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BBA - Comentários sobre o câncer 1869 (2018) 189–199

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BBA - Comentários sobre o câncer

página inicial da revista: www.elsevier.com/locate/bbacan

Análise

O papel benéfico do exercício na mitigação da mitocondriopatia induzida T

pela doxorrubicina
Marques-Aleixo , Santos-Alves Ea,b,d, Oliveira P.J.e , Moreira PIf,g ,Magalhães Ja,b,h ,
Ia,b,c,ÿ Ascensão Aa,b,h
a
CIAFEL - Centro de Investigação em Atividade Física, Saúde e Lazer, Portugal
b
LAMETEX – Laboratório de Exercício e Metabolismo
c
Faculdade de Psicologia, Educação e Desporto, Universidade Lusófona do Porto, Portugal
dDepartamento de Biologia Celular, Fisiologia e Imunologia, Faculdade de Biologia, Universidade de Barcelona, Espanha
e
CNC-Centro de Neurociências e Biologia Celular, Universidade de Coimbra, UC Biotech Building, Biocant Park, Cantanhede, Portugal
f
CNC - Centro de Neurociências e Biologia Celular, Universidade de Coimbra, Portugal g Instituto
de Fisiologia, Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal
h
Faculdade de Desporto, Universidade do Porto, Portugal

INFORMAÇÕES DO ARTIGO ABSTRATO

Palavras-chave: A doxorrubicina (DOX) é um agente antineoplásico amplamente utilizado para uma ampla gama de cânceres, incluindo malignidades
Lesão cardíaca
hematológicas, sarcomas de tecidos moles e tumores sólidos. No entanto, DOX exibe uma toxicidade relacionada à dose que resulta
Músculo esquelético
em cardiomiopatia com risco de vida. Além do coração, há evidências de que a toxicidade da DOX se estende a outros órgãos. Esta
Fígado
Cérebro
toxicidade geral parece estar relacionada com deficiências estruturais, moleculares e funcionais da rede mitocondrial. Várias
Testículo contramedidas para esses efeitos negativos foram propostas, sendo o exercício físico, não apenas uma das estratégias não
Mitocôndria farmacológicas mais eficazes, mas também amplamente recomendado como reforço contra a fadiga relacionada ao câncer.
Exercício

É amplamente aceito que as mitocôndrias são sensores críticos da funcionalidade do tecido, tanto modulados por DOX quanto
por exercícios. Portanto, esta revisão foca na compreensão atual dos mecanismos mediados por mitocôndrias subjacentes ao efeito
protetor do exercício contra a toxicidade induzida por DOX, não apenas limitado ao tecido cardíaco, mas também em outros tecidos,
como músculo esquelético, fígado e cérebro. Analisamos aqui os desenvolvimentos recentes sobre os efeitos benéficos do exercício
visando fenótipos responsivos mitocondriais contra alterações redox, bioenergética mitocondrial, apoptótica, dinâmica e sinalização
de controle de qualidade afetada por DOX
tratamento.

1. Introdução Com os recentes avanços no diagnóstico precoce e na eficácia da terapia contra o

A doxorrubicina (DOX, ou Adriamicina) é uma antraciclina utilizada no tratamento de
uma ampla variedade de cânceres, incluindo malignidades hematológicas, muitos tipos
de carcinoma, sarcomas de tecidos moles e tem demonstrado atividade significativa
contra tumores sólidos. No entanto, apesar da eficácia bem conhecida desse agente
antineoplásico, o uso clínico da DOX é limitado devido ao desenvolvimento dose-
dependente de toxicidade cardiovascular, que pode levar à insuficiência cardíaca
congestiva e pode ser fatal [1] .
Além disso, a toxicidade da DOX também afeta outros órgãos além do coração, incluindo
músculo esquelético, fígado e cérebro. Foi proposto que múltiplas exposições sequenciais
ao tratamento com DOX, juntamente com mudanças no estilo de vida, incluindo inatividade
física, aumentam a possibilidade de doença cardiovascular entre sobreviventes de
câncer de mama [2]. Com efeito, devido
câncer, a doença cardiovascular é considerada a causa predominante de mortalidade em
sobreviventes de câncer de mama entre mulheres idosas [3].
A disfunção celular induzida por DOX está associada ao aumento do dano oxidativo
e apoptose, envolvendo alterações mitocondriais no processo [4-7]. Os dados publicados
também sugerem que a DOX perturba o equilíbrio adequado entre a fusão mitocondrial e
os mecanismos de fissão que são
essencial para a regulação celular e mitocondrial saudável [8]. Além disso, a DOX pode
desequilibrar a regulação do controle de qualidade celular e mitocondrial [9,10]. Juntos,
acredita-se que as mudanças desses processos de reguladores e adaptativos para
disruptivos contribuam para o fenótipo celular disfuncional observado durante e após os
tratamentos com DOX e podem representar alvos terapêuticos contra os efeitos colaterais
relacionados.
A limitação do uso clínico da DOX compromete sua eficácia em

ÿ Autor correspondente em: Centro de Investigação em Atividade Física Saúde e Lazer, Rua Dr. Plácido Costa 91, 4200-450 Porto, Portugal.
E-mail address: ines.aleixo@ulp.pt (I. Marques-Aleixo).

