Como utilizar as tabelas de

PK/PD para microorganismos

sem pontos de corte?
O que fazer quando não há ponto de corte?

Palestrante:
Daniel Wagner de C. L. Santos
• Grupo de Micologia Clínica e de Infecção em Transplantes da Unifesp
• Hospital do Rim / Hospital São Luiz Rede D’or
• Coordenador Clínico do BrCAST – Subcomitê de Antifúngicos
• Diretoria da Sociedade Paulista de Infectologia - SPI

Realização:

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A definição de suscetível pelo Comitê Europeu para Teste de Suscetibilidade Antimicrobiana
(EUCAST) é:
“Um microrganismo é definido como suscetível quando há uma alta probabilidade de sucesso
terapêutico... E resistente quando a falha é provável...
Visão simplista de um teste laboratorial

Idealmente, a definição de pontos de interrupção envolve vários fatores incluindo resultados

clínicos de vários tipos de estudo, distribuição das MICs em tipo selvagem ou não, nível sérico de
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antimicrobiano, aspectos de farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD). para vídeo.
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Clin Microbiol Infect. 2012 Mar;18(3):E37-45.
O que é alvo farmacodinâmico?
A relação entre um índice PK / PD e a resposta ao
tratamento permite a definição de um alvo
farmacodinâmico (PDT)

O PDT ideal é o valor do índice de PK / PD que garante

uma alta probabilidade de sucesso do tratamento.

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Clin Microbiol Infect. 2012 Mar;18(3):E37-45. com figuras ou texto.
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Clin Microbiol Infect. 2012 Mar;18(3):E37-45.
Complexidade na definição de um
ponto de corte

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Clin Microbiol Infect. 2012 Mar;18(3):E37-45.
 Pontos de Corte de PK/PD
Pontos de Corte PK/PD

In humans, the PK/PD breakpoint set by EUCAST is

generally taken as the highest MIC for which a selected
PK/PD index can be achieved in the target population,
given the standard dosing regimes and taking into account
the lower 95–99% prediction intervals for the population

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As três etapas para a determinação de um ponto de corte de PK/PD.
1- Selecionar um dos dois índices PK/PD: fT>CIM ou fAUC/MIC
2- Determinar o tamanho do índice selecionado necessário para garantir a eficácia clínica
e bacteriológica.
3- Determinar usando a Simulação de Monte Carlo a CIM mais alta possível para a qual Espaço reservado
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uma determinada porcentagem de microrganismos é capaz de atingir o índice PK / PD Favor não ultrapassar
selecionado com figuras ou texto.
 Pontos de Corte Epidemiológicos
O EUCAST, diferentemente do CLSI, definiu o ponto de corte
epidemiológico (ECOFF), que é o valor da concentração que
divide isolados do tipo selvagem (que não possuem
mecanismos de resistência adquiridos e mutacionais) da
população de cepas que possuem mecanismos de resistência.

Os pontos de interrupção epidemiológicos são importantes na

escolha do antibiótico e na dosagem do medicamento.

Espaço reservado
Tascini, C., Sozio, E., Viaggi, B., & Meini, S. (2016). Reading and para vídeo.
understanding an antibiogram. Italian Journal of Medicine, 10(4), 289. Favor não ultrapassar
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Tascini, C., Sozio, E., Viaggi, B., & Meini, S. (2016). Reading and Favor não ultrapassar
com figuras ou texto.
understanding an antibiogram. Italian Journal of Medicine, 10(4), 289.
Então... O que são os pontos de corte clínicos?

Os pontos de corte são definidos de acordo com vários parâmetros:

microbiológico,
farmacológico (relação entre índice PK / PD e resposta ao tratamento)
línico (melhor evidência da literatura).
Eles são derivados de estudos clínicos em humanos comparando resultados com
as CIMs para o patógeno infectante.

Os pontos de corte são usados para definir a categoria clínica de suscetibilidade:

suscetível (quando o crescimento bacteriano da cepa é inibido in vitro por uma
concentração do antibiótico associada a uma alta probabilidade de sucesso
terapêutico),
intermediário (probabilidade incerta de sucesso do tratamento),
resistente (alta probabilidade de falha terapêutica).

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Clin Microbiol Infect. 2012 Mar;18(3):E37-45.
Pontos de corte clínicos (CBP) são os valores da CIM (mg/L) selecionados por um comitê
ad hoc a ser usado pelos laboratórios para relatar qualitativamente os resultados da AST
como Susceptível (S), Intermediário (I) ou Resistente (R ).

Os CBPs são determinados considerando o ECOFF, o ponto de interrupção da PK / PD e o

ponto de corte clínico, quando disponível.

O CBPs são estabelecido também levando em consideração quaisquer aspectos (científicos

ou não) que devem ser considerados para garantir a harmonização entre os países.

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Front Microbiol. 2017 Dec 15;8:2344.
A avaliação de risco: é um processo de base científica que compreende a determinação das
CIMs associadas ao ECOFF e PK/PD (capazes de prever resultados clínicos)

Gestão de risco: é a decisão (provisória para revisão ou final para implementação) de um ponto
de corte baseado sobre as diferentes informações determinadas na etapa anterior

A etapa final envolve comunicação e inclui o intercâmbio interativo de

informações sobre padrões, comentários de especialistas, diretrizes, ECOFF, Espaço reservado
ponto de interrupção PK/PD e qualquer questão relacionada ao teste de para vídeo.
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suscetibilidade. com figuras ou texto.
 Problemas
• Existem alguns grupos bacterianos e agentes antimicrobianos para os quais o
BrCAST não possui pontos de corte bem definidos

• Existem também alguns grupos de agentes menos comuns (Aeromonas spp.,

Vibrio spp., Kingella kingae, Aerococcus spp., Nocardia spp.) cujos pontos de
corte podem eventualmente ser determinados

• Existem também algumas drogas e grupos de bactérias para as quais nunca

haverá um ponto de corte
• Exemplo: drogas antigas que foram substituídas por drogas modernas (maior
potencia e melhor Pk, além de menor toxicidade)
• Canamicina (aminoglicosídeo)
• Esparfloxacina (quinolona)
• Josamicina (macrolídeo)
• Cefalotina!

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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/ com figuras ou texto.
Organisms_and_agents_without_breakpoints_20160626.pdf
 Problemas

• Também é menos provável que sejam criados pontos de corte para:

• Espécies raramente isoladas: Erysipelothrix rhusopathiae, Campylobacter
spp. (não C. jejuni e C. coli)
• Grupos para os quais existem dificuldades em conceber condições de
reprodutibilidade dos testes
• Acinetobacter spp. (cefalosporinas)
• Stenotrophomonas maltophilia para muitos agentes.

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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/ com figuras ou texto.
Organisms_and_agents_without_breakpoints_20160626.pdf
 Problemas

• Na ausência de um ponto de corte

• CIM confiável e reprodutível
• poderá ser fornecida orientação.

• Disco-difusão não pode ser usada, a menos que a correlação com os valores
de MIC tenha sido estabelecida.

• Em alguns casos, é relevante pesquisar na literatura para obter informações

sobre quais antimicrobianos devem ser incluídos nos testes

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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/ Favor não ultrapassar
Organisms_and_agents_without_breakpoints_20160626.pdf com figuras ou texto.
 • Quando existem pontos de corte baseados em PK-PD para uma droga
• Orientações sobre a interpretação da CIM estão disponíveis no
documento (www.eucast.org), onde os pontos de corte e as
dosagens estão listadas

• Se o CIM for menor ou igual ao ponto de corte PK-PD, sugira que o

agente possa ser usado com cautela.

• A CIM também pode ser relatada, embora isso não seja essencial.

• Se a CIM for maior que o ponto de corte PK/PD, desencoraje o uso.

