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Drogas (2021) 81:2091–2101

https://doi.org/10.1007/s40265-021-01631-w

ARTIGO PRINCIPAL

Visão geral da DaxibotulinumtoxinA para injeção: uma nova

formulação de toxina botulínica tipo A

Nowell Solish1 · Jean Carruthers2 · Joely Kaufman3 · Roman G. Rubio4 · Todd M. Gross4 · Conor J. Gallagher4

Aceito: 13 de outubro de 2021 / Publicado online: 17 de novembro de 2021

© O(s) Autor(es) 2021 See More

Abstrato
Os produtos de toxina botulínica tipo A (BoNTA) são amplamente utilizados para indicações terapêuticas e estéticas, mas há necessidade de
tratamentos mais duradouros que mantenham o alívio dos sintomas entre as injeções e reduzam a frequência de retratamento.
DaxibotulinumtoxinA for Injection (DAXI) é um novo produto de BoNTA contendo neurotoxina central de 150 kDa altamente purificada e é o
primeiro a ser formulado com um peptídeo de excipiente estabilizador patenteado (RTP004) em vez de albumina de soro humano.
O RTP004 carregado positivamente demonstrou aumentar a ligação da neurotoxina às superfícies neuronais, o que pode aumentar a
probabilidade de internalização da neurotoxina. O DAXI produz eficácia robusta e estendida em indicações estéticas e terapêuticas. Em um
extenso programa clínico de linhas glabelares, DAXI mostrou um alto grau de eficácia, um tempo mediano consistente até a perda de nenhuma
ou gravidade leve da linha glabelar de 24 semanas e tempo médio até o retorno à linha de base de até 28 semanas. Em adultos com distonia
cervical, DAXI em 125 U e 250 U melhorou significativamente os escores totais da Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale
(TWSTRS), com uma duração mediana de eficácia de 24 e 20 semanas, respectivamente, que se compara favoravelmente com as 12–14
semanas ' duração relatada para produtos BoNTA aprovados. No geral, o DAXI foi bem tolerado e a consistente duração prolongada do efeito
sugere que o DAXI tem o potencial de melhorar o manejo de condições estéticas e terapêuticas.

Resumo de linguagem simples

A toxina botulínica é usada para bloquear os sinais nervosos que fazem com que os músculos se contraiam. Produtos contendo toxina botulínica
são comumente administrados por injeção para tratar espasmos musculares (como distonia cervical, uma condição dolorosa em que os músculos
do pescoço se contraem involuntariamente) e para tratamento cosmético de linhas de expressão. No entanto, os efeitos dos produtos de toxina
botulínica atualmente aprovados geralmente duram cerca de 3 a 4 meses após a injeção e, portanto, as injeções devem ser repetidas
regularmente. Um novo produto chamado DAXI (DaxibotulinumtoxinA for Injection) foi desenvolvido. Neste produto, a toxina botulínica é
formulada com uma proteína única (chamada RTP004) que foi projetada para ajudar a fornecer a toxina botulínica às células nervosas.
A pesquisa sugere que a proteína RTP004 no DAXI adere a toxina botulínica aos nervos próximos ao local da injeção, potencialmente fazendo
com que seu efeito dure mais tempo. Até o momento, o DAXI foi estudado em mais de 3.800 pacientes. Os estudos demonstraram que o DAXI é
eficaz no tratamento de espasmos do pescoço (distonia cervical) e na redução do aparecimento de linhas de expressão. É importante ressaltar
que os efeitos do DAXI duraram até 6 meses, o que é mais longo do que o observado com outros produtos de toxina botulínica. Os efeitos
colaterais observados com DAXI são consistentes em natureza e frequência com aqueles observados com outros produtos de toxina botulínica.
Esses achados sugerem que o DAXI pode melhorar os tratamentos médicos e cosméticos devido ao seu efeito mais duradouro.

1. Introdução
* Conor J. Gallagher
cgallagher@revance.com
Nas últimas décadas, um grande volume de dados clínicos demonstrou
1
Universidade de Toronto, Toronto, Canadá
a eficácia e a segurança dos produtos de toxina botulínica tipo A
2
Universidade da Colúmbia Britânica e Jean Carruthers (BoNTA) no tratamento de condições médicas, como distonia cervical,
Cosméticos, Vancouver, BC, Canadá
espasticidade dos membros superiores, enxaqueca crônica, bexiga
3
Skin Associates of South Florida, Coral Gables, FL, EUA hiperativa e blefaroespasmo , bem como preocupações estéticas,
4
Revance Therapeutics, Inc., 7555 Gateway Boulevard, Newark, como linhas faciais [1-3].
CA 94560, EUA

Vol.:(0123456789)
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2092 N. Solish et ai.

Peptídeo de excipiente proprietário e está em desenvolvimento clínico

Pontos chave
Produtos de toxina botulínica tipo A (BoNTA) de longa duração
são necessários para indicações terapêuticas e estéticas para
manter os efeitos clínicos estáveis entre as injeções e
potencialmente reduzir a frequência de retratamento.
para múltiplas indicações terapêuticas (distonia cervical e espasticidade
dos membros superiores) [12–14] e estéticas (linhas faciais superiores,
incluindo linhas glabelares, linhas da testa e linhas cantais laterais)
[15–17]. A formulação do DAXI e os dados clínicos do extenso
programa de desenvolvimento estabelecem seu papel como um
novo BoNTA com potencial para melhorar a eficácia e a segurança

DaxibotulinumtoxinA for Injection (DAXI) é um novo BoNTA dos BoNTAs atualmente aprovados.

que utiliza um excipiente estabilizador peptídico patenteado Este artigo descreve as características exclusivas do produto e a

(RTP004) no lugar da albumina sérica humana. fabricação do DAXI e resume os dados clínicos do DAXI atualmente
disponíveis.
O DAXI demonstrou consistentemente uma duração mediana
do efeito de 24 semanas no tratamento da distonia cervical e
linhas glabelares, sugerindo que o DAXI tem o potencial de
melhorar o gerenciamento de condições estéticas e terapêuticas.
2 Histórico do DAXI
2.1 Características do Produto

A neurotoxina no DAXI e em todos os outros produtos BoNTA é

Apesar do uso generalizado de BoNTAs para indicações terapêuticas
derivada da cepa Hall de Clostridium botulinum [18]; no entanto, DAXI
e estéticas, uma limitação de todos os produtos BoNTA atualmente
é o único produto BoNTA totalmente fabricado e formulado nos EUA.
disponíveis é sua duração de efeito. A maioria dos BoNTAs atualmente
A formulação
aprovados nos EUA tem um intervalo de retratamento recomendado
consiste em daxibotulinumtoxinA altamente purificado (RTT150, um
de 12 a 16 semanas (3 a 4 meses) [4 a 7]. Na distonia cervical, no
BoNTA de 150 kDa), um peptídeo estabilizador que liga a neurotoxina
entanto, os pacientes relataram declínio no alívio dos sintomas após
com alta avidez e outros excipientes, incluindo polissorbato-20 (um
uma média de 9,5 semanas [8], ressurgimento de sintomas de
surfactante), tampões e um açúcar [15] .
distonia cervical entre as injeções [9, 10] e baixa satisfação com o
Considerando que todos os outros produtos BoNT dependem da
tratamento com BoNTA antes da reinjeção [ 8], com muitos dizendo
albumina sérica humana (HSA) como um excipiente para limitar a
que gostariam de um tratamento mais duradouro com BoNTA e um
agregação de moléculas BoNT e sua adsorção a superfícies de vidro
alívio mais estável dos sintomas [9, 10].
[19], a formulação única de DAXI, combinando o novo e patenteado
A rotulagem do produto proíbe intervalos de retratamento menores
peptídeo excipiente estabilizador (RTP004 ) junto com o
que 12 semanas [4, 5, 7] e o seguro de saúde normalmente não
polissorbato-20, permite um produto livre de HSA [20] (resumido na
reembolsa tratamentos mais frequentes. Como resultado, os pacientes
Tabela 1).
podem enfrentar um período de alívio inadequado dos sintomas.
O RTP004 é um peptídeo de 35 aminoácidos altamente carregado
Evidências semelhantes sugerem que pacientes tratados para
positivamente em pH fisiológico e forma uma forte ligação eletrostática
linhas glabelares desejam efeitos mais duradouros. A duração
com a daxibotulinumtoxinA. O RTP004 é totalmente sintético e é
relatada do efeito nas linhas glabelares para produtos BoNTA
construído com dois domínios distintos: um domínio central de 15
atualmente aprovados é de aproximadamente 3-4 meses [5-7], de
lisinas consecutivas que é delimitado em cada terminal por um
modo que os pacientes requerem 3 ou 4 tratamentos anualmente
domínio de transdução de proteína (PTD) de 10 aminoácidos. O PTD
para manter o benefício clínico. Em 2018, uma pesquisa online
catiônico rico em arginina em RTP004 foi originalmente identificado
constatou que 88% dos entrevistados (entre 1.004 mulheres de 25 a
como uma região entre os resíduos 48-60 do ativador transcricional
70 anos que usaram um neuromodulador nos últimos 5 anos)
de 86 aminoácidos (TAT) codificado pelo HIV-1, uma sequência que
indicaram que um produto BoNTA que oferece resultados estéticos
permitiu a transdução de proteínas através das membranas celulares
duradouros era absolutamente essencial ou muito importante ao
[ 21]. Pensa-se que os complexos TAT-PTD entram nas células por
considerar um neuromodulador [11]. Além disso, embora as decisões
endocitose [22] e estão em desenvolvimento para a entrega
de reembolso não conduzam ao tempo de retratamento em
intracelular de proteínas terapêuticas para condições como distúrbios
indicações estéticas, os pacientes geralmente se limitam a
do sistema nervoso central, doenças oculares, diabetes e vários tipos
tratamentos duas vezes por ano [11], resultando em períodos de correção abaixo do ideal.
de câncer [23-26] .
Até o momento, nenhum dos produtos BoNTA atualmente
A estrutura RTP004, com um PTD em cada terminal, torna o DAXI
disponíveis demonstrou consistentemente um pico de eficácia
diferente de outros produtos contendo PTD em desenvolvimento que
clinicamente distinto (taxa de resposta), duração do benefício
normalmente compreendem um único PTD conjugado com a proteína
terapêutico ou perfil de segurança. DaxibotulinumtoxinA for Injection
de interesse.
(DAXI; Revance Therapeutics, Inc., Newark, CA) é um novo produto
A forte carga líquida positiva de RTP004 impulsiona a ligação
BoNTA, contendo neurotoxina central de 150 kDa purificada e um
eletrostática a estruturas extracelulares carregadas negativamente,
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Visão geral de DaxibotulinumtoxinA para injeção 2093

Tabela 1 Produtos de toxina botulínica tipo A para indicações estéticas nos EUA: resumo das características do produto

DaxibotulinumtoxinA OnabotulinumtoxinA AbobotulinumtoxinA [5] IncobotulinumtoxinA [7] Prabotulínica toxina A [36]

[4, 6]

Peso molecular (kDa) 150 900 ~400 150 900

Contém proteínas Não Sim Sim Não Sim

acessórias
Contém HSA Não Sim; 500 µg Sim; 125 µg Sim; 1mg Sim

Excipientes PS20, açúcar, tampão, Cloreto de Sódio, Lactose, HSA Sacarose, HSA Cloreto de sódio, HSA
peptídeo excipiente HSA
(RTP004)
Estabilização Liofilização Secagem a vácuo Liofilização Liofilização Secagem a vácuo
Solubilização Solução salina normal Solução salina normal Solução salina normal Solução salina normal Solução salina normal

Prazo de validade uma vez reconsti 72 36 24 36 24

ensinado (h)

Pode ser armazenado no quarto Sim Não Não Sim Não

temperatura não
reconstituída

método de purificação Cromatografia Cristalização Cromatografia QUE QUE

100% originário e Sim Não Não Não Não

fabricado nos EUA

Dose linha glabelar (U) 40 20 50 20 20

Massa de neurotoxina central 0,18 0,18 0,27 0,08 0,12

na dose da linha glabelar
(ng) [36, 53]

Taxa de resposta da linha 74 QUE 52–60 48–60 67–71

glabelar (melhora
ÿ 2 pontos desde o
início com base no
investigador e na
avaliação do sujeito) (%)
Duração mediana do 24 semanas/6 meses 3–4 meses até 4 meses Até 3 meses Apenas dados de 1
efeito mês relatados

Albumina de soro humano HSA , NA não aplicável, PS20 polissorbato-20

como superfícies neuronais e proteínas da matriz extracelular.
Especificamente, a ressonância plasmônica de superfície in
vitro, um sensor de interações biomoleculares usado para medir
a cinética de ligação/dissociação, demonstrou que RTP004
aumenta a ligação de DAXI a uma preparação de membrana
lipídica [11]. Da mesma forma, os resultados de um estudo de
ligação in vitro com sinaptossomos indicam que o RTP004
aumentou a porcentagem máxima de ligação da cadeia pesada
de BoNTA aos terminais nervosos cerebrais de ratos [27]. A
ligação aprimorada aos terminais nervosos e elementos da
matriz extracelular pode facilitar a localização de BoNTA e
reduzir a difusão do local da injeção [28], um achado que foi
observado em um estudo de DAXI e onabotulinumtoxinA em
camundongos [18]. Nesse estudo, uma dose de DAXI de 2,5 vezes a clinicamente
necessária para ver uma difusão comparável. Ao comparar as
doses combinadas de difusão dos dois produtos BoNTA,
observou-se que o DAXI teve uma duração prolongada do efeito
da droga (aumento de 100-126%) versus onabotulinumtoxinA
[18]. Foi demonstrado que a forte carga positiva do peptídeo
conduz a uma associação entre o peptídeo e o
neurotoxina e entre o complexo peptídeo-toxina e o terminal
nervoso pré-sináptico carregado negativamente. A ligação mais
forte ao terminal nervoso aumentará a duração da ancoragem
da BoNTA no terminal pré-sináptico em comparação com uma
formulação de neurotoxina sem peptídeo. Nossa hipótese é que
essa ligação prolongada aumentará a probabilidade de DAXI
encontrar seu receptor de proteína, SV2 (glicoproteína 2 da
vesícula sináptica), ao longo do tempo e, assim, aumentar o
número de moléculas BoNT internalizadas em comparação com
BoNTs “não pegajosas” que podem ser lavadas logo após a
injeção (Fig. 1). Farmacologicamente, uma quantidade maior de
cadeia leve de toxina botulínica disponível dentro do neurônio
se correlacionará com a maior duração do efeito observado
dose de onabotulínica
com DAXItoxina A foi abaixo.
e discutido
Aminoácidos catiônicos (arginina e lisina), como aqueles no
PTD de RTP004, protegem contra a agregação termicamente
induzida de proteínas terapêuticas. Em pH fisiológico, o peptídeo
RTP004 altamente carregado positivamente forma uma
interação eletrostática não covalente com superfícies aniônicas
da neurotoxina central de 150 kDa [29]. Essas interações eletrostáticas
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2094 N. Solish et ai.

com RTP004 provavelmente protegem a neurotoxina central da auto-
agregação, permitindo que o DAXI seja formulado sem o excipiente
HSA encontrado em todos os outros produtos BoNT [19]. Em
contraste, há evidências que sugerem que a presença de HSA
desestabiliza levemente o DAXI em relação à agregação induzida
termicamente [20]. A formulação DAXI permite que o produto seja
estável como um produto liofilizado à temperatura ambiente por até
3 anos antes da reconstituição [11].
Uma vez reconstituído com solução salina normal, DAXI é estável
por pelo menos 72 h a 2–8 °C, o que é consideravelmente mais
longo do que as 24–36 h relatadas para outros produtos BoNTA (Tabela 1).
O RTP004 evita a adsorção de DAXI às superfícies do recipiente
durante a fabricação e também evita a adsorção da neurotoxina
central ao frasco (provavelmente bloqueando a interação da
neurotoxina com áreas hidrofóbicas nas superfícies do recipiente)
[30] . Especificamente, a adição de RTP004 ou polisorbato-20
sozinho reduz a adsorção de DAXI, mas a combinação de RTP004
e polissorbato-20 em níveis presentes em DAXI alcança proteção
completa contra adsorção de superfície [30] .
cromatografia e cromatografia de troca catiônica. Este processo
remove impurezas bacterianas e proteínas acessórias não tóxicas
e concentra o produto final, produzindo a neurotoxina central de 150
kDa altamente purificada. Após a formulação com o peptídeo e
outros excipientes, o produto fármaco final é seco por liofilização,
formando um bolo uniforme no fundo do frasco.
3 Evidência clínica DAXI
DAXI foi administrado a 3.824 indivíduos recebendo tratamento em
17 estudos clínicos para sete indi
(linhas glabelares, linhas da testa, linhas cantais laterais, linhas
faciais superiores, distonia cervical, espasticidade dos membros
superiores e fascite plantar). Esta seção resume os resultados dos
dois programas clínicos de Fase 3: linhas glabelares e distonia
cervical. É importante observar que essas duas indicações
representam as primeiras e maiores aplicações de BoNTAs convencionais.

2.2 Fabricação 3.1 Visão geral do programa clínico DAXI

DAXI é fabricado usando um processo complexo de fermentação,
purificação e formulação. Após a fermentação, o DAXI é purificado
por meio de um processo rigidamente controlado que inclui três
etapas de cromatografia em coluna: cromatografia de interação
hidrofóbica, troca aniônica
Glabellar Lines
O programa clínico de linhas glabelares incluiu um estudo de
escalonamento de dose de Fase 1/2 [31], um estudo de variação de
dose de Fase 2 (que também comparou DAXI com onabotulinumtoxinA
20 U [32]) e três estudos de Fase 3 (dois estudos principais [ 15, 33]

+ +
+ +
+ +
+

–
–
–
– ––
– ––
– – ––
– –
– – –
– – + + +–
+ + – +–
+– +
+ – – + + – –
– –
+ + –– – + + + –– +++
+ – – – – ++ –– – ––––– + – – –––– – + + + – –––– + ––– –– –––– + + +– – –– – ––+ +
– + + +++ + –– – + + + –– + +
+ + + + +
+ + + + + + +
+ + + + + +
+ + + + +
+ + +

Fig. 1 Mecanismo proposto de ligação e internalização aprimoradas de aumenta a localização do DAXI no terminal pré-sináptico e pode, portanto,
DAXI. Dados in vitro sugerem que RTP004, o peptídeo excipiente facilitar o aumento da internalização da toxina botulínica
estabilizador carregado positivamente na formulação DAXI, aumenta a molécula. = DAXI/complexo peptídico
afinidade da daxibotulinumtoxinA para membranas neuronais, que
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Visão geral de DaxibotulinumtoxinA para injeção 2095

e um estudo de segurança aberto [16, 34]; Mesa 2). Um total de 3.139 adultos
participaram deste programa de desenvolvimento, com 2.994 indivíduos recebendo
4.444 tratamentos com DAXI (em qualquer dose). O programa clínico DAXI Fase
3 em linhas glabelares foi o maior até hoje em estética. No geral, os resultados
demonstram que DAXI é um tratamento bem tolerado, oferecendo um alto grau
de eficácia e até 28 semanas de duração para retornar à linha de base após um
único tratamento nos estudos de Fase 2 e 3 [15, 16 , 33 , 34], bem como eficácia
duradoura após tratamento repetido com DAXI [16]. Observou-se um notável grau
de consistência nas taxas de resposta e no perfil de duração entre os estudos e
entre os ciclos de tratamento no estudo aberto de dose repetida.
3.1.1 Estudo de Escalonamento de Dose de Fase 1/2
O estudo clínico de Fase 1/2 foi projetado para avaliar a segurança de doses
crescentes de DAXI para o tratamento de linhas glabelares moderadas a graves
[31]. No total, 48 indivíduos foram randomizados para quatro coortes para doses
crescentes de DAXI.
O DAXI foi bem tolerado e altamente eficaz com base nas avaliações feitas com
franzimento máximo na semana 4 e, no geral, 60% dos indivíduos apresentaram
severidade de rugas nula ou leve em 6 meses [32] . Este estudo indicou que o
DAXI pode fornecer um benefício de duração prolongada e levar à continuação
da clínica
desenvolvimento do DAXI.
3.1.2 Estudo de Fase 2 de Variação de Dose
O estudo de fase randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
2 O estudo 'Belmont' foi desenhado para avaliar o DAXI para o
tratamento de linhas glabelares em comparação com a dose aprovada de
onabotulinumtoxinA (20 U) e placebo [32, 35]. Um total de 268 adultos com linhas
glabelares moderadas ou graves no franzido máximo foram inscritos e designados
aleatoriamente (com alocação igual) para DAXI 20 U, DAXI 40 U, DAXI 60 U,
onabotulinumtoxinA 20 U ou placebo. Todos os indivíduos receberam um único
tratamento e foram acompanhados por até 24 semanas.
Nas semanas 4 e 24, em comparação com o placebo, todas as doses de DAXI
resultaram em uma proporção significativamente maior de indivíduos que
atingiram uma melhora ÿ 1 ponto desde o início na gravidade da linha glabelar no
franzimento máximo com base na avaliação global de quatro pontos do
Investigator Global-Frown Wrinkle Escala de gravidade (IGA-FWS) (Semana 4:
100% para todas as doses de DAXI versus 3% para placebo; Semana 24: 18%,
36% e 29% para DAXI 20 U, 40 U e 60 U, respectivamente, vs 3% para placebo;
p < 0,05 para todos) [32, 35]. O DAXI 40 U também demonstrou eficácia
significativamente maior em comparação com a toxina onabotulínica A 20 U; nas
semanas 16 e 24, proporções significativamente maiores de indivíduos tratados
com DAXI 40 U alcançaram uma classificação de nenhum ou leve na pontuação
IGA-FWS (Semana 16: 66,7%; Semana 24: 30,8%) versus indivíduos tratados
com onabotulinumtoxinA 20 U ( Semana 16: 31,7%; Semana 24: 11,9%; p < 0,05
para ambos) [32].
Além disso, a duração mediana do efeito (tempo até a perda de uma melhora ÿ 1
ponto da linha de base no escore IGA-FWS) foi significativamente maior com
DAXI 40 U do que com onabotu linumtoxinA 20 U (p = 0,03) [ 32 ] .
A segurança e a tolerabilidade foram semelhantes entre as doses de DAXI e
quando comparadas com onabotulinumtoxinA 20 U [32, 35]. Nenhum evento
adverso grave (EAs) ocorreu. A maioria dos EAs foram predominantemente
localizados no local da injeção, transitórios e de gravidade leve. A ptose palpebral
ocorreu em quatro

Tabela 2 Resumo do programa clínico DAXI para o tratamento de linhas glabelares

Design de estudo Sites Tratamento Período de N

acompanhamento

(semanas)

Fase 1/2 [31] Randomizado, aberto, não controlado, escalonamento 1 no México DAXI ~ 25U 36 48
de dose, centro único DAXI ~ 50U
DAXI ~ 75U
DAXI ~ 100U

Fase 2 (Belmont) Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, 9 no Canadá DAXI 20U 24 286
(NCT02303002) [32] grupo paralelo, multicêntrico DAXI 40U
DAXI 60U

OnabotulinumtoxinA
20U
Placebo

Fase 3 (SAKURA 1) Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, 15 nos EUA DAXI 40U 36 303
(NCT03014622) [15, 33] grupo paralelo, multicêntrico Placebo

Fase 3 (SAKURA 2) Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, 6 no Canadá DAXI 40U 36 306
(NCT03014635) [15, 33] grupo paralelo, multicêntrico 9 nos EUA Placebo

Fase 3 (SAKURA 3/OLS) Aberto, multicêntrico 65 nos EUA e Canadá DAXI 40 U 84 2691
(NCT03004248) [16, 34]

DAXI DaxibotulinumtoxinA for Injection, estudo aberto OLS

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2096 N. Solish et ai.

indivíduos tratados com DAXI 60 U e um indivíduo tratado com onabotulinumtoxinA 3.1.4 Estudo de segurança de rótulo aberto
20 U. No geral, a dose de DAXI 40 U apresentou o perfil risco/benefício mais

favorável [32, 35] e foi posteriormente avaliada nos ensaios principais de Fase 3.
3.1.3 Ensaios Pivotais da Fase 3
Dois ensaios principais randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados, de grupos
paralelos e multicêntricos de Fase 3 (SAKURA 1 e SAKURA 2) foram conduzidos
para avaliar a eficácia e a segurança do DAXI 40 U [15, 33 ] . No total, 609 adultos
com linhas glabelares moderadas ou severas foram incluídos. Todos os indivíduos
receberam um único tratamento e foram acompanhados por até 36 semanas [15].
Em ambos os ensaios, a proporção de indivíduos que alcançaram uma melhora ÿ
2 pontos desde o início na gravidade da linha glabelar no franzimento máximo
com base no IGA-FWS e no Rugas da Frown do Paciente
A pontuação de gravidade (PFWS) na semana 4 foi significativamente maior com
DAXI do que com placebo em 73,6% vs 0,0%, respectivamente, em SAKURA 1 e
74,0% vs 1,0%, respectivamente, em SAKURA 2 (p <0,0001 para ambos ) [ 15 ]. A
proporção de indivíduos que atingiram a gravidade da linha glabelar de nenhuma
ou leve na Semana 4 foi de 97,5% com DAXI em ambos os ensaios em comparação
com ÿ 4,9% com placebo ( p < 0,0001 para ambos). A duração mediana do efeito
(definida como o tempo durante o qual nenhum ou leve escore de gravidade da
linha glabelar foi mantido) foi de 24,0 semanas, e o tempo médio para retornar aos
níveis basais foi de 27,1 semanas [33] .
O SAKURA 3 foi um estudo aberto e multicêntrico de Fase 3 que avaliou tratamentos
únicos e repetidos de DAXI 40 U por até 84 semanas [16, 34]. Este estudo foi uma
extensão dos ensaios principais, incluindo substancialmente mais indivíduos (n =
2.691) em 65 centros clínicos nos EUA e Canadá. Os resultados de eficácia e a
duração do efeito foram consistentes com os relatados nos ensaios principais de
Fase 2 e Fase 3. A proporção de indivíduos que atingiram nenhuma ou leve
gravidade da linha glabelar no máximo franzido ao longo do tempo com base na
pontuação IGA-FWS foi consistente entre
os estudos de Fase 3 e após doses repetidas, e também mostrou consistência com
o estudo de intervalo de dose de Fase 2 (Fig. 2).
A duração mediana do efeito (tempo até a perda de gravidade zero ou leve da linha
glabelar no franzimento máximo com base nos escores IGA-FWS e PFWS) foi de
24 semanas, o que foi notavelmente consistente nos estudos de Fase 3 (Fig. 3) e
o tempo médio para retornar à gravidade basal em ambas as escalas foi de 28
semanas.
O perfil de segurança e tolerabilidade do DAXI em SAKURA 3 foi semelhante
ao relatado nos ensaios SAKURA 1 e SAKURA 2 sem novos sinais de segurança
[34]. Dor de cabeça e EAs no local da injeção (dor, eritema e edema) foram os
EAs relacionados ao tratamento mais comuns. Estes geralmente resolveram dentro
de 1-2 dias e foram de gravidade leve.
A frequência de EAs tendeu a diminuir ao longo dos tratamentos DAXI subsequentes.
Nenhum EA grave foi considerado relacionado ao tratamento com DAXI. A ptose

O perfil de segurança e tolerabilidade do DAXI nos ensaios SAKURA foi
semelhante ao relatado no estudo de Fase 2 [15, 33]. Os EAs relacionados ao
tratamento foram principalmente leves, com dor de cabeça e EAs no local da
injeção (dor, eritema e edema) sendo os EAs relacionados ao tratamento mais
comuns. A ptose palpebral ocorreu em 2,2% dos indivíduos tratados com DAXI;
todos os casos resolvidos sem sequelas. Nenhum indivíduo desenvolveu anticorpos
neutralizantes para DAXI, avaliados usando o ensaio validado de proteção em
camundongos [15, 33].
palpebral relacionada ao tratamento ocorreu com 0,9% dos tratamentos com DAXI;
a maioria dos eventos de ptose (82,4%) foi de gravidade leve, e o tempo médio de
resolução da ptose palpebral foi de 43 dias. Essas taxas são comparáveis às taxas
relatadas nas informações de prescrição para onabotuli numtoxinA (3%),
abobotulinumtoxinA (2%), prabotulinumtoxinA (2%) e incobotulinumtoxinA (0,2%)
[5-7, 36 ] . Nenhum indivíduo desenvolveu anticorpos neutralizantes para DAXI
após a exposição a três ciclos de tratamento [34].

Fig. 2 Consistência em resposta 100 SAKURA 1 40U

ao tratamento com 90 SAKURA 2 40U
DaxibotulinumtoxinA for
80
Injection (DAXI) em ensaios
SAKURA OLS ciclo 1
clínicos de Fase 2 e 3. A resposta 70
foi defnida como a obtenção de 60 SAKURA OLS ciclo 2
nenhuma ou leve gravidade 50
Assuntos
(%)

SAKURA OLS ciclo 3

da linha glabelar (GL) no
40 Belmonte 40 U
franzido máximo com base na
avaliação do investigador por 30
meio do escore validado de 4 20
pontos Avaliação global da gravidade 10
das rugas da testa do investigador (variando de nenhum [0] a grave [3]) .
0
Estudo aberto de OLS
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Semanas
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Visão geral da DaxibotulinumtoxinA para injeção 2097

Fig. 3 Consistência na duração do 100

efeito (tempo até a perda de
gravidade nula ou leve da linha Mediana (IC 95%)
glabelar no franzimento máximo
80
com base em IGA-FWS e PFWS) SAKURA1 (n = 201) 24,0 (23,4; 24,1) semanas
após o tratamento com
DaxibotulinumtoxinA for Injection SAKURA2 (n = 204) 23,9 (20,3; 24,0) semanas
(DAXI) nos ensaios clínicos de 60
SAKURA 3 tratamento 1 (n = 2380) 24,0 (23,9; 24,0) semanas
Fase 3 SAKURA. Intervalo de Assuntos
(%)

confiança CI , Avaliação Global SAKURA 3 tratamento 2 (n = 882) 24,1 (24,0; 24,7) semanas
do Investigador IGA-FWS -
40
Gravidade das Rugas Franzidas,
Gravidade das Rugas Franzidas do Paciente PFWS

20

0
048 12 16 20 24 28 32 36
Semanas

3.2 Visão geral do programa clínico de distonia (a proporção de indivíduos com redução ÿ 20% na pontuação total TWSTRS

cervical DAXI desde o início) foi de 83% na Semana 4, 94% na Semana 6 e 68% na Semana
24. A duração mediana da resposta foi de 25,3 semanas [12] .

O DAXI está sendo investigado para várias indicações terapêuticas, incluindo o

tratamento da distonia cervical. A distonia cervical, também conhecida como Os EAs relacionados ao tratamento foram transitórios e leves ou moderados

torcicolo espasmódico, é uma condição neurológica crônica que resulta em comeu em gravidade e nenhuma resposta aparente à dose ou aumento

torção dolorosa e debilitante do pescoço e ombros [37]. Atualmente, o tratamento relacionado à dose foi observado. Os EAs relacionados ao tratamento mais

com BoNTA é recomendado como terapia de primeira linha para adultos com comuns foram disfagia (14% dos indivíduos) e eritema no local da injeção (8%

distonia cervical [2, 38], mas os pacientes relatam alívio dos sintomas em declínio dos indivíduos), e estes não estavam relacionados à dose administrada. Não

em aproximadamente 10–16 semanas após a injeção com BoNTAs atualmente ocorreram EAs graves [12]. Nenhum indivíduo desenvolveu anticorpos

aprovados [8–10, 39–41], necessitando de 3 a 5 tratamentos por ano para neutralizantes neste estudo [43].