https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2018.01.002 Recebido
em 4 de dezembro de 2017; Recebido em forma revisada em 9 de janeiro de 2018; Aceito em 11 de janeiro de 2018
0304-419X/ © 2018 Elsevier BV Todos os direitos reservados.
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I. Marques-Aleixo et al.
a redução ou eliminação do crescimento de células tumorais. Portanto, um desafio
contínuo no tratamento do câncer é explorar o antitumoral DOX
efeitos, minimizando a toxicidade tecidual em geral, e particularmente,
toxicidade cardíaca e os danos mitocondriais associados. Um dos
estratégias não farmacológicas e promissoras mais estudadas usadas para
neutralizar os efeitos colaterais da DOX é o exercício físico crônico [11,12]. Considerando
o importante papel dos distúrbios mitocondriais na toxicidade relacionada à DOX e,
considerando o papel benéfico do exercício físico
sobre a função mitocondrial em animais controle e tratados com DOX é evidência
suficiente para justificar o papel crítico dessas organelas no fenômeno da tolerância
cruzada.
A presente revisão destaca brevemente alguns dados publicados recentemente
apoiando o papel do exercício, particularmente intervenções crônicas, como um
estratégia para mitigar a toxicidade cardíaca induzida por DOX, visando os mecanismos
mi tocondriais, incluindo antioxidantes e apoptóticos
sinalização, dinâmica mitocondrial e controle de qualidade. O efeito de tolerância cruzada
do exercício contra os efeitos deletérios da DOX em outros
tecidos, incluindo músculo esquelético, fígado e cérebro também são brevemente
abordados.
2. Mecanismos de toxicidade mitocondrial induzida por DOX
Vários mecanismos têm sido propostos para explicar a doença induzida por DOX.
cardiomiopatia, sugerindo tratar-se de um processo multifatorial.
Geralmente, o envolvimento das mitocôndrias na cardiotoxicidade induzida por DOX
poderia ser explicada pela ativação da molécula de DOX em uma semi-quinona mais
reativa no complexo mitocondrial I, levando à formação do ânion superóxido e resultando
em aumento do estresse oxidativo
[13-16]. Além disso, a possível existência de uma isoforma específica do coração de
a NADH desidrogenase (complexo mitocondrial I) capaz de iniciar
ciclagem redox de DOX e, consequentemente, promovendo reativos adicionais
formação de espécies de oxigênio (ROS), pode ser uma etapa crítica da indução de DOX
deterioração da função cardíaca e aparecimento de cardiotoxicidade clínica crônica
[13,17,18]. A elevada afinidade da DOX pela cardiolipina, o
maior conteúdo mitocondrial e a menor capacidade antioxidante de
tecido cardíaco em comparação com outros tecidos, justificam a diminuição
capacidade de lidar com o aumento do estresse oxidativo induzido por
DOX [7,19]. Consequentemente, vários autores já discutiram que
O aumento do dano oxidativo induzido por DOX está associado à interrupção da
bioenergética mi tocondrial, interferência na ostase home do cálcio e sinalização
apoptótica aprimorada por meio do aumento da suscetibilidade ao poro de transição da
permeabilidade mitocondrial (mPTP)
abertura [1,6,7,11,12]. Além disso, foi proposto que a DOX induziu toxicidade aos
cardiomiócitos associada ao aumento de ROS
Fig. 1. Mecanismos de toxicidade mitocondrial cardíaca induzida por DOX. A DOX é reduzida pelo complexo I, formando uma semiquinona altamente reativa, iniciando um ciclo redox após reagir com
oxigênio e liberando ROS no processo. A geração aumentada de ROS por DOX compromete a maquinaria antioxidante e danifica lipídios, proteínas e ácidos nucléicos, resultando em
inibição da fosforilação oxidativa, despolarização mitocondrial, depleção de ATP, perda da capacidade de carregamento de cálcio (Ca2+) , aumento da suscetibilidade à abertura de mPTP e liberação de
proteínas pró-apoptóticas. Além disso, os danos no mtDNA também são evidentes após a exposição à DOX. Juntos, esses eventos também podem resultar na fragmentação mitocondrial e contribuir para um aumento
sinalização de auto(mito)fagia.
190
BBA - Comentários sobre o câncer 1869 (2018) 189–199
produção é acompanhada por níveis reduzidos de oxoguanina-DNA
glicosilase-1 (OGG1), a principal glicosilase do DNA que hidrolisa a oxi-guanina (8-oxo-
dG) em guanina, e com aumento do mtDNA da mage [20-22].
Diferenças na localização, propriedades bioquímicas, morfologia e
organização entre as subpopulações subsarcolemal e intermiofibrilar mi tocondrial
[23,24], pode levar a diferenças sutis em
sua sensibilidade e capacidade de resposta a desafios metabólicos, incluindo
exercício [25,26]. Diferenças no impacto da toxicidade de DOX entre
subpopulações mitocondriais cardíacas também foram relatadas. Kavazi
[27] e colaboradores sugeriram que as mitocôndrias subsarcolemais acumulam maiores
quantidades de DOX, enquanto as mitocôndrias intermiofibrilares são mais suscetíveis
a respostas apoptóticas e autofágicas após tratamento agudo com DOX.
Durante condições estressantes, os miócitos cardíacos respondem desencadeando
um mecanismo de defesa, envolvendo sequestro seletivo e subsequente
degradação das mitocôndrias disfuncionais antes que elas causem ruptura metabólica
ou mesmo a ativação da morte celular [28]. além de energia
produção, um papel crítico das mitocôndrias para garantir a adequada
a contração muscular envolve a regulação e adaptações na estrutura da rede mi
tocondrial [29]. As características plásticas mitocondriais
são impulsionados pela interação dinâmica da fusão mitocondrial, fissão, auto(mito)fagia
e biogênese, o que garante a organização adequada da rede mitocondrial [30].
Cardiotoxicidade induzida por DOX
foi sugerido estar associado à fragmentação da rede mitocondrial [20,31,32] e à inibição
da
fissão protege o coração contra lesão cardíaca induzida por DOX [33].
Além disso, a perda da conectividade mitocondrial pode predispor os cardiomiócitos à
apoptose [34,35] e/ou a divisão mitocondrial pode
designar organelas disfuncionais com baixo potencial de membrana para
mitofagia [36].
Os mecanismos precisos que ligam a cardiomiopatia DOX à dinâmica mi tocondrial,
apoptose e auto(mito)fagia ainda são amplamente
desconhecido. Resultados opostos em relação aos efeitos do tratamento com DOX em
O fluxo auto(mito)fágico sugere tanto o adaptativo quanto o mal-adaptativo.
consequências descritas a seguir, provavelmente dependentes da gravidade do
estímulo: tratamento com DOX (i) atenua a mitofagia mediada por parkin
[37], (ii) causa uma mudança da autofagia para apoptose [38] e (iii) induz a autofagia,
provavelmente atuando como uma estratégia atenuante adjuvante
contra dano miocárdico induzido por DOX [38-40]; outros associam
Tratamento DOX com sinalização autofágica elevada, sugerindo que
o aumento da autofagia medeia a cardiotoxicidade induzida por DOX
[9,10,41-44]. As vias mais comuns subjacentes à DOX induzida
toxicidade mitocondrial cardíaca são resumidas brevemente na Fig. 1.
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I. Marques-Aleixo et al.
3. O exercício atenua a mitocondriopatia cardíaca induzida por DOX:
modulação do estado redox, sinalização apoptótica e mitocondrial
rede
Considerando os múltiplos mecanismos pelos quais o comprometimento mi tocondrial
induzido por DOX pode levar à disfunção ou mesmo cardiomiócito
morte, muitas intervenções farmacológicas e não farmacológicas
(por exemplo, exercício físico) foram desenvolvidos para atingir as mitocôndrias em
para minimizar as alterações de DOX.
É provável que as adaptações mitocondriais sejam cruciais na cardioproteção
induzida pelo exercício, pois o aumento da demanda na contratilidade resulta
em um consequente aumento no consumo de oxigênio e na taxa de síntese de ATP mi
tocondrial [12,45]. Esses são metabólicos importantes
adaptações no sistema fosforilativo mitocondrial que podem resultar em melhor
