INTRODUÇÃO

O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) é uma cascata hormonal

envolvida no controlo da pressão arterial, volemia e equilíbrio hidroelectrolítico. A
desregulação do SRAA desempenha um papel importante na patogénese de doenças
renais, cardiovasculares e na hipertensão arterial (HTA).
Em 1898, Robert Tigerstedt e Per Bergman publicaram um estudo onde
mostraram um aumento da tensão arterial ao injectarem extractos de córtex renal em
coelhos, e sugeriram que este aumento tensional se devia a uma proteína solúvel
produzida pelos rins que designaram de renina 1. Levou mais meio século até que
fossem identificados os outros elementos deste complexo sistema e articulados num
modelo que tem servido de base à compreensão da fisiopatologia da HTA 2.

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 OBJECTIVOS
Geral
Debruçar acerca do conceito geral de Renina Angiotensina Aldestorona.
Específico
 Falar acerca do conceito da Física Médica da Pressão;
 Falar do Fluxo e Resistência.

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 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
A pressão arterial (PA) depende de fatores físicos como o volume sanguíneo e a
capacitância da circulação, sendo resultante da combinação instantânea entre o volume
minuto cardíaco, a resistência periférica e a capacitância venosa, e da distribuição de
fluído dentro e fora dos vasos. A manutenção (componente tônico), bem como a
variação momento a momento da PA (componente fásico) dependem de mecanismos
complexos e redundantes que determinam ajustes apropriados nesses componentes, de
maneira a manter a PA o mais estável possível. Dessa forma, os mecanismos que
promovem desequilíbrio entre os fatores pressores e depressores e induzem alteração do
calibre das arteríolas merecem especial atenção.
O sistema renina-angiotensina (SRA) corresponde a um complexo sistema
hormonal, cujo papel fundamental está relacionado com a homeostasia hidroeletrolítica
do organismo e o controle da PA, estimulando também a liberação de aldosterona pelo
córtex da supra renal. No entendimento clássico do SRA, a substância ativa
angiotensina II (Ang II) é a responsável pela maioria dos efeitos fisiológicos observados
e exerce suas ações em órgãos-alvo, distantes do local de produção.
A importância do rim na hipertensão surgiu após os primeiros experimentos,
realizados por Robert Tigerstedt e Peter Bergman, em 1898, demonstrando que o extrato
renal possuía uma substância capaz de elevar a pressão arterial. O envolvimento da PA
no controle da liberação de renina foi mostrado pela primeira vez pelo grupo de
Goldblatt, em 1934, quando ficou estabelecido que uma substância vasopressora era
liberada pelo rim em resposta a hipovolemia e/ou hipotensão. Esta substância foi
posteriormente identificada como sendo a renina liberada pelo aparelho justaglomerular.
A renina é uma enzima proteolítica sintetizada como pré-pró-renina, que é
clivada em pró-renina, e posteriormente em renina ativa, a qual é armazenada e liberada
de imediato após estímulo.
Quando é liberada na circulação, a renina cliva o angiotensinogínio, formando a
angiotensina I. Esta, por sua vez é clivada pela enzima de conversão da angiotensina I
(ECA), produzindo a angiotensina II, que é um hormónio biologicamente ativo. Apesar
da angiotensina II ser a substância ativa mais importante do SRA, outras angiotensinas
produzidas têm áreas específicas e, entre as melhores caracterizadas até o momento,
estão as angiotensinas III, IV e a angiotensina (1-7). Todas estas angiotensinas podem
ser produzidas a partir do mesmo precursor, o angiotensinogínio, por ação da renina e
outras reações enzimáticas.
A rápida expansão das técnicas de biologia molecular permitiu que os
componentes do SRA fossem clonados e sequenciados, o que possibilitou a
determinação da distribuição tecidual de seus componentes. Por isso, de modo diferente
visão endócrina clássica, hoje se fala em sistemas renina-angiotensina teciduais, com
funções parácrinas, autócrinas e epícrinas, tendo-se observado todos ou quase todos os
seus componentes em tecidos como o coração, vasos (10), rim (11) entre outros. A
angiotensina II formada nestes tecidos regula a expressão de fatores de crescimento,
citocinas e moléculas de adesão, as quais estão envolvidas no crescimento
celular/apoptose, na fibrose e inflamação.