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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/ com figuras ou texto.
Organisms_and_agents_without_breakpoints_20160626.pdf
 • Quando não há pontos de corte PK-PD para o agente/droga:
• Relatórios como S, I ou R devem ser evitados
• essa categorização deve ser reservada para combinações
organismo-droga onde pontos de corte específicos foram
definidos.

• Os motivos pelos quais os pontos de corte PK-PD não estão disponíveis

podem ser:
• Não havia dados de PK/PD para a droga quando foi originalmente
avaliada

• É útil determinar a CIM

• CIM do tipo selvagem
• Você poderá decidir se a CIM pertence ou não para o tipo selvagem
• Se a CIM for consistente com o tipo selvagem, é possível fazer uma
comparação com outras espécies para as quais já existe uma
categorização clínica do tipo selvagem (ou seja, pontos de corte já
foram determinados) para interpretar, com cautela, a CIM.
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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/ com figuras ou texto.
Organisms_and_agents_without_breakpoints_20160626.pdf
 Pontos de corte baseados em PK-PD

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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/ Favor não ultrapassar
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v_10.0_Breakpoint_Tables.pdf
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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/ Favor não ultrapassar
v_10.0_Breakpoint_Tables.pdf com figuras ou texto.
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https://mic.eucast.org/Eucast2/ com figuras ou texto.
• Distribuições MIC

• O site fornece distribuições de MIC para organismos individuais e

agentes antimicrobianos em tabelas e histogramas.

• As distribuições são baseadas em dados coletados de um total crescente

de mais de 20.000 distribuições de MIC de fontes mundiais.

• Salvo indicação em contrário, os dados são representativos dos

resultados obtidos com uma variedade de métodos de CIM.
• Métodos diferentes não dão exatamente os mesmos resultados, mas
os resultados raramente variam em mais de uma etapa de diluição
duplicada.
• Dessa maneira, as distribuições agregadas de CIM abrangem a
variação entre diferentes pesquisadores e entre diferentes métodos.

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https://mic.eucast.org/Eucast2/ com figuras ou texto.
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https://mic.eucast.org/Eucast2/ Favor não ultrapassar
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https://mic.eucast.org/Eucast2/ com figuras ou texto.
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 Isolado de Osso Espaço reservado
Porphyromonas gingivalis para vídeo.
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Mic para Imipenem 2 com figuras ou texto.
• Por exemplo, suponha que você pretenda descobrir se um isolado de
Arcanobacterium haemolyticum é sensível à eritromicina.

• A CIM é determinada como 0,5 mg/L .

• Ao exibir distribuições de CIM de eritromicina na distribuição EUCAST

MIC, você não encontrará dados sobre Arcanobacterium
haemolyticum,...

• ... mas encontrará que todas as bactérias Gram-positivas

consideradas suscetíveis à eritromicina exibem distribuições de
CIM abaixo de 1 mg/L e principalmente abaixo de 0,5 mg/L

• Portanto, é razoável que seu isolado seja suscetível a eritromicina.

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Exemplos de Problemas
do dia a dia

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Acinetobacter

Não há pontos de corte para:

- Ampicilina-sulbactam (SAM)
- Ceftazidima
- Cefepima

São Fármacos frágeis ou com dados muito limitados na

terapia deste agente…

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Dificuldade para realizar TSA, em especial para Sulbactam

• (a) A CIM para sulbactam não está determinado.

• combinação ampicilina/sulbactam é normalmente usada

• (b) Proporções inaceitavelmente altas de erros associados à método de

difusão de disco são publicados
• Em um estudo, 196 isolados clínicos de Acinetobacter spp. foram
testados usando disco difusão e microdiluição em caldo
• Proporções inaceitavelmente altas de erros para ampicilina /
sulbactam
• Very major: 9,8%; minor 16,1%)

• (c) a CIM usada para interpretar resultados não está bem estudada e
pode não prever resultados clínicos.