capacidade de oxidar substratos [45-50] e podem permitir
uma maior tolerância dessas organelas a condições fisiopatológicas prejudiciais
associadas à disfunção mitocondrial, incluindo
aqueles desencadeados pelo tratamento com DOX.
Como mencionado anteriormente, o coração é particularmente suscetível a
Dano oxidativo induzido por DOX. Portanto, como se sabe que a atividade física crônica
interfere na função e na plasticidade dessas organelas, espera-se que o exercício module
positivamente alguns importantes
sistemas de defesa cardíacos para antagonizar os efeitos tóxicos causados pela DOX
tratamento [11,12].
O exercício físico crônico é amplamente documentado para melhorar a
maquinário antioxidante celular, consequentemente, contribuindo para diminuir
marcadores de estresse oxidativo [25,26,45–47,51,52]. Isso é particularmente importante,
pois o coração tem defesas antioxidantes mais baixas em comparação com
outros tecidos [46,53], e uma resposta comum ao tratamento com DOX é a
diminuição do conteúdo/atividade de enzimas e máquinas antioxidantes,
incluindo glutationa reduzida (GSH) [54-56], glutationa peroxidase
(GPx) [57-59], superóxido dismutase total (SOD) [56,58], MnSOD
[59], catalase (CAT) [56,58]. Importante, exercícios de baixa intensidade
o treinamento pode não ser suficiente para desencadear as defesas antioxidantes
miocárdicas [60]. Brito e colaboradores [61] mostraram pela primeira vez o
efeito protetor do exercício materno contra a toxicidade da DOX na prole
cardiomiócitos. Os autores propuseram que esse aumento do fenótipo de resistência
intergeracional dos cardiomiócitos neonatais está associado à diminuição do estresse
oxidativo e ao aumento da integridade do DNA.
O exercício também tem sido associado a uma capacidade aumentada das mi
tocôndrias para tolerar o cálcio, com consequências adicionais no controle da morte
celular apoptótica impulsionada pelas mitocôndrias [26,46,62]. De novo,
essas evidências fornecem uma hipótese razoável para mitocondrial
proteção oferecida pelo treinamento físico, já que níveis aumentados de marcadores de
morte celular apoptótica mediada por mi tocondriais também foram observados após o
tratamento com DOX [6,7]. Embora os efeitos do exercício
na abertura mPTP induzida por cálcio não são completamente compreendidos,
foi relatado que o exercício agudo e crônico impediu o aumento
Suscetibilidade de abertura de mPTP em mitocôndrias cardíacas de pacientes tratados com DOX
animais [46,63-65], produzindo mitocôndrias cardíacas com um fenótipo mais resistente
contra a apoptose induzida por DOX.
Os dados sugeriram que a cardioproteção induzida por exercícios crônicos pode
também pode estar associado a uma melhora no controle da qualidade mitocondrial
[66,67]. O exercício aumenta a renovação e remodelação das mitocôndrias cardíacas,
promovendo a biogênese mitocondrial, fusão e auto
(mito)fagia, a fim de eliminar as mitocôndrias danificadas [67]. Isso é
no entanto digno de nota que os mecanismos precisos e a sinalização
caminhos por trás dos fenótipos mitocondriais protetores relacionados ao exercício
não são totalmente compreendidas até agora. Um número crescente de estudos tem
relatado o potencial envolvimento do exercício na mitocondrial cardíaca.
sinalização de controle de qualidade, mas estes são principalmente descritivos [68]. O
efeitos benéficos mitocondriais do exercício crônico no coração parecem ser
associado com a indução da biogênese e fusão mitocondrial
sinalização [65,67,69]. A sinalização da autofagia cardíaca aumentou após
exercício [67,70]; no entanto, também há relatos em que a autofagia cardíaca e a
sinalização da mitofagia não foram alteradas após
191
BBA - Comentários sobre o câncer 1869 (2018) 189–199
exercício [44,65], sugerindo que o exercício induziu uma variedade de melhorias nos
sistemas de defesa/remodelação celular e mitocondrial
que possível refreie a ativação de formas autofágicas de renovação/
liberação. Conforme detalhado em outras seções (resumido na Fig. 3),
adaptações na remodelação da rede mitocondrial, incluindo mecanismos de sinalização
relacionados com a homeostase redox, (des)ativação de
vias de morte apoptótica, dinâmica mitocondrial (biogênese, fusão
e fissão) e controle de qualidade estimulado pelo exercício físico crônico
pode representar processos críticos integrados e interdependentes no
mitigação da toxicidade cardíaca e mitocondrial induzida por DOX [44,65].
3.1. O efeito de pré-condicionamento do exercício
Pré-condicionamento de exercício físico (realizado antes do treino agudo único
dose de tratamento com DOX) tem sido relatada como uma estratégia eficaz para
neutralizar o aumento da produção de ROS induzida por DOX. O mecanismo
acredita-se que por trás do fenótipo protetor seja através da ativação
vias de sinalização antioxidante, juntamente com a melhoria da
bioenergética mitocondrial e capacidade de carregamento de cálcio e inibição da
sinalização apoptótica, todos alterados no decorrer da DOX
cardiotoxicidade [11,12,71].
Vários autores relataram que o pré-condicionamento de exercícios (curtos e
treinamento físico de longo prazo – 5 dias a 14 semanas) é uma estratégia eficaz
para neutralizar a toxicidade aguda resultante de uma única dose de DOX (10 a
20 mg/kg), traduzido como dano oxidativo cardíaco aumentado
[46,47,63,72-75], alterou a bioenergética mitocondrial [46,47,74], aumentou a sinalização
apoptótica [46,74] e alterou a biogênese mitocondrial [76]. O aumento da expressão do
receptor gama-coativador 1 alfa ativado por proliferadores de peroxissoma (PGC-1ÿ) por
exercício em
tecido cardíaco de animais tratados com DOX resultou em diminuição do mRNA fork
head-box O1 (FoxO1), com subsequente expressão atenuada de
o músculo ring finger-1 (MuRF-1), um gene envolvido no catabolismo muscular [76].
Geralmente, esses resultados sugerem que um estilo de vida ativo antes
ao tratamento com DOX pode prevenir o colapso da bioenergética mitocondrial associada
à DOX e o desequilíbrio pró-apoptótico e oxidante. tabela 1
detalha os efeitos do pré-condicionamento de exercícios crônicos contra o
alterações em marcadores de disfunção mitocondrial e mecanismos de sinalização
associados induzidos por DOX.
3.2. Exercício durante o tratamento com DOX
Embora a reabilitação baseada em exercícios tenha sido considerada uma
componente integral do manejo clínico da doença cardíaca, alguns dos
mecanismos celulares e moleculares subjacentes aos efeitos do exercício sobre
órgãos-alvo permanecem incompletamente compreendidos. O efeito da crônica
exercícios realizados durante a terapia DOX foram examinados pela primeira vez por Kanter
e colegas de trabalho [77], relatando que 21 semanas de natação aumentaram
níveis de antioxidantes no sangue, mitigando a disfunção cardíaca estrutural induzida pela DOX.
dano. Exercício de curta duração (2 semanas) e de baixa intensidade em esteira
realizada durante o tratamento subcrônico com DOX resultou em aumento
proteção antioxidante e inibição da sinalização apoptótica [60].
Assim, o treinamento aeróbico moderado concomitante e o tratamento com DOX
aumentou a superóxido dismutase de manganês (MnSOD), diminuiu o dano oxidativo e
atenuou a diminuição da atividade da mitocôndria
Complexos ETC I e II em camundongos tratados com DOX [78].
Independentemente da intensidade do exercício, exercício voluntário e corrida em
esteira realizada antes e durante o tratamento subcrônico com DOX
perturbações neutralizadas da morfologia mitocondrial (Fig. 2), bioenergética, atividade
e conteúdo do complexo I, aumento do dano oxidativo
e a diminuição da atividade das redes antioxidantes, aumento da apoptose
sinalização e suscetibilidade aumentada de abertura mPTP caracterizando
Tratamento DOX [65,69].
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I. Marques-Aleixo et al. BBA - Comentários sobre o câncer 1869 (2018) 189–199

