20/09/2020

Cronograma

 Aula 01: Fundamentos de Imunologia

Imunologia
 Aula 02: Tipos de respostas imunológicas
Aula 01: Fundamentos de Imunologia  Aula 03: Imunologia Tumoral
 Aula 04: Migração celular e formação de metástases
 Aula 05: Perguntas e Respostas
@LarissaT.Rabi
Prof.ª Me. Larissa Rabi
@JessicaJulioti
@EquipeMySete

1 2

Imunologia Sistema Imunológico

Surgiu para nos proteger dos patógenos:
 Vírus
Estuda os mecanismos pelos quais o organismo responde a  Bactérias
antígeno(s), reconhece a si e o que é estranho a si (Dic Aurélio).
 Fungos e Parasitas

Distinguir o próprio (“self ”) do alheio (“non- self ”).

3 4

Sistema Imunológico Sistema Imunológico

Falhas do seu funcionamento pode levar a: Consequências desejáveis da Imunidade:

 Imunodeficiências – Adquiridas ou Primárias  Resistência natural a infecção
 Perda das defesas contra agentes infecciosos ou tumores  Resistencia adquirida a infecção
 Desregulação pode resultar em doenças autoimunes e alergias.
Consequências indesejáveis da Imunidade:
 Autoimunidade (lúpus)
 Hipersensibilidade (reações alérgicas)
 Rejeição (transplantes)

5 6

1
 20/09/2020

Tecidos do Sistema Imunológico Órgãos Primários e Secundários

Órgãos linfoides centrais ou primários:
 Medula Óssea (geração e maturação de linfócitos)
 Timo

Órgãos linfoides periféricos ou secundários:

 Início das respostas adaptativas
 Especializados na captura do antígeno
 Linfonodos, baço, amigdalas, intestinos, ceco

7 8

Células do Sistema Imunológico Linfócitos T e B

 Origem na medula óssea  Diferenciação: Medula óssea e timo
 T-Naive: até encontro com antígeno
 Sangue e órgãos linfoides periféricos: reconhecimento de
antígenos - Ativação celular

9 10

Linfócitos T e B
Progenitor
Linfoide
• Helper ou
Auxiliador
• Citotóxico Linfócitos T Linfócitos B • Anticorpos
• Supressor
• Killer

 Helper ou CD4: Mediação da resposta adaptativa

 Citotóxico ou CD8: lise - microrganismos intracelulares
 Supressor: inibem a resposta imunológica
 Killer: Grandes linfócitos – capacidade de lise de células tumorais e infectadas

11 12

2
 20/09/2020

Estrutura dos Gânglios Linfáticos Estrutura dos Gