICOS DE COCAÍNA NA GRAVIDEZ
Só recentemente tomamos conhecimento da importância do uso de cocaína na
gravidez e seus efeitos sobre o feto. Nove anos atrás, um importante livro de obstetrícia
afirmou que “não se sabe que a cocaína tem efeitos deletérios diretos
sobre o feto” (Lee 1982). Desde essa publicação, o número de relatos de casos
relativos a incidentes perinatais relacionados ao uso de cocaína aumentou. Acker e
colaboradores (1983) relataram dois pacientes que sofreram descolamento prematuro da placenta
após a autoadministração de cocaína intranasal. Um desses pacientes
deu à luz um feto natimorto e o outro deu à luz um recém-nascido que necessitou de
reanimação. Relatos posteriores implicaram o abuso materno de cocaína como a
causa de uma variedade de complicações maternas e fetais (tabelas 1 e 2).
Mesmo os recém-nascidos amamentados não são protegidos do uso materno de cocaína, uma vez que
a cocaína encontrada no leite materno (Chasnoff et al. 1987) tem sido associada a
convulsões neonatais e apnéia (Chaney et al. 1988). Convulsões em bebês também foram
relatadas como ocorrendo quando a criança inala passivamente cocaína de base livre
da fumaça de crack exalada por um adulto (Bateman e Heagarty 1980).
7
MECANISMO DE AÇÃO DA COCAÍNA NO FLUXO SANGUÍNEO REGIONAL
Em parte, a cocaína produz seus efeitos cardiovasculares em adultos bloqueando a
recaptação de catecolaminas dentro da fenda sináptica dos terminais nervosos (Bayorh
et al. 1093). Esse efeito da droga prolonga as ações das catecolaminas nos
terminais efetores e também aumenta os níveis circulantes de catecolaminas no sangue (Moore
et al. 1986). O impacto dessas mudanças no feto é apreciável. A
vasculatura uterina fornece oxigênio e nutrientes para o feto em desenvolvimento e é
dilatada durante a maior parte da gravidez. na presença de níveis elevados de
catecolaminas, como norepinefrina, esses vasos sanguíneos se contraem prontamente
e, assim, reduzem a transferência uteroplacentária de nutrientes para o feto.
TABELA 1. Relatos de casos de consequências maternas do uso de cocaína durante a
gravidez
Aumento da incidência de
hemorragia placentária
Chasnoff et al. 1995
Oro e Dixon 1987
Collins et al. 1989
Hemorragia subaracnóidea Lichtenfeid et al. 1984
Schwartz e Cohen 1984
Hemorragia intracerebral Mercado et al. 1989
Trabalho de parto prematuro Chasnoff et al. 1985
MacGregor et al. 1987
Chasnoff et ai. 1989
Convulsões de grande mal Mercado et al. 1989
Greiss e Van Wilkes (1954) demonstraram pela primeira vez que a ovelha grávida é
sensível a catecolaminas exógenas. Usando sondas de fluxo eletromagnético,
esses pesquisadores mediram as reduções no fluxo sanguíneo uterino durante as infusões
de epinefrina ou norepinefrina. Rosenfeld e West (1977) usaram
microesferas radiomarcadas para medir uma redução de 39,3% no fluxo sanguíneo uterino
em resposta à infusão de 0,24 µg/kg/min de norepinefrina.
Posteriormente, os pesquisadores verificaram que a cocaína, ao potencializar as ações das
catecoaminas na circulação uterina, prejudica o fluxo sanguíneo uterino e
interfere na transferência uteroplacentária de oxigênio e nutrientes para o feto.
8
TABELA 2. Relatos de casos de consequências fetais do uso de cocaína durante a
gravidez
Prematuridade
Baixo peso ao nascer para a idade gestacional
Retardo do crescimento intrauterino
Infarto cerebral perinatal Infarto
isquêmico do intestino
Malformações do trato geniturinário
Criptorquidia
Síndrome de Prune-belly
Hidronefrose
Morte fetal intrauterina Eletroencefaiograma
neonatal anormal Anormalidades neurocomportamentais em a síndrome da morte súbita do recém-nascido
Oro e Dixon 1987 MacGregor et al. 1987 Cherukuri et ai. 1988 Chouteau et ai. 1988 Chasnoff et ai. 1989 Oro e
Dixon 1987 MacGregor et al. 1987 Chouteau et ai. 1988 Chasnoff et ai. 1988 Oro e Dixon 1987 MacGregor et
al. 1987 Cherukuri et ai. 1988 Chasnoff et ai. 1989 Chasnoff et at. 1986 Tenório et al. 1988 Teisey et ai. 1998
Chasnoff et ai. 1988 Chasnoff et ai. 1988 Chasnoff et ai. 1988 Chasnoff et ai. 1988 Critchley et ai. 1988
Doberczak et ai. 1988 Chasnoff et ai. 1985 Doberczak et ai. 1988 Chasnoff et ai. 1989 Chasnoff et ai. 1987 9
Mahalik e colaboradores (1984) demonstraram que a cocaína, quando administrada a camundongos prenhes,
reduz o transporte de 22 Na para o embrião. Esses pesquisadores interpretaram esse achado como evidência
de que a cocaína produz vasoconstrição dos vasos sanguíneos uterinos e restringe a transferência
uteropiacental do isótopo 22 Na. Moore e colaboradores (1986) relataram mais tarde que a cocaína, quando
administrada por via intravenosa em ovelhas grávidas, aumenta os níveis de noreplnefrina e epinefrina no
plasma materno e demonstrou aumentar a pressão arterial média materna, diminuir o fluxo sanguíneo uterino
e aumentar a pressão arterial média fetal. nos estudos iniciais dos autores, a cocaína foi administrada a
ovelhas prenhes (Woods et al. 1987a) para avaliar os efeitos da cocaína intravenosa (IV) no fornecimento de
oxigênio ao feto. Os resultados confirmaram a conclusão de Mahalik e colaboradores (1984) e Moore e
colaboradores (1986) de que a cocaína produz vasoconstrição da vasculatura uterina. Após administrações
intravenosas de 0,5, 1,0 e 2,0 mg/kg de cocaína, foram observadas reduções máximas de 24, 34 e 47 por
cento, respectivamente, no fluxo sanguíneo uterino total (figura 1). O fluxo sanguíneo uterino foi medido
usando sondas de fluxo eletromagnéticas. O fluxo sanguíneo (Q) para o útero é dependente da pressão de
perfusão ( pressão arterial =PA) e da resistência (R) do leito vascular uterino na relação Q=PA/R. Um aumento
na resistência vascular uterina indica vasoconstrição das arteríolas de resistência no leito vascular uterino.
Após a administração de cocaína, aumentos máximos de 52, 96 e 168 por cento na resistência vascular
uterina foram observados nos níveis de dose acima, respectivamente (figura 1). Esses achados indicam que
a cocaína produz vasoconstrição na vasculatura uterina e afeta essa mudança de maneira dose-dependente.
O momento das ações cardiovasculares da cocaína na ovelha e no feto fornece informações sobre alguns
dos eventos dinâmicos que ocorrem no local útero-placentário-fetal. Após a administração materna de
cocaína, as alterações máximas na pressão arterial média materna, fluxo sanguíneo uterino e resistência
vascular uterina ocorreram nos primeiros 5 minutos após a injeção (figura 1). Os níveis de oxigênio fetal,
medidos pelo conteúdo de PO 2 e O 2 , também diminuíram em relação aos níveis basais dentro de 5 minutos
após a injeção materna (figura 2). Esses dados demonstram que a vasoconstrição da vasculatura uterina
induzida pela cocaína reduz a transferência uteroplacentária de oxigênio para o feto. A resposta
cardiovascular fetal à injeção materna de cocaína também provou ser um fenômeno dose-dependente. Na
dose de 0,5 mg/kg de cocaína, não foram detectadas alterações na frequência cardíaca fetal ou na pressão
arterial média. No entanto, um aumento significativo na pressão arterial média fetal foi observado na dose de
1,0 e 2,0 mg/kg dentro de 2 a 5 minutos após a injeção materna de cocaína (figura 3). 10 FIGURA 1. *p<0,05
**p<0,01 ***p<0,001 Respostas da pressão arterial média materna (superior), fluxo sanguíneo uterino total
(meio) e resistência vascular uterina (inferior) à administração materna de cocaína FONTE : Woods et ai.
1987a, copyright 1987, American Medical Association. 11 FIGURA 2. Respostas da pressão de oxigênio fetal
(PO 2 ) (topo) e conteúdo de oxigênio fetal (O 2 ) (abaixo) à administração materna de cocaína *p<0,05
**p<0,01 FONTE: Woods et al. 1987a, copyright 1987, American Medical Association. 12 FIGURA 3. Respostas
da frequência cardíaca fetal (superior) e pressão arterial média fetal (inferior) à administração materna de
cocaína *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001 FONTE: Woods et al. 1987a, copyright 1987, American Medical
Association. 13 A frequência cardíaca fetal não variou durante o período inicial de 5 minutos após a injeção
materna. De 10 a 15 minutos após a injeção, no entanto, a frequência cardíaca fetal aumentou
dramaticamente em resposta a doses de cocaína de 1,0 e 2,0 mg/kg. RESPOSTA CARDIOVASCULAR FETAL À
COCAÍNA MATERNA A pressão arterial fetal e a frequência cardíaca elevadas observadas após a
administração materna de cocaína podem ser devidas (1) às ações diretas da cocaína no sistema
cardiovascular fetal, (2) à hipoxemia fetal resultante da vasoconstrição da artéria uterina, ou (3) a capacidade
da cocaína de potencializar as ações cardiovasculares das catecolaminas liberadas pelo feto durante a
hipoxemia. Demonstrou-se que a hipoxemia em cordeiros fetais produz liberação de catecolaminas pelo
tecido da cromatina fetal (Phillippe 1983). Cohen e colaboradores (1984) demonstraram em cordeiros fetais
a termo que a glândula adrenal secreta principalmente norepinefrina e, em menor grau, epinefrina em
resposta à hipoxemia. Além disso, as taxas de secreção de norepinefrina e epinefrina aumentaram com o
grau e a duração da hipoxemia. Esses pesquisadores também observaram aumentos na pressão arterial fetal
durante os episódios de hipoxlc. Portanto, a diminuição dos níveis de oxigênio fetal produz um aumento na
liberação de catecolaminas, que elevam a pressão sanguínea fetal. Alterações na pressão arterial fetal e na
frequência cardíaca após injeções maternas de cocaína, portanto, podem ser atribuídas à hipoxemia fetal.
Para separar os efeitos fetais indiretos da hipoxemia, via vasoconstrição da artéria uterina induzida pela
cocaína , das ações diretas da cocaína na
circulação fetal, a cocaína foi injetada diretamente na circulação fetal (Woods et al.
1987a). Após injeções fetais de 0,5, 1,0 e 2,0 mg/kg, com base no
peso fetal estimado, não houve alterações nos valores de pressão arterial materna
, fluxo sanguíneo uterino total, frequência cardíaca materna ou valores de PO materno ou fetal.
No entanto, a pressão arterial média fetal aumentou rapidamente após a
administração fetal de cocaína, atingindo um valor máximo em 1 a 2 minutos após a
injeção. A frequência cardíaca fetal diminuiu durante os primeiros 2 minutos após a
injeção, mas depois aumentou lentamente para atingir um pico em 15 minutos após a injeção
(figura 4). Estas alterações da frequência cardíaca e da pressão arterial fetais foram semelhantes em
padrão às que se seguiram às injeções maternas. A magnitude das
respostas cardiovasculares fetais às injeções fetais diretas, no entanto, foi diminuída em
comparação com aquelas após injeções maternas. O aumento da frequência cardíaca fetal
e da pressão arterial após a injeção materna de cocaína e as
injeções fetais diretas sugerem fortemente que a cocaína tem efeitos diretos na
função cardiovascular ou cardíaca fetal que são independentes dos níveis de oxigênio fetal.
A hipoxemia fetal por si só produz efeitos cardiovasculares que podem fornecer
informações sobre os efeitos da cocaína no feto. Em estudos anteriores de
14
FIGURA 4. Respostas da frequência cardíaca fetal (superior) e
pressão arterial média fetal (inferior) à administração fetal de cocaína
*p<0,05
**p<0,01
***p<0,001
FONTE: Woods et al. 1987a, copyright 1987, American Medical Association.
15
Skillman e colaboradores (1985) a hipoxemia foi induzida em fetos de cordeiros através
do uso de uma pinça vascular controlada externamente colocada nas artérias uterinas.
Por esse método, os autores foram capazes de reduzir o fluxo sanguíneo uterino total para
níveis predeterminados enquanto monitoravam os níveis de oxigênio fetal, pressão arterial e
frequência cardíaca. Reduções no fluxo sanguíneo uterino total de 25 por cento produziram uma
pequena queda nos níveis fetais de PO
2
(-2,4 mmHg) sem alteração associada na
pressão sanguínea fetal. Uma redução de 50% no fluxo sanguíneo uterino produziu uma queda
de 7,9 mmHg na PO
2 fetal
e um aumento de 5 mmHg na pressão arterial fetal.
Uma redução de 83% no fluxo sangüíneo uterino total produziu uma diminuição de 8,2
mmHg na PO
2 fetal
e um aumento de 5 mmHg na pressão sangüínea fetal.
Embora a liberação de catecolaminas não tenha sido monitorada neste estudo, parece
haver uma relação direta entre o grau de hipoxemia fetal e a
resposta cardiovascular fetal.
Uma comparação das alterações cardiovasculares fetais obtidas durante as
reduções mecânicas do fluxo sanguíneo uterino com aquelas após a administração materna
de cocaína fornece evidências adicionais de que os dois métodos para produzir
fluxo sanguíneo uterino reduzido diferem em seus efeitos sobre o feto. O fluxo sanguíneo uterino total
foi reduzido em 24, 34 e 47 por cento quando a cocaína materna foi administrada
a 0,5, 1,0 e 2,0 mg/kg, respectivamente. A redução mecânica no fluxo sanguíneo uterino
de 50 por cento aproxima-se da redução de 47 por cento no fluxo sanguíneo uterino
observada após a dose de 2,0 mg/kg de cocaína. Apesar de quedas semelhantes na PO
2 fetal
em resposta às duas técnicas, o aumento da pressão arterial fetal após a administração materna de cocaína
foi aproximadamente o dobro
da hipoxemia por pinçamento vascular (50 por cento) das artérias uterinas.
placenta para o feto,
potencializa as ações cardiovasculares das catecolaminas fetais ou aumenta sua
liberação durante a hipoxemia via vasoconstrição uterina.
PASSAGEM PLACENTAL DA COCAÍNA PARA O FETO
Drogas como a cocaína, que são altamente solúveis em lipídios e soluções aquosas,
geralmente passam facilmente da circulação materna para a fetal. Moore e
colaboradores (1986) mediram os níveis de cocaína no plasma materno em resposta a
três doses de cocaína (0,3, 0,5 e 1,0 mg/kg) e os
níveis de cocaína no plasma fetal em resposta a uma dose de cocaína (0,5 mg/kg). Esses investigadores
observaram que, dentro de 5 minutos após a injeção materna de 0,5 mg/kg,
os níveis de cocaína no plasma fetal eram aproximadamente 12 por cento dos níveis de cocaína no plasma
materno
. Em um estudo posterior, Woods e colaboradores (1989) examinaram
os níveis séricos maternos e fetais de cocaína em resposta à
administração materna de cocaína de 1,0 e 2,0 mg/kg. Woods e colaboradores (1989) mostraram
níveis séricos de cocaína fetal de 14 e 17 por cento dos níveis séricos maternos em 5
18
minutos após injeção de cocaína materna de 1,0 e 2,0 mg/kg, respectivamente.
Embora nessas duas doses a vasoconstrição da artéria uterina tenha sido dose
-dependente, esses dados sugerem que a transferência placentária de cocaína para o feto
não é limitada pela vasoconstrição da artéria uterina induzida pela cocaína.
Em um experimento separado, amostras de sangue materno foram coletadas a cada 30
segundos nos primeiros 15 minutos e aos 30 e 60 minutos após a
administração materna de cocaína de 2,0 mg/kg. Amostras de sangue fetal também foram coletadas
a cada 30 segundos nos primeiros 5 minutos, depois a cada minuto por 15 minutos e
depois aos 30 e 80 minutos. Os níveis maternos de cocaína foram máximos na primeira
amostra de 30 segundos, diminuíram rapidamente até 5 minutos (figura 5), ​depois diminuíram
FIGURA 5. Os níveis séricos de cocaína materna e fetal em um experimento foram
obtidos a cada 30 segundos a 1 minuto por 15 minutos e depois em
30 e 60 minutos após injeção intravenosa de cocaína, 2,0 mg/kg
FONTE: Woods et al. 1989, copyright 1989, New York Academy of Sciences.
17
lentamente para níveis próximos de zero em 80 minutos após a injeção. Os níveis fetais de cocaína
aumentaram inicialmente para o pico em 2 minutos após a injeção e coincidiram com
aumentos máximos na pressão arterial média fetal. A partir daí, os níveis de cocaína fetal
diminuíram rapidamente de 4 a 6 minutos após a injeção, permaneceram em níveis baixos
até 30 minutos e foram indetectáveis ​em 60 minutos. Esses dados demonstram
que a cocaína não se equilibra nem se acumula no
compartimento sanguíneo fetal. Além disso, o feto parece ter a capacidade de metabolizar a
cocaína, ou a cocaína é distribuída em outros tecidos fetais. Vale ressaltar
que os níveis fetais de cocaína permaneceram relativamente constantes de 6 a 30 minutos após
a administração materna, apesar da recuperação do fluxo sanguíneo uterino para
valores de controle aproximados em 10 minutos após a injeção de cocaína. O fato de não haver
aumento nos níveis fetais de cocaína durante esse período de
restauração do fluxo sanguíneo uterino sugere que, uma vez que as concentrações maternas de cocaína
caiam
abaixo de um certo nível, não há mais transferência placentária de cocaína para o
feto ou que o feto tem a capacidade de metabolizar ou redistribuir para seus tecidos
a cocaína adicional transferida durante a restauração do fluxo sanguíneo uterino.
PAPEL DOS RECEPTORES ALFA-ADRENÉRGICOS NA VASOCONSTRIÇÃO DA
ARTÉRIA UTERINA INDUZIDA POR COCAÍNA A
vasoconstrição dos vasos sanguíneos ocorre principalmente pela interação da
norepinefrina com os receptores alfa-1-adrenérgicos. As arteríolas de resistência uterina
possuem receptores alfa que produzem vasoconstrição da
vasculatura uterina quando estimuladas. Se o mecanismo primário pelo qual a cocaína
produz sua ação vasoconstritora na vasculatura uterina é mediado por
receptores alfa, então os efeitos vasoconstritores da cocaína devem ser bloqueados
por um agente bloqueador do receptor alfa-1.
A fenoxibenzamina, um agente bloqueador do receptor alfa-1 não competitivo, foi
empregada para determinar se as ações vasoconstritoras uterinas da cocaína
poderiam ser bloqueadas (Dolkart et al., 1990). O pré-tratamento com fenoxibenzamina
5,0 µg/kg bloqueou aumentos na pressão arterial ou fluxo sanguíneo uterino após
doses IV de norepinefrina, 30 mg, em ovelhas prenhes. A administração de 2,0 mg/kg
de cocaína em ovelhas prenhes antes da fenoxibenzamina produziu um
aumento de 53% na pressão arterial média materna, uma redução de 50% no
fluxo sanguíneo uterino e um aumento de 191% na resistência vascular uterina. Após
a administração de fenoxibenzamina, não houve aumento
da pressão arterial média materna em resposta a uma segunda dose de cocaína. No entanto, houve
uma redução de 44% no fluxo sanguíneo uterino e um aumento de 59% na
resistência vascular uterina. Esses dados indicam que a vasoconstrição do
leito vascular uterino ocorre em resposta à cocaína, apesar
do bloqueio completo do receptor alfa-1 uterino e sistêmico. Assim, a cocaína atua na
vasculatura uterina por outros mecanismos além da
estimulação do receptor alfa-adrenérgico.
18
A resposta fetal à injeção materna de cocaína durante o
bloqueio alfa-adrenérgico confirmou a ocorrência de vasoconstrição da artéria uterina. Antes
da administração de fenoxibenzamina, a cocaína produzia um aumento de 24% na
pressão arterial média fetal, um aumento de 51% na freqüência cardíaca fetal e uma
redução de 29% nos níveis de PO
2 fetal
. Após fenoxibenzamina, não houve
aumento da pressão arterial média fetal; no entanto, a frequência cardíaca fetal aumentou 38
por cento e a PO
2 fetal
diminuiu 18 por cento. Não apenas as reduções nos níveis de
PO
2 fetais
em resposta à cocaína após a fenoxibenzamina confirmaram que
ocorreu vasoconstrição da artéria uterina, mas também a falta de aumento na
pressão arterial média fetal indicou que a fenoxibenzamina atravessou a
placenta para bloquear os receptores alfa-1 fetais. Nós vamos.
COMPARAÇÃO DA AÇÃO CARDIOVASCULAR DA COCAÍNA EM
OVELHAS GRÁVIDAS E NÃO GESTANTES Sabe-se que durante a gravidez ocorrem
alterações no débito cardíaco, volume sanguíneo, função do receptor e níveis hormonais .
Para avaliar a influência dessas
alterações relacionadas à gravidez nas ações da cocaína, as respostas da pressão arterial
e da frequência cardíaca à cocaína foram medidas em
ovelhas ooforectomizadas não prenhes e ovelhas prenhes. Em resposta à cocaína em doses de
1,0 e 2,0 mg/kg, ovelhas prenhes exibiram um aumento duas vezes maior na
pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica e pressão arterial média
(Woods e Plessinger 1990) do que ovelhas não prenhes. Esses resultados foram
surpreendentes, porque muitas drogas produzem menos efeitos cardiovasculares durante a
gravidez (Perucca 1987). Essa sensibilidade aumentada das ovelhas prenhes é
atribuída a possíveis alterações no metabolismo da cocaína, aumentos na sensibilidade adrenérgica
periférica à norepinefrina ou diferenças na resposta cardíaca
induzida pela cocaína . A cocaína (benzoilmetilecgonina) é um éster metílico que é metabolizado pelas
esterases do fígado e do plasma e pelas enzimas do citocromo P 450 . Em um estudo realizado por Stewart e
colaboradores (1978), descobriu-se que a cocaína dada a ratos era metabolizada por N -desmetilação em
norcocaína a uma taxa de 20% da dose de cocaína. A norcocaína é um agente anestésico local potente que
inibe a recaptação de norepinefrina pela membrana pré-sináptica em maior grau do que a cocaína (Hawks et
al., 1974). O metabolismo restante (80%) da cocaína parece ser mediado por esterases de plasma e fígado e
monooxigenase microssomal (Stewart et al. 1979). O aumento da sensibilidade da ovelha grávida à cocaína
pode ser devido a um metabolismo reduzido da cocaína ou a um aumento na bioativação da cocaína à
norcocaína. Relatórios indicaram que há reduções nas concentrações hepáticas de citocromo P 450 (-25 por
cento) e atividades reduzidas de glucuronil transferase (Neale e Parke 1973) e monooxigenase (Dean e Stock
1975) em ratas e coelhas grávidas. 19 A aminopirina é um agente comumente usado como substrato em
estudos de monooxigenases microssomais, principalmente reações de N-desmetilação. Como o tratamento
com progesterona de ratas não prenhes é conhecido por produzir um aumento na N-desmetilação da
aminopirina (Ochs et al. 1986), altos níveis de progesterona nas ovelhas prenhes também podem produzir um
aumento na N -desmetilação da cocaína em norcocaína. Esta hipótese é especialmente plausível uma vez
que Stewart e colaboradores (1978) demonstraram que a N-desmetilação da cocaína em norcocaína tem
uma cinética quase idêntica à da N- desmetilação da aminopirina. A sensibilidade do receptor alfa-
adrenérgico também pode aumentar durante a gestação, produzindo o aumento observado na resposta da
pressão arterial à cocaína em ovelhas prenhes. se, durante a gestação, a sensibilidade do receptor alfa-1 à
norepinefrina aumentasse, essa alteração poderia explicar o maior aumento da pressão arterial observado
em ovelhas prenhes do que em ovelhas não prenhes. McLaughlin e colaboradores (1985) usaram fenilefrina,
um agonista alfa-1, para demonstrar que a reatividade vascular do membro posterior a este agente aumentou
após o tratamento de ovelhas não prenhes com progesterona. Neste estudo, a reatividade vascular do
membro posterior de ovelhas prenhes também aumentou em comparação com o observado em ovelhas não
prenhes não tratadas. Outros pesquisadores relataram que os estrogênios aumentam o número de
receptores adrenérgicos (Peters et al. 1979). Coletivamente, essas observações indicam que a prenhez
produz um aumento da reatividade periférica à norepinefrina exógena ou endógena, e os hormônios da
prenhez podem explicar o aumento da responsividade cardiovascular observada em ovelhas prenhes
expostas à cocaína. PAPEL HORMONAL NA AÇÃO DA COCAÍNA RELACIONADA À GRAVIDEZ Para determinar
se as alterações relacionadas à gravidez nos níveis hormonais são responsáveis ​pelo aumento da
sensibilidade de ovelhas grávidas à cocaína, as respostas da pressão arterial e da frequência cardíaca em
ovelhas ooforectomizadas não grávidas à cocaína foram examinadas antes e durante 3 dias de tratamento
com progesterona (Woods et al. 1987b, 1988; Plessinger e Woods 1990). além disso, as respostas da
pressão arterial à norepinefrina foram examinadas nesses animais para determinar se a sensibilidade do
receptor alfa-adrenérgico foi influenciada pela progesterona. As respostas da pressão arterial sistólica,
pressão arterial diastólica, pressão arterial média, pressão de pulso e frequência cardíaca à norepinefrina
foram semelhantes antes e durante 3 dias de tratamento com progesterona. Essas respostas consistentes
indicaram que a progesterona não tem influência e não altera a sensibilidade do receptor alfa-1 à
norepinefrina. em contraste, os aumentos da pressão arterial em resposta à cocaína em 1,0 ou 2,0 mg/kg
foram aproximadamente duas vezes maiores durante cada dia de tratamento com progesterona 20 quando
comparados com as respostas de ovelhas não prenhes à mesma dose de cocaína antes da progesterona. A
sensibilidade aumentada à cocaína foi consistente durante todos os 3 dias de tratamento com progesterona.
Esses dados indicam que a progesterona aumenta as respostas cardiovasculares à cocaína. Alterações na
sensibilidade do receptor alfa-1, no entanto, não parecem explicar esse fenômeno. A progesterona pode
produzir um aumento da sensibilidade cardíaca à cocaína, levando ao aumento do débito cardíaco como uma
explicação para a pressão arterial elevada observada em ovelhas gestantes e não gestantes tratadas com
progesterona. Nesse caso, a progesterona pode potencializar a ação da cocaína para aumentar a frequência
cardíaca ou a contratilidade cardíaca. A partir de preparações in vivo, há evidências de que a cocaína pode
atuar diretamente no coração. Mugge e colaboradores (1984) usaram tiras isoladas de músculo papilar de
gato para examinar a força de contração cardíaca em resposta à fenilefrina na presença de cocaína e
hidrocortisona, um corticosteroide. A cocaína sozinha aumentou a força de contração e o pré-tratamento
com hidrocortisona aumentou ainda mais esse efeito da cocaína. Embora esses pesquisadores estivessem
interessados ​principalmente na captação extraneuronal de fenilefrina, que é inibida pela hidrocortisona, seus
dados ilustram que os esteróides têm influência na contratilidade cardíaca e podem potencializar os efeitos
da cocaína. EFEITOS DA COCAÍNA NO NEUROCOMPORTAMENTO E FUNÇÃO CARDIOPULMONAR Embora a
maioria dos estudos dos autores até o momento tenha usado doses de 1,0 e 2,0 mg/kg em ovelhas prenhes,
eles expandiram o regime de dosagem para incluir 3,0 e 5,0 mg/kg. Nessas doses, a cocaína em ovelhas
grávidas produziu descolamento de placenta, arritmias cardíacas, dificuldade respiratória, convulsões e
morte (Woods et al. 1989) (tabela 3). na ovelha não gestante, o aumento da dose de cocaína para 3,0 ou 5,0
mg/kg apenas aumentou a resposta hipertensiva de maneira dose-dependente. Somente quando doses de
10,0 a 15,0 mg/kg foram administradas a ovelhas não prenhes foram observadas seqüelas de arritmias
cardíacas, desconforto respiratório, convulsões e morte. Esses resultados indicam que há um deslocamento
para a esquerda na curva dose-resposta de cocaína para sequelas cardiovasculares, neurocomportamentais
e letais na ovelha prenhe. Esses dados sugerem fortemente que a gravidez aumenta o risco de complicações
cardiovasculares e neurológicas induzidas pela cocaína e morte. A atividade convulsiva exibida por ovelhas
prenhes e não prenhes é caracterizada por extensão das extremidades, colapso, opistótono e desconforto
respiratório. Essas observações indicam que a cocaína, pelo menos na ovelha, produz convulsões do tipo
estricnina. As ações convulsivas da estricnina 21 supostamente resultam de alterações no metabolismo da
glicina. Como resultado, as influências inibitórias sobre os impulsos nervosos são bloqueadas e o movimento
em qualquer articulação é manifestado pela contração do músculo mais forte naquela articulação. Isso
resulta em arqueamento dramático das costas e do pescoço (opistótonos), extensão de todas as
extremidades e espasmo dos músculos diafragmáticos, levando ao desconforto respiratório (Franz, 1985). O
fato de a cocaína produzir convulsões semelhantes à estricnina sugere que a cocaína em altas doses pode
bloquear seletivamente os neurônios inibitórios. TABELA 3. Respostas à cocaína na ovelha grávida Dose IV
(mg/kg) N 0,5 5 Respostas Sem inquietação, sem arritmias 1,0-2,0 15 Agitação aumentada, vocalização (15/1
5); aumento da atenção (15/15); arritmias leves 3,0 5 Miocardite aguda (1); ruptura da artéria pulmonar (1);
descolamento prematuro da placenta (1) 5,0 3 Atividade convulsiva e opistótono (3/3); morte por arritmias
(1/3); desconforto respiratório (3/3) FONTE: Woods et al. 1989, copyright 1989, New York Academy of
Sciences. USANDO ESTUDOS ANIMAIS PARA EXAMINAR AS CONSEQUÊNCIAS DE DROGAS EM HUMANOS
Uma das dificuldades em usar modelos animais para o estudo de qualquer droga é a extrapolação desses
resultados para humanos. Poucos estudos controlados dos efeitos da cocaína em humanos foram relatados
na literatura. Além disso, a pureza incerta da cocaína “de rua” e a estimativa da quantidade de cocaína
consumida tornam impossível estabelecer uma relação entre a dose e a complicação clínica. Com base nos
resultados da autópsia de vítimas de overdose de cocaína, a dose letal de cocaína no ser humano é estimada
em 1,4 g (Smart e Anglin 1987), que é de aproximadamente 20 mg/kg para um indivíduo de 70 kg. Essa
estimativa da dose letal de cocaína humana se aproxima da dose letal que os autores observaram para
ovelhas não prenhes. As ovelhas, portanto, parecem ser modelos animais de dose adequada para estudos
cardiovasculares quando comparados com 22 modelos de roedores. A dose letal de cocaína em ratos por
injeção intra-arterial é de 148 mg/kg (Nahas et al. 1985). A seleção de um modelo animal apropriado para
estudos de cocaína é crucial se quisermos entender os efeitos da cocaína no feto. CONCLUSÃO Dados
coletivos gerados em modelos animais ajudam a explicar algumas das consequências clínicas do uso de
cocaína por gestantes. O rápido início da hipertensão materna após a administração intravenosa de cocaína
pode ser responsável por descolamento prematuro da placenta, hemorragia subaracnóidea, hemorragia
intracerebral e início do trabalho de parto prematuro. A vasoconstrição da artéria uterina pode interferir na
transferência placentária de oxigênio e nutrientes essenciais necessários para o crescimento e
desenvolvimento fetal. A observação de que a cocaína produz redução do fluxo sanguíneo uterino e aumento
da resistência vascular uterina (vasoconstrição) pode ajudar a explicar a incidência observada de retardo de
crescimento fetal e baixo peso ao nascer em bebês expostos à cocaína pré-natal. Os efeitos hipertensivos
fetais da cocaína observados após injeções fetais diretas de cocaína foram, em parte, independentes da
hipóxia e podem explicar os infartos cerebrais e intestinais intrauterinos relacionados à cocaína. Efeitos
neurocomportamentais anormais observados em recém-nascidos podem ser resultado de hipóxia fetal
induzida por cocaína, ou podem ser secundários a efeitos diretos da cocaína e seus metabólitos. Uma das
variáveis ​mais confusas na ligação de estudos de cocaína em humanos e animais é que os usuários típicos
de cocaína usam várias outras drogas em conjunto com a cocaína. Alguns dos eventos relacionados à
cocaína observados em dependentes de cocaína grávidas podem resultar de interações da cocaína com
outras drogas de abuso. No entanto, estudos em animais certamente indicam que a cocaína tem o potencial
de ser prejudicial para a mulher e seu feto. Uma segunda razão para extrapolar cautelosamente dados de
animais para humanos é a possibilidade de existirem diferenças interespécies nas respostas à cocaína. Entre
os relatos de casos publicados até o momento, não há relatos que indiquem que mulheres grávidas sejam
mais sensíveis à cocaína do que mulheres não grávidas, embora os resultados dos autores em ovelhas
grávidas e não grávidas demonstrem claramente esse fenômeno. Além disso, os dados relatados em seus
estudos foram gerados a partir de ovelhas grávidas e não grávidas expostas à cocaína pela primeira vez. O
abusador típico usou cocaína repetidamente antes da concepção e, em muitos casos, continua a usar a
droga repetidamente durante a gravidez. Os efeitos da exposição crônica à cocaína a longo prazo na ovelha
grávida e seu feto, portanto, continuam a ser investigados. 23 REFERÊNCIAS Acker, D.; Sachs, BP; Tracey, KJ;
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AGRADECIMENTO
Este trabalho é financiado pelo National lnstitute on Drug Abuse grant DA-04415.
AUTORES
James R. Woods, Jr., MD
Diretor
de Obstetrícia e Medicina Fetal Materna
Mark A. Plessinger, MS
Associado Técnico Sênior
Departamento de Obstetrícia e Ginecologia
Strong Memorial Hospital
University of Rochester Medical Center
Box 668
601 Elmwood Avenue
Rochester, NY 14642
27
Farmacocinética e Perfil de ação no tempo
da cocaína em cães
R. Douglas Wilkerson, Peter N. Temesy-Armos e
Theodore D. Fraker, Jr.
INTRODUÇÃO
Um princípio fundamental da ação da droga é que a magnitude da
resposta da droga é uma função de sua concentração em seu(s) local(is) de ação. Embora
tolerância (Fischman et al. 1985; Chow et al. 1985) e sensibilização (Downs
e Eddy 1932a, 1932b) tenham sido relatadas após o tratamento com cocaína, esses
fenômenos modificam a relação entre concentração e efeito da droga; eles
não negam o princípio acima. Muitos fármacos exercem mais de uma
ação farmacológica e geralmente exibem diferentes relações concentração-resposta
para ações individuais. Por exemplo, a cocaína exerce pelo menos duas
ações farmacológicas – inibição do transporte neuronal de monoaminas
(Trendelenburg 1959) e anestesia local (Ritchie e Greene 1990) – e
essas duas ações têm diferentes relações concentração-resposta, com a
primeira ocorrendo em concentrações muito mais baixas do que a cocaína. o último (Yasuda et al.
1984).
Como a concentração de um fármaco em seu(s) sítio(s) ativo(s) raramente pode ser
determinada, a concentração de fármacos no plasma ou soro geralmente é
empregada na tentativa de definir as relações concentração-resposta. Embora
não seja ideal, esta abordagem tem várias vantagens sobre o uso da dose
administrada para inferir relações entre a quantidade de droga e seu efeito
(Neubig 1990). de fato, é apenas a fração da quantidade administrada que
existe livre no plasma arterial perfundindo a área na qual a droga atua que está
disponível para se difundir para fora da circulação e possivelmente atingir seu local de ação.
A dose de um fármaco é um dos principais determinantes da
concentração plasmática do fármaco. Na verdade, é o único determinante que pode ser selecionado pelo
investigador. Provavelmente por esta razão e para evitar a necessidade de
procedimentos analíticos difíceis e dispendiosos, é frequentemente utilizado em vez da
concentração plasmática do fármaco em expressões quantitativas da relação entre o efeito
de um fármaco e a quantidade de fármaco disponível para produzir essa ação. De fato,
a concentração plasmática do fármaco, ou mais precisamente, a concentração plasmática do
fármaco
não ligado, é um indicador muito melhor da concentração do fármaco em seu local de
ação do que a dose total administrada. Isso ocorre porque, a menos que um fármaco seja
administrado por via intravenosa, vários fatores além da dose influenciam sua
concentração no plasma e, portanto, em seu local de ação.
Um desses fatores é a biodisponibilidade do fármaco, que é definida como aquela
fração da dose administrada que atinge o lado arterial da circulação
e, assim, pode atingir o local de ação. Apenas a administração intravenosa (IV)
garante 100 por cento de biodisponibilidade. Qualquer via de administração que
exponha a cocaína à ação das esterases antes de atingir o lado arterial da
circulação pode resultar em biodisponibilidade baixa e/ou imprevisível (Stewart et
al. 1977, 1979). Embora a cocaína seja eficaz após administração oral (Jatlow
1988; Van Dyke et al. 1978), ela praticamente nunca é administrada por via oral devido
ao potencial de baixa biodisponibilidade por essa via. A via de administração intraperitoneal (IP)
, no entanto, é usada com frequência em espécies de roedores. Infelizmente,
embora esta seja uma via parenteral que fornece uma grande superfície absortiva
permitindo uma absorção relativamente rápida, a absorção é em grande parte na
circulação portal hepática, que expõe a cocaína aos mesmos
mecanismos de depuração hepática como após a administração oral (Benet et al. 1990). . Outro fator que
influencia a concentração plasmática de um fármaco é sua taxa de absorção. Embora
a via IV proporcione absorção instantânea no compartimento vascular,
todas as outras vias impõem barreiras que o fármaco deve atravessar para atingir a circulação.
Dois fatores principais que influenciam a taxa de absorção de qualquer local de
administração são a taxa de fluxo sanguíneo para aquele local e a área de superfície sobre a
qual a absorção pode ocorrer. Devido à sua ação de causar
vasoconstrição periférica, a cocaína pode reduzir sua própria taxa de absorção quando
administrada por vias parenterais não intravenosas. Finalmente, a taxa de eliminação do
fármaco ativo é provavelmente o principal fator que determina a relação concentração plasmática-
tempo para qualquer fármaco. Assim, devido aos fatores complexos envolvidos no
processo de absorção após administração não intravenosa, provavelmente não é apropriado
supor que a mesma relação sempre exista entre a dose
administrada e a concentração plasmática de cocaína. Há, sem dúvida
, uma variação considerável entre os animais e possivelmente até mesmo de uma dose para
outra no mesmo animal.
Mesmo quando a cocaína é administrada por via intravenosa, não se pode presumir que a
mesma dose sempre resultará no mesmo
perfil de concentração-tempo de cocaína no plasma. A taxa de administração IV é um dos principais
determinantes da
relação concentração-tempo de cocaína no plasma. Assim, a mesma dose de cocaína IV
administrada em um período de 10 a 15 segundos resultará em um pico
de concentração plasmática de cocaína muito maior do que quando administrada em um período de 1
minuto,
mesmo que as áreas sob as curvas de concentração plasmática-tempo possam ser
equivalente. Uma infusão intravenosa contínua resultará em uma aproximação ainda mais lenta de uma
concentração plasmática máxima
de 29
(e neste caso em estado de equilíbrio), que será
alcançada após um tempo equivalente a 4 a 5 meias-vidas de eliminação, se a cocaína
não acumulam a um nível letal antes de atingir a concentração de platô
ditada pela taxa de infusão escolhida e sua taxa de eliminação do animal.
Consequentemente, o perfil de ação do tempo da mesma dose de cocaína IV pode variar
consideravelmente, dependendo da taxa de administração IV. Assim, é importante
entender a influência desses fatores para que a pesquisa em animais de laboratório
produza achados relevantes para seus efeitos em humanos.
MODELO EXPERIMENTAL
Para obter uma melhor compreensão da relação concentração plasmática-tempo
e da relação concentração plasmática-efeito da cocaína após
administração IV, administramos cocaína a
cães conscientes cronicamente instrumentados, um modelo que descrevemos em outro lugar (Wilkerson
1988). Resumidamente, os cães
foram treinados para ficarem quietos em uma tipoia de nylon durante o monitoramento cardiovascular.
Após o treinamento, dispositivos de monitoramento cardiovascular foram implantados em cada animal.
Esses dispositivos incluíam um transdutor de fluxo sanguíneo doppier que foi implantado
em torno da artéria coronária circunflexa esquerda e um
transdutor de fluxo sanguíneo eletromagnético que foi implantado em torno da raiz da aorta. Fios desses
aparelhos e eletrodos de eletrocardiograma subcutâneo (ECG) foram
exteriorizados no dorso do animal. Além disso, foram implantados cateteres em uma
artéria omocervical e em uma veia omocervical para registro da pressão arterial e
administração de medicamentos ou retirada de sangue, respectivamente. Esses cateteres também
foram exteriorizados na nuca do animal. Todos os procedimentos cirúrgicos foram
realizados em condições estéreis, e os animais receberam
tratamento antibiótico profilático pré e pós-operatório. Além disso, a morfina foi
administrada no pós-operatório para evitar dor ou desconforto.
Ao longo da participação de um animal nesses estudos, todas as incisões cutâneas
foram tratadas diariamente com pomada antibiótica e cobertas com bandagens estéreis,
exceto quando em pé na tipoia de náilon durante um experimento. Um colar de couro macio
foi utilizado para proteger os cateteres e uma meia de algodão coberta
por uma jaqueta de nylon foi utilizada para proteger o transdutor de fluxo e os fios de ECG.
Os curativos eram trocados diariamente e os cateteres eram lavados e preenchidos com
solução salina heparinizada diariamente. Procedimentos estéreis foram observados para injeções de drogas
e retirada de sangue durante todos os experimentos. em todos os experimentos, a cocaína foi
administrada por via intravenosa com toda a dose administrada em um
período de 10 a 15 segundos. Com exceção de seis animais que receberam
tratamento crônico com cocaína por um período de 4 semanas, nenhum animal recebeu mais de uma dose
de
cocaína durante cada experimento, e o intervalo entre os experimentos foi de pelo
menos 48 horas. Os seis animais que receberam tratamento crônico com cocaína receberam
2 mg/kg duas vezes ao dia durante 4 semanas. No último dia de tratamento crônico com cocaína, 4
30
mg/kg foram administrados em dose única para determinar o
perfil de concentração plasmática-tempo para cocaína.
FARMACOCINÉTICA DA COCAÍNA NO CÃO
O perfil da concentração plasmática-tempo para a cocaína foi estudado após a administração IV de três
doses de cocaína em cães
cronicamente instrumentados e conscientes .
Os animais que anteriormente não receberam tratamento com cocaína receberam
doses de 1, 2 ou 4 mg/kg de cocaína por via intravenosa, conforme descrito acima.
Amostras de sangue (5 mL) foram obtidas 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120
e 160 minutos após cada dose. As amostras foram colocadas imediatamente em tubos
contendo fluoreto de sódio (para inibir a atividade da esterase plasmática) e heparina e
centrifugadas. Após centrifugação, o plasma foi recolhido e congelado a -40°C até ser
ensaiado. A concentração de cocaína no plasma foi determinada pelo Medical
College Hospital Toxicology Laboratory usando uma modificação do
procedimento de cromatografia gasosa-espectroscópica de massa descrito anteriormente (Foltz et
al. 1980). Cocaína deuterada (0,25 mg/L) e benzoilecgonina deuterada
(0,25 mg/L) foram adicionadas a cada amostra como padrões internos. A sensibilidade
deste ensaio para cocaína é de 0,02 mg/L e é linear em uma faixa de 0,02 a
10,0 mg/L.
A Figura 1 ilustra a relação concentração-tempo no plasma para cada uma das
três doses de cocaína neste modelo experimental. As concentrações plasmáticas máximas de cocaína
, observadas 1 minuto após a administração de 1, 2 e 4 mg/kg de
cocaína, foram 0,92±0,07 mg/L, 2,1±0,6 mg/L e 3,48±0,26 mg/L, respectivamente.
As concentrações plasmáticas de cocaína 1 hora após a administração das doses acima
foram 0,097±0,013 mg/L, 0,21±0,02 mg/L e 0,44±0,03 mg/L, respectivamente.
A análise farmacocinética dos dados apresentados na figura 1 foi realizada usando
PCNONLIN (Statistical Consultants, Inc., Lexington, KY), um pacote de software
projetado para análise estatística de modelos não lineares gerais, incluindo
modelos farmacocinéticos. Embora a distribuição de cocaína após uma única dose IV
seja rápida, um modelo aberto de dois compartimentos foi empregado para a
análise farmacocinética dos dados de concentração-tempo de cocaína no plasma obtidos nestes
experimentos (Neubig 1990). Embora um modelo de um compartimento tenha sido
usado para analisar a farmacocinética da cocaína (Wilkinson et al. 1980), um
modelo de dois compartimentos fornece uma análise mais rigorosa e demonstrou se
ajustar melhor à disposição da cocaína em humanos (Chow et al. 1985; Ambre 1986).
Os parâmetros farmacocinéticos calculados para as três doses de cocaína são
mostrados na tabela 1. Não foram observadas diferenças significativas entre 1 e 2
31
FIGURA 1. Concentração plasmática de cocaína em função do tempo após
a administração para doses IV de 1 mg/kg (quadrados ), 2 mg/kg
(triângulos) e 4 mg/kg (círculos) em cães
conscientes
cronicamente instrumentados
kg e doses de 4 mg/kg.
mg/kg, exceto que a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo
aumentou em função da dose após a dose de 2 mg/kg. A distribuição da cocaína
foi rápida e ocorreu com meia-vida inferior a 3 minutos. A
meia-vida de eliminação da cocaína foi de aproximadamente 29 minutos após a
administração de cada dose. Estudos anteriores relataram que a
meia-vida de eliminação da cocaína em humanos variou de 15 minutos a
aproximadamente 1,5 horas (Chow et al. 1985; Wilkinson et al. 1980; Javaid et al.
1976; lnaba 1989; Barnett et al. 1981) ; foi relatado como sendo 18 minutos em ratos
(Misra 1976) e 16 minutos em camundongos (Benuck et al. 1987).
Assim, a taxa de eliminação da cocaína no cão parece ser quantitativamente
semelhante à dos humanos. Embora vários estudos tenham relatado meias-vidas de eliminação
para cocaína diferentes para diferentes vias de administração (por exemplo,
subcutânea versus IP), essas diferenças provavelmente resultaram de
problemas metodológicos e não de diferenças na taxa de eliminação de cocaína do
plasma. Embora, como afirmado acima, o caráter da relação concentração plasmática-
32
tempo possa ser marcadamente diferente para a mesma dose administrada por diferentes
vias de administração, a meia-vida de eliminação de qualquer droga é independente dos
processos absortivos quando determinada corretamente. Sem dúvida, os estudos que
relatam meias-vidas de eliminação para a cocaína que são diferentes para várias vias de
administração não restringiram sua análise à inclinação da
fase terminal da curva concentração-tempo no plasma, mas misturaram incorretamente os dados
das fases de absorção e eliminação em sua análise.
