ARTIGO DE REVISÃO Gabriel Veloso Cunha e cols • Epigenética do Exercício e Senescência

EPIGENÉTICA DO EXERCÍCIO E SENESCÊNCIA

EPIGENETICS OF EXERCISE AND SENESCENCE

Gabriel Veloso Cunha, Arthur Ney Alves Donato, Camila de Oliveira Parreira, Pedro Henrique Matias Peres, Christine Brasil Guerra, Ramires
Alsamir Tibana, Jonato Prestes.

DOI - 10.5935/2236-5117.2016v53a03

RESUMO
Introdução: Discutir as bases teóricas e o estado da
arte das alterações epigenéticas induzidas pelo exercício
no contexto da promoção à saúde e do atendimento à
senescência.
Gabriel Veloso Cunha – Cunha GV. Acadêmico de Medicina. Curso de Graduação
em Medicina da Universidade Católica de Brasília (UCB), Brasília-DF, Brasil.
Arthur Ney Alves Donato – Donato ANA. Acadêmico de Medicina. Curso de
Graduação em Medicina da Universidade Católica de Brasília (UCB), Brasília-DF, Brasil
Camila de Oliveira Parreira – Parreira CO. Acadêmica de Medicina. Curso de
Graduação em Medicina da Universidade Católica de Brasília (UCB), Brasília-DF, Brasil

Métodos: Trata-se de revisão de literatura nas bases de
dados PubMed e SciELO com as palavras-chave exercise,
epigenetic e precision medicine. Foram selecionados
inicialmente 101 artigos, mas foram inclusos apenas
trinta artigos para análise crítica e integral.
Resultados: Epigenéticas são fatores-chave para o
desenvolvimento de diversas doenças, e o exercício
físico é um potente modulador do epigenoma.
Pedro Henrique Matias Peres – Peres PHM. Acadêmico de Medicina. Curso de
Graduação em Medicina da Universidade Católica de Brasília (UCB), Brasília-DF, Brasil.
Christine Brasil Guerra – Guerra CB. Acadêmica de Medicina. Curso de Graduação em
Medicina da Universidade Católica de Brasília (UCB), Brasília-DF, Brasil.
Ramires Alsamir Tibana – Tibana RA. Educador Físico. Departamento de Educação
Física da Universidade Federal do Mato Grosso (UFMT), Cuiabá-MT, Brasil.
Jonato Prestes – Prestes J. Educador Físico. Departamento de Educação Física da
Universidade Católica de Brasília, Brasília-DF, Brasil.

Conclusão: São promissoras as aplicabilidades dos

Correspondência: Pedro Henrique Matias Peres. Universidade
conhecimentos neste campo, especialmente no que diz Católica de Brasília
respeito à associação com a medicina de precisão.
Internet: pedromhperes@gmail.com.

Palavras-chave: Exercício, genômica, medicina de Precisão.

ABSTRACT Conflito de interesses: não existem conflitos de interesse.

Introduction: To discuss the theoretical bases and state

of the art of exercise - induced epigenetic changes in the
context of health promotion and senescence.
INTRODUÇÃO
Methods: . This is a literature review in the PubMed, SciELO
databases with the key words exercise, epigenetic and Dada a imprescindibilidade da aptidão física durante o
precision medicine, 101 articles were initially selected and
processo evolutivo humano, é postulado que as respos-
thirty papers were selected at the end for critical analysis
tas fisiológicas ao exercício – em especial ao enduran-
and integral.
ce –tornaram-se, durante escalas evolutivas de tempo,
fatores intrínsecos à manutenção da homeostase. O
Results: Epigenetics are key factors for the development of
exercício tem sido associado diretamente a processos
various diseases, while exercise is a potent modulator of the
complexos e fundamentais, tal como o desenvolvimen-
epigenome.
to neuropsicomotor, uma vez que hoje se conhece que a
atividade física traz repercussões na quantidade basal de
Conclusion: The applicability of knowledge in this field
is promising, especially with regard to association with neurotrofinas e sinalização de fatores de crescimento.1
precision medicine.
Paralelamente, alterações no padrão de expressão
Keywords: Exercise, genomic, precision medicine. de determinados genes têm sido reconhecidas como