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 Há décadas a angiotensina II é estudada, e acreditava-se que seu efeito fosse
mediado por um único receptor. No final dos anos 80, estudos com antagonistas
específicos identificaram os subtipos AT1 e AT 2. Até o início da década de 90, as
ações da angiotensina II eram atribuídas ao receptor AT 1, sendo as funções do AT2
pouco conhecidas. Em 1992, Sasamura e colaboradores clonaram e caracterizaram duas
isoformas do AT 1 : AT 1A e AT 1B . Hoje sabemos que existem vários tipos de
receptores AT envolvidos em ações específicas da angiotensina II ou das outras
angiotensinas.
Recentemente foi demonstrado que os receptores AT 1A têm papel essencial no
desenvolvimento da hipertensão 2 rins 1 clipe de Goldblatt. Além disso, algumas ações
dos receptores AT 2 funcionalmente se opõem as ações dos receptores AT 1 (16)
podendo a própria angiotensina II agir de modo simultâneo sobre ambos os receptores,
de modo a permitir uma modulação de seus efeitos.
Estudos recentes têm ampliado nosso conhecimento sobre eventos celulares
mediados pela angiotensina II, sugerindo que seu papel biológico é tão amplo que vai
do intracelular ao tecido ou ao sistema.
Outra importante função do SRA refere-se ao seu envolvimento na modulação
da biodisponibilidade do óxido nítrico por meio do estímulo a produção de ânion
superóxido. A diminuição do NO avaliável é encontrada em várias formas de lesão
vascular e a redução do NO, per se ou de seu efeito vasodilatador, são fatos comuns na
disfunção endotelial devida à hipertensão, à hipercolesterolemia e ao diabetes. A
vasodilatação NO-dependente ocorrerá em função da quantidade de NO disponível, e
isto depende do aumento na sua produção ou da redução de sua degradação.
As células endoteliais estão em posição estratégica na parede do vaso, recebendo
sinais hemodinámicos e humorais e funcionando como efetoras de respostas adaptativas
locais. As espécies ativas de oxigénio (EAO), principalmente o ânion superóxido (O 2-)
participam do processo de disfunção endotelial por reduzirem a biodisponibilidade de
NO. O NO é retirado pela reação com o O 2- produzindo a molécula peroxinitrito,
altamente deletéria e que reduz os efeitos vasodilatador, antiproliferativo,
antinflamatório e antiaterogénico do óxido nítrico. Esta ideia fica mais clara quando se
provoca a superexpressão da enzima superóxido dismutase invivo, que converte o
radical superóxido em peróxido de hidrogénio (H 2 O 2), retirando o O 2- e revertendo a
disfunção endotelial. Além disso, a Ang II é um importante fator de crescimento celular
estando correlacionada com o surgimento da hipertrofia vascular e cardíaca, que
acompanham os quadros hipertensivos.
Nos vasos, a ativação dos receptores AT 1 promove aterogênese e induz estresse
oxidativo. De fato, a angiotensina II em células vasculares endoteliais humanas provoca
a formação de espécies reativas de oxigênio como o O 2- e H2O2, via ativação da
NADH/NADPH oxidases. Como consequência aparecem hiperplasia e hipertrofia da
célula muscular lisa. A atividade das oxidases vasculares é aumentada de modo
substancial pela angiotensina II que, via NADH e NADPH, aumenta a produção de O 2-
em cultura de células musculares lisas bem como em células endoteliais. Importantes
achados in vivos confirmam as observações feitas in vitro, mostrando que a infusão de

