2 - Biofarmacotecnica II (Modo de Compatibilidade)

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
Aspectos Gerais para o

Desenvolvimento de Medicamentos
Dra. Letícia Norma Carpentieri Rodrigues
Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 1

BIOFARMACOTÉCNICA
BIOFARMACOTÉCNICA é a ciência que avalia a relação entre as
características físico-químicas do fármaco, a forma farmacêutica e a via
de administração sobre a velocidade e extensão de absorção.
Ferramentas de Trabalho da BIOFARMACOTÉCNICA

Ensaios de Dissolução
Estudos Farmacocinéticos
Ensaios de Biodisponibilidade
Estudos de Permeabilidade
Aplicações da BIOFARMACOTÉCNICA
Desenvolvimento de Novos Medicamentos (inovadores)
Desenvolvimento de medicamentos genéricos
Produção e Garantia de Qualidade
Assuntos regulatórios

ASPECTOS REGULATÓRIOS
1989 1995
ICH EMEA - EUROPEAN MEDICINE AGENCY

INTERNATIONAL CONFERENCE HARMONIZATION GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF
Europe, Japan and the United States experts BIOEQUIVALENCE
1995/7 1997
FDA FDA
GUIDANCE FOR INDUSTRY GUIDANCE FOR INDUSTRY
SOLID ORAL DOSAGE FORMS NONSTERILE SEMISOLID DOSAGE FORMS
Equivalência Farmacêutica Ensaios de Permeação

Biodisponibilidade Relativa

1993 1999 2001
Decreto 793 RDC 10

Denominação ANVISA Lei 9279 Lei 9787 RDC 391 FFSOLI
Genérica Patentes Medicamentos Genéricos
Genéricos
2002 2003 2004 2006 2007
RDC 483 RDC 897 RE 310 RE 1170

FFSOLI Isenção Guia de Estudos Guia RDC 221 RDC 16
Susbtituição Equivalência BR/BE Rede Genéricos
BE/EQ Farmacêutica e EQBIO
Perfil de Dissolução
SVS/MS ANVISA 5

Há casos em que somente a EQUIVALÊNCIA FARMACEUTICA

associada as Boas Práticas de Fabricação e Controle assegura a
EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA entre o medicamento genérico e o seu
respectivo medicamento de referência.
Medicamentos isento de ensaios de Bioequivalência

RE nº 897, de 29 de maio de 2003
Guia para Isenção e Substituição de estudos de Bioequivalência
BIOISENÇÕES

RE nº 897, de 29 de maio de 2003
Guia para Isenção e Substituição de estudos de Bioequivalência
1 – OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA SÃO DISPENSADOS PARA OS

SEGUINTES TIPOS DE MEDICAMENTOS (na mesma concentração em relação
ao referência) :
1.1 Medicamentos administrados por via parenteral (solução) - IV, IM, SC ou IT.
Ex. furosemida injetável, cisplatina
1.2 soluções de uso oral que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração
em relação ao medicamento referência e que não contém excipientes que afetem
a motilidade gastrintestinal ou a absorção do fármaco.
Ex. paracetamol gotas , ambroxol HCl xarope
1.3 pós para reconstituição que resultem em solução que cumpra com os
requisitos (1.1) e (1.2). Ex. ceftriaxona sódica, doxorrubicina HCl
1.4 Gases

1.5 Soluções aquosas otológicas e oftálmicas que contêm o mesmo fármaco, nas
mesmas concentrações em relação ao medicamento referência e excipientes de
mesma função, em concentrações compatíveis. Ex. timolol, betaxolol HCl
1.6 para medicamentos de uso tópico, não destinados a efeito sistêmico, contendo
o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento
referência e excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis,
destinados ao uso otológico e oftálmico, que se apresentem na forma de
suspensão, devem ser apresentados os resultados de estudos farmacodinâmicos
que fundamentem a equivalência terapêutica, sendo que o modelo de estudo
farmacodinâmico deve ser aprovado previamente pela ANVISA.
Ex. dexametasona, tobramicina.
1.7 medicamentos inalatórios ou sprays nasais administrados com ou sem
dispositivo, apresentados sob forma de solução aquosa e contendo o mesmo
fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento referência e
excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis.
1.8 medicamentos de uso oral cujos fármacos não sejam absorvidos no trato
gastrintestinal. Ex. dimeticona, mebendazol
RE nº 897, de 29 de maio de 2003.

2 – CASOS EM QUE A BIOEQUIVALÊNCIA PODE SER SUBSTITUÍDA

PELA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA :
2.1 no caso de medicamentos genéricos de liberação imediata e cápsulas de
liberação modificada (retardada ou prolongada), com várias dosagens, mesma
forma farmacêutica e formulações proporcionais, fabricados pelo mesmo
produtor, no mesmo local de fabricação, o(s) estudo(s) de bioequivalência
deverá(ão) ser realizado(s) com a maior dosagem, ficando isentas desse estudo
as de menor dosagem, caso os perfis de dissolução dos fármacos, entre todas
as dosagens, sejam comparáveis conforme o GUIA PARA ENSAIOS DE
DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃO
IMEDIATA (FFSOLI) .
PERFIL DE DISSOLUÇÃO
Equivalência
Farmacêutica
Comparação dos Perfis de Dissolução
RE nº 483, de 19 de março de 2002.
9

Perspectivas de BIOISENÇÃO
F. F. Sólidas de Liberação Imediata

Condições :
CDER/FDA, 2000.
→ Fármacos Classe I no SCB (alta solubilidade/alta permeabilidade)

sendo que 85% do fármaco dissolva-se em até 30 minutos
Ex. Sotalol (EMEA) (ALT et al., 2004) PERFIL DE DISSOLUÇÃO
Comparação dos Perfis de Dissolução

Vantagens :
→ redução da exposição de voluntários sadios
→ redução de custos/tempo para a aprovação de produtos

ELEGIBILIDADE PARA BIOISENÇÕES BASEADA NO SCB

- FDA, EMEA E OMS -
Critérios FDA 2000 EMEA 2001 OMS 2006

↑ Solubilidade pH 1 – 7,5 pH 1 – 6,8 pH 1 – 6,8
↑ Permeabilidade Fa* ≥ 90% Absorção linear completa Fa* ≥ 85%
↑ Dissolução ≥ 85% em 30 minutos
*Fa – fração absorvida

F. F. Líquidas
ESTUDOS DE
BIODISPONÍVEIS
BIOEQUIVALÊNCIA
F. F. Semi-sólidas
ESTUDOS
FARMACODINÂMICOS

F. F. Sólidas
ESTUDOS DE
BIOEQUIVALÊNCIA
14

AVALIAÇÃO BIOFARMACÊUTICA
Sítio de Ação → circulação sanguinea

Ensaios de Liberação (ou permeação) →Eficácia
Sítio de Ação → camadas da pele

Ensaios de Liberação (ou permeação) → segurança

TAPE STRIPPING
FDA/CDER, 1998; SHAH, 2001
MICRODIÁLISE NÃO-INVASIVO
DAVIES, 1999.
BIÓPSIA DE PELE
SEUBER et al., 1993; SCHROLNBERGER et al., 2001.