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Clinics (Sao Paulo). 2013 Apr;68(4):569-73 com figuras ou texto.
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Clinics (Sao Paulo). 2013 Apr;68(4):569-73 com figuras ou texto.
 • CLSI: Acinetobacter spp. ser determinado por
microdiluição, ágar diluição ou difusão em disco
• DD permanece recomendado pelo CLSI e é a técnica
usada em laboratórios de microbiologia clínica, porque é
simples e prático → para alguns medicamentos, apenas
os métodos de diluição fornecem resultados confiáveis
• Estudos mostram baixa precisão do discopara detecção
de resistência em Acinetobacter

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J Glob Antimicrob Resist. 2013 Dec;1(4):221-223 com figuras ou texto.
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 Stenotrophomonas maltophilia
• A resistência intrínseca desse organismo é um grande problema
• aminoglicosídeos e carbapenêmicos.
• Várias bombas de efluxo e modificações nas proteínas de
membrana conferem resistência variável a uma ampla gama de
agentes.
• Genes cromossomais codificadores de beta-lactamases afetam
todos os beta-lactamamicos, incluindo carbapenêmicos.
• Aminoglicosideo acetiltransferase e genes SmQnr
(fluoroquinolonas)

• Além disso, genes adquiridos podem estar presentes conferindo

resistência a uma ampla gama de agentes, incluindo SMX-TMP

• Além disso, a formação de biofilmes reduz a eficácia

antimicrobiana. Espaço reservado
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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/
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S_maltophilia_EUCAST_guidance_note_20120201.pdf
 In patients where trimethoprim-sulfamethoxazole is not a suitable
agent for treatment because of resistance of the isolate or, more
commonly, sulphonamide intolerance of the patient, selection of
therapy is problematic. Antimicrobials that have been used in varying
combinations include ticarcillin-clavulanate, minocycline, tigecycline,
colistin, chloramphenicol, and cephalosporins Espaço reservado
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file:///C:/Users/win/Downloads/Tabela-pontos-de-corte-clinicos-BrCAST-06-02-2019%20(1)%20(2).pdf
 • TSA para S. maltophilia é difícil, pois os resultados são marcadamente
afetados pela temperatura de incubação, meio de cultura e técnica
(diluição em ágar, microdiluição em caldo, disco-difusão, testes de CIM
com gradiente)

• TSA para outras drogas que não o SMX-TMP devem ter uma tratativa
com cautela :
• não há dados para apoiar uma relação entre os resultados do TSA e
desfecho clinico

• TSA para SMX-TMP → mais reprodutível do que em outras drogas

• pode ser realizado usando métodos de gradiente ou difusão de
disco deve-se tomar cuidado para ler as bordas da zona com
inibição de 80%, pois esse agente fornece trailing

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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/ com figuras ou texto.
S_maltophilia_EUCAST_guidance_note_20120201.pdf
 Espaço reservado
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 Burkholderia cepacia complex
BCC

• O complexo B. cepacia (CBC) é um grupo de espécies intimamente

relacionadas, ubíquas (solo, água)

• Infecção pulmonar crônica em pacientes com fibrose cística

• Infecções em pacientes imunocomprometidos, incluindo aqueles
com doença granulomatosa crônica

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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/ com figuras ou texto.
BCC_susceptibility_testing_130719.pdf
• Resistência intrínseca aos antimicrobianos catiônicos, polimixinas e
aminoglicosídeos.

• Pode ser resistente a muitos ou todos β-lactâmicos devido a uma

combinação de impermeabilidade e β-lactamases cromossômicas
induzíveis.

• Além da baixa permeabilidade intrínseca da membrana externa, pelo

menos um sistema de bomba de efluxo confere resistência intrínseca
à tetraciclina, cloranfenicol e ciprofloxacina.