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angiotensina resulta em hipertensão acompanhada de disfunção endotelial e aumento da
produção vascular de O2.
O SRA também é modulado por hormônios sexuais. O estradiol apresenta
efeitos vasculares com importante redução da síntese de potentes vasoconstritores como
a angiotensina II, endotelina-1 e catecolaminas. Ao contrário da testosterona, o
estrogénio apresenta no músculo cardíaco, propriedades antioxidantes, o que, em parte,
contribui para o maior número de eventos cardeio circulatórios em homens do que em
mulheres. O estrogénio ainda diminui a atividade da enzima NADPH oxidase, efeito
que contrapõe o da Ang II, diminuindo a formação de ‚ânion superóxido.
Fisiologicamente, como as principais ações hipertensivas da angiotensina II no sistema
cardiovascular são mediadas pela interação do hormônio com o receptor do tipo AT 1, o
uso de seus bloqueadores e inibidores da ECA tem sido preconizado como potentes
antioxidantes.
A produção de mediadores autácrinos e parácrinos como o NO, prostaglandinas,
fator hiperpolarizante derivado do endotélio, endotelina e Ang II, determinam o balanço
entre substâncias vasodilatadoras e vasoconstritoras, trombose e anticoagulação além da
modulação da resposta inflamatórias. Nas lesões ateroscleróticas humanas, o SRA local
esta ativado, com o vaso comprometido expressando altos níveis de ECA, Ang II e AT
1. Além disso, os monócitos/macrófagos presentes nas lesões vasculares expressam
elevada atividade ECA.
Estudos recentes têm demonstrado que a Ang II atua como potente agente pró-
inflamatório, modulando respostas como quimiotaxia, proliferação e diferenciação de
monócitos em macrófagos, por meio do aumento da expressão de moléculas de adesão e
citocinas. A Ang II induz a adesão de monócitos e neutrófilos às células endoteliais. Em
ratos knockout para apolipoproteína E, a infusão de Ang II causa patologia vascular
caracterizada por aterosclerose e aneurisma na ausência de hipertensão, mas dependente
de estado hiperlipêmico, mostrando que os efeitos da Ang II podem ser diretos e
independentes de alterações na pressão arterial. A potencial explicação é de que a Ang
II promove reação inflamatória na parede vascular pela da ativação de múltiplos tipos
celulares. Provavelmente os efeitos inflamatórios deste hormônio são mediados pela
ativação do fator nuclear kB (NF-kB), o qual induz a expressão de genes pró-
inflamatórios, como IL-6, VCAM-1 e MCP-1.
Estes achados experimentais podem explicar os resultados obtidos no estudo
Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), o qual mostrou que o uso crónico de
inibidor da ECA pode reduzir as taxas de eventos cardiovasculares de forma
independente de faixa etária, sexo, infarto prévio, presença de hipertensão, insuficiência
cardíaca, diabetes ou microalbuminúria.
Os inibidores da ECA pertencem a uma categoria de drogas com uso crescente
em uma variedade de doenças, incluindo hipertensão, insuficiência cardíaca, infarto do
miocárdio, nefropatia diabética e outras formas de nefropatia. Além de converter Ang I
em Ang II,a ECA também inativa as cininas; portanto os inibidores da ECA aumentam
os níveis de bradicinina, o que contribui para seu efeito anti-hipertensivo. Além de
reduzir a pressão arterial, os inibidores da ECA promovem regressão da hipertrofia
ventricular, melhoram a disfunção endotelial, diminuem a morbi-mortalidade associada

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insuficiência cardíaca, reduzem a mortalidade e melhoram a função cardíaca pós-infarto
e reduzem a progressão da nefropatia diabética e de outras nefropatias. Estes marcantes
sucessos dos inibidores da ECA estimularam a busca por drogas alternativas para o
bloqueio do SRA, com o desenvolvimento dos antagonistas de receptores AT 1 da Ang
II. Como o receptor AT 1 parece ser o mediador dos efeitos fisiológicos da Ang II no
sistema circulatório, supunha-se que estas drogas bloqueariam os efeitos
cardiovasculares da Ang II de forma mais completa, específica e durável quando
comparados aos inibidores da ECA. Além disso, a incidência de para-efeitos deveria ser
menor em função da especificidade do bloqueio. Com o uso clínico dos bloqueadores
AT 1, sua farmacologia tornou-se melhor conhecida. Estas drogas bloqueiam o AT 1,
mas não o AT 2. Ao mesmo tempo, os níveis de Ang II aumentam, podendo ocorrer
estimulação exagerada dos receptores AT 2. Evidências preliminares sugerem que a
estimulação do AT 2 pode contribuir para o efeito vasodilatador do medicamento. No
entanto, achados mais recentes apontam para efeitos pró-inflamatórios, fibróticos e
proliferativos da estimulação do AT2. Além disso, o AT 2 tem uma expressão maior em
tecidos humanos em relação a tecidos de ratos, dificultando a extrapolação de resultados
obtidos com estas drogas em modelos experimentais.
Atualmente um grande número de bloqueadores AT 1 está aprovado para uso
clínico; no entanto, devem ser usados com reserva. Como são medicamentos mais
recentes, um menor número de estudos está disponível. Embora os inibidores da ECA e
os antagonistas AT1 bloqueiem o mesmo sistema, evidências experimentais sugerem
que seus mecanismos de ação diferem em vários aspectos, como aumento dos níveis de
bradicinina e Ang 1-7 com inibidores da ECA e ativação do receptor AT 2 com
bloqueadores AT 1. A significância clínica destas diferenças permanece em grande
parte desconhecida e, na prática, a única vantagem comprovada do antagonista AT 1
sobre os inibidores da ECA é a ausência da tosse como para-efeito. Além disso, por se
tratar de medicamentos patenteados, apresentam um custo significativamente mais
elevado em relação aos inibidores da ECA.
Achados clínicos recentes sugerem que o uso combinado destas duas classes de
medicamentos oferece efeitos aditivos na redução da pressão arterial, da proteinúria na
nefropatia e na melhora do prognóstico na insuficiência cardíaca. No entanto, alguns
estudos mostram resultados desfavoráveis, como o ensaio clínico Val-HeFT, o qual
mostrou uma tendência a aumentar o risco de morte ou hospitalização quando o
valsartan foi prescrito a pacientes portadores de insuficiência cardíaca em uso prévio de
inibidor da ECA e b bloqueador.