tabela 1
Resumo de algumas alterações mitocondriais descritas associadas à cardiotoxicidade induzida por DOX e ao efeito de modulação proporcionado pelo pré-condicionamento de exercícios crônicos e
exercício durante o tratamento com DOX.

efeito DOX exercício crônico Exercício durante o tratamento com DOX

pré-condicionamento

Morfologia mitocondrial
mitocôndrias anormais ÿ [46,48,69,79–82] ÿ [46,48] ÿ [69]
Densidade ÿouÿ [8,69] ÿ [69]

Estresse oxidativo
Antioxidantes ÿou= [46,47,60,69,74,78] ÿou= ÿ [46,47,63,74] ÿ ÿou= [60,69,78]
Dano oxidativo [47,69,74,78,79,82–84] ÿou= [46,47,63,74] ÿ ÿou= [60,69,78]
HSPs [47,60,63] ÿ [20,69] [47,63,74] = [60]
Sirt3 ÿ [69] ÿ [69]
p66Shc(pSer36)/p66Shc ÿ [69]

Bioenergética mitocondrial
estado 3 ÿ [8,46,47,69,74,81,83,85] ÿou= [46,47];[74] ÿ [69]
RCR ÿou= [8,46,47,69,74,81,84–86] ÿou= ÿou= [46,47,74] ÿ [69]
Máximo ÿÿ [8,69,86] ÿou = ÿ [69]
Lagphase [69,86] ÿ ÿ [69]
Atividade e/ou conteúdo do Complexo I [69,78,81,85] ÿ [69,78]
Atividade ou conteúdo do Complexo II ÿou= [69,78,85] ÿou= [69,78]
Atividade e conteúdo do Complexo V ÿou= [69] ÿ [69]
ativação AMPK ÿou= [76,78,87,88] = [76] = [78]

Apoptose
suscetibilidade mPTP ÿ [8,65,81] ÿ ÿ [46] ÿ [65]
Bax/Bcl2 [46,65,82,83] ÿ ÿ [46] ÿ [65]
Caspase 3 [38,60,65,83] ÿ ÿ [74] ÿ [60,65]
caspase 8 [65] ÿ ÿ [65]
caspase 9 [46,65] ÿ ÿ [46] ÿ [65]
calpaína [74,84] ÿ ÿ [74]
Núcleos TUNEL-positivos [74,89] ÿ [74]

Biogênese mitocondrial
PGC1ÿ ÿou= [8,69] ÿ ÿ [76] = [69]
TFAM [69,82] ÿ [69]

dinâmica mitocondrial
Mfn1/2 ÿ,ÿou= [8,65,78] ÿ [76] (Mfn2) ÿ [65,78]
Ops1 ÿouÿ [8,65] ÿ [65]
DRP1 ÿou= [8,65] ÿ [65]

Sinalização de auto(mito)fagia
beclin ÿ [44,65] ÿou= [44] ÿ ÿ [65]
Beclin/Bcl2 ÿ [44,65] [44] ÿ ÿ [65]
Atg12 ÿou= [44] ÿ [44]
Atg12-Atg5 [44] ÿ [44]
Atg4 ÿou= [44] ÿou= [44]
Atg7 ÿou= [44] ÿ ÿou= [44]
LC3II/LC3I [44,65] ÿ = [44] ÿ [65]
Rosa [65] = ÿ [65]
Estacionamento [65] ÿ = [65]
p62 [ 65] = [65]

AMPK – proteína quinase ativada por AMP; HSPs- proteínas de choque térmico; Sirt3- regulamento de informação do tipo de acasalamento silencioso 2, homólogo 3; p66(pSer36)/p66Shc- razão entre p66Shc
fosforilado na serina na posição-36 e p66Shc; RCR – índice de controle respiratório; ÿÿ- potencial transmembranar; mPTP- poro de transição de permeabilidade mitocondrial; Bax/Bcl2- razão entre
pró-apoptótico (Bax) e anti-apoptótico (Bcl2); PGC1ÿ - receptor gama-coativador 1 alfa ativado por proliferador de peroxissoma; TFAM - fator A de transcrição mitocondrial; Mfn1/2-
mitofusinas 1 e 2; Opa1 – atrofia óptica 1; TUNEL, rotulagem final de dUTP-biotina mediada por terminal (TdT); DRP1 - proteína 1 relacionada à dinamina; Atg- proteínas relacionadas à autofagia; LC3 -
Proteína associada a microtúbulos 1A/1B-cadeia leve 3; Rosa - quinase 1 putativa induzida por PTEN; ÿaumento; ÿ diminuir; = sem alterações.

3.3. Dinâmica mitocondrial e auto(mito)fagia: efeitos do exercício
pré-condicionamento e exercício durante o tratamento com DOX
Como as mitocôndrias são organelas com múltiplas células interconectadas
funções, dados publicados demonstraram os efeitos do exercício crônico nas respostas
da rede mitocondrial, incluindo auto(mito)fagia
e dinâmica como potenciais consequências subcelulares do atenuado
estresse cardíaco de animais tratados com DOX e/ou alvos mecanísticos
com o objetivo de neutralizar os efeitos colaterais cardíacos relacionados à DOX [44,65,78].
O efeito do exercício na regulação da dinâmica mitocondrial é
pouco explorado. Até onde sabemos, apenas dois estudos examinaram a
efeitos do exercício crônico durante o tratamento com DOX sobre
modulação de reguladores primários da maquinaria dinâmica mitocondrial, incluindo
mitofusina (Mfn)1/2 [78], atrofia óptica tipo 1
(OPA1) e proteína relacionada à dinamina (DRP)1 [65]. Esses estudos
sugeriram que o exercício pode ter contribuído para uma regulação adequada da
dinâmica mitocondrial essencial para a sobrevivência celular.
Além disso, a auto(mito)fagia também está fortemente associada ao
regulação e renovação da rede mitocondrial. Tem sido
sugeriram que os efeitos da DOX nas vias de morte celular dependem
curso de tempo de terapia e doses de drogas. Considerando essas condições, um
escala de estresse fisiológico é sugerida, variando de i) estresse leve com
indução de autofagia removendo agregados e organelas danificadas, ii)
estresse intermediário com apoptose e envolvimento mitocondrial para
iii) estresse intenso com necrose após depleção de ATP [10]. Estudos
mostraram a coexistência de apoptose aumentada e auto(mito)
fagia no coração de ratos tratados com DOX, ambos atenuados por
e exercício de resistência forçada durante o tratamento com DOX [65]. De forma similar,
O pré-condicionamento do exercício pode desempenhar um papel contra a ativação
induzida por DOX da via do sistema lisossômico/autofagia cardíaca [44]. De

192
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I. Marques-Aleixo et al. BBA - Comentários sobre o câncer 1869 (2018) 189–199

Fig. 2. Micrografias eletrônicas representativas do tecido cardíaco de (a) grupo solução salina + sedentário, (b) grupo solução salina + TM (esteira de 12 semanas), (c) grupo solução salina + FW (roda
livre voluntária de 12 semanas), ( d) DOX (7 semanas de tratamento subcrônico com DOX 2 mg.kg-1 por semana) + grupo sedentário (e) grupo DOX + TM e (f) grupo DOX + FW (ampliação: 12000×). Note o
proteção conferida pelo exercício crônico (e e f) contra alterações morfológicas mitocondriais prejudicadas que caracterizam o tecido cardíaco do grupo sedentário tratado com DOX (d).
De Marques-Aleixo et al. [69].

Fig. 3. Esquema resumindo as vias de disfunção mitocondrial cardíaca induzidas pelo tratamento com DOX (no painel esquerdo) e as adaptações descritas induzidas pelo exercício físico crônico
contra disfunção mitocondrial cardíaca induzida por tratamento com DOX (no painel direito).

dados descritos até agora, é provável que as doenças agudas e subcrônicas utilizadas
As dosagens de DOX em estudos com animais estão acima do estresse leve referido ou
limiar adaptativo, no qual a ativação da auto(mito)fagia contribui para
aumentar o volume de negócios celular, eliminando agregados e danificados ou
ganelos. Neste contexto de cardioproteção, o exercício físico parece
aparecem como uma estratégia para atenuar altos níveis desnecessários de auto(mito)
ativação da fagia por DOX (Fig. 3). No entanto, é possível que um delicado
equilíbrio entre a vida e a morte nos miócitos durante o estresse pode
ocorrem, sendo o resultado final dependente do complexo cross-talk
entre mitofagia e morte celular apoptótica [28]. Esses autores argumentam
que sob condições estressantes toleráveis e leves, a mitofagia atua como um
resposta cardioprotetora precoce, favorecendo a adaptação ao estresse pela remoção
de poucas mitocôndrias danificadas ou aberrantes, que são rapidamente sequestradas
pelos autofagossomos. Em contraste, em resposta ao estresse severo,
há uma sobrecarga mitocondrial danificada que os autofagossomos são incapazes de
remover com eficiência. Estes estruturalmente e
mitocôndrias funcionalmente danificadas aumentam a produção de radicais livres
com consequente estresse oxidativo, liberação de proteínas pró-apoptóticas de
espaço intermembrana e aumentam a atividade de proteases apoptóticas, resultando
em fluxo mitofágico atenuado e permitindo a execução de
morte celular [28].
A combinação de diferentes esquemas e terapias de DOX e modelos de exercícios
como intervenções cardioprotetoras contra os efeitos da DOX em
As vias de morte miocárdica precisam ser melhor investigadas. tabela 1
resume os efeitos do exercício realizado antes (pré-condicionamento)
e durante o tratamento com DOX contra alterações da dinâmica mitocondrial
e auto(mito)fagia.
4. Efeitos potenciadores dos exercícios nas mitocôndrias extra-coração durante
terapia DOX
O tratamento com DOX causa uma variedade de efeitos colaterais e distúrbios
sistêmicos que se estendem além do coração. Efeitos adversos do tratamento com
DOX em outros tecidos além do cardíaco, incluindo cérebro, fígado e