controlar os sintomas, o que é um fardo para os pacientes e para o sistema de

saúde. Além disso, como muitos pagadores não permitem o novo tratamento 3.2.2 Programa Fase 3

antes do intervalo recomendado de reinjeção de pelo menos 12 semanas para

distonia cervical [5, 7, 10, 40], os pacientes devem suportar períodos em que O programa de Fase 3 em adultos com distonia cervical inclui um estudo de Fase

seus sintomas recorrentes não são controlados. Assim, existe a necessidade de 3 principal, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (ASPEN-1) e um

um tratamento seguro e eficaz que proporcione um alívio mais prolongado dos estudo aberto de eficácia e segurança de longo prazo (ASPEN-OLS) realizado

sintomas da distonia cervical. no Canadá, Europa e EUA [44, 45]. ASPEN-1 (n = 301 indivíduos), que foi
conduzido para avaliar a eficácia e segurança de duas doses de DAXI (125 U ou
250 U), concluído em junho de 2020 [44]. No pico de eficácia, com média nas
semanas 4 e 6, a mudança média dos mínimos quadrados desde a linha de base

3.2.1 Estudo de Fase 2 de Variação de Dose na pontuação total do TWSTRS foi de -12,7 (31%) com DAXI 125 U e -10,9
(27%) com DAXI 250 U, o que foi uma melhora significativamente maior em

Um estudo aberto de fase 2 de escalonamento de dose avaliou a eficácia e a comparação com placebo (diferença da média dos mínimos quadrados [erro

segurança de três doses de DAXI (200 U, 200–300 U e 300–450 U) em adultos padrão] vs placebo ÿ8,5 [1,93] e ÿ6,6 [1,92], respectivamente; p < 0,001 para
com doença cervical isolada (primária) moderada a grave distonia [12]. No geral, cada dose) [13]. Essas melhorias na pontuação total de TWSTRS com DAXI são

37 indivíduos foram inscritos, receberam um único tratamento DAXI e foram pelo menos tão grandes quanto as relatadas com outros BoNTAs na Semana 4

acompanhados por até 24 semanas. Usando a pontuação total da escala de (diferença de incobotulinumtoxinA vs placebo -7,5 com 120 U e -9,0 com 240 U;

torcicolo módico do Toronto Western Spas (TWSTRS), uma medida da diferença de abobotulinumtoxinA vs placebo -8,9 e -5,9 com 500 U) [5, 46]. A

gravidade da distonia cervical, incapacidade e dor em uma escala de 0 a 85, com duração mediana do efeito, conforme determinado pelo tempo até a perda de

pontuações mais altas indicando maior comprometimento [42], a mudança média 80% do benefício máximo do tratamento, foi de 24,0 semanas para DAXI 125 U

da linha de base foi - 16,86 (38%) na semana 4 (endpoint primário), -21,3 (50%) e

na semana 6 e -12,8 (30%) na semana 24 em todos os indivíduos. A resposta

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2098 N. Solish et ai.

20,3 semanas para DAXI 250 U (Fig. 4), que é mais longa do que a
duração média do efeito de 12–14 semanas relatada com
onabotulinumtoxinA, abobotulinumtoxinA e incobotuli numtoxinA [4, 5,
47]. DAXI foi geralmente seguro e bem tolerado, com disfagia relatada
em 1,6% dos indivíduos tratados com DAXI 125 U e 3,8% dos indivíduos
tratados com DAXI 250 U [13]. Isso é consideravelmente menor do que a
incidência de disfagia relatada em ensaios de registro de adultos com
distonia cervical tratados com onabotulinumtoxinA (19%),
abobotulinumtoxinA (15%) e incobotulinumtoxinA (13–18%)
[4, 5, 7]. A duração média dos eventos de disfagia foi de 14 dias, o que
também é substancialmente menor do que o relatado para outros BoNTAs
na distonia cervical [48].
Indivíduos inscritos no estudo ASPEN-OLS (n = 358) foram elegíveis
para até quatro doses de DAXI ao longo de 48 semanas [45]. O estudo
foi concluído em maio de 2021 e os dados não estavam disponíveis no
momento da redação.
4 Diferenciação clínica de DAXI versus
Produtos BoNTA atualmente disponíveis
Qualquer comparação entre produtos BoNTA é complicada pelo fato de
que não há unidade de dosagem padronizada para produtos BoNTA
porque a atividade biológica é defnida pelo ensaio de LD50 em
camundongos (dose letal média em camundongos), e cada fabricante
tem sua própria metodologia para conduzir o ensaio de LD50 como bem
como seu próprio padrão de referência proprietário [49]. Portanto, para
BoNTAs, as unidades são uma medida relevante para comparar a
dosagem de um determinado produto tóxico, como em estudos de
escalonamento de dose ou quando se comparam as doses efetivas para
indicações estéticas e terapêuticas, mas
as agências reguladoras em todo o mundo alertam contra o uso de
unidades para comparar a dosagem entre diferentes produtos tóxicos.
O efeito farmacológico da BoNTA é mediado pela neurotoxina central
de 150 kDa (o componente ativo de todos os produtos BoNTA); no
entanto, a eficácia clínica será uma função da quantidade de ingrediente
ativo e da eficiência de entrega desse ingrediente ativo aos terminais
nervosos. Este último é significativamente influenciado pela formulação.
Todos os produtos BoNTA convencionais atualmente aprovados são
formulados com HSA como estabilizador, o que evita a perda de atividade
por meio da agregação e adsorção de proteínas ao frasco e,
potencialmente, às superfícies da seringa. Esses produtos apresentam
desempenho clínico muito semelhante em doses aprovadas para distonia
cervical e linhas glabelares, com duração na faixa de 3 a 4 meses e
magnitude semelhante de pico de eficácia [4-7, 36 ] .
A formulação única do DAXI, compreendendo o peptídeo RTP004 e
outros excipientes, permite que o produto seja formulado sem HSA e
permite obter uma maior eficiência funcional com a quantidade dada de
neurotoxina central ativa. Por exemplo, na indicação de linhas glabelares,
apesar de uma massa semelhante de neurotoxina central com DAXI 40
U e toxina onabotulínica A 20 U (cada 0,18 ng de neurotoxina central), os
resultados de um estudo controlado de Fase 2 demonstraram que DAXI
40 U produziu maior eficácia e duração do efeito do que onabotulinumtoxinA
20 U com um perfil de segurança semelhante [32]. Por outro lado, a
massa da neurotoxina central na dose de 50 U de toxina botulínica A
(0,27 ng de neurotoxina central) produz um perfil de eficácia clínica nas
linhas glabelares que é geralmente semelhante ao de toxina botulínica
A de 20 U (0,18 ng de neurotoxina central) (Fig. 5), e uma duração de
efeito de 3 a 4 meses, apesar de sua maior massa de neurotoxina [50].
A maior quantidade de neurotoxina necessária para a eficácia do