Brasília Med. VOLUME 53; ANO 2016: 22-27 • 22

 ARTIGO DE REVISÃO
eventos críticos na gênese de diversas doenças, espe-
cialmente em neoplasias.2 A expressão ou a inibição de
genes pode ser determinada por alterações bioquími-
cas específicas no material genético, como metilação
de DNA, acetilação, histonas variantes, micro-RNAs e
RNAs não codificantes. Cada uma dessas alterações
pode induzir importantes mudanças no organismo do
indivíduo. Especificamente nas neoplasias, observam-
-se metilações de DNA, RNAs não codificantes e modi-
ficações de histonas como fatores preditores de prog-
nóstico.3,4 Determinadas características epigenéticas
podem ainda ser transmitidas de forma transgeracio-
nal, como por meio de padrões específicos de metila-
ção e acetilação em células germinativas e conteúdo de
micro-RNAs no esperma.5
Embora o envelhecimento não seja um processo fisio-
lógico muito bem compreendido, sabe-se que as altera-
ções epigenéticas são importantes fatores envolvidos.
Intervenções no estilo de vida durante a juventude apa-
rentemente são a chave para o envelhecimento sau-
dável. O exercício atua melhorando a função vascular
e aumentando a resistência ao estresse metabólico,
sendo um fator protetor contra os eventos centrais do
envelhecimento, que incluem inflamação, estresse oxi-
dativo, desordens vasculares e endócrino-metabólicas.6
O exercício é também relevante elemento na manuten-
ção da funcionalidade do aparelho musculoesquelético,
o que permite maior autonomia e capacidade funcional
em idosos.7,8
Apesar de evidências recentes se convergirem ao indicar
que a prática de exercícios é um significativo modulador
do epigenoma, são escassas as revisões de literatura per-
tinentes a esse tema. Neste trabalho, são discutidos os
efeitos epigenéticos agudos, crônicos e transgeracionais
do exercício, considerando-se o estado da arte do tema.
Dessa forma, serão elencados seus possíveis efeitos e as
perspectivas futuras na área da saúde que dizem respeito
à implementação de abordagens associadas.
MÉTODOS
As bases teóricas deste trabalho foram obtidas por meio
de buscas nas bases de dados virtuais Public Medline
(PubMed) e Scientific Electronic Library Online (SciELO)
com uso de associações entre as palavras-chave exercise,
epigenetics e precision medicine com o total preliminar de
101 artigos, entre relatos de caso, revisões de literatura e
trabalhos experimentais em animais, sobretudo em seres
humanos. Conforme o descrito na figura 1, foram selecio-
nados apenas os trabalhos publicados em inglês, um total
de 68. Destes, foram excluídos trabalhos publicados havia
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mais de sete anos, do que, então, resultaram 45 artigos.
Foi realizada a leitura de todos os resumos, de modo que
foram selecionados os artigos com teor temático mais
relevante aos objetivos desta revisão, do que resultaram
26 trabalhos. Foram incluídos quatro artigos anteriores a
2010, pelo julgamento de serem essenciais para a discus-
são. Foram finalmente selecionados trinta artigos para
análise crítica e integral.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
1. EPIGENÉTICA
A epigenética é um campo relativamente novo das
ciências genômicas, o qual lida com mecanismos regu-
latórios de expressão ou funcionamento gênico que
independem de mudanças na sequência de nucleotídeos
do material genético. Metilação, acetilação e ubiquitini-
zação estão entre os principais mecanismos moleculares
associados às alterações epigenéticas. O padrão da ex-
pressão de genes muda durante a diferenciação celular,
sendo também transmitido para as células-filhas de for-
ma que, durante os processos de mitose e meiose, não
somente mutações no próprio DNA são transmitidas,
mas também as mudanças de estruturas a ele associa-
das.9 Os mecanismos que regulam o padrão da expres-
são gênica podem assumir duas características, ou seja,
uma de cunho mais lábil, que apresenta repercussões
pontuais e alterações apenas no indivíduo em que ocorre
o processo, ou um caráter mais duradouro, que permite
as alterações terem estabilidade suficiente para serem
transmitidas para gerações subsequentes.10
As primeiras descrições de fenômenos associados à epi-
genética foram demonstradas em eventos como a ina-
tivação de uma cópia do cromossomo X em mulheres.
Posteriormente, foi atestado que genes autossômicos
também estão submetidos a processos semelhantes de
inativação de uma das cópias recebidas dos genitores, o
imprinting.11
Por sua vez, processos fisiológicos, como o desenvolvi-
mento embrionário tecidual, são extremamente depen-
dentes de mecanismos epigenéticos que orquestram a
diferenciação celular, uma vez que a sequência do código
genético é idêntica em praticamente todas as células do
corpo humano. Sendo assim, os mecanismos epigenéticos
são indispensáveis para haver adequada atividade e
diferenciação dos diversos sistemas.10
Em adultos, as repercussões no metabolismo de glicose e
lipídios, função mitocondrial, fatores de transcrição, fatores
miogênicos regulatórios e citocinas pró- e anti-inflama-