TABELA 1. Farmacocinética
da cocaína Tratamento agudo de cocaína Apenas Dose intravenosa de cocaína (mg/kg)
1
24
(N=7) (N=9) (N=9)
Distribuição meia-vida (min) 2,52±0,76 2,40±0,56 3,81± 0,65
Meia-vida de eliminação (min) 29,29±5,20 29,23±2,38 47,02±4,74
Volume aparente de distribuição 0,78±0,18 1,22±0,21 1,07±0,11
(L/kg)
Área sob concentração plasmática 17,89±1,63 30,53±3,04 97,09±7,24
vs. curva de tempo (mg/L*min)
Depuração corporal total
(mL/min/kg)
60,35±7,10 71,73±7,35 33,85±4,50
Essas relações entre as doses de 1 e 2 mg/kg seriam esperadas para uma
droga que é eliminada pela primeira vez -processos de pedidos. Por outro lado, houve
diferenças significativas na farmacoclnética da cocaína após a dose de 4 mg/kg
. A depuração corporal total da cocaína foi diminuída em aproximadamente 50
por cento após a dose de 4 mg/kg em comparação com as doses de 1 e 2 mg/kg. Isso
resultou em um aumento significativo na meia-vida de eliminação após a dose de 4 mg/kg
. Da mesma forma, a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, que
deve ser linearmente relacionada à dose se a eliminação da cocaína continuasse a ser por um
processo de primeira ordem, foi significativamente mais do que dobrada quando a dose foi
aumentada de 2 mg/kg para 4 mg/kg. Esses dados indicam claramente que a
eliminação de cocaína no cão se torna saturável em algum lugar entre 2 mg/kg e 4
mg/kg, ou seja, entre as concentrações plasmáticas máximas de cocaína de aproximadamente 2
mg/L e 3,5 mg/L. A esta concentração mais elevada de cocaína,
seria de esperar que aumentos adicionais na dose de cocaína resultassem em
aumentos muito superiores aos previstos na concentração plasmática. A maioria dos estudos sobre a
farmacocinética da cocaína em humanos relatou uma relação linear
33
entre a dose de cocaína e a concentração plasmática de cocaína, sugerindo
eliminação apenas por processos independentes da
concentração plasmática de cocaína (Wilkinson et al. 1980; Van Dyke et al. 1977); entretanto, Barnett
e colaboradores (1981) relataram dois pacientes que exibiram
cinética de eliminação dependente da concentração para cocaína. Da mesma forma, a cinética de eliminação
dependente da concentração
foi recentemente relatada para cocaína em ovelhas (Khan et
al. 1987).
A escassez de relatos de cinética de eliminação dependente da concentração para
cocaína em indivíduos humanos pode ser o resultado de uma seleção prudente de
doses de cocaína em indivíduos de estudo humanos para minimizar o risco nesses indivíduos. Nas
doses relativamente baixas empregadas nesses estudos, a concentração plasmática de
cocaína pode estar bem abaixo daquela necessária para começar a saturar os
processos de eliminação, que devem ocorrer antes que a cinética de eliminação dependente da concentração
possa ser detectada. Por outro lado, indivíduos que abusam de cocaína
frequentemente administram múltiplas doses de cocaína em intervalos que devem resultar em
concentrações plasmáticas de cocaína muito superiores às obtidas durante estudos
em voluntários humanos onde as doses de cocaína são controladas pelo investigador.
Uma preocupação com qualquer droga como a cocaína que é usada cronicamente é se
o uso crônico leva a mudanças na forma como a droga é manipulada pelo corpo. Para
abordar esta questão em nosso modelo animal, comparamos as
relações concentração plasmática-tempo para doses únicas de 4 mg/kg IV de cocaína em cães
que não receberam tratamento prévio com cocaína e cães que receberam
tratamento crônico com cocaína por 4 semanas (2 mg /kg duas vezes ao dia). A Figura 2 mostra
as relações entre a concentração de cocaína no plasma e o tempo para esses dois grupos de animais.
Nenhum efeito significativo do tratamento crônico com cocaína
foi observado
nesses estudos calmamente em uma tipoia de malha de nylon por longos períodos foram tratados com
cocaína, 2 mg/kg IV, durante o registro contínuo da pressão arterial, frequência cardíaca, fluxo sanguíneo da
artéria coronária circunflexa esquerda e débito cardíaco (fluxo sanguíneo aórtico). Em tempos
correspondentes àqueles empregados em estudos farmacocinéticos descritos acima, amostras de sangue
foram obtidas para determinação da concentração de cocaína no plasma . Antes da administração de
cocaína e 5, 30, 60 e 120 minutos após o tratamento com cocaína, foi administrada norepinefrina, 0,25 µg/kg
IV. A duração do aumento da pressão arterial foi determinada após cada tratamento com norepinefrina e foi
empregada como um índice da função de transporte neuronal de monoaminas. Porque a captação neuronal
de monoamina é o principal mecanismo pelo qual a ação da norepinefrina é encerrada (Iversen 34 FIGURA 2.
Efeito do tratamento crônico com cocaína na farmacocinética de uma dose única de 4 mg/kg de cocaína IV
em cães conscientes cronicamente instrumentados. Concentrações plasmáticas de cocaína após o bolus IV
de cocaína de 4 mg/ kg em 17 animais ingênuos são mostrados por círculos, e aquelas concentrações após a
mesma dose de cocaína administrada a 6 animais no 28º dia de tratamento crônico com cocaína (2 mg/kg IV
duas vezes ao dia) são mostradas por NOTA : Cada ponto representa a média ± SEM. 1975), a inibição desse
transporte aumenta a duração da ação da norepinefrina. A Figura 3 ilustra os efeitos da cocaína nos
parâmetros cardiovasculares acima. Imediatamente após a administração de cocaína, a pressão arterial, a
frequência cardíaca e o fluxo sanguíneo coronariano aumentam significativamente. Embora a mudança na
frequência cardíaca deixe de ser significativa dentro de 5 minutos após o tratamento com cocaína, a pressão
arterial e o fluxo sanguíneo coronariano permanecem significativamente elevados por uma hora após essa
dose única de cocaína. O débito cardíaco não foi alterado significativamente em nenhum momento após o
tratamento com cocaína. É interessante notar que os efeitos da cocaína na pressão arterial são
aproximadamente paralelos à concentração plasmática de cocaína; é, sem dúvida, o aumento da demanda
miocárdica de oxigênio imposta por esse aumento da pressão arterial que mantém o fluxo sanguíneo
coronariano elevado juntamente com a pressão arterial. De particular interesse é a relação 35 FIGURA 3.
Perfil de ação do tempo para cocaína após uma dose IV de 2 mg/kg em cães conscientes cronicamente
instrumentados. A curva pontilhada representa a concentração plasmática média de cocaína em cada vez
que é plotada em relação à ordenada esquerda. As respostas cardiovasculares à cocaína são representadas
como variação percentual de seu valor pré-tratamento em relação à ordenada direita. A pressão arterial
média é mostrada como círculos abertos; a frequência cardíaca é mostrada como círculos fechados; o fluxo
sanguíneo coronário é mostrado como triângulos fechados apontando para cima; o débito cardíaco é
mostrado como quadrados abertos; e a duração da resposta pressora à norepinefrina, 0,25 mg/kg IV, é
mostrada como triângulos fechados apontando para baixo. NOTA: Todos os pontos representam a média ±
SEM para nove animais. entre os efeitos cardiovasculares da cocaína e sua ação de inibir o transporte
neuronal de monoaminas. Embora as alterações cardiovasculares provocadas pela dose de 2 mg/kg de
cocaína tenham se dissipado dentro de 60 a 90 minutos após o tratamento, o transporte neuronal de
monoaminas parece ser significativamente inibido 120 minutos após o tratamento com cocaína. Isso é
indicado por nosso achado de que a duração da resposta pressora a 0,25 µg/kg de norepinefrina permaneceu
significativamente maior do que a observada antes do tratamento com cocaína. 38 POTENCIAIS
IMPLICAÇÕES DESSAS DESCOBERTAS Um grande complicador em qualquer tentativa de relacionar a dose de
cocaína com a concentração plasmática e o efeito farmacológico é a constatação de que, em altas
concentrações plasmáticas, os processos de eliminação da cocaína tornam-se saturados e sua eliminação
deixa de ser um processo de primeira ordem. Assim, incrementos de dose adicionais resultam em
incrementos muito maiores do que o esperado na concentração plasmática. Este fato por si só pode ser um
importante fator contribuinte para a toxicidade da cocaína entre os usuários. Quando a cocaína é usada em
compulsão, doses individuais que produzem incrementos modestos na concentração plasmática de cocaína
no início da compulsão podem resultar em incrementos muito maiores em um momento em que a
concentração plasmática de cocaína ainda está elevada em relação às doses anteriores. Assim, se
desenvolver tolerância às ações estimulantes centrais da cocaína, os incrementos de dose adicionados
necessários para manter a alta desejada podem empurrar a concentração plasmática de cocaína para a faixa
em que seus processos de eliminação se tornam saturados, preparando assim o cenário para que doses
subsequentes produzam inesperadamente grandes quantidades de cocaína. aumentos na concentração
plasmática e levar à toxicidade. Esta é uma situação especialmente perigosa com a cocaína, porque
provavelmente não se desenvolve tolerância às suas ações anestésicas locais, que são caracterizadas por
uma relação concentração-resposta que é aproximadamente uma unidade log mais alta no eixo de
concentração do que as ações da cocaína para inibir a captação de monoaminas. (Yasuda et ai. 1984).
também não está claro se a tolerância se desenvolve às outras ações cardiovasculares da cocaína. Embora
tenha sido relatada a ocorrência de tolerância ao aumento da freqüência cardíaca induzida pela cocaína
(Fischman et al. 1985; Chow et al. 1985; Ambre et al. 1988), esse achado não foi universal (Kumor et al.
1988). Não foi observada tolerância às ações da cocaína que resultam em aumento da pressão arterial
(Kumor et al. 1988; Foltin et al. 1988). Assim, a toxicidade cardiovascular associada a essas ações
adrenérgicas da cocaína, bem como sua
os efeitos anestésicos podem ser um resultado direto do comportamento farmacocinético não linear
em concentrações plasmáticas de cocaína relativamente altas. Uma grande preocupação é
a depressão da função ventricular esquerda, que provavelmente é resultado das
ações anestésicas locais da cocaína. A depressão da função ventricular esquerda induzida pela
cocaína foi descrita em corações isolados (Abel et al. 1989), bem como em
cães anestesiados (Hale et al. 1989). Mais recentemente, foi demonstrada depressão grave e translúcida
da função ventricular esquerda em cães conscientes
que receberam cocaína, 4 mg/kg IV (Fraker et al. 1990).
Embora a maioria dos estudos envolvendo voluntários humanos relatem picos de concentração de cocaína
no plasma
de menos de 1 mg/L, as concentrações de cocaína no plasma determinadas
na autópsia de indivíduos que morreram logo após o uso de cocaína foram muito
mais altas. Em um estudo recente, a concentração plasmática média de cocaína encontrada na
autópsia foi de 6,2 mg/L com uma faixa de 0,1 mg/L a 17 mg/L (Wetli e Wright
1979). Assim, anormalidades na eletrofisiologia cardíaca, bem como convulsões
37
também podem resultar da ação anestésica local da cocaína. Qualquer um ou todos esses
efeitos associados a concentrações plasmáticas de cocaína extremamente altas podem levar
a morbidade ou mortalidade grave.
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AGRADECIMENTO
Este trabalho foi financiado pelo National lnstitute on Drug Abuse (NIDA) subvenção
DA-04038 e contrato NIDA 271-87-8130.
AUTORES
R. Douglas Wilkerson, Ph.D.
Professor de Farmacologia
do Departamento de Farmacologia
Peter N. Temesy-Armos, MD
Professor Associado de Medicina
Theodore D. Fraker Jr., MD
Professor Associado de Medicina
Divisão de Cardiologia
Departamento de Medicina
The Medical College of Ohio
P.O. Box 10008
Toledo, OH 43899
40
Tolerância aguda ao efeito cronotrópico
da cocaína em humanos
John J. Ambre, Timothy J. Connelly, Tsuen-lh Rue
e Thomas K. Henthorn
INTRODUÇÃO
A tolerância aguda se desenvolve aos efeitos cronotrópicos cardíacos e subjetivos da
cocaína em humanos (Chow et al. 1985). Em estudos anteriores, Ambre e
colaboradores (1988) mostraram que a tolerância ao efeito cronotrópico é
incompleta; ou seja, o declínio da frequência cardíaca na presença de
concentrações plasmáticas estáveis ​de cocaína se aproxima de um platô que ainda é mais alto do que a
frequência cardíaca basal
. Eles também descobriram que o desenvolvimento de tolerância pode ser descrito como um
processo exponencial com um tempo médio de meia-hora de 28 minutos e que,
produzindo concentrações de cocaína em estado estacionário, a extensão do
desenvolvimento de tolerância também pode ser determinada (Ambre et al. 1988). Os estudos
aqui descritos visam a especificação completa de um modelo farmacocinético e dinâmico
através da determinação da taxa de perda de tolerância (retorno da responsividade à cocaína). Uma
descrição quantitativa da tolerância pode nos ajudar a entender os padrões de
uso de drogas e fornecer uma base para o desenvolvimento de hipóteses testáveis ​sobre os
mecanismos envolvidos no processo de tolerância.
MÉTODOS
A tolerância aguda à cocaína foi induzida por dois procedimentos:
exposições de longa e curta duração à cocaína. Doses de carregamento seguidas de
infusões de cocaína em estado estacionário (exposição a longo prazo) foram usadas, como em nossos
estudos anteriores, para induzir
um estado de tolerância total ou máximo. A injeção idêntica ou dose de carga
produzindo níveis plasmáticos de pico semelhantes, mas sem infusão adicional (
exposição de curto prazo), foi administrada em sessões de estudo separadas. As injeções de desafio de
cocaína
foram então administradas em vários intervalos após a indução de tolerância para determinar a
taxa de perda de tolerância.
41
Regimes de dosagem Os
indivíduos receberam uma dose intravenosa (IV) de aproximadamente 100 mg de cocaína
administrada por uma bomba de seringa de taxa constante durante 10 minutos (dose de carga)
seguida de uma infusão projetada para manter as concentrações plasmáticas estáveis ​na
faixa de 1.000 ng/mL. As infusões de cocaína foram continuadas por 3 horas para
permitir o desenvolvimento de tolerância total (exposição a longo prazo). em outras sessões, uma
dose de carga idêntica foi administrada sem a infusão (curto prazo). Uma dose de desafio de 50 ou 100
mg foi administrada durante 10 minutos em cada sujeito em um
intervalo de 2, 4 e/ou 20 horas a partir do final da dose de indução, dependendo
do estudo. Os estudos com placebo consistiram em infusão salina.
Frascos de drogas investigacionais
contendo uma solução estéril, não pirogênica, 10 mg/mL (33,0 µmol/L como base)
de cloridrato de cocaína (HCI) em água foram preparados no
Departamento de Farmácia do Northwestern Memorial Hospital (cocaína HCI USP-flakes,
Mallinckrodt Inc ., St. Louis, MO). As soluções de infusão necessárias foram preparadas
a partir desta solução em condições estéreis pelo
serviço de mistura IV da farmácia hospitalar. Uma porção de cada solução de dose usada em cada estudo foi
retirada para
análise quantitativa conforme descrito abaixo para verificar o cálculo da
dose administrada e demonstrar a estabilidade da solução de dose. (O Dr. Ambre possui um
pedido de Nova Droga Investigacional da Food and Drug Administration para
a preparação de cocaína HCI usada nesses estudos.)
Indivíduos
Os sujeitos eram voluntários adultos saudáveis ​do sexo masculino, de 32 a 42 anos de idade, com
histórico de uso de cocaína intravenosa pelo menos uma vez por semana durante 2 anos. O uso prévio de
cocaína
foi determinado (Chow et al. 1985; Ambre et al. 1988) para garantir que os indivíduos
fossem usuários de cocaína experientes e confirmados. Cada um havia usado uma variedade de outras
drogas no passado, mas estava usando apenas álcool e/ou maconha na época
do estudo. As características dos sujeitos são mostradas na tabela 1. Cada sujeito foi
informado sobre a natureza do estudo e seus riscos potenciais e assinou um
formulário de consentimento por escrito que foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional
da Northwestern University. Os indivíduos foram submetidos a uma avaliação do histórico médico, um
exame físico e psiquiátrico completo, radiografia de tórax, eletrocardiograma
(ECG), painel de química do sangue de 25 testes, triagem de drogas na urina e
determinação da colinesterase sérica. Os indivíduos estavam clinicamente bem nutridos e
pesados ​em 10 por cento do peso ideal estimado para sua altura e constituição
(Hamwi 1964).
42
TABELA 1. Características do Indivíduo
Indivíduo
Idade
(ano)
Sexo
Altura Peso
(cm) (kg)
20 32 M 183 77
21 32 M 173 73
22 35 M 165 61
23 42 M 175 77
24 40 M 177 75
25 37 M 183 90
26 41 M 178 84
27 25 M 175 76
28 42 M 175 77
29 27 M 182 86
30 34 M 167 65
Conduta do estudo
Os indivíduos foram convidados a se abster do uso de cocaína por pelo menos 2 dias antes do
estudo. Na noite anterior ao estudo, eles foram admitidos no
Centro de Pesquisa Clínica da Northwestern University Medical School. A urina foi coletada
para triagem de drogas para detectar o uso recente de drogas, incluindo cromatografia em camada
fina pelo sistema TOXI-LAB comercialmente disponível (Analytical
Systems, Laguna Hills, CA) e uma bateria de testes de imunoensaio para drogas de
abuso na urina (Abbott TDx testes para cocaína, anfetaminas, opióides,
fenciciidina, canabinóides, metaqualona, ​barbitúricos e benzodiazepínicos
(Abbott Laboratories, North Chicago, IL). O uso de uma única
dose de 15 a 30 mg (49,5 a 99,0 µmol) de cocaína pode ser detectado por teste de urina por pelo menos 48
horas depois (Ambre 1985).
No dia do estudo, um bloqueio de heparina foi colocado em uma veia do antebraço para
amostragem de sangue e uma linha IV foi estabelecida no outro braço para
administração de drogas. Os eletrodos para um ECG contínuo monitor e um
manguito de pressão arterial foram colocados. Os indivíduos foram monitorados continuamente pelos
investigadores médicos. O sistema de monitoramento cardiovascular é uma
Unidade de Telemetria ECG Marquette Series 7000 (Marquette Electronics inc, Milwaukee , WI)
que fornece exibição em tempo real à beira do leito de um traçado de ECG de alta resolução,
registro de frequência cardíaca média de seis batimentos e posição do segmento ST. Os indivíduos estavam
sentados ou semi-reclinados na cama durante todo o estudo. A bexiga urinária foi
esvaziada e a urina foi analisada novamente para drogas de abuso. Após essas
43
preparações, as medições da linha de base foram feitas por pelo menos 30 minutos enquanto
o sujeito não era perturbado.
Métodos laboratoriais
Amostras de sangue foram coletadas em tubos Vacutainer (Becton-Dickinson,
Rutherford, NJ) contendo fluoreto de sódio e oxalato de potássio (Chow et al.
1985; Ambre et al. 1988). O plasma foi separado imediatamente e armazenado a
-20°C até ser analisado. As concentrações de cocaína no plasma foram determinadas por
cromatografia gasosa/espectrometria de massa em um sistema Hewlett-Packard MSD como
descrito anteriormente (Chow et al. 1985). O método tem um limite de detecção de
aproximadamente 5 ng/mL (0,016 µmol/L) usando uma amostra de 0,5 mL. Os extratos de amostra
foram injetados duas vezes. O coeficiente de variação foi inferior a 10 por cento para
amostras entre 100 e 5.000 ng/mL (0,33 e 18,5 µmol/L).
Análise farmacocinética As análises
cinéticas foram feitas com o CONSAM 30, uma versão interativa do
programa de modelagem SAAM 27 (Berman e Weiss 1978) e implementado em um
computador VAX 11/785 (Digital Equipment Corporation, Boston, MA) e mais
recentemente em um microcomputador 80388 . Ajuste de curva e análise de dados foram feitos
em dados obtidos de um indivíduo individual. A disposição da cocaína foi
adequadamente modelada com um sistema aberto de um ou dois compartimentos com
eliminação do compartimento central. Os valores dos parâmetros para este modelo
foram ajustados iterativamente pelo programa de computador para otimizar o ajuste da
curva teórica de nível de plasma aos dados experimentais. As estimativas
de parâmetros do modelo de disposição foram então usadas para ajustar o modelo farmacodinâmico aos
dados de efeito em cada sujeito por regressão não linear de mínimos quadrados.
RESULTADOS E DISCUSSÃO As
Figuras 1 e 2 mostram os níveis plasmáticos de cocaína e a resposta cronotrópica em um
experimento de infusão de cocaína. Os níveis plasmáticos aumentam durante a
injeção de carga de 10 minutos e, em seguida, são mantidos relativamente constantes durante a infusão. A
frequência
cardíaca atinge um pico no final da injeção de 10 minutos, diminui em direção a um
platô e, finalmente, diminui com as concentrações quando a infusão é interrompida.
Os dados foram avaliados como gráficos de efeito versus concentração em cada
ponto de amostragem de plasma em sequência temporal (gráficos de fase). Em um gráfico de efeito versus
concentração idealizado
, quando nenhum atraso de distribuição, tolerância ou outro fenômeno
distorce a relação, a intensidade dos efeitos segue as concentrações da droga
e os membros ascendentes e descendentes do gráfico de fase são sobrepostos. O desenvolvimento de
tolerância aguda
está associado à abertura no sentido horário (histerese) do
loop de fase.
44
FIGURA 1. Concentrações plasmáticas de cocaína durante uma infusão de
experimento de “exposição à cocaína a longo prazo”. As concentrações de cocaína aumentam
durante a injeção de velocidade constante de 10 minutos e depois permanecem
relativamente constantes durante a infusão.
As Figuras 3 e 4 mostram gráficos de fase típicos para infusões indutoras de tolerância em
indivíduos individuais. A frequência cardíaca aumenta acentuadamente durante a injeção e, em seguida,
começa
a cair, mesmo que as concentrações continuem a aumentar ligeiramente até o
estado de equilíbrio apropriado. O segmento vertical da alça representa o período de infusão quando
as concentrações são estáveis, mas a frequência cardíaca está caindo devido ao desenvolvimento de
tolerância.
O desenvolvimento de tolerância total é indicado pelo agrupamento em uma coordenada. Quando
a infusão é interrompida, a frequência cardíaca diminui com a concentração. Os dados de uma
dose inicial de desafio de 4 horas mostram que a tolerância ainda é máxima. O gráfico
mostra as características de um gráfico de fase sem a distorção produzida por
graus variados de tolerância crescente. A inclinação da resposta inicial é
diminuída e os membros do gráfico de fase são quase sobrepostos uns aos
outros, bem como o membro decrescente do gráfico de indução. A resposta também se
mostra linearmente relacionada à concentração na presença de tolerância (até
1.200 ng/ml). Os dados das doses de desafio às 20 horas indicam que a tolerância
foi perdida (ou a sensibilidade foi restaurada). Gráficos de fase mostram declives iniciais idênticos
à resposta original, e alguma abertura no sentido horário do loop pode ser
45
FIGURA 2. Frequência cardíaca (batidas por minuto) em resposta à
infusão de cocaína descrita na figura 1. A frequência cardíaca atinge um pico no
final da dose da injeção e, em seguida, declina em direção a um platô,
apesar do nível constante de cocaína. A frequência cardíaca então diminui
com o declínio na concentração de cocaína quando a infusão é
interrompida.
evidente. Os gráficos de fase de todos os sujeitos mostram características idênticas. Uma
dose de desafio administrada quando a sensibilidade é parcialmente restaurada fornece o
resultado intermediário esperado. Os resultados mostram que a tolerância máxima persiste em 4
horas após a infusão de indução e que a tolerância desaparece em 20 horas.
Os estudos em intervalos de desafio entre 4 e 20 horas ainda estão em andamento;
esses resultados serão necessários para definir completamente a taxa de perda de tolerância. Os
resultados existentes, no entanto, permitem algumas conclusões sobre o desenho de um
modelo farmacodinâmico. Em estudos anteriores, usamos um modelo que
permitia principalmente a descrição dos dados e o cálculo da taxa de desenvolvimento de tolerância
sem suposições mecanicistas. Outros pesquisadores propuseram
modelos de tolerância. Um modelo usado para a nicotina, mas proposto para ser geralmente aplicável a
outras drogas de abuso, é o modelo de “força-antagonista” de Porchet e colaboradores
(1988). Este modelo postula a geração de uma substância hipotética (ou
48
FIGURA 3. Gráficos de fase de dados obtidos durante uma
infusão de indução de tolerância (3 horas de duração) e injeções de desafio em 4 horas e 20
horas após o final da infusão. Conforme descrito em o texto, a
posição e o contorno do gráfico de 4 horas indicam que a tolerância
ainda está presente. Os dados da dose de desafio de 20 horas indicam que a
tolerância foi perdida (ou a sensibilidade restaurada).
alternativamente, uma “força”) que atua como um antagonista não competitivo dos
efeitos cronotrópicos da nicotina. A geração do antagonista é impulsionada pelas
concentrações de nicotina no compartimento cinético central. Uma limitação do
modelo é a exigência de que as taxas de desenvolvimento e desaparecimento da
tolerância sejam idênticas. Com um tempo de meia-vida para o desenvolvimento de tolerância aguda à
cocaína
de cerca de 30 minutos, o modelo de Porchet prevê o retorno da
sensibilidade total dentro de 3 horas (cinco ou seis meias-vidas). Nossos resultados mostram que este
claramente não é o caso da cocaína, nas condições do nosso estudo, simulando
a exposição típica. A Figura 5 mostra os dados de frequência cardíaca de um sujeito que foram
ajustados ao modelo Porchet e, em seguida, plotados com a resposta prevista pelo modelo
para uma dose de desafio de 4 horas.
47
FIGURA 4. Gráficos de fase de dados obtidos durante uma infusão indutora de tolerância
e injeção de desafio 4 horas após o término da infusão no
sujeito 24. Conforme descrito no texto, a posição do
gráfico de dose de desafio de 4 horas indica a continuação presença de
tolerância.
Porchet e colegas aplicaram seu modelo aos dados coletados durante
infusões curtas de nicotina. Os dados de nossos estudos de exposição de curto prazo à cocaína são
mostrados nas figuras 6 e 7. Nesses estudos, 100 mg de cocaína foram administrados por
bomba de injeção constante durante 10 minutos sem infusão adicional de cocaína.
Doses de desafio de cocaína (50 a 100 mg) foram administradas durante 10 minutos em
intervalos de 2 e 4 horas. Gráficos de fase dos resultados (figuras 6 e 7) mostram
que a tolerância presente em 2 horas foi revertida em 4 horas. Esses resultados
sugerem que a duração ou intensidade da exposição à cocaína influencia a taxa de
reversão da tolerância. Embora a taxa de início de tolerância seja semelhante após
injeção única (curto prazo) ou infusão em estado estacionário (indução de longo prazo) (Ambre et al.
1988), após exposição prolongada a constante de tempo para regressão é maior do
que para tolerância desenvolvimento.
48
FIGURA 5. Os dados de um estudo envolvendo injeção/infusão de cocaína seguida de
uma dose de desafio de 4 horas foram ajustados ao modelo de Porchet e
colegas. Os círculos fechados são dados de frequência cardíaca medidos e
a linha sólida indica a resposta prevista pelo modelo. O modelo
prevê claramente o retorno da sensibilidade inicial em 4 horas, enquanto
a resposta real é embotada, indicando tolerância persistente.
Embora o modelo de Porchet possa ser aplicável para exposição de curto prazo, ele
claramente não é adequado para descrever nossos dados de infusão. O comportamento cinético e
a magnitude dos fatores de tolerância para o efeito cronotrópico cardíaco da cocaína
sugerem uma relação com as constantes de taxa para eventos nos sistemas receptores adrenérgicos
(Porchet et al. 1988). De acordo com um conceito comum de sistemas de receptores adrenérgicos
(Levitzki 1988), os agonistas interagem com os receptores beta-adrenérgicos;
a adenilato ciclase é ativada; e o monofosfato de adenosina cíclico é
produzido dentro da célula. Se a exposição ao agonista continua, a resposta celular
diminui (dessensibilização) como resultado de processos componentes com diferentes
cursos de tempo: (1) Os receptores são desacoplados da adenilato ciclase e/ou
redistribuídos da superfície celular (internalizados); este processo tem um
curso de tempo curto e é reversível. (2) O número de receptores (detectáveis) diminui;
este processo tem um curso de tempo mais longo e é menos reversível.
40
FIGURA 6. Gráficos de fase de um estudo no sujeito 29 envolvendo exposição de curto prazo
à cocaína (100 mg de cocaína por bomba de injeção constante durante 10
minutos) e uma dose de desafio 2 horas depois. A inclinação e
a posição do gráfico de dose de desafio indicam a presença de
tolerância.
Nossos resultados indicam que a tolerância induzida pela exposição à cocaína de curto prazo (injeção única)
é mais rapidamente reversível do que aquela induzida por
exposição mais prolongada (infusão de cocaína). Com base no conceito acima, esses
resultados sugerem que a tolerância aparente está relacionada à alteração do receptor e
que processos rapidamente reversíveis (por exemplo, desacoplamento e/ou
internalização do receptor) podem predominar na tolerância induzida pela exposição à cocaína em curto
prazo
e processos reversíveis mais lentamente (por exemplo, catabolismo do receptor) pode
se tornar significativo quando a exposição à cocaína é prolongada.
Propomos um modelo de tolerância aguda que é baseado na farmacologia do receptor
(figura 8) e incorpora processos rapidamente reversíveis e mais lentamente reversíveis
. Esse modelo deve permitir a descrição da resposta e
tolerância à cocaína, independentemente das condições de exposição. Nesse modelo, o receptor é
sintetizado (processo 1) e ativado, mas também está sujeito a inativação e/ou
indisponibilidade (processo reversível 3) e pode ser degradado ou catabolizado
(processo 2). Simulações de computador, usando o programa CONSAM 30, de breve
50
FIGURA 7. Gráficos de fase de um estudo no sujeito 29 envolvendo exposição de curto prazo
à cocaína (100 mg de cocaína por bomba de infusão constante durante 10
minutos) e uma dose de desafio 4 horas mais tarde. Os dois gráficos são
sobrepostos, indicando responsividade idêntica ou perda de
tolerância.
(figura 9) e exposição prolongada (figura 10) à cocaína e subsequente
desafio, mostram seus efeitos sobre a população de receptores ativos. Os estudos das
duas condições de exposição, tanto em termos de responsividade in vivo aos
agonistas beta, quanto de status de receptor in vitro, devem permitir a caracterização das taxas
dos processos componentes do modelo. Os estudos atuais visam a
verificação deste modelo.
51
FIGURA 8. Modelo proposto de sistema receptor sujeito à
indução de tolerância. Neste modelo, o receptor é sintetizado (processo 1) e
então ativado, mas também está sujeito a inativação e/ou
indisponibilidade (processo reversível 3). O receptor inativo pode ser
degradado ou cataboizado (processo 2).
FIGURA 9. Simulação de computador da resposta da frequência cardíaca e
sistema receptor proposto para breve exposição à cocaína e
subsequente desafio com cocaína. A população de
receptores responsivos diminui com a exposição e retorna
rapidamente aos níveis basais.
52
FIGURA 10. Simulação em computador da resposta da frequência cardíaca e do
sistema receptor proposto à exposição prolongada à cocaína e
subsequente desafio com cocaína. Os receptores responsivos diminuem
durante a exposição e retornam lentamente aos níveis basais.
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53
AGRADECIMENTOS
Este capítulo foi preparado com o apoio do National Institute on Drug Abuse
grant DA-04073 e General Clinical Research Center Branch, Divislon of
Research Resources, National Institutes of Health, grant RR- 00048. Os
programas de computador SAAM/CONSAM foram fornecidos pelo projeto de desenvolvimento conjunto
USPHS/NIH/DRR
-NHLBI-NCI.
AUTORES
John J. Ambre, MD, Ph.D.
Diretor
do Departamento de Toxicologia
American Medical Association
515 North State Street
Chicago, IL 60610
Timothy J. Connelly, MD
Residente
do Departamento de Anestesiologia
University of Wisconsin Hospital
800 Highland Avenue
Madison, WI 53792
Tsuen-lh Ruo, Ph.D.
Professor Associado de Medicina
Centro de Farmacologia Clínica
Departamento de Medicina
Thomas K. Henthorn, MD
Professor Assistente
Departamento de Anestesia
Northwestern University Medical School
303 East Chicago Avenue
Chicago, IL 60611
54
Mecanismos de
Respostas Cardíacas e Vasculares à Cocaína
Mark M. Knuepfer, Carrie A. Branch, e Vernon W. Fischer
A
cocaína é um potente estimulante do sistema nervoso central (SNC) e
anestésico local com utilidade clínica limitada que se tornou uma das
drogas mais amplamente utilizadas nos Estados Unidos. O alto potencial de abuso da cocaína se
deve à sua capacidade de produzir euforia em minutos e excitação central por até
uma hora em humanos (Fischman et al. 1976; Fischman 1984; Van Dyke et al.
1979). Modelos comportamentais de potencial viciante e hedonista e
estudos de auto-estimulação demonstraram que a cocaína também é um poderoso
agente de reforço em animais não humanos (Johanson e Balster 1978; Kornetsky
et al. 1979; Wise 1984). além de seus efeitos eufóricos, a cocaína produz
respostas cardiovasculares geralmente descritas como resposta pressora modesta e
taquicardia em animais e humanos conscientes. Embora os mecanismos que
desencadeiam essas respostas cardiovasculares ainda não estejam claros, as respostas
são presumivelmente devidas à potencialização direta da atividade catecolaminérgica e à simpatoexcltação
indireta (mediada pelo SNC). Na última década, houve
um aumento dramático no número de relatos clínicos associando
anormalidades cardíacas e uso de cocaína. A toxicidade cardíaca com risco de vida e às vezes fatal
por mecanismos desconhecidos ocorreu após a inalação ou
infusão de cocaína em pacientes assintomáticos. Nossos estudos
tentaram identificar os mecanismos pelos quais a cocaína produz seus
efeitos vasculares e cardíacos em animais conscientes, com particular interesse em estudar
reações cardiotóxicas e elucidar intervenções terapêuticas adequadas para
essas respostas.
EFEITOS DA COCAÍNA NA HEMODINÂMICA
Vários estudos sobre os efeitos da cocaína examinaram os
efeitos fisiológicos na pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC) e os efeitos comportamentais
em animais conscientes; estudos relacionados também foram realizados em humanos
(Fischman et al. 1976; Fischman 1984; Van Dyke et al. 1979; Chow et al. 1985;
Resnick et al. 1977). Estudos em animais anestesiados examinaram detalhadamente
55
os efeitos nos sistemas adrenérgicos (Gunne e Jonsson 1964; Hadfield et al.
1980; Masuda e Levy 1984; Tariuo e Rubio 1985); entretanto,
estudos recentes mostram que a anestesia altera as respostas cardiovasculares à cocaína
(Wilkerson 1988; Knuepfer et al. 1987). Pouco se sabe sobre os efeitos da
cocaína no coração e na vasculatura em animais conscientes.
Várias observações foram feitas ao examinar as ações da cocaína em
células e tecidos. A cocaína é um antagonista competitivo para a captação neuronal de
catecolaminas através da bomba de captação I dependente de energia (Gilman et al. 1985;
Wise 1984); também se liga a outros sítios celulares (Kuhar et al. 1988; Reith 1988).
Estudos realizados in vitro demonstraram que a cocaína causa aumento na
liberação de norepinefrina e na contratilidade do músculo liso em resposta à
estimulação elétrica (Langer e Enero 1974) ou a
simpaticomiméticos exógenos (Kalsner e Nickerson 1969). As respostas cronotrópicas e lnotrópicas
à estimulação do nervo simpático foram potencializadas pela cocaína no
músculo cardíaco isolado (McCulloch et al. 1974), mas não em
animais intactos anestesiados (Masuda e Levy 1984; lnoue e Zipes 1988). No entanto, recentemente,
Gillis e colaboradores (neste volume) observaram respostas potencializadas à
estimulação do nervo simpático quando baixas doses de cocaína foram injetadas em
gatos anestesiados. Os simpaticomiméticos exógenos provocam efeitos cronotrópicos
e inotrópicos positivos no miocárdio e uma resposta pressora que é
potencializada pela cocaína em cães anestesiados (Levy e Blattberg 1978; lnoue
e Zipes 1988). A cocaína causou uma diminuição no efeito cronotrópico positivo
da norepinefrina em átrios excisados, que foi interpretado como devido a uma
sensibilidade diminuída e induzida rapidamente dos receptores beta-adrenérgicos aos simpaticomiméticos
(Tarizzo e Rubio 1985). Os dados que descrevem os efeitos cardiovasculares da
cocaína em animais conscientes são limitados quase inteiramente às análises das
respostas AP e HR. Nossos estudos examinaram as
respostas vasculares e cardíacas regionais à cocaína para descrever mais completamente os mecanismos
pelos quais a
cocaína produz seus efeitos complexos e para determinar como as drogas antagonizam
respostas específicas à cocaína.
Os efeitos vasculares regionais da administração aguda de cocaína foram examinados em
ratos não anestesiados, em movimento livre, que foram preparados cirurgicamente usando
técnica estéril com 3 a 5 dias de antecedência. Os ratos foram instrumentados para medição de
AP, HR e fluxos sanguíneos vasculares regionais. Sondas de fluxo Doppler pulsáteis miniaturizadas
foram implantadas na aorta abdominal e na artéria mesentérica superior para estimativas dos fluxos
sanguíneos
dos quartos traseiros (músculo esquelético) e mesentérico (visceral) , conforme descrito por Haywood e
colaboradores (1981). Antes da administração do medicamento, a PA média era de 111 +/-3 mmHg e a FC
era de 470+/-1 3 batimentos/min (n=19). As respostas à cocaína (0,25-10 mg/kg IV [intravenoso]) foram
variáveis, mas foram observados aumentos relacionados à dose na PA e resistência vascular mesentérica 56
e diminuição na FC e, ocasionalmente, resistência vascular nos quartos traseiros (dados não mostrados). A
administração de 5 mg/kg de cocaína produziu alterações como mostrado na figura 1. A resposta AP é
caracterizada por uma resposta pressora aguda com duração inferior a 1 minuto, doravante referida como
resposta de pico, seguida por uma resposta pressora modesta sustentada. Embora os dados confirmem
esses picos de respostas, conforme descrito em estudos anteriores, eles têm vida curta . Esses dados
também demonstram que a cocaína não produz uma resposta vasoconstritora generalizada, mas
desencadeia uma resposta caracterizada por vasoconstrição visceral e, em alguns casos, vasodilatação
muscular esquelética . Ocasionalmente, houve um aumento inicial modesto da FC ocorrendo nos primeiros
30 segundos após a administração de cocaína que precedeu uma bradicardia profunda e de longa duração.
Essas respostas foram reproduzíveis quando os ratos receberam cocaína duas vezes ao dia por até 2
semanas. Comportamentalmente, os ratos pareciam excitados e muitas vezes apresentavam um aumento
aparente na atividade locomotora, movimentos repetitivos da cabeça e, em alguns casos em altas doses,
atividade convulsiva tônico-clônica. Os dados de ratos que demonstram atividade convulsiva não foram
incluídos nestas análises. MECANISMOS MEDIANDO OS EFEITOS CARDIOVASCULARES DA COCAÍNA Esses
estudos examinaram vários mecanismos pelos quais a cocaína pode produzir seus efeitos cardiovasculares.
Como a cocaína tem uma ação anestésica local que pode contribuir para seus efeitos cardiovasculares, os
efeitos cardiovasculares da procaína foram comparados com os da cocaína em ratos conscientes (figura 2).
Devido à diferença na magnitude ou direção do pico e das respostas sustentadas, estas foram analisadas
independentemente usando um teste t de Student pareado e uma análise de variância de duas vias, gráfico
dividido e duas vias, respectivamente. A procaína (10 mg/kg) produziu uma resposta pressora de pico
significativamente menor (PEAK) e uma resposta pressora sustentada um pouco menor do que a da cocaína
(figura 2, painel A). A resposta pressora reduzida aparentemente foi dependente de uma resposta
vasoconstritora mesentérica significativamente menor. Uma resposta taquicárdica após a procaína, em vez
de uma resposta bradicárdica, contribuiu para a resposta pressora. Doses equivalentes de procaína foram
relatadas para imitar parcialmente os efeitos cardiovasculares da cocaína em ratos (Pitts et al. 1987). Como
a cocaína é pelo menos duas vezes mais potente no bloqueio da condução neuronal (Skou 1954), é provável
que a dose mais alta de procaína imite mais adequadamente os efeitos anestésicos locais da cocaína. Esses
resultados sugerem que os efeitos vasculares da cocaína provavelmente não são mediados por suas ações
anestésicas locais. Como geralmente se pensa que a simpatoexcitação mediada pelo SNC e a atividade
vagal mediada pelo barorreflexo contribuem para as respostas eliciadas pela cocaína (Gilman et al. 1985;
Wilkerson 1988), os papéis dos sistemas nervosos simpático e parassimpático foram investigados. Bloqueio
ganglionar 57 FIGURA 1. Efeitos da cocaína (5 mg/kg IV) na pressão arterial (AP em mmHg) e frequência
cardíaca (FC em batimentos/min) no painel A e nos quartos traseiros e resistência vascular mesentérica
(HqR e MesR, respectivamente ) no painel B. As alterações e as alterações percentuais são mostradas no
momento do PICO e em 1, 3 e 5 minutos após a administração de cocaína. Observe a grande magnitude das
respostas de pico em comparação com as respostas modestas e sustentadas. 58 FIGURA 2. Comparação
dos efeitos da cocaína (5 mg/kg IV) com os da procaína (10 mg/kg IV). As diferenças em cada resposta
(indicadas como na figura 1) foram obtidas subtraindo as alterações provocadas pela procaína daquelas
provocadas pela cocaína em diferentes períodos após a administração da droga. As respostas foram
analisadas por meio de uma análise de variância de duas vias, com parcelas divididas. As respostas de pico
também foram analisadas independentemente usando o teste t de Student. Diferenças significativas (p<0,05)
são indicadas por um asterisco para análise de variância e uma estrela para o teste t de Student. 59 usando
pentolínio (7,5 mg/kg) provocaram quedas na PA, FC e resistências vasculares regionais (tabela 1). A
administração subsequente de cocaína (5 mg/kg IV) demonstrou um PEAK atenuado sem efeito sobre a
resposta pressora sustentada (figura 3, painel A). O PEAK reduzido foi coincidente com uma redução na
vasoconstrição mesentérica (figura 3, painel B). Portanto, a resposta pressora inicial precoce pode ser devida
a uma simpatoexcitação mediada pelo SNC , mas as respostas sustentadas (após 30 segundos) parecem ser
mediadas principalmente por ações periféricas da cocaína. Esses dados são consistentes com os de
Wilkerson (1988), que relatou uma atenuação do PICO após o bloqueio ganglionar em cães conscientes,
embora não esteja claro neste relato se a resposta pressora modesta sustentada também foi atenuada em
cães. A resposta bradicárdica à cocaína foi bloqueada pelo pentolínio sem afetar as respostas vasculares
regionais (figura 3, painel A). Da mesma forma, o bloqueio do receptor muscarínico periférico com
metilatropina (0,5-1 mg/kg) resultou em aumento da FC. A administração subsequente de cocaína (5 mg/kg
IV) revelou uma diminuição significativa na resposta bradicárdica (dados não mostrados). Esses resultados
sugerem que a resposta bradicárdica é dependente de um aumento do tônus ​vagal, presumivelmente devido
à ativação dos barorreceptores. TABELA 1. Efeitos dos antagonistas do receptor nos parâmetros
cardiovasculares Pressão arterial (mmHg) Frequência cardíaca (batimentos/min) Resistência do quarto
traseiro (alteração percentual) Resistência mesentérica (alteração percentual) Pentolínio Propranolol -36±2*
3±1 -83±11* - 65±8* -28±6* 6±3 -17±4* 8±3* *Significativamente diferente do controle (p<0,05) usando teste t
de Student pareado Embora antagonistas inespecíficos de receptores beta-adrenérgicos, como propranolol,
tenham sido proposto por um grupo de investigadores para ser eficaz no tratamento de respostas
cardiotóxicas induzidas por cocaína (Rappolt et al. 1977, 1979; Gay 1982), poucos dados estão disponíveis
sugerindo que tais efeitos são farmacologicamente indicados. Os efeitos do propraniol nas respostas
hemodinâmicas à cocaína foram examinados. O propranolol (1 mg/kg) sozinho produziu uma diminuição
significativa na FC e um leve aumento na vascular mesentérica 60 FIGURA 3. Os efeitos do bloqueio
ganglionar com pentolínio (7,5 mg/kg IV) nas respostas à cocaína (5 mg/kg IV são O pentolínio foi
administrado 10 minutos antes da cocaína e comparado com as respostas obtidas apenas com cocaína. As
alterações nas respostas causadas pelo bloqueio gang/iônico são mostradas e analisadas conforme descrito
na figura 2. 61 resistência sem afetar outros parâmetros (tabela 1). Pressor as respostas à cocaína foram
exacerbadas devido a uma reversão da resposta vascular nos quartos traseiros de uma vasodilatação para
uma vasoconstrição (figura 4) Curiosamente, o bloqueio seletivo dos receptores beta-adrenérgicos com
metoprolol não teve efeito nas respostas à cocaína (dados não mostrados). Portanto, os receptores beta 2 -
adrenérgicos parecem ter um efeito benéfico na intoxicação por cocaína, pelo menos no que diz respeito à
atenuação das respostas pressoras e, presumivelmente, ao aumento da demanda miocárdica de oxigênio.
Esta observação pode levantar preocupações em relação à justificativa para o uso clínico de propranolol na
cardiotoxicidade relacionada à cocaína. Relatos mostraram que o propranolol não protege cães ou macacos
dos efeitos letais da cocaína (Catravas e Waters 1981; Guinn et al. 1980), e pelo menos dois relatos clínicos
também sugeriram que o propranolol pode ser prejudicial devido a efeitos alfa-adrenérgicos sem oposição.
vasoconstrição mediada (Ramoska e Sacchetti 1985; Olson et al. 1983). EFEITOS CARDIOTÓXICOS DOS
ESTUDOS FUNCIONAIS DA COCAÍNA Há um número crescente de relatos clínicos relacionando o uso de
cocaína à ocorrência de doença cardíaca isquêmica grave e às vezes fatal (Isner et al. 1986; Kossowsky e
Lyon 1984; Mathias 1986; Pasterneck et al. 1985; Schachne e outros 1984; Simpson e Edwards 1986; Tazelaar
e outros 1987; Wetli e Wright 1979: Zimmerman e outros 1987). Normalmente, os pacientes apresentavam
sintomas de angina pectoris ou fibrilação ventricular dentro de uma hora após a administração intranasal ou
intravenosa de cocaína, e eletrocardiogramas e/ou níveis séricos de creatina fosfoquinase indicavam infarto
do miocárdio substancial a grave. Em 6 dos 14 pacientes submetidos à angiografia, foram observadas
artérias coronárias normais. Muitos pacientes tinham doença obstrutiva coronariana, geralmente sem outros
sinais de aterosclerose ou doença oclusiva e com fatores de risco mínimos. Três hipóteses foram usadas
para descrever a isquemia miocárdica transitória observada após o uso de cocaína: (1) espasmo oclusivo
local de uma artéria coronária principal com isquemia transmural resultante levando a infarto (Kossowsky e
Lyon 1984; Pasternack et al. 1985; Schachne et al. 1984; Zimmerman et al. 1987); (2) indução de agregação
plaquetária por estimulação alfa-adrenérgica levando à oclusão trombótica de uma artéria coronária (Isner et
al. 1986; Simpson e Edwards 1986); e/ou (3) elevações extremas da FC e PA resultando em isquemia
subendocárdica devido à demanda excessiva de oxigênio pelo miocárdio (Pasterneck et al. 1985). Nossos
estudos foram realizados em um modelo de rato para elucidar os mecanismos pelos quais a cocaína induz
cardiomiopatias , pois os dados desses estudos podem fornecer uma visão para uma potencial intervenção
terapêutica e examinar a lógica do tratamento comumente prescrito de cardiotoxicidade relacionada à
cocaína com propranolol (Rappolt e outros 1977; Rappolt e outros 1979; Gay 1982). 62 FIGURA 4. Os efeitos
do bloqueio do receptor beta-adrenérgico com propranolol (1 mg/kg IV nas respostas à cocaína (5 mg/kg IV)
são descritos conforme descrito na figura 3 e analisados ​conforme descrito na figura 2. 63 FIGURA 5. Efeitos
da cocaína (5 mg/kg IV no AP, HR e CO às vezes após a administração de cocaína descritos na figura 1.