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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/ com figuras ou texto.
BCC_susceptibility_testing_130719.pdf
 • 82 cepas de BCC
• Sequenciamento recA:
• B. cenocepacia (n=44), B. multivorans (n=12),
• B. vietnamiensis (n=10), B. contaminans (n=9)
• B. cepacia (n=7).

• CLSI M100-S23 document (4): ceftazidime, chloramphenicol,

levofloxacin, meropenem, minocycline, ticarcillin/clavulanate and
trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SXT)

• The AST results obtained by agar dilution, E-testTM (BioMerieux,

Marcy I’Etoile, França) and disk diffusion were compared to those of
broth microdilution

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Lorena C. C. Fehlberg and Ana Gales. ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTING FOR Burkholderia cepacia complex para vídeo.
(BCC) CLINICAL ISOLATES: COMPARISON OF BROTH MICRODILUTION, AGAR DILUTION, E-TESTTM AND Favor não ultrapassar
DISK DIFFUSION METHODOLOGIES com figuras ou texto.
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Lorena C. C. Fehlberg and Ana Gales. ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTING FOR Burkholderia cepacia complex para vídeo.
(BCC) CLINICAL ISOLATES: COMPARISON OF BROTH MICRODILUTION, AGAR DILUTION, E-TESTTM AND Favor não ultrapassar
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• In general, the agar dilution results were more concordant with those of the broth microdilution, reference methodology, than
with those of E-testTM.
• The emergence of multi-drug resistant Gram-negative bacilli has resuscitated the use of older antimicrobial
compounds like chloramphenicol. The worst essential and categorical agreement rates were observed for this agent,
independently of antimicrobial susceptibility technique applied.
• Thus, our results suggest that the breakpoints applied were probably not adequate and indicate that
chloramphenicol breakpoints must be revaluated.

• Low categorical agreement and MI and M errors rates were observed for TMP/SXT combination
against BCC when disk diffusion results were compared to those of broth microdilution.
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• It indicates that probably it is not possible to correctly predict the susceptibility category of para vídeo.
TMP/SXT by disk diffusion Favor não ultrapassar
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Lorena C. C. Fehlberg and Ana Gales. ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTING FOR Burkholderia cepacia complex (BCC) CLINICAL
ISOLATES: COMPARISON OF BROTH MICRODILUTION, AGAR DILUTION, E-TESTTM AND DISK DIFFUSION METHODOLOGIES
• Atualmente, não é possível estabelecer pontos de corte para organismos
do BCC:

• Não há evidências para descrever uma relação entre MIC e

desfecho clínico.

• BCC é frequentemente parte de uma infecção mista

• A distribuição de CIM do BCC para antimicrobianos relevantes é

ampla e abrange questões de subespécies

• Nem ponto de corte para selvagem ou resistente...!

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BCC_susceptibility_testing_130719.pdf
TSA PROBLEMÁTICO

• Determinação da CIM pelo método de microdiluição em caldo com

Mueller-Hinton caldo produz resultados reproduzíveis.

• A determinação da CIM pelo método da tira de gradiente é menos

reproduzível que a microdiluição em caldo

• A correlação entre a CIM pelo método microdiluição em caldo e DD é

baixa

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http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/General_documents/ com figuras ou texto.
BCC_susceptibility_testing_130719.pdf
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 Conclusão
• As evidencias científicas para confecção de um laudo de qualidade e
com confiança na administração de drogas antibacterianas precisam
caminhar rapidamente ao longo dos próximos anos...

• O conhecimento dos aspectos relacionados a PK-PD são fundamentais

para confecção de pontos de corte com validação clínica...

• A construção deste conhecimento segue passos bem delineados de PK-

PD, pontos de corte epidemiológicos e finalmente pontos de corte
clínicos...

• O manuseio das ferramentas on-line do EUCAST são de livre acesso e

fácil interpretação, devendo ser de conhecimento de todos.

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Agradecimentos

Contato:

Daniel Wagner de C. L. Santos

danielinfectologista@gmail.com

Realização:

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