tórias versam entre as principais alterações biomolecula-
res que ocorrem devido à epigenética, com potencial para
desencadear importantes alterações sistêmicas. Nesse
sentido, as alterações epigenéticas têm sido relacionadas
com o desenvolvimento de diversas desordens altamente
prevalentes, tais como neoplasias, doenças metabólicas e
neurodegenerativas, hipertensão arterial sistêmica, fibrose
cística e aterogênese.12
Provavelmente, devido à natureza dos processos pri-
meiramente descritos como associados à epigenética,
historicamente esta foi relacionada com modificações
fixas, estáticas e de longa duração. Entretanto, evidên-
cias mais recentes indicaram que o epigenoma é ex-
tremamente dinâmico e sensível a fatores ambientais,
mesmo mediante curta exposição.12
É relatado um número restrito de intervenções compro-
vadamente eficazes que podem ser aplicadas no contex-
to da prevenção dessas alterações deletérias no padrão
de expressão gênica, sendo o exercício uma das poucas
estratégias que trazem respostas significativas para
uma grande variedade de condições médicas, tais como
neoplasias, doenças do sistema respiratório, cardiovas-
culares e endócrino-metabólicas.13
2. ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS INDUZIDAS PELO
EXERCÍCIO
As alterações epigenéticas e o padrão de expressão de mi-
cro-RNAs são responsivos ao exercício, com importantes
efeitos no sistema nervoso, sangue, tecido adiposo, bem
como na musculatura cardíaca e esquelética. Evidências
indicam que, mesmo apenas seis um período de meses
de treinamento aeróbico regular pode ser suficientes para
alterar o padrão de metilação na musculatura esqueléti-
ca e no tecido adiposo, com influências diretas na lipogê-
nese, no metabolismo de lipídios e glicose, bem como na
função mitocondrial.10,14 Adicionalmente, a prática regular
de atividades, físicas já foi associada à redução dos índi-
ces de hipertensão arterial sistêmica e à aterosclerose por
meio de aumento na permeabilidade vascular e redução
de marcadores de inflamação crônica, além da menor
adesão de moléculas leucocitárias, o que leva à redução
do estado pró-inflamatório, devendo ser considerado tal
sinergismo na prevenção dos fatores de risco de doenças
crônicas não transmissíveis.12
São relatadas adaptações expressivas no padrão de ex-
pressão de genes na musculatura esquelética. Essas al-
terações epigenéticas são encontradas principalmente
em fatores de transcrição, corpos dos genes e regiões
intergênicas, sendo menores nas ilhas CpG e promoters.15
Gabriel Veloso Cunha e cols • Epigenética do Exercício e Senescência
Evidências de estudos em animais, sobretudo em seres
humanos, demonstraram efeitos epigenéticos bené-
ficos do exercício também no sistema nervoso central
por meio do aumento da neuroplasticidade, memória
espacial, consolidação de memória de longa duração e
proteção contra doenças neurodegenerativas. A ativi-
dade física é essencial não somente na promoção do
envelhecimento neurologicamente saudável, mas tam-
bém no desenvolvimento cerebral. Demonstrou-se, em
experimentação animal, que o exercício aeróbico é uma
intervenção ambiental capaz de aumentar a expressão
de genes associados a plasticidade sináptica, vias de
sinalização e alterações epigenéticas no cerebelo e no
hipocampo de ratos jovens.16 Ademais, alterações pro-
vocadas pelo exercício físico no aparato transcricional de
genes envolvidos com a função cerebral foram associa-
das a fenômenos como redução da ansiedade, controle
da depressão e melhora da função cognitiva.17 Discu-
te-se que, mesmo quando a origem fisiopatológica não
reside em alterações epigenéticas, estas podem explicar
parte das manifestações clínicas apresentadas.18
É estimado que fatores como padrão de dieta, ativida-
de física e características biopsicossociais contribuam
para aproximadamente 50% das variações ao longo da
vida humana. O processo de envelhecimento é um fenô-
meno complexo que tem influências marcantes do estilo
de vida e das predisposições genéticas. Alterações epi-
genéticas ocorridas ao longo da vida estão na base dos
fatores determinantes entre o envelhecimento saudável
e funcional e aquele dependente e patológico.7
3. REPERCUSSÕES EPIGENÉTICAS TRANSGERACIONAIS
DO EXERCÍCIO
Há de se esclarecer que as repercussões fisiológicas da
modulação do epigenoma não estão, de forma focal,
restritas ao indivíduo que pratica a atividade física. Um
conceito recente é que os descendentes também podem
expressar as repercussões de moduladores epigené-
ticos, às quais seus progenitores foram submetidos. A
programação metabólica e o imprinting dizem respeito a
eventos no início da vida com impactos fisiológicos de
longo prazo que estão relacionados a um processo di-
nâmico que afeta o ser humano em uma janela crítica
do desenvolvimento. Variáveis associadas ao balanço
energético nos períodos preconceptivos, intrauterinos e
pós-neonatais são fatores dignos de nota na programa-
ção da transmissão epigenética transgeracional e estão
intimamente associadas ao desenvolvimento tardio de
doenças crônicas não transmissíveis. Graus de aptidão
física ainda na adolescência já se mostraram como de-