Observe o efeito mínimo da cocaína no CO. Usando técnicas funcionais e anatômicas, os efeitos da cocaína
no miocárdio em , ratos em movimento livre foram examinados. Os ratos foram instrumentados para
determinação de AP e FC e para medição contínua do fluxo sanguíneo aórtico ascendente como uma medida
do débito cardíaco (DC) usando sondas de fluxo Doppler pulsado miniaturizadas, conforme descrito por
Werber e colaboradores (1984). Estimativas de resistência periférica total e volume sistólico também foram
feitos usando essas variáveis.Após 5 a 7 dias para recuperação, os ratos foram tratados com cocaína (0,5-5
mg/kg IV) para análise dos componentes cardíacos e vasculares da ação da cocaína na consc ratos ferozes
e que se moviam livremente. A cocaína provocou aumentos na resistência periférica total com pouco efeito
no volume sistólico (figura 5). Portanto, os dados sugerem que cardiomiopatias induzidas por cocaína em
ratos não são dependentes de um aumento sustentado na pós-carga ou estimulação cardíaca direta, mas
podem ser dependentes de isquemia local resultante de vasoespasmo ou oclusão trombótica. Esses estudos
apoiaram as observações descritas anteriormente com antagonistas beta-adrenérgicos, sugerindo que os
efeitos estimuladores da cocaína no coração podem ser mínimos. De fato, observações recentes em
humanos também sugeriram que o propranolol pode exacerbar anormalidades cardíacas relacionadas à
cocaína (Ramoska e Sacchetti 1985; Olson et al. 1983). 64 Durante a análise desses dados, tornou-se
evidente que as mudanças no CO induzidas pela cocaína não foram semelhantes em todos os ratos. Em
aproximadamente dois terços dos ratos, a cocaína produziu pouca ou nenhuma alteração no CO, enquanto
em um terço dos animais, foi observada uma queda profunda e aguda no débito cardíaco de magnitude
variável (20 a 80 por cento) (figura 6). . Esses déficits funcionais no miocárdio FIGURA 6. Um exemplo de
respostas à cocaína (5 mg/kg IV) em um rato que aparentemente apresentou uma resposta cardiotóxica. As
respostas AP e HR não pareciam diferentes das respostas observadas em outros ratos (veja as respostas
médias nas figuras 1 e 5), mas foram severamente comprometidas. Esta resposta seguiu-se ao pré-
tratamento com propranolol (1 mg/kg), mas também foi observada sem qualquer pré-tratamento. A escala de
tempo, mostrada na parte inferior, inclui um período que mostra o fluxo sanguíneo fásico na aorta ascendente
sem filtragem eletrônica. 65 atividade foram observadas de forma relativamente consistente em ratos
individuais ou nenhuma, apesar do número total de ensaios com cocaína. Comprometimento agudo da
função cardíaca foi observado em ratos com respostas pressoras e bradicárdicas normais à cocaína,
indicando que estudos anteriores medindo apenas PA e FC provavelmente não identificaram essa maior
sensibilidade. Novamente, o pré-tratamento com propranoloi não preveniu esta resposta cardiotóxica em
ratos “respondentes”; contudo, a prazosina pareceu prevenir a toxicidade (dados não apresentados). Além
disso, elevações significativas no DC não precederam a queda profunda, corroborando ainda mais os
achados aqui descritos de que a cocaína não provoca estimulação cardíaca direta ou indiretamente. EFEITOS
CARDIOTÓXICOS DE ESTUDOS ANATÔMICOS DA COCAÍNA Dois estudos relataram a presença de bandas de
contração no tecido miocárdico em análises post mortem em usuários de cocaína, um sinal cardinal de
disfunção miocárdica (Simpson e Edwards 1986; Tazelaar et al. 1987). Essas observações são descritas
mais adiante neste volume pelos Drs. Billingham e Virmani. Recentemente, o aparecimento de bandas de
contração miocárdica tem sido considerado como uma base anatômica para arritmias associadas à
administração de cocaína (Karch e Billingham 1988). Também foi sugerido que sua presença, embora não
conclusiva, pode fornecer evidências para a causa da morte em casos de abuso de cocaína sem outras
anormalidades demonstráveis ​(Simpson e Edwards 1986; Tazelaar et al. 1987). Experimentos limitados têm
sido realizados na tentativa de correlacionar déficits funcionais no miocárdio induzidos pela administração
de cocaína com alterações estruturais do tecido miocárdico. Ao final dos experimentos de medição da
função cardíaca, 14 ratos foram sacrificados e seus corações foram removidos rapidamente. Cubos de um
milímetro de tecido miocárdico ventricular foram colocados imediatamente em 3% de giutaraidehyde em
tampão de fosfato de Sorensen em pH 7,2, pós -fixados com tetróxido de ósmio (1% em pH 7,2) e
processados ​rotineiramente para visualização em um microscópio eletrônico JEOL 100 CX. Para orientação
microscópica de luz, seções embutidas em plástico, com 1 µm de espessura, foram coradas com azul de
metileno alcalino. O restante do coração foi fixado em formol neutro tamponado a 10% e foi desidratado,
embebido em parafina e examinado por microscopia de luz. Tecidos miocárdicos de ratos com instrumentos
semelhantes que não receberam cocaína foram examinados de maneira semelhante. Os tecidos miocárdicos
foram examinados por um investigador que desconhecia os dados funcionais obtidos (duplo cego). O exame
dos tecidos miocárdicos revelou alterações específicas que pareciam estar relacionadas à sensibilidade
funcional à cocaína, bem como alterações que estavam presentes em todos os ratos, independentemente de
sua exposição e 66 responsividade à cocaína. A Figura 7 é uma micrografia eletrônica do tecido cardíaco do
rato cujas respostas cardiovasculares à cocaína são mostradas na Figura 6. A Figura 8 é uma micrografia de
outro rato com uma reação cardiotóxica semelhante à cocaína. Essas micrografias demonstram uma
marcada translucidez das matrizes mitocondriais com ruptura das cristas, hipercontração das miofibrilas e
dilatações subsarcolemais e intramiocíticas do retículo sarcoplasmático. Alterações mínimas e altamente
focais foram observadas no tecido miocárdico de ratos controle e “não responsivos”. Estes incluíram um
grande número de vesículas pinocitóticas dentro das células endoteliais, manchas de fibrose intersticial e
alargamento dos espaços intermiocíticos. Embora essas alterações possam ser consequência das
intervenções cirúrgicas e experimentais, elas parecem ser exacerbadas em ratos “responsivos”.
Curiosamente, alterações específicas no miocárdio usando o protocolo não foram identificáveis ​ao nível
microscópico de luz, com exceção de uma epicardite, que provavelmente resultou de dano e irritação desse
tecido associado aos procedimentos operatórios e focos de fibrose. Embora estudos adicionais detalhados
da correlação entre alterações funcionais e anatômicas induzidas pela cocaína sejam necessários para
verificar essas observações, as alterações observadas nesses estudos preliminares sugerem que a cocaína
pode causar danos cardíacos substanciais em um subconjunto da população, mesmo com exposição
limitada. CONCLUSÕES Nossos dados demonstram que, na maioria dos ratos, a cocaína produz uma
resposta pressora dose -dependente e de curta duração, seguida por uma resposta pressora modesta
dependente de um aumento na resistência periférica total com pouco efeito no volume sistólico ou CO. O
aumento na resistência periférica deveu -se em parte à vasoconstrição mesentérica e contrabalançada em
parte por uma vasodilatação modesta no leito vascular dos quartos traseiros. As respostas vasoconstritoras
foram devidas à ativação dos receptores alfa-adrenérgicos, enquanto as respostas vasodilatadoras
pareceram ser devidas à ativação dos receptores beta2 - adrenérgicos . Os autores sugerem que essas
respostas são mediadas indiretamente pela capacidade da cocaína de potencializar os efeitos das
catecoiaminas no plasma e na junção neuroefetora. Não encontramos evidências de um componente central
dos efeitos vasoconstritores da cocaína. Aproximadamente um terço dos ratos parecia ter decréscimos
agudos moderados a graves no CO após a administração de cocaína. Essa maior sensibilidade aos efeitos
cardiotóxicos funcionais da cocaína refletiu-se em alterações mais graves nas células miocárdicas, incluindo
uma incidência aparentemente maior de bandas de contração, ruptura mitocondrial e miofibrilar e focos de
fibrose em ratos “sensíveis”. Os déficits funcionais nas respostas miocárdicas não podem ser prevenidos
com propranoloi, mas podem ser atenuados pela prazosina. 67 FIGURA 7. Uma micrografia eletrônica do
miocárdio de um rato após a administração de cocaína (dados fisiológicos mostrados na figura 6). Observe o
miocardiócito elétron-denso hipercontraído (metade superior da imagem) em contraste com a célula elétron-
lúcida na metade inferior. A última célula mostra perfis reticulares sarcoplasmáticos amplamente dilatados e
focos de lucência interfibrilar e intrafibrilar. Além disso, algumas mitocôndrias exibem perda de densidade
matricial. Ampliação original x 12.500. 68 FIGURA 8. Micrografia eletrônica demonstrando alterações nos
miocardiócitos de outro rato com resposta cardiotóxica à cocaína. Observe a elétron-lucência focal dentro do
miócito no centro da imagem com desarranjo e perda de elementos contráteis. Além disso, o espaço
pericapilar é preenchido com fluido semelhante ao presente no lúmen capilar. Uma profusão de vesículas
transcitóticas também pode ser observada no endotélio capilar. Ampliação original x 5.000. 69 Muitos
estudos descreveram as ações dos anestésicos locais, a potencialização da ação central e periférica das
monoaminas e a estimulação comportamental induzida pela cocaína. Os estudos descritos aqui e neste
volume apresentam a primeira
descrição abrangente dos efeitos da cocaína no
sistema cardiovascular. Essas observações são importantes na compreensão dos mecanismos de
ação da cocaína e no tratamento dos efeitos deletérios da cocaína em humanos.
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AGRADECIMENTOS
David M. Wehner forneceu assistência na preparação de ratos instrumentados e na
realização de experimentos. Este trabalho foi apoiado em parte pelo US Public Health
Service concede HL-38299 do National Heart, Lung, and Blood Institute e
DA-05180 do National Institute on Drug Abuse.
AUTORES
Mark M. Knuepfer, Ph.D.
Professora Associada do
Departamento de Farmacologia de Ciências Farmacológicas e Fisiológicas
Carrie A. Branch, BS
Departamento de Patologia
Vernon W. Fischer, Ph.D.
Professor de Anatomia
Departamentos de Anatomia e Neurobiologia e Patologia
Escola de Medicina da Universidade de St. Louis
1402 South Grand Boulevard
St. Louis, MO 63104
73
Efeitos cardiovasculares da cocaína em
macacos-esquilo
Sriharl R. Tella, Charles W. Schindler e Steven R. Goldberg
INTRODUÇÃO
As últimas pesquisas do Instituto Nacional de Abuso de Drogas indicam que as
consequências tóxicas do abuso de cocaína estão aumentando. Embora o uso ocasional de
cocaína possa estar em queda, o uso a longo prazo e suas consequências estão em alta, conforme indicado
pelas admissões de emergência hospitalar. No entanto, o mecanismo preciso da
toxicidade da cocaína não é bem compreendido.
A cocaína é um estimulante do sistema nervoso central (SNC) com
propriedades anestésicas locais e simpaticomiméticas. As manifestações tóxicas graves relatadas parecem
ser de origem central e cardiovascular. Relatos clínicos recentes mostram o
potencial da cocaína para causar complicações cardiovasculares como angina e
isquemia miocárdica aguda resultando em infarto, arritmias cardíacas,
miocardite e cardiomiopatia dilatada (Duke 1986; Mathlas 1986; Frishman
et al. 1989). Entre as complicações cardiovasculares associadas à cocaína, o
infarto agudo do miocárdio pode levar à morte súbita por insuficiência da bomba
cardíaca ou arritmias cardíacas concomitantes. A base farmacológica do
infarto do miocárdio relacionado à cocaína é incerta. Várias possibilidades incluem
espasmo da artéria coronária, trombose ou aumento da carga de trabalho no
miocárdio devido aos efeitos pressores e taquicardíacos da cocaína (Frishman
et al. 1989). Em indivíduos com doença arterial coronariana subjacente, o
aumento simultâneo da pressão arterial (PA) e da frequência cardíaca (FC) pode evocar
isquemia miocárdica por meio de um aumento na demanda de oxigênio do miocárdio. Aumentos persistentes
da PA e FC também podem levar a outras condições clínicas graves,
como edema pulmonar e cerebral e hemorragia. Portanto, entender
a natureza e o mecanismo dos efeitos pressores e taquicardíacos da cocaína é
clinicamente importante.
Acredita-se que a cocaína produz seus efeitos excitatórios no
sistema cardiovascular ao inibir a recaptação neuronal de norepinefrina nos
terminais nervosos simpáticos (MacMillan 1959; Whitby et al. 1960; Muscholl 1961; Matsuda
et al. 1980). No entanto, existe um mecanismo de feedback negativo eficiente
74
regulando os níveis sinápticos ou juncionais de norepinefrina dentro da faixa fisiológica
(Langer 1981; Starke 1987) que torna difícil implicar essa
propriedade da cocaína em seus efeitos cardiovasculares prolongados. Além disso, outros
inibidores de captação, como a desipramina, não produzem respostas cardiovasculares
comparáveis ​às produzidas pela cocaína (Wilkerson 1978). Esses achados
sugerem que, além da inibição da recaptação neuronal de norepinefrina,
outros mecanismos também podem estar operando na indução dos efeitos pressores e
taquicardíacos prolongados da cocaína. Possíveis mecanismos incluem
estimulação nervosa central levando a um aumento no tônus ​simpático periférico (Wilkerson
1988) e/ou ação direta da cocaína nos terminais nervosos simpáticos causando
a liberação de norepinefrina (Campos et al. 1963; Maengwyn-Davies e
Koppanyi 1966; Trendelenburg 1968 ; Tessel et ai., 1978; Palaty 1988).
A maioria dos estudos anteriores examinou os efeitos cardiovasculares da cocaína em animais anestesiados,
ignorando a possível mediação de suas intensas ações
centrais .
Para examinar a importância de alguns dos mecanismos mencionados acima
, este capítulo revisa os efeitos cardiovasculares da cocaína em
macacos-esquilo conscientes intactos e em macacos sob
anestesia com halotano ou pentobarbital.
MÉTODOS GERAIS
Os macacos foram preparados cirurgicamente com cateteres crônicos na aorta abdominal
e no átrio direito. Os cateteres foram implantados sob anestesia com halotano
através da artéria e veia ilíacas internas direitas e foram usados ​para
registro da PA e para injeção intravenosa (IV) de drogas. As extremidades livres dos
cateteres foram passadas sob a pele até as costas do macaco, onde saíram
da pele. Os cateteres foram preenchidos com solução salina heparinizada (20 unidades/mL) e fechados
com obturadores de aço inoxidável. Os animais usavam jaquetas de malha de nylon para proteger os
cateteres. Um período de recuperação pós-operatória de 2 a 3 semanas foi permitido antes
de qualquer experimentação.
Durante as sessões experimentais, macacos cronicamente cateterizados foram sentados em
cadeiras de Plexiglas dentro de câmaras iluminadas e com atenuação de som 5 dias por semana
por um período de 90 minutos por dia. Os sinais de pressão do cateter arterial
foram processados ​por meio de um transdutor de pressão, um amplificador e um processador de PA
(Coulbourn Instruments, Allentown, PA). A saída do processador de PA
foi analisada online por um computador Apple IIe para registro de PA sistólica, diastólica
e arterial média e FC. O computador fez a média dos parâmetros acima
durante um período de 30 segundos. Um eletrocardiograma de derivação II foi registrado em um
registrador de prontuário usando eletrodos de agulha para monitorar o ritmo cardíaco e
verificar ainda mais as alterações da FC. O cloridrato de cocaína (0,01-3,0 mg/kg) foi administrado
em bolus IV por um período de 15 segundos às terças e sextas-feiras,
75
e solução salina às quintas-feiras. Apenas uma dose de cocaína foi
testada em cada dia de intervenção medicamentosa. Cocaína ou soro fisiológico foram administrados 30
minutos após o início da sessão experimental. Partes desses resultados
foram relatadas em outros lugares (Tella et al. 1990).
EFEITOS DA COCAÍNA SOMENTE
A cocaína sozinha produziu um aumento dependente da dose na PA que foi linear ao longo
da faixa de dose testada (figura 1). A 3,0 mg/kg, a cocaína produziu um aumento de aproximadamente
30% na PA. Os efeitos da cocaína na FC não foram tão claramente
dependentes da dose. A Figura 1 mostra um aumento linear na FC até 0,3 mg/kg; acima dessa
dose, a FC estabilizou, o que pode ser devido a uma tendência das doses mais altas de
cocaína produzirem reduções na FC imediatamente após a administração. A Figura 2
compara os efeitos de injeções de 0,3 e 3,0 mg/kg de cocaína na FC em
função do tempo desde a injeção. Na dose de 0,3 mg/kg de cocaína, a FC foi
aumentada em aproximadamente 26%, com o pico do efeito ocorrendo
aproximadamente 20 a 30 minutos após a injeção. Na dose mais alta de
3,0 mg/kg, entretanto, o pico de aumento da FC foi retardado. Nesta dose
também houve bradicardia inicial seguida de taquicardia aproximadamente 15 a 20
minutos após a injeção de cocaína, e o pico do efeito taquicardíaco
ocorreu 50 minutos após a injeção.
EFEITOS DA ANESTESIA E BLOQUEIO GANGLIÔNICO A
Tabela 1 apresenta os valores basais de PA e FC para as diversas
condições experimentais. Os tratamentos com pentobarbital,
halotano e hexametônio reduziram a PA, enquanto pentobarbital e halotano reduziram a FC. Quando
os macacos foram anestesiados com pentobarbitai (25 mg/kg IV) ou halotano
(1,75%), as
respostas pressora (p<0,05 a 0,01) e taquicardíaca (p<0,01) à cocaína foram reduzidas acentuadamente
(tabela 2). O antagonismo da
resposta pressora à cocaína pelo halotano foi significativamente maior (p<0,01)
do que pelo pentobarbital. O haiotano, mas não o pentobarbitai,
reduziu significativamente (p<0,01) a resposta pressora à
norepinefrina administrada exogenamente (dados não mostrados). A administração IV de 15 mg/kg
de hexametônio, 10 minutos antes de uma dose IV de 3 mg/kg de cocaína, juntamente
com uma infusão intra-arterial lenta de hexametônio (0,1 mg/kg/min) durante toda
a sessão, não conseguiu antagonizar o pressor ou efeitos taquicardíacos da cocaína
(figura 3). Como as respostas cardiovasculares induzidas pela cocaína não foram abolidas pelo
pré-tratamento com hexametônio em animais conscientes e foram reduzidas
de forma diferente pelos dois agentes anestésicos, o mecanismo primário envolvido nas
ações da cocaína pode não ser a ativação do
eixo neural SNC-simpatoadrenal, mas os efeitos periféricos da droga sobre liberação e função neuronal.
76
FIGURA 1. Efeitos da cocaína nas alterações de pico na PA (mmHg) e FC (batimentos
por minuto) em seis macacos-esquilo conscientes. As barras de erro são +1 SE.
A PA basal foi de 113,2+7,9 mmHg e a frequência cardíaca inicial foi de
266+6 ursos por minuto.
FONTE: Tella et al. 1990, copyright 1990, Sociedade Americana de
Farmacologia e Terapêutica Experimental.
77
FIGURA 2. Evolução temporal dos efeitos de duas doses de cocaína (0,3 e 3,0
mg/kg) na FC para os sujeitos apresentados na figura 1 (n=6).
Observe a ocorrência tardia de taquicardia para 3 mg/kg de cocaína
em oposição a 0,3 mg/kg de cocaína. Observe também a
bradicardia inicial com a dose de 3 mg/kg.
FONTE: Tella et al. 1990, copyright 1990, Sociedade Americana de
Farmacologia e Terapêutica Experimental.
Esses resultados não concordam com um estudo anterior que demonstrou o
papel predominante de um aumento mediado centralmente na descarga simpatoadrenal nos
efeitos cardiovasculares da cocaína em cães conscientes (Wilkerson 1988). Parece haver
várias outras diferenças qualitativas e quantitativas nos
efeitos cardiovasculares da cocaína em cães conscientes e macacos-esquilo.
Primeiro, a resposta da FC à cocaína, ao contrário da BP, atingiu o platô da
curva de resposta à dose logarítmica na dose de 0,3 mg/kg em macacos-esquilo; em cães, as respostas de
FC
e PA continuaram a aumentar até a dose mais alta de 8 mg/kg
testada. Em segundo lugar, as respostas pressoras de pico observadas com cocaína em cães são
muito maiores do que aquelas em macacos-esquilo (Tella et al. 1990). Por exemplo, uma
dose de 0,3 mg/kg de cocaína produziu um aumento de 21 por cento na PA no esquilo
78
TABELA 1. Efeitos dos pré-tratamentos farmacológicos na PA basal e FC PA do
medicamento
(mmHg) FC (batimentos/min)
Controle Pós-droga Controle pós-
droga 113,2 + 7,9 266.0 + 0,0
pentobarbital 104.3+ 10 73,2 + 13,3* 263,8 + 7,9 167,2 + 10,1*
Halotano 104.3+ 10 65,3 + 5,8* 263,8 + 7,9 220,4 + 24,8*
hexametônio 110.4 + 10.5 95.2 + 10.2 + 10.2 320,2 + 24,8*.
Fentolamina 104,3+ 10 56,8 + 5,8* 258,5 + 6,9 301,3 + 16,3*
Propranolol 104,3 + 10 111,3 + 4,4 258,5 + 6,9 195,2 + 13,1*
NOTA: Cada valor é a média de 4 a 5 indivíduos.
*p<.05.
FONTE: Tella et al. 1990, copyright 1990, Williams e Wilkins.
TABELA 2. Efeitos da anestesia sobre os efeitos cardiovasculares de
injeções de 3,0 mg/kg de cocaína
Pico Mudança Após Cocaína
Pressão Arterial (mmHg)
Frequência Cardíaca (batimentos/min)
Halotano Consciente
39,0+ 5,3 9,3+2,4
70,4+19,0 18,2 + 6,9
Pentobarbitai
28,7+ 5,7
12,6 + 4,6
NOTA: N=4 a 5 por célula. Para valores basais, veja a tabela 1.
FONTE: Tella et al. 1990, copyright 1990, Williams e Wilkins.
macacos, o que é comparável ao aumento de 15 a 20 por cento observado em seres
humanos (Resnick et al. 1977; Fischman e Schuster 1982). Em contraste, uma
dose comparável de cocaína produziu um aumento de aproximadamente 40% na
PA em cães conscientes, e aumentos tão grandes quanto 70 a 100% foram
produzidos por doses de 4 a 8 mg/kg de cocaína.
duração dos efeitos cardiovasculares da cocaína em macacos e cães. A resposta da PA e
FC a uma dose de 3 mg/kg de cocaína durou mais de 1 hora em
macacos-esquilo (Tella et al. 1990), enquanto em cães essas respostas duraram no
máximo 20 minutos com a dose mais alta testada de 8 mg /kg (Wilkerson
1988).
79
FIGURA 3. Efeitos do hexametônio (n=5), fentolamina (n=4) ou
propranolol (n=4) nos efeitos pressores de pico (mmHg) e taquicardíacos
(batimentos/min) de uma dose IV de 3 mg/kg de cocaína em
macacos-esquilo conscientes. A cocaína foi administrada 30 minutos após
o início da sessão experimental. O hexametônio foi
administrado como uma dose de carga IV inicial de 75 mg/kg administrada 10
minutos antes da administração de cocaína, seguida de uma
infusão intra-arterial lenta a uma taxa de 0,1 mg/kg/min durante todo o
período experimental de 90 minutos. A fentolamina foi administrada
como uma dose de carga IV inicial de 3 mg/kg 5 minutos antes do início da
sessão, seguida de uma infusão intra-arterial lenta de 30 µg/kg/min
durante toda a sessão. O propranolol foi administrado na dose de 3 mg/kg
IV 5 minutos antes do início da sessão experimental.
O controle (n=5) representa os efeitos da cocaína obtidos em
macacos conscientes normais em um dia diferente. Os dados são expressos como
média + 1 SE. Consulte a tabela 2 para valores de linha de base.
FONTE: Tella et al. 1990, copyright 1990, Sociedade Americana de
Farmacologia e Terapêutica Experimental.
80
Essas diferenças na duração são provavelmente de
origem farmacodinâmica e não farmacocinética, pois as meias-vidas plasmáticas da cocaína em cães (72
min) e
macacos (72-78 min) são comparáveis ​(Misra 1976). As diferenças nas ações
da cocaína em cães e macacos-esquilo não parecem ser devidas a diferentes
doses ou vias de administração porque também foram comparáveis. Além disso,
a PA basal média de macacos conscientes foi em média de cerca de 110 mmHg,
o que foi comparável a 109 mmHg relatados em cães conscientes. As doses de
cocaína empregadas em ambas as séries de experimentos estavam dentro do intervalo da
porção mais íngreme de suas curvas de resposta à pressão log-dose correspondentes. As
doses de hexametônio empregadas no presente trabalho foram suficientes para
antagonizar completamente a redução reflexa da FC causada pela noradrenalina
(1 mg/kg IV), indicando a presença de um bloqueio adequado dos
gânglios autonômicos.
Outra evidência que favorece a mediação do eixo neural SNC-simpatoadrenal
nos efeitos cardiovasculares da cocaína inclui o fato de que a cocaína causa
a liberação de catecolaminas, pelo menos em parte, por essa via em ratos conscientes
(Chiueh e Kopin, 1978). No entanto, esses níveis de catecoiaminas foram
medidos 15 minutos após a administração de cocaína; os efeitos cardiovasculares
da cocaína nesta espécie têm uma duração média de cerca de 15 segundos
(Pitts et al. 1987). Os dados acima indicam possíveis diferenças de espécies nos
mecanismos dos efeitos cardiovasculares da cocaína. aumentos na atividade do
eixo neural SNC-simpatoadrenal não parecem ser o mecanismo primário nas
ações pressoras e taquicárdicas da cocaína em macacos-esquilo conscientes.
A falha em antagonizar os efeitos cardiovasculares da cocaína por bloqueio prévio dos
gânglios autônomos sugere que esses efeitos não são devidos à potencialização da
norepinefrina liberada tonicamente dos terminais nervosos simpáticos.
Os mecanismos inibitórios pré-sinápticos, teoricamente, tenderiam a neutralizar qualquer aumento nos níveis
de norepinefrina sináptica resultante da inibição dos mecanismos de captação neuronal
induzida pela cocaína .
Assim, a inibição da
captação neuronal de norepinefrina pela cocaína não explica completamente os
efeitos cardiovasculares prolongados da cocaína.
EFEITOS DO BLOQUEIO ADRENÉRGICO
Também estudamos os efeitos do bloqueio dos adrenoceptores alfa e beta sobre
os efeitos cardiovasculares da cocaína. O pré-tratamento com fentolamina
preveniu o efeito pressor da cocaína, enquanto o propranolol bloqueou o
aumento da FC induzido pela cocaína (figura 3). A diminuição na magnitude do
aumento da FC induzida pela cocaína pela fentoiamina pode ser devido ao
aumento dramático na FC basal produzida pela fentolamina (tabela 1). Esses resultados
sugerem que os efeitos cardiovasculares da cocaína em macacos-esquilo são
81
mediados principalmente pelo sistema nervoso adrenérgico periférico. Os resultados,
no entanto, não descartam outro mecanismo possível de
efeitos cardiovasculares mediados centralmente da cocaína; isto é, a cocaína pode agir centralmente para
causar a
liberação de alguns hormônios hipofisários que subseqüentemente agem perifericamente no
sistema simpato-adrenal (Gothert 1981) para provocar, ou pelo menos contribuir para, os
efeitos cardiovasculares excitatórios sustentados.
A fonte de catecolaminas mediando os efeitos pressores e taquicardíacos da cocaína
em macacos-esquilo conscientes permanece em questão. É possível que a
cocaína tenha um efeito direto na medula adrenal causando liberação de
catecolaminas. No entanto, evidências recentes in vitro obtidas de
estudos de cultura de células cromafins da medula suprarrenal mostraram que a cocaína não tem
efeitos diretos na liberação de catecolaminas, mas, ao contrário, inibe a liberação de
catecolaminas evocadas pela nicotina, veratroldina e ouabaína, mas não pelo
potássio (Powis et ai. 1989). Também é possível que a cocaína cause liberação de
norepinefrina dos terminais nervosos simpáticos, semelhante aos
agentes simpaticomiméticos de ação indireta, e subsequentemente inibe a recaptação neuronal da
noreplnefrina liberada. Evidências experimentais obtidas de animais intactos
e preparações de órgãos in vitro sugerem que a cocaína, como os
agentes simpaticomiméticos indiretos, libera norepinefrina dos
terminais nervosos simpáticos (Campos et al. 1963; Maengwyn-Davies e Koppanyi 1966;
Trendelenburg 1968; Tessel et al. 1978; Palaty 1988). Foi demonstrado que a
depleção das reservas de norepinefrina dos terminais nervosos simpáticos periféricos
pela injeção repetida de efedrina bloqueia os efeitos pressores da cocaína em
gatos espinhais. Isso sugere a importância dos locais periféricos de
liberação de norepinefrina (Teeters et al. 1963).
EFEITOS INDIVIDUAIS
em macacos-esquilo, doses mais altas de cocaína tenderam a produzir
bradicardia inicial, seguida de aumento da FC 20 a 60 minutos após a
injeção. No entanto, esta tendência para produzir bradicardia não é evidente em todos os
macacos. Apesar de todos os macacos apresentarem uma resposta taquicárdica tardia
à cocaína, a taquicardia nem sempre foi precedida por bradicardia. Essas
diferenças individuais intrigantes nos efeitos da cocaína na FC levaram a uma busca por uma
explicação.
Para os seis macacos cujos resultados são apresentados nas figuras 1 e 2, as
doses em bolus de 1 e 3 mg/kg de cocaína causaram uma bradicardia inicial variando de 10 a
30 batimentos/minuto em três macacos e uma grande redução de 90 e 110 batimentos/minuto.
minuto em um dos seis macacos testados neste estudo.
Nenhuma das intervenções farmacológicas discutidas acima preveniu a bradicardia moderada causada pela
cocaína em três macacos. No entanto, quando a cocaína foi administrada em infusão lenta
82
durante um período de 10 minutos, não ocorreu bradicardia. Assim, esta bradicardia moderada
produzida pela cocaína pode ser devido ao
efeito depressor direto da cocaína sobre a função de marcapasso do coração (Trendelenburg 1968; Tessel et
al. 1978). Ao contrário disso, a grande bradicardia causada pela cocaína em um
macaco não foi prevenida pela infusão lenta, mas foi completamente bloqueada pelo
hexametônio (15 mg/kg IV + 0,1 mg/kg/min infusão intra-arterial lenta) e
foi atenuada pela atropina ( 1 mg/kg intramuscular) ou propranolol (1 mg/kg IV).
A bradicardia pronunciada produzida pela cocaína neste macaco pode
ter sido devido a uma resposta reflexa barorreceptora secundária aos
efeitos pressores da cocaína. Intervenções farmacológicas que reduziram a
resposta pressora à cocaína, como o uso de anestesia geral e
tratamento com fentolamina, impediram essa grande bradicardia (figura 4).
A Figura 5 mostra uma análise adicional do curso de tempo para a dose de 3,0 mg/kg de
cocaína. Os sujeitos para esta análise foram divididos de acordo com
subespécies. A subespécie de macacos-esquilo da Guiana mostrou clara
bradicardia após a cocaína, enquanto “outros” macacos, que eram principalmente
peruanos, não (p<0,001). A Figura 5 também mostra os resultados do estudo de Gonzalez
e Byrd (1977) que relataram que a cocaína produzia apenas taquicardia em
macacos-esquilo; seus resultados são claramente comparáveis ​aos nossos resultados para os
“outros” macacos. Esses resultados indicam claramente que mesmo
diferenças genéticas sutis podem produzir grandes diferenças nos efeitos da cocaína e que
essas diferenças podem ser responsáveis ​por grande parte da variabilidade observada após
a cocaína. Uma apreciação dessas diferenças genéticas potenciais nos
efeitos da cocaína ganhou reconhecimento considerável ultimamente (George e Goldberg 1989;
ishizuka et al. 1989).
Embora nossos estudos recentes nunca tenham observado arritmias produzidas pela cocaína,
a cocaína pode potencializar uma arritmia preexistente. Por exemplo, um sujeito
mostrou um baixo nível de batimentos ectópicos após injeções de solução salina. Conforme mostrado na
figura 8, uma dose de cocaína de 3,0 mg/kg potencializou essa arritmia. Após
a solução salina neste macaco, raramente ocorreram batimentos ectópicos a uma taxa superior a 10 por
minuto.
Após a cocaína, no entanto, observou-se uma média de mais de 20 batimentos/minuto . O grande erro padrão
após a cocaína sugere alguma
cautela na interpretação desses resultados; no entanto, sugere a
possibilidade de que a cocaína possa influenciar o ritmo elétrico do coração se um
ritmo anormal preexistir.
TOLERÂNCIA
Tem sido relatado que em seres humanos desenvolve-se tolerância aguda aos
efeitos de doses sucessivas de cocaína na FC (Fischman et al. 1985; Foltin et
al. 1988), mas não na PA (Foltin et al. 1988). No entanto, nestes estudos a PA
83
FIGURA 4. Efeitos de várias intervenções farmacológicas no pico
do efeito bradicárdico de uma injeção de bolus IV de cocaína de 3 mg/kg em
um macaco (S1086). Observe o antagonismo parcial da
bradicardia pela atropina e propranolol. Essas drogas foram administradas 5 minutos antes do início da
sessão
experimental .
Anestesia com pentobarbtal, tratamento com fentolamina ou
intervenções com hexametônio impediram completamente o
efeito bradicárdico da cocaína. O tempo e o modo de administração
desses três medicamentos foram os mesmos descritos na figura
3.
FONTE: Tella et at. 1990, copyright 1990, Sociedade Americana de
Farmacologia e Terapêutica Experimental.
e os aumentos da FC causados ​pela primeira dose de cocaína não diminuíram
completamente antes da administração da segunda dose. resta
determinar se a tolerância ainda ocorre se as doses de cocaína forem espaçadas em
intervalos permitindo que as respostas à primeira dose de cocaína diminuam completamente
antes da administração de uma segunda dose. neste estudo com macacos-esquilo, a
84
FIGURA 5. Evolução temporal dos efeitos de 3,0 mg/kg de cocaína em vários grupos
de macacos. Os macacos foram divididos em dois grupos de acordo com a
subespécie (Guiana n=4, todos os “outros” n=3). Também estão representados os
resultados de Gonzalez e Byrd (1977) para 3,0 mg/kg de cocaína.
BPM=batidas/min; MM=mmHg.
85
FIGURA 8. Frequência de batimentos ectópicos após injeção IV de 3,0 mg/kg de
cocaína ou solução salina para um macaco (S-1-87). A curva de cocaína
representa a média de quatro sessões. A curva salina é uma
única sessão representativa. As barras de erro são + 1 SE.
A resposta da FC à cocaína atingiu um máximo na dose de 0,3 mg/kg. Em
contraste, a resposta da PA à cocaína continuou a aumentar com o aumento das doses até
a dose mais alta testada (3,0 mg/kg). A possível ocorrência de tal
fase de platô para a resposta do RH à cocaína também deve ser considerada ao
avaliar o possível desenvolvimento de tolerância aos efeitos do RH da cocaína em
humanos. Por motivos éticos,
não foi possível realizar um estudo sistemático de resposta à dose em humanos usando doses mais altas de
cocaína. No entanto, um
exame cuidadoso dos dados de Fischman et al. (1976) indica que tal
fase de platô para a resposta de HR, como visto em macacos-esquilo, pode ocorrer em
humanos. Também foi relatado que a tolerância aguda aos efeitos HR da
cocaína ocorre em macacos rhesus (Matsuzaki et al. 1976). A administração de
cocaína (2-4 mg/kg IV) em intervalos de 24 horas resultou em redução da FC e
respostas da frequência respiratória à cocaína, sugerindo o desenvolvimento de
tolerância aguda com duração de pelo menos 24 horas. Esses dados devem ser visualizados com cerca de
86
FIGURA 7. Alterações na FC (batimentos/min) e PA (mmHg) após
administração IV de uma dose de 0,3 mg/kg de cocaína em 5
dias consecutivos em três macacos. Os macacos foram autorizados a permanecer
livres de drogas por 10 dias antes do início deste protocolo. A cocaína foi
administrada uma vez por dia durante 5 dias consecutivos.
87
cautela, pois a FC é um parâmetro particularmente complexo de medir, pois é
suscetível a alterações devido ao controle do reflexo barorreceptor secundário aos
efeitos pressores da cocaína. Infelizmente, a PA não foi medida no estudo de
Matsuzaki e colaboradores. Em contraste, nossos experimentos com macacos-esquilo
não mostraram tal tolerância aos efeitos pressores ou taquicardíacos de
uma dose IV de cocaína de 0,3 mg/kg administrada em intervalos de 24 horas por 5
dias consecutivos (figura 7). O desenvolvimento de tolerância aos efeitos cardiovasculares
da cocaína precisa ser mais explorado usando uma gama mais ampla de doses.
CONCLUSÕES
A cocaína provoca efeitos pressores e taquicardíacos em macacos-esquilo conscientes,
e em alguns macacos doses mais altas de cocaína também causam uma bradicardia inicial
antes da taquicardia. O mecanismo dos efeitos cardiovasculares da cocaína
parece ser de natureza complexa. A estimulação do eixo neural SNC-simpato-adrenal
, ao contrário dos cães, não parece ser a principal via para induzir
os efeitos pressor e taquicardíaco da cocaína em macacos-esquilo conscientes.
Os possíveis mecanismos incluem efeitos periféricos no
sistema simpato-adrenal e/ou efeitos neuroendócrinos centrais da cocaína. Doses mais altas de
cocaína parecem provocar bradicardia por uma ação depressora direta sobre a
função de marcapasso do coração ou por reflexo barorreceptor em resposta aos
efeitos pressores da cocaína. Além disso, os dados do estudo mostram que certos animais são
mais sensíveis aos efeitos cardiotóxicos da cocaína do que outros. Não foi observado nenhum
desenvolvimento de tolerância clara
aos efeitos da administração repetida de cocaína.
No entanto, como foram estudadas doses limitadas, esta área de investigação
requer uma análise mais aprofundada.
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AUTORES
Srihari R. Tella, Ph.D.
Professor Assistente de Pesquisa
Universidade de Georgetown
3900 Reservoir Road, NW
Washington, DC 20007
Charles W. Schindler, Ph.D.
Psicólogo Pesquisador
90
Steven R. Goldberg, Ph.D.
Chefe
do Ramo de Farmacologia Pré -clínica Farmacologia
Comportamental e Laboratório de Genética
Centro de Pesquisa de Dependências
Instituto Nacional de Abuso de Drogas
P.O. Box 5180
Baltimore, MD 21224
91
Papel do Sistema Nervoso Simpático
nos Efeitos Cardiovasculares
da Cocaína
Richard A. Gillis, Lisa C. Bachenheimer, Kenneth L. Dretchen,
Hashim K. Erzouki, Yvonne M. Hernandez, Rakesh K. Jain,
Muskesh K. Jain, Fred E. Kuhn, Jack Quest e Gary L. Schaer
INTRODUÇÃO
Muitos dos efeitos cardiovasculares da cocaína têm sido atribuídos às
ações simpaticomiméticas da droga. O sistema nervoso periférico e o
cérebro têm sido estudados como locais potenciais para as ações simpaticomiméticas da
cocaína. Em termos do sistema nervoso periférico, uma das
ações importantes da cocaína é bloquear a captação de catecolaminas, como a norepinefrina, nos
terminais nervosos pós-ganglionares simpáticos, permitindo assim que
concentrações mais altas de norepinefrina interajam com o
local do receptor pós-sináptico fisiológico. Em termos do sistema nervoso central (SNC), foi
proposto que a cocaína aumenta a atividade do nervo simpático e que o local
dessa ação é no cérebro (Chiueh e Kopin 1978; Wilkerson 1988). Nosso estudo
teve três propósitos: O primeiro foi determinar se a cocaína potencializa
os efeitos neurais simpáticos no coração. Curiosamente, dados anteriores de
experimentos nos quais a cocaína foi testada em respostas cardíacas induzidas pela
estimulação do nervo simpático cardíaco geralmente indicam uma incapacidade da cocaína
em potencializar as respostas à estimulação do nervo simpático cardíaco (Pappas et
al. 1965; Johnson e Kahn 1966; Koerker e Moran 1971; Levy e
Blattberg 1976, 1978; Matsuda et al. 1980; lnoue e Zipes 1988). A segunda
foi determinar se a cocaína aumenta o fluxo simpático central. A
esse respeito, uma revisão cuidadosa de artigos publicados sobre cocaína não fornece
evidências diretas de que a cocaína estimula os centros simpáticos. A terceira foi
determinar se quaisquer alterações observadas na atividade do sistema nervoso simpático
produzidas pela cocaína contribuem para os efeitos cardiovasculares provocados pela
droga.
92
MÉTODOS
Os experimentos foram realizados em cães e gatos adultos de ambos os sexos. Os gatos foram
anestesiados com alfa-cloralose intravenosa (IV), 70 a 80 mg/kg (para
a maioria dos experimentos), ou pentobarbital sódico, 35 mg/kg IV (para os
experimentos em que a atividade neural simpática foi registrada). Os cães foram
anestesiados com tiopental sódico (25 µg/kg IV) seguido de intubação com
tubo endotraqueal com balonete. Sufentanil foi administrado como um bolus IV (2 µg/kg)
seguido por uma infusão IV contínua (1 mg/kg/h) para atingir um nível constante de
sedação durante todo o experimento. Brometo de pancurônio (0,1 mg/kg IV) foi
administrado conforme necessário para proporcionar relaxamento contínuo do músculo esquelético. Nos
experimentos com gatos
, a traqueia foi canulada e os animais foram autorizados a
respirar espontaneamente, exceto nos estudos de registro do nervo simpático em
que os gatos foram ventilados artificialmente com ar ambiente. Uma artéria e
veia femorais foram rotineiramente canuladas para medição da pressão arterial e
administração sistêmica de drogas, respectivamente. A temperatura retal foi
monitorada e mantida entre 37°C e 38°C por uma lâmpada infravermelha. Para
os experimentos de registro do nervo simpático, brometo de vecurônio foi
administrado (bolus IV inicial de 0,02 mg/kg seguido por uma infusão contínua de
0,15 mg/kg/h) para produzir paralisia do músculo esquelético: as configurações do respirador foram
ajustadas para manter o CO expirado final, entre 4,0 e 5,0 por cento (CO, monitor
[IL 200]).
Nos estudos em cães, os seguintes índices de função cardiovascular foram
medidos e/ou derivados: frequência cardíaca pela derivação II do eletrocardiograma (ECG),
pressão arterial (cateter na raiz da aorta),
fluxo sanguíneo miocárdico transmural (técnica de microesferas coloridas, Hale et al., 1988) resistência
vascular coronariana
(derivada pela divisão da pressão arterial média pelo
fluxo sanguíneo miocárdico), diâmetro do vaso coronariano epicárdico descendente anterior esquerdo (
angiografia coronariana
) e débito cardíaco (técnica de termodiluição). Os detalhes das
técnicas são descritos por Kuhn e colegas (1990).
Nos estudos com gatos, foram feitas medições da frequência cardíaca (derivações padrão dos membros
do ECG mais derivações aumentadas e uma derivação torácica para análise da frequência sinusal, alterações
do
segmento ST, alterações de condução e alterações do ritmo cardíaco) e
pressão arterial (cateter em a artéria femoral).
Em estudos com gatos em que o nervo cardioacelerador pós-ganglionar foi
estimulado eletricamente, os animais foram submetidos a vagotomia cervical bilateral
e a transecção da medula espinhal na junção atlanto-occipital para eliminar todos
os reflexos cardiovasculares.
93
A técnica de estimulação elétrica do nervo cardioacelerador pós-ganglionar
foi a mesma descrita por Aiken e Reit (1968). Para ter
acesso a esse nervo, o tórax direito foi aberto no primeiro espaço intercostal.
O gânglio estrelado e suas conexões neurais foram expostos ao
dissecar sem rodeios a gordura circundante e o tecido conjuntivo. O
nervo cardioacelerador foi dissecado e colocado em
eletrodos estimuladores bipolares. O tronco simpático contendo fibras pré-ganglionares que fazem sinapse
no
gânglio estrelado foi exposto e cortado.
A estimulação elétrica dos nervos cardioaceleradores foi aplicada com um
estimulador convencional (Grass). Impulsos de onda quadrada supramáxima de 0,5
ms de duração foram usados. A frequência de estimulação foi definida em cada
experimento para obter uma resposta da frequência cardíaca que era cerca de 40% da
resposta máxima atingível. Esse aumento foi de aproximadamente 30 a 35 batimentos/
min e foi eliciado com uma frequência de estimulação variando entre 0,5 e 3
Hz. Cada sequência de estimulação foi aplicada durante 30 a 45 segundos, uma duração
suficientemente longa para dar um efeito de estado estacionário. A base para selecionar uma resposta
máxima de 40%
e a correspondente baixa frequência de estimulação é que a
cocaína demonstrou potencializar respostas submáximas, mas não
respostas máximas induzidas pela estimulação do nervo simpático (Trendelenburg
1959). Atropina metilbrometo, 0,5 mg/kg IV, foi administrado rotineiramente a
cada animal para eliminar os efeitos que podem surgir da ativação de quaisquer
fibras colinérgicas, que foram descritas como cursando com o
nervo cardioacelerador (Juhasz-Nagy e Szentivanyi 1961).
O seguinte protocolo experimental foi usado: (1) A voltagem supramáxima foi
determinada aumentando a voltagem, mantendo a duração do impulso constante
(0,5 ms) e a frequência de estimulação (geralmente 1 a 3 Hz). A voltagem supramáxima
foi ajustada em um valor de aproximadamente 5 V em excesso da voltagem necessária
para produzir um aumento máximo na freqüência cardíaca. (2) A frequência cardíaca máxima obtida
em cada animal foi determinada aumentando a frequência de estimulação (até
20 a 25 Hz). (3) A frequência de estimulação foi então ajustada para produzir um
aumento da frequência cardíaca que foi cerca de 40 por cento do aumento máximo
atingível. (4) A estimulação elétrica foi realizada em intervalos de 6 minutos. (5)
Uma vez obtidas três a quatro respostas reprodutíveis à estimulação do nervo simpático
, a cocaína foi administrada e a estimulação do nervo simpático
foi repetida. Em alguns experimentos, a norepinefrina foi administrada
por via intravenosa. A dose escolhida foi aquela que produziria aproximadamente o
mesmo aumento na freqüência cardíaca que a estimulação do nervo simpático (isto é, na faixa
de 0,7 a 1,5 µg/kg). Novamente, três respostas reprodutíveis foram obtidas usando um
intervalo de 6 minutos entre as doses antes de testar o efeito da cocaína IV. Em todos os
casos foi calculado um valor que indicava o grau de potenciação
94
produzido pela cocaína. Este valor é designado como magnitude de potenciação
e é calculado da seguinte forma:
Magnitude de potenciação (%) = aumento
adicional da frequência cardíaca
observado acima da
resposta de controle após cocaína x 100
aumento da frequência cardíaca
observado durante o período de controle
Para fins de injeção de drogas na coluna vertebral dos gatos,
foi realizada canulação retrógrada da artéria axilar direita. A ponta da cânula
foi posicionada na bifurcação deste vaso com a artéria vertebral após a
ligadura das artérias costocervical, tireocervical e mamária interna (Van
Zwieten 1975). Durante os períodos de administração intra-arterial da droga, a
artéria vertebral foi pinçada entre a bifurcação e o coração. O grampo foi
removido após a injeção de um bolus de droga, permitindo assim o fluxo de sangue para
entregar a droga ao rombencéfalo. A cocaína foi administrada em um volume total de
0,1 mL, seguido de um flush de solução salina de 0,3 mL, o que representou o
espaço morto da cânula.
