Fisiopatologia da Insuficiência cardíaca

Definição e etiologia
A IC é uma síndrome clínica caracterizada por sintomas típicos (dispneia, inchaço no
tornozelo/edema, fadiga) que podem ser acompanhada por sinais (pressão venosa jugular
elevada, edema periférico, crepitações pulmonares) causadas por anormalidade cardíaca
estrutural ou funcional, levando a um débito cardíaco reduzido e/ou pressões
intracardiacas elevadas no repouso ou durante o estresse. A IC só é presente quando os
sintomas são aparentes. A presença de uma disfunção cardíaca adjacente é essencial para
o diagnóstico de IC; usualmente uma anormalidade cardíaca como infarto do miocárdio
gerando uma disfunção ventricular sistólica e/ou diastólica.
Anormalidades das valvas (estenose, regurgitação), pericárdio, endocárdio, ritmo
cardíaco/condução ou a combinação destes fatores também podem iniciar a IC.
Fatores de risco
Os principais fatores de risco são doença coronariana, obesidade, doenças pulmonares
crônicas, inflamação e infeções crônicas, doenças metabólicas, tratamento com agentes
cardiotóxicos (cocaína, antracilina) e abuso de álcool.
Manifestações clínicas da IC
A manifestação clínica da insuficiência cardíaca é em grande parte influenciado pelo lado
primário da disfunção como lado esquerdo, lado direito ou biventricular.
A disfunção ventricular esquerda (sobrecarga de volume ou pressão) aumenta a pressão
pulmonar e consequentemente ocorre congestão pulmonar, levando à dispneia e
taquipneia (transudação de fluidos, crepitações pulmonares).
Enquanto a circulação periférica é reduzida (insuficiência direta), disfunção renal, má
perfusão periférica e má absorção de nutrição, com sinais de caquexia cardíaca se
desenvolvem.
Em um estado crônico, a ativação permanente de sistemas neurohumorais (mecanismos
compensatórios) levam a um maior volume sobrecarga [congestão hepática, ascite, edema
(tornozelo, pré-tibial)], vasoconstrição periférica (acrocianose), aumento frequência
cardíaca em repouso e durante o exercício, e levam a uma maior deterioração do sistema
cardio-renal.
Anemia, aumento da pressão pulmonar e fadiga muscular (diafragma, músculos
periféricos) pioram os sintomas também de dispneia. Sobrecarga (pressão, volume) do
coração leva ao alargamento do próprio coração e como medida, o índice cardiotorácico
aumenta com desvio para a esquerda da pulsação cardíaca palpável.
Mecanismos compensatórios
Ativação Neuro-Humoral
Para superar a situação metabólica prejudicada (central/cardíaca, periférica) após a
redução da função cardíaca ou aumento da carga cardíaca, vários mecanismos
compensatórios serão ativados, ou seja, a ativação do sistema neuro-humoral (sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), sistema simpato-adrenérgico) e também
mecanismos adaptativos no nível celular e molecular . Em consequência, o tráfego
nervoso simpático muscular aumenta em HFrEF, HFmrEF e HFpEF.
As catecolaminas aumentam, via ativação do receptor ß-adrenérgico, o cálcio intracelular
e, assim, a contratilidade; no entanto, a longo prazo, as catecolaminas também aumentam
a demanda de oxigênio miocárdico, predispondo a arritmias potencialmente fatais e
ativando vias de sinalização de hipertrofia e morte celular. Em consequência, a função
cardíaca deteriora ainda mais e está associada a desfechos adversos (círculo vicioso). A
ativação neuro-humoral permanente também afeta a expressão celular e a função celular,
por exemplo, a geração de força induzida pelo estiramento (mecanismo de Frank-
Starling), a geração de força induzida pela frequência (efeito Bowditch) e a interação
celular intersticial e estrutural (hipertrofia, fibrose) e é um preditor de mortalidade na
insuficiência cardíaca.
Relação Pressão-Volume
A função do ventrículo esquerdo depende da contratilidade miocárdica, pré-carga
(volume de enchimento diastólico e comprimento máximo de estiramento) e pós-carga
(resistência dos vasos periféricos, complacência aórtica). O mecanismo de Frank-Starling
é a capacidade do coração de alterar sua força contrátil e, assim, aumentar o volume de
ejeção devido à pré-carga elevada. Em nível celular, isso depende da relação comprimento
(sarcolema)- tensão (-força). Essa relação pode mudar dependendo da situação de
insuficiência cardíaca e também pode atingir um platô quando o coração não consegue
mais aumentar a força após um estiramento adicional.