Biodisponibilidade (BD)/Bioequivalência (BE) → Ensaios Clínicos

FDA/CDER, 1997; Pershing, 2000 .
FDA - Produtos Dermatológicos Genéricos → Dispensados de BE
Sistemas Transdérmicos → Ensaios Farmacodinâmicos FDA/CDER, 1998.
FDA - Topical dermatological drug product NDAs and ANDAs – in vivo

bioavailability, bioequivalence, in vitro release, and associated studies
→ Comparar resultados de estudos farmacocinéticos realizados em sangue, plasma e urina

para produtos aplicados ao estrato córneo, permitindo a comparação dos perfis de
captação e eliminação do fármaco na pele entre esses produtos, baseado em curvas de
concentração no extrato córneo (EC) em função do tempo.
Tape Stripping (CIVIV)
“perfil de concentração de um fármaco em função da profundidade na pele”

FDA/CDER, 1998; SHAH, 2001

STRIPPING METHOD TO QUANTIFY ABSORPTION OF TWO
SUNSCREENS IN HUMAN
Couteau et al., 2001
International Journal of Pharmaceutics 222 (2001) 153–157

Limitação da Técnica de TAPE STRIPPING
Incapacidade de quantificar o fármaco nas demais camadas da pele in vivo.
Correntes quanto à utilização do “TAPE-STRIPPING” na

determinação de BE/BD de produtos dermatológicos
“uma vez que apenas a quantidade no EC é determinada, apenas produtos para

tratamento de doenças cujo sítio de ação seja a camada córnea podem ser
avaliados por essa metodologia.”
“Uma vez que o EC é a barreira que limita a taxa de penetração de substâncias

na pele, a quantidade de um fármaco no EC pode fornecer informação
relevante para avaliação comparativa de produtos dermatológicos.”
SHAH et al., 1998.

Ensaios de Dissolução
PREPARAÇÕES DERMATOLÓGICAS
SISTEMAS TRANSDERMAIS
Ensaios de Liberação “in vitro”

... Permeação in vitro

O Teste de Liberação in vitro para FORMULAÇÕES TRANSDÉRMICAS

pode ser realizado com os aparatos 5, 6 e 7 da Farmacopéia Americana.
No entanto, não existe método oficial para determinação da liberação
ou cedência de produtos semi-sólidos.
SHAH et al., 1989.
“As células de difusão como a CÉLULA DE FRANZ, equipada com membrana

sintética para determinar a liberação in vitro de formulações tópicas, como
cremes, geles e loções, e também de sistemas transdérmicos.”
SHAH et al., 1989; U.S.FDA/CDER 1997; SHAH et al., 1999.

ENSAIOS IN VITRO
FDA/EMEA → preconizam o uso de CÉLULAS DE DIFUSÃO como a CÉLULA

DE FRANZ, equipada com membrana sintética para determinar a liberação in
vitro de formulações tópicas, como cremes, geles e loções, e também de
sistemas transdérmicos.”
SHAH et al., 1989; U.S.FDA/CDER, 1997; SHAH, et. al., 1999.
CÉLULA DE FRANZ → Modelo Bicompatimental
PERFIL DE LIBERAÇÃO
Quantidade de fármaco acumulado no meio receptor versus tempo
SHAH, et. al., 1989.



“a excisão da pele não altera sua permeabilidade, desde que o EC permaneça
intacto, e que a performance do EC como barreira in vitro é muito semelhante a
in vivo, mesmo depois de alguns dias após a retirada do organismo.”
GALEY et al., 1976; ELIAS et al.,1980; BARRY, 1983.
“O EC é a barreira limitante da taxa de penetração cutânea. Assim, em se

tratando de uma camada morta, as funções de barreira não são comprometidas
pela remoção da pele do organismo.” BROUNAUGH, 1985.
Membranas que mimetizam a Função Barreira do EC in vivo
Tecido humano → mais adequado

“As permeabilidades das peles de alguns animais foram reportadas por uma
série de pesquisadores e se apresentam na seguinte ordem crescente:
homem, suíno, macaco, cachorro, gato, cavalo, coelho e rato.”
HAIGH et al., 1994 .
O modelo animal considerado mais relevante em

substituição a pele humana é a pele suína.

Kojic acid in vitro percutaneous penetration study
SATO et al., 2007.

Comparison of Franz cells and microdialysis for assessing
salicylic acid penetration through human skin
LAVEQUE et al., 2004.
(a)
(b)
Cumulative permeated amount of salicylic

acid determined with (a) microdialysis
technique e (b) Franz Cell technique.
The permeation profiles determined by Franz cells

and microdialysis were similar.
International Journal of Pharmaceutics 269 (2004) 323–32.

Preparation and characterisation of liposomes encapsulating
ketoprofen–cyclodextrin complexes for transdermal drug delivery.
Francesca Maestrelli, Maria Luısa Gonzalez-Rodrıguez, Antonio Maria Rabasco, Paola Mura.
Preparation and characterisation of liposomes encapsulating ketoprofen–cyclodextrin
complexes for transdermal drug delivery. Int. J. Pharm., v.298, p. 55-67, 2005.

BIOFARMACOTÉCNICA
Indica a velocidade e a extensão de absorção de um fármaco em

uma forma farmacêutica, obtida a partir de sua curva de concentração
versus tempo na circulação sistêmica, ou sua excreção na urina.
Curvas Médias de Decaimento Plasmático
25
Concentração plasmática
20
(ug/mL)
15
10
Referência
5
Teste
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Voluntários Tempo (h)

BIOFARMACOTÉCNICA
Indica a velocidade e extensão na qual um fármaco passa para

solução, por unidade de tempo, sob interface líquido/sólido, temperatura e
composição do solvente padronizados.