193
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I. Marques-Aleixo et al.
músculo esquelético, também foram descritos. Na verdade, distúrbios neurológicos,
alterações na função cognitiva, função hepática comprometida
e diminuição na produção de força específica do músculo são comumente relatados
efeitos colaterais causados por quimioterapias contendo DOX [90-94].
Embora os mecanismos exatos das alterações sistêmicas induzidas pela DOX
no metabolismo e homeostase tecidual são complexos e ainda um pouco
claro, o aumento da produção de ROS levando a danos oxidativos
e deficiências nas principais funções mitocondriais são características comuns [para uma
extensa revisão sobre o assunto, ver 95]. importante, alguns
diferenças têm sido relatadas sobre os mecanismos por trás
Disfunção mitocondrial induzida por DOX dependendo do estudo
tecido.
As adaptações induzidas pelo exercício dependem e requerem a coordenação
de múltiplos eventos celulares e um dos mais importantes mecanismos modulatórios
efeitos no nível subcelular provavelmente ocorre na mitocôndria/
rede mitocondrial. De fato, o efeito protetor do exercício contra
A DOX tem sido atribuída a mecanismos e vias de sinalização relacionadas às mitocôndrias.
4.1. Músculo esquelético
O impacto do exercício de resistência no músculo esquelético induzido por DOX
toxicidade também é uma questão de estudo. Músculo prejudicado pela exposição à DOX
função de maneira dependente da dose [96] e exibiu um declínio progressivo dependente do
tempo na função durante os 5 dias seguintes
Tratamento DOX [97]. A nível mitocondrial, foi relatado um
resposta bifásica das mitocôndrias do músculo esquelético a uma única injeção de doxor
ubicina (20 mg/kg) [98]. Os autores sugeriram uma inibição
na respiração mitocondrial e um aumento acentuado na emissão de H2O2
2 h após a exposição DOX. Embora essas alterações tenham sido resgatadas 24 horas após
exposição à DOX, a capacidade respiratória é ainda mais diminuída posteriormente
(72 h) juntamente com aumento da geração de H2O2 e aumento da sensibilidade à abertura
do mPTP.
O pré-condicionamento do treinamento de resistência e resistência a longo prazo (10
semanas) pode ser eficaz na preservação da função do músculo esquelético
e minimizando a fadiga como consequência da exposição aguda à DOX [99].
Da mesma forma que o tecido cardíaco, exercícios de curta duração também foram sugeridos
para mitigar a toxicidade aguda do músculo esquelético induzida por DOX. Estudos relataram
que o exercício protegeu contra o comprometimento do sóleo induzido por DOX
níveis de enzimas antioxidantes e proteína de choque térmico 72 (HSP72),
dano oxidativo, ativação de calpaína e caspase-3 [100]. Exercício
também levou ao aumento da sinalização de autofagia [101] e protegeu contra
Aumentos induzidos por DOX da atividade transcricional de FoxO (FoxO3) e
Genes FoxO-alvo (MuRF-1 e BNIP3) e aumento de PGC-1ÿ [76].
Esses achados são consistentes com a noção de que o treinamento físico também
protege contra a miopatia induzida por DOX no músculo esquelético.
Recentemente, Dickinson et al. [102] relataram que o tamanho do músculo esquelético
alterações causadas pelo tratamento com DOX foram limitadas pelo treinamento físico
realizada antes e durante o curso de tratamento DOX. Essas melhorias na massa muscular
esquelética foram associadas a mudanças favoráveis induzidas pelo exercício em
biomarcadores de dano oxidativo ao DNA e
via de sinalização mTOR, enquanto não foram observadas alterações nas proteínas
sinalizadoras de autofagia e no regulador mestre de
metabolismo oxidativo expressão do gene PGC1ÿ.
4.2. Fígado
Como o fígado é um dos principais órgãos responsáveis pelo metabolismo de drogas
transformação e depuração, espera-se que seja um dos mais afetados pelo tratamento com
DOX. Aumento do estresse oxidativo e comprometimento
atividade antioxidante [103,104], diminuição da membrana mitocondrial
potencial e níveis de ATP nas mitocôndrias hepáticas [105], bem como alteração
dinâmica mitocondrial e mitofagia [106] foram relatados em
ratos submetidos ao tratamento com DOX.
Na tentativa de verificar se o exercício agudo confere proteção hepática contra o
tratamento com DOX em roedores, dados do nosso grupo mostraram
194
BBA - Comentários sobre o câncer 1869 (2018) 189–199
que o exercício melhorou as atividades do complexo mitocondrial do fígado em DOX
animais tratados sem efeitos detectados nos endpoints de mitocondrial
funcionalidade e marcadores de sinalização apoptótica [64]. Os efeitos de
exercício crônico realizado antes e durante o tratamento com DOX no fígado
bioenergética mitocondrial, biogênese, dinâmica, sinalização apoptótica e autofágica ainda
precisam ser analisadas.
4.3. Cérebro
Dado que a DOX não atravessa a barreira hematoencefálica [107,108],
foi proposto que a disfunção mitocondrial cerebral induzida por DOX
é independente da entrada da droga celular. Embora atualmente obscuro,
foi proposto que a neurotoxicidade relacionada à quimioterapia é
mediada pelo aumento da resposta inflamatória, já que a DOX aumenta a
produção sistêmica de fator de necrose tumoral-ÿ (TNFÿ) [108,109],
que podem migrar para o cérebro e estimular vias localmente relacionadas com neurotóxicos
[110]. A elevação dessas citocinas no cérebro leva a
estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e morte neuronal, processos que podem contribuir
para a disfunção cognitiva frequentemente observada
em pacientes submetidos a quimioterapia [108,111,112]. Este sistêmico e
consequentemente ambiente pró-inflamatório no cérebro causado por
A DOX induz dano oxidativo conduzido por várias fontes celulares, incluindo mitocôndrias e,
eventualmente, leva ao aumento da suscetibilidade a mPTP e apoptose [113]. Esses
mecanismos parecem ser
central para explicar a toxicidade mitocondrial cerebral induzida por DOX.
O exercício tem sido relatado para desempenhar um papel significativo no cérebro e
melhorias na maquinaria mitocondrial do cerebelo [114] e provavelmente
serve para atenuar a disfunção mitocondrial que caracteriza, por
exemplo, envelhecimento e doenças neurodegenerativas [115]. córtex cerebral e
