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Lízia Maria Franco dos Reis e Campos

E-book

DILUIÇÕES DAS TOXINAS BOTULÍNICAS A e

SUAS PARTICULARIDADES

Belo Horizonte

Brasil 2021
2

Sobre a autora:

Lízia Campos
(Currículo Lattes http://lattes.cnpq.br/2311510092418036)

Cirurgiã-dentista (CRO.MG 55595) | Biomédica (CRBM 1501)


Mestre em Patologia pela Universidade Federal do
Triângulo Mineiro. Pós-graduada em Genética, Patologia
Clínica, Citologia Clínica, Hematologia Cínica e Biomedicina
Estética; Pós-graduanda em MBA Gestão, Liderança e
Inovação, pela PUC RS.
Diretora do EAD Plataforma Lízia Campos; Diretora científica da American Society of Anatomy,
onde coordena a Residência em Harmonização Facial em Harvard Medical School | Boston,
Beverly Hills, Orlando e Chicago | USA.
Professora de graduação e Pós-graduação por 14 anos. Há quase 10 anos ministra cursos livres
em seu Centro de Treinamento | Brasil, na Academy School | Portugal e American Society of
Anatomy | USA.
Possui aprimoramentos, Atualizações e Vivência na Itália, Estados Unidos, França, Espanha,
Portugal, República Dominicana, Bélgica, Argentina, Bulgária e Turquia.
Formacion Practitioner of Neuro-Linguistic Programming, pela American Business Coach.
É membro Honorário da New Age By Dall’O | Espanha; Sociedade de Medicina Estética |
Portugal; American Society of Anatomy | USA; American Academy of Dermatology Association
AAD | USA.
Fez aprimoramentos profissionais em Implantes Rígidos Faciais | M.A.R.C Institute, USA;
Cirurgia correção do Sorriso Gengival | UFMG; FaceLift cirúrgico | IMCAS, França; Estética
Orofacial | University of Florida, Gainesville USA; Rinoplastia cirúrgica | IMCAS, França;
Lipoaspiração Mecânica | ITS, Brasil; Alectomia, Lipoaspiração, Liplift, corner lip, lower/upper
lip, Bichectomia | Instituto Microcirurgias da Face, Brasil; Serdey Suture Lifts. Scarless Face &
Body Liftings – Sofia, Bulgária; Rhynoplast Surgery – Istambul, Turquia; Nose Factory, Brasil;
Facetas em dentes anteriores e posteriores | Visage, Brasil; Facetas em dentes anteriores e
posteriores | Instituto Nívea Reis, Brasil.

CAMPOS, Lízia M. F. R. E-book Diluições das toxinas botulínicas A e suas particularidades. 1ª


edição, Belo Horizonte, 2021.
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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ........................................................................... 04

2 QUEM NÃO SE ENQUADRA NA APLICAÇÃO ............................ 06

3 REAÇÕES ADVERSAS ................................................................ 07

4 TOXINAS BOTULÍNICAS REGISTRADAS NA ANVISA .................... 08

a. Botox .................................................... 08

b. Xeomim ................................................ 09

c. Prosigne ............................................... 10

d. Dysport ................................................ 11

e. Botulift ................................................ 12

f. Botulim ............................................... 13

g. Nabota ................................................ 15

5 DILUIÇÕES DAS TOXINAS BOTULÍNICAS ............................... 16

a. Para aplicação muscular. Clássica ...... 18

b. Para aplicação em micro doses .......... 20

CONCLUSÃO .................................................................................. 22

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................,.................................... 23

CAMPOS, Lízia M. F. R. E-book Diluições das toxinas botulínicas A e suas particularidades. 1ª


edição, Belo Horizonte, 2021.
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1. INTRODUÇÃO

O Brasil possui atualmente 07 marcas de toxina botulínica do tipo A

regulamentadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA),

sendo que a partir de 2000 foi regulamentada para uso cosmético, mesmo

que suas propriedades sejam mundialmente conhecidas desde 1973 (GARY

et al., 1991; JOSEPH et al. 1991; NIPHON et al. 1998; ANVISA, 2021).

Existem diversas finalidades, como: blefaroespasmos, estrabismo, distonia

cervical, espasticidade, hiperidrose, bexiga hiperativa, migrânea crônica,

dores faciais e uso na estética (GARY et al., 1991; JOSEPH et al. 1991;

NIPHON et al. 1998; TÜZÜN et al., 2014; WEINKLE et al, 2015).

Na estética, os estudos estão cada vez mais se diversificando e encontrando

achados secundários que podem melhorar não apenas as rugas dinâmicas,

mas também as estáticas, óstios dilatados, micro linhas, estimular a síntese

de fibras de colágenos, melhorar sintomas da rosácea, melasma, cicatriz

hipertrófica, oleosidade, acne graus I e II, dentre outras disfunções (TÜZÜN

et al., 2014; BLOOM et al., 2015; WEINKLE et al, 2015).

Para cada finalidade há diluições diferentes, pois a ação da toxina botulínica

agirá diferentemente em cada região, tecido ou plano de aplicação. O

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profissional injetor deve ter conhecimento científico e técnico para a

realizar a aplicação, além de ser legalmente habilitado para este fim.

A toxina botulínica A (Fig. 01), é uma substância com propriedades

relaxantes da contratura muscular. Dependendo da condição clínica para a

qual o produto é injetado, a ação da toxina botulínica resulta em atenuação

dos sintomas, incluindo melhora da contração muscular, redução do suor,

suavização das rugas de expressão, correção do desvio dos olhos,

eliminação do ato de piscar excessivo, incontinência urinária, etc.

A ação se inicia entre 3 a 5 dias após a aplicação, dependendo do

organismo, dose e marca (SAROSH et al., 2007; SHARH, 2008; KANE, 2016;

JONGSEO, 2018; SHUO et al., 2019).

Figura 01. Estrutura da toxina botulínica A.

O resultado do tratamento com toxina botulínica não é permanente. O

efeito terapêutico varia de paciente para paciente, sendo em média de 4 a

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6 meses. Gradualmente, os músculos voltam a se contrair, de modo que a

reaplicação é indicada.

2. QUEM NÃO SE ENQUADRA NA APLICAÇÃO

Não se deve usar se o paciente tiver hipersensibilidade (alergia) a qualquer

dos componentes do produto. A alergia inclui reações como anafilaxia,

urticária, edema cutâneo leve e dispneia; se possuir uma infecção no local

da aplicação, também não é indicado, pelo fato de aumentar o risco de

disseminação da infecção; Pacientes que possuem doenças da junção

neuromuscular podem aumentar o risco de efeitos sistêmicos clinicamente

significativos, incluindo disfagia grave e comprometimento respiratório

com doses usuais de toxina botulínica injetável. A literatura médica relata

casos raros da administração de toxina botulínica em pacientes com

desordens neuromusculares conhecidas ou não reconhecidas, em que os

pacientes demonstraram extrema sensibilidade aos efeitos sistêmicos de

doses clinicas usuais. Em alguns desses casos, a disfagia durou vários meses

e a colocação de sonda gástrica para alimentação foi necessária. Os

fabricantes também não recomendam utilizar em idosos acima de 65 anos

de idade, durante a gravidez, durante a amamentação e o efeito da toxina

botulínica pode ser potencializado por antibióticos aminoglicosídeos ou

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outros medicamentos que interferem na transmissão neuromuscular, por

exemplo, relaxante muscular tipo tubocurarina (SAROSH et al., 2007;

SHARH, 2008; KANE, 2016; JONGSEO, 2018; SHUO et al., 2019).

3. REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas acontecem por diversos motivos, como falta de

diagnóstico, falta de conhecimento técnico, falta de anamnese, erro na

diluição, falta de biossegurança e até mesmo o tipo de toxina botulínica,

isto é, tipo de proteína utilizada pelo fabricante (REMIGIO, 2015).

Há estudos demonstrando que a frequência dos efeitos adversos é maior

após a aplicação de toxina abobotulínica A (93,3%) do que após toxina

onabotulínica A (64%) com as diluições utilizadas (REMIGIO, 2015).

As reações descritas em bulário que estão registrados na ANVISA 2021 são:

• Reação Muito comum (ocorre mais 10% dos pacientes): Ptose

palpebral (pálpebra caída) e outras áreas faciais como boca, dor de

cabeça, sentimento de peso na área frontal;

• Reações Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes): ardor na

aplicação, lagoftalmos (paralisia da pálpebra que deixa o olho

parcialmente aberto), olho seco, irritação ocular, fotofobia

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(intolerância à luz), equimoses (manchas arroxeadas na pele) e

aumento de lacrimejamento;

• Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes): ectrópio

(pálpebra revirada para fora), diplopia (visão dupla), entrópio

(pálpebra revirada para dentro), borramento de visão, tontura,

erupção cutânea, paralisia facial, cansaço;

• Reações Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes): edema

(inchaço) palpebral, hiposalivação;

• Reações Muito Raras (ocorre entre menos de 0,01% dos pacientes):

Sistema Nervoso-atrofia muscular, paralisia facial, oculares-

paralisados músculos oculares, pele - erupções cutâneas e

imunológicas - anafilaxia (alergia intensa).

4. TOXINAS BOTILÍNICAS REGISTRADAS NA ANVISA

a. BOTOX

Botox é a marca pioneira de toxina botulínica do mundo, e a marca

comercial virou metonímia. Comercializada pela Allergan Produtos

Farmacêuticos, foi aprovada pela Food and Drug Association (FDA) e pela

ANVISA em 1992 para fins terapêuticos e cosméticos em 2000. A Allergan

oferece produtos inovadores em aproximadamente 100 países.

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A representação dos frascos está disponibilizada em de 50U, 100U ou 200U

(Fig. 02), sempre na forma congelada á vácuo. Após a diluição, sua

conservação é de até 03 dias, sob refrigeração de 3oC a 8oC.

É uma toxina onabotulínica A (ONA), uma proteína pertencente da classe

da toxina botulínica do tipo A.

Figura 02. Apresentação da marca Botox.

b. XEOMIN

A única toxina que não precisa ser refrigerada antes do uso, o que pode

simplificar a distribuição e o uso pelo profissional, porém após a

constituição, o uso o armazenamento é refrigerado de 3oC a 8oC por até 24

horas. Sua composição é albumina humana e sacarose.

É fabricado pela Merz Pharmaceuticals, e foi aprovada pelo FDA. No Brasil,

é comercializada pela Biolab Sanus Farmacêutica Ltda, disponibilizada em

frascos de 100 U (Fig. 3).

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Por se tratar de uma toxina de peso molecular muito leve, usa-se menos

diluente em sua diluição, para que o raio de dispersão não seja grande e a

toxina não migre para regiões adjacentes.

A eficácia clínica e tolerabilidade se compara ao Botox, Botulim, Botulift e

Xeomim.

Figura 03. Apresentação da marca Xeomin.

c. PROSIGNE

É fabricado pelo laboratório Lanzhou Biological Products Institute na China

e está disponível para uso clínico desde outubro de 1993.

No Brasil, é comercializada pela Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos,

disponibilizado em frascos de 50U e 100U (Fig. 04). Sua forma é liofilizada.

A forma chinesa da toxina botulínica A, e também é semelhante em eficácia

clínica e tolerabilidade ao Botox, Botulim, Botulift e Xeomim.

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Após a constituição, recomenda-se usar em até 04 horas. Isto faz com que

dificulte muito a rotina do profissional.

Figura 04. Apresentação da marca Prosigne.

d. DYSPORT

Tem em sua formulação, albumina humana e lactose. É uma marca de

toxina botulínica aprovada em 69 países e tem 25 anos de experiência

clínica em todo o mundo, foi aprovado pelo FDA em 2009. Suas proteínas

são as abobotulínica A (ABO). Embora são pertencente a mesma classe das

toxinas botulínicas do tipo A, seu processo de fabricação e potência,

produzem resultados diferentes, em relação as outras marcas que são outra

proteína.

Na marca Dysport, as unidades de medidas são diferentes das demais

toxinas, são unidades Speywood, e necessitam ser transformadas para a

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aplicação usual para que a aplicação fique padronizada, equivalendo a

eficácia clínica.

Este fabricante não recomenda congelar a toxina, mesmo após a diluição; e

sua validade após a diluição é de até 24 horas, tornando o seu uso mais

restrito para profissionais que tenham uma grande rotatividade de

procedimentos.

Comercializada pela IPSEN Biopharm, disponibilizado em frascos de 300 U

ou 500 U (Fig. 05).

Figura 05. Apresentação da marca Dysport.

e. BOTULIFT

Comercializada pelo Laboratório Bergamo, disponibilizado em frascos de

50U, 100U e 200U (Fig. 06), na forma liofilizada. Tem um peso molecular de

900KDa, dando uma característica de pouco risco para a migração da toxina

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para locais adjacente, diminuindo o risco de ptose e efeitos indesejáveis.

Seus resultados clínicos e durabilidade são parecidos com outras marcas

consagradas, como o Botox, por exemplo.

Após a diluição, deve ser utilizada em até 07 dias e sua conservação em

temperatura de geladeira entre 3oC a 8oC.

Figura 06. Apresentação da marca Botulift.

f. BOTULIM

Foi lançada pelo Laboratório Blau. Em vista disso, sacudiu o mercado

com excelentes resultados, preço e tempo de armazenamento, que era

de 30 dias, porém hoje os preços estão muito parecidos com as outras

marcas e a bula foi atualizada, diminuindo o tempo de conservação, para

24 horas, dificultando o uso para os profissionais que tem uma pequena

rotina clínica.

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Os resultados clínicos são muito parecidos com todas as marcas, exceto

Dysport e a novata Nabota, que ainda não se tem uma casuística clínica, no

Brasil. A disponibilidade está em frascos de 50U, 100U e 200U (Fig. 07).

Figura 07. Apresentação da marca Bottulim.

A Botulim, escreveu um encarte de divulgação da marca, mostrando a

eficácia clínica da toxina, sendo um ótimo peso molecular, 900 KDa, como

a consagrada toxina da marca Botox e revelou que quanto maior o

recipiente (frasco) da toxina botulínica, menos unidades contém dentro do

frasco. Isto explica como clinicamente, observamos diferentes resultados,

utilizando a mesma marca, com recipientes diferentes. Explicando melhor,

quanto menor o frasco, melhor o resultado clínico e eficácia do produto,

pois quanto menor o frasco, maior precisão das unidades.

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g. NABOTA

A marca da toxina botulínica (Fig. 08) do laboratório Daewoong

Pharmaceutical da Coréia do Sul. Recentemente, foi anunciada sua venda

no Brasil pela Rennova, seu registro na ANVISA aconteceu em 2020. Possui

também aprovação pela FDA e CE e em recente pesquisa demonstrou

potência acima da média, porém aqui no Brasil ainda não existe experiência

clínica de eficácia acima da média das outras marcas.

Figura 08. Apresentação da marca Nabota.

Seu uso após a reconstituição fica prejudicado para os profissionais com

pouca rotina, pois deve-se usar em até 24 horas e a armazenagem, é

refrigerada, entre 3oC a 8oC.

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5. DILUIÇÕES DAS TOXINAS BOTULÍNICAS DO TIPO A

Normalmente, se dilui conforme a bula, porém a própria bula, deixa claro

que a prescrição e uso, deve ser conforme a necessidade do paciente e a

experiência do profissional.

Não existe um consenso com a diluição, mas o seu uso sempre é muito

parecido e sempre dependerá da necessidade do paciente, do diagnóstico

e plano tecidual de aplicação.

Assim, discorreremos a diluição conforme os pontos apresentados e uso

exclusivamente estético:

A maioria das toxinas reclama diluição do mesmo modo, o que facilita o

uso, minimiza os erros e padroniza os protocolos.

Estas diluições podem ser usadas para estética, hiperidrose e hipertrofia do

masseter, bem como para o bruxismo.

Outras informações importantes, antes da diluição, são as ferramentas que

utilizará, como qual agulha e qual seringa trabalhará.

Recomendamos padronizar para não errar. Assim, escolha seringas de

01mL (Fig. 09), que são sempre mais precisas e que sejam graduadas em

0,02mL. Assim, neste tipo de seringa, terão 50 graduações, isto é, nesta

seringa, cabem 50U de toxina botulínica da maioria das marcas, exceto

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Xeomim, que será explicado mais adiante. Uma outra analogia, nesta

seringa, é que, cada graduação, significa 01U de toxina botulínica.

Figura 09. Seringa de 01mL, graduada em 0,02mL. Nesta seringa há 50

graduações.

Ao comprar a seringa, tenha atenção com esse detalhe, pois no mercado

existe uma variação muito grande, o que pode induzir o profissional a risco

(SAROSH et al., 2007; SHARH, 2008; KANE, 2016; JONGSEO, 2018; SHUO et

al., 2019).

Para a aspiração e diluição recomendamos o uso de agulha de 22G (Fig. 10),

para minimizar que as unidades das toxinas não se rompam na passagem

interna da agulha.

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Figura 10. Agulha 22G. A cor cinza é padronizada mundialmente. A agulha

é utilizada para a aspiração do diluente.

A aspiração sempre deve ser muito lenta, para que não ocorra a mesma

interferência dita anteriormente.

Evite também manipular excessivamente o frasco, evitando a mudança de

temperatura, pelos mesmos motivos. Lembre-se que o paciente está

esperando um resultado.

a. PARA APLICAÇÃO MUSCULAR. CLÁSSICA:

1. Para as toxinas botulínicas das marcas Botox, Botilim, Botulift,

Prosigne e Nabota, nos frascos de 100U, acrescente 2,0mL de solução

fisiológica estéril 0,9%, isto significa que a cada 0,02mL, terá 01 U de

toxina botulínica.

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Caso venha a utilizar a de 50U, acrescente 1,0mL da solução e se utilizar

a do frasco de 200 U, dobre a diluição, isto é, acrescente 4,0mL da

solução.

Deixe reidratar por uns 10 minutos e está pronto para o uso.

2. A marca Xeomim, é uma das exceções. Por se tratar de uma toxina

com um peso molecular mais leve, 150KDa, colocamos menos diluentes.

No frasco de 100U, acrescentamos 1,0mL de solução salina estéril 0,9%.

Isto significa que a cada 0,02mL terá 2U de toxina botulínica.

3. A marca Dysport, também é uma exceção. Como as unidades de

toxinas da Dysport são em Speywood, devemos transformá-las para que

consigamos igualá-la com as outras marcas e a aplicação fique facilitada

para o profissional. Sendo assim, uma unidade Speywood equivale a

0,0087ng de toxina ou invertendo-se a proporção, cada monograma de

neurotoxina equivale à aproximadamente de 115 U Speywood.

Nessa linha, o frasco com indicação de 300U, após transformação tem,

na verdade, 100U, ou seja, acrescentaremos no frasco 2,0mL de solução

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salina estéril 0,9%, neste caso, na seringa, teremos a cada 0,02mL, 01U

de toxina botulínica.

Para o frasco de 500U, acrescentaremos no frasco 2,25mL de solução

salina estéril 0,9%. Neste caso, na seringa, teremos também a cada

0,02mL, 01U de toxina botulínica. Lembrando que, no mesmo raciocínio

acima, o frasco de 500U tem, na verdade, 150U de toxina botulínica

b. PARA APLICAÇÃO DE MICRODOSES:

Conhecido como microtox, baby botox, microbotox, botox francês e outros

nomes. São nomes dados para atrair cliente e sua aplicação deve ser

exclusivamente em plano dérmico, para se obter resultado esperado e não

ter efeitos adversos. Sua forma técnica de aplicar, deve ser muito bem

orientado pelo profissional, para que se evite efeitos adversos.

Protocolo:

Aspire 25 unidades de toxina botulínica já diluída (da marca de sua

preferência) e acrescente + 2,5mL de solução salina ou outro diluente,

como um blend de mesoterapia, como por exemplo, ácido hialurônico não

reticulado, silício orgânico, vitamina C e outros compostos. E está pronto

para o uso.

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Este método de micro doses é a recomendação de aplicação mais moderna

e tem como objetivo cuidar da pele naturalmente, conceito em alta hoje

em dia (SAROSH et al., 2007; SHARH, 2008; KANE, 2016; JONGSEO, 2018;

SHUO et al., 2019).

A aplicação é exclusivamente dérmica, com uso do microagulhamento de

0,25 mm a 0,5 mm ou como mesoterapia, fazendo pápulas, como a técnica

do Dr Pistor, o pai da mesoterapia no mundo (SAROSH et al., 2007; SHARH,

2008; KANE, 2016; JONGSEO, 2018; SHUO et al., 2019).

Esta técnica pode ser utilizada concomitantemente com o método

tradicional, no músculo.

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CONCLUSÃO

Para chegarmos à diluição da toxina, pensando na eficácia clínica, no

resultado, na padronização para diminuir os riscos e efeitos adversos,

temos que entender a ação do produto, os planos de aplicação e a ação em

que cada um age, no diagnóstico individual, na dose perfeita, enfim, vencer

as muitas barreiras existentes.

Em regra geral, todas as marcas de toxina botulínica, nas diluições

apresentadas, a cada 0,02mL de solução, terá 01 unidade de toxina

botulínica, não importando a representação do frasco, com exceção a

Xeomim, que terá 02 Unidades, no mesmo volume.

Apesar de não ter um consenso nas dosagens e diluição, existe algumas

recomendações e estudos para nos nortear. Siga sempre os estudos

científicos contínuos e a sua experiência clínica; estes dois pontos os

aproximarão da perfeição, facilitando o trato de eventuais adversidades.

O bom injetor é aquele que sabe lidar com as adversidades.

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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CAMPOS, Lízia M. F. R. E-book Diluições das toxinas botulínicas A e suas particularidades. 1ª


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