Parte do mecanismo de Frank-Starling é também a comunicação entre a função do
ventrículo direito e esquerdo. Através do miocárdio compartilhado (o septo
interventricular e o pericárdio comum), a contração do ventrículo esquerdo influencia o
desenvolvimento de pressão no ventrículo direito; o carregamento do ventrículo direito
(volume ou pressão) afeta o estiramento dos miócitos envolvidos na função do ventrículo
esquerdo. A geração de força do ventrículo esquerdo é influenciada, portanto, pela pré-
carga do coração direito.
Além disso, as mudanças de pressão e volume durante um ciclo cardíaco são descritas
pelo diagrama pressão-volume. A pressão de enchimento ventricular aumenta quando o
retorno venoso preenche a câmara (pré-carga). O volume de ejeção dependerá da pré-
carga, pós-carga e inotropia, e é descrito como um ciclo pressão-volume
Mudanças Estruturais
Lesões crônicas ou agudas (por exemplo, infarto do miocárdio) assim como sobrecarga
(volume, pressão) no coração irão iniciar mudanças estruturais e subsequentes mudanças
funcionais. Como consequência, ocorrem adaptações fisiológicas (principalmente
reversíveis) ou patológicas (por exemplo, fibrose) que envolvem cardiomiócitos
(hipertrofia, apoptose, necrose), fibroblastos (proliferação), endotélio e interstício (matriz
extracelular). Esses processos adaptativos ou desadaptativos são os mesmos,
independentemente do mecanismo patológico subjacente e envolvem o coração como um
todo. Além disso, a ativação dos sistemas neuro-humorais (angiotensina II, endotelina I,
vasopressina), mudanças hemodinâmicas ou inflamação sistêmica (mediadores pró-
inflamatórios como IL 1, IL 8, TNFα) podem atuar como modificadores. As mudanças
estruturais envolvem hipertrofia ventricular (massa ventricular), dilatação das câmaras,
desorganização dos cardiomiócitos e, consequentemente, aumento da tensão na parede
cardíaca acompanhado de uma redução da perfusão subendocárdica. Esses processos
podem ainda deteriorar mais a função cardíaca (círculo vicioso).
Estimulação de Barorreceptores
Após a contratilidade prejudicada, o sistema simpato-adrenérgico, o sistema RAA
(renina-angiotensina-aldosterona) e a liberação de peptídeos vasoativos (peptídeos
natriuréticos) são estimulados (Figura 3). As medidas para aumento do tônus estão
localizadas no seio carotídeo, arco aórtico e no ventrículo esquerdo. Esses sistemas
pretendem aumentar a pré-carga por meio do aumento do fluido circulatório (hormônio
antidiurético arginina), aumentar a pós-carga (vasoconstrição simpática do rim,
vasculatura, músculo esquelético via receptores α1) e, assim, aumentar a redistribuição
da perfusão. Além disso, esses sistemas iniciam um efeito inotrópico positivo (aumento
intracelular mediado por ß1 de cAMP e cálcio) e efeito cronotrópico (aumento da
frequência cardíaca), bem como vasoconstrição periférica (receptores α1). A estimulação
permanente leva à regulação negativa de ß1, desacoplamento de adrenoceptores ß2,
redução de sítios de captação, regulação negativa de Gsα e adenilil ciclase no miocárdio
humano, reduzindo assim a atividade agonista. Esses processos adaptativos podem
proteger os miócitos e reduzir o risco de arritmias e a probabilidade de apoptose.
Estimulação dos barorreceptores do seio carotídeo e do arco aórtico também leva à
liberação de vasopressina. O hormônio antidiurético ADH e a vasopressina estão elevados
na insuficiência cardíaca. Após a estimulação da vasopressina, ocorre retenção de líquidos
pelo aumento da ingestão e reabsorção nos túbulos coletores, favorecendo a hiponatremia,
que é um importante fator prognóstico na insuficiência cardíaca.