BIOFARMACOTÉCNICA
INTERCAMBIALIDADE
EQUIVALÊNCIA
FARMACÊUTICA + BIOEQUIVALÊNCIA
EQUIVALÊNCIA
TERAPÊUTICA
A BIOEQUIVALENCIA é um teste indireto da eficácia clinica

e da segurança do medicamento genérico.

EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
Arthur Amos Noyes e Willis Rodney Whitney, 1987.
“The rate of dissolution of solid substances in their own solutions.”
NOYES, A.A.; WHITNEY, W.R. J. Am. Chem. Soc., v. 19, p. 930-934, 1897.
A velocidade de solubilização, de acordo com a lei de difusão, é proporcional à

concentração da solução saturada que se forma ao redor da partícula sólida
(camada de difusão) e à concentração do restante da solução.

Equação de Noyes-Whitney (1897)

1932 - Farmacopéia Helvética
Teste de desintegração para comprimidos.
1948 - Sperandio
Pobre correlação estatística com disponibilidade biológica.

Wagner & Pernarowski, 1971.

Quando uma Forma Formacêutica sólida (FFS) é introduzida em um
meio aquoso ou no TGI, sua matriz sólida ...

Década de 60
1961, Levy Comportamento de comprimidos de AAS
É necessário desenvolver um método de dissolução in vitro que possa
refletir a disponibilidade biológica de um agente terapêutico.
Wagner, 1971.
1968 - Pernarowski et al. Rotating basket assembly
1969 - Poole Paddle method
1969 - Baun and Walker/Langembucher Flow-through Cell.
Década de 70
Farmacopéia Americana
1970, Farmacopéia Americana - Teste de Dissolução (USP XVIII)
1975, USP recomenda os aparato 1 (cesta) e aparato 2 (pá)
Divergências ...
Variáveis discutidas:
vibração, alinhamento, geometria do sistema, agitação, amostragem, etc.
Manadas et al., 2002.

MONOGRAFIAS – FARMACOPÉIA AMERICANA
1970 (USP XVIII) - 12 monografias

1980 (USP XX) - 60 monografias
1990 (USP XXII) - 462 monografias
1995 (USP XXIII) - 532 monografias
2000 (USP XXIV) - 592 monografias
2002 (USP XXVI) - 630 monografias

ENSAIO DE DISSOLUÇÃO
Indica a EXTENSÃO e VELOCIDADE EM FÁRMACO que passa

para solução, por unidade de tempo, sob interface líquido/sólido,
temperatura e composição do solvente padronizados.
IMPORTÂNCIA DO ENSAIO DE DISSOLUÇÃO
Desenvolvimento Farmacotécnico
Controle de Qualidade
Correlação IVIV

1 – Liberação Convencional ou Pronta Liberação

2 – Liberação Sustentada
3 – Liberação Retardada ou Entérica
4 – Liberação Repetida
5 – Liberação Prolongada
1 2
4
3 5

Uma vez que a velocidade de absorção correlaciona-

se com a velocidade de dissolução, o ensaio “in vitro”
(ensaio de dissolução) é fundamental para que se
faça uma análise do comportamento que o
medicamento apresentará “in vivo”.
A DISSOLUÇÃO DE FÁRMACOS ADMINISTRADOS POR VIA

ORAL É PRÉ-REQUISITO PARA SUA ABSORÇÃO E
EFICÁCIA CLÍNICA.

ENSAIO DE DISSOLUÇÃO
Três categorias de ensaios de dissolução para medicamentos de liberação
imediata podem ser descritas:
Ensaio de dissolução de um único ponto – “TESTE DE DISSOLUÇÃO”

→ corresponde a um TESTE DE CONTROLE DE QUALIDADE de rotina para
medicamento contendo fármacos altamente solúveis → aprovação de lotes.
0 60 Hanson, 1990.
única coleta
O ensaio de dissolução de um único ponto NÃO é considerado
adequado para correlação de bioequivalência relativa.

Exemplo:
Q > 75

1º Meio
2º Meio
Q > 75

APROVAÇÃO DE LOTES
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO: F.F. Sólidas de Pronta Liberação
Primeiro Estágio (S1) → Testam-se seis comprimidos, devendo-se

aceitar o lote se todos os comprimidos estiverem dentro dos limites de
tolerância apresentados na monografia (Q+5%).
Segundo Estágio (S2) → Se os resultados não estiverem de acordo

com S1, testam-se mais seis comprimidos (S2). O lote de comprimidos
será aceito se a média dos doze comprimidos for maior ou igual a Q, e
nenhuma das unidades for inferior a (Q–15%).
Terceiro Estágio (S3) → Se o lote for reprovado, testam-se outros

doze comprimidos (S3), aceitando-se o lote se a média de todos os 24
comprimidos for maior ou igual a Q e, se não mais do que 2 comprimidos
apresentam resultados inferiores a (Q-15%).
United States Pharmacopeia, 2010.

CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO: F. F. Sólidas de Liberação Retardada
1) Fase Ácida: 750 mL HCl 0,1 M por 2 hs ± 2%

2) Fase Tamponada: + 250 mL 0,2 N Na3PO4 (pH ≅ 6,8±
±0,05)
1) Fase Ácida: 750 mL ácido clorídrico 0,1 N por 2 hs ± 2%.

Primeiro Estágio (S1) → Testam-se seis comprimidos, devendo-se aceitar o lote
se nenhum valor > 10% Q dissolvido.
Segundo Estágio (S2) → Se os resultados não estiverem de acordo com S1,

testam-se mais seis comprimidos (S2). O lote de comprimidos será aceito se a
média dos doze comprimidos for inferior a 10% Q; e nenhuma das unidades for
superior a 25% Q.
Terceiro Estágio (S3) → Se o lote for reprovado, testam-se outros doze

comprimidos (S3), aceitando-se o lote se a média de todos os 24 comprimidos for
inferior a 10% Q e; e nenhuma unidades for superior a 25% Q.

2) Fase Tamponada: + 250 mL 0,2 N Na3PO4; pH ≅ 6,8± ±0,05 a
37ºC → agitação por 0,75 hs (ou conforme monografia)
Primeiro Estágio (S1) → Testam-se seis comprimidos, devendo-se

aceitar o lote se todos os comprimidos estiverem dentro dos limites de
tolerância apresentados na monografia (Q+5%).
Segundo Estágio (S2) → Se os resultados não estiverem de acordo
com S1, testam-se mais seis comprimidos (S2). O lote de comprimidos
será aceito se a média dos doze comprimidos for maior ou igual a Q, e
nenhuma das unidades for inferior a (Q–15%).
Terceiro Estágio (S3) → Se o lote for reprovado, testam-se outros
doze comprimidos (S3), aceitando-se o lote se a média de todos os 24
comprimidos for maior ou igual a Q e, se não mais do que 2 comprimidos
apresentam resultados inferiores a (Q-15%).

CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO: F. F. Sólidas de Liberação Prolongada
→ Monografia específica: 3 estágios são especificados com quantidade de

fármaco dissolvido em cada período de tempo.
Primeiro Estágio (S1) → Testam-se seis comprimidos, devendo-se aceitar o lote

se todos os comprimidos estiverem dentro dos limites de tolerância apresentados
na monografia (Q); ao final do ensaio nenhuma unidade deverá estar abaixo do
valor final especificado na monografia (Q).

testam-se mais seis comprimidos (S2). O lote de comprimidos será aceito se a
média dos doze comprimidos estiverem dentro dos limites de tolerância
apresentados na monografia (Q); nenhuma unidade apresentar valor Q ± 10%.
Terceiro Estágio (S3) → Se o lote for reprovado, testam-se outros doze

comprimidos (S3), aceitando-se o lote se a média de todos os 24 comprimidos
estiverem dentro dos limites de tolerância apresentados na monografia (Q); e, se
não mais do que 2 comprimidos apresentam resultados Q ± 10%; e nenhuma
unidade apresentar valor Q ± 20%.

CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO: F. F. Transdermal
Primeiro Estágio (S1) → Testam-se seis formas farmacêuticas, devendo-se

aceitar o lote se todas as formas farmacêuticas estiverem dentro dos limites de
tolerância apresentados na monografia (Q).

testam-se mais seis formas farmacêuticas (S2). O lote será aceito se a média das
doze formas farmacêuticas estiverem dentro dos limites de tolerância
apresentados na monografia (Q); e nenhuma das unidades for superior a 10%
Q.
Terceiro Estágio (S3) → Se o lote for reprovado, testam-se outras doze

unidades (S3), aceitando-se o lote se a média de todas as 24 formas
farmacêuticas estiverem dentro dos limites de tolerância apresentados na
monografia (Q); e se não mais do que 2 unidades apresentam resultados
superior a 10% Q; e nenhuma unidade apresentar valor superior a 20% Q.

ENSAIO DE DISSOLUÇÃO DE DOIS PONTOS
→ Recomenda-se ensaio de dissolução de dois pontos, ou seja, 1 a 15

minutos e outro a 30, 45 ou 60 minutos, para assegurar 85% de
dissolução.
→ Fármacos pouco solúveis
15 2 coletas 60

PERFIL DE DISSOLUÇÃO
→ Capaz de fornecer importantes informações acerca da
biodisponibilidade do fármaco e, portanto, a eficácia do medicamento.
0 5 10 15 20 30 40 50
n coletas
1995, FDA → SUPAC –IR

Scale Up and Post Approval Changes
Comparação entre os Perfis de Dissolução in vitro

Perfil de Dissolução – Cloranfenicol
Meio de dissolução: HCl 0,01 N
100
Dissolved, %
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Time, min.
A B C D E F G H
Rodrigues, L.N.C.; Ferraz, H.G.; Watanabe, S.P. Dissolution profile of solid

pharmaceuticals dosage forms. Braz. Arc. Biol. Techn., v.50, n.1, p.57-65, 2007.

COMPARAÇÃO DOS PERFIS DE DISSOLUÇÃO

Os métodos propostos para comparação dos Perfis de
Dissolução podem ser divididos em :
ANOVA (Análise da Variância)
Testes de razão – Eficiência de Dissolução
Fatores - f1 e f2
Testes combinados
Índices de Rescigno - ξ1 e ξ2.
Sathe et al., 1996; Yuksel et al., 2000; Adams et al., 2001.

ANOVA (Análise da Variância)
Avalia médias de mais de duas populações.
Estabelece se as médias das populações em estudo, são ou não são,
estatisticamente iguais.
Diferentes ANOVA Iguais
Quais são as médias

estatisticamente diferentes Testes de Comparação Múltipla
das demais ?
Teste de Tukey
+
Mínima Diferença
Significativa (MDS)
Bolton, 1990; Vieira, 1980.

TESTE DA RAZÃO – EFICIÊNCIA DE DISSOLUÇÃO (ED)
Relação entre a área sob a curva de dissolução do fármaco (%D),
no tempo t, e a área do retângulo definida pela ordenada (100% de
dissolução e a abcissa no tempo t):
100
ASC
% Dissolvida
% ED = x 100
área do retângulo
ASC
tempo t
Khan & Rhodes, 1972; Khan , 1975; Storpirtis, 1999.

Eficiência de Dissolução, ED (%)
%D
(B - b) x h
ASC =
2
y2 - y1
t1 tempo, min.
t2 - t1
ASC
ED = x 100
Área Total do Gráfico

TESTES COMBINADOS
Fatores f1 (fator de diferença)
f2 (fator de semelhança)*
Propostos por Moore e Flanner (1996)
Avaliam a diferença entre a % de fármaco dissolvido por unidade

de tempo entre o produto teste e outro de referência.
Fácil aplicação e interpretação;

Adotados por vários órgãos regulatórios: ANVISA, EMEA e FDA.

Fator de Diferença, f1
O fator de diferença f1 é definido pela seguinte equação:
n onde, n é o número de coletas, Rt é a

porcentagem de fármaco dissolvido do
Rt - Tt
t=1 produto de referência em um tempo t, e
f1 = x 100 Tt é a porcentagem do fármaco
n
dissolvido do produto teste em um
Rt tempo t.
t=1
A equação aproxima o erro percentual das duas curvas. O erro é zero

quando os perfis do teste e referência são idênticos e aumenta proporcionalmente
com a diferença entre os perfis.
Valores de f1 entre 0 e 15 → semelhança entre os perfis.
Moore & Flanner, 1996.

Fator de Semelhança, f2
O fator de semelhança f2 é definido pela seguinte equação:
-0,5
n
f2 = 50 log 1 2
1+ wt (Rt - Tt) x 100
n t=1
onde, n é o número de coleta; Rt é a porcentagem de fármaco dissolvido do

produto de referência em um tempo t; Tt é a porcentagem do fármaco
dissolvido do produto teste em um tempo t e, wt é o fator de peso (opcional).
A equação é uma transformação logarítmica da soma do quadrado do erro.
f2 = 100 → as curvas são idênticas e diminui, podendo chegar a 0,

conforme a diferença entre os perfis aumenta.
f2 > 50 → perfis semelhantes.
Moore & Flanner, 1996.

APARATOS DE DISSOLUÇÃO
aparato 1: cesta
aparato 2: pá
F.F. Sólidas
aparato 3: cilindros recíprocos
aparato 4: flow cell
aparato 5: disco sob pá
aparato 6: cilindro rotatório Sistemas Transdermais

aparato 7: suportes recíprocos

Aparato 1: cesta (rotating basket)
→ Primeiro aparato de dissolução, 1970 / oficial em 1975 (USP)

→ F. F. Sólidas que sofrem “flutuação” - cápsulas, peletes, etc.
→ agitação: 50 a 100 rpm.
Farmacopéia Brasileira IV (1997)

Farmacopéia Americana – aparato 1
Farmacopéia Britânica – aparato I
Farmacopéia Japonesa – aparato I
Farmacopéia Européia – aparato I

CONDIÇÕES “SINK”
Devido as condições in vivo, os estudos para determinar as taxas de

dissolução in vitro devem ser conduzidos em condições sink.
→ 3 a 10 vezes o volume de saturação dentro de uma faixa de 500 a
1.000 mL.
Fármacos pouco solúveis

→ emprego de grande volume de meio de dissolução.
adição de tensoativos ao meio de dissolução

Ex. LSS (lauril sulfato de sódio)

MEIO DE DISSOLUÇÃO
Meio de Dissolução ≅ Meio Biorelevante

Meio que tem alguma relevância nas condições de dissolução in
vivo do fármaco em análise.
Fármaco dissolve rapidamente no estômago:
Condições gástricas - meio ácido, baixo pH
Fármaco dissolve no intestino:

Meio básico, pH elevado - fluido intestinal simulado pH 6,8
Ácido clorídrico (0,1 N a 0,001 N)

Tampão acetato (pH 4,1 a 5,5 - 0,05 M)
Tampão fosfato (pH 5,8 a 8,0 - 0,05 M)
Água purificada
Solução polissorbato 20, 40, 60, 80
Lauril sulfato de sódio 0,01 – 0,1%

Cesta cilíndrico de vidro borossilicato/material inerte
Tampa com abertura para termômetro/coleta
Haste rotatória em aço inoxidável
Cesta cilíndrica em aço inoxidável

Adaptação do aparato 1 (cesta)
→ Palmieri basket (cesta de Palmieri)
Palmieri,1981.

aparato 1: cesta

Aparato 2: pá (paddle)
→ Oficializado na Farmacopéia Americana (1975)

→ Recomendado para formas farmacêuticas sólidas
→ agitação: 50 a 75 rpm
Farmacopéia Brasileira IV
Farmacopéia Americana – Aparato 2
Farmacopéia Britânica – aparato II
Farmacopéia Japonesa – aparato II
Farmacopéia Européia

CÁPSULAS
flutuam
Âncoras, Sinkers
Murthy & Ghebre-Sellassie, 1993.

Aparato 2: pá (padlle)
Cesta cilíndrica de vidro borossilicato
Tampa com abertura que permite a coleta de amostras/termômetro
Haste rotatória de aço inoxidável;
Pá constituída de uma haste e duas lâminas → ângulo de 180 graus.

Aparato 2: pá

Aparato 3: cilindros recíprocos
(Reciprocating Cylinder)
Baseado no equipamento de DESINTEGRAÇÃO

→ ensaios onde é necessário mudanças de pH, liberação modificada e peletes.
Farmacopéia Americana – aparato 3
A forma farmacêutica fica suspensa em um tubo

que se move atrás do meio. Em determinados
intervalos de tempo o meio é trocado.

Uma série de cilindros de vidro ou material não reagente ≅ 200 mL

Telas nas partes superior e inferior dos cilindros
Cubas horizontais interligadas
Banho ou sistema de aquecimento.

Aparato 4: Célula de Fluxo (Flow Through Cell)
→ Representa melhor as condições hidrodinâmicas do TGI

→ Maior vantagem – manutenção das condições sink
→ Fármacos pouco solúveis e fármacos cuja absorção é pH dependente
Farmacopéia Americana – Aparato 4 (2 modelos, ≠ tamanhos)

Farmacopéia Britânica – Aparato III
Farmacopéia Japonesa

Perfil de Dissolução
Pronta Liberação – Dependente de pH

Embora o ensaio de dissolução tenha sido
inicialmente desenvolvido e seja reconhecidamente
importante para as formas farmacêuticas sólidas,
ultimamente a aplicação deste ensaio atinge uma
grande variedade de formas farmacêuticas.
Para as formas não-orais como supositórios,
óvulos vaginais e adesivos transdérmicos é comum se
referir como PERFIL DE LIBERAÇÃO do fármaco ou
PERFIL DE LIBERAÇÃO IN VITRO.
Siewert et al., 2003.

Aparato 5: Pá sobre disco (Padlle over disc)
→ Adaptação do aparato 2 (pá)

→ Recomendado para sistemas transdérmicos
Farmacopéia Britânica – Aparato IV
pá
disco
78

Aparato 6: Cilindro Rotatório (Rotating Cylinder)
→ Recomendado para sistemas transdérmicos

Farmacopéia Britânica – Aparato V

Aparato 7: Suportes Recíprocos
(Reciproating Holder)
→ Recomendado para mudanças de pH, liberação modificada, peletes e sistemas

transdérmicos.
Farmacopéia Amricadan – aparato 7

Célula de Difusão de Franz (Franz Diffusion Cell)




Para evitar a proliferação desnecessária de
equipamentos e métodos, só se deve
considerar modificações nos aparatos oficiais
ou a utilização de equipamentos alternativos
quando for comprovado que os aparatos
oficiais não fornecem dados significativos sobre
determinada forma farmacêutica.
Siewert et al., 2003.

Chewing gum of antimicrobial decapeptide (KSL) as a
sustained antiplaque agent: Preformulation study.
Dong Hee Na, Jabar Faraj, Yilmaz Capan, Kai P. Leung, Patrick P. DeLuca. Chewing gum of
antimicrobial decapeptide (KSL) as a sustained antiplaque agent: Preformulation study. J.
Control. Rel., v.107, p.122–130, 2005.

Journal of Controlled Release, n.107 , p.122–130, 2005.

FATORES QUE INFLUENCIAM A DISSOLUÇÃO
Relacionados ao Fármaco Solubilidade

Tamanho da partícula
Natureza química
Forma farmacêutica
Excipientes
Tecnologia de fabricação
Relacionados ao Equipamento
Aparato utilizado Relacionados ao Meio de Dissolução
Geometria do sistema Volume
Presença de ar/gases
Vibração do sistema
Presença de bolhas de ar
Velocidade de agitação pH
Posição da haste Evaporação do meio
Posição e método de amostragem Temperatura
emprego de âncoras (sinkers) Viscosidade
Força iônica/pressão osmótica
Tensoativo

BIOEQUIVALÊNCIA
Indica a velocidade e a extensão de absorção de um fármaco em uma

forma de dosagem, a partir de sua curva de concentração / tempo na circulação
sistêmica ou sua excreção na urina.
ANVISA, 1999; WHO, 2001.
Cmax.
Cp
t1/2 eliminação
ASC
tmax tempo

BIOEQUIVALÊNCIA
Parâmetros FARMACOCINÉTICOS utilizados na avaliação da
BIODISPONIBILIDADE:
Cmáx: concentração plasmática máxima que o fármaco atinge após

administração. Relaciona-se a velocidade de absorção.
tmáx.: tempo para atingir ao Cmáx, relaciona-se à velocidade de

absorção.
ASC: área sob a curva - concentração versus tempo - relaciona-se

à extensão da absorção.
t1/2 eliminação: meia-vida de eliminação.

BIOEQUIVALÊNCIA
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA, FR (%)
Cmax (CMT)
A Cp
(FT) Referência
EV
(CME)
ASC
Tmax
Cmax
B (CMT)
Cp
(CME)
Tmax

BIOEQUIVALÊNCIA
Dois produtos são considerados BIOEQUIVALENTES se os intervalos de
confiança 90 % para as relações entre os valores de Cmáx e ASCT de
ambos, calculados com base nas transformações logarítmicas, estiverem
entre 80 e 125 %.
Critérios de Aceitação :
ASC (teste)
80% 125%
ASC (referência)
C máx. (teste)
80% 125%
C máx. (referência)

BIOEQUIVALÊNCIA
Parâmetros Referência Teste
CMáx. (mg/L) 3,64 ± 0,79 3,75 ± 0,75
TMáx. (h) 2,96 ± 1,00 2,79 ± 1,26
ASCT (mg.h/L) 153,33 ± 35,96 154,45 ± 36,81
T1/2 el. (h) 29,99 ± 4,84 29,99 ± 4,34
Kel (h-1). 0,0237 ± 0,0041 0,0236 ± 0,0036
I.C. 90%
CMáx. 101,06 % - 105,45 %
ASC 97,96 % - 103,36 %

BIOEQUIVALÊNCIA
VARIÁVEIS OBSERVADAS NOS ENSAIOS :
Variação terapêutica individual

Tempo para início do efeito
Intensidade do efeito
Variação entre lotes
Dose “real” x dose “nominal”
DOSE REAL x DOSE NOMINAL
Biodisponibilidade Oral Dose Nominal Dose Real

Cefalexina 90% 250 mg 225 mg
Diclofenaco 50 – 60% 50 mg 25 – 30 mg
alendronato 0,75% 40 mg 0,3 mg

BIOEQUIVALÊNCIA
Quando executar um estudo de BIOEQUIVALÊNCIA ?
Inovador → provar que o produto a ser comercializado é BE ao

produto utilizado nos estudos clínicos
Inovador → alterações na formulação do produto que já é

comercializado. O produto novo deve ser BE ao antigo
Medicamentos genéricos
Fases do Ensaio de Bioequivalência
Etapa Clínica
Etapa Analítica
Etapa Estatística

BIOEQUIVALÊNCIA
ETAPA CLÍNICA Objetivos do estudo
Desenho do ensaio
Tamanho da amostra
Seleção dos voluntários/pacientes
Padronização do ensaio
Coleta de amostras biológicas
Processamento das amostras
Armazenamento das amostras
Transporte das amostras
ETAPA ANALÍTICA
Desenvolvimento do(s) método(s) de quantificação
Análise das amostras biológicas
ETAPA ESTATÍSTICA Determinação dos parâmetros farmacocinéticos

Análise estatística
Detecção dos outliers
Construção do intervalo de Confiança

BIOEQUIVALÊNCIA
RE nº 894, de 29 de maio de 2003.
Guia para elaboração de Protocolo de Estudo de Biodisponibilidade
Relativa/Bioequivalência.
Brasil, 2003.
Elaboração do protocolo de estudo
Submissão ao CEP
Aprovação
Início do estudo

BIOEQUIVALÊNCIA
DESENHO DO ESTUDO
Cruzado (aleatório e aberto)
Paralelo (aleatório e aberto)
Dois grupos
Duas Fases
Período de eliminação do fármaco no organismo - washout

BIOEQUIVALÊNCIA
ESTUDOS CRUZADOS - DELINEAMENTO CRUZADO
aleatorização
Seqüência 2
voluntários
Seqüência 1
Período
1 washout 2
1 R T
2 T R
Washout - Período adequado para evitar resíduo

Voluntário Fase I Fase II
1 T R
2 T R
3 R T
Washout
4 R T
5 R T
6 R T
7 T R
8 T R
9 T R
10 R T
11 R T
12 T R
Washout → 10 vezes t1/2 do fármaco