Com o objetivo de registrar a atividade do nervo simpático cardíaco Em
gatos anestesiados, o gânglio estrelado direito foi exposto por excisão das três primeiras costelas do
lado direito do esterno até a linha axilar média. O
nervo cardíaco simpático pós-ganglionar emergindo do gânglio estrelado foi dissecado
livre, seccionado distalmente e desembainhado. O nervo então foi colocado em
eletrodos bipolares de gravação de platina-irídio e coberto com óleo mineral. As descargas do nervo
simpático
foram amplificadas usando um amplificador diferencial (Tektronix) com
filtros de baixa e alta frequência ajustados em 10 e 3.000 Hz, respectivamente. O sinal amplificado
foi exibido em um osciloscópio e gravado em fita magnética.
A atividade do nervo simpático foi quantificada usando uma técnica semelhante à
empregada por Eldridge (1971). Os pulsos amplificados foram retificados pela metade e
alimentados em um conversor de tensão-frequência (Sample/Hold Integrator; BAK, Inc.), cuja
frequência de pulso de saída é proporcional à tensão aplicada. A integração
foi realizada contando os pulsos de saída de tensão para frequência. Os
pulsos de saída foram contados eletronicamente em intervalos de 10 ms. A contagem digital
, representando a atividade elétrica, foi registrada em um gravador (Gould)
após a conversão digital-analógica. Os dados foram analisados ​diretamente a partir do
traçado registrado pela média da amplitude dos picos no segmento
imediatamente anterior à administração do medicamento e comparando esse valor com a
amplitude média do pico no momento da resposta máxima do medicamento. Os efeitos da droga
foram expressos como porcentagem dos valores de controle.
95
Os valores indicados no texto são média±SEM. Para a maioria dos cálculos de dados
neste estudo, a significância estatística foi determinada pelo uso do
teste f de Student para dados pareados e pelo uso do teste de Scheffe quando
foram feitas comparações múltiplas (Steel e Torrie 1980). O critério de significância estatística foi
p<=0,05.
RESULTADOS
O foco inicial do estudo foi examinar a capacidade da cocaína de potencializar
as respostas da frequência cardíaca produzidas pela estimulação elétrica dos
nervos simpáticos pós-ganglionares. Uma dose de 0,25 mg/kg foi selecionada para o estudo, porque esta
se enquadra na faixa de doses de cocaína IV relatadas por Fischman et al
.
base (ou seja, doses de 18 a 49 mg,
equivalentes a 0,23 a 0,89 mg/kg em um sujeito de 70 kg). A Figura 1 mostra os
resultados de um experimento típico no qual uma dose única de 0,25 mg/kg de
cocaína IV foi testada quanto ao seu efeito nas respostas da frequência cardíaca produzidas pela
estimulação elétrica dos nervos aceleradores cardíacos em um gato anestesiado.
Respostas de controle cronotrópicas positivas reprodutíveis à estimulação nervosa foram
obtidas em 0 e 6 minutos antes da administração de cocaína. Foi administrado um bolus IV Injeção
de 0,25 mg/kg de cocaína; a estimulação neural foi repetida
dentro de 1 minuto após a injeção intravenosa. Como pode ser notado, foi obtida uma acentuada
potenciação da resposta cardioaceleradora evocada neuralmente
que foi máxima 1 minuto após a injeção.
Um declínio na resposta foi observado cerca de 12 minutos após a injeção e
o efeito durou cerca de 1 hora. Respostas semelhantes a esta foram observadas em
cada um dos 12 animais estudados; os dados estão resumidos na tabela 1 e indicam
que a magnitude da potencialização da estimulação do nervo cardioacelerador por
0,25 mg/kg de cocaína IV foi em média 80% acima dos valores de controle. Não foi
possível avaliar com precisão o efeito da cocaína nas
respostas pressoras evocadas neuralmente devido a variações na resposta durante os
períodos de estimulação de controle e porque o período de estimulação de 30 a 40 segundos não foi longo
suficiente para obter uma resposta da pressão arterial em estado estacionário. Os valores basais
de frequência cardíaca e pressão arterial média nos animais estudados foram
143±9 batimentos/min e 47±2 mmHg, respectivamente. A administração de cocaína sozinha
resultou em alterações máximas na frequência cardíaca e pressão arterial média de
+5±1,3 batimentos/min (p<0,05) e +11,2±4,3 mmHg (p<0,05), respectivamente.
Em seguida, estudamos o efeito de injeções IV repetidas de 0,25 mg/kg de cocaína no
aumento da frequência cardíaca induzida pela estimulação elétrica dos
nervos simpáticos cardíacos pós-ganglionares. O ímpeto para isso foi a descoberta clínica de Fischman
e colaboradores (1985) de que a taquifilaxia se desenvolve para o positivo
96
FIGURA 1. Efeito da cocaína no aumento da frequência cardíaca produzido pela
estimulação elétrica dos nervos aceleradores cardíacos em um
gato anestesiado, seccionado na medula espinhal. As respostas de controle foram obtidas em 0
e 6 minutos antes da administração de cocaína. Observe a
resposta aumentada aproximadamente 1 minuto após a cocaína (ou seja, aos 12
minutos) e a restauração da resposta normal aos 66 minutos.
As colunas representam os níveis basais (extremidade fiat) imediatamente antes da
estimulação nervosa; as pontas das setas representam o aumento máximo da frequência
cardíaca durante a estimulação do nervo acelerador.
FONTE: Jain et al. 1990, copyright 1990, Williams e Wilkins.
97
TABELA 1. Efeito da administração de cocaína nos aumentos da frequência cardíaca induzidos pela
estimulação elétrica dos nervos simpáticos cardíacos pós- gangiiônicos Aumento
adicional da FC
Aumento observado
da FC Aumento da FC Acima do Controle Magnitude da
Dose do Número de Antes da Cocaína Após a Potenciação da Resposta à Cocaína
Cocaína Animais estudados (batidas/min ) (batimentos/min) (batimentos/min)
(porcentagem)
0,25 mg/kg 12 31±2 55±2 24±2
a
80±10
a
FC=Frequência cardíaca
usando teste t de Student para dados pareados
FONTE: Jain et al . 1990, copyright 1990, Williams e Wilkins.
efeito cronotrópico da cocaína quando sujeitos humanos receberam doses IV de 16
a 40 mg da droga 1 hora após o uso de 94 mg de cocaína por via intranasal.
A Figura 2 mostra um experimento representativo em um gato anestesiado em que uma
dose IV inicial de 0,25 mg/kg de cocaína produziu o aumento esperado nas
respostas de frequência cardíaca evocadas neuralmente. Ou seja, o aumento da frequência cardíaca
provocado pela estimulação 1 minuto após a cocaína foi de 60 batimentos/min comparado com um
aumento de 36 batimentos/min antes da administração da cocaína. Quando a resposta taquicárdica
à estimulação nervosa retornou ao nível basal 2 horas depois (mais 35
batimentos/min), uma segunda dose IV de 0,25 mg/kg de cocaína foi administrada e verificou -se
que produzia uma resposta potencializadora de 50 batimentos/min que durou 30 minutos. Uma
terceira dose de cocaína produziu uma resposta potencializadora de apenas 45 batimentos/min,
sugerindo o aparecimento de taquifilaxia. Os dados obtidos de cinco desses
experimentos são mostrados na tabela 2; a magnitude da potenciação da
taquicardia evocada neuralmente foi de 66±5, 19±6 e 24±4 por cento após três
doses IV sucessivas de cocaína.
A relação entre a quantidade de cocaína administrada e a
magnitude da potenciação observada com a estimulação nervosa foi examinada
testando doses IV de cocaína na faixa de 0,0625 a 2,0 mg/kg. Os resultados
são mostrados na tabela 3. Potenciação significativa ocorreu com apenas 0,0625
mg/kg de cocaína, e aumentos lineares relacionados à dose na magnitude da
potenciação foram observados quando a dose foi dobrada para 0,125 mg/kg e
novamente para 0,25 mg /kg. No entanto, uma queda significativa na magnitude da
potenciação ocorreu quando doses maiores de cocaína (0,5 mg/kg e 2,0 mg/kg)
foram testadas. Um ponto interessante que emergiu desses
estudos de dose-resposta foi que a taquifilaxia não ocorreu com o efeito potencializador da
menor dose de cocaína testada. Um exemplo do
98
FIGURA 2. Efeito de injeções repetidas de cocaína nos aumentos da frequência cardíaca produzidos pela
estimulação elétrica dos
nervos aceleradores cardíacos em um gato anestesiado, seccionado com a coluna vertebral. As respostas de
controle foram
obtidas em 0 e 6 minutos antes da administração de cocaína. Observe a resposta aumentada
aproximadamente
1 minuto após a cocaína (ou seja, aos 12 minutos) e a restauração da resposta normal aos 132 minutos.
Observe
a ocorrência de taquifilaxia que se desenvolve em direção ao efeito intensificador de doses repetidas de
cocaína nos
aumentos da frequência cardíaca provocados pela estimulação nervosa. As colunas representam os níveis
basais (extremidade plana) imediatamente
antes da estimulação do nervo e as pontas das setas representam o aumento máximo da frequência
cardíaca durante
a estimulação do nervo acelerador.
TABELA 2. Magnitude da potenciação da
resposta de estimulação do nervo simpático produzida pela cocaína em doses repetidas de 0,25 mg/kg
(n=5) Número da
dose Aumento da FC antes do aumento da FC Cocaína (batidas/min) Após cocaína (controle)
(batidas/minuto) Aumento de FC Observado Acima da Resposta de Controle Magnitude de Potenciação
(porcentagem) 1 39±1 57±1 23± a 55±5 a 2 39±1 47±2 8±2 a,b 19±6 a,b 3 37±2 45 ±2 8±1 a,b 24+4 a,b
FC=Frequência cardíaca a p<0,05 usando o teste t de Student para dados pareados b p<0,06 quando os
dados são comparados com os dados obtidos com a Dose No. 1 usando o teste de Scheffe FONTE : Jain et
ai. 1990, copyright 1990, Williams e Wilkins o desenvolvimento da taquifilaxia com a dose de 0,0625 mg/kg é
mostrado na figura 3. Como pode ser visto, antes da primeira dose de cocaína, a estimulação nervosa
aumentou a frequência cardíaca em 35 batimentos/min. Após a primeira dose de cocaína, essa resposta foi
aumentada para 46 batimentos/min. Cerca de uma hora depois, os efeitos da estimulação nervosa foram
semelhantes à resposta original. A dose de cocaína foi repetida e produziu um aumento de 54
batimentos/min na frequência cardíaca. Estudos adicionais foram realizados para avaliar a capacidade da
cocaína (0,25 e 2,0 mg/kg IV) de potencializar os efeitos cronotrópicos positivos da norepinefrina IV. As
doses de norepinefrina utilizadas nesses estudos variaram de 0,25 a 1,4 µg/kg e foram selecionadas para
produzir respostas cronotrópicas semelhantes às obtidas com estimulação nervosa. Os resultados obtidos
são apresentados na tabela 3. Com a dose de 0,25 mg/kg de cocaína, observou-se a potencialização dos
aumentos induzidos por norepinefrina na frequência cardíaca, e a magnitude da potenciação foi semelhante
à observada com 0,25 mg/kg de cocaína testado em aumentos induzidos na frequência cardíaca.
Curiosamente, a administração de 2,0 mg/kg de cocaína a animais resultou em uma magnitude de
potencialização do aumento da frequência cardíaca induzida por norepinefrina que foi aproximadamente
quatro vezes maior do que a magnitude de potenciação observada quando 2,0 mg/kg de cocaína foi testado
em aumentos induzidos na frequência cardíaca. Para determinar o efeito da cocaína nas estruturas do SNC
que medeiam a saída do sistema nervoso simpático, três tipos de experimentos foram realizados usando 100
TABELA 3. Efeitos da administração de cocaína no aumento da frequência cardíaca induzida por estimulação
elétrica de nervos simpáticos cardíacos pós-ganglionares e por norepinefrina IV FONTE: Jain et ai. 1990,
copyright 1990, Williams e Wilkins. cães e gatos anestesiados. A primeira foi administrar cocaína na artéria
vertebral de gatos anestesiados enquanto monitorava a pressão arterial média e a frequência cardíaca. A
segunda foi administrar cocaína IV a gatos anestesiados enquanto monitorava a descarga espontânea das
fibras nervosas simpáticas cardíacas pós-ganglionares. A terceira foi comparar em cães sedados os efeitos
cardiovasculares da cocaína intravenosa àqueles provocados por uma dose equimolar de metiodeto de
cocaína (um derivado da cocaína que não atravessa a barreira hematoencefálica). A administração
intravertebral de drogas resulta em sua entrega principalmente às estruturas do rombencéfalo (Van Zwieten
1975). A injeção na artéria vertebral de 0,1, 0,3 e 1,0 mg de cocaína em gatos anestesiados resultou em
reduções na pressão arterial média de -24±7, -16±6 e -32±13 mmHg, respectivamente. As alterações
correspondentes na frequência cardíaca foram -4±1, -17±5 e -66±21 batimentos/min, respectivamente. Para
testar a possibilidade de que a cocaína injetada na artéria vertebral pudesse ter produzido hipotensão e
bradicardia ao cruzar do SNC para a circulação periférica, a maior dose (1,0 mg) foi administrada por via
intravenosa; nenhum efeito significativo na pressão arterial ou na frequência cardíaca ocorreu. 101 FIGURA 3.
Efeito da injeção repetida de cocaína no aumento da frequência cardíaca produzido pela estimulação elétrica
dos nervos aceleradores cardíacos em um gato anestesiado, seccionado na medula espinhal. As respostas
de controle foram obtidas em 0 e 6 minutos antes da administração de cocaína. Observe a resposta
aumentada aproximadamente 1 minuto após a cocaína (ou seja, aos 12 minutos). A dose de cocaína foi
repetida cerca de 77 minutos, e nenhuma evidência de taquifilaxia foi observada com a dose baixa de cocaína
testada. As colunas representam os níveis basais (extremidade plana) imediatamente antes da estimulação
do nervo e as pontas das setas representam o aumento máximo da frequência cardíaca durante a
estimulação do nervo acelerador. FONTE: Jain et al. 1990, copyright 1990, Williams e Wilkins. Evidências mais
diretas indicando um efeito inibitório da cocaína nos centros simpáticos centrais foram obtidas a partir de
cinco experimentos em gatos anestesiados nos quais a atividade do nervo simpático pós-ganglionar foi
monitorada durante a administração IV de 2 mg/kg de cocaína. A pressão arterial média e a frequência
cardíaca também foram monitoradas nesses estudos. A injeção IV de cocaína produziu uma redução
imediata na atividade do nervo simpático integrado; a redução média obtida nos cinco animais foi de 52±7
por cento (p<0,05). No entanto, não houve diminuições significativas concomitantes na pressão arterial (-7±8
mmHg) ou na frequência cardíaca (-11±10 batimentos/min). A Tabela 4 indica as respostas cardiovasculares
que foram obtidas em cães sedados quando uma dose IV de 2 mg/kg de cocaína e uma dose IV equimolar de
seu derivado quaternário, metiodeto de cocaína, foram estudadas. Ambos os compostos produziram
aumentos essencialmente semelhantes na pressão sanguínea, frequência cardíaca e débito cardíaco;
nenhum dos compostos alterou o fluxo sanguíneo coronário. As semelhanças qualitativas e quantitativas nas
respostas cardiovasculares produzidas por esses agentes, uma das quais não penetra na barreira
hematoencefálica, fornecem mais evidências contra a ação da cocaína no SNC para produzir estimulação
dos centros simpáticos. TABELA 4. Efeitos comparativos de cocaína e metiodeto de cocaína em vários
índices de função cardiovascular em cães Índices de função cardiovascular Medidos com drogas testadas e
número de animais arteriais médios estudados Frequência cardíaca experimental Pressão arterial Débito
cardíaco Sangue coronariano (mL/min/g) Condições ( batimentos/min) (mmHg) (L/min) Fluxo Cocaína (N=7)
Antes da cocaína 76±9 106±6 3,7±0,7 1,2±0,3 (2 mg/kg) Efeito máximo da cocaína 117±24 a 160±17 a 6,1±2,0
2,6±0,9 Metiodeto de cocaína (N=6) (2,65 mg/kg) Antes de metiodeto de cocaína 82±8 109± 2 3,4±0,4 0,6±0,0
Efeito máximo de metiodeto de cocaína 136±11 a 152±12 a 4,6+ 0,3 a 1,0+0,3 Valores=média±SEM a p<0,05
usando o teste t de Student para dados pareados FONTE: Kuhn et al. 1988, copyright 1988, American Heart
Association. 103 O papel dos efeitos da cocaína no sistema nervoso simpático nas respostas
cardiovasculares produzidas pela droga foi estudado usando cães e gatos anestesiados. Nos estudos em
cães, foi avaliado o efeito do bloqueio de alfa-adrenoceptor com fentolamina nas alterações circulatórias
coronárias produzidas pela cocaína IV (0,5, 1,0 e 2,0 mg/kg). Em cães controle, a maior dose IV de cocaína (2
mg/kg IV) produziu uma diminuição no diâmetro da artéria coronária descendente anterior de 19±3 por cento
(p<0,05) e um aumento na resistência vascular coronariana de 55±20 por cento (p<0,05). Os efeitos foram
observados 2 minutos após a administração de cocaína e foram acompanhados por aumentos significativos
(p<0,05) na frequência cardíaca (de 76±9 a 100+14 batimentos/min), pressão arterial média (de 106±6 a
128±10 mmHg) e débito cardíaco (de 3,7±0,7 a 5,4±1,7 L/min). As duas doses mais baixas de cocaína (0,5 e
1,0 mg/kg IV) produziram alterações semelhantes de menor magnitude. Os efeitos deletérios da cocaína (2
mg/kg IV) na circulação coronária parecem ser devidos à estimulação do alfa-adrenoceptor. Evidência para
isso foi que o pré-tratamento com fentolamina (2,5 mg/kg) preveniu o estreitamento induzido pela cocaína da
artéria coronária descendente anterior e o aumento da resistência vascular coronária. Além disso, o pré-
tratamento com fentolamina também neutralizou o efeito pressor da cocaína (Kuhn et al. 1990). Nos estudos
com gatos, o efeito do bloqueio dos adrenoceptores alfa e beta, usando fentolamina (5 mg/kg) e propranolol
(0,75 mg/kg), respectivamente, foi avaliado na pressão arterial e nas alterações de condução miocárdica
produzidas pela cocaína IV (0,25-4,0 mg/kg). Em gatos controle, essas doses de cocaína produziram
aumentos na pressão arterial e aumentos no intervalo PR e na duração do QRS do ECG (Bachenheimer et al.
1988). Doses de 2 e 4 mg/kg resultaram em defeitos de condução intraventricular, bloqueio cardíaco
secundário e terciário e contrações ventriculares prematuras isoladas (Bachenheimer et al. 1988). Os
distúrbios do ritmo e o prolongamento dos intervalos de ECG estavam relacionados com a dose
(Bachenheimer et al. 1988). Observou-se taquifilaxia ao efeito pressor da cocaína, 2 mg/kg IV. A
administração inicial desta dose aumentou a pressão arterial média em 24±6 por cento (p<0,05). Ao repetir a
dose de 2 mg/kg cinco vezes, a resposta da pressão arterial média para a quinta administração de cocaína
foi de 0±10 por cento. Além disso, a resposta pressora observada com a dose inicial de 2,0 mg/kg estava
ausente em animais pré-tratados com uma combinação de fentolamina e propranolol. De fato, 2 mg/kg de
cocaína IV, administrados após bloqueio adrenérgico, produziram uma diminuição da pressão arterial de
34±19%. Em termos do efeito da cocaína na duração do QRS, a taquifilaxia não foi observada no
prolongamento deste intervalo induzido pela cocaína (a duração do QRS aumentou +83±15 por cento com 2
mg/kg administrados como primeira dose vs. um aumento 104 de + 92±31 por cento após a administração
de uma quinta dose), e o pré-tratamento com agentes bloqueadores adrenérgicos não contrariou o
prolongamento da duração do QRS induzido pela cocaína. Em animais de controle, cocaína 2 mg/kg IV
prolongou a duração do QRS em +83±15 por cento como indicado acima. O valor correspondente após
bloqueio adrenérgico foi +156±17 por cento. DISCUSSÃO Os dados de nossos estudos fornecem as
seguintes evidências de que os efeitos simpaticomiméticos da cocaína são devidos apenas a um local de
ação periférico da droga: (1) a cocaína administrada por via intravenosa em gatos com medula espinhal
transacionada potencializa a resposta cronotrópica à estimulação do nervo simpático; (2) o metiodeto de
cocaína, um análogo quaternário da cocaína, produz efeitos cardiovasculares em cães semelhantes aos
evocados pela cocaína; (3) a cocaína não produz aumento da frequência cardíaca ou da pressão arterial após
a administração da artéria vertebral; e (4) a cocaína não aumenta a descarga do nervo simpático que ocorre
espontaneamente após a administração IV . Presumivelmente, esse efeito simpaticomimético periférico da
cocaína foi devido à ação bem conhecida desse agente em inibir a captação neuronal de norepinefrina.
Concentrando-se nesses efeitos periféricos da cocaína, o grau de potenciação foi relacionado linearmente à
dose na faixa de 0,0625 a 0,25 mg/kg e então começou a diminuir à medida que a dose foi aumentada ainda
mais. O curso de tempo para potenciação seguiu um padrão consistente, com aumento máximo na resposta
ocorrendo imediatamente após a administração de cocaína; a resposta aumentada então se dissipou
rapidamente e geralmente desapareceu dentro de 1 hora após a administração de cocaína. Taquifilaxia
desenvolvida para a potenciação induzida pela cocaína da resposta à estimulação do nervo simpático
cardíaco. Esses achados também indicam que a cocaína pode potencializar as respostas cardiovasculares à
norepinefrina injetada. A potencialização ocorreu com baixas e altas doses de cocaína testadas. Ao contrário
da situação com norepinefrina liberada neuralmente, não foi observada queda na potencialização da
norepinefrina injetada induzida por cocaína , o que sugere que a queda na resposta potencializada com
estimulação nervosa foi devido a um efeito anestésico local da cocaína. Consistentes com essa noção são
os achados de Yasuda e colaboradores (1984), que demonstram que os efeitos anestésicos locais da
cocaína se manifestam em níveis de dose cerca de 10 vezes maiores do que a dose necessária para a
inibição da norepinefrina nos terminais nervosos. Ou seja, observamos potencialização máxima com 0,25
mg/kg, e essa “potenciação” foi anulada com a dose de 2,0 mg/kg de cocaína. Em termos do papel da ação
simpaticomimética periférica da cocaína nas respostas cardiovasculares observadas com essa droga, fica
claro em nossos estudos que 105 as seguintes respostas evocadas pela cocaína são mediadas pelo sistema
nervoso simpático: (1) estreitamento do lúmen dos vasos epicárdicos coronários em cães, (2) aumento da
resistência das arteríolas coronárias em cães e (3) aumento da pressão arterial sistêmica em cães e gatos.
Todos esses efeitos foram bloqueados por agentes farmacológicos que antagonizam competitivamente a
norepinefrina nos receptores pós-sinápticos. Como a taquifilaxia foi observada com a inibição da captação
de norepinefrina induzida pela cocaína, não era inesperado que esse efeito fosse observado com o efeito
pressor da cocaína IV. Conforme apontado na seção de resultados, a administração repetida de cocaína a
gatos anestesiados resultou na diminuição dos efeitos sobre a pressão arterial. Isso contrasta com os
aumentos induzidos pela cocaína no intervalo PR e na duração do QRS do ECG. A taquifilaxia não foi
observada para este efeito (Bachenheimer et al. 1988). Com relação à ação da cocaína no SNC, observamos
apenas efeitos simpatoinibitórios sobre a pressão arterial, frequência cardíaca e descarga nervosa simpática
espontânea. Experimentos preliminares realizados em nosso laboratório em gatos não anestesiados
descerebrados também indicam um efeito da cocaína para deprimir a descarga nervosa simpática que ocorre
espontaneamente (Raczkowski et al., No prelo). Uma possível razão para esse efeito inibitório na descarga do
nervo simpático pode ser que, como na periferia, a cocaína esteja inibindo a captação de catecolaminas nos
locais do SNC que controlam o fluxo simpático. A administração central de catecolaminas é conhecida por
inibir o fluxo simpático (De Jong 1974). Assim, o bloqueio da captação de catecolaminas na periferia e no
SNC produz efeitos opostos na função do sistema nervoso simpático, predominando os efeitos
simpaticomiméticos periféricos da cocaína na administração de doses de cocaína usadas inicialmente para
fins recreativos. Como a taquifilaxia ocorre pelos efeitos simpaticomiméticos periféricos da cocaína e como
o padrão de uso dessa droga envolve a administração repetida de doses crescentes, as complicações
cardiovasculares graves associadas à cocaína podem ser decorrentes dos efeitos diretos da droga na
condução e na contratilidade cardíacas. Os efeitos simpaticomiméticos periféricos da cocaína inicialmente
podem neutralizar os efeitos deletérios diretos da cocaína na condução cardíaca (a condução é retardada) e
na força de contração (a força é diminuída). No entanto, uma vez que a taquifilaxia ocorre aos efeitos
simpaticomiméticos, os efeitos diretos no coração, aos quais a taquifilaxia não ocorre, podem prevalecer e
resultar em morte. Finalmente, neste ponto durante a administração da cocaína, a simpatoinibição central
induzida pela cocaína também se manifestaria completamente, uma vez que não seria compensada pelos
efeitos potenciadores periféricos da cocaína. Assim, uma vez que a taquifilaxia ocorre com a cocaína, os
efeitos miocárdicos diretos da droga, bem como a inibição mediada centralmente do fluxo simpático, podem
levar ao colapso cardiovascular e à morte. 106 REFERÊNCIAS AIken, JW, e Reit, E. Estimulação do gânglio
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e Dunwiddie, TV Efeitos eletrofisiológicos da cocaína no hipocampo de ratos in vitro. Neurosci Letts 45:199-
204, 1984. AGRADECIMENTO Este trabalho foi financiado pelo National Institutes of Health grant R01 DA-
05333. AUTORES Richard A. Gillis, Ph.D. Professora de Farmacologia Departamento de Farmacologia Lisa C.
Bachenheimer, MD Residente em Anestesiologia Departamento de Anestesiologia Kenneth L. Dretchen, Ph.D.
Professor de Farmacologia Departamento de Farmacologia 108 Hashim K. Erzouki, MD Yvonne M.
Hernandez, Ph.D. Instrutor de Pesquisa em Farmacologia Departamento de Farmacologia Rakesh K. Jain, MD
Fellow em Cardiologia Departamento de Medicina Faculdade de Medicina da Universidade de Georgetown
3900 Reservoir Road, NW Washington, DC 20007 Muskesh K. Jain, BS State University of New York em
Buffalo 102 Farber Hall Buffalo , NY 14214 Fred E. Kuhn, MD Professor Assistente de Medicina-Cardiologia
Departamento de Medicina Faculdade de Medicina da Universidade de Georgetown 3900 Reservoir Road, NW
Washington, DC 20007 Jack Quest, Ph.D. Chefe da Seção de Apoio Científico Divisão de Efeitos na Saúde
H7509C Agência de Proteção Ambiental 401 M Street, SW Washington, DC 20480 Gary L. Schaer, MD
Professor Assistente de Medicina— Departamento de Cardiologia de Medicina Rush-Presbyterian-St. Luke's
Medical Center Chicago, IL 60612 109 Depressão do Miocárdio Induzida por Cocaína Theodore D. Fraker Jr.,
Peter N. Temesy-Armos e R. Douglas Wilkerson INTRODUÇÃO
Os efeitos cardiovasculares da cocaína são complexos, diversos e, às vezes,
divergentes em sua atividade biológica. Como a cocaína é um anestésico local, ela
compartilha os efeitos depressores da membrana e, portanto, os efeitos inotrópicos negativos
de outros anestésicos locais (p. ex., procainamida). Ao contrário de outros agentes anestésicos locais
, no entanto, a cocaína tem a capacidade única de bloquear a recaptação neuronal de
aminas biogênicas, incluindo norepinefrina. Este último efeito leva à
estimulação adrenérgica e ativação de receptores beta cardíacos, produzindo um
estado inotrópico aumentado. Qual desses dois efeitos – o anestésico local/efeito inotrópico negativo ou
a estimulação adrenérgica/efeito inotrópico positivo – predomina em humanos após o uso recreativo de
cocaína ser desconhecido. espasmo arterial ou vasoconstrição difusa da artéria coronária . Qualquer um dos
efeitos pode resultar em função miocárdica regional deprimida indiretamente via isquemia miocárdica. Este
capítulo enfoca o inotropismo negativo causado pela cocaína em preparações musculares isoladas, em cães
sedados, mas intactos, em cães conscientes e em humanos. PREPARAÇÕES MUSCULARES ISOLADAS
Herman e Vick (1987) estudaram o efeito direto da cocaína em corações isolados de cães Langendorff
perfundidos com sangue. Doses de menos de 1 mg de cocaína injetadas diretamente em uma circulação
coronária de 500 mL produziram efeitos variáveis ​na frequência cardíaca e na força de contração. Doses de 2
a 25 mg de cocaína assim injetadas diminuíram tanto a frequência cardíaca quanto a força de contração.
Uma dose de 50 mg de cocaína resultou em parada cardíaca. Morcos e colaboradores (1988) estudaram o
efeito direto da cocaína em septos ventriculares isolados de coelhos mantidos em solução de Krebs
oxigenada. A perfusão destes septos com concentrações molares de cocaína 10 -5 , 10 -4 e 10 -3 resultou em
depressão progressivamente aumentada da tensão desenvolvida, taxa de desenvolvimento de tensão e taxa
de relaxamento da tensão. 110 O desacoplamento excitação-contração, ocorrendo em todas as doses, foi
observado em 100 por cento dos batimentos estimulados na concentração molar de 10-3 . Esses efeitos
foram rapidamente revertidos após a eliminação da cocaína. Embora esses dois relatos tenham sido
preliminares, ambos são consistentes com um efeito inotrópico negativo direto da cocaína no miocárdio.
PREPARAÇÕES PARA CÃES SEDADOS Bedotto e colegas (1988) fizeram extensos estudos em cães mestiços
durante a sedação com diazepam e hidromorfona. Esses animais foram previamente instrumentados com
cateteres de artéria pulmonar, aorta e ventrículo esquerdo . Durante uma infusão de cocaína de 0,5 mg/kg por
minuto, as variáveis ​hemodinâmicas foram medidas. A cocaína causou aumentos significativos na pressão
aórtica média e na resistência vascular sistêmica. A frequência cardíaca e a pressão da artéria pulmonar
aumentaram modestamente, mas não significativamente. Um efeito inotrópico negativo da cocaína foi
sugerido por uma queda modesta, mas não significativa, no dp/ dt do ventrículo esquerdo. Ocorreu
diminuição significativa no índice cardíaco (medido por termodiluição) e na fração de ejeção do ventrículo
esquerdo de 0,61 para 0,49 (determinado por angiografia com contraste). Os diâmetros das artérias
coronárias proximal e distal (artéria descendente anterior esquerda) permaneceram inalterados pela cocaína:
assim, parecia improvável que o efeito inotrópico negativo fosse devido a um mecanismo isquêmico. Wilson
e colaboradores (1988) estudaram oito cães anestesiados com pentobarbital, de tórax aberto, submetidos a
contraste de pressão arterial e frequência cardíaca. Grandes doses de cocaína (> 100 mg) causaram
depressão significativa de dp/dt e aumento da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. O fluxo
sanguíneo do seio coronário , o fluxo da artéria circunflexa e a diferença de oxigênio atrioventricular do
miocárdio foram medidos e não foram afetados pela cocaína. Esses dados também sugerem um efeito
depressor direto da cocaína no miocárdio. Outros dados (Hale et al. 1989) diferem um pouco dos descritos
acima. Cães anestesiados com pentobarbital foram estudados após injeção em bolus de 10 mg/kg de
cocaína; 15 minutos depois, a frequência cardíaca e o dp/dt do ventrículo esquerdo foram significativamente
reduzidos em comparação com os valores basais. O tamanho do ventrículo esquerdo (por ecocardiografia)
foi significativamente aumentado e o fluxo sanguíneo subepicárdico foi reduzido em mais de 25 por cento.
Outro grupo de animais foi estudado 3 a 5 minutos após a injeção de 10 mg/kg de cocaína. Os diâmetros
angiográficos das artérias coronárias foram reduzidos em 15±4 por cento, e o fluxo sanguíneo epicárdico
regional novamente caiu cerca de 25 por cento. Esses dados sugerem que a isquemia miocárdica causada
pela vasoconstrição da artéria coronária pode desempenhar um papel na depressão ventricular esquerda
induzida pela cocaína. CÃES CONSCIENTES Estudos sobre os efeitos da cocaína em cães conscientes foram
relatados apenas em nosso laboratório (Fraker et al. 1989). Nosso modelo usa cães mestiços 111
condicionados que são treinados para deitar silenciosamente em um suporte de malha de nylon elevado.
Este suporte permite o acesso ao tórax paraesternal direito do cão com um transdutor ecocardiográfico
enquanto o animal está deitado sobre o seu lado direito. Os animais que cooperam com o exame de eco
tornam-se os objetos de estudo. Cada animal é submetido à implantação de uma sonda de fluxo sanguíneo
coronariano Doppler (na artéria coronária circunflexa), um cateter arterial e um cateter atrial esquerdo
durante a anestesia geral. Esta técnica demonstrou preservar a inervação do leito vascular circunflexo (Knight
et al. 1987). Após um período de recuperação e treinamento de uma semana P , os animais estão prontos
para o estudo. Avaliamos a função ventricular esquerda medindo a alteração sistólica/diastólica na área da
visão do eixo curto do ventrículo médio esquerdo obtida por ecocardiografia bidimensional. Neste estudo, o
ventrículo esquerdo parece mais ou menos um donut. A circunferência do ventrículo esquerdo é dividida
quase igualmente entre a distribuição da artéria coronária circunflexa e a artéria coronária descendente
anterior esquerda. A medida da mudança na área da cavidade ventricular esquerda da sístole para a diástole
é chamada de fração de ejeção regional (isto é, meio do ventrículo esquerdo) e é aproximadamente
equivalente a uma fração de ejeção obtida pela angiografia ventricular esquerda com contraste, presumindo
que o meio do ventrículo esquerdo comporta-se de forma representativa de todo o ventrículo esquerdo. O
animal é posicionado sem sedação no suporte de tela de nylon, e o ecotransdutor é posicionado na borda
paraesternal direita abaixo do suporte. A imagem ecocardiográfica basal é gravada continuamente em fita de
vídeo. Medições simultâneas do fluxo sanguíneo da artéria circunflexa, frequência cardíaca e pressão arterial
também são registradas. Após um período de registro de linha de base estável, o animal recebe cocaína
como uma injeção de bolus no cateter atrial esquerdo. As imagens ecocardiográficas e os registros
hemodinâmicos continuam pelos próximos 10 a 15 minutos. Em doses de 1 mg/kg de cocaína (quatro cães),
muito pouco efeito na fração de ejeção regional foi observado por eco. Como esperado, a frequência cardíaca
e a pressão arterial aumentaram agudamente, atingindo um pico de 1 a 2 minutos após a cocaína. O produto
da taxa de pressão (frequência cardíaca x pressão arterial sistólica) foi aumentado em 20% em 1 minuto, e o
fluxo sanguíneo coronariano foi aumentado em 23%. Na dose de 4 mg/kg de cocaína (oito cães), as
respostas cardiovasculares foram muito diferentes. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo médio caiu
47% em 1 minuto após a cocaína. Em 10 minutos, a fração de ejeção estava apenas 15% abaixo dos valores
basais. Em 1 minuto após a cocaína, o produto taxa-pressão estava 93 % acima dos valores basais, enquanto
o fluxo sanguíneo coronariano aumentou 38 %. A resistência coronária calculada realmente aumentou,
apesar da alta demanda metabólica imposta pelo aumento dramático da frequência cardíaca e da pressão
arterial . Aos 10 minutos após a cocaína, o produto taxa-pressão ainda estava 70 112 por cento acima da
linha de base: o fluxo sanguíneo coronário estava 23 por cento acima da linha de base; no entanto, a função
ventricular esquerda havia se recuperado em grande parte. Em nenhum momento observamos
anormalidades da movimentação segmentar da parede do ventrículo esquerdo nos leitos vasculares
circunflexo ou descendente anterior. Há vários aspectos interessantes nesses dados. Em primeiro lugar, a
função ventricular esquerda global é drasticamente reduzida em cães conscientes que receberam 4 mg/kg de
cocaína , apesar da abundante evidência hemodinâmica de intensa estimulação adrenérgica. Em segundo
lugar, a depressão na função ventricular esquerda global parece ser muito transitória, pelo menos neste
modelo. Terceiro, embora haja evidência indireta de vasoconstrição coronariana após a administração de
cocaína, parece improvável que a isquemia desempenhe um papel importante na depressão da função
ventricular esquerda porque o ventrículo esquerdo se recupera rapidamente apesar dos efeitos
hemodinâmicos mais prolongados da estimulação adrenérgica. Acreditamos que a depressão direta da
membrana seja em grande parte responsável pela função miocárdica deprimida, um efeito que ocorre em
animais conscientes apesar dos altos níveis de tônus ​adrenérgico. ESTUDOS EM HUMANOS Não existem
estudos sobre o efeito depressor do miocárdio da cocaína em humanos. Embora a morte súbita tenha sido
temporariamente associada ao uso de cocaína em muitos casos relatados, uma variedade de outros
mecanismos foram propostos, incluindo infarto agudo do miocárdio (Isner et al. 1986), arritmias ventriculares
(Inoue e Zipes 1988) e depressão respiratória (Catravas et ai. 1978). Germane para uma discussão sobre
depressão miocárdica é um relato de caso único de Allred e Ewer (1981). Um homem de 36 anos desenvolveu
dispneia grave imediatamente após a injeção intravenosa de cocaína de base livre. Os exames clínico e
radiográfico foram compatíveis com edema agudo de pulmão. O paciente morreu 3 horas depois, apesar da
terapia médica vigorosa. O curso temporal dos eventos neste caso é consistente com o efeito depressor
agudo do miocárdio da cocaína observado em estudos com animais. Ainda não foi comprovado se este
efeito da cocaína desempenha um papel importante nas mortes súbitas relacionadas à cocaína.
CONCLUSÕES A cocaína causa depressão aguda, grave, mas transitória da função ventricular esquerda
global em animais de laboratório e provavelmente em humanos. Este efeito ocorre apesar da intensa
estimulação do sistema nervoso adrenérgico devido ao bloqueio da captação neuronal de norepinefrina. A
importância desse efeito naqueles pacientes que morrem subitamente após a ingestão de cocaína
permanece incerta. 113 REFERÊNCIAS Allred, RJ, e Ewer, S. Edema pulmonar fatal após uso de cocaína “base
livre” intravenosa. Ann Emerg Med 10:441-442, 1981. Bedotto, JB; Lee, RW; Lancaster, LD; Olajos, M.; e
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agudos temporariamente relacionados ao abuso de cocaína. N Engl J Med 315:1438-1443, 1986. Knight, DR;
Thomas, JX; Randell, WC; e Vatner, SF Efeitos do implante de transdutor de fluxo coronário circunflexo
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AGRADECIMENTOS Este trabalho foi apoiado pelo National Institute on Drug Abuse contract 271-87-8130 .
AUTORES Theodore D. Fraker Jr., MD Professor Associado de Medicina 114 Peter N. Temesy-Armos, MD
Associado Professor de Medicina da Divisão de Cardiologia do Departamento de Medicina R. Douglas
Wilkerson, Ph.D. Professor de Farmacologia Departamento de Farmacologia The Medical College of Ohio P.O.
Box 10008 Toledo, OH 43899 115 Prevalência de isquemia miocárdica em viciados em cocaína Koonlawee
Nademanee INTRODUÇÃO Os americanos viram o número de usuários de cocaína e doenças
cardiovasculares relacionadas à cocaína aumentar nos últimos 10 anos (Isner et al. 1986; Cregler e Mark
1986). Por volta de 1983, quando a droga se tornou prontamente disponível em uma forma mais forte, a
tendência para o abuso de cocaína prevalente aumentou acentuadamente. Alertada pelo número crescente
de jovens usuários de cocaína admitidos em salas de emergência, a comunidade médica começou a
examinar o fenômeno das síndromes isquêmicas miocárdicas relacionadas à cocaína. No passado, as
síndromes coronarianas geralmente eram limitadas a pacientes mais velhos que tinham doença arterial
coronariana, mas agora algumas pessoas mais jovens que abusam de cocaína estão apresentando sérios
distúrbios isquêmicos do miocárdio. A cocaína bloqueia a recaptação pré-sináptica de catecolaminas,
causando um aumento de norepinefrina, epinefrina e dopamina nas sinapses e na circulação (Rathke e Green
1985). Isso estimula a atividade simpática, que aumenta a frequência cardíaca, a pressão sanguínea e, por
sua vez, a demanda de oxigênio do miocárdio (Resnick et al., 1977). A cocaína também aumenta a formação
de plaquetas e trombos (Togna et al. 1985) e produz vasoconstrição coronariana e vasoespasmo
(Zimmerman et al. 1987). A partir desses efeitos farmacológicos, pode-se inferir que os dependentes que
abusam cronicamente da cocaína correm grande risco de desenvolver isquemia miocárdica ou infarto do
miocárdio e que os dependentes que possuem um substrato adoecido correm um risco ainda maior. Como a
incidência de síndromes isquêmicas em dependentes de cocaína ainda não havia sido investigada, iniciamos
um estudo prospectivo para determinar a natureza e a prevalência de isquemia miocárdica em dependentes
de cocaína. Nesta revisão, descrevemos os resultados preliminares do nosso estudo. POPULAÇÃO DE
PACIENTES O estudo utilizou 63 pacientes do sexo masculino viciados em cocaína (idade média, 34 anos)
que foram inscritos em um programa de tratamento de abuso de substâncias por 28 dias. Dos 116 63
pacientes, 62 fumavam base livre: desses, 9 também usavam a droga por via intranasal, 1 por via intravenosa
e 1 por via intravenosa e intranasal (tempo médio de uso de cocaína = 5,17 anos). Depois de dar o
consentimento informado por escrito, os indivíduos foram submetidos a testes cardíacos o mais rápido
possível após a admissão e novamente imediatamente antes da alta. ANORMALIDADES ECG Descobrimos
que os usuários crônicos de cocaína tinham uma incidência marcadamente alta de anormalidades no
eletrocardiograma (ECG) (31%), geralmente manifestando-se como anormalidades ST (14%). Quase metade
dos pacientes teve dor no peito, que diminuiu acentuadamente após a admissão no hospital. Essa dor não
era típica de angina e sua etiologia não era conhecida. Entretanto, como vários pacientes apresentaram dor
torácica na presença de alterações de ST, não se pode descartar miocardite ou sequelas de isquemia
miocárdica como causa da dor ou alterações de ST. INCIDÊNCIA DE ISQUEMIA MIOCÁRDICA:
MONITORIZAÇÃO HOLTER VS. TESTE EM ESTEIRA DE EXERCÍCIO Destes 63 pacientes, 21 dependentes
crônicos de cocaína masculinos consecutivos (idade média, 34±6 anos) foram analisados ​para determinar a
prevalência de isquemia miocárdica espontânea e induzida por exercício (Nademanee et al. 1989). A
monitorização eletrocardiográfica ambulatorial de 24 horas (Holter) seriada e o teste ergométrico foram
utilizados para detectar a incidência de isquemia miocárdica. Ambos os testes foram realizados o mais
rápido possível após a admissão e novamente imediatamente antes da alta. Todos os 21 pacientes tiveram
seu primeiro monitoramento Holter durante as primeiras 2 semanas após a admissão no programa. O
intervalo entre a última dose de cocaína e o primeiro Holter variou consideravelmente entre os pacientes ,
pois não houve controle sobre quando os pacientes optaram por entrar no estudo após a última dose de
cocaína. Das 21 fitas de Holter iniciais gravadas, 4 não puderam ser analisadas por vários motivos (por
exemplo, falha mecânica ou remoção precoce de eletrodos pelos pacientes). Dezesseis pacientes tiveram um
segundo Holter dentro de 3 a 4 semanas após a admissão, e 5 desses pacientes tiveram outro Holter 6 a 12
semanas após a admissão. Todas as fitas de Holter foram codificadas, escaneadas às cegas e misturadas
com as de 42 voluntários normais e 119 pacientes com angina (70 pacientes com angina crônica estável e 49
pacientes com angina instável). Nenhum dos voluntários (idade 28,7±3,6 anos) tinha histórico de doença
cardíaca ou fatores de risco coronariano. Uma proporção significativamente maior de pacientes viciados em
cocaína teve episódios de supradesnivelamento de ST em comparação com voluntários normais. Oito dos 21
pacientes tiveram um total de 117 de 45 episódios de elevação do segmento ST (variação=1-13 episódios por
período de 24 horas; média=5,6 episódios). A duração média por episódio foi de 57±77 minutos (variação=1-
362 minutos). Esses episódios ocorreram mesmo sem o uso de cocaína durante o Holter; a abstinência foi
verificada por testes negativos de drogas na urina. Quarenta e cinco por cento dos pacientes tiveram
alterações ST no Holter durante a primeira semana; 25 por cento tiveram alterações ST durante a segunda
semana; 28 por cento tiveram alterações ST durante a terceira semana; e 11 por cento tiveram alterações ST
durante a quarta semana. No entanto, não houve episódios isquêmicos após um período de retirada mais
longo (8 semanas) da droga. As alterações do segmento ST dos pacientes dependentes de cocaína foram
semelhantes aos episódios de supradesnivelamento do segmento ST dos pacientes com angina de
Prinzmetal. Em contraste, nenhum dos voluntários e pacientes com angina crônica estável e apenas 4% dos
pacientes com angina instável tiveram episódios de elevação de ST no Holter (cocaína vs. voluntários;
p=0,0004). Essa observação sugere que os usuários de cocaína enfrentaram um risco significativamente
maior de desenvolver alterações de ST do que os voluntários saudáveis ​(risco relativo = 16). Assim, usuários
crônicos de cocaína podem estar em risco de desenvolver isquemia miocárdica precipitada por
vasoespasmo coronariano mesmo após a interrupção do uso da droga . Apenas 1 dos 20 pacientes
dependentes de cocaína apresentou teste ergométrico positivo para isquemia. Muito poucos pacientes
viciados em cocaína apresentaram isquemia induzida pelo exercício, indicando que a maioria não
apresentava obstrução significativa da artéria coronária. Em consonância com isso, apenas 3 dos 42
voluntários apresentaram alterações de ST características de isquemia miocárdica durante o teste
ergométrico. Houve diferença significativa entre a resposta da pressão arterial de pico de exercício ao
exercício no teste ergométrico da primeira visita e a da segunda visita. O pico de pressão arterial de exercício
foi significativamente maior na primeira visita na primeira semana após a admissão e na última dose de
cocaína do que na segunda visita 3 semanas depois - apesar do fato de não haver diferença na pressão
arterial de repouso entre as duas visitas. A pressão arterial média em repouso durante a primeira e a segunda
visita foi de 115±11 e 112±11 mmHg, respectivamente, enquanto a pressão arterial de pico de exercício da
primeira e segunda visita foi de 177±22 e 185±20 mmHg, respectivamente (p<0,01 ). Esse achado sugere que
logo após a retirada da cocaína a pressão arterial do paciente pode ter aumentado (ou seja, em resposta ao
exercício) e então revertido para a linha de base após um longo período de abstinência da droga. Essas
observações sugerem que o uso crônico de cocaína pode tornar as artérias coronárias mais vulneráveis ​ao
vasoespasmo, um efeito que persiste mesmo durante a abstinência. Isso pode ocorrer porque o uso crônico
de cocaína cria um estado de deficiência de dopamina. A dopamina, um potente vasodilatador coronário,
estimula os receptores de dopamina nas artérias coronárias e inibe a liberação de norepinefrina na junção
pré-sináptica (Goldberg e Rajfer 1985). Assim, a consequente falta de dopamina poderia diminuir o limiar para
espasmo coronário e aumentar a liberação de norepinefrina. A descoberta de que os viciados em cocaína
tiveram uma resposta exagerada da pressão arterial ao exercício imediatamente após a retirada sugere que o
uso crônico de cocaína pode aumentar a sensibilidade à estimulação do receptor adrenérgico. Vários estudos
mostraram que o uso prolongado de estimulantes faz com que os receptores centrais dopaminérgicos, alfa-
adrenérgicos e beta- adrenérgicos se tornem supersensíveis (Gawin e Kleber, 1986). Esses estudos mostram
que o substrato neurofisiológico primário da abstinência da cocaína é a supersensibilidade dos receptores
inibitórios no neurônio da dopamina (autorreceptores); essa sensibilidade aumentada reduz a
neurotransmissão dopaminérgica. O uso crônico de cocaína, por causar depleção de dopamina, poderia
sensibilizar a estimulação dos receptores alfa-adrenérgicos, diminuindo assim o limiar para vasoespasmo.