Através da ativação reflexa mediada pela pressão, o sistema RAA inicia a conversão de
prorenina e a liberação de renina das células da mácula densa nas células
justaglomerulares. Como consequência, o pro-hormônio inativo deca-peptídeo
angiotensinogênio se converte em angiotensina I (octa-peptídeo) e posteriormente em
angiotensina II pela ação da enzima conversora de angiotensina (principalmente liberada
pelos capilares pulmonares). O peptídeo vasoativo angiotensina II causa vasoconstrição
(arteríolas, vaso eferente), aumento da pressão sanguínea, hipertrofia celular, apoptose,
fibrose miocárdica, afeta o comportamento dos miócitos (inotropia positiva, lusitropia
negativa) e estimula a liberação de aldosterona da córtex adrenal na zona glomerulosa,
aumenta a liberação de noradrenalina dos nervos simpáticos e a secreção de vasopressina
também. A angiotensina II medeia seus efeitos via receptores acoplados à proteína G, ou
seja, AT1R (vasculatura, rim, córtex adrenal, pulmões, cérebro, nervos das células
miocárdicas) e AT2R; AT3R e AT4R são menos caracterizados. Os efeitos mediados pelo
AT1R são mais cardiodepressores (vasoconstrição, hipertrofia, proliferação celular,
inflamação, liberação de catecolaminas e aldosterona, etc.), mas os efeitos mediados pelo
AT2R são mais cardioprotetores (vasodilatação, liberação de bradicinina,
antiproliferativos, anti-inflamatórios, antioxidantes). A aldosterona aumenta a reabsorção
de sódio e água no rim e, assim, o fluido circulatório, ou seja, a pré-carga e a pressão
sanguínea. Além disso, a ativação de quimase tecidual e a conversão de calicreína e
catepsina G podem levar à expressão de angiotensina II.
Existe um desequilíbrio na insuficiência cardíaca humana entre fatores vasoconstritores
e vasodilatadores (óxido nítrico, bradicinina, peptídeos natriuréticos). O estiramento do
miocárdio (volume, pressão) leva à liberação de peptídeos natriuréticos dos
cardiomiócitos para contrabalançar os efeitos constritivos (ver acima). Os peptídeos
natriuréticos promovem vasodilatação, diurese e o BNP (peptídeo natriurético cerebral)
inibe o sistema RAA e a ativação simpato-adrenérgica. Os níveis de peptídeos
natriuréticos têm relevância diagnóstica e prognóstica.
Inflamação crônica
Além da insuficiência cardíaca aguda devido à miocardite (insuficiência cardíaca aguda
mediada por vírus), a função cardíaca prejudicada pode resultar também da ativação
crônica de processos inflamatórios. A concentração de citocinas pró-inflamatórias
circulantes (TNFα, IL-1, IL-6) aumenta na insuficiência cardíaca e algumas funções
fisiopatológicas causais são discutidas. Pacientes com insuficiência cardíaca crônica e
concentrações elevadas de IL-10 e TNFα apresentam significativamente maior
mortalidade. Além disso, as concentrações plasmáticas de quimiocinas estão elevadas na
insuficiência cardíaca (MCP-1α), assim como alguns outros mediadores pró-
inflamatórios (CRP). Esses processos podem ser tanto adaptativos agudamente quanto
maladaptativos cronicamente.

Contração e relaxamento alterados em miócitos cardíacos humanos

O manuseio intracelular de cálcio alterado
Após um potencial de ação, o Ca2+ entra nos miócitos cardíacos através dos canais de
Ca2+ do tipo L e inicia uma grande liberação de Ca2+ através do retículo sarcoplasmático
(liberação de cálcio induzida por cálcio, CIC). Este Ca2+ se liga à troponina C, iniciando
a interação actina-miosina e, portanto, a contração miocárdica. Durante a diástole, o Ca2+
se difunde para longe da troponina C e será recaptado no retículo sarcoplasmático pela
ação do SERCA, que está sob controle regulatório da fosfolambana. A quantidade de
Ca2+ que passa pelos canais de Ca2+ do tipo L para dentro da célula será extruída pelo
trocador Nat/Ca2+.
A contratilidade dos miócitos pode ser aumentada por três diferentes modos de ação:
- Ativação do influxo de Ca2+ seguindo a estimulação dos ß-adrenorreceptores;
- Aumento induzido pelo estiramento da sensibilidade ao Ca2+ das proteínas contráteis
(mecanismo de Frank-Starling);
- Geração de força induzida pela frequência (relacionamento positivo entre força e
frequência, ou seja, efeito Bowditch).
A ativação neuro-humoral permanente aumenta o cálcio citosólico intracelular. O
aumento do cálcio intracelular tem um efeito inotrópico positivo (adaptação), mas
prolonga a relaxação diastólica (efeito lusitrópico negativo). Essas perturbações na
disponibilidade intracelular de cálcio aumentam a demanda de energia e têm efeitos pró-
arritmicos. O manuseio permanente alterado do cálcio intracelular prejudica a geração de
força e a relaxação.