modificações mitocondriais do cerebelo associadas a
administração subcrônica de DOX, incluindo distúrbios na capacidade de fosforilação
oxidativa mitocondrial, modificações no estado redox,
na suscetibilidade de abertura do mPTP, sinalização apoptótica e
controle de qualidade foram mitigados pelo exercício físico de longo prazo realizado durante
os tratamentos [116].
4.4. Testículo
Além dos efeitos deletérios acima mencionados em vários órgãos
e tecidos, o tratamento com DOX também afeta negativamente a função testicular
e fertilidade masculina, e esses efeitos estão intimamente relacionados ao aumento
estresse oxidativo e sinalização apoptótica [117]. Se o exercício físico poderia atenuar essas
consequências, até agora não é compreendido. Apesar de não terem sido observadas
alterações nos marcadores de dano oxidativo e na
proteínas sinalizadoras apoptóticas, a análise proteômica revelou que
exercício realizado antes e durante o tratamento com DOX positivamente
suscetibilidade modulada do proteoma testicular à oxidação, particularmente
proteínas envolvidas na resposta metabólica e ao estresse [118].
5. Exercício: que tipo, quando e quanto?
O exercício físico tem sido associado à modulação de importantes mecanismos
fisiológicos, regulando alguns tecidos importantes
e particularmente os sistemas de defesa cardíacos para antagonizar os efeitos tóxicos
causada pelo tratamento com DOX. Quando o exercício é usado como preventivo e/ou
estratégia terapêutica para neutralizar os efeitos colaterais do anticancerígeno
drogas, bem como no contexto da fadiga relacionada a pacientes com câncer, uma breve
análise dos diferentes modelos de exercício (tipo, tempos, intensidades e
volumes) podem ser úteis.
Várias evidências da literatura mostraram efeito do tipo pré-condicionamento em
roedores de uma única sessão de exercício contra a disfunção cardíaca e mitocondriopatia
caracterizando a toxicidade da DOX [64,119].
Além disso, alguns autores frequentemente descrevem exercícios de curta duração
programas de corrida compreendendo apenas cinco dias de exercícios seguidos pelo
indução de toxicidade do músculo esquelético causada por DOX [76,100,101],
estados patológicos cardíacos, incluindo isquemia-reperfusão miocárdica
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I. Marques-Aleixo et al.
lesão ou disfunção cardíaca relacionada à DOX [44,74,76,120,121]. Recentemente, dois
estudos conduzidos em pacientes humanos com câncer relataram efeitos protetores de
sessões únicas de exercícios de intensidade vigorosa realizadas
24 h apenas antes da primeira sessão de tratamento DOX [122] e antes de cada
Sessão de DOX [123] observada em parâmetros hemodinâmicos sistêmicos,
humor e sintomas musculares esqueléticos. Exercício agudo ou de curta duração
intervenções de pré-condicionamento podem ser particularmente atraentes, pois
não entre em conflito com obrigações profissionais ou familiares. Embora útil para identificar
mecanismos potenciais relacionados à proteção contra cardiotoxicidade aguda,
é improvável que os modelos de pré-condicionamento de curta duração resultem em
benefícios funcionais e de saúde geral prolongados para os indivíduos submetidos à
quimioterapia baseada em DOX. Portanto, modelos de exercícios crônicos
de longa duração têm sido amplamente estudados e incluem exercícios moderados forçados
ou treinamento de resistência de baixa intensidade em esteira e corrida voluntária em
rodas livres em roedores. Além disso, tem havido um crescente interesse
sobre os efeitos, aplicabilidade e segurança de intervenções de exercícios crônicos
realizados com pacientes oncológicos nas últimas décadas.
Pacientes submetidos a quimioterapia baseada em DOX exibem sintomas debilitantes
fadiga e considerável intolerância ao exercício, interferindo em sua
atividade diária e qualidade de vida. O tratamento com DOX leva a distúrbios
o sistema cardiovascular global que se estendem além do músculo cardíaco
e incluem disfunção endotelial [124,125], diminuição da hemoglobina
concentração [126], alterações nos níveis plasmáticos de lipídios e apolipoproteínas
[127] e regulação positiva da resposta inflamatória [128]. Estes, juntamente
com a deterioração da função cardíaca pode comprometer a capacidade de
fornecer oxigênio ao músculo esquelético em exercício. De fato, a diminuição da capacidade
cardiorrespiratória foi relatada após o tratamento quimioterápico DOX com uma redução
associada da tolerância ao exercício [129,130].
Além disso, tem sido sugerido que a aptidão cardiorrespiratória pode ser
um preditor independente de sobrevivência na doença metastática [131]. Pacientes
submetidos a quimioterapia baseada em DOX podem apresentar lesões esqueléticas
perda de massa muscular com redução no tamanho das fibras musculares tipo I e II
[132,133], que desencadeiam mudanças funcionais significativas levando a
fadiga do músculo esquelético e/ou fraqueza muscular [93,99,132,134]. Embora os
mecanismos fisiológicos subjacentes à fadiga relacionada ao câncer
ainda precisam ser elucidados, as evidências sugerem que este é um fenômeno multifatorial
complexo, incluindo tumores e relacionados à terapia
resultados [para refs ver 92].
A fadiga relacionada ao câncer pode possivelmente limitar a utilidade do exercício
como terapia coadjuvante em pacientes submetidos ao tratamento com DOX [135].
No entanto, várias instituições/agências internacionais publicaram
diretrizes e recomendações específicas para o câncer para inscrição em exercícios
após o diagnóstico [136]. A atividade física confere benefícios cardiovasculares específicos
em mulheres com câncer de mama com um fenótipo de risco cardiovascular elevado
resultante dos efeitos colaterais da terapia [137].
Yu e Jones [138] resumiram os estudos clínicos destacando a
efeitos benéficos das intervenções de exercícios durante ou após a conclusão do
tratamento do câncer de mama no sistema cardiovascular. Tem sido sugerido que o exercício
de intensidade moderada não apenas mantém, mas melhora significativamente a capacidade
aeróbica e a força muscular em mulheres.
submetidos a quimioterapia (incluindo com DOX) [139]. importante, um