RESUMO O achado de que a maioria dos pacientes jovens viciados em cocaína apresentou teste ergométrico
negativo sugere que eles não tinham doença arterial coronariana obstrutiva preexistente . Testes não
invasivos mostraram, no entanto, que esses pacientes frequentemente apresentavam uma alta incidência de
episódios de elevação do segmento ST durante as primeiras 2 semanas de retirada. O mecanismo
fisiopatológico da doença cardiovascular induzida pela cocaína ainda não é claramente compreendido, mas é
provavelmente mais complexo do que os efeitos diretos agudos da droga no sistema cardiovascular. Pode
ser complicado por flutuações na homeostase das catecolaminas e ainda mais temporalmente complicado
por ciclos de uso e abstinência de cocaína. A pesquisa sobre como o uso de cocaína altera a homeostase
das catecolaminas aumentará a compreensão da fisiopatologia da cocaína e ajudará no desenvolvimento de
tratamento farmacológico e profilático eficaz para seu abuso. REFERÊNCIAS Cregler, LL, e Mark, H.
Complicações médicas do abuso de cocaína. N Engl J Med 315:1495-1500, 1986. Gawin, FH e Kleber, HD
Sintomatologia de abstinência e diagnóstico psiquiátrico em usuários de cocaína. Arch Gen Psychiatry
43:107-113, 1986. Goldberg, LI, e Rajfer, SI Dopamina receptor: Aplicações em cardiologia clínica. Circulation
72:245-248, 1985. Isner, JM; Estes, NAM III; Thompson, PD; Costanzo-Nordin, MR; Subramanian, R.; Miller, G.;
Katsas, G.; Sweeney, K.; e Sturner, WQ Eventos cardíacos agudos temporariamente relacionados ao uso de
cocaína. N Engl J Med 315:1438-1443, 1986. 119 Nademanee, K.; Gorelick, DA; Josephson, MA; Ryan, MA;
Wilkins, JN; Robertson, HA; Mody, FV; e Intarachot, V. Isquemia miocárdica durante a abstinência de cocaína.
Ann Intern Med 111(11):878-880, 1989. Rathke, JM, e Green, NM Anestésicos locais. In: Gilman, AG;
Goodman, LS; Rall, TW; e Murad, F., eds. A Base Farmacológica da Terapêutica. 7ª edição. Nova York:
MacMillan, 1985. pp. 309-310. Resnick, RB; Kestenbaum, RS; e Schwartz, LK Efeitos sistêmicos agudos da
cocaína no homem: Um estudo controlado por vias intranasal e intravenosa. Science 195:898-898, 1977.
Togna, G.; Tempesta, E.; Togna, AR; Dolci, N.; Cebo, B.; e Caprino, L. Resposta plaquetária e biossíntese de
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cocaína em um jovem com artérias coronárias normais: Evidência de espasmo da artéria coronária
culminando em trombose. J Am Coll Cardiol 91:984-988, 1987. AGRADECIMENTOS Este trabalho foi
financiado pelo National Institutes of Health grant DA-05485-C1 e American Heart Association grant-in-aid
789G1-3. AUTOR Koonlawee Nademanee, MD Chefe da Divisão de Cardiologia do Hospital Geral de Denver
Código postal 0940 777 Bannock Street Denver, CO 80204-4507 120 Infarto do Miocárdio Induzido por
Cocaína : Observações Clínicas e Considerações Patogenéticas Jeffrey M. lsner e Saurabh K. Chokshi
conseqüências do abuso de cocaína, o relatado com mais freqüência é o infarto agudo do miocárdio
(Coleman et al. 1982; Schachne et al. 1984; Kossowsky e Lyon 1984; Pasternack et al. 1985; Howard et al.
1985; Cregler e Mark 1985; Gould et al. 1985; Wilkins et al. 1985; Weiss 1986; Simpson e Edwards 1986;
Rollinger et al. 1986; lsner et al. 1985; Mittleman e Wetli 1987; Rod e Zucker 1987; Zimmerman et al. 1987;
Smith et al . . 1987; Ascher e outros 1988; Virmani e outros 1988; Isner e Chokshi 1989). Pelo menos 58 casos
de infarto agudo do miocárdio temporariamente relacionados ao abuso de cocaína foram relatados na
literatura de língua inglesa. Os 58 indivíduos tinham idade média de 32,8 anos, variando de 19 a 44 anos; 49
eram do sexo masculino e 9 do sexo feminino, talvez um reflexo da demografia do abuso de cocaína. Apenas
3 desses 58 indivíduos eram usuários de cocaína pela primeira vez; o restante usava cocaína de forma
crônica. Foram identificadas várias vias de administração de cocaína relacionadas ao infarto agudo:
intranasal em 38, intravenosa em 17, base livre/mista em 2 e tabagismo em 1. A história de angina
preexistente ou infarto do miocárdio prévio não relacionado ao abuso de cocaína foi positiva em 18 dos os 58
indivíduos; as 40 pessoas restantes não tinham antecedentes cardíacos. Sete dos 58 (12 por cento)
indivíduos morreram como complicação do infarto agudo. Os resultados da angiografia coronária seletiva
foram relatados para 45 desses 58 pacientes. Em 31 casos foram observados defeitos de enchimento
envolvendo as principais artérias coronárias epicárdicas relacionadas ao infarto, incluindo lesões oclusivas e
estenoses focais. Defeitos de enchimento intraluminal inferidos para representar trombos intracoronários
foram documentados em 10 de 31 pacientes que receberam terapia trombolítica (estreptoquinase ou
ativador de plasminogênio tecidual) dentro de 8 horas de
início dos sintomas de infarto agudo. A terapia trombolítica foi bem sucedida em
lisar o coágulo e restabelecer a permeabilidade da artéria “culpada” em todos esses
121
casos. Em contraste, 14 de 45 pacientes (31 por cento) apresentaram
artérias coronárias epicárdicas angiograficamente normais; embora 8 desses 14
pacientes tenham sido submetidos a testes provocativos de ergonovina, todos os 8 não desenvolveram
evidência angiográfica de estreitamento coronário focal.
Em um paciente adicional estudado em nosso laboratório, a cocaína foi empregada como
agente provocador. Não foi observado estreitamento angiográfico focal após
provocação padrão com ergonovlne administrado por via intravenosa. Após
inalação nasal seriada de 1 g de cocaína, a frequência cardíaca e a pressão arterial
aumentaram: a angiografia coronária revelou espasmo arterial coronariano focal limitado
à porção mais proximal da artéria coronária direita, imediatamente distal à
ponta do cateter. Embora o espasmo induzido por cateter não possa ser descartado neste
paciente, é intrigante notar que tal espasmo focal não foi observado durante
a angiografia coronária direita antes da provocação com cocaína.
OBSERVAÇÕES PATOLÓGICAS
O achado de trombo intracoronário em casos de Infarto do miocárdio relacionado
ao uso abusivo de cocaína foi confirmado em múltiplos casos estudados em necropsia.
Descrevemos anteriormente um homem de 37 anos no qual o
infarto agudo relacionado à cocaína estava associado à oclusão trombótica da
artéria coronária descendente anterior esquerda no local de 90% da área de secção transversal
estreitada por placa aterosclerótica (Isner et al. 1985 ). Simpson e Edwards
(1996) observaram trombos plaquetários em uma ou mais artérias coronárias principais de um
usuário de cocaína de 21 anos que morreu subitamente e na necropsia foi encontrado
“áreas microfocais de fibrose ou tecido de granulação . . . interpretado como
de origem isquêmica”. Cada uma das principais artérias coronárias epicárdicas foi severamente estreitada
em 50 a 95 por cento na área transversal. Mittleman e Wetli (1987)
relataram 24 casos de morte súbita associados ao abuso de cocaína e
atribuíram a etiologia em 15 deles à cardiopatia isquêmica. Duas vítimas tinham
evidência de infarto agudo, e outras 10 tinham achados macroscópicos ou histológicos de
fibrose miocárdica. Oclusão trombótica completa de uma artéria coronária epicárdica foi observada em três
casos, enquanto hemorragia em placa
aterosclerótica foi observada em dois.
Todos os casos foram notáveis ​pela presença de
estreitamento arterial focal grave por placa aterosclerótica em pelo menos uma
artéria coronária epicárdica principal.
Virmani e colegas (1988) estudaram dois indivíduos na necropsia nos quais
havia “aterosclerose coronariana grave” e outro em que um
trombo oclusivo de plaquetas na artéria coronária descendente anterior esquerda foi
sobreposto à placa aterosclerótica que havia estreitado o lúmen nativo em
40 por cento em área de seção transversal. Da mesma forma, Stenberg e colaboradores (1989)
observaram placas ateroscleróticas subjacentes que estreitaram as artérias coronárias descendente anterior
esquerda e coronária direita em 70 e 50 por cento, respectivamente, em um
homem de 38 anos que morreu 13 horas após o início de um infarto agudo do miocárdio clinicamente
documentado. infarto. Finalmente, Dressler e colaboradores (1990) relataram uma análise quantitativa do
estreitamento arterial coronariano por placa aterosclerótica entre 22 usuários crônicos de cocaína estudados
em necropsia durante um período de 10 anos . uma artéria coronária epicárdica principal foi estreitada em
mais de 98 por cento. Em seis casos, pelo menos uma artéria foi estreitada em 78 a 95 por cento; O
estreitamento da área da seção transversal de 51 a 75 por cento foi observado em todos, exceto em quatro
casos. Em 1 desses 12 casos, o trombo intracoronário foi sobreposto à placa aterosclerótica subjacente;
neste e em outros 2 dos 12 casos, o exame do miocárdio revelou focos microscópicos de necrose. Embora
esses estudos de necropsia de usuários de cocaína cuja morte foi atribuída a uma etiologia cardiovascular
normalmente tenham revelado um estreitamento coronariano mais extenso por placa aterosclerótica do que
o sugerido pela avaliação angiográfica pré-morte desses indivíduos, certas diferenças metodológicas entre
esses vários estudos devem ser explicitadas. A primeira diferença diz respeito ao diagnóstico de infarto
agudo. A maioria dos indivíduos estudados angiograficamente teve infarto agudo do miocárdio clinicamente
documentado. Em contraste, a maioria dos indivíduos descritos na necropsia não apresentava evidência de
infarto agudo do miocárdio (áreas confluentes de necrose de coagulação) nem coronariano (trombo
intracoronário) . É possível que os indivíduos estudados na necropsia tenham morrido de etiologia não
isquêmica; alternativamente, esses indivíduos podem ter morrido antes que houvesse tempo suficiente para
que a necrose miocárdica se tornasse evidente e/ou após a lise espontânea do coágulo intracoronário. A
segunda diferença diz respeito à documentação do estreitamento arterial coronariano. É concebível que
estudos angiográficos pré-morte de pacientes com infarto relacionado à cocaína tenham subestimado (Isner
e Donaldson, 1984) o grau de estreitamento aterosclerótico subjacente comparado ao observado em estudos
de necropsia; isso é particularmente viável no que diz respeito à doença leve (menor que 50 por cento de
estreitamento da área da seção transversal). Os estudos de necropsia, por outro lado, são complicados pelo
viés inerente envolvido em selecionar apenas aqueles indivíduos nos quais o infarto relacionado à cocaína foi
fatal. Esta última observação pode ser um fator contribuinte para a sugestão de que o uso crônico de cocaína
pode acelerar o estreitamento arterial coronariano (Dressler et al. 1990). Independentemente do aspecto
quantitativo do estreitamento arterial coronariano nesses usuários de cocaína, é interessante notar que a
avaliação qualitativa do local da oclusão trombótica nesses indivíduos na necropsia não revelou evidência de
ruptura da placa, fissura da placa ou hemorragia da placa (Virmani et. 123 ai. 1988). Esses achados foram
observados rotineiramente em oclusão arterial coronária trombótica não relacionada à cocaína (Davies e
Thomas 1984). A ausência dessas características no infarto relacionado à cocaína sugere espasmo induzido
por cocaína, em vez de ruptura da placa, como um evento contribuinte na patogênese do infarto em usuários
de cocaína. Um segundo achado patológico que foi citado para apoiar o papel do espasmo no infarto
relacionado à cocaína é o aumento dos focos de necrose da banda de contração em casos de mortes
relacionadas à cocaína estudadas na necropsia (Tazelaar et al. 1987). Esse achado também é consistente
com o conceito de que o dano miocárdico resultante do abuso de cocaína pode representar a consequência
do excesso de catecolaminas induzido por cocaína, uma vez que bandas de contração já foram observadas
em associação com feocromocitoma e administração de catecolaminas exógenas. OBSERVAÇÕES
EXPERIMENTAIS Os resultados de experimentos realizados in vitro e in vivo em animais vivos e in vivo em
seres humanos dão suporte ao conceito de que a cocaína pode agir independentemente para produzir
vasoconstrição do músculo liso vascular. Experimentos in vitro realizados em nosso laboratório mostraram
que a cocaína sozinha, em concentrações de 10 -8 a 10 -3 M, produz vasoconstrição reprodutível e reversível
de anéis aórticos recém-colhidos de coelhos brancos normais da Nova Zelândia (Rongione e Isner 1989).
Nesses experimentos, a magnitude e a direção da resposta vasomotora à cocaína para aqueles espécimes
em que o endotélio foi propositalmente rompido foram semelhantes àquelas em que o endotélio foi
mostrado farmacologicamente preservado. O pré-tratamento com prazosina ou fentolamina não produziu
efeito consistente na contração induzida pela cocaína, enquanto o pré-tratamento com diltiazem inibiu
acentuadamente a contração induzida pela cocaína. Esses resultados preliminares sugeriram que o efeito
vasoconstritor da cocaína no músculo liso vascular era dependente de cálcio e independente do endotélio.
Achados semelhantes foram reproduzidos em segmentos de anel de artérias humanas, incluindo artérias
coronárias, recém-colhidas no momento do transplante cardíaco, e artérias umbilicais obtidas no momento
da cesariana . Em artérias coronárias humanas não ateroscleróticas e ateroscleróticas, observou-se
vasoconstrição em resposta a concentrações de cocaína variando de 10-9 a 10-3 M (Chokshi et al. 1990). O
início da contração apareceu após um atraso variando de 10 segundos a 6 minutos e aumentou até atingir
um platô em 30 minutos. A magnitude da vasoconstrição induzida em segmentos arteriais coronarianos
estreitados em mais de 50% na área de secção transversal pela placa aterosclerótica foi significativamente
menor do que a observada em anéis estreitados em menos de 50% em todas as concentrações de cocaína.
Além das diferenças quantitativas, duas características qualitativas eram típicas de segmentos arteriais
coronarianos estreitados em mais de 50% na área transversal após a exposição à cocaína: A taxa de
aumento da tensão foi mais lenta e o tempo necessário para atingir o platô foi prolongado. A resposta dos
segmentos da artéria umbilical humana expostos à cocaína foi semelhante à observada para as artérias
coronárias humanas não ateroscleróticas (Isner e Chokshi 1989). A descoberta de que a cocaína sozinha (ou
seja, sem pré-tratamento farmacológico ) aumenta a tensão nos segmentos arteriais umbilicais humanos é
intrigante, uma vez que os segmentos da artéria umbilical humana são desprovidos de inervação simpática.
Da mesma forma, o pré-tratamento com os bloqueadores alfa fentolamina e prazosina não teve efeito
consistente na vasoconstrição induzida pela cocaína nessas preparações, enquanto o pré-tratamento com o
bloqueador dos canais de cálcio diltiazem inibiu marcadamente a vasoconstrição induzida pela cocaína.
Esses achados contradizem o conceito tradicional de que os efeitos da cocaína no músculo liso vascular são
o único resultado da potencialização da resposta às catecolaminas endógenas. Embora os experimentos in
vitro acima tenham confirmado o efeito vasoconstritor da cocaína sozinha em artérias de tamanho médio, a
evidência direta de vasoconstrição induzida por cocaína no nível arteriolar foi relatada por Vitullo e colegas
(1989) usando corações de ratos isolados perfundidos com cocaína. O exame ultraestrutural revelou
integridade endotelial preservada nas arteríolas constritas. A evidência morfológica de constrição foi apoiada
por dados obtidos de preparações de coração de Langendorff nas quais a cocaína reduziu o fluxo miocárdico
sob condições de pressão constante. Consistente com o trabalho in vitro citado acima, o espasmo induzido
pela cocaína foi prevenido pelo pré-tratamento com bloqueadores dos canais de cálcio, mas não com
antagonistas alfa-adrenérgicos (Stenberg et al. 1989). Relatórios preliminares de experiências com animais
vivos indicam que algumas destas observações in vitro podem ser reproduzidas in vivo. Kuhn e
colaboradores (1989), por exemplo, documentaram a vasoconstrição dose-dependente da artéria coronária
descendente anterior esquerda em cães anestesiados que receberam doses incrementais de cocaína.
Estudos realizados em nosso laboratório demonstraram que a administração intra-arterial de cocaína em
microssuínos com lesões ateroscleróticas não oclusivas induzidas experimentalmente (Shimokawa et al.
1983) produziu intensa vasoconstrição (Isner e Chokshi 1989). Tais achados constituem evidência inferencial
adicional de que o mecanismo de vasoconstrição induzida por cocaína é independente de alfa-adrenérgicos,
uma vez que a provocação de espasmo neste modelo é realizada rotineiramente com histamina, mas não
ocorre após a administração de norepinefrina. Achados semelhantes foram relatados por 125 Egashira e
colaboradores (1990) em artérias coronárias de minissuínos após administração de cocaína intravenosa em
bolus (1-10 mg/kg). Com 10 mg/kg, o diâmetro da artéria coronária diminuiu quase 40% e a velocidade do
fluxo coronário diminuiu 32%, apesar de um aumento de 60% no produto taxa-pressão. Neste modelo, o pré-
tratamento com prazosina (0,1 mg/kg) produziu atenuação da vasoconstrição coronária induzida pela
cocaína. Estudos de seres humanos realizados de forma não invasiva também suportam a hipótese de que a
cocaína pode alterar a reatividade coronária. Nademanee e colaboradores (1989) realizaram monitoramento
eletrocardiográfico ambulatorial de 21 usuários de cocaína do sexo masculino logo após a admissão em um
programa de tratamento de abuso de substâncias de 28 dias. Oito dos 21 pacientes com dependência de
cocaína apresentaram episódios frequentes de supradesnivelamento de ST durante o Holter; estes episódios
ocorreram quase exclusivamente durante as primeiras 2 semanas de abstinência. Dos 20 pacientes com
cocaína que realizaram teste ergométrico, apenas 1 teve teste positivo para isquemia. Talvez a evidência
mais intrigante da vasoconstrição induzida pela cocaína consista em observações feitas diretamente em
pacientes humanos no momento da arteriografia coronária. Evidência angiográfica de espasmo na artéria
coronária subjacente ao local do infarto agudo do miocárdio relacionado à cocaína foi documentada em pelo
menos dois relatos de casos anteriores (Zimmerman et al. 1987; Ascher et al. 1988). Em pelo menos oito
outros pacientes, um estudo provocativo com ergonovina foi realizado no momento da arteriografia
diagnóstica e foi interpretado como negativo em todos os oito casos, implicando que uma predisposição
inerente a ataques espontâneos de espasmo coronariano não é uma característica nem um pré-requisito para
infarto relacionado à cocaína. Mais recentemente, Lange e colaboradores quantificaram o grau de
vasoconstrição observado nas artérias coronárias epicárdicas humanas no momento do cateterismo
cardíaco diagnóstico (Lange et al. 1989). Entre 45 indivíduos submetidos a arteriografia coronária de rotina, 2
mg/kg de cloridrato de cocaína a 10 por cento administrado por via intranasal produziu uma redução de 8 a
12 por cento no diâmetro luminal angiográfico da artéria coronária esquerda. Correspondentemente, o fluxo
sanguíneo do seio coronário caiu 17%, enquanto a resistência vascular coronária calculada aumentou quase
um terço. Essas alterações foram observadas apesar do aumento da demanda miocárdica de oxigênio,
evidenciado pelo aumento do produto taxa-pressão. Embora a magnitude da vasoconstrição epicárdica
observada tenha sido leve e difusa, é concebível que doses maiores de cocaína, particularmente em
indivíduos com história de evento isquêmico induzido por cocaína, possam ter induzido uma resposta mais
dramática. Como a redução observada no diâmetro da artéria coronária extramural foi modesta, Lange e
colaboradores atribuíram o aumento da resistência à vasoconstrição dos vasos coronários intramurais.
Fentolamina, um bloqueador alfa-adrenérgico, foi 128 encontrado para obviar os efeitos vasoativos da
cocaína, em contraste com os dados animais in vitro e in vivo citados acima. Embora os dados citados acima
sejam consistentes com a hipótese de espasmo induzido por cocaína, persiste a possibilidade de o infarto do
miocárdio induzido por cocaína ser multifatorial. A cocaína demonstrou in vitro aumentar a resposta das
plaquetas ao ácido araquidônico, levando ao aumento da produção de tromboxano e agregação plaquetária
(Togna et al. 1985). A possibilidade de efeitos pró-coagulantes induzidos pela cocaína recentemente foi
sugerida clinicamente pelo achado de depleção combinada de proteína C e antitrombln III em um indivíduo
com trombose arterial relacionada à cocaína (Chokshi et al., submetido para publicação). Após a
descontinuação do uso de cocaína, as tromboses foram resolvidas e os níveis de anticoagulantes voltaram
ao normal. Da mesma forma, Lisse e colegas (1989) relataram uma alta prevalência de trombose venosa
profunda nos membros superiores ( síndrome de Paget-Schroetter) entre usuários de cocaína. Enquanto a
tromboflebite superficial é uma consequência reconhecida do abuso de cocaína intravenosa, a trombose
venosa profunda não é; a aparente associação sugere que o papel da cocaína pode ser de natureza
trombótica. Assim, a trombose in situ resultante dos efeitos pró-coagulantes induzidos pela cocaína pode
representar uma base alternativa para o infarto agudo em pacientes com artérias coronárias previamente
normais. RESUMO Os dados clínicos e experimentais publicados até o momento sugerem vários
mecanismos possíveis pelos quais a cocaína pode resultar em infarto agudo do miocárdio. Em indivíduos
com estreitamento arterial coronariano de alto grau preexistente, o infarto agudo do miocárdio pode resultar
de um aumento na demanda de oxigênio do miocárdio associado ao aumento induzido pela cocaína no
produto taxa-pressão. Em outros indivíduos sem obstrução aterosclerótica subjacente, a oclusão coronariana
pode ser devido a espasmo, trombo ou ambos. Com relação ao espasmo, os achados clínicos são em grande
parte circunstanciais, e o locus da vasoconstrição induzida pela cocaína permanece especulativo. Embora
alguns achados clínicos e experimentais suportem a hipótese de que o espasmo envolve vasos epicárdicos
de tamanho médio, outros dados sugerem vasoconstrição intramural. A vasoconstrição intramural difusa não
é consistente com relatos de infarto segmentar discreto. Enquanto alguns dados in vivo sugerem que esses
efeitos são mediados por alfa, outros dados in vitro sugerem o contrário. O achado de vasoconstrição
induzida por cocaína em segmentos de artéria umbilical humana (não inervada) sugere que a presença ou
ausência de inervação intacta não é suficiente para explicar os dados discrepantes envolvendo a
possibilidade de efeitos alfa-mediados. Finalmente, a contribuição de um efeito trombótico primário da
cocaína não foi excluída. 127 REFERÊNCIAS Ascher, EK; Stauffer, JC; e Gaasch, WH Espasmo da artéria
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AGRADECIMENTOS Este trabalho foi parcialmente financiado pela bolsa HL-40518 do National Heart, Lung,
and Blood Institute e do Women's Aid for Heart Research e foi realizado durante o Dr. O mandato de Chokshi
como membro da American Heart Association Massachusetts Affiliate, Needham, MA. AUTOR Jeffrey M.
Isner, MD Professor de Medicina e Patologia St. Elizabeth's Hospital Tufts University School of Medicine 738
Cambridge Street Boston, MA 02135 Saurabh K. Chokshi, MD Cardiologista praticante Brandon Clínica de
Cardiologia 320 Oakville Drive Brandon, FL 33511 130 Efeitos eletrofisiológicos cardíacos da cocaína em
modelos animais Peter N. Temesy-Arnos, Theodore D. Fraker, Jr., e R. Douglas Wilkerson INTRODUÇÃO O
mecanismo fisiopatológico da morte relacionada à cocaína é incerto. Alguns relatos de casos clínicos que
associam arritmias cardíacas específicas ao abuso de cocaína incluem assistolia (Nanji e Filipenko 1984),
ritmo idioventricular acelerado (Benchimol et al. 1978; Jonsson et al. 1983), uma taquicardia de complexo
amplo a 136 batimentos por minuto (Isner et al. 1986), taquicardia ventricular não sustentada no cenário de
infarto agudo do miocárdio (Isner et al. 1986), taquicardia supraventricular (Boag e Havard 1985) e
taquicardia recíproca no cenário da síndrome de Wolff-Parkinson-White (Chokshi et al. ai. 1989). Destes,
apenas o paciente com assistolia não sobreviveu. Portanto, embora se suponha que a arritmia cardíaca seja
frequentemente a causa imediata de morte súbita relacionada à cocaína, tanto o tipo quanto o mecanismo de
possíveis arritmias permanecem desconhecidos. O objetivo deste capítulo, portanto, é examinar as arritmias
relacionadas à cocaína conhecidas e as respostas eletrofisiológicas cardíacas em modelos animais e revisar
possíveis mecanismos teóricos para arritmias letais. AÇÕES DIRETAS DA COCAÍNA NA ELETROFISIOLOGIA
CELULAR Estudos in vitro da ação direta da cocaína na eletrofisiologia celular foram realizados por
Weidmann (1955), que examinou as ações da cocaína nas fibras de Purkinje de bezerros e ovelhas. Ele
observou uma redução do potencial de membrana de repouso e uma diminuição da amplitude e uma
diminuição na subida rápida do potencial de ação com cocaína. Esses resultados estão associados à
diminuição da condução. Weidmann também observou que a atividade espontânea do potencial de ação
cessou. Recentemente, Przywara e Dambach (1989) estenderam essas
observações em tecidos atriais e ventriculares de coelho. Esses pesquisadores também
demonstraram que a cocaína deprimiu o rápido aumento dos potenciais de ação. Também foi observado um
aumento na duração do potencial de ação e no período refratário efetivo de
131
tecidos atriais e ventriculares; no entanto, o efeito foi mais
profundo nos tecidos atriais, Przywara e Dambach também demonstraram uma
diminuição da frequência sinusal. Eles concluíram que os efeitos diretos da cocaína são
característicos das ações dos agentes antiarrítmicos Classe I (anestésicos locais).
EFEITOS ELETROFISIOLÓGICOS IN VIVO DA COCAÍNA
A maioria das informações atuais sobre os efeitos eletrofisiológicos in vivo da
cocaína até o momento vem de breves relatórios preliminares, que estão resumidos na
tabela 1. Embora o efeito da cocaína na frequência cardíaca seja diferente em vários estudos, essas
variações podem ser explicadas pela dose de cocaína utilizada, pela breve duração da
ação e pela presença ou ausência de anestesia. Nossos resultados indicam que a
cocaína tem um aumento breve e dose-dependente da freqüência cardíaca no
animal consciente (Temesy-Armos et al. 1989a). A desaceleração da velocidade de condução no
ventrículo e no átrio foi demonstrada por nós e vários outros
pesquisadores (Schwartz et al. 1989a; Kanter et al. 1988; Temesy-Armos et al.
1989a). Kabas e colaboradores (1989) demonstraram diminuição da
velocidade de condução no sistema His-Purkinje em 3 e 5 mg/kg, enquanto Tracy e colaboradores
(1989), usando uma dose menor de cocaína (2 mg/kg), observaram diminuição da
velocidade de condução em no nodo atrioventricular (AV) e no sistema His-Purkinje somente
após ambos os membros do sistema nervoso autônomo terem sido
bloqueados farmacologicamente por propranolol e propantelina. Também demonstramos
o aumento induzido pela cocaína no período refratário efetivo atrial (Temesy-Armos
et al. 1989a). No entanto, o efeito da cocaína no período refratário efetivo ventricular
difere em vários estudos como mostrado na tabela 1 (Schwartz et al.
1989b; Kanter et al. 1988; Tracy et al. 1989; Temesy-Armos et al. 1989a).
Os resultados acima sugerem que a cocaína tem efeitos dose-dependentes que podem ser
explicados pela ação conhecida da cocaína para aumentar o tônus ​simpático
(Ritchie e Greene 1990) ou pela ação antiarrítmica da classe I da cocaína
. no tônus ​simpático
, enquanto os efeitos sobre a velocidade de condução e o
período refratário efetivo atrial são provavelmente devidos aos efeitos anestésicos locais da cocaína. Os
efeitos variáveis ​no período refratário efetivo ventricular podem ser devidos às
ações opostas de aumento do tônus ​simpático e da atividade anestésica local.
A entrada simpática, que tende a encurtar o período refratário efetivo, tem um
efeito maior no ventrículo do que no átrio (Wit et al. 1975). A cocaína
causa menos alongamento do período refratário efetivo no ventrículo do que no
átrio (Przywara e Dambach 1989). Assim, os resultados variáveis ​da cocaína
no período refratário efetivo ventricular podem ser explicados pelo
aporte relativo dessas ações opostas.
132
TABELA 1. Relatórios preliminares sobre os efeitos eletrofisiológicos in vivo da cocaína
ARRITMIAS INDUZIDAS POR COCAÍNA EM MODELOS ANIMAIS
Dois estudos sugerem que uma dose extremamente grande de cocaína pode produzir
arritmias em poucos minutos após a infusão de cocaína. Em um relatório preliminar,
Kanter e colaboradores (1988), usando um bolus de
cocaína intravenosa (IV) de 10 ou 15 mg/kg seguido por uma infusão de 0,096 ou 0,114 mg/kg/min em
cães anestesiados, relataram taquicardia ventricular em 5 dos 19 cães, bloqueio AV em 3 de 19 cães
e bloqueio sinoatrial em 3 de 19 cães dentro de 2 minutos do bolus. Schwartz e
colaboradores (1989a) relataram uma taquicardia de complexo amplo em um
cão anestesiado, começando 10 segundos após um bolus de cocaína IV de 8,4 mg/kg ter sido adicionado a
uma infusão prévia de 13,8 mg/kg. Eles também relataram um ritmo idioventricular lento
minutos após um bolus de cocaína de 37,7 mg/kg adicionado a uma
infusão anterior de 40 mg/kg em um cão anestesiado.
Doses mais baixas não demonstraram produzir tais arritmias precoces, a menos que uma
segunda intervenção concomitante esteja presente. Ruben e Morris (1952)
demonstraram que a combinação de cocaína e epinefrina poderia produzir
fibrilação ventricular em cães conscientes e inconscientes. Billman e Hoskins
(1988) relataram que a cocaína poderia produzir fibrilação ventricular em
cães conscientes no contexto de oclusão coronariana aguda e exercício. lnoue e Zipes
(1988) mostraram que a cocaína produz taquicardia ventricular em cães com infarto agudo
do miocárdio que também receberam norepinefrina IV.
Nosso estudo recente em cães mostrou arritmias cardíacas tardias após
cocaína, registradas em eletrocardiogramas contínuos de longa duração (Holter)
(Temesy-Armos et al. 1989b).
Doze cães conscientes tiveram registros eletrocardiográficos ambulatórios contínuos de 26 horas realizados
antes da
cocaína e após a cocaína IV a 4 mg/kg. Dos 10 cães que não apresentaram
taquicardia ventricular no registro inicial, 5 desenvolveram
taquicardia ventricular após a cocaína, que apareceu 5,7±4,6 horas após a
administração da cocaína. Dois destes 5 cães desenvolveram arritmias letais: um
deles foi uma taquicardia ventricular a 300 batimentos por minuto evoluindo para
fibrilação ventricular e o outro foi uma bradicardia sinusal evoluindo para
assistolia.
POSSÍVEIS MECANISMOS DE
ARRITMIAS LETAL INDUZIDAS POR COCAÍNA
A morte súbita associada à cocaína pode ser devida a múltiplas arritmias, incluindo
assistolia e fibrilação ventricular. Alguns relatórios preliminares sugerem que
pode haver várias fases após a cocaína em que podem aparecer arritmias letais: arritmias
“precoces” relacionadas a grandes doses e, muito mais tarde, arritmias que podem
ocorrer com doses menores. Atualmente, o mecanismo das
arritmias relacionadas à cocaína é incerto. Com base em observações eletrofisiológicas,
134
os seguintes mecanismos teóricos parecem plausíveis. A assistolia pode ser devido ao
efeito antiarrítmico da classe I da cocaína, que resulta em diminuição da automaticidade
e diminuição da velocidade de condução. Esse efeito anestésico local da cocaína
também pode resultar em um profundo efeito inotrópico negativo (Fraker et al. 1990),
que pode levar à parada cardíaca. Outros mecanismos teóricos para diminuição da
automaticidade e condução incluem um aumento no tônus ​parassimpático
mediado por isquemia para o ventrículo esquerdo ínfero-posterior (Thames et al. 1978)
e uma resposta de hipertensão mediada por cocaína (Wilkerson 1988; Flschman et
al. 1976; Javaid et al., 1978; Foltin et ai., 1988).
As taquiarritmias ventriculares podem ser devidas à reentrada, iniciação anormal do Impulso
ou ambos. A reentrada pode ser mediada por aumento do tônus ​simpático ou
atividade antiarrítmica Tipo I (Han e Moe 1964; Rosen e Wit 1987). A iniciação anormal
do impulso, incluindo a automaticidade desencadeada, também pode ser mediada pelo
aumento do tônus ​simpático (Wit et al. 1975) ou por agentes com
atividade antiarrítmica Tipo I (Rosen e Wit 1987). Além disso, uma alteração no
substrato miocárdico, como isquemia (Han e Moe 1964; Wellens 1975) ou
miocardite (Vignola et al. 1984), poderia predispor à reentrada e taquiarritmias ventriculares
.
CONCLUSÕES
As respostas eletrofisiológicas à cocaína observadas em modelos animais
podem ser explicadas pelas ações opostas da cocaína de aumentar o tônus ​simpático
e sua atividade antiarrítmica Tipo I. Relatos preliminares de modelos animais
sugerem que a morte súbita relacionada à cocaína pode ser devido a múltiplas arritmias,
incluindo assistolia e fibrilação ventricular. O mecanismo para tais
arritmias letais é incerto; no entanto, eles podem ser devidos a um aumento mediado pela cocaína (1)
no tônus ​simpático, (2) atividade antiarrítmica tipo I, (3) alteração no
substrato miocárdico ou (4) uma combinação dessas ações da cocaína.
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AGRADECIMENTOS
Este trabalho foi financiado pelo National Institute on Drug Abuse contract
271-87-8130.
AUTORES
Peter N. Temesy-Armos, MD
Professor Associado de Medicina
137
Theodore D. Fraker, Jr., MD
Professor Associado de Medicina da
Divisão de Cardiologia
do Departamento de Medicina
Ft. Douglas Wilkerson, Ph.D.
Professor do
Departamento de Farmacologia
da Faculdade de Medicina de Farmacologia de Ohio
P.O. Box 10008
Toledo, OH 43699-0008
138
Efeitos da Cocaína na Manipulação de Cálcio Intracelular no Músculo Liso
Cardíaco e Vascular Cynthia L. Perreault, Kathleen G. Morgan e James P. Morgan INTRODUÇÃO O objetivo
desses estudos foi testar a hipótese de que o O principal efeito da toxicidade cardiovascular da cocaína deve-
se às alterações induzidas pela droga na manipulação do cálcio intracelular ([Ca 2+ ] 1 ). Esta hipótese é
razoável porque o cálcio é um importante segundo mensageiro para o acoplamento excitação-contração do
coração e dos vasos sanguíneos (Ruegg 1988; Morgan e Morgan 1984a). O acoplamento excitação-
contração em qualquer tipo de músculo pode ser delineado pelo processo mostrado na figura 1. O Ca2 +
pode entrar no citoplasma a partir do líquido extracelular ou dos estoques intracelulares. Acredita-se que a
entrada de Ca 2+ do líquido extracelular desempenhe um papel maior em relação às contrações individuais
no músculo liso do que no músculo cardíaco. No músculo cardíaco e liso, o Ca 2+ pode entrar na célula por
meio de um potencial de ação mediado pelo cálcio; no músculo liso vascular, os canais operados por
receptores que estão associados com pouca ou nenhuma alteração no potencial de membrana também
desempenham um papel. Acredita-se que o Ca 2+ seja extrudado da célula por bombas de cálcio
dependentes de adenosina trifosfato (ATP) ou pelo trocador de Na+-Ca 2+ . Um aumento na [Ca 2+ ] atua nas
proteínas reguladoras para causar a contração dos miofilamentos. No músculo cardíaco, as proteínas
reguladoras (o complexo troponina) servem para restringir as moléculas de actina e miosina de suas
tendências naturais para formar pontes cruzadas e dividir o ATP; a função do Ca 2+ é remover essa inibição.
Quando [Ca 2+ ] cai para os níveis de repouso, a inibição é restaurada e o músculo relaxa. No músculo liso, a
situação parece ser bem diferente. Quando isoladas e purificadas, a actina e a miosina do músculo liso têm
pouca tendência a formar pontes cruzadas ou a dividir o ATP - elas estão em estado inativo. A função das
proteínas reguladoras do músculo liso parece ser ativar os miofilamentos, e a função do Ca 2+ é ativar esse
processo de ativação. Isso ocorre por meio da ativação mediada por cálcio da enzima, quinase de cadeia leve
de miosina, que por sua vez medeia a fosforilação das cadeias leves de miosina (mostrada como via de
desenvolvimento de força na figura 2). A forma fosforilada da miosina é ativa e o 139 pode então se
combinar com a actina para dividir o ATP e sofrer um ciclo de ponte cruzada. Se Ca 2+ deve estar presente
durante a ciclagem de pontes cruzadas de miosina fosforilada permanece controverso. No entanto, está claro
que o Ca 2+ é essencial para iniciar a contração do músculo liso cardíaco e vascular na maioria das
condições. FIGURA 1. Esquema simplificado de acoplamento excitação-contração no músculo liso cardíaco e
vascular FONTE: Morgan e Morgan 1984a, copyright 1984, American Journal of Medicine. Também parece
haver um segundo mecanismo para alterar o estado contrátil do músculo liso cardíaco e vascular que é
independente das mudanças na [Ca2 + ], (Endoh e Blinks 1988; Morgan et al. 1988; Bradley e Morgan 1987).
Sob a influência de algumas drogas e durante certos estados fisiopatológicos, a relação Ca 2+ -força pode
ser alterada de modo que um determinado nível de [Ca 2+ ] produza menos ou mais força por unidade de área
de seção transversal do que seria esperado sob condições de controle. Essa alteração reflete uma alteração
na 140 FIGURA 2. Mecanismos de desenvolvimento e manutenção de força no músculo liso vascular FONTE:
Morgan et al. 1988, copyright 1988, New York Academy of Sciences, miofilamento Ca2 + responsividade. Tal
alteração pode ser produzida no músculo cardíaco por drogas como cafeína ou sulmazol, que aumentam a
sensibilidade do miofilamento ao Ca 2+ , e por hipóxia, isquemia e catecolaminas, que diminuem a
responsividade do miofilamento ao Ca 2+ . A resposta 2+ pode ser produzida por certos ésteres de forbol
(Jiang e Morgan 1987, 1989) e pela prostaglandina F2a , que pode ativar a via da proteína quinase-C
(mostrada como via de manutenção da força na figura 2). Com base nas informações apresentadas acima, o
mecanismo celular de qualquer droga que afete o estado inotrópico do músculo cardíaco ou o tônus ​do
músculo liso vascular deve ser considerado em termos de suas ações em (1) níveis intracelulares de Ca 2+ e
(2 ) responsividade do miofilamento ao Ca 2+ . Os efeitos da cocaína nestes dois mecanismos foram
avaliados em tecidos cardíacos e vasculares de mamíferos , conforme descrito abaixo. 141 MÉTODOS
Experimentos do músculo cardíaco Tiras de átrio esquerdo e direito foram excisadas do coração de furões
machos adultos sob anestesia com clorofórmio. Os métodos de preparação e instrumentação usados ​nesses
estudos foram descritos em detalhes em outros lugares (Morgan et al. 1988; Bradley e Morgan 1987; Jiang e
Morgan 1987, 1989; Blinks 1966; Kihara e Morgan 1989; MacKinnon et al. 1988). Após a remoção dos
corações, os músculos foram mantidos em uma solução salina fisiológica a 30°C e estimulados a se contrair
em intervalos de 3 segundos com pulsos de 5 ms de duração. A menos que especificado de outra forma, a
tensão limite (ou seja, 10 por cento acima da tensão limite, que normalmente é de cerca de 1 volt) foi usada
para estimular os músculos; em algumas circunstâncias, a estimulação de campo supralimiar foi usada para
maximizar a liberação de catecolaminas das terminações nervosas adrenérgicas (Blinks 1966). Foi permitido
um período inicial de equilíbrio da hora P durante o qual os músculos foram gradualmente esticados até o
comprimento onde a força isométrica máxima se desenvolveu. Em um grupo de músculos, as relações
cumulativas de concentração-resposta para norepinefrina e cálcio foram determinadas na presença de 10 -5
M de cocaína. Em um segundo grupo de músculos, a proteína bioluminescente aequorina foi carregada por
uma abordagem química descrita em detalhes em outro lugar (Kihara e Morgan 1989; MacKinnon et al.
1988). Os sinais de luz foram registrados com um fotomultiplicador por meio de um aparelho coletor de luz
com o desenho descrito por Blinks (1982). Um terceiro grupo de músculos foi submetido a frequências
crescentes de pulsos de campo antes e depois da adição de 10 -5 M de cocaína ao meio de banho.
Preparações do músculo liso vascular Segmentos da artéria coronária descendente anterior esquerda foram
removidos dos corações de suínos que haviam sido anestesiados com pentobarbitai antes da excisão
cardíaca e colocados em um banho de órgãos contendo solução salina fisiológica a 37,5°C como descrito
anteriormente (Bradley e Morgan 1987; Morgan e Morgan 1984b, 1984c). Em cada experiência de músculo
liso, a tira foi esticada até o comprimento em que a tensão isométrica máxima se desenvolveu conforme
indicado pela resposta contrátil à despolarização com 60 mM de KCI. A superfície luminal de cada segmento
foi esfregada com um polidor de borracha para remover o endotélio. A falta de um endotélio funcional nestas
preparações foi indicada por uma resposta constritora ao carbacol. Os segmentos foram então carregados
com aequorina, o indicador bioluminescente de Ca2 + , por um método previamente descrito (Morgan et al.
1988; Bradley e Morgan 1987; Jiang e Morgan 1987, 1989). 142 Fármacos e Produtos Químicos É possível
que os fármacos interajam diretamente com a aequorina e modifiquem a reação luminescente ou a
sensibilidade da aequorina ao Ca 2+ . Portanto, o potencial de interação de cocaína e aequorina foi testado in
vitro usando o método básico e dispositivo de calibração descrito por Endoh e Blinks (1988). Após iniciar a
reação de luminescência da aequorina com Ca 2+ , cocaína in vitro foi adicionada à pipeta de reação; a droga
não teve efeito na reação de luminescência até que concentrações superiores a 10-4 M fossem alcançadas.
Nestas concentrações, a combinação de cocaína mais aequorina pareceu diminuir a emissão de luz. Pico de
tensão, pico de luz e tempos de relaxamento foram comparados pelo teste t de Student e testes de
comparação de amostras múltiplas; a significância estatística foi fixada em p<0,05. RESULTADOS
Experimentos do músculo cardíaco As Figuras 3, 4 e 5 mostram as ações da cocaína em preparações de tiras
atriais de furões. Atropina, 2x10 -6 M, esteve presente no meio de banho durante todos os experimentos para
bloquear os efeitos da acetilcolina liberada das terminações nervosas parassimpáticas. A Figura 3 mostra
que a cocaína 10 -5 M produziu um efeito inotrópico positivo em [Ca 2+ ] o até 4 mM; este efeito foi atenuado
em maiores [Ca 2+ ], onde os músculos se aproximaram da ativação máxima. As Figuras 4 e 5 mostram que a
cocaína 10-5 M produziu um desvio para a esquerda na relação dose-resposta da norepinefrina, seja aplicada
exogenamente no meio de banho (figura 4) ou liberada por estimulação de campo supralimiar (figura 5). A
Figura 6 mostra os efeitos de 10 -5 M de cocaína em uma tira atrial de furão carregada com aequorina . A
cocaína produziu um efeito inotrópico positivo marcante que foi associado a um aumento na [Ca 2+ ] 1 . Esse
efeito pode ser exacerbado pelo uso de estimulação de campo vs. puntiforme para aumentar a liberação de
norepinefrina das terminações nervosas adrenérgicas; pode ser melhorado pela adição de propranolol.
Concentrações mais altas de cocaína (ou seja, >10 -5 M) produziram um efeito inotrópico negativo
relacionado à dose nesta preparação atrial que foi associado a um declínio correspondente na [Ca 2+ ] 1 . 143
FIGURA 3. Efeitos da cocaína, 10 -5 M, na curva de resposta da concentração de cálcio do músculo atrial do
furão (30°C; 3 Hz; atropina, 2x10 -5 M, em banho) NOTA: Valores=média±SEM *p <0,05 144 FIGURA 4. Efeitos
da cocaína, 10 -5 M, na curva de resposta da concentração de norepinefrina em átrios/músculos de furões
(30°C; 3 Hz; atropina, 2x10 -6 M, em banho). As respostas foram normalizadas pela resposta máxima ao
cálcio. NOTA: Valores=média±SEM *p<0,05 145 FIGURA 5. Efeitos da cocaína, 10 -5 M, na resposta à
estimulação de campo (30°C; 3 Hz; atropina, 2X10 -6 M, em banho) NOTA: Valores = média ± SEM *p <0,05
Linha contínua e círculos abertos = controle Linha tracejada e círculo sólido = 10 -5 M cocaína 146 FIGURA 6.