BIOEQUIVALÊNCIA
ESTUDOS PARALELOS
Utilizadopara fármacos de meia-vida longa
Sem washout
Cada indivíduo recebe apenas um dos produtos (T ou R)
Necessita envolver maior número de voluntários
Padronização dos voluntários deve ser rigorosa
grupo homogêneo
aleatorização
Grupo 1 - Teste
voluntários
Grupo 2 – Referência

BIOEQUIVALÊNCIA
Critérios de Inclusão de Voluntários :
voluntários sadios de ambos os sexos
18 a 55 anos
não fumantes
peso ideal ± 15 %
[altura(cm) – 100) x 0,9] = peso ideal
ausência de patologias neurológicas ou metabólicas
ausência de patologias cardíacas, renais e gastrintestinais
sem antecedentes de hipersensibilidade a medicamentos
não devem estar em tratamento com medicamentos
voluntários do sexo feminino não devem estar em estado de gravidez
Critérios de Exclusão de Voluntários :

Não satisfaçam os critérios de inclusão supracitados
Resultados fora da normalidade para os exames clínicos e laboratoriais
Mal-estar decorrente da retirada de amostras de sangue
Excluídos do estudo
Reações adversas graves ao medicamento administrado
desejo de serem excluídos do estudo

BIOEQUIVALÊNCIA
Seleção de Voluntários :
Avaliação médica
Exames laboratoriais:
Exames hematológicos
Exames bioquímicos (função hepática e renal)
Exames sorológicos (HIV, hepatite B e C)
Exame de urina
Beta HCG (para mulheres)
Eletrocardiograma
Seguro de vida
Resultados Significativos
?
Número de Voluntários
? Números excessivamente grandes
ANVISA = 12 voluntários

BIOEQUIVALÊNCIA
O ensaio deve ser realizado em condições padronizadas, visando à

minimização da variabilidade:
Administração do medicamento em jejum (previamente padronizado)

Volume padronizado de água
Refeições padronizadas
Abstenção de outros medicamentos
Abstenção de bebidas e alimentos que possam exercer
Influência nas funções renal, hepática, gastrintestinal e circulatória
Esforço físico
Acompanhamento médico:
Avaliação clínica durante o período de internação
Registro de eventos adversos

BIOEQUIVALÊNCIA
O estabelecimento do Cronograma de Coletas de amostras
deve ser feito com base nas Características
Farmacocinéticas do fármaco e/ou metabólico.
Ensaios que Ensaios que envolvem determinação das curvas de

concentração sangüínea:
Intervalos adequados - permitir estimativa da concentração sanguínea máxima
Período de avaliação de, no mínimo, 3,5 vezes a meia-vida de eliminação
Intervalo entre coletas não deve ser superior à meia-vida de eliminação
Washout de, no mínimo, 10 vezes a meia-vida
Horários rigorosamente controlados e padronizados:
Exemplo:
0:00; 0:15; 0:30; 0:45; 1:00; 1:30; 2:00; 3:00; 4:00; 6:00; 8:00 horas
Importância dos primeiros pontos de coleta
Material de coleta

BIOEQUIVALÊNCIA
Venlafaxina (anti-depressivo)
Meia-vida, t1/2 : 10 horas → washout ≅ 100 horas
Cmáx: 50 ng/mL após dose de 50 mg
Tmáx.: 6 a 8 horas

BIOEQUIVALÊNCIA
Loratadine (anti-histamínico)
Meia-vida, t1/2: 8-14 horas → washout ≅ 140 horas
Cmax: 8 -10 ng/mL
Tmax: 1 a 1,5 horas

BIOEQUIVALÊNCIA
ETAPA CLINICA
Escolha do material de acondicionamento
Anticoagulantes, conservantes
Identificação
Voluntário ____ ... Fase I
Data: __/ __/ ___Hora: 00:00 hs
Código do Estudo: xxxxx
Preparação das amostras – duplicata

Armazenamento das amostras

BIOEQUIVALÊNCIA
ETAPA ESTATÍSTICA
Parâmetros Farmacocinéticos
Cmáx concentração máxima
Tmáx tempo para Cmáx.
Kel constante de eliminação do fármaco
T1/2 el meia-vida de eliminação do fármaco
ASC0-t área sob a curva do tempo zero ao tempo t
ASC0-inf área sob a curva do tempo zero extrapolado ao infinito, maior
que 80% da ASC0-t
ANOVA

BIOEQUIVALÊNCIA
Parâmetros Farmacocinéticos

BIOEQUIVALÊNCIA
CONSTRUÇÃO DO INTERVALO DE CONFIANÇA DE 90%

C máx. (teste)
80% 125%
C máx. (referência)
ASC (teste)
80% 125%
ASC (referência)

BIOEQUIVALÊNCIA
The rate of absorption and relative bioavailability of caffeine administered
in chewing gum versus capsules to normal healthy volunters
International Journal of Pharmaceutics, v. 234 , p. 159–167, 2002.

REFERÊNCIAS
MANADAS, R.; PINA, M.E.; VEIGA, F.A. A dissolução in vitro na previsão da absorção de
fármaco em formas farmacêuticas de liberação modificada. Rev. Bras. Cien. Farm., São Paulo,
v. 38, n.4, p. 5375-399, 2002.
ABDOU, H.M. Dissolution, bioavalilability & Bioequivalence. Easton: Mack Publishing
Company, 1989. 554p.
VANKEL TECHNOLOGY GROUP. Advanced dissolution, [s.n.]. 1999.
QUERESHI, S.A.; MCGILVERAY, I.J. A critical assessment of the USP dissolution apparatus
suitability test criteria. Drug Dev. Ind. Pharm., New York, v.21, n.8, p.905-924, 1995.
MURPHY, K.S.; GHEBRE-SELLASSIE, I. Current perspective on the dissolution stability of solid
oral dosage forms. J. Pharm. Sci., Washington, v.82, n2, p.113-126, 1993.
BARR, M. Percutaneous absorption. J. Pharm. Sci., v.51, n.5, p.395-409, 1962.
Leticia Norma Carpentieri Rodrigues