terminantes na ocorrência tardia de doenças cardiome-
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 ARTIGO DE REVISÃO
tabólicas, bem como para fins de transmissão transge-
racional de endocrinopatias como obesidade e diabetes
melito do tipo 2.19
Filhos de pais cujas glicemias encontraram-se elevadas
por longos períodos apresentaram maior probabilidade
de desenvolver diabetes melito do tipo 2, entidade as-
sociada não somente ao estilo de vida, mas também à
predisposição genética e, ao que as evidências indicam,
epigenética.20 Em modelo animal, foram identificadas
alterações epigenéticas, induzidas por meio de treina-
mento voluntário paterno de corrida por doze semanas,
em diversos genes associados ao metabolismo energé-
tico na musculatura esquelética da prole. Encontraram
também alterações no padrão de metilação de genes e
no conteúdo de micro-RNA no esperma dos pais, sendo
estimado como possível meio de transmissão das alte-
rações epigenéticas.5
Da mesma forma que déficits podem ser transmitidos
para as proles, determinadas alterações epigenéticas
podem repercutir como benefícios para os descenden-
tes. Um estudo de 2015 mostrou que filhos de ratos
submetidos a um protocolo de exercício com início dez
dias antes do acasalamento apresentaram menor quan-
tidade de gordura retroperitoneal. Além disso, os des-
cendentes desses ratos apresentaram regulação mais
aprimorada dos receptores insulínicos GLUT-4 e sinali-
zadores químicos com a IL-6 e o TNF-alfa.21
Torna-se cada vez mais evidente que os mecanismos de
controle epigenéticos dispõem de estabilidade suficiente
para serem transmitidos às células filhas, pois suas altera-
ções na cromatina incluem modificações covalentes do DNA
e das histonas, bem como o fato de que as modificações
epigenéticas não são completamente desfeitas durante a
gametogênese e a embriogênese.11,22 As alterações epige-
néticas transgeracionais têm sido descritas até em plantas,
e a identificação de modificações anexadas a genes de risco
se apresenta como necessidade crescente, em especial com
o advento da medicina de precisão.23
4. MEDICINA DE PRECISÃO E EPIGENÉTICA DO EXER-
CÍCIO
O termo medicina de precisão diz respeito a tendência
de especialização de intervenções profiláticas e te-
rapêuticas de acordo com as variáveis fenotípicas de
cada enfermo. Seu paradigma é aplicar terapia ade-
quada, no momento ideal, para o paciente certo, maxi-
mizar os benefícios e minimizar as perdas.13, 24
Discute-se que a prática médica atual é de certa for-
ma incerta, uma vez que é subjetivo ao profissional
25 • Brasília Med. VOLUME 53; ANO 2016: 22-27
determinar o possível diagnóstico e o melhor trata-
mento. A perspectiva é que, com a difusão de exames
de genotipagem, o conhecimento do repertório de
proteínas presente possa fornecer informações-cha-
ve como predisposições a determinadas afecções ou
estados de saúde e responsividade a cada abordagem
terapêutica.25,26
Os grandes determinantes da aplicabilidade dessa abor-
dagem são a bioinformática e os estudos sobre a me-
dicina genômica. Estes fornecem subsídios para os pro-
fissionais identificarem preditores genéticos de doenças,
alterações transgeracionais, mecanismos patológicos e
o possível desfecho de determinadas doenças. Distúr-
bios cerebrais inflamatórios, por exemplo, dificilmente
foram diagnosticadas em tempo hábil para tratamento
há cerca de duas ou três décadas de anos, mas hoje po-
dem ser identificados antes do desenvolvimento de dé-
ficits neuropáticos irreversíveis.24
Com o advento de estudos recentes que reiteram a influ-
ência do exercício no epigenoma, a medicina de precisão
se torna cada vez mais pertinente, uma vez que seu em-
basamento diz respeito justamente a tratamentos e in-
tervenções que interajam com o rol de proteínas do indi-
víduo. Além disso, elementos genéticos, que constituem
a base do estudo da medicina de precisão são compo-
nentes de importância em diversos traços fenotípicos
associados ao desempenho esportivo e à resposta ao
treinamento. A título de exemplificação, é demonstrada
na literatura a existência de aproximadamente vinte va-
riantes genéticas possivelmente associadas ao elevado
desempenho no endurance.27,28
É conhecido também, que os indivíduos respondem de
forma amplamente distinta à modulação induzida pelo
exercício, o que reitera o princípio da individualidade bio-
lógica.29 Em 2005, um estudo reuniu 585 indivíduos que
foram submetidos à prática de exercício físico progressi-
vo de resistência durante doze semanas. Os resultados
apresentados demonstraram ocorrer variação de 0% a
250% na força de flexão dos cotovelos, o que representa
uma janela extensa entre indivíduos muito sensíveis e
pouco sensíveis à atividade física.13
Dessa forma, a medicina de precisão busca identificar
quais são as variáveis responsáveis por modular a res-
posta fisiológica de cada indivíduo ao exercício. Dois
estudos demonstraram que a resposta de cada indiví-
duo depende diretamente do seu genoma. Vale ressal-
tar que a responsividade heterogênica dos indivíduos
ocorre também por intervenções medicamentosas e
cirúrgicas, outros campos promissores de análise da