Efeitos da cocaína, 10 -5 M, na tensão isométrica e [Ca 2+ ], em uma tira atrial de furão. Traço superior, luz
(isto é, [Ca 2+ ] 1 registrado com aequorina em nanoAmperes (nA); traço médio, tensão isométrica em
miligramas (mg); traço inferior, artefato de estímulo. Temperatura=3O°C; estimulação pontuada de 3 Hz;
atropina, 2x10 -6 M, em banho Estudos do músculo liso vascular A Figura 7 mostra que cocaína e EGTA
produziram relaxamento de um segmento de artéria coronária suína contraído com KCI 60 mM. O
relaxamento que ocorre em resposta ao EGTA foi associado a um declínio acentuado em [ Ca 2+ ] 1 . Em
contraste, o relaxamento em resposta à cocaína foi acompanhado por pouca mudança nos níveis de Ca 2+
intracelular , sugerindo que a droga estava produzindo vasorrelaxamento por meio de um mecanismo
independente de Ca 2+ . Amplitude da contração transitória e isométrica do cálcio intracelular Como
mostrado na figura 6 para um músculo atrial de furão, o sinal de luz aequorina (isto é, [Ca 2+ ] 1 transitório) do
miocárdio de trabalho de mamífero consiste em um único componente que prec temporariamente edes a
resposta de tensão correspondente. Esses achados são consistentes com os modelos atuais de
acoplamento excitação-contração que preveem que
eventos contráteis mecânicos são precedidos por mudanças nas
concentrações de cálcio intracelular (Ruegg 1988; Morgan e Morgan 1984a). A interpretação dos
sinais de luz da aequorina foi detalhada em outro lugar (Morgan e Morgan 1984a,
1984b, 1984c; MacKinnon et al. 1988). A cocaína produz um
efeito inotrópico positivo no músculo atrial do furão sob condições nas quais a liberação de catecolaminas
das terminações nervosas adrenérgicas é maximizada (Perreault et al. 1988). Isso ocorre
devido ao bloqueio mediado pela cocaína da recaptação adrenérgica de norepinefrina
147
FIGURA 7. Efeitos da cocaína, 10
-3
M (painel A) e EGTA, 4 mM (painel B)
no tônus ​e [Ca
2+
]
1
de um suíno segmento de artéria coronária estimulado
a contrair com 60 mM de KCI. Os painéis superiores mostram o
sinal de luz de aequorina (isto é, [Ca
2+
]
1
) em nA de corrente anódica do fotomultiplicador;
painéis inferiores mostram força isométrica. Observe que o
relaxamento induzido por EGTA está associado a um declínio na [Ca
2+
]
1
, mas
o relaxamento induzido por cocaína não. Observe que um artefato de lavagem ocorreu no
início do segundo rastreamento, causando um
pico inicial não característico. As abreviaturas são as mesmas da figura 6.
(Iverson 1971). Nos músculos papilares dos furões (Hague et al. 1988) concentrações de
cocaína superiores a 10
-5
M produzem o efeito oposto, que provavelmente está relacionado
com as ações anestésicas locais da droga. Os anestésicos locais caracteristicamente
bloqueiam o influxo de sódio através dos canais de sódio “rápidos” dependentes de voltagem no
sarcolema. Em circunstâncias normais, a homeostase do sódio intracelular é
mantida, em parte por um mecanismo de troca sódio-cálcio localizado no
sarcolema, que transporta íons sódio intracelular para o espaço extracelular
em troca de íons cálcio extracelular. A diminuição das
concentrações de sódio intracelular prejudica a função desse trocador, de modo que os níveis de cálcio
intracelular
caem. É importante notar que as ações sarcolemais da norepinefrina
tendem a antagonizar esse efeito inibitório dos anestésicos locais sobre os
canais de sódio voltagem-dependentes. Em preparações nas quais as terminações nervosas estão
esgotadas
pela presença de doença ou reserpina,
não são observadas respostas inotrópicas positivas à cocaína (Perreault et al. 1989a).
Em vez disso, um efeito inotrópico negativo relacionado à dose pode ser demonstrado a partir de
concentrações tão baixas quanto
10
-6
M.
Conforme mostrado na figura 8, a cocaína também abrevia o sinal de luz e a contração em
concentrações de 10
-5
M. Essa abreviação pode ser devido em parte à liberação de catecolaminas
pelas terminações nervosas adrenérgicas (Morgan e Blinks 1982). Entretanto,
além disso, a cocaína e outros agentes anestésicos locais podem ter efeitos diretos
no sarcolema cardíaco (Josephson e Sperelakis 1976), retículo
sarcoplasmático (Blinks et al. 1972) e miofilamentos (Perreault et al. 1990).
Efeitos vasculares da cocaína no tônus ​isométrico
Relatamos anteriormente que a cocaína produz relaxamento de
segmentos de artéria coronária de controle e de potássio contraídos de porcos (Perreault et al.
1989a, 1989b). Além disso, a cocaína produz respostas vasodilatadoras semelhantes em
segmentos de artérias coronárias de humanos (Perreault et al. 1989a, 1989b). Em
contraste, a cocaína produz uma intensa resposta vasoconstritora em segmentos arteriais
de várias espécies animais, incluindo o furão, que parece ser
mediada por estimulação alfa-adrenérgica (Ritchie e Greene 1985; Brown et
al. 1984). Tal efeito não seria esperado em
segmentos da artéria coronária epicárdica de suínos devido à sua relativa insensibilidade aos alfa-agonistas
devido à
baixa densidade de receptores alfa-adrenérgicos (Bradley e Morgan 1987). Uma
resposta mínima aos agonistas alfa-adrenérgicos também parece ser característica
de segmentos de artéria coronária epicárdica de humanos (Ginsburg et al. 1980;
Ginsburg 1983), embora esta responsividade possa ser alterada in vivo pela
presença de doença cardíaca isquêmica (Mudge et al. . 1976). Acumulam -se evidências
que sugerem que os microvasos podem se contrair em resposta à
cocaína; este efeito é melhorado pelo bloqueio alfa-adrenérgico (Lange et al.
1989).
Efeitos vasculares da cocaína na sensibilidade ao cálcio da artéria coronária
Relatamos anteriormente que mecanismos independentes de cálcio desempenham um
papel importante na modulação dos ciclos de contração-relaxamento do músculo liso vascular
(Morgan e Morgan 1984a, 1984c; Morgan et al. 1988). Os resultados
mostrados na figura 7 sugerem que a vasorrelaxação mediada pela cocaína é produzida por
tais mecanismos porque os níveis de Ca
2+ intracelular
parecem mudar pouco em
face de diminuições acentuadas na tensão tônica. Relatamos resultados semelhantes em
segmentos de artéria coronária humana (Perreault et al. 1989a). Alterações
independentes de cálcio no tônus ​vascular foram relatadas para prostaglandinas
e ésteres de forbol (Bradley e Morgan 1987; Jiang e Morgan 1987, 1989).
A vasoconstrição produzida por esses agentes foi interpretada em termos de
149
uma mudança em um sistema de segundo mensageiro independente de cálcio envolvendo a proteína
quinase-C. A ativação da proteína quinase-C pode resultar na fosforilação de um sítio
nos filamentos grossos ou finos ou na proteína reguladora associada, que parece
alterar a sensibilidade ao Ca
2+
do aparelho contrátil. Este esquema é descrito
na figura 2. Se tal mecanismo desempenha um papel na mediação do relaxamento independente de Ca 2+
produzido pela cocaína ainda não foi estabelecido. No entanto, o relaxamento parece ser primariamente
governado por um mecanismo independente de Ca 2+ e não pela diminuição da disponibilidade de cálcio
intracelular, como foi visto no coração. SUMÁRIO E CONCLUSÃO As ações inotrópicas e lusitrópicas (isto é,
relaxantes) da cocaína no coração parecem ser causadas principalmente por alterações no manuseio do
cálcio intracelular. Os efeitos inotrópicos e lusitrópicos positivos de concentrações baixas e moderadas (isto
é, <=10 -5 M) são mediados por catecolaminas; os efeitos inotrópicos negativos de concentrações mais altas
parecem ser devidos aos efeitos anestésicos locais diretos da cocaína nos mecanismos de acoplamento
excitação-contração. A relevância desses achados para humanos é sugerida pelo fato de que níveis
sanguíneos de cocaína superiores a 10-5 M foram descritos em pacientes que abusam dessa droga (Van
Dyke et al. 1978; Paly et al. 1982). Os vasos sanguíneos de certos leitos vasculares, incluindo as artérias
coronárias epicárdicas de humanos e suínos, mostram pouca ou nenhuma resposta constritora a baixas
concentrações de cocaína e relaxam em concentrações mais altas. Em contraste com os efeitos no coração,
os efeitos relaxantes da cocaína no músculo liso vascular parecem estar relacionados a mudanças
marcantes na resposta ao cálcio dos miofilamentos, que podem ser mediadas pelo sistema proteína quinase-
C. Esses resultados pelo menos indicam que os efeitos depressores da cocaína no músculo liso cardíaco
versus vascular ocorrem por diferentes mecanismos e sugerem a necessidade de abordagens terapêuticas
específicas para o manejo da depressão cardíaca versus vasodilatação quando ocorrem em indivíduos
intoxicados por cocaína. Além disso, esses dados fornecem evidências que sustentam a hipótese de que os
efeitos da cocaína no organismo intacto são altamente dependentes do nível subjacente de atividade
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Jatlow, O.; e Byck, R. Cocaína: concentrações plasmáticas após aplicação intranasal no homem. Science
191:859-861, 1976. AGRADECIMENTOS Este trabalho foi apoiado em parte pela concessão DA-05171 do
National Institute on Drug Abuse ; um Prêmio de Desenvolvimento de Carreira de Pesquisa para o JPM do
Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue; e Institutos Nacionais de Saúde concedem HL-31704. 152
AUTORES Cynthia L. Perreault, BS Research Associate Harvard-Thorndike Laboratory Kathleen G. Morgan,
Ph.D. Professor Associado de Fisiologia em Medicina Harvard Medical School James P. Morgan, MD, Ph.D.
Professor Associado de Medicina Harvard Medical School Divisão Cardiovascular Beth Israel Hospital 330
Brookline Avenue Boston, MA 02215 153 Alterações na bioquímica e morfologia induzidas pela cocaína em
coelhos Aorta Ronald O. Langner e Collette L. Bement INTRODUÇÃO O abuso de cocaína tem sido implicado
em uma série de toxicidades cardiovasculares , incluindo vasoespasmo coronariano e trombose, acidente
vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina pectoris, arritmia, ruptura da aorta e morte súbita (Isner et al.
1986; Mittleman e Wetli 1987). Esses efeitos foram observados em todas as faixas etárias com doses
variáveis ​de cocaína e vias de administração, em indivíduos com doença cardiovascular e naqueles com
angiografia coronária normal. Os mecanismos bioquímicos envolvidos nessas respostas à cocaína
permanecem desconhecidos. Vários relatos atuais na literatura sugerem fortemente que a cocaína pode
causar danos aos vasos sanguíneos que podem eventualmente precipitar um acidente agudo do miocárdio
(Frischman et al. 1989; Simpson e Edwards 1986). Sabe- se que a cocaína interage com o sistema nervoso
simpático, potencializando as respostas excitatórias e inibitórias dos órgãos simpaticamente inervados à
epinefrina e norepinefrina (Woods e Downs, 1973). A ação simpaticomimética da cocaína parece estar
relacionada principalmente à sua capacidade de bloquear a recaptação neuronal de norepinefrina. Vários
pesquisadores demonstraram que a administração de catecolaminas pode resultar em alterações
bioquímicas e histopatológicas que têm muitas semelhanças com os estágios iniciais da arteriosclerose
humana (Oester 1959; Lorenzen 1981). Langner e Fuller (1973) demonstraram que, em coelhos, uma das
primeiras alterações bioquímicas induzidas por catecolaminas na parede arterial foi um aumento na taxa de
síntese de colágeno aórtico, que foi observado após apenas 4 dias de tratamento e antes de qualquer
tratamento. alterações grosseiras na morfologia da aorta foram observadas. Esses autores sugeriram que as
mudanças nas taxas de síntese de colágeno aórtico representavam um defeito bioquímico primário. 154 As
placas aórticas induzidas por catecolaminas foram observadas após 10 ou 15 dias de tratamento
medicamentoso e localizavam-se principalmente nas porções ascendente e descendente do arco aórtico e
na aorta torácica. Histologicamente, as alterações foram observadas principalmente nas camadas mediais
da aorta e foram caracterizadas por lesão e/ou desaparecimento das lamelas elásticas e infiltração da área
lesada com fluido, proteínas e glicosaminoglicanos. Ao redor dessa área necrótica havia camadas de células
musculares lisas que pareciam ser ativas tanto como fibroblastos quanto como fagócitos. A calcificação da
área lesada pareceu ser um evento secundário que se seguiu à deposição de glicosaminoglicanos. Essas
lesões induzidas por catecolaminas não exibiram acúmulo de lipídios aumentado: no entanto, estudos
experimentais de Constantinides e colaboradores (1958) mostraram que as artérias lesadas pela
administração de catecolaminas incorporaram lipídios quando coelhos foram alimentados com uma dieta
rica em colesterol. Os mecanismos pelos quais as catecolaminas causaram essas alterações são
desconhecidos. Waters e de Suto-Nagy (1950) sugeriram que o efeito hipertensivo das catecolaminas
causava uma lesão no revestimento endotelial responsável pelas alterações observadas. Com base nas
teorias atuais de aterogênese (Ross 1986), essa lesão poderia levar ao desenvolvimento de lesões
ateroscleróticas. Inúmeras teorias têm sido propostas para explicar a patogênese da arteriosclerose.
Atualmente, a teoria mais aceita é a hipótese de resposta à lesão. Ross e Glomset (1976) propuseram que
todos os fatores de risco ateroscleróticos, bem como agentes mecânicos, químicos, virais e imunológicos,
lesam o endotélio arterial e causam lesão endotelial, que é seguida por adesão e agregação plaquetária no
local da lesão, com liberação subsequente de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). A liberação
de PDGF estimula a migração e proliferação de células musculares lisas na íntima e a secreção de
componentes do tecido conjuntivo. Na presença de danos repetidos ou irritação do endotélio, acredita-se que
as células musculares lisas acumulem grandes quantidades de colesterol, resultando em necrose celular.
Isso é ainda mais complicado por um acúmulo de tecido fibroso (principalmente colágeno) e cálcio, levando
a um estreitamento clinicamente significativo da artéria. Foi formulada a hipótese de que o enfarte do
miocárdio induzido pela cocaína resulta de uma lesão da artéria coronária que leva ao aumento da agregação
plaquetária, trombos e espasmos arteriais (Frischman et al. 1989). Embora essa hipótese seja interessante,
não há evidências diretas de que a administração de cocaína tenha o potencial de lesar direta ou
indiretamente os vasos sanguíneos. Estudos anteriores em nosso laboratório (Langner et al. 1988) relataram
que a cocaína pode causar alterações histológicas e bioquímicas no tecido aórtico, o que sugere que a
cocaína tem potencial para causar lesão na parede do vaso sanguíneo. O objetivo dos presentes estudos foi
determinar os efeitos de 155 doses diárias versus administração de cocaína em dias alternados e definir
melhor as alterações bioquímicas e histológicas que ocorrem após cada padrão de administração de
cocaína. MÉTODOS Coelhos machos adultos da raça Nova Zelândia pesando entre 2,5 e 3,0 kg foram
utilizados neste estudo. Os animais foram alojados rotineiramente em uma sala com temperatura constante
(25°C) e ciclo claro/escuro de 12 horas. A ração comercial para coelhos e a água foram fornecidas ad libitum.
Para o estudo diário de tratamento com cocaína, 25 coelhos foram divididos em dois grupos. Sete coelhos
foram colocados no grupo controle de solução salina ; e 18 coelhos foram colocados no grupo de tratamento
com cocaína. Cada coelho foi pesado diariamente e injetado através da veia marginal da orelha por 14 dias
usando uma bomba de infusão ajustada para fornecer fluido a uma taxa de 1 mL/min. Os animais de controle
foram injetados com solução salina 0,9 por cento estéril por 1 minuto. Os coelhos tratados com cocaína
foram injetados com uma solução de 15 mg/mL de cocaína em solução salina estéril a 0,9 por cento na
concentração de 5 mg/kg. A dose de 5 mg/kg foi selecionada porque estudos anteriores dos autores
demonstraram que essa dose de cocaína estressaria visivelmente os animais sem causar mortalidade
excessiva. Para o estudo de dosagem em dias alternados, 16 coelhos foram divididos em dois grupos. Seis
coelhos foram colocados no grupo controle de solução salina e 10 coelhos foram colocados no grupo de
tratamento com cocaína e receberam injeções de cocaína na dose de 5 mg/ kg em dias alternados para um
total de 14 injeções durante 28 dias. Os animais do grupo de tratamento em dias alternados receberam a
mesma quantidade total de cocaína que os coelhos injetados diariamente, mas por um período mais longo.
Vinte e quatro horas após a última injeção, o sangue foi retirado da artéria da orelha medial para
determinação do colesterol sérico e os coelhos foram mortos. A cavidade torácica foi aberta e a aorta
torácica desde o início do arco aórtico ascendente até o nível da artéria celíaca foi rapidamente removida. A
aorta foi limpa de tecido frouxamente aderente, aberta longitudinalmente e inspecionada quanto a placas
aórticas grosseiras. Uma pequena porção da aorta torácica localizada na base do arco aórtico foi então
excisada imediatamente, pesada e congelada em nitrogênio líquido. A amostra foi armazenada a -70°C até
análise do teor de monofosfato de adenosina cíclico (AMP). Uma segunda secção aórtica foi retirada desta
região para avaliação histológica. A seção de tecido foi fixada em formalina tamponada e corada com
hematoxilina e eosina ou coloração de Verhoeff para elastina. O tecido restante foi picado em pedaços
menores, colocado em tampão de bicarbonato de Krebs (pH 7,4) e pré-incubado por 20 minutos . e incubados
por 90 minutos seguindo procedimentos previamente relatados (Langner e Bement 1985). 156 Após o
período de incubação, as amostras de tecido foram lavadas com ácido tricloroacético (TCA) a 5% gelado para
evitar a incorporação adicional da prolina marcada. Os tecidos foram homogeneizados em nove volumes de
solução salina normal usando um homogeneizador coaxial motorizado de vidro. As taxas de síntese de
proteínas de colágeno e não colágeno foram estimadas pelo procedimento de extração de TCA a quente
descrito por Newman e Langner (1975). Resumidamente, o procedimento foi o seguinte: uma alíquota de
homogenato foi lavada com 5 por cento de TCA gelado para remover qualquer 14C- proina não incorporada e
foi centrifugada. Os grânulos resultantes foram extraídos duas vezes com 5 por cento de TCA a 90°C durante
60 minutos. Os extratos de TCA foram evaporados até a secura, ressolubilizados em água destilada e
contados em contador de cintilação líquida. Essas amostras foram usadas como uma estimativa da
atividade sintética do colágeno. O sedimento remanescente após a extração do colágeno foi digerido durante
a noite e então contado em um contador de cintilação líquida. Essas amostras foram usadas como uma
estimativa da atividade sintética de proteínas não-colágenas . O conteúdo de hidroxiprolina do homogenato
aórtico foi estimado pelo método de Kivirikko e colaboradores (1967) e foi utilizado como índice do conteúdo
de colágeno tecidual. As concentrações de proteínas não colágenas foram determinadas no homogenato de
tecido usando o método descrito por Lowry e colaboradores (1951), com albumina de soro bovino como
padrão. O teor de colesterol de cada tecido foi determinado após a extração lipídica seguindo os
procedimentos descritos por Omodeo e colaboradores (1984) e Carlson e Goidfarb (1977). O conteúdo de
cálcio de cada aorta foi estimado seguindo os procedimentos descritos por Watts e colaboradores (1987). O
teor de AMP cíclico da aorta foi determinado usando um kit de ensaio radioimune disponível comercialmente.
Os níveis séricos de colesterol foram determinados no extrato etanóico de sangue coletado da artéria da
orelha medial seguindo o método descrito por Franey e Amador (1968). Os dados foram comparados para
diferenças entre as médias dos grupos por uma análise de variância unidirecional. Quando diferenças
estatisticamente significativas foram indicadas, o teste de múltiplos intervalos de Duncan foi usado para
comparações múltiplas entre grupos com médias desiguais em um nível de significância de p<0,05
(Snedecor e Cochran 1976). RESULTADOS E DISCUSSÃO O objetivo desses estudos foi testar a hipótese de
que o abuso de cocaína tem potencial para causar lesões graves nos vasos sanguíneos. Nesses estudos,
coelhos foram injetados intravenosamente com cocaína na dose de 5 mg/kg. Esta dose de cocaína, que é
aproximadamente um terço da LD50 relatada para a administração intravenosa (IV) de cocaína a coelhos
(Rose et al. 1930), estressou visivelmente os coelhos, mas não resultou em mortes excessivas. A dose
também está bem dentro da faixa de dose observada em humanos, uma vez que relatórios recentes citam
157 doses de 0,5 a 1 g de cocaína como sendo administradas antes de incidências de toxicidade cardíaca
(Isner et al. 1986; Wang et al. 1988). Dos coelhos que receberam injeções diárias de cocaína, um coelho
morreu após a 13ª injeção e um segundo coelho morreu após a 14ª injeção. Dos coelhos injetados com
cocaína em dias alternados, um coelho morreu imediatamente após sua 6ª injeção e um segundo coelho
morreu após sua 10ª injeção. A causa exata da morte nestes coelhos não foi determinada, mas foi
presumivelmente devido a depressão cardíaca e/ou respiratória . ser morto. Vários estudos demonstraram
que a elevação das taxas de síntese de proteínas aórticas é um indicador precoce e confiável de lesão
aórtica. Os dados da tabela 1 demonstram claramente que a administração de cocaína diariamente ou em
dias alternados resultou em taxas elevadas de taxas de síntese de proteína total em alguns dos coelhos, que
foram definidos como coelhos respondedores. Para ser classificado como respondedor, um coelho tinha que
ter uma atividade sintética de proteína aórtica total que fosse pelo menos dois desvios padrão acima da taxa
média de síntese de proteína aórtica do grupo controle. Conforme mostrado na tabela 1, 8 dos 14 coelhos
injetados diariamente foram classificados como coelhos respondedores e 4 dos 7 coelhos injetados em dias
alternados foram classificados como respondedores. Os coelhos restantes em cada grupo foram
classificados como não respondedores. Essa classificação de respondedores e não respondedores foi
mantida em todas as tabelas subsequentes. O mecanismo por
TABELA 1. Síntese de proteína aórtica em coelhos que receberam injeções IV diárias ou em
dias alternados de cocaína
Grupo
Colágeno Total
N sem Colágeno (DPM/TH) (DPM/TH) (DPM/TH)
Injeções Dally
Controle 7 21.356±2.962 7.622±1.197 13 ,7331±1,808
Cocaine
Responder 6 49,002±4,565
a
17,356±2,193 31,645±2,666
Nonresponder 6 18,557±1,276 6,604±5,488 12,463±8,064
Alternate-Day lnjections
Control 6 18,308±1,226 5,464±458 12,842±830
Cocaine
Responder 4 27,696±516 8,583 ±661 19.113±670
Não respondedores 3 17.810±337 4.771±344 13.038±295
NOTA: Todos os resultados são apresentados como média±EP; HT = aorta torácica.
um
p<0,05 quando comparado com o grupo controle
158 ,
cujas taxas de síntese de colágeno aórtico induzido por cocaína e proteínas não-colágenas
no grupo de coelhos respondedores, mas não no grupo não respondedor, é
desconhecida. Como o coelho da Nova Zelândia não é uma raça geneticamente homogênea
, é possível que diferenças genéticas inerentes sejam responsáveis ​pelos
resultados observados. Estudos adicionais são necessários para esclarecer esta questão.
Conforme mostrado na tabela 2, não há diferenças significativas na quantidade de colágeno aórtico ou
conteúdo de proteína não colágeno nos coelhos
respondedores ou não respondedores.
O conteúdo total de colágeno aórtico foi estimado
medindo-se a quantidade de hidroxiprolina aórtica. Este aminoácido é encontrado
principalmente no colágeno, com quantidades menores presentes na elastina e no
componente C1q do complemento. A ausência de alteração na quantidade total de
colágeno aórtico e proteínas não-colágenas sugere que as lesões podem estar em
estágio inicial de desenvolvimento. Pode não ter transcorrido tempo suficiente para permitir um
acúmulo detectável dessas proteínas, embora as aortas apresentem
taxas aumentadas de síntese proteica. Outra possibilidade é que o tratamento com cocaína
tenha induzido tanto a síntese quanto a degradação de proteínas, resultando em
nenhum acúmulo líquido de colágeno ou proteínas totais.
TABELA 2. Teor de proteína e colágeno na aorta de coelhos que receberam
injeções diárias ou em dias alternados de cocaína
Grupos
Proteína Hidroxiprolina
N
(mg/TH) (mg/TH)
Controle
Cocaína
Respondente
Não Respondente
7
8
6
6
4
3
Controle
Cocaína
Respondendo
Não Respondendo
Injeções Diárias
68,0±0,6 4,296±1,624
68,6±9,9 4,863±423
70,1±8,3 4,908±317
Injeções em Dias Alternados
73,0 ± 2,9 4,649±131
92,3±7,9 6,250±187
72,0±5,7 4,866±131
NOTA: Todos os resultados são apresentados como média ±SE; HT = aorta torácica.
As catecolaminas são conhecidas por estimular a atividade da adenil ciclase tecidual que
resulta em níveis aumentados de AMP cíclico. Como a cocaína pode produzir muitos de
seus efeitos potencializando os efeitos das catecoiaminas endógenas, os
níveis aórticos de AMP cíclico foram medidos. Vários estudos sugeriram que o AMP cíclico
159
é um mediador da proliferação celular e do metabolismo lipídico e que
níveis aumentados de AMP cíclico podem ser usados ​como uma medida bioquímica de
lesão aórtica (Augustyn e Ziegler 1975; Chateiain 1983). Os dados na tabela 3 mostram um
aumento significativo no AMP cíclico aórtico nos coelhos injetados diariamente com cocaína em
ambos os respondedores e não respondedores.
Como foi demonstrado que um aumento no AMP cíclico arterial precede o início da síntese de proteínas
aórticas e
acúmulo de colágeno (Chatelain 1983), é possível que, se tivéssemos continuado
as injeções diárias de cocaína, todos os coelhos teriam apresentado
taxas elevadas de síntese de proteínas. .
TABELA 3. AMP cíclico aórtico e conteúdo de cálcio em coelhos que receberam
injeções diárias ou em dias alternados de cocaína
Grupo
AMP cíclico Caldum
N (pmoles/mg de proteína) (µg/mg de proteína)
Injeções diárias
Controle
Cocaína
Respondente
Não respondedor
7
8
6
6,03 ± 1,04 0,49 l 0,06
13,00 ± 3,46
a
0,84 ± 0,15
a
13,14 ± 3,36
a
0,57 ± 0,10 Controle
de injeções em dias alternados Não respondedor de cocaína 6 5,17 ± 1,06 0,71 ± 0,13 4,36 ± 0,54 0,72 ± 0,9
±16 5,24 ± 0,0. apresentado como média±EP. a p<0,05 quando comparado com o grupo controle Dos coelhos
que receberam injeções de cocaína em dias alternados, nem os coelhos respondedores nem os não
respondedores demonstraram qualquer aumento nos níveis de AMP cíclico aórtico. É difícil explicar por que
os respondedores tratados com cocaína em dias alternados apresentaram taxas aumentadas de síntese
proteica, mas não apresentaram níveis elevados de AMP cíclico. Uma explicação pode ser que os níveis de
AMP cíclico são influenciados pela frequência de administração de cocaína e que a administração diária de
cocaína é necessária para manter níveis teciduais elevados. Outra possibilidade pode ser que o AMP cíclico
seja um mediador celular transitório precoce em tecidos aórticos que ainda pode ser detectado em 14 dias,
mas retorna aos níveis de controle em 28 dias nos coelhos tratados com cocaína em dias alternados .
Estudos adicionais são necessários para esclarecer esta questão. 160 A alteração dos níveis de cálcio celular
nos tecidos vasculares é reconhecida como um importante sinal regulador envolvido em muitos processos
celulares. O acúmulo de cálcio tem sido implicado em várias funções celulares, como agregação plaquetária,
proliferação de células musculares lisas e ligação de lipoproteínas a receptores de células musculares lisas.
Níveis elevados de cálcio aórtico foram demonstrados repetidamente em aortas ateroscleróticas e são
considerados um indicador de necrose celular e morte celular (Kramsch et al. 1981; Sugano et al. 1986).
Conforme mostrado na tabela 3, os níveis de cálcio tecidual foram significativamente elevados nas aortas
dos coelhos que responderam ao tratamento diário com cocaína, mas não nos animais que não
responderam. Nos coelhos tratados com cocaína em dias alternados, os níveis de cálcio aórtico não foram
alterados nos coelhos respondedores ou não respondedores . Os níveis de cálcio foram determinados por
espectrofotometria de absorção atômica ; portanto, não é possível discriminar entre cálcio intracelular e
extracelular. A presença do cálcio aumentado apenas nos coelhos respondedores à cocaína tratados
diariamente é significativa porque sugere que a frequência de administração de cocaína desempenha um
papel importante na expressão da toxicidade da cocaína. Os dados também são consistentes com a hipótese
de que a cocaína tem potencial para induzir alteração da função aórtica, o que possivelmente pode resultar
em necrose celular e morte. 7 8 6 6 4 3 A administração de colesterol a coelhos causará aumentos nos níveis
de colesterol sérico e aórtico. Essas alterações são seguidas por taxas aumentadas TABELA 4. Colesterol
sérico, colesterol aórtico e lesões visíveis em coelhos que receberam injeções diárias ou em dias alternados
de cocaína Grupo Número de colesterol aórtico sérico de colesterol Animais com N (mg/100mL) (mg/TH )
Controle de Lesões Viáveis ​Controle de Cocaína Não Responde Controle de Cocaína Não Responde Injeções
Dally 36,6+ 4,4 0,88±0,11 1 de 8 4 de 6 38,1±9,6 1,05±0,10 1 de 6 46,5±11,1 1,03±0,16 Injeções em dias
alternados 53,7±5,6 0,89±0,05 1 de 6 67,2± 14,0 1,05±0,11 2 de 4 64,0± 2,5 0,88±0,07 1 de 3 NOTA: Todos os
resultados são apresentados como média±SE; HT = aorta torácica. 161 da síntese de proteínas aórticas,
aumento dos níveis de AMP cíclico aórtico e aumento dos níveis de cálcio aórtico. Conforme mostrado na
tabela 4, a injeção diária ou em dias alternados de cocaína não causou qualquer alteração nos níveis finais de
colesterol sérico ou no conteúdo de colesterol aórtico nos coelhos respondedores ou não respondedores.
Esses achados sugerem que a cocaína tem efeito direto na parede aórtica e não produz as alterações
observadas alterando os níveis de colesterol tecidual. Como mostrado na tabela 4, dos coelhos que
receberam injeções diárias de cocaína, quatro dos oito coelhos que responderam e apenas um dos seis
coelhos que não responderam tinham placas grosseiramente visíveis na superfície de suas aortas. Dos
coelhos que receberam cocaína em dias alternados, dois dos quatro coelhos que responderam e um dos três
coelhos que não responderam tinham placas visíveis. em todos os casos as placas eram manchas elevadas
localizadas principalmente no arco aórtico e porção superior da aorta torácica. Não houve diferença aparente
entre as lesões visíveis nos coelhos tratados diariamente e nos coelhos tratados em dias alternados. A
avaliação histológica dos cortes de tecido aórtico demonstrou que as lesões induzidas pela cocaína eram
focais e poderiam ser bastante diferentes. As lesões mediais foram as mais frequentes e apresentaram um
espectro de intensidade. Um exemplo de dano histológico induzido pela administração de cocaína é
mostrado na figura 1, que mostra alterações tanto na íntima quanto na média da FIGURA 1. Fotomicrografia
da aorta de um coelho injetado em dias alternados com cocaína (14 injeções). A lesão exibe uma área
necrótica na mídia que é caracterizada por infiltração de células inflamatórias e células espumosas. 162 o
lamento aórtico. na mídia, há um centro necrótico que perdeu sua morfologia normal. As fibras elásticas
perderam sua ondulação normal e foram quebradas ou substituídas por células inflamatórias e células
espumosas. A área acima do núcleo necrótico parece ser uma íntima espessada que se projeta para dentro
do lúmen do vaso sanguíneo. Tentativas de correlacionar as alterações na atividade sintética da proteína
aórtica com as alterações histológicas não foram possíveis. Nesses estudos, apenas amostras limitadas
foram coletadas para análise histológica; o restante dos tecidos aórticos foi utilizado para análise
bioquímica. Devido a esta avaliação histológica limitada e devido à natureza focal das lesões, não é possível
determinar se os coelhos respondedores bioquimicamente definidos tiveram mais dano medial do que os
não respondedores. Também não é possível determinar se existe uma relação de causa e efeito entre
alterações histopatológicas e bioquímicas. O mecanismo pelo qual a cocaína produziu as alterações
bioquímicas nos coelhos respondedores, mas não nos coelhos não respondedores, é desconhecido. As
alterações bioquímicas e histológicas produzidas pela administração de cocaína são muito semelhantes às
alterações observadas após a administração de epinefrina. Tem sido sugerido que a epinefrina causa um
aumento na frequência cardíaca e na pressão sanguínea que, de alguma forma, pode causar uma lesão no
revestimento da íntima do vaso sanguíneo (Waters e de Suto-Nagy, 1950). Como a cocaína tem a capacidade
de potencializar a atividade das catecolaminas endógenas, os efeitos danosos dos vasos da cocaína podem
ser o resultado do aumento da frequência cardíaca e/ou da pressão sanguínea. O mecanismo exato pelo qual
o aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca danifica o lamento arterial é desconhecido e precisa
ser investigado. O significado de nossas observações em coelhos para o desenvolvimento de dano aórtico
em humanos ainda precisa ser elucidado. Em vários casos avaliando infartos do miocárdio induzidos por
cocaína em humanos, a arteriografia coronária revelou obstrução significativa do vaso. Em um estudo de
pacientes com doença cardíaca induzida por cocaína, 9 de 13 pacientes submetidos a cateterismo cardíaco
apresentavam estenose significativa de uma ou mais artérias coronárias (Pasternack et al. 1985), a doença
cardiovascular aterosclerótica é agora reconhecida como multifatorial em etiologia (Kannel et al. Sytkowski
1987). Hopkins e Williams (1981) listaram 246 fatores de risco que foram implicados no desenvolvimento da
aterosclerose. geralmente acredita - se que a propensão a desenvolver doença cardiovascular depende do
tipo e número de fatores de risco presentes, duração da exposição a cada fator e resposta geneticamente
determinada de um indivíduo a cada fator. Muitos estudos epidemiológicos, clínicos e experimentais têm
sugerido que a eliminação ou redução dos fatores de risco é necessária para a prevenção da doença
aterosclerótica e que cada fator de risco tem sua própria contribuição e pode atuar sinergicamente com
outros fatores de risco. Nossos dados demonstram claramente que, em coelhos, a cocaína tem a capacidade
de causar lesão na parede do vaso sanguíneo, resultando em alterações bioquímicas e morfológicas na
parede arterial. O significado dessas alterações e sua relação com a cardiotoxicidade induzida pela cocaína
em humanos não podem ser determinados a partir desses estudos. Esses dados, no entanto, são
consistentes com a hipótese de que o abuso de cocaína pode ser um fator de risco para o aparecimento
prematuro da doença aterosclerótica e suas complicações em humanos que usam cocaína cronicamente em
grandes quantidades. CONCLUSÕES Os resultados desses estudos demonstram claramente que, em animais
sensíveis, a administração de cocaína tem o potencial de lesar a parede vascular dos vasos sanguíneos ,
resultando em alterações histopatológicas e bioquímicas. Esses dados são consistentes com a hipótese de
que o abuso de cocaína pode alterar diretamente a parede dos vasos sanguíneos de forma a induzir o
aparecimento precoce de doenças cardiovasculares. REFERÊNCIAS Augustyn, JM, e Ziegler, FD Monofosfato
de adenosina cíclico endógeno em tecido de coelhos alimentados com dieta aterogênica. Science 187:449-
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pp. 116-139. AGRADECIMENTO Estes estudos foram apoiados em parte pela concessão do Serviço de Saúde
Pública dos EUA DA -03846 do Instituto Nacional de Abuso de Drogas. AUTORES Ronald O. Langner, Ph.D.
Professor de Farmacologia Collette L. Bement, Ph.D. Pesquisador Departamento Associado de Farmacologia
e Toxicologia Universidade de Connecticut Storrs, CT 06268 166 Efeitos da Cocaína na Fisiologia do Exercício
Robert K. Conlee, David W Barnett, K. Patrick Kelly e Dong Ho Han INTRODUÇÃO Sabe-se que a cocaína é um
potente droga simpaticomimética (Fischman 1984). Muitos capítulos desta monografia relacionam o efeito
cardiotóxico da cocaína a essa propriedade, que tem outras ramificações fisiológicas, como condições de
exercício, que não foram bem exploradas. O exercício também é um poderoso estimulador simpático (Marker
et al. 1986) e as perguntas lógicas a serem feitas são (1) Quais são os efeitos fisiológicos combinados da
cocaína e do exercício? e (2) esses efeitos combinados podem ser deletérios? Desde o trabalho pioneiro de
Freud (1885) e Hanna (1970) geralmente se aceita que a cocaína pode ser um auxílio ergogênico devido aos
seus efeitos eufóricos (Flschman 1984). Os estudos revisados ​neste capítulo refutam essa noção e fornecem
informações consideráveis ​sobre as respostas fisiológicas e metabólicas combinadas à cocaína e ao
exercício. MÉTODOS Os estudos a seguir foram realizados com ratos machos Sprague-Dawiey que pesavam
inicialmente entre 200 e 250 g. Os animais foram treinados para correr na esteira motorizada (Quinton,
Seattle, WA) por 7 a 14 dias antes do experimento. Este pré-treinamento envolveu sessões diárias de corrida
a velocidades de 22 a 26 metros por minuto (m/min) até uma inclinação de 10% por 10 a 15 minutos de
duração. Três a quatro dias antes da execução experimental Nos estudos 2 e 3, foram implantados cateteres
jugulares para administração de cocaína e/ou administração do anestésico. No momento do sacrifício, os
animais foram anestesiados com pentobarbital sódico (60 mg/kg), e amostras de sangue, músculo
esquelético ou músculo cardíaco foram rapidamente excisadas e armazenadas congeladas para posterior
análise bioquímica. Amostras de músculo esquelético foram obtidas dos músculos vasto lateral branco e
vermelho e do músculo sóleo. Esses músculos no rato são representativos dos tipos de fibra glicolítica de
contração rápida, oxidativa de contração rápida e oxidativa de contração lenta, respectivamente (Baldwin et
al. 1972). 167 Estudo 1. Efeitos da cocaína no design de resistência. O objetivo do estudo de Bracken e
colegas (1988) era determinar se a cocaína tinha um efeito de aumento na resistência. Os animais foram
injetados intraperitonealmente (IP) com cocaína (20 mg/kg) ou solução salina isotônica e, começando 20
minutos após a injeção, foram executados até a exaustão (22 m/min, grau de 15 por cento). Esta dose de
cocaína foi selecionada porque Kershner e colaboradores (1983) relataram que melhorou o desempenho em
seu estudo. Resultados. Os ratos tratados com cocaína correram apenas 29±12 minutos em comparação
com 75±17 (x±D) minutos para os controles injetados com solução salina. Claramente, a cocaína teve um
efeito prejudicial no desempenho. Para entender a causa do baixo desempenho no grupo cocaína, foi
analisado o conteúdo de glicogênio dos três diferentes tipos de fibras musculares esqueléticas comuns ao
rato. O glicogênio é um importante substrato energético no músculo esquelético, e qualquer mudança em sua
concentração durante o exercício geralmente reflete o envolvimento muscular (Conlee 1987). Esses
resultados são mostrados na figura 1. Ficou claro que nos dois músculos de contração rápida (vasto
vermelho e branco) do membro posterior, o glicogênio parecia ser usado em uma taxa muito maior no grupo
cocaína do que no grupo solução salina. Como a depleção de glicogênio é conhecida por causar fadiga
(Conlee 1987), o uso rápido de glicogênio nos animais tratados com cocaína pode ter levado à fadiga
prematura. Por outro lado, quando os níveis de ácido láctico no sangue foram medidos nestes animais (figura
2), os valores nos animais tratados com cocaína foram duas vezes maiores do que os do grupo tratado com
solução salina. Esta observação por si só poderia explicar a fadiga precoce no grupo tratado com drogas. Por
alguns mecanismos desconhecidos , a cocaína causou glicogenólise rápida e lactacidemia concomitante, os
quais podem ter contribuído para a interrupção precoce do exercício. Alguns mecanismos possíveis são
propostos na discussão dos estudos 1 e 2. Estudo 2. Efeitos de Várias Doses de Cocaína na Resistência ao
Exercício e no Desenho da Fisiologia . O segundo estudo de Bracken e colaboradores (1989) testou os efeitos
de uma ampla gama de doses na resistência ao exercício e reuniu mais informações fisiológicas que podem
ajudar a esclarecer as observações do primeiro estudo. Os animais foram injetados IP com solução salina ou
0,1, 0,5, 2,5, 12,5 ou 20 mg/kg de cocaína e então, começando 20 minutos após a injeção, foram executados
até a exaustão (26 m/min, grau de 10%). Resultados. A Figura 3 mostra os resultados de resistência. A
cocaína não teve efeito benéfico na resistência em qualquer dose. Nas duas doses mais altas, a cocaína
limitou severamente a resistência. O glicogênio muscular resulta do estudo dose-resposta 168 FIGURA 1.
Efeito da cocaína e do exercício na concentração de glicogênio nos músculos sóleo, vasto lateral vermelho e
vasto lateral branco do rato NOTA: Cada ponto = média ± SE por cinco a sete animais. Os valores esgotados
são significativamente diferentes dos valores pré-exercício, p<0,05. FONTE: Bracken et al. 1988, copyright
1988, American Physiological Society. 169 Lactato Sanguíneo FIGURA 2. Efeito da cocaína e do exercício nos
níveis de lactato sangüíneo NOTA: Cada barra=média±SE para cinco a sete animais. *Significativamente
diferente do repouso +Significativamente diferente do soro fisiológico, p<0,05 FONTE: Bracken et al. 1988,
copyright 1988, American Physiological Society. são mostrados na figura 4. Em todas as doses, o tratamento
com cocaína não teve efeito sobre o conteúdo de glicogênio em repouso dos dois músculos
predominantemente de contração rápida ( vasto lateral branco e vermelho). No entanto, as duas doses mais
altas causaram redução na concentração de glicogênio no músculo sóleo de contração lenta em repouso.
Este efeito no músculo sóleo em repouso pode refletir um aumento da atividade locomotora frequentemente
observado em animais tratados com cocaína (Post e Weiss 1988). Na exaustão, os níveis de glicogênio em
todos os músculos para todos os tratamentos foram reduzidos para os mesmos níveis (figura 4), mas como
os animais cocaína (12,5 e 20,0 mg/kg) correram por um tempo consideravelmente menor (figura 3),
concluiu-se que que a taxa de depleção de glicogênio nesses animais foi maior. 170 FIGURA 3. Tempos de
corrida até a exaustão de ratos Injetados com cinco doses diferentes de cocaína e executados a 26 m/min
até um grau de 10 por cento NOTA: Cada barra = média ± SE; n=7 a 11 animais para cada grupo.
*Significativamente diferente da dose 0 (controles tratados com solução salina), p<0,05 FONTE: Bracken et al.
1989, copyright 1989, American Physiological Society. Níveis sanguíneos de epinefrina (E) e norepinefrina
(NE) também foram medidos, e esses resultados são mostrados na figura 5. Ambas as aminas mostraram
uma tendência a aumentar com o aumento da dose em repouso. No entanto, o aumento foi mais dramático
para NE do que E. Durante o exercício, a cocaína (20 mg/kg) claramente exagerou a resposta NE, mas o efeito
sobre E foi menos perceptível. Este último resultado com E foi mais atribuível ao desenho do estudo do que à
falta de efeito da cocaína. nas últimas fases de uma corrida exaustiva, todos os animais tendiam a cair com
mais frequência na rede elétrica ligada à esteira, o que criava um estresse adicional no animal. Esse estresse
adicional nos animais salinos pode ter exagerado a resposta das catecolaminas e mascarado o real efeito
fisiológico.
efeito do exercício sozinho (Marker et al. 1986). Esta opinião é apoiada pela
171
FIGURA 4. Efeito de várias doses de cocaína no conteúdo de glicogênio muscular dos membros posteriores
antes (pré) e após (pós) exercício em esteira (26 m/min,
grau de 10 por cento) até a exaustão
NOTA: Cada barra =média±SE; n=7 a 11 animais para cada grupo.
*Significativamente diferente do valor pré-exercício correspondente, p<0,05
+Significativamente diferente da dose 0 pré-exercício (controles tratados com solução salina)
FONTE: Bracken et al. 1989, copyright 1989, American Physiological
Society.
172
FIGURA 5. Efeito de várias doses de cocaína na concentração plasmática de
norepinefrina e epinefrina antes (pré) e após (pós)
exercício em esteira (26 rn/min, grau de 10%) até a exaustão
(veja a legenda da figura 4 para detalhes)
Significativamente diferente da dose 0 pós-exercício, p< 0,05
FONTE: Bracken et al. 1989, copyright 1989, American Physiological
Society.
173
resultados na tabela 1, que foram obtidos de animais exaustos de cocaína e
corredores pareados com soro fisiológico. É claro que correr pelo mesmo período resulta em
valores mais elevados de NE e E nos animais tratados com cocaína em comparação com
os ratos tratados com solução salina pareados. Um contraste marcante nos valores de lactato também foi
observado
entre os grupos, semelhante ao mostrado na figura 2.