A estimulação crônica desses mecanismos adaptativos leva à dessensibilização do sistema
ß-agonista, deslocamento da curva de Frank-Starling e a um relacionamento negativo
entre força e frequência no coração humano falhado.
As alterações no comportamento de contração e relaxamento resultam de várias
mudanças na insuficiência cardíaca, ou seja, situação metabólica, mudanças nos canais
de íons, mudanças na expressão/função de proteínas contráteis. Essas anormalidades
podem ser adaptativas agudamente, mas cronicamente ativadas podem piorar a função
cardíaca e causar insuficiência cardíaca (círculo vicioso).

Alterações na função e expressão de canais iônicos e proteínas contráteis

Diversos processos envolvidos na conversão de um estímulo elétrico em uma resposta
mecânica, ou seja, o acoplamento excitação-contração, estão alterados na insuficiência
cardíaca humana; parte dessas alterações refere-se à expressão e função dos canais iônicos
ou transportadores (corrente de Na tardia, NCX, NaK-ATPase, canal de cálcio do tipo L,
RYR), proteínas contráteis (tropomiosina), processos de transporte intracelular de cálcio
(redução na expressão e função do SERCA 2a, redução da fosforilação da fosfolambana,
aumento da atividade do NCX). Tanto a liberação de cálcio induzida por cálcio (CICR)
(45) quanto o manejo intracelular de cálcio (diminuição da carga de Ca2+ no RS; aumento
do vazamento de Ca2+ do RyR) são afetados na insuficiência cardíaca, levando a uma
redução da contratilidade e relaxamento prolongado (modo de avanço reduzido do NCX).
Como consequência, na insuficiência cardíaca humana, a geração de força induzida pela
frequência é reduzida ou mesmo ausente, ou seja, há uma relação negativa entre força e
frequência; a concentração intracelular de cálcio livre é aumentada e a sensibilidade ao
Ca2+ das proteínas contráteis é incrementada. Após a redução na resposta dos ß-
adrenorreceptores (desregulação ß1, desacoplamento ß2) na insuficiência cardíaca, a
fosforilação de diversas proteínas relacionadas ao manuseio do Ca2+ é reduzida e a
afinidade do Ca2+ das proteínas contráteis é aumentada. Ambos os mecanismos
prejudicam ainda mais a contração e o relaxamento. Além disso, o efluxo de Na via NCX
também é afetado, levando a um aumento do Na intracelular e redução do K. Como
resultado, o potencial de membrana em repouso é deslocado para a despolarização, o que
atua de forma pró-arritmogênica. O manejo intracelular alterado de Ca2+ (e Na+) na
insuficiência cardíaca humana afeta também a produção de energia mitocondrial e, como
consequência, deteriora ainda mais a função miocárdica (círculo vicioso).
Aspectos energéticos na insuficiência cardíaca
A maquinaria contrátil depende da utilização de substratos (ácidos graxos livres, glicose),
da fosforilação oxidativa (produção de trifosfato de adenosina - ATP - de alta energia) e
do metabolismo de fosfatos de alta energia (transferência para as miofibras pelo
transporte da creatina-quinase). Cada um desses componentes ou uma combinação deles
pode ser afetado na insuficiência cardíaca e levar a uma "escassez de energia" (diminuição
da captação de substratos, redução do suprimento de oxigênio, transferência prejudicada
de ATP) e, como consequência, afetar a função contrátil. A produção mitocondrial de
fosfato de alta energia é a principal fonte de energia para os cardiomiócitos. Alterações
no suporte energético mitocondrial levam à disfunção miocítica (acoplamento de
contração alterado), promovem apoptose e assim podem favorecer ainda mais a
insuficiência cardíaca. Portanto, níveis reduzidos de energia (depleção de ATP) inibem o
influxo de Ca2+ através do canal de cálcio do tipo L da sarcolema e reduzem a recaptura
de Ca2+ sarcoplasmático através da fosforilação reduzida da fosfolambana. Esses
mecanismos reduzem a contratilidade e retardam o relaxamento e também podem ser
alvos para opções de tratamento. Em pacientes com insuficiência cardíaca, tratamentos
direcionados para a utilização de substratos e/ou estresse oxidativo nas mitocôndrias
serão testados, além da inibição neuroendócrina bem definida.