medicina de precisão, mas que não serão abordados
neste trabalho.13,30
As perspectivas futuras da aplicabilidade da medicina de
precisão nas ciências do esporte são promissoras, tais
como avaliação das respostas ao treinamento de acordo
com a modalidade, volume e intensidade de forma indi-
vidualizada e identificação de fontes de variabilidade na
resposta ao exercício e desempenho esportivo.30
COMENTÁRIO FINAL
Apesar do acúmulo de conhecimentos acerca dos bene-
fícios da prática regular de exercícios físicos, os índices
de sedentarismo se mantêm em patamares alarmantes.
Paralelamente, os mecanismos pelos quais o exercício
melhora as funções fisiológicas têm sido cada vez mais
bem descritos. Os componentes epigenéticos na gênese
de doenças humanas são inegáveis, mas atenuam-se
pela prática regular de atividades físicas.
Embora abordagens específicas advindas dessa me-
todologia possam potencializar a eficácia das inter-
venções, deve-se ter em mente que os enfrenta-
mentos no âmbito populacional continuam a ser de
fundamental importância.
Dessa forma, o exercício deve visto como um pro-
tocolo de prevenção e tratamento em curto e longo
prazos, com baixo custo e alta acessibilidade. São
formidáveis as expectativas de aplicabilidade dos co-
nhecimentos e desenvolvimentos da área epigenô-
mica do exercício físico, especialmente quando asso-
ciada à medicina de precisão.
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Figura 1: Algoritmo de busca e seleção de artigos para a elaboração desta revisão

Busca inicial nas bases de dados PubMed, SciELO com as

palavras-chave "Exercise", "Epigenetic" e "Precision Medicine"
N=101

Estudos piblicads em Inglês

N=68

Estudos piblicads nos últimos sete anos

N=45

Artigos selecionados após a Artigos fundamentais para discussão

leitura dos resumos com datação anterior a 2010
N=26 N=4

Artigos selecionados
para essa revisão
N=30

27 • Brasília Med. VOLUME 53; ANO 2016: 22-27