TABELA 1. Comparação dos níveis plasmáticos de catecolamina e lactato sanguíneo de ratos fatigados
tratados com cocaína e corredores
de controle pareados por tempo tratados com solução salina Cocaína Norepinefrina Epinefrina (pg/mL)
(pg/mL) 2.992* 1.445 ±563 ±444 Lactato (mM) 10,5* ±2,4 Salina 648 616 2,4 ±237 ±230 ±0,1 NOTA:
Valores=média±SE; n=cinco a seis animais para cada grupo. *Significativamente diferente de corredores
salinos pareados FONTE: Bracken et al. 1989, copyright 1989, American Physiological Society. Esses
resultados implicam que a cocaína exagera dramaticamente a resposta simpática normal ao exercício, mas
os dados da tabela 1 ainda podem ser criticados porque foram obtidos de animais de cocaína sendo
forçados a correr até a fadiga, o que, como mencionado anteriormente, pode ter consequências fisiológicas
adicionais acima daqueles derivados da cocaína ou exercício sozinho. Com isso em mente, outro
experimento foi desenhado em que animais foram injetados com cocaína (12,5 mg/kg) ou soro fisiológico e
depois executados por apenas 30 minutos. Os animais estavam em um regime mais estável, eliminando
assim os fatores de confusão associados à corrida até a exaustão. Os resultados preliminares (observações
não publicadas ) verificam que o aumento normal das concentrações plasmáticas de E e NE durante o
exercício é acentuado dramaticamente pela cocaína. Estas são observações excitantes das respostas
fisiológicas periféricas à cocaína. Por causa dessas respostas aditivas, parece que o modelo de exercício
pode eventualmente servir como uma importante ferramenta de pesquisa para estudar os mecanismos pelos
quais a cocaína exerce seus efeitos. 174 Discussão dos estudos 1 e 2 Fica claro nos estudos 1 e 2 que a
cocaína tem um efeito adverso na resistência ao exercício prolongado. As observações fisiológicas e
bioquímicas feitas concomitantemente com os resultados de endurance sugerem alguns possíveis
mecanismos pelos quais a cocaína exerce sua influência. 1. A cocaína é conhecida por induzir
vasoconstrição em vários tecidos (Ritchie e Greene 1980). Isso pode ocorrer indiretamente porque a cocaína
inibe a recaptação de NE nos terminais pré-sinápticos simpáticos (Herting et al. 1961). Um acúmulo de NE no
espaço sináptico poderia induzir vasoconstrição das arteríolas através dos receptores alfa (Belfrage e Rosell
1976). Se isso acontecesse no músculo durante o exercício, haveria redução do fluxo sanguíneo, diminuição
da oferta de oxigênio, aumento da taxa de glicogenólise para energia e eventual aumento da produção de
ácido lático . de cocaína na vasculatura sem qualquer intervenção hormonal ou resposta neurotransmissora
(Shuster et al. 1988). Seja direta ou indireta, a vasoconstrição pode levar à fadiga através da cascata de
respostas descritas acima, sendo a fadiga o resultado da depleção de glicogênio ou acúmulo de ácido lático
(Conlee 1987). 2. 3. O aumento da glicogenólise muscular observada durante o exercício realizado sob a
influência da cocaína pode ser resultado do efeito de níveis mais elevados de E induzidos pela cocaína. Sabe-
se que a epinefrina durante o exercício estimula a glicogenólise muscular (Richter et al. 1981). Um
desperdício de glicogênio pode levar à fadiga precoce (Conlee 1987). É possível que a cocaína estimule a
glicogenólise diretamente, embora não haja evidência para apoiar esta afirmação, Estudo 3. Efeitos da
Cocaína no Projeto do Metabolismo Cardíaco . O estudo de Conlee e colaboradores (1989) foi desenhado
para avaliar os efeitos combinados do exercício e da cocaína no metabolismo de carboidratos do miocárdio
como uma extensão lógica dos resultados dos autores no músculo esquelético. Os animais foram injetados
intravenosamente com solução salina ou uma das três doses de cocaína (1,25, 5,0 ou 10,0 mg/kg). É
importante destacar algumas considerações metodológicas. No trabalho preliminar para este estudo, os
autores descobriram que injeções intravenosas únicas e rápidas de cocaína em bolus causavam convulsões
e, às vezes, morte; 20 mg/kg foi quase sempre fatal, e essa dose foi abandonada. Após tentativa e erro, um
esquema de injeção satisfatório foi estabelecido. A dose adequada foi administrada em um volume de 0,2
mL/100 g BW 175 (peso corporal) administrado em seis a oito pequenas injeções em bolus durante um
período de 3 minutos enquanto o animal era contido manualmente. Animais tratados com solução salina
foram injetados exatamente da mesma maneira. Usando esse protocolo, apenas dois animais injetados com
cocaína não conseguiram começar a correr imediatamente após a injeção e foram eliminados do estudo. O
protocolo de esteira consistiu em uma corrida de 20 minutos a 22 m/min e inclinação de 15%. Após a
interrupção da corrida, os animais foram anestesiados imediatamente (20 segundos), e os corações foram
removidos e congelados dentro de 10 segundos após a abertura do tórax. Resultados. Ao contrário dos
resultados com músculo esquelético (figuras 1 e 4), não houve efeito da cocaína na concentração de
glicogênio miocárdico em repouso ou exercício (figura 6). Tampouco houve efeito da droga sobre a
concentração de glicose -6-fosfato no miocárdio (figura 6). Esses resultados contrastam com os dramáticos
aumentos de dose-resposta observados em ácidos graxos livres de plasma (figura 7). Discussão do Estudo 3
Relatórios recentes relacionaram temporariamente incidentes de infarto do miocárdio ao uso de cocaína
(Altieri et al. 1987; Zimmerman et al. 1987). Um mecanismo proposto para explicar as convulsões foi a
vasoconstrição da vasculatura coronariana induzida pela cocaína . O suporte para esta teoria deriva de duas
fontes. Primeiro, Wilkerson (1989) mostrou que em cães sob a influência de cocaína, o fluxo sanguíneo
miocárdico não acompanhava a demanda de oxigênio do miocárdio. Em segundo lugar, Lange e
colaboradores (1989) observaram recentemente em humanos que a cocaína reduzia o tamanho das artérias
coronárias e causava vasoconstrição dos vasos de resistência intramurais. Pode-se argumentar que, como o
uso do glicogênio armazenado para energia pelo miocárdio está intimamente ligado à disponibilidade de
oxigênio (Hewitt et al., 1973), qualquer diminuição na oferta de oxigênio devido à vasoconstrição induzida
pela cocaína poderia aumentar a degradação do glicogênio, especialmente durante o exercício . quando a
demanda de oxigênio é alta. Infelizmente, nenhuma alteração do metabolismo de carboidratos devido à
cocaína foi observada. Isso argumentaria indiretamente contra a noção de que a cocaína interfere no fluxo
sanguíneo para o miocárdio. Isso não significa, no entanto, que a cocaína pode não ter efeito em diferentes
condições experimentais (por exemplo, exercícios mais longos ou mais intensos). Por outro lado, pode ser
que a cocaína atue apenas em corações que são exclusivamente suscetíveis à droga. Evidências
apresentadas em outras partes desta monografia (Langner e Bement; Knuepfer et al.) apóiam a teoria de que
nem todos os organismos são respondedores. Isso é empiricamente verdadeiro quando se considera que
apenas uma pequena fração dos usuários de cocaína experimenta um ataque cardíaco induzido por cocaína
(Choy-Kwong e Lipton 1989). No entanto, resultados preliminares mostram uma resposta simpática
exagerada à cocaína e ao exercício, o que sugere que as duas condições combinadas podem criar um
conjunto de condições fisiológicas que podem ser prejudiciais a indivíduos predispostos a distúrbios
cardiovasculares. Embora este ponto seja especulativo, merece um estudo mais aprofundado. 176 FIGURA 6.
Efeitos de várias doses de cocaína após 20 minutos de exercício (22 m/min, grau de 15%) nas concentrações
de glicogênio miocárdico e glicose-6-fosfato NOTA: Cada barra = média ± SE; n=4 a 13 animais para cada
grupo. Não foram observadas diferenças significativas entre nenhum dos tratamentos, p>0,05. FONTE:
Conlee et al. 1989, copyright 1989, WB Saunders Company. 177 FIGURA 7. Efeitos de várias doses de cocaína
após 20 minutos de exercício (22 m/min, grau de 15%) nos níveis plasmáticos de ácidos graxos livres NOTA:
Cada barra = média ± SE; n=7 a 13 animais para cada grupo. * Significativamente diferente da dose 0
(controles salinos), p<0,05 + Significativamente diferente do repouso Significativamente diferente das outras
duas doses de cocaína, p<0,05 FONTE: Conlee et al. 1989, copyright 1989, WB Saunders Company.
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culminando em trombose. J Am Coll Cardiol 9(4):064-968, 1987. AGRADECIMENTOS Este trabalho foi
apoiado em parte pelo Faculty Fellowship Funds e pela ASBYU da Brigham Young University e pelo US Public
Health Service Grant DA-04382 do National Institute on Drug Abuse . AUTORES Robert K. Conlee, Ph.D.
Professor David W. Barnett, Ph.D. Professor Assistente K. Patrick Kelly, MS Dong Ho Han, MS Exercício
Laboratório de Bioquímica Departamento de Educação Física Esportes Universidade Brigham Young 116
Richards Building Provo, UT 84602 180 Efeito da Administração Aguda de Cocaína na Padronização Cardíaca
e Respiratória no Gato em Movimento Livre Ronald M. Harper, Rebecca K. Harper, Robert R. Terreberry,
Christopher A. Richard e Robert B. Trelease Os mecanismos subjacentes às alterações cardiovasculares e
respiratórias após a administração aguda de cocaína são extremamente complexos, uma vez que as
respostas cardiovasculares associadas à administração de cocaína são provavelmente dependentes da
droga ação no sistema nervoso periférico e central (SNC). Além disso, os sistemas de controle respiratório e
cardiovascular são altamente interativos, com alterações em um sistema associadas a alterações no outro.
Esforços inspiratórios exagerados, por exemplo, são acompanhados por aumento do retorno venoso, que por
sua vez desencadeia um conjunto de reflexos cardíacos, enquanto aumentos transitórios rápidos na pressão
arterial podem diminuir o tônus ​muscular somático e levar à abolição a curto prazo dos esforços
inspiratórios. É essencial compreender as respostas dos mecanismos de controle cardiovascular e
respiratório à cocaína, uma vez que a administração aguda de cocaína em altas doses é letal. A morte pode
resultar de apnéia ou apneuse, de alguma falha da função cardiovascular ou de alguma interação dos dois
sistemas, como comprometimento respiratório levando à hipóxia, que então leva a um ritmo cardíaco
agônico. Também é essencial considerar os efeitos potenciais da cocaína no SNC e como esses efeitos
podem modificar as interações entre o padrão respiratório e o sistema cardiovascular. A cocaína demonstrou
ter uma afinidade particular pela ação nas estruturas límbicas do prosencéfalo (Jones, 1984), que têm
grandes influências diretas na ação cardiovascular em sistemas intactos. O papel dos mecanismos neurais
no controle da respiração fora dos quimiorreceptores centrais e periféricos é frequentemente ignorado, mas
as estruturas cerebrais – em particular, as estruturas cerebrais rostrais – podem ter efeitos profundos no
padrão respiratório. Embora os padrões respiratórios cíclicos e a pressão arterial adequada 181 possam ser
mantidos em uma preparação com transecção suprapontina (Hoff e Breckenridge 1952), as influências
descendentes do prosencéfalo podem influenciar muito as estruturas de controle cardíaco e respiratório
(Frysinger et al. 1984; Marks et al. 1987) . Exemplos óbvios de tais influências cerebrais superiores incluem
respiração voluntária, vocalização, impulso de temperatura para a respiração e estados de sono. Em
particular, os estados de sono, quando combinados com certas condições patológicas, podem suprimir o
padrão respiratório normal em parte ou em toda a musculatura ventilatória, por exemplo, na apneia do sono
central e obstrutiva (Severinghaus e Mitchell 1962; Harper e Sauerland 1978; Remmers et al. . 1978). Acredita-
se que essa supressão seja iniciada nas estruturas pontinas, que provocam atonia dos músculos
respiratórios mediada por estruturas reticulares mediais na medula caudal (Schenkel e Siegel 1989). A
cocaína pode exercer efeitos deletérios sobre as funções de estruturas cerebrais particulares que se
projetam para mecanismos de controle cardíaco e respiratório no tronco cerebral, perturbando assim o
controle respiratório e cardiovascular normal. As evidências disponíveis sobre o padrão respiratório após a
intoxicação por cocaína são escassas. Respiração superficial rápida (Wilson et al. 1976; Matsuzaki et al.
1978) e apnéia foram relatadas: esta última freqüentemente é observada após convulsões generalizadas
(Catravas e Waters 1981; Jonsson et al. 1983). Relatos clínicos de intoxicação aguda por cocaína sugerem
que a “insuficiência” respiratória é um achado frequente. É importante determinar se a “falha” da respiração
relacionada à cocaína resulta da ativação diminuída do diafragma ou se a “falha” resulta de (1) obstrução das
vias aéreas superiores causada por excitação extrema dos adutores laríngeos (“obstrução ativa”), (2) esforço
inspiratório sustentado extremo pelo diafragma (apneuse) tão prolongado que causa perda das reservas de O
2 , (3) colapso das vias aéreas superiores causado pela perda do tônus ​muscular das vias aéreas induzidas
por drogas e conseqüente estreitamento das vias aéreas do efeito Venturi da pressão diafragmática negativa
(Harper e Sauerland 1978), ou (4) uma taquipnéia de tal frequência aumentada que torna o fluxo de ar
ineficaz. Os relatos de que a respiração rápida e superficial acompanha a intoxicação por cocaína sugerem
que a cocaína exerce um efeito importante nos mecanismos de temporização da respiração central. No
entanto, existe o potencial para oclusão ativa das vias aéreas superiores ou inspiração sustentada do
diafragma, particularmente como consequência da descarga convulsiva localizada do sistema límbico.
Determinar os mecanismos de ação da cocaína em diferentes músculos respiratórios é importante porque
diferentes mecanismos de ação têm impacto no manejo tóxico . Nossos primeiros estudos examinaram a
ação de altas doses agudas de cocaína nas vias aéreas superiores e no padrão diafragmático e potencial
interatividade com o sistema cardiovascular. MÉTODOS Estes estudos foram realizados em dois gatos
adultos fêmeas e três machos. Sob anestesia com pentobarbital sódico, um par de fios de aço inoxidável
multifilamentos isolados e flexíveis foram colocados nos músculos cricoatitenóideos posteriores (PCA) da
laringe, um músculo dilatador das vias aéreas superiores, e quatro conjuntos de fios foram colocados no
diafragma costal lateral (figura 1). Bipolar inoxidável FIGURA 1. Esquema esquemático das principais
medidas tomadas dos sujeitos. A atividade eletromiográfica de um dilatador laríngeo, o PCA e o diafragma
costal são registrados. A atividade do ECG e a atividade elétrica de ondas lentas do hipocampo e cortical
também são medidas. 183 eletrodos de aço também foram colocados estereotaxicamente bilateralmente no
hipocampo dorsal (Snider e Neimer 1961), e parafusos de aço inoxidável foram colocados no osso
sobrejacente ao córtex sensório-motor. Esses eletrodos do hipocampo e eletroencefalograma de superfície
(EEG) foram colocados para registrar o sistema límbico e a atividade elétrica cortical, respectivamente,
particularmente durante a descarga de convulsões relacionadas à cocaína. Um termistor foi colocado no
córtex sobre o córtex parietal, e outro termistor foi colocado no músculo entre as clavículas para registrar a
temperatura do cérebro e do corpo, respectivamente. Cânulas de aço inoxidável, cobertas em uma
extremidade, foram colocadas dentro do ventrículo lateral. A atividade do eletrocardiograma (ECG) pode ser
registrada a partir das mesmas derivações respiratórias colocadas no diafragma (figura 1); no entanto, essa
configuração de eletrodo de diafragma não fornece prontamente indicações de pulsos atriais. Por esse
motivo, também colocamos um cateter de registro de cinco pólos French 4-5 através da veia jugular direita
até o ventrículo direito para que a atividade atrial e ventricular pudesse ser registrada. Além disso, esses
registros foram complementados por registros de superfície com um eletrodo colocado no alto da caixa
torácica direita e baixo na parede abdominal esquerda para auxiliar na diferenciação da onda P no traçado de
ECG. Após 2 semanas de recuperação cirúrgica, os animais foram colocados em uma câmara de gravação
com atenuação de som de 1 m 3 mantida em temperatura ambiente. Os eletrodos foram anexados a um
polígrafo e os sinais foram escritos simultaneamente em papel polígrafo, digitalizados em taxas apropriadas
conforme ditado pela frequência de Nyquist (Harper et al. 1974) e armazenados em mídia digital, bem como
em fita analógica. Após um registro de controle de um ciclo de sono e vigília, os indivíduos receberam uma de
três doses de cocaína por via intravenosa (5,0, 7,5 ou 10,0 mg/ kg ou um volume equivalente de solução
salina) ou, no caso de administração ventricular, 0,625, 1,25 ou 2,5 mg ou volume equivalente de líquido
cefalorraquidiano artificial para estudos de controle. EEG cortical, atividade lenta do hipocampo, ECG, PCA e
padronização diafragmática e temperatura cerebral foram todos registrados e armazenados em mídia digital
e analógica. O diazepam (10 mg administrado por via intravenosa) foi usado para intervir nos casos em que
as arritmias cardíacas pareciam estar evoluindo para taquicardia ventricular sustentada ou ritmo agônico.
RESULTADOS Características Motoras A administração de altas doses de cocaína resultou em uma extensão
extrema dos membros e pescoço e arqueamento das costas que lembra a rigidez descerebrada (figura 2).
Essa extensão extrema foi acompanhada por abalos clônicos associados à descarga convulsiva. Um estado
semelhante (sem convulsões) pode ser produzido em animais com lesões no núcleo intersticial de Cajal
(Fukushima et al. 1987) 184 ou com descerebração envolvendo perda de estruturas corticais e ganglionares
basais, a preparação clássica para rigidez descerebrada (Sherrington 1898) . A pronunciada extensão motora
produzida pela cocaína é de grande interesse teórico e prático , pois esses achados levantam a possibilidade
de envolvimento generalizado de grande parte da musculatura esquelética, inclusive da musculatura
respiratória. Além disso, os resultados sugerem a ação da cocaína em mecanismos neurais específicos que
controlam os sistemas motores, e essas ações podem ser particionadas experimentalmente. Os sinais
motores extremos diminuíram 1 a 2 horas após a administração de cocaína, embora os animais tenham tido
dificuldade com o comportamento motor por várias horas adicionais. A expressão motora é semelhante à
descrita em ovelhas após administração de cocaína (Woods et al. 1989) e foi relatada em humanos. Outro
comportamento motor autônomo acompanha o motor somático FIGURA 2. Postura típica após
administração de altas doses de cocaína (embora o animal esteja deitado de lado). Esta é uma modificação
de um desenho original de rigidez descerebrada por Pollock e Davis (1930). O pescoço, os músculos das
costas e os membros estão em extrema extensão; esse comportamento motor também é acompanhado por
espasmos mioclônicos periódicos (12 por minuto, diminuindo para aproximadamente 9 por minuto e depois
cessando). 185 mudanças. Os animais salivam profusamente 5 a 30 minutos após a administração da droga,
geralmente vomitam 20 a 30 minutos após a administração intravenosa (IV) e evacuam 30 minutos a 1 hora
após o início da ação da droga. Respiração O principal efeito da cocaína nas vias aéreas superiores e na
atividade diafragmática após o aumento extremo inicial da pressão arterial é a taquipneia. O aumento na taxa
de descarga é extremo e a troca gasosa resultante pode ser ineficaz para a sobrevivência. Ainda não
avaliamos a saturação tecidual de oxigênio após a cocaína, mas os animais mostram todos os sinais de
hipóxia, incluindo o modo de morte ( ritmo agonal). O aumento da frequência ocorre nos músculos PCA e
diafragmático. Também não determinamos ainda se o tempo relativo de ativação do PCA versus o diafragma
é afetado pela cocaína; um desarranjo de fase entre esses dois sistemas musculares pode afetar muito a
troca de ar, principalmente se a via aérea estiver ocluída quando o diafragma estiver na fase inspiratória.
Além do aumento inicial na taxa de atividade das vias aéreas superiores (PCA) e do músculo dlafragmático
[em 3 alguns casos por um fator de quatro sobre as taxas de vigília normais da linha de base (figura 3)], a
administração de cocaína foi seguida por um aumento fásico pronunciado na atividade dos músculos das
vias aéreas, particularmente dos músculos genioglossos da língua; além disso, a respiração ofegante ocorreu
mais tarde (1 a 2 minutos após a administração) na sessão de gravação. Essas alterações podem estar
parcialmente associadas a aumentos de temperatura (veja abaixo), pois houve um atraso no início do efeito
aprimorado das vias aéreas superiores. O aumento da ativação dos dilatadores das vias aéreas ajudaria na
redução da temperatura central, aumentando o movimento do ar. Temperatura Um aumento na temperatura
central e cerebral ocorreu após a administração de cocaína por qualquer via (figura 4). A temperatura do
cérebro aumentou acentuada e rapidamente após a administração IV (aumento médio de 0,85°C em 30
minutos). Seguiu-se um ligeiro aumento gradual, atingindo uma temperatura máxima
dentro de 1 1/2 a 2 horas após a injeção intravenosa (aumento médio de 1,2°C em relação à
linha de base, cinco gatos); a temperatura então diminuiu lentamente, retornando à linha de base
tipicamente 2-1/2 a 3 horas após a administração inicial de cocaína. A administração ventricular intracerebral
resultou em um aumento acentuado da temperatura, atingindo um
máximo de 8 a 15 minutos após a injeção (média de 0,7°C), com um declínio constante
depois e retorno à linha de base normal em 30 minutos.
186
FIGURA 3. Raiz quadrada média (um análogo próximo da integração) traços de
atividade de PCA antes da administração de cocaína, 15 minutos após a administração de 7,5
mg/kg e 3 horas após a administração.
As explosões respiratórias aumentam por um fator de quatro durante os
períodos de controle; explosões diafragmáticas ocorrem com a mesma frequência.
Uma parte da taquipnéia observada após a administração de cocaína pode resultar
do aumento da temperatura observado aqui, uma vez que o aumento das taxas respiratórias
resulta do aumento da temperatura central e os esforços respiratórios extremos na respiração
ofegante podem servir para diminuir a temperatura central. Ainda estamos particionando o
efeito da temperatura no padrão respiratório, em relação a um efeito direto da
cocaína nas estruturas cerebrais que atuam diretamente nas estruturas do tempo respiratório.
Cardíaco O
exame dos intervalos RR cardíacos antes da administração de cocaína revelou
variação típica na frequência respiratória, bem como variação mais lenta do
movimento, variação da pressão arterial e tendências de temperatura; a variação mais lenta
foi particularmente proeminente durante o sono de movimento rápido dos olhos (REM),
e a variação respiratória foi especialmente grande durante o sono tranquilo. Após
a administração de cocaína, os intervalos RR tornaram-se fixos, com abolição total da
variação respiratória e mais lenta. Ambos os tipos de variação retornaram gradualmente após a
administração de 10 mg/kg de cocaína. A temperatura do cérebro atingiu um pico aproximadamente 25
minutos após a administração. A administração de 10 mg IV de diazepam causou um segundo aumento na
temperatura (possivelmente mediado pelo manuseio), seguido por uma diminuição mais rápida. várias horas,
com a variação mais lenta retornando primeiro (figura 5). A duração geral do intervalo RR diminuiu (ou seja, a
frequência cardíaca aumentou) após a administração de cocaína; este aumento da frequência cardíaca
diminuiu gradualmente ao longo do tempo. Além disso, as durações e a variação do intervalo RR aumentaram
imediatamente após a administração de diazepam (figura 8). Grandes doses de cocaína, administradas por
via intravenosa, resultaram em uma variedade de arritmias cardíacas, incluindo taquicardia ventricular. As
maiores doses intravenosas de cocaína normalmente resultaram em descargas generalizadas tônicas
semelhantes a convulsões que foram caracterizadas por extensão extrema da musculatura periférica típica
da rigidez descerebrada descrita anteriormente. Uma convulsão foi acompanhada por um complexo QRS
alargado recorrente a uma taxa muito rápida com um período que correspondia à atividade elétrica
sincronizada registrada no hipocampo (figura 7). A administração do benzodiazepínico diazepam (10 mg)
causou um retorno imediato (dentro de 30 segundos) da atividade hipocampal ao estado não convulsivo e
uma conversão concomitante da arritmia para um ritmo sinusal (figura 8). Dois animais que receberam altas
doses de cocaína em que a intervenção do diazepam foi ineficaz sucumbiram a um ritmo agônico, que
classicamente resulta de 188 hipóxia. A morte por hipóxia geralmente ocorre em ritmo agônico e não em
fibrilação ventricular. Assim, a cocaína pode contrair a vasculatura a ponto de causar hipóxia ou prejudicar os
esforços respiratórios, o que, por sua vez, leva à hipóxia. FIGURA 5. Gráfico de intervalos RR cardíacos antes
da administração de 7,5 mg/kg de cocaína IV , 30 minutos após a administração e 3 horas após a
administração. Os tempos de intervalo RR em ms estão no eixo y; intervalos sucessivos estão no eixo x.
Aproximadamente 2 minutos de intervalos são mostrados em cada traço. Observe a linha quase plana
indicando praticamente nenhuma variação 30 minutos após a administração de cocaína; a escala indica 10
ms acima e abaixo de 110. A administração de cocaína inicialmente foi seguida por um aumento extremo da
pressão e , portanto, um fluxo vagal extremo iniciado pelo barorreflexo. Esse fluxo vagal aumentado foi
suficiente para alterar a condução (figura 9). DISCUSSÃO Os objetivos desses estudos foram examinar o
efeito da administração aguda de cocaína nas vias aéreas superiores e na musculatura respiratória
diafragmática no gato consciente e em movimento livre, relacionar o padrão respiratório nesses músculos à
atividade elétrica nas estruturas límbicas do cérebro e examinar as interações cardiorrespiratórias. 189
FIGURA 6. Registro compactado dos intervalos RR plotados durante um período de 80 minutos antes da
administração, após a liberação de cocaína (barra) e após a liberação de diazepam (segunda barra). Observe
o encurtamento extremo dos intervalos RR (aumento da frequência cardíaca) e a abolição virtual da variação
nesses intervalos após a administração de cocaína e o rápido retorno a intervalos mais longos (frequência
mais lenta) e aumento da variação após a administração de diazepam. estudos incluíram examinar as
hipóteses de que (1) a cocaína exerce um aumento preferencial dos constritores das vias aéreas superiores,
potencialmente levando à obstrução das vias aéreas superiores e (2) a cocaína causa atividade apnêustica
extrema no diafragma, levando a uma queda nos estoques de O 2 . Um segundo objetivo foi relacionar a
padronização da atividade cardiovascular com a atividade elétrica nas estruturas cerebrais e particionar o
efeito das alterações cardiovasculares secundárias às alterações respiratórias induzidas pela cocaína.
Especificamente, desejamos testar a hipótese de que a descarga convulsiva, particularmente nas estruturas
límbicas, fornece um impulso neural tão profundo para a inervação cardíaca que modifica bastante os
padrões de condução cardíaca. Além disso, desejamos examinar a possibilidade de que os efeitos da
cocaína modificariam muito os reflexos cardiorrespiratórios normais protetores da função cardiovascular.
190 FIGURA 7. Traçados de ECG (registrados a partir de duas derivações do diafragma) juntamente com
traçados de derivações bipolares do hipocampo durante a descarga da convulsão de cocaína. Os complexos
QRS são extremamente amplos e se repetem em taxas rápidas. Observe a estreita relação temporal da
descarga no hipocampo com a atividade do ECG. A administração aguda de cocaína teve um efeito marcante
na padronização das vias aéreas superiores e da musculatura respiratória diafragmática. Embora episódios
de apnéia e apnéia tenham ocorrido, o efeito respiratório mais comum foi uma taquipnéia sobreposta ao
aumento dos níveis tônicos de atividade na musculatura respiratória. Os efeitos da cocaína se estenderam
não apenas à taxa, mas também ao recrutamento muito maior de pelo menos dilatadores das vias aéreas
superiores. O último efeito pode ser secundário às tentativas de dissipação de calor para acomodar o
aumento pronunciado da temperatura central; no entanto, a possibilidade de recrutamento generalizado que
pode incluir constritores das vias aéreas, bem como dilatadores, não pode ser negligenciada. A cocaína
também teve um efeito marcante na frequência e variação cardíaca. A taxa foi aumentada e a variabilidade
virtualmente eliminada após a administração de cocaína, com a abolição completa da variação lenta e
relacionada à respiração. Um achado mais inesperado e provocativo foi o arrastamento de uma arritmia
ventricular com descarga síncrona de EEG no hipocampo acompanhando uma convulsão induzida por
cocaína e a conversão imediata para um ritmo cardíaco e EEG normal com diazepam. Este achado sugere
que a cocaína induzida, 191 FIGURA 8. ECG e traços hipocampais registrados durante o período de
recuperação. O acoplamento entre a atividade do hipocampo e a atividade do ECG diminuiu. A descarga
semelhante a uma convulsão pode modificar os barorreflexos, a saída do núcleo ambíguo para o vago ou a
saída para a coluna simpática intermediolateral, todas modificações que alterariam as influências neurais no
miocárdio. A implicação é que a interrupção do controle do ritmo cardíaco pode ser conseguida em parte
pela modificação da atividade do SNC e não pelo controle apenas das ações periféricas . Nossos dados
sobre elevações da freqüência cardíaca induzidas pela cocaína confirmam achados anteriores (Ritchie e
Greene 1980; Resnick et al. 1977; Wilson et al. 1976; Fischman et al. 1976, 1983). Infartos do miocárdio e
isquemia sintomática têm sido frequentemente associados à vasoconstrição (Coleman et al. 1982; Schachne
et al. 1984; Kassowsky e Lyon 1984; Cregler e Mark 1986). Uma parte das alterações cardiovasculares pode
ser determinada indiretamente por alterações do padrão respiratório. A cocaína pode exercer ação nas
estruturas do SNC que medeiam o padrão respiratório ou podem afetar as estruturas termorreguladoras que
podem modificar a respiração indiretamente. Essa ação da cocaína sobre o padrão respiratório pode
modificar indiretamente as respostas cardiovasculares do 192 FIGURA 9. Traçados de ECG 1 minuto após a
administração de 10 mg/kg de cocaína administrado por via intravenosa. "A" e "B" são traços contínuos e
sucessivos. O tônus ​simpático alto resulta em alterações de condução cardíaca juntamente com alta
frequência; uma curta explosão de taquicardia ventricular (TV marcada com barra) é notada e é
posteriormente seguida por dissociação AV com escape juncional (linha pontilhada ), presumivelmente como
consequência da alta solitária vagal concomitante. reflexos cardiopulmonares. A cocaína aumenta muito a
taxa de descarga diafragmática, com volume corrente efetivo potencialmente diminuído: o efeito final é
provavelmente (embora ainda não medido) a troca de ar reduzida e o potencial A hipóxia resultante pode
levar a uma variedade de sequelas cardiovasculares . Além disso, os aspectos mecânicos da taquipnéia
resultante causarão mudanças dramáticas na dinâmica cardiovascular simples, como o retorno venoso, que
é parcialmente dependente dos esforços respiratórios. Os intervalos RR desaparecem sob taquipnéia, como é
o caso nesses registros (embora o ritmo cardíaco acelerado r também contribuem para o desaparecimento
de qualquer modulação respiratória). Mudanças na mecânica respiratória podem alterar a ação
cardiovascular, mas a ação cardiovascular também interage com o padrão respiratório. Por exemplo, um
rápido aumento da pressão arterial a partir dos níveis basais de pressão está associado a uma supressão
rápida e pronunciada da atividade diafragmática (Trelease et al. 1983) e uma supressão ainda mais
pronunciada da atividade da musculatura dilatadora das vias aéreas superiores (Marks e Harper 1987 ).
Esses reflexos servem como mecanismos de proteção importantes para evitar aumentos adicionais na
pressão do retorno venoso auxiliados por movimentos respiratórios, mas sob certas condições (por exemplo,
aquelas associadas à apneia obstrutiva do sono) podem prolongar uma supressão existente dos movimentos
respiratórios. As implicações para os efeitos da cocaína são que o rápido aumento da pressão arterial pode
suprimir diretamente a atividade respiratória. O controle da temperatura central e o impulso simpático para a
vasculatura estão inter-relacionados. A hipertermia relacionada à cocaína (Wilson et al. 1976) pode resultar
parcialmente da falta de dissipação de calor concomitante com vasoconstrição extrema e parcialmente das
ações da cocaína nas áreas de regulação da temperatura do hipotálamo anterior e do tronco cerebral. A
temperatura central elevada afetará profundamente a frequência respiratória: assim, uma frequência
respiratória acelerada relacionada à cocaína pode resultar parcialmente da excitação induzida por
hipertermia dos mecanismos de mudança de fase pontina. Uma característica proeminente da cocaína em
altas doses era a ocorrência de convulsões, que eram proeminentes em regiões límbicas, como o hipocampo.
A cocaína parece ter uma afinidade especial para alterar a atividade nas estruturas do sistema límbico,
particularmente nas regiões amigdalóides (Jones 1984). Embora altos níveis de cocaína possam provocar
convulsões generalizadas (Catravas e Waters 1981; Myers e Earnest 1984), níveis mais baixos podem
provocar descarga de convulsão focal na amígdala na medida em que convulsões amigdalóides induzidas
por cocaína têm sido propostas como um modelo para epilepsia do lobo temporal (crises parciais
complexas) (Eidelberg et al. 1963). A cocaína reduz o limiar de corrente necessário para induzir a atividade
pós-descarga na amígdala e no hipocampo (Lesse e Harper 1985). A cocaína aumenta a velocidade com que
a atividade pós-descarga se espalha para as estruturas da amígdala e do hipocampo ipsilateralmente e
contralateralmente à estimulação eliciada após a descarga. A descarga convulsiva inflamada dentro do
núcleo central da amígdala (ECA) resulta em alterações profundas do padrão cardíaco e respiratório, com
apneia prolongada e taquicardia extrema (Harper 1986). Crises parciais de origem focal no lobo temporal são
acompanhadas tipicamente por taquicardia e estão frequentemente associadas a uma variedade de
distúrbios do padrão respiratório, incluindo apnéia obstrutiva (Frysinger et al. 1987). Uma vez que a
intoxicação por cocaína resulta em convulsões amigdalóides localizadas, os efeitos límbicos centrais diretos
na atividade respiratória e cardiovascular podem ser profundos. Estruturas particulares dentro do sistema
límbico, especialmente a ECA, podem exercer efeitos profundos na atividade cardiovascular e respiratória. A
estimulação elétrica de pulso único da ECA em uma frequência ligeiramente mais rápida do que a frequência
respiratória de repouso induz a respiração, um efeito que é abolido durante o sono (Harper et al. 1984). A
estimulação elétrica de trem da ECA provoca uma elevação acentuada da pressão arterial, uma relação que é
abolida no sono REM, juntamente com uma apneia pronunciada ( Frysinger et al., 1984). Uma proporção de
neurônios da ECA descarrega em fase com o ciclo respiratório (Zhang et al. 1986a) e com uma relação de
descarga tônica com a frequência respiratória ou pressão arterial (Frysinger et al. 1988), enquanto o bloqueio
a frio bilateral da ECA resulta em abolição de uma pressão arterial aversivamente condicionada e resposta
respiratória (Zhang et al. 1986b). É particularmente apropriado abordar o papel da ECA na regulação
respiratória e cardíaca após a intoxicação por cocaína, considerando as relações anatômicas entre a ECA e o
núcleo accumbens (NA) no prosencéfalo ventral. O NA é considerado parte do corpo estriado ventral (Heimer
e Wilson 1975; Heimer et al. 1982) ou “visceral” (Jayaraman 1985; Neafsey e Terreberry 1986) e tem um papel
significativo no controle da autoadministração de cocaína (Roberts et al. 1980; Zito et al. 1985) e locomoção
induzida por anfetaminas (Vaccarino et al. 1986). O ACE, a porção lateral do núcleo do leito da estria terminal
e a porção medial do NA contêm um continuum rostro-caudal de neurônios no prosencéfalo basal (Heimer et
al. 1985; Zaborszky et al. 1985). O NA também recebe um pesado input dopaminérgico do mesencéfalo de
A9 e A10 (Fallon e Moore 1978; Hokfelt et al. 1980). A ECA se projeta fortemente para as células
dopaminérgicas A8 e A9 laterais do mesencéfalo, neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus rostral (A6)
e células adrenérgicas (C2) e noradrenérgicas (A2) dentro do núcleo do trato solitário (Wallace et al. 1989) .
Essas projeções fornecem o substrato funcional para a cocaína modificar a ação cardiovascular por
mecanismos centrais. O NA (Nauta et al. 1978) e o ACE (Hopkins e Holstege 1978) projetam -se para o
núcleo parabraquial medial da ponte (NPBM), sendo esta última projeção massiva. O NPBM faz parte da
chamada “área pneumotáxica” (Cohen 1971), que contém células que descarregam fasicamente com o ciclo
respiratório (Lydic e Orem 1979; Sieck e Harper 1980) em uma base relacionada ao estado (Harper e Sieck
1980). ), e está fortemente envolvido com a mudança de fase respiratória. A estimulação desta área provoca
uma transição prematura da inspiração para a expiração e pode estimular a frequência respiratória (Bassal e
Bianchi, 1982). As lesões de NPBM em preparações vagotomizadas resultam em apneia prolongada
(Bertrand e Hugelin 1971; Cohen 1971; St. John et al. 1972; Gautier e Bertrand 1975; Euler et al. 1976),
enquanto as lesões de NPBM no gato intacto resultam em apneias durante o silêncio . sono que são
acentuados no sono REM (Baker et al. 1981). Esta área também desempenha um papel na regulação da
pressão arterial e bradicardia (Hamilton et al. 1981; Mraovitch et al. 1982). Assim, existe o potencial da ação
da cocaína na ECA para modificar grandemente a pressão arterial e o padrão respiratório. A descarga
convulsiva dentro da ECA pode potencializar os efeitos nos locais do tronco cerebral. 195 CONCLUSÕES
Esses estudos sugerem efeitos pronunciados da cocaína na musculatura respiratória e interação entre
temperatura, respiração e sistemas de controle cardiovascular. Além disso, a descarga convulsiva em áreas
rostrais do cérebro pode provocar efeitos cardiovasculares substanciais. A cocaína tem o potencial de alterar
a ação em muitos mecanismos homeostáticos, e muitas dessas perturbações têm consequências letais.
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AGRADECIMENTOS
Esta pesquisa foi apoiada pela concessão DA-04913 do National Institute on Drug Abuse
. Richard Verrier, Ph.D., forneceu conselhos sobre a colocação de eletrodos de ECG.
AUTORES
Ronald M. Harper, Ph.D.
Professora de Anatomia e Biologia Celular
Departamento de Anatomia e Biologia Celular
Rebecca K. Harper, MA
Staff Research Associate
Instituto de Pesquisa do Cérebro
Christopher A. Richard, Ph.D.
Pesquisador de Pós-Graduação
Departamento de Anatomia e Biologia Celular
Robert B. Trelease, Ph.D.
Professor Assistente Visitante de Anatomia e Biologia Celular
Departamento de Anatomia e Biologia Celular
200
Universidade da Califórnia em Los Angeles
Los Angeles, CA 90024-1783
Robert R. Terreberry, Ph.D.
Professor Assistente Visitante do
Departamento de Biologia do Departamento de Biologia
Augustana College
Biology Building, Sala 108
Rock Island, IL 81201
201 Marcadores
Morfológicos Diretos e Indiretos
da Toxicidade da Cocaína no
Coração Humano
Margaret E. Billingham
INTRODUÇÃO
Há evidências crescentes de que a cocaína pode ter sérios efeitos adversos sobre
o coração humano. Angina, espasmo da artéria coronária, arritmias, infarto do
miocárdio, endocardite, aterosclerose coronariana, miocardite e
morte súbita foram relatados em associação com o uso de cocaína. Estima-se
que quase 25 milhões de americanos usam cocaína com regularidade, e aproximadamente
1 milhão são viciados nessa droga (Chokshi et al. 1989). O uso de diferentes
combinações de drogas e diferentes vias de administração
aumentaram ainda mais a frequência e as complicações da cocaína. A cocaína também se
tornou uma causa significativa de doenças cardíacas e morte súbita em atletas;
no entanto, as alterações cardiovasculares neste grupo permanecem inexplicadas, e a
interação entre exercício e uso de cocaína é pouco estudada. Este capítulo
resume e examina as alterações patológicas já atribuídas ao
abuso de cocaína na literatura (tabela 1) sob os seguintes títulos: (1) a
lesão patológica, (2) a evidência ou justificativa de que a lesão é de fato induzida pela cocaína
e as armadilhas de atribuir as lesões à cocaína, (3) a
explicação fisiopatológica das lesões e (4) as possíveis consequências das
lesões induzidas pela cocaína.
TABELA 1. Lesões patológicas atribuídas ao abuso de cocaína em humanos
Isquemia miocárdica
Microinfartos “catecolaminas”
Fibrose
Infarto do miocárdio
Miocardite
“espasmo” da artéria
coronária Arteriosclerose coronariana
Cardiomiopatia (dilatada, aguda e crônica)
Endocardite
202
FAIXAS DE CONTRAÇÃO DO MIOCÁRDIO
A.
A cardiotoxicidade da cocaína pode ter uma
distribuição irregular ou muito focal e não é observada em uma distribuição global como
seria de esperar com hipóxia. As lesões consistem em densas
bandas hipereosinofílicas dentro dos miócitos, observadas na microscopia de luz corada com
hematoxilina e eosina (figura 1). Na maioria dos casos, há alteração coagulativa no
citoplasma da célula afetada, podendo o núcleo apresentar picnosis. Nas
lesões muito focais, necrose real do miócito também pode estar presente (figura 2). Na
microscopia eletrônica, não só há hipercontração da actina e miosina,
mas também inchaço e redistribuição das mitocôndrias intracelulares (figura 3).
Alterações precoces no miócito são frequentemente destacadas por colorações especiais, como
o tricrômio de Masson ou o ácido periódico de Schiff.
FIGURA 1. Miocárdio humano mostrando um “efeito cocaína” típico e focal de um
miócito hipereosinofílico (seta pequena), bandas de contração nos
miócitos (setas longas) e necrose coagulativa do
citoplasma do miócito (seta aberta)
NOTA: Hematoxilina e eosina, ampliação x 450.
203
FIGURA 2. Miocárdio humano mostrando um “efeito cocaína” focal típico ou
efeito de catecolamina de um único miócito necrótico (seta)
NOTA: Hematoxilina e eosina, ampliação x 500.
B. Evidências e Armadilhas
Estudamos 30 casos de morte súbita em usuários de cocaína com idade média de
33,9 anos e comparou-os com um grupo controle de 20 pacientes com
morte súbita por overdose de sedativos-hipnóticos que não usaram cocaína (Tazelaar et al.
1987). Uma média de 2,2 cortes aleatórios estava disponível do miocárdio dos usuários de
cocaína e 3,2 cortes aleatórios de cada paciente controle. As
lâminas foram examinadas e classificadas de forma cega para a gravidade das
alterações da banda de contração. Houve forte correlação entre os
níveis de cocaína no sangue e na urina e as bandas de contração do miocárdio
em comparação com os controles (tabela 2). Esses dados sugerem que a cocaína
induz bandas de contração no miocárdio.
204
FIGURA 3. Uma micrografia eletrônica do miocárdio mostrando "
efeito da banda de contração" (setas) em um miócito afetado por catecolaminas
(
M
)
mortes) vs. overdose hipnótico-sedativo usados ​como grupos de controle
(mortes súbitas)
Grupo de Controle Grupo Cocaína Pontuação da Banda de Contração
(N=20) (N=30) (0-3+)
11
8
1
2
2
8
7
13
0
1+
2+
3+ (p<0,001)
FONTE: Tazelaar et al. 1987.
Por outro lado, as bandas de contração não são específicas da cocaína. Muitas
condições experimentais e clínicas também estão associadas a
alterações da banda de contração no miocárdio. A não especificidade das bandas de contração foi
previamente descrita em detalhes em outro lugar (Karch e Billingham 1986). A
lista a seguir mostra algumas outras causas de bandas de contração miocárdica: Isquemia Catecolaminas
Hipopotassemia Hemorragia intracraniana Hipóxia, anóxia Desfibrilação Esteroides Artefato de biópsia
endomiocárdica C. Fisiopatologia No coração, apenas 30% da norepinefrina é metabolizada pela catecol-O-
metil transferase. Após a transmissão de um impulso nervoso, a maior parte da norepinefrina é transportada
de volta ao terminal nervoso. A cocaína, no entanto, impede a recaptação de norepinefrina, resultando em
altas concentrações locais de norepinefrina. O resultado disso é a estimulação excessiva do receptor beta
dos miócitos e a elevação patológica do cálcio intracitosólico, o que resulta na formação de bandas de
contração ou hipereosinofilia localizada em uma área localizada do miocárdio (figura 4). Uma segunda
explicação pode ser o espasmo sugerido de pequenos vasos no miocárdio, causando “isquemia” ou
microinfartos focais. 208 FIGURA 4. Miocárdio humano mostrando um foco de miócitos hipereosinofílicos e
contraídos (áreas mais escuras, setas) típicos de efeito catecolamina NOTA: Hematoxilina e eosina,
ampliação x 300. D. Consequências As consequências dessas alterações em humanos, que também são
apoiadas por os altos níveis sanguíneos de catecolaminas em pacientes intoxicados por cocaína com dor
torácica (Karch 1987), podem levar a isquemia miocárdica franca e até mesmo infarto. As consequências
posteriores são que as áreas isquêmicas podem ser um foco para o desenvolvimento de arritmias
reentrantes. FIBROSE MIOCÁRDICA A. Lesão A lesão consiste em pequenas cicatrizes focais com alterações
reparadoras contínuas e deposição precoce de colágeno. Um estágio posterior resulta em fibrose de curso
franco. Em usuários de cocaína, as lesões tendem a ser focais, e mesmo as cicatrizes bem desenvolvidas
tendem a ser menores do que as observadas na cardiopatia isquêmica, 207 principalmente quando resultam
de espasmo de pequenos vasos. Se ocorreu um infarto , a cicatriz resultante será a mesma da doença
cardíaca isquêmica. B. Evidências e Armadilhas Vários autores notaram fibrose no miocárdio de tecido de
autópsia de usuários habituais de cocaína. Em alguns casos, a destruição e cicatrização contínua do
miocárdio por fibrose poderia explicar uma aparência 'cardiomiopatia' do coração com dilatação ventricular e
hipertrofia compensatória. Fibrose É uma condição inespecífica do miocárdio humano, com a possível
exceção de sua presença em jovens (normalmente com pouca doença coronariana), que é mais incomum. A
fibrose pode ser causada por várias condições no coração e por si só não pode ser atribuída ao uso de
cocaína. C. Fisiopatologia Existem várias explicações para a presença de fibrose no coração em usuários de
cocaína, e existe uma possível relação entre elas. Após isquemia focal (necrose da banda de contração),
pode ocorrer morte miocárdica real que resultará na substituição por fibrose (figura 5). As lesões que se
desenvolvem a partir de fibrose microfocal no miocárdio como resultado de lesões induzidas por
catecolaminas no feocromocitoma são bem conhecidas. Eles resultam eventualmente no desenvolvimento
de um estado cardiomiopático com lesões maiores de fibrose (figura 8). A fibrose miocárdica também pode
resultar de espasmo da artéria coronária ou aterosclerose coronária, uma vez que existem relatos publicados
de ambas as condições na cardiotoxicidade da cocaína. D. Conseqüências A fibrose, a menos que muito
focal, pode eventualmente causar hipertrofia compensatória do miocárdio e redução geral da eficiência
contrátil do miocárdio. Mesmo cicatrizes focais podem resultar em arritmias reentrantes, como é visto na
displasia arritmogênica do ventrículo direito. MIOCARDITE A. Lesões Infiltrados celulares foram relatados no
miocárdio de usuários de cocaína por vários pesquisadores (Isner et al. 1980; Virmani et al. 1987; lsner et al.
1985). A significância desses infiltrados na toxicidade da cocaína não é clara, mas estudos iniciais sugerem
que eles podem resultar em necrose miocárdica focal e, portanto, ser 208 FIGURA 5. Painel A: isquemia focal
devido à cocaína no miocárdio humano; painel B: cicatriz focal ou fibrose resultante de lesão semelhante ao
painel A NOTA: Hematoxilina e eosina; painel de ampliação A=x 350, painel B=x 100. 209 FIGURA 6. Painel A:
miocárdio de um modelo de feocromocitoma de rato com fibrose inicial típica em que ainda podem ser vistos
núcleos de fibroblastos (setas); painel B: tecido fibroso resultante (áreas mais escuras e setas) no mesmo
modelo do painel A NOTA: Tricrômio de Masson, aumento x 250. 210 classificado como miocardite
verdadeira segundo os critérios de Dallas (Aretz et al. 1986). Infiltrados miocárdicos eosinofílicos também
foram descritos em associação com cocaína (Isner et al. 1980); no entanto, é mais provável que sejam o
resultado de uma reação de hipersensibilidade que pode ser causada por vários agentes não relacionados.
Uma reação de hipersensibilidade à cocaína, ou a drogas tomadas com ela, também é uma possibilidade. As
lesões inflamatórias descritas são geralmente as de um infiltrado monomorfo de linfócitos; no entanto,
também foram observadas pequenas lesões focais com infiltrados mistos semelhantes às produzidas pelo
efeito das catecolaminas (figura 7). FIGURA 7. Miocárdio humano mostrando miocardite focal (setas curtas
apontam para células inflamatórias) com necrose de miócitos (setas longas) NOTA: Tricrômio de Masson,
ampliação x 500. B. Evidências e Armadilhas A evidência de miocardite em usuários de cocaína repousa no
fato de que muitos diferentes pesquisadores e observadores observaram miocardite em usuários de cocaína
. As descrições, no entanto, não estão de acordo com um padrão definido, e tanto os padrões focais quanto
os difusos foram descritos, bem como infiltrados eosinofílicos 211 em vez de linfocitários. Em alguns casos,
os observadores não viram a associação dos infiltrados com a lesão real do miócito. As armadilhas em
atribuir miocardite ao abuso de cocaína é que o uso de cocaína pode causar danos ao miócito de várias
maneiras e que o infiltrado pode, de fato, ser resultado de dano ao miócito, em vez de miocardite verdadeira.