A FÍSICA MÉDICA DA PRESSÃO

Função da circulação: transportar nutrientes, eliminar produtos do metabolismo,
levar hormônios de uma parte para outra e manter o ambiente adequado em todos os
líquidos teciduais do organismo para o bom funcionamento e vida das células.

Fluxo sanguíneo é regulado de acordo com as necessidades e assim o coração e a

circulação são controlados para produzirem um débito cardíaco e uma PA para propiciar
um fluxo adequado de acordo com o tecido.

Características físicas da circulação

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 A circulação pode ser sistêmica ou grande circulação (periférica) ou pulmonar.

Partes funcionais da circulação:

Artérias = transporte de sangue sob alta pressão para os tecidos, tem as paredes
vasculares e o sangue flui com alta velocidade.
Arteríolas: pequenos ramos finais do sistema arterial, agem como condutos de
controle pelos quais o sangue é liberado para os capilares. Tem forte parede muscular,
capaz de ocluir ou dilatar o vaso, logo altera o fluxo tecidual de acordo com a
necessidade do tecido.
Capilares: função de troca de líquidos, nutrientes, eletrólitos, hormônios e outros
entre o sangue e o líquido intersticial. Paredes são finas e tem numerosos minúsculos
poros capilares permeáveis a água e outras pequenas moléculas. Possuem baixo volume
sanguíneo.
Possui uma pressão baixa de modo que não flua plasma mas flui nutrientes para
o interstício.
Vênulas: coletam sangue dos capilares e vão se coalescendo e formando veias
maiores.
Veias: transporte de sangue das vênulas para o coração e reservatório de sangue
extra.
Paredes são finas devido à pressão baixa (no sistema venoso é baixa) e são
colabadas.
A maior quantidade de sangue é nas veias devido terem uma secção transversa
bem maior.
A velocidade do fluxo sanguíneo é inversamente proporcional à área de secção
transversa vascular. Menor área, maior pressão mais rápido o fluxo passa.
A quantidade de sangue que passa pelos pulmões a cada minuto é a mesma da
circulação sistêmica. As baixas pressões pulmonares estão de acordo com as
necessidades dos pulmões que consistem em expor o sangue dos capilares pulmonares
ao oxigênio e aos outros gases alveolares.

Teoria básica da função circulatória

Três princípios básicos:

1- Intensidade (velocidade) do fluxo sanguíneo para cada tecido corporal é quase
sempre controlada precisamente em relação às necessidades teciduais: de acordo com a
necessidade do tecido no momento, disponibilidade de oxigênio, outro nutriente e o
acumulo de CO2 e outros produtos do metabolismo o corpo irá promover dilatação ou
vasoconstrição em determinados locais. Pois ele não pode apenas sair vasodilatando ou
vasoconstrigindo tudo sem preocupar com a PA.
2- Débito cardíaco é controlado, principalmente, pela soma de todos os fluxos teciduais
locais: quando o coração recebe o retornoso venoso ele irá determinar o quanto irá
bombear de fluxo para suprir os tecidos.

3- Em geral a PA é controlada de modo independente do fluxo sanguíneo local ou

débito cardíaco: quando a pressão se altera diversos reflexos nervosos desencadeiam
diversas alterações circulatórias para normalizar a pressão. Eles agem aumentando (PA
baixa) a força de bombeamento, causando constrição dos grandes reservatórios venosos
para levar mais sangue para o coração e causando constrição generalizada das arteirolas
de modo q maior quantidade de sangue se acumula nas grandes artérias aumentando a

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PA. Rins também podem atuar a longo prazo, tanto pela secreção de hormônios
controladores da PA quanto pela regulação do volume sanguíneo.

FLUXO E RESISTÊNCIA

Inter-relações entre pressão, fluxo e resistência

O fluxo sanguíneo por um vaso é determinado por dois fatores: diferença de

pressão sanguínea entre as duas extremidades do vaso (gradiente de pressão ao longo do
vaso que é a força que impulsiona o sangue pelo vaso e impedimento ao fluxo
sanguíneo pelo vaso, resistência vascular.

Resistência: pelo fato de haver atrito entre os sangue e o interior, parede, do

vaso.

Intensidade/ velocidade do fluxo é determinada por: diferença de pressão entre

as duas extremidades do vaso.