Fig. 4 Tempo médio para perda 100 DAXI 125 U (n = 125)

de ÿ 80% do efeito de pico do
tratamento após o tratamento com 90 DAXI 250 U (n = 130)
DaxibotulinumtoxinA for Injection
(DAXI) em adultos com 80
distonia cervical moderada a
grave no estudo de Fase 3 ASPEN-1 70

60

Assuntos
(%)
50

40

30

20
20.3 24,0
10

0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Semanas
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Visão geral de DaxibotulinumtoxinA para injeção 2099

SAKURA 3 ciclo 1
100
SAKURA 3 ciclo 2
90 SAKURA 3 ciclo 3
80 SAKURA 1 DAXI 40 U
70 SAKURA 2 DAXI 40 U
60 AbobotulinumtoxinA: GL-11
AbobotulinumtoxinA: GL-31
Assuntos
(%)
50
OnabotulinumtoxinA1
40
PrabotulinumtoxinA: EV-0012
30
20
10
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Dias 30 60 90 120 150 180

Fig. 5 Nenhuma ou taxas de resposta leves para linhas glabelares na avaliação do
investigador de 4 pontos ao longo do tempo. Esta figura apresenta os resultados de vários
estudos de registro randomizados. Tais comparações de estudos cruzados devem ser
interpretadas com cautela devido a possíveis diferenças 1 BOTOX® e Dysport®
no desenho do estudo e nas características do assunto.
dados derivados de estudos de fase 3 de informações de prescrição dos EUA em linhas
gla belares para cada neuromodulador com dados disponíveis até pelo menos o dia 120
conduzidos separadamente e apresentados apenas para referência
2
Beer e outros [54]. DAXI DaxibotulinumtoxinA para injeção

abobotulinumtoxinA é uma função da menor quantidade de duração prolongada do efeito alcançado com um efeito semelhante ou inferior

HSA nessa formulação, demonstrando estabilização insuficiente [51, 52]. quantidade de neurotoxina central, distingue o DAXI dos produtos BoNTA
Por fim, na distonia cervical, uma dose de DAXI 125 U (0,56 ng de neurotoxina atualmente aprovados.
central) demonstrou 24 semanas de benefício clínico [13], enquanto, em um
estudo controlado separado com uma população de pacientes semelhante, Declarações
onabotu linumtoxinA, em uma dose média de 205 U (1,70 ng de neurotoxina
Financiamento Nem honorários nem pagamentos foram feitos pela autoria. A taxa de
central) produziu um benefício clínico de 14 semanas [47].
acesso aberto para o manuscrito foi financiada pela Revance Therapeutics, Inc. A redação
e a assistência editorial foram fornecidas aos autores pela Evidence Scientifc Solutions,
Essas diferenças demonstram conclusivamente que a formulação única do Filadélfia, PA, e financiadas pela Revance Therapeutics, Inc., Newark, CA.
DAXI é a razão para maior eficácia e ilustra ainda mais o impacto da
formulação do produto no perfl clínico de um produto BoNT.
Conflitos de interesse NS, JC e JK são investigadores da Revance Therapeutics, Inc.
RGR, TMG e CJG são funcionários e acionistas da Revance Therapeutics, Inc.
Em resumo, a dosagem de produtos BoNTA é complicada pela falta de
unidades de dosagem padronizadas e, portanto, não intercambiabilidade
das orientações de dosagem para cada indicação. Aprovação ética Não aplicável.
Considerar a formulação completa permite uma comparação mais natural
Consentimento em participar Não aplicável.
dos produtos BoNTA e ilustra as diferenças significativas conferidas pela
formulação na eficácia clínica dos produtos.
Consentimento para publicação Não aplicável.

Disponibilidade de dados e materiais Não aplicável.

Disponibilidade de código Não aplicável.

5. Conclusão
Contribuição dos autores Todos os autores estiveram envolvidos na redação, revisão
O DAXI tem potencial para ser o primeiro produto BoNTA aprovado nos EUA crítica e aprovação da versão final do manuscrito.

com uma duração comprovada de efeito de até 24 semanas. É importante

ressaltar que uma duração consistente da eficácia foi observada após o
tratamento com DAXI da distonia cervical e das linhas glabelares, sugerindo
que o DAXI tem o potencial de melhorar o gerenciamento de condições
terapêuticas e estéticas, além de exigir menos tratamentos por ano. Sua
formulação exclusiva, utilizando um novo peptídeo de excipiente estabilizador
patenteado (RTP004) em vez de HSA, bem como o perfil clínico favorável,
alta taxa de resposta e
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NonCommercial 4.0 International License, que permite qualquer uso não comercial,
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licenses/by-nc/4.0/.
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