C. Fisiopatologia Muitos dos mecanismos fisiopatológicos da cocaína (por exemplo, efeito da catecolamina)
podem causar infiltrados linfocíticos focais ou miocardite focal, que é de fato um fenômeno secundário e não
primário causado pela cocaína. A miocardite observada em usuários de cocaína pode ser uma verdadeira
miocardite linfocítica viral adquirida no estado debilitado de um usuário de drogas e não um efeito primário
da cocaína. Além disso, o infiltrado eosinofílico descrito pode ser uma reação de hipersensibilidade devido a
contaminantes da cocaína e não à própria droga. Até que dados experimentais confiáveis ​com controles
estejam disponíveis, provavelmente não é sensato atribuir a miocardite ao efeito da cocaína em si. D.
Conseqüências As principais conseqüências da miocardite em usuários de cocaína é o aumento da
probabilidade de arritmias, particularmente se a miocardite envolver o sistema de condução do paciente. A
miocardite verdadeira pode resultar em um grande miocárdio flácido com comprometimento da função
ventricular e pode resultar em insuficiência cardíaca. Acredita -se que os efeitos a longo prazo de uma
miocardite curada resultem em uma cardiomiopatia dilatada resultando em insuficiência cardíaca congestiva
grave. ALTERAÇÕES NA ARTÉRIA CORONÁRIA A. Lesão As alterações vasculares em usuários de cocaína
podem ser divididas em relatos de espasmo arterial e relatos de estreitamento da artéria coronária
epicárdica. Há relatos de que a cocaína pode causar infarto do miocárdio em pacientes sem doença
cardiovascular prévia. Foi postulado que o espasmo da artéria coronária pode ocorrer como resultado do
efeito simpaticomimético da cocaína ou mesmo um efeito direto sobre o músculo liso dos vasos da artéria
coronária (Factor e Cho 1985). Outros relatos descrevem o estreitamento das artérias coronárias epicárdicas
por placa aterosclerótica em usuários de cocaína. Muitos desses pacientes morrem subitamente , e alguns
tiveram infarto do miocárdio franco. Pacientes com doença arterial coronariana preexistente também são
mais propensos à isquemia miocárdica por abuso de cocaína. Parece que a incidência de aterosclerose
coronariana com estreitamento coronariano epicárdico significativo é mais comum em usuários de cocaína
do que na população normal da mesma faixa etária (Bressler et al. 1990). Em alguns casos, há trombo
sobreposto. Virmani e associados descreveram dois viciados em cocaína com aterosclerose coronariana
grave e uma mulher de 23 anos que tinha um trombo oclusivo de plaquetas na artéria coronária descendente
anterior esquerda (Virmani et al. 1988). Simpson e Edwards (1986) descreveram um homem de 23 anos
viciado em cocaína que morreu subitamente e descobriu -se que tinha obstrução coronária crônica devido à
proliferação concêntrica intimal não aterosclerótica de células musculares lisas. B. Evidências e Armadilhas
Atualmente, a evidência de que há espasmo da artéria coronária com o uso de cocaína se deve a relatos de
arritmia fatal ou infarto do miocárdio imediatamente após o uso de cocaína. O trabalho de Karch demonstrou
um aumento nos níveis de catecolaminas em pacientes com dor no peito que consumiram cocaína
recentemente (Karch 1987). Ainda não se sabe se a cocaína atua nos fatores endoteliais ou diretamente no
músculo liso vascular coronariano (Van Houtte e Shimokawa 1989). A doença arterial coronariana, no
entanto, é um achado inespecífico e, embora os estudos descritos acima sejam em pacientes bastante
jovens, nos quais é incomum ter doença arterial coronariana, sabe-se agora que há uma incidência crescente
de doença coronariana em indivíduos mais jovens. Em vários casos de transplante cardíaco, os corações de
doadores jovens, aparentemente livres de doenças cardíacas, frequentemente mostraram lesões
significativas, mas inesperadas, nas artérias coronárias . Para ter certeza de que a cocaína realmente induz a
doença coronariana aterosclerótica , é necessário um estudo de controle confiável (até agora isso também
não foi demonstrado em estudos com animais). C. Fisiopatologia O espasmo da artéria coronária pode
ocorrer como resultado do efeito simpaticomimético da cocaína ou mesmo um efeito direto sobre o músculo
liso dos vasos, como ocorre em condições como o feocromocitoma. Ainda não se sabe se a cocaína está
atuando nos fatores endoteliais ou por ação direta no músculo liso vascular coronariano. 213 D.
Consequências As consequências da doença arterial coronariana, seja por espasmo ou aumento da
aterosclerose da artéria coronária, podem ser trombose e oclusão dos vasos com conseqüente isquemia ou
infarto do miocárdio. Isso também pode desempenhar um papel em algumas das mortes súbitas atribuídas
ao uso de cocaína, particularmente em atletas cujo miocárdio hipertrofiado pode ser mais suscetível.
CARDIOMIOPATIA A. Lesão Existem alguns casos relatados de cardiomiopatia induzida por cocaína. Em
Stanford, vimos pelo menos três casos de cardiomiopatia dilatada diagnosticados hemodinamicamente e
clinicamente com uma história muito forte de abuso de cocaína. Todos os três pacientes vieram para
transplante cardíaco. As lesões em dois desses pacientes mostraram mais infiltrados linfocitários focais e
menos hipertrofia de miócitos do que é normalmente visto na cardiomiopatia em estágio final. No entanto, o
tamanho do coração e a dilatação ventricular foram os mesmos da cardiomiopatia idiopática. Os usuários de
cocaína tinham um padrão de fibrose diferente daquele normalmente visto na cardiomiopatia em estágio
final, em que as cicatrizes fibrosas tendiam a ser menores e mais focais. O número de casos é muito
pequeno neste momento para definir claramente essas lesões. B. Evidências e Armadilhas Existem algumas
evidências de que o uso de cocaína pode resultar em dilatação cardíaca aguda; no entanto, parece resultar
em uma cardiomiopatia dilatada característica no abusador crônico. Não está claro se esses pacientes
desenvolvem cardiomiopatia idiopática como resultado do abuso de cocaína ou se são pacientes com
cardiomiopatia idiopática que são usuários de cocaína. Nesta fase, há pouca evidência de que a cocaína
pode causar uma cardiomiopatia do tipo dilatado. C. Fisiopatologia As explicações fisiopatológicas da
cardiomiopatia dilatada induzida pela cocaína são as mesmas para o desenvolvimento da cardiomiopatia no
feocromocitoma (Rosenbaum et al. 1987). O mecanismo de efeito das catecolaminas é o mesmo em ambos.
214 D. Conseqüências As conseqüências da cardiomiopatia dilatada com baixa fração de ejeção são uma
acentuada insuficiência cardíaca congestiva e possivelmente até a morte por má contratilidade ventricular.
ENDOCARDITE A. Lesão A lesão da endocardite nas válvulas cardíacas é semelhante às de outras condições.
Macroscopicamente, as lesões da endocardite infecciosa são vegetações, pequenos nódulos planos e
aderentes a grandes massas friáveis, contendo microrganismos que ocasionalmente se estendem até as
cordas. Microscopicamente, as vegetações consistem em fibrina, plaquetas e neutrófilos nas bases. A
válvula subjacente pode ser erodida dependendo do organismo envolvido. No caso de medicamentos
autoadministrados , as lesões geralmente ocorrem no lado direito do coração, principalmente na valva
tricúspide (figuras 8 e 9). Um estudo recente sugere que há um risco aumentado de endocardite em usuários
de cocaína intravenosa (IV) (Chambers et al. 1987). Embora a endocardite seja bem conhecida como uma
complicação do uso de drogas intravenosas, este estudo sugere um risco aumentado envolvendo usuários de
cocaína. As lesões se manifestam como endocardite tanto na fase aguda quanto na crônica na valva
tricúspide. Pacientes com válvulas bioprotéticas de endocardite anterior (uma situação comum em usuários
de drogas intravenosas) correm ainda mais risco no cenário de dependência de cocaína (figura 9). Tem sido
sugerido que, como a cocaína não é “cozida” para dissolvê-la antes da injeção, a infecção de locais primários
de bacteremia na pele é mais comum em usuários de cocaína intravenosa. B. Evidências e Armadilhas Uma
das armadilhas de sugerir que a endocardite se deve ao uso de cocaína é que os usuários de cocaína
também usam outras drogas intravenosas. O uso de drogas ilícitas intravenosas geralmente resultará em
endocardite bacteriana. A evidência de que a endocardite ocorre mais em usuários de cocaína é pequena
neste momento e baseada em apenas um estudo. C. Fisiopatologia O uso de agulhas intravenosas
contaminadas ou material contaminado injetado por via intravenosa por usuários de drogas pode resultar em
contaminantes fúngicos, bacterianos ou mesmo corpos estranhos, que podem se alojar no endotélio das
valvas tricúspides ou outras áreas do coração. Sabe-se que corpo estranho e granulomas infecciosos podem
ocorrer nos pulmões de usuários de drogas intravenosas autoadministradas. 215 FIGURA 8. Painel A: válvula
de endocardite humana v com vegetação aderente plana contendo organismos gram-positivos (painel de
setas B) NOTA: Painel A = hematoxilina e eosina, aumento x 50; painel B = coloração de gram, ampliação x
400. 218 FIGURA 9. Válvula de heteroenxerto bioprotético (porcino) explantado apenas 6 meses após a
implantação em um viciado em drogas NOTA: Ampliação x 2,5. D. Consequências As consequências da
endocardite bacteriana são a embolização das lesões com consequentes infartos pulmonares ou abscessos
pulmonares e até septicemia miocárdica. Se a valva tricúspide estiver suficientemente erodida por
endocardite, ela se tornará incompetente ou mesmo estenótica. CONCLUSÕES Tanto as lesões patológicas
definitivas quanto as equívocas devido à cardiotoxicidade da cocaína estão agora emergindo como entidades
patológicas em humanos. Nenhuma das lesões é 217 específica e, em alguns casos, a associação é apenas
circunstancial. Parece que não só existem diversos tipos de lesões associadas ao uso de cocaína , como as
descritas acima, mas também que os mecanismos para a produção dessas lesões são bastante variados. Na
maioria dos casos, existe uma correlação clínico-patológica plausível para associar as diversas lesões ao
abuso de cocaína. A magnitude do problema é desconhecida, e as relações temporais e da dose com a
cocaína ainda não são claras e anedóticas; também não está claro se algumas das lesões são reversíveis. As
estimativas não são viáveis ​sem uma melhor compreensão de como a cocaína afeta o sistema
cardiovascular. É necessário primeiro estabelecer definitivamente os diferentes mecanismos de
cardiotoxicidade da cocaína; só então uma terapia racional e eficaz pode ser aplicada àqueles que
apresentam sintomas de abuso de cocaína. Outros estudos e observações de patologistas ajudarão a
corroborar a presença de diferentes lesões atribuídas à cocaína. REFERÊNCIAS Aretz, HT; Billingham, ME;
Edwards, WD; Fator, SM; Fallon, JT; Fenoglio, JJ, Jr.; Olsen, EGJ; e Schoen, FJ Miocardite: Uma definição e
classificação histopatológica. Am Cardiovasc Pathol 1(1):3-14, 1986. Bressler, FA; Malekzadeh, S.; e Roberts,
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Virmani, R.; Robinowitz, M.; Smialek, JE; e Smyth, DF Efeitos cardiovasculares
da cocaína: Um estudo de autópsia de 40 pacientes. Am Heart J 115:1068-1076
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AGRADECIMENTOS
Steven Karch, MD, auxiliou na compilação dos dados.
AUTOR
Margaret E. Billingham, Caminho FRC.
Professor do
Departamento de Patologia de Cardiologia-Patologia
Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford
300 Pasteur Drive, Sala L215
Stanford, CA 94305
219 Doença
Cardiovascular Associada à Cocaína : Aspectos
Clínicos e Patológicos Renu Virmani INTRODUÇÃO Desde os tempos pré-colombianos, os povos nativos da
América do Sul ingeriam cocaína como um estimulante pela mastigação de folhas de coca (Karch 1989). As
gerações subsequentes descobriram o "barato" da estimulação psicológica da cocaína e desenvolveram
novas formas de processar e ingerir cocaína para aumentar e aumentar a intensidade dos efeitos
psicológicos da droga . com a crescente morbidade e morte associada ao abuso de cocaína, é imperativo
aprender os mecanismos envolvidos com os efeitos tóxicos da cocaína (Gawin e Ellinwood 1988)
EPIDEMIOLOGIA O abuso contemporâneo de cocaína é epidêmico.Em setembro de 1987, o Instituto Nacional
de Abuso de Drogas relatou que havia 5.000 novos usuários de cocaína diariamente (Kozel e Adams 1986).
Vinte e dois milhões de americanos usaram cocaína pelo menos uma vez: há 6 milhões de usuários regulares
e 0,2 a 1 milhão de usuários compulsivos (Kozel e Adams 1986). 30 anos de idade, quase 40 por cento
experimentaram cocaína pelo menos uma vez (Gawin e Ellinwood 1988). Embora a prevalência anual de uso
de cocaína entre estudantes do ensino médio dents atingiu o pico em 1985 e 1986 em 13,1 por cento e 12,7
por cento, respectivamente, diminuiu para 10,3 por cento em 1987, possivelmente como resultado da
publicidade adversa sobre os perigos do abuso de cocaína (Kozel e Adams 1986; Barnes 1988) e, em
particular, as mortes de atletas conhecidos (Virmani et al. 1988). Nos últimos 20 anos, houve um aumento de
300% nas visitas ao pronto-socorro por condições relacionadas à cocaína, como infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral e convulsões, bem como por possíveis efeitos adversos para fetos (Kozel e
Adams, 1986). As mortes por cocaína aumentaram de 195 em 1981 para 580 em 1985. Muitas dessas
mortes são atribuídas aos efeitos adversos da cocaína no sistema cardiovascular. 220 Efeitos da cocaína no
coração Os efeitos da cocaína no sistema cardiovascular são numerosos. Incluem os seguintes: Efeitos
funcionais - Hipertensão e taquicardia - Aumento da resistência vascular coronária - Arritmias - Morte súbita
Efeitos patológicos - Infarto do miocárdio com/sem aterosclerose coronariana - Aterosclerose coronariana
e/ou proliferação de células do músculo liso da íntima - Agregação plaquetária - Miocardite Catecolaminas -
Pequenas espasmo do vaso — Necrose da banda de contração Catecolaminas — Ruptura da aorta
ascendente A cocaína pode induzir isquemia miocárdica ao aumentar o trabalho do coração e aumentar a
demanda de oxigênio ao elevar a pressão arterial e a frequência cardíaca. Também pode ser causada pela
diminuição do suprimento sanguíneo nas artérias coronárias epicárdicas na presença de obstrução fixa por
aterosclerose (figura 1) e/ou pela indução de vasoconstrição das artérias coronárias intramiocárdicas e/ou
aumento da agregação plaquetária e trombose (Cregler e Mark 1986 ). Isquemia miocárdica Desde 1982, o
infarto agudo do miocárdio, com ou sem trombose, tem sido relacionado temporalmente ao uso de cocaína
em pelo menos 52 pacientes clinicamente ou em autópsia (Virmani et al. 1988; Cregler e Mark 1986; lsner et
al. 1986). Destes, a maioria tinha pouca ou nenhuma aterosclerose coronária subjacente fixa por angiografia.
A trombose coronária era suspeita ou estava presente em pelo menos nove pacientes estudados
angiograficamente ou em autópsia (Virmani et al. 1988; Cregler e Mark 1986; lsner et al. 1986; Zimmerman et
al. 1987). Mittleman e Wetli (1987) relataram recentemente 24 casos (20 a 71 anos) de morte súbita
associada ao abuso de cocaína; 15 desses indivíduos tinham aterosclerose coronariana grave; 10 tinham
estenose coronária com 70 a 85- 221 FIGURA 1. Achados patológicos do exame de autópsia de adultos
jovens que morreram com cocaína detectados em fluidos corporais. Um trombo plaquetário na artéria
coronária descendente anterior esquerda sobrejacente a uma placa aterosclerótica excêntrica que ocupava
40 por cento da área luminal transversal em uma mulher de 23 anos com histórico de abuso químico de
cocaína de base livre (crack) e maconha B. Excêntrico placa aterosclerótica com restos de pultáceos e capa
fibrosa (H&Ex40). C. Visão em alta resolução do trombo plaquetário (H&Ex 300). percentual de estreitamento
luminal transversal; e 5 tinham 90 por cento de estreitamento luminal. Oclusão trombótica completa ocorreu
em 3 pacientes; infarto do miocárdio curado estava presente em 10 pacientes; e 2 tiveram infarto agudo do
miocárdio. Portanto, a cocaína também pode desempenhar um papel contributivo na morte natural na
presença de aterosclerose coronária grave subjacente, seja pelo aumento da demanda de oxigênio ou pela
indução de espasmo coronariano. Etiologia. A isquemia miocárdica é uma sequela bem reconhecida da
aterosclerose coronariana e é responsável pela maioria dos pacientes com infarto do miocárdio. No entanto,
o infarto do miocárdio com artérias coronárias normais é incomum, com uma prevalência relatada de 1 a 3
por cento (Zimmerman et al. 1987). A fisiopatologia da isquemia miocárdica pode ser espasmo coronariano e
trombose. A maioria das arteriografias coronárias de pacientes com abuso de cocaína e infarto do miocárdio
demonstraram irregularidades normais ou menores (isner et al. 1986; Zimmerman et al. 1987). Isso levanta a
possibilidade de que a cocaína induza espasmo coronário e trombose com subsequente lise do trombo.
Espasmo da artéria coronária Em humanos, foi demonstrado angiograficamente que está localizado em
locais com aterosclerose coronária insignificante (Maseri et al. 1978). Nós e outros levantamos a hipótese de
que a cocaína induz vasoconstrição através da ação simpaticomimética da cocaína, o que pode resultar em
comprometimento do fluxo sanguíneo e ruptura endotelial em locais de aterosclerose. A ruptura endotelial
nestes locais inicia um ciclo de agregação plaquetária (Simpson e Edwards 1986; Hueter 1987). As plaquetas
liberam prostaglandinas, que podem causar vasoconstrição. Espasmo da artéria coronária e trombose foram
demonstrados em um homem de 29 anos com artérias coronárias angiograficamente normais com abuso de
cocaína (Zimmerman et al. 1987). Agregação de plaquetas. As propriedades alfa-adrenérgicas da cocaína
aumentam a agregação plaquetária, que pode precipitar trombos na artéria coronária na presença ou
ausência de estenose fixa. Estudos in vitro da função plaquetária mostraram que a cocaína aumenta tanto a
produção de tromboxano quanto a resposta de agregação das plaquetas, que pode ser mediada pela ligação
cálcico-membrana e influxo de cálcio (Virmani et al. 1988; Hueter 1987). As propriedades vasoconstritoras do
tromboxano A 2 em artérias de médio e pequeno calibre podem contribuir ainda mais para a vasoconstrição
coronariana. Em adultos jovens que abusam de cocaína, a agregação plaquetária aumentada pode levar à
proliferação fibromuscular da íntima através da liberação de fator de crescimento derivado de plaquetas e
estreitamento luminal coronário não aterosclerótico (Zimmerman et al. 1987; Hueter 1987). 223 Miocardite
Vários estudos relataram a presença de miocardite linfocítica e eosinofílica em pacientes com cocaína ou
metabólitos de cocaína detectáveis ​em fluidos corporais (Virmani et al. 1988; lsner et al. 1986; Simpson e
Edwards 1986; Karch e Billingham 1988). A miocardite foi diagnosticada histologicamente usando os
critérios de Dallas, definida como um infiltrado mononuclear com ou sem leucócitos eosinofílicos de cinco ou
mais células por foco e necrose de miócitos manifestada por miócitos hipereosinofílicos, necrose de
coagulação ou margens recortadas de miócitos. Esses critérios documentam um efeito nocivo no miocárdio,
mas não identificam um agente ou agentes etiológicos. Revisamos os arquivos do médico legista do Estado
de Maryland e identificamos 40 mortes associadas ao abuso de cocaína (Virmani et al. 1988). Os pacientes
foram divididos em dois grupos: grupo 1—mortes naturais, 31 pacientes (idade média de 38±5 anos, 22
homens e 9 mulheres) nos quais a morte foi atribuída diretamente à toxicidade da cocaína (níveis sanguíneos
de cocaína 5,3±8,1 mg/L)— e grupo 2 – óbitos por homicídio, 9 pacientes (idade média 33±8 anos; 7 homens
e 2 mulheres) nos quais a presença de cocaína não foi a causa da morte (0,3±0,3 mg/L). Quatro dos 31
pacientes com morte natural apresentaram miocardite linfocítica; das 9 mortes por homicídio, 2 tiveram
miocardite linfocítica (figura 2, painel A) e 2 tiveram miocardite linfocítica e eosinofílica (figura 2, painel B). Os
focos de miocardite eram focais e esparsos com distribuição igual nos ventrículos direito e esquerdo.
Etiologia. A causa da miocardite nesses pacientes é desconhecida, mas podem ser agentes infecciosos,
como bactérias, fungos ou inclusões virais, embora nenhum tenha sido encontrado. A miocardite pode ser
devido à indução indireta de necrose de miócitos com infiltrado inflamatório secundário induzido por
inibições da recaptação de norepinefrina evocadas pela cocaína . Por outro lado, a cocaína pode causar
vasoconstrição de pequenas artérias coronárias intramiocárdicas com consequente aumento da resistência
vascular coronária, o que foi documentado em humanos e animais (Lange et al. 1989; Hale et al. 1989;
Bedotto et al. 1988) . Esses fatores podem levar à necrose isolada de miócitos, secundária à isquemia. Além
disso, a ação da cocaína nas catecolaminas endógenas pode afetar a atividade linfocítica. Um aumento na
atividade das células natural killer foi relatado com o uso de cocaína intravenosa (Dyke et al. 1986). As
células natural killer podem causar a morte de miócitos com infiltrado inflamatório. No entanto, o mecanismo
preciso da miocardite permanece desconhecido. A miocardite eosinofílica tem sido associada à miocardite
de hipersensibilidade secundária a uma reação adversa a vários medicamentos. A miocardite de
hipersensibilidade geralmente está localizada nos planos teciduais naturais dentro do miocárdio e consiste
em linfócitos e eosinófilos na ausência de necrose de miócitos. 224 FIGURA 2. Miocárdio de uma mulher de
37 anos, usuária crônica de cocaína e vítima de homicídio. Observe o foco de miocardite linfocítica ao redor
de um miócito necrótico (H&E x 630). B. Miocárdio de um paciente de 27 anos, usuário crônico de cocaína e
vítima de homicídio relacionado a drogas. Observar foco de miocardite eosinofílica (ponta de seta) e
linfocítica com necrose de miócitos (H&E x 750). Os dois casos de miocardite eosinofílica em Maryland
podem representar uma reação de hipersensibilidade à cocaína, seus metabólitos ou outros produtos
químicos não identificados que podem ser contaminantes. Necrose da banda de contração A necrose da
banda de contração é definida como a hipercontração de alguns sarcômeros, intercalada com outros
sarcômeros que são dilacerados dentro dos miócitos. Sob microscopia de luz, estes aparecem como áreas
densas e amorfas de miofilamentos hipercontraídos alternando com áreas mais claras com quantidades
diminuídas de miofilamentos (figura 3) incapazes de contração adicional (Karch e Billingham 1988). As
bandas de contração podem ser devidas a níveis elevados de norepinefrina desencadeados pela cocaína, que
podem induzir espasmo da artéria coronária intramural ou estimular diretamente a hipercontração das
células miocárdicas por meio de um influxo de íons cálcio (Karch e Billingham 1988). Tazelaar e colegas
(1987) relataram uma incidência de 93% de necrose da banda de contração no miocárdio de mortes
associadas à cocaína, em contraste com uma incidência de 45% em mortes associadas a overdose de
sedativos-hipnóticos. Eles atribuíram a presença de necrose da banda de contração à lesão miocárdica de
catecolaminas induzida por cocaína . Descobriu-se que os níveis de norepinefrina e epinefrina estão elevados
em usuários de cocaína que chegam ao pronto-socorro (Karch e Billingham 1988). Lesões semelhantes de
necrose da banda de contração mostraram ocorrer em animais experimentais com níveis séricos elevados de
catecolaminas (Gopinath et al. 1978). No entanto, em nosso estudo recente (Virmani et al. 1988) de 40
pacientes nos quais cocaína ou seus metabólitos foram detectados em fluidos corporais, a necrose da banda
de contração ocorreu em apenas 10 pacientes (25 por cento). A incidência de necrose da banda de contração
foi maior no grupo de controle de morte súbita traumática do estudo (41%) (Virmani et al. 1988). A menor
incidência neste estudo é difícil de explicar, mas pode refletir diferenças na população estudada ou em
preparações de cocaína, contaminantes e adjuvantes nas drogas de abuso, taxa de entrega de drogas e/ou
cronicidade do abuso de drogas (Virmani et al. 1988 ). Ruptura Aórtica Até onde sabemos, apenas um
paciente, um homem de 45 anos, morreu de dissecção e ruptura aórtica após fumar cocaína de base livre
várias horas antes da morte (Barth et al. 1986). A dissecção, que envolveu a aorta ascendente 2 cm acima da
junção sinotubular, sugere que uma elevação acentuada da pressão arterial deve ter ocorrido após a ingestão
de cocaína, que foi clinicamente documentada em humanos e animais (Lange et al. 1989; Hale et al. al. 1989;
Bedotto et al. 1988; Dyke et al. 1986; Barth et al. 1986). 226 FIGURA 3. Um homem de 22 anos com início
súbito de convulsão que morreu enquanto cheirava cocaína. Observe a necrose da banda de contração com
bandas eosinofílicas hipercontraídas alternando com áreas claras dentro dos miócitos (H&E x 300). RESUMO
Com relação aos achados cardíacos no abuso de cocaína, na autópsia, a grande maioria dos pacientes que
morrem com toxicidade por cocaína não apresenta nenhuma alteração patológica no coração ou apenas
alterações mínimas que não poderiam explicar a morte do paciente. O segundo achado mais frequente é a
aterosclerose coronária leve a moderada subjacente, com ou sem trombose coronária. Pode haver infarto do
miocárdio agudo ou curado ou morte súbita cardíaca sem alterações miocárdicas de isquemia. Uma alta
incidência de necrose da banda de contração foi relatada na ausência de doença arterial coronariana e pode
causar morte súbita arrítmica. A miocardite também foi descrita em alguns casos como infiltrado linfocítico
ou linfocitário e eosinofílico na presença de necrose de miócitos. Normalmente, os focos são esparsos e nem
sempre associados à necrose da banda de contração. Acredita-se que os mecanismos subjacentes sejam os
efeitos diretos da norepinefrina nos miócitos ou através do vasoespasmo dos vasos de resistência e
isquemia miocárdica secundária. A cocaína raramente tem sido associada à dissecção da aorta, que
provavelmente é resultado dos efeitos hipertensivos da cocaína. REFERÊNCIAS Barnes, DM Drugs:
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cópias avulsas das monografias podem ser obtidas gratuitamente na Câmara Nacional de Álcool e Drogas I
Informação (NCADI). Entre em contato com o NCADI também para obter informações sobre a disponibilidade
das próximas edições e outras publicações do Instituto Nacional de Abuso de Drogas relevantes para a
pesquisa sobre abuso de drogas. Cópias adicionais podem ser adquiridas no US Government Printing Office
(GPO) e/ou no National Technical Information Service (NTIS), conforme indicado. Os preços do NTIS são para
cópia em papel; adicionar $ 3 taxa de manuseio para cada pedido. Cópias de microfichas também estão
disponíveis no NTIS. Os preços de ambas as fontes estão sujeitos a alterações. Os endereços são: NCADI
National Clearinghouse for Alcohol and Drug Information P.O. Box 2345 Rockville, MD 20852 (301) 468-2600
(800) 729-6686 GPO Superintendente de Documentos U.S. Government Printing Office Washington, DC 20402
(202) 275-2981 NTIS National Technical Information Service U.S. Department of Commerce Springfield, VA
22161 ( 703) 487-4650 Para obter informações sobre a disponibilidade das Monografias de Pesquisa NIDA 1
a 24 (1975-1979) e outras não listadas, escreva para NIDA, Community and Professional Education Branch,
Room 10A-54, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857. 230 25 ANÁLISE COMPORTAMENTAL E
TRATAMENTO DO ABUSO DE SUBSTÂNCIAS. Norman A. Krasnegor, Ph.D., ed. GPO esgotado NCADI esgotado
NTIS PB #80-112428/AS $31 26 OS ASPECTOS COMPORTAMENTAIS DE FUMAR. Norman A. Krasnegor,
Ph.D., ed. (reimpressão de 1979 Surgeon General's Report on Smoking and Health) GPO esgotado NTIS PB
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SELECIONADAS. Dan J. Lettieri, Ph.D.; Mollie Sayers; e Helen W. Pearson, eds. GPO esgotado NCADI esgotado
Não disponível em NTIS 31 MARIJUANA RESEARCH FINDINGS: 1980. Robert C. Petersen, Ph.D., ed. GPO
esgotado NTIS PB #80-215171/AS $31 32 GC/MS ENSAIOS PARA DROGAS ABUSADAS EM FLUIDOS
CORPORAIS. Rodger L. Foltz, Ph.D.; Allison F. Fentiman, Jr., Ph.D.; e Ruth B. Foltz, eds. GPO esgotado NCADI
esgotado NTIS PB #81-133748/AS $31 36 NOVAS ABORDAGENS PARA O TRATAMENTO DA DOR CRÔNICA:
UMA REVISÃO DE CLÍNICAS DE DOR MULTIDISCIPLINAR E CENTROS DE DOR. Lorenz KY Ng, MD, ed. GPO
fora de estoque NCADI fora de estoque NTIS PB #81-240913/AS $31 37 FARMACOLOGIA
COMPORTAMENTAL DA DEPENDÊNCIA DE DROGAS HUMANA. Travis Thompson, Ph.D., e Chris E. Johanson,
Ph.D., eds. GPO fora de estoque NCADI fora de estoque NTIS PB #82-136961/AS $39 38 DRUG ABUSE AND
THE AMERICAN ADOLESCENT. Dan J. Lettieri, Ph.D., e Jacqueline P. Ludford, MS, eds. Um relatório de revisão
da RAUS. GPO esgotado NCADI esgotado NTIS PB #82-148198/AS $23 231 40 ADOLESCENTES
ABUSADORES DE MACONHA E SUAS FAMÍLIAS. Herbert Hendin, MD; Ann Pollinger, Ph.D.; Richard Ulman,
Ph.D.; e Arthur Carr, Ph.D., eds. GPO esgotado NCADI esgotado NTIS PB #82-133117/AS $23 42 A ANÁLISE
DE CANABINOIDES EM FLUIDOS BIOLÓGICOS. Richard L. Hawks, Ph.D., ed. GPO esgotado NTIS PB #83-
136044/AS $23 44 EFEITOS DA MACONHA NOS SISTEMAS ENDÓCRINO E REPRODUTIVO. Monique C.
Braude, Ph.D., e Jacqueline P. Ludford, MS, eds. Um relatório de revisão da RAUS. GPO esgotado NCADI
esgotado NTIS PB #85-150563/AS $23 45 PESQUISA CONTEMPORÂNEA EM DOR E ANALGESIA, 1983. Roger
M. Brown, Ph.D.; Theodore M. Pinkert, MD, JD; e Jacqueline P. Ludford, MS. ed. Um relatório de revisão da
RAUS. GPO esgotado NCADI esgotado NTIS PB #84-164670/AS $17 46 TÉCNICAS DE INTERVENÇÃO
COMPORTAMENTAL NO TRATAMENTO AO ABUSO DE DROGAS. John Grabowski, Ph.D.; Maxine L. Stitzer,
Ph.D.; e Jack E. Henningfield, Ph.D., eds. GPO esgotado NCADI esgotado NTIS PB #84-184888/AS $23 47

É
PREVENINDO O ABUSO DE DROGAS POR ADOLESCENTES: ESTRATÉGIAS DE INTERVENÇÃO . Thomas J.
Glynn, Ph.D.; Carl G. Leukefeld, DSW; e Jacqueline P. Ludford, MS, eds. Um relatório de revisão da RAUS. GPO
esgotado NCADI esgotado NTIS PB #85-159663/AS $31 48 MEDIÇÃO NA ANÁLISE E TRATAMENTO DO
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esgotado NTIS PB #84-145184/AS $23 50 COCAÍNA: FARMACOLOGIA, EFEITOS E TRATAMENTO DE ABUSO.
John Grabowski, Ph.D., ed. GPO Stock #017-024-01214-9 $4 NTIS PB #85-150381/AS $23 232 51 AVALIAÇÃO
DO TRATAMENTO DO ABUSO DE DROGAS: ESTRATÉGIAS, PROGRESSOS E PERSPECTIVAS. Frank M. Tims,
Ph.D., ed. GPO esgotado NTIS PB #85-150365/AS $23 52 TESTE DE MEDICAMENTOS PARA POTENCIAL DE
DEPENDÊNCIA FÍSICA E RESPONSABILIDADE DE ABUSO. Joseph V. Brady, Ph.D., e Scott E. Lukas, Ph.D., eds.
GPO esgotado NTIS PB #85-150373/AS $23 53 ADJUNTOS FARMACOLÓGICOS NA CESSAÇÃO DO FUMO.
John Grabowskl, Ph.D., e Sharon M. Hall, Ph.D., eds. GPO esgotado NCADI esgotado NTIS PB #89-123186/AS
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esgotado NTIS PB #89-103279/AS $39 55 PROBLEMAS DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS, 1984:
PROCEDIMENTOS DA 46ª REUNIÃO CIENTÍFICA ANUAL, O COMITÊ DE PROBLEMAS DE DEPENDÊNCIA DE
DROGAS, INC. Louis S. Harris, Ph. D., ed. GPO esgotado NCADI esgotado NTIS PB #89-123194/AS $45 58
ETIOLOGIA DO ABUSO DE DROGAS: IMPLICAÇÕES PARA A PREVENÇÃO. Coryl LaRue Jones, Ph.D., e Robert
J. Battjes, DSW, eds. Estoque GPO #017-024-01250-5 $6,50 NTIS PB #89-123160/AS $31 57 MÉTODOS DE
AUTO-RELATÓRIO PARA ESTIMAR O USO DE DROGAS: ENFRENTANDO OS DESAFIOS ATUAIS DE VALIDADE.
Beatrice A. Rouse, Ph.D.; Nicholas J. Kozel, MS; e Louise G. Richards, Ph.D., eds. GPO esgotado NTIS PB #88-
248083/AS $23 58 PROGRESSOS NO DESENVOLVIMENTO DE TRATAMENTOS CUSTO-EFICAZES PARA
USUÁRIOS DE DROGAS. Rebecca S. Ashery, DSW, ed. GPO esgotado NTIS PB #89-125017/AS $23 59
PESQUISA ATUAL SOBRE AS CONSEQUÊNCIAS DO ABUSO MATERNA DE DROGAS. Theodore M. Pinkert, MD,
JD, ed. GPO esgotado NTIS PB #89-125025/AS $23 233 60 EXPOSIÇÃO PRÉ-NATAL A MEDICAMENTOS:
CINÉTICA E DINÂMICA. C. Nora Chiang, Ph.D., e Charles C. Lee, Ph.D., eds. GPO esgotado NTIS PB #89-
124564/AS $23 61 USO DE COCAÍNA NA AMÉRICA: PERSPECTIVAS EPIDEMIOLÓGICAS E CLÍNICAS .
Nicholas J. Kozel, MS, e Edgar H. Adams, MS, eds. GPO esgotado NTIS PB #89-131866/AS $31 62 MÉTODOS
DE NEUROCIÊNCIA NA PESQUISA DE ABUSO DE DROGAS. Roger M. Brown, Ph.D.; David P. Friedman, Ph.D.; e
Yuth Nimit, Ph.D., eds. GPO esgotado NCADI esgotado NTIS PB #89-130660/AS $23 63 PESQUISA DE
PREVENÇÃO: DETERMINANDO O ABUSO DE DROGAS ENTRE CRIANÇAS E ADOLESCENTES. Catherine S. Bell,
MS, e Robert Battjes, DSW, eds. GPO esgotado NTIS PB #89-103287/AS $31 64 FENCYCLIDINE: AN UPDATE.
Doris H. Clouet, Ph.D., ed. GPO esgotado NTIS PB #89-131858/AS $31 65 MULHERES E DROGAS: UMA NOVA
ERA PARA PESQUISA. Bárbara A. Ray,
Ph.D., e Monique C. Braude, Ph.D., eds.
Estoque GPO #017-024-01283-1 33,50 NTIS PB #89-130637/AS $23
68 MARCADORES GENÉTICOS E BIOLÓGICOS NO ABUSO DE DROGAS E
ALCOOLISMO. Monique C. Braude, Ph.D., e Helen M. Chao, Ph.D., eds.
GPO esgotado NCADI esgotado NTIS
PB #89-134423/AS $23
68 ESTRATÉGIAS PARA PESQUISA SOBRE AS INTERAÇÕES DE DROGAS
DE ABUSO. Monique C. Braude, Ph.D., e Harold M. Ginzburg, MD, JD,
MPH, eds.
GPO esgotado NCADI esgotado NTIS
PB #89-134936/AS $31
69 PEPTÍDEOS OPIÓIDES: QUÍMICA MEDICINA. Rao S. Rapaka, Ph.D.;
Gene Barnett, Ph.D.; e Richard L. Hawks, Ph.D., eds.
GPO esgotado NTIS PB #89-158422/AS $39
70 PEPTÍDEOS OPIÓIDES: FARMACOLOGIA MOLECULAR, BIOSSÍNTESE
E ANÁLISE. Rao S. Rapaka, Ph.D., e Richard L. Hawks, Ph.D., eds.
GPO fora de estoque NTIS PB nº 89-158430/AS $ 45
234
71 SUBTIPOS DE RECEPTORES DE OPIÁTICOS E FUNÇÃO DO CÉREBRO. Roger M.
Brown, Ph.D.; Doris H. Clouet, Ph.D.; e David P. Friedman, Ph.D., eds.
GPO esgotado NTIS PB #89-151955/AS $31
72 RECUPERAÇÃO E RECUPERAÇÃO NO ABUSO DE DROGAS. Frank M. Tims, Ph.D.,
e Carl G. Leukefeld, DSW, eds.
GPO Stock #017-024-01302-1 $8 NTIS PB #89-151963/AS $31
73 TESTE DE URINA PARA DROGAS DE ABUSO. Richard L. Hawks, Ph.D., e
C. Nora Chiang, Ph.D., eds.
GPO Stock #017-024-01313-7 83.75 NTIS PB #89-151971/AS $23
74 NEUROBIOLOGIA DO CONTROLE COMPORTAMENTAL NO ABUSO DE DROGAS.
Stephen I. Szara, MD, D.Sc., ed.
GPO Stock #017-024-01314-5 $3,75 NTIS PB #89-151989/AS $23
75 PROGRESSO NA PESQUISA DE OPIOIDES. PROCEDIMENTOS DA
CONFERÊNCIA INTERNACIONAL DE PESQUISA DE NARCÓTICOS DE 1986. John W.
Holaday, Ph.D.; Lei Ping-Yee, Ph.D.; e Albert Hen, MD, eds.
GPO esgotado NCADI esgotado
Não disponível em NTIS
78 PROBLEMAS DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS, 1986: PROCEDIMENTOS DA
48ª REUNIÃO CIENTÍFICA ANUAL, O COMITÊ DE PROBLEMAS
DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS, INC. Louis S. Harris, Ph.D., ed.
GPO esgotado NCADI esgotado NTIS
PB #88-208111/AS $53
77 ABUSO DE DROGAS NA ADOLESCENTE: ANÁLISES DE
PESQUISA DE TRATAMENTO. Elizabeth R. Rahdert, Ph.D., e John Grabowski, Ph.D., eds.
GPO Stock #017-024-01348-0 $4 NCADI esgotado NTIS
PB #89-125488/AS $23
78 O PAPEL DA NEUROPLASTICIDADE NA RESPOSTA ÀS DROGAS.
David P. Friedman, Ph.D., e Doris H. Clouet, Ph.D., eds.
GPO esgotado NTIS PB #88-245683/AS $31
79 RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE DOS CANABINÓIDES.
Rao S. Rapaka, Ph.D., e Alexandros Makriyannis, Ph.D., eds.
GPO esgotado NTIS PB #89-109201/AS $31
235
80 COMPARTILHAMENTO DE AGULHAS ENTRE USUÁRIOS DE DROGAS INTRAVENOSAS:
PERSPECTIVAS NACIONAIS E INTERNACIONAIS. Robert J. Battjes,
DSW, e Roy W. Pickens, Ph.D., eds.
GPO esgotado NTIS PB #88-236138/AS $31
81 PROBLEMAS DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS, 1987: PROCEDIMENTOS DA
49ª REUNIÃO CIENTÍFICA ANUAL, O COMITÊ DE PROBLEMAS
DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS, INC. Louis S. Harris, Ph.D., ed .
GPO Stock #017-024-01354-4 $17 NTIS PB #89-109227/AS
Entre em contato com a NTIS para obter o preço
82 OPIOIDES NO HIPOCAMPO. Jacqueline F. McGinty, Ph.D., e
David P. Friedman, Ph.D., eds.
GPO esgotado NTIS PB #88-245691/AS $23
83 RISCOS PARA A SAÚDE DE INALANTES DE NITRITO. Harry W. Haverkos, MD,
e John A. Dougherty, Ph.D., eds.
GPO esgotado NTIS PB #89-125496/AS $23
84 FATORES DE APRENDIZAGEM NO ABUSO DE SUBSTÂNCIAS. Barbara A. Ray, Ph.D.,
ed.
GPO Stock #017-024-01353-8 $6 NTIS PB #89-125504/AS $31
85 EPIDEMIOLOGIA DO ABUSO DE INALANTE: UMA ATUALIZAÇÃO. Raquel A. Crider,
Ph.D., e Beatrice A. Rouse, Ph.D., eds.
GPO Stock #017-024-01380-9 $5,50 NTIS PB #89-123178/AS $31
86 TRATAMENTO OBRIGATÓRIO DE ABUSO DE DROGAS: PESQUISA E
PRÁTICA CLÍNICA. Carl G. Leukefeld, DSW, e Frank M. Tims, Ph.D.,
eds.
GPO Stock #017-024-01352-8 $7,50 NTIS PB #89-151997/AS $31
87 PEPTÍDEOS OPIOIDES: UMA ATUALIZAÇÃO. Rao S. Rapaka, Ph.D., e Bhola N.
Dhawan, MD, eds.
GPO Stock #017-024-01366-8 $7 NTIS PB #89-158430/AS $45
88 MECANISMOS DE ABUSO E TOXICIDADE DE COCAÍNA. Doris H. Clouet,
Ph.D.; Khursheed Asghar, Ph.D.; e Roger M. Brown, Ph.D., eds.
Estoque GPO #017-024-01359-5 $11 NTIS PB #89-125512/AS $39
89 VULNERABILIDADE BIOLÓGICA AO ABUSO DE DROGAS. Roy W. Pickens,
Ph.D., e Dace S. Svikis, BA, eds.
GPO Stock #017-022-01054-2 $5 NTIS PB #89-125520/AS $23
238
90 PROBLEMAS DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS, 1988: ATAS DO
50º ENCONTRO CIENTÍFICO ANUAL, O COMITÊ DE PROBLEMAS
DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS, INC. Louis S. Harris, Ph.D., ed.
GPO Stock #017-024-01362-5 $17
91 DROGAS NO LOCAL DE TRABALHO: DADOS DE PESQUISA E AVALIAÇÃO.
Steven W. Gust, Ph.D., e J. Michael Walsh, Ph.D., eds.
GPO Stock #017-024-01384-6 $10 NTIS PB #90-147257/AS $39
92 TESTE DE RESPONSABILIDADE POR ABUSO DE DROGAS EM HUMANOS. Marian W.
Fischman, Ph.D., e Nancy K. Mello, Ph.D., eds.
GPO Stock #017-024-01379-0 $12 NTIS PB #90-148933/AS $45
93 AIDS E USO DE DROGAS INTRAVENOSAS: DIREÇÕES FUTURAS PARA
PESQUISA DE PREVENÇÃO BASEADA NA COMUNIDADE. CG Leukefeld, DSW;
RJ Battjes, DSW; e Z. Amsel, D.Sc., eds.
GPO Stock #017-024-01388-9 $10 NTIS PB #90-148941/AS $39
94 FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA DE ANFETAMINA E
DROGAS DE DESIGN RELACIONADAS. Khursheed Asghar, Ph.D., e Errol De
Souza, Ph.D., eds.
GPO Stock #017-024-01388-2 $11 NTIS PB #90-148958/AS $39
95 PROBLEMAS DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS, 1989: PROCEDIMENTOS DA
51ª REUNIÃO CIENTÍFICA ANUAL, O COMITÊ DE PROBLEMAS
DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS, INC. Louis S. Harris, Ph.D., ed.
GPO Stock #017-024-01399-4 $21 NTIS PB #90-237880/AS $87
96 DROGAS DE ABUSO: QUÍMICA, FARMACOLOGIA, IMUNOLOGIA
E AIDS. Phuong Thi Kim Pham, Ph.D., e Kenner Rice, Ph.D., eds.
GPO Stock #017-024-01403-8 $8 NTIS PB #90-237678/AS $31
97 NEUROBIOLOGIA DO ABUSO DE DROGAS: APRENDIZAGEM E MEMÓRIA. Lynda
Erinoff, Ph.D., ed.
GPO Stock #017-024-01404-4 $8 NTIS PB #90-237686/AS $31
98 A COLETA E INTERPRETAÇÃO DE DADOS DE
POPULAÇÕES OCULTAS. Elizabeth Y. Lambert, MS, ed.
GPO Stock #017-024-01407-9 $4,75 NTIS PB #90-237694/AS $23
99 RESULTADOS DA PESQUISA SOBRE O FUMO DE SUBSTÂNCIAS ABUSIVAS.
C. Nora Chiang, Ph.D., e Richard L. Hawks, Ph.D. ed.
GPO Stock #017-024-01412-5 $5
237
100 DROGAS NO LOCAL DE TRABALHO: DADOS DE PESQUISA E AVALIAÇÃO.
VOL. Ii. Steven W. Gust, Ph.D., e J. Michael Walsh, Ph.D., eds.
101 EFEITOS RESIDUAL DO USO DE DROGAS NO COMPORTAMENTO. John W.
Spencer, Ph.D., e John J. Boren, Ph.D., eds.
GPO Stock # 017-024-01426-5 $ 8
102 ABUSO DE ESTERÓIDES ANABÓLICOS. Geraline C. Lin, Ph.D., e Lynda Erinoff,
Ph.D., eds.
GPO Stock #017-024-01425-7 $8
103 DROGAS E VIOLÊNCIA: CAUSAS, CORRELATOS E
CONSEQUÊNCIAS. Mario De La Rosa, Ph.D.; Elizabeth Y. Lambert, MS;
e Bernard Gropper, Ph.D., eds.
GPO Stock #017-024-01427-3 $9
104 PSICOTERAPIA E ACONSELHAMENTO NO TRATAMENTO DO
ABUSO DE DROGAS. Lisa Simon Onken, Ph.D., e Jack D. Blaine, MD, eds.
GPO Stock #017-024-01429-0 $4
105 PROBLEMAS DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS, 1990: PROCEDIMENTOS DA
52ª REUNIÃO CIENTÍFICA ANUAL, O COMITÊ DE PROBLEMAS
DE DEPENDÊNCIA DE DROGAS, INC. Louis S. Harris, Ph.D., ed.
106 MELHORAR O TRATAMENTO DO ABUSO DE DROGAS. Roy W. Pickens, Ph.D.; Carl
O. Leukefeld, DSW; e Charles R. Schuster, Ph.D., eds.
107 PREVENÇÃO DO ABUSO DE DROGAS PESQUISA DE INTERVENÇÃO:
QUESTÕES METODOLÓGICAS. Carl G. Leukefeld, DSW, e William J.
Bukoski, Ph.D., eds.
238
DHHS Publicação No. (ADM) 91-1767
Álcool, Abuso de Drogas e Administração de Saúde Mental
Impresso 1991