Superprodução de espécies reativas de oxigênio (EROs)

O estresse oxidativo ativado (peroxidação lipídica aumentada, metabólitos da bilirrubina,
atividade da xantina-oxidase) foi demonstrado em estudos animais e em estudos humanos
como causador de insuficiência cardíaca; também a atividade antioxidante reduzida em
corações humanos em falência promove o estresse oxidativo. Além disso, alguns fatores
de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca também apresentam estresse
oxidativo aumentado, como hipertensão, diabetes, obesidade. Também em parâmetros de
hipertrofia miocárdica, os caminhos de sinalização sensíveis à redução (por exemplo,
MAPK, cinases de proteínas ativadas por mitógeno) e fatores de transcrição (por
exemplo, NF-ҡB) são ativados. No entanto, o mecanismo completo ainda não é
compreendido (disrupção de proteínas celulares, apoptose). Existem vários fatores
ativados por meio de EROs que podem influenciar a contratilidade: mediadores pró-
inflamatórios, períodos de isquemia, auto-oxidação de catecolaminas.
De estudos em animais, sabe-se que os radicais livres de oxigênio podem exercer efeitos
tóxicos diretos na estrutura e função miocárdicas. Além disso, sistemas compensatórios
ativados na insuficiência cardíaca, como o sistema neuro-humoral (angiotensina II,
ativação ß-agonista, expressão de endotelina-1, TNFα) ou o estiramento miocítico (carga
de volume ou carga de pressão), podem estimular a produção de EROs via indução da
NADPH oxidase. Assim, o sistema equilibrado de produção de EROs e limpeza de EROs
será deslocado para a prevalência de radicais livres de oxigênio na insuficiência cardíaca.
As EROs também mediam estímulos hipertróficos acoplados a proteínas G via
angiotensina II ou estimulação ß-agonista. Espécies reativas também podem influenciar
a expressão e/ou função de proteínas do acoplamento excitação-contratação (SERCA,
canais iônicos, miofilamento). Os efeitos prejudiciais da superprodução de EROs podem
ser contrabalançados por sistemas antioxidantes endógenos (catalase, glutationa
peroxidase, superóxido dismutase, vitamina C, E, N-acetilcisteína, ubiquinona, NADPH).
Esses sistemas neutralizam alguns dos efeitos prejudiciais das EROs (apoptose). Uma
outra molécula reativa e vasoativa é o NO, que está envolvido na formação de cGMP.
Através da proteína cinase G1 (cGK-1), o cGMP afeta a função dos miócitos, o
crescimento celular e fatores adicionais de remodelação."
Círculo vicioso na insuficiência cardíaca
Após um evento inicial que pode ocorrer de forma aguda (por exemplo, infarto do
miocárdio) ou crônica (por exemplo, hipertensão), mecanismos compensatórios serão
ativados, mas falham em restaurar adequadamente a função cardíaca e a perfusão dos
órgãos periféricos. O peso dos efeitos prejudiciais leva a uma progressão constante da
insuficiência cardíaca. Os mecanismos envolvidos podem ser eficazes em diferentes
níveis, como ativação neuro-humoral, estrutura e/ou função celular, estrutura subcelular
(molecular), interação celular, compartimento intercelular, respostas inflamatórias e
ativação de citocinas, crescimento celular e morte celular, entre outros. Como resultado,
ocorre uma função contrátil ou de relaxamento comprometida, aumento da resistência
periférica e redução da perfusão de órgãos periféricos, estimulando ainda mais certos
mecanismos compensatórios. Esses mecanismos são os iniciadores das descobertas
clínicas observadas na insuficiência cardíaca, como dispneia, retenção de líquidos, má
absorção, taquicardia reflexa e outros. Consequentemente, a insuficiência cardíaca é uma
síndrome e uma doença sistêmica com disfunções em múltiplos órgãos, como
insuficiência renal, anemia, fadiga, depressão. A compreensão fisiopatológica desses
processos é o requisito para escolher opções de tratamento adequadas. No entanto, a base
é a compreensão da fisiologia do coração e das modulações fisiopatológicas. Katz
escreveu no prefácio do principal livro "Fisiologia do Coração": "Espero, portanto, que o
leitor possa encontrar tanto o tempo quanto uma cadeira confortável para ler, aprender e,
esperançosamente, apreciar a beleza que caracteriza a fisiologia do coração" (A.M. Katz
1992). O aprendizado da fisiologia é a base para a compreensão das alterações
fisiopatológicas e ajudará a tratar adequadamente os pacientes com insuficiência cardíaca
no futuro.