REFERÊNCIAS
BARZEGAR-JALALI, M.; RICHARDS, J.H. Kinetics of drug dissolution and dialysis from
suspension dosage forms. Int. J. Pharm., Amsterdam, v.4, p.171-174, 1979.
ROLLI, R. Automation fo dissolution tests. Dissol. Tech., v.7, n.4, 2000. Disponível em:
www.dissolutiontech.com/Dtresour/1100ART/Nov00Art3.html. Acesso em: 07 out. 2005.
PALMIERI, A. Drug Development in Industrial Pharmacy, v.7, p.246–259,1981.
ZUIDEMA, J.; PIETERS, F.A.J.M.; DUCHATEAU, G.S.M.J.E. Release and absorption rate
aspects of intramuscularly injected pharmaceutical. Int. J. Pharm., Amsterdam, v.47, p.1-12,
1988.
BATES, T.R.; LAMBERT, D.A.; JOHNS, W.H. Correlation between th rate of dissolution and
absorption of salicylamide from tablet and suspension dosage forms. J. Pharm. Sci.,
Wahington, v.58, n.2, p.1468-1470, 1969.
BISRAT, M.; NYSTROM, C. Physiicochemical aspects of drug release. VIII. The relation
between particle size and surface specific dissolution rate in agitated suspensions. Int. J.
Pharm., Amsterdam, v.47, p.223-231, 1988.
MAUGER, J.W.; HOWARD, S.A.; AMIN, K. Dissolution profiles for finely divided drug
suspensions. J. Pharm. Sci., Washington, v.72, n.2, p.190-193, 1983.

REFERÊNCIAS
SIEWERT, M.; DRESSMAN, J.; BROWN, C.; SHAH, V. FIP/AAPS Guidelines for dissolution in
vivo/in vitro relelase testing of novel/special dosage forms. Dissol. Tech., v.10, n.1, p.6-
15, 2003. Disponível em:
http://www.dissolutiontech.com/Dtresour/0203art/DTFOut03_Art1.pdf
AIACHE, J.M. Los aparatos de estudios de velocidad de disolución de farmacos desde formas
no rales. In: ARANCIBIA, A.; PEZOA, R., eds. Biodisponibilidad de Medicamentos:
Simposio Internacional I. Santiago: Editorial Universitaria, 1992. p.125-149.
PINHO,J.J.R.G.; BRAZZACH, M.L. Avaliação do perfil de dissolução de suspensões de
liberação controlada para uso oral contendo sulfadiazina em matrizes obtidas pelo
método de fusão. LECTA, Bragança Paulista, v.15, n.1/2, p.105-124, 1997.
SIEWERT, M.; DRESSMAN, J.; BROWN, C.; SHAH, V. FIP/AAPS Guidelines for dissolution in
vivo/in vitro relelase testing of novel/special dosage forms. Dissol. Tech., v.10, n.1, p.6-
15, 2003. Disponível em:
http://www.dissolutiontech.com/Dtresour/0203art/DTFOut03_Art1.pdf
AIACHE, J.M. Los aparatos de estudios de velocidad de disolución de farmacos desde formas
no rales. In: ARANCIBIA, A.; PEZOA, R., eds. Biodisponibilidad de Medicamentos:
Simposio Internacional I. Santiago: Editorial Universitaria, 1992. p.125-149.
PINHO,J.J.R.G.; BRAZZACH, M.L. Avaliação do perfil de dissolução de suspensões de
liberação controlada para uso oral contendo sulfadiazina em matrizes obtidas pelo
método de fusão. LECTA, Bragança Paulista, v.15, n.1/2, p.105-124, 1997.

2 - Biofarmacotecnica II (Modo de Compatibilidade)

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO

Aspectos Gerais para o

Dra. Letícia Norma Carpentieri Rodrigues

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 1

Ferramentas de Trabalho da BIOFARMACOTÉCNICA

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 3

ICH EMEA - EUROPEAN MEDICINE AGENCY

Equivalência Farmacêutica Ensaios de Permeação

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 4

Decreto 793 RDC 10

2002 2003 2004 2006 2007

RDC 483 RDC 897 RE 310 RE 1170

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 5

Há casos em que somente a EQUIVALÊNCIA FARMACEUTICA

Medicamentos isento de ensaios de Bioequivalência

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 6

1 – OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA SÃO DISPENSADOS PARA OS

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 7

RE nº 897, de 29 de maio de 2003.

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 8

2 – CASOS EM QUE A BIOEQUIVALÊNCIA PODE SER SUBSTITUÍDA

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 9

F. F. Sólidas de Liberação Imediata

→ Fármacos Classe I no SCB (alta solubilidade/alta permeabilidade)

Comparação dos Perfis de Dissolução

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 10

ELEGIBILIDADE PARA BIOISENÇÕES BASEADA NO SCB

Critérios FDA 2000 EMEA 2001 OMS 2006

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 11

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 12

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 13

Sítio de Ação → circulação sanguinea

Sítio de Ação → camadas da pele

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 15

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 16

Biodisponibilidade (BD)/Bioequivalência (BE) → Ensaios Clínicos

FDA - Produtos Dermatológicos Genéricos → Dispensados de BE

Sistemas Transdérmicos → Ensaios Farmacodinâmicos FDA/CDER, 1998.

FDA - Topical dermatological drug product NDAs and ANDAs – in vivo

→ Comparar resultados de estudos farmacocinéticos realizados em sangue, plasma e urina

Tape Stripping (CIVIV)

“perfil de concentração de um fármaco em função da profundidade na pele”

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 17

International Journal of Pharmaceutics 222 (2001) 153–157

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 18

Correntes quanto à utilização do “TAPE-STRIPPING” na

“uma vez que apenas a quantidade no EC é determinada, apenas produtos para

“Uma vez que o EC é a barreira que limita a taxa de penetração de substâncias

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 19

Ensaios de Liberação “in vitro”

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 20

O Teste de Liberação in vitro para FORMULAÇÕES TRANSDÉRMICAS

“As células de difusão como a CÉLULA DE FRANZ, equipada com membrana

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 21

FDA/EMEA → preconizam o uso de CÉLULAS DE DIFUSÃO como a CÉLULA

CÉLULA DE FRANZ → Modelo Bicompatimental

Quantidade de fármaco acumulado no meio receptor versus tempo

SHAH, et. al., 1989.

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 22

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 23

Dra. Leticia N.Carpentieri Rodrigues - UNIFESP 2010 24

“O EC é a barreira limitante da taxa de penetração cutânea. Assim, em se

Membranas que mimetizam a Função Barreira do EC in vivo