Fluxo Sanguíneo: é a quantidade de sangue que passa por determinado ponto da

circulação durante certo intervalo de tempo. Ml ou l/min.

Fluxo laminar: quando o sangue flui de forma estável pelo vaso sanguíneo
longo e uniforme. Ele se organiza em linhas de corrente, com camadas de sengue
equidistantes da parede do vaso, além disso a porção mais central do sangue permanece
no centro do vaso. Velocidade durante esse fluxo é maior no centro do vaso é maior que
nas extremidades do vaso.

Perfil parabólico da velocidade do fluxo sanguíneo

Fluxo Turbulento: consiste em sangue correndo em todas as direções do vaso e

se misturando continuamente em seu interior. Ocorre quando a intensidade/velocidade
do fluxo sanguíneo é muito elevada ou quando o sangue passa por uma obstrução no
vaso, por um ângulo fechado ou por uma superfície áspera. O sangue flui em todas as
direções, longitudinal e perpendicular formando redemoinhos. Quando ocorre esses
redemoinhos aumenta a resistência do fluxo.

A tendência à ocorrência de fluxo turbulento e diretamente proporcional a

velocidade do fluxo sanguíneo, ao diâmetro do vaso e a densidade do sangue e
inversamente à viscosidade do sangue.
Re= número de Reynolds que é a medida da tendência para a ocorrência de
turbilhonamento. Nas porções proximais da aorta e da artéria pulmonar esse número
pode ser muito alto durante a fase rápida de ejeção dos ventrículos isso prova
turbulência considerável na aorta e na artéria pulmonar próximas em locais onde há
condições apropriadas para a turbulência, como: alta velocidade de fluxo sanguíneo,
natureza pulsátil do fluxo, alteração súbita do diâmetro do vaso e grande diâmetro.
Pressão Sanguínea: é a força exercida pelo sangue contra qualquer unidade de
área da parede vascular.

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 Resistência ao fluxo sanguíneo: é o impedimento ao fluxo sanguíneo em um
vaso. É calculada pelas medidas do fluxo e da diferença de pressão entre dois pontos do
vaso.
Resistência Vascular Periférica Total e Resistência Vascular Pulmonar Total: é a
intensidade do fluxo sanguíneo em todo o sistema circulatório, é igual ao sangue
bombeado pelo coração, ou seja, igual ao débito cardíaco.
RPT é a resistência de toda a circulação sistêmica.
Condutância do sangue no vaso e sua relação com a resistência: condutância é a
medida do fluxo sanguíneo, por um vaso, sob a diferença de pressão. Inversamente
proporcional à resistência.
Pequenas variações no diâmetro de um vaso provocam grandes alterações em
sua capacidade de conduzir o sangue quando o fluxo sanguíneo é laminar. Mas ela irá
aumentar na proporção da quarta potência do diâmetro do vaso.
Lei de Poiseulle: sangue próximo da parede vaso flui com menor velocidade
devido a maior resistência gerada pela parede e os que estão mais para o centro fluem
com maior velocidade devido sofrerem menor resistência. Nos vasos pequenos
praticamente não tem a corrente central.
A resistência arteriolar é responsável por dois terços da resistência sistêmica
total ao fluxo sanguíneo.
O sangue bombeado pelo coração flui da região de alta pressão (artéria) para a
de baixa pressão (veia) pelos vasos dispostos em série o ou paralelo. As artérias,
arteríolas, capilares, vênulas e veias estão dispostas em série de modo que o fluxo por
cada vaso é o mesma e a resistência total ao fluxo sanguíneo é a soma das resistências
em cada vaso. Os vasos sanguíneos ramificam se formando circuitos paralelos, essa
disposição permite que cada tecido regule seu próprio fluxo sanguíneo, em grande, parte
de modo independente do fluxo de outros tecidos.

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 CONCLUSÃO
O sistema-renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) é um sistema
neuroendócrino complexo responsável pela modulação do equilíbrio hidroelectrolítico e
regulação da pressão arterial. Através das suas múltiplas interacções contribui para a
protecção do tecido endotelial, cardíaco, cerebral e renal. Adicionalmente, regula ainda
a resposta do endotélio à inflamação e lesão. A sua activação crónica/desregulação
induz hipertensão e perpetuação de uma cascata pró-inflamatória, pró-trombótica e
aterogénica, que está na base da lesão de vários órgãos alvo (coração, cérebro, rim,
endotélio). Consequentemente, o SRAA constitui um alvo terapêutico importante nestas
situações.

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 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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reference approach to angiotensin II antagonists. J Hypertens 1993; Suppl 11:S3-11
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