programa de treinamento aeróbico supervisionado compreendendo exercícios aeróbicos de alta intensidade
o treinamento intervalado foi considerado seguro (e relativamente bem tolerado)
durante a terapia adjuvante em mulheres submetidas a tratamento com antraciclina
quimioterapia [140]. Este modelo de treinamento intervalado pode apresentar alguns
semelhança com a corrida voluntária em roda livre, na qual os roedores realizam
períodos de corrida de pico intercalados por baixa intensidade ou repouso. Embora
exercícios de intensidade baixa a moderada são atualmente recomendados e
considerado seguro para pacientes submetidos a tratamento com DOX [141,142],
esses resultados/opiniões contraditórios justificam a necessidade de investigar mais
diferentes modelos de exercícios para otimizar a saúde cardiovascular e
benefícios musculares esqueléticos necessários para antagonizar os efeitos colaterais da DOX.
Além da intensidade do exercício, o momento do exercício e o tratamento com DOX
cronograma (pré-condicionamento, sobreposição, reabilitação), representando
contramedidas preventivas e/ou terapêuticas, também
tem sido uma preocupação. O modelo mais explorado de pré-condicionamento de exercícios
195
BBA - Comentários sobre o câncer 1869 (2018) 189–199
ou seja, realizado antes do bolus de DOX, preveniu os prejuízos induzidos por DOX na
função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo (VE) [75,143], o
aumento dos níveis plasmáticos de troponina cardíaca I (cTnI) [48,63] e disfunção do
músculo liso vascular atenuada [144] e a grave
sinais morfológicos e histológicos de lesão do músculo cardíaco [48].
O pré-condicionamento ao exercício demonstrou ser protetor, atenuando os déficits no fluxo
coronário [75], transmitral e transaórtico [145,146],
pressão sistólica final, pressão desenvolvida no ventrículo esquerdo e
taxa máxima de pressão ventricular esquerda [119] e preservação da miosina
distribuição de isoformas de cadeia pesada (MHC) [145], mesmo 5 a 10 dias após
Tratamento DOX. É importante ressaltar que a maioria dos estudos abordando o pré-
condicionamento de exercícios usou um único bolus de DOX em vez de um DOX cumulativo
tratamento, que imitaria de perto o tratamento atípico envolvendo
pequenas doses administradas ao longo do tempo para atingir uma dose cumulativa. em um
Na tentativa de responder a essa preocupação, Hydock e colaboradores [147] relataram que
10 semanas de pré-condicionamento de exercícios seguidos de administração subcrônica
de DOX preservaram o coração cardíaco in vivo e ex vivo.
função, sugerindo que o status de treinamento pode ser um fator determinante
o grau de cardiotoxicidade de início tardio experimentado por pacientes com câncer
em tratamento com DOX.
Como o intervalo entre o diagnóstico de câncer e o início do tratamento
pode ser mais curto do que a duração do treinamento de pré-condicionamento mais estudado
programas, a viabilidade da aplicação desta estratégia preventiva em
os humanos foram questionados. Portanto, compreender o potencial
benefícios do exercício crônico como uma estratégia de reabilitação para neutralizar
Os efeitos colaterais da DOX em indivíduos não treinados são um desafio atual. Crônica
exercício realizado durante e/ou após o tratamento subcrônico com DOX
diminuição do dano histopatológico de miócitos subcrônico induzido por DOX
[77] e alterações hemodinâmicas cardíacas protegidas/atenuadas
[60,148,149].
Outra preocupação adicional é o efeito do exercício na eficácia da
Diminuição do crescimento tumoral induzida por DOX. Os dados sugerem que o exercício é
considerado uma intervenção cardioprotetora segura sem reduzir o
eficácia antitumoral da DOX [150,151]. No entanto, também existem dados
mostrando que o exercício aumenta a eficácia da DOX na inibição do tumor
crescimento sem mitigar a cardiotoxicidade induzida por DOX subclínica em um
modelo murino de melanoma [152]. É importante ressaltar que um estudo piloto realizado
em 20 mulheres com câncer de mama inicial recebendo terapia com doxor ubicina-
ciclofosfamida sugeriram que aeróbica supervisionada
intervenções de treinamento de exercícios podem melhorar vários hospedeiros (incluindo
aptidão cardiorrespiratória) e vias relacionadas ao tumor (além da quimioterapia padrão) que
podem ter implicações para doenças relacionadas ao câncer
eventos e resposta terapêutica [153]. Coletivamente, as evidências apóiam que o exercício
crônico pode ser uma estratégia promissora para prevenir ou
tratar os efeitos cardiotóxicos da DOX.
6. Considerações finais
A mitigação do tecido induzido por DOX e toxicidade mitocondrial
continua sendo um desafio real. Os dados aqui discutidos sugerem que
o exercício físico é uma estratégia promissora para prevenir a toxicidade da DOX (pré-
condicionamento) ou atuar como terapia adjuvante (durante o
tratamento DOX) em vários tecidos, com particular eficácia contra
Efeitos colaterais cardíacos mediados por DOX. As adaptações benéficas induzidas pelo
exercício estão associadas, pelo menos em parte, com a modulação de mecanismos
relacionados com mi tocondriais, incluindo a regulação positiva de antioxidantes
maquinaria, a regulação da morte celular apoptótica e auto(mito)fágica
caminhos e controle de qualidade, bem como com a capacidade de restabelecer
rede mitocondrial cardíaca. A plasticidade e capacidade do coração mi tocôndrias e de
outros tecidos, como fígado, cérebro e esqueleto
muscular para se adaptar pode ser central para explicar o fenótipo protetor
induzida por exercício crônico antes e durante a exposição à DOX. Avançar
estudos são necessários para elucidar melhor os mecanismos moleculares subjacentes às
propriedades protetoras do exercício impulsionadas pelas mitocôndrias.
Finalmente, a intensidade, o volume, o tempo e a duração do exercício devem ser mais
investigados para explorar plenamente os benefícios do exercício no
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I. Marques-Aleixo et al. BBA - Comentários sobre o câncer 1869 (2018) 189–199

configuração da terapia DOX. Biochim. Biophys. Acta 1321 (1997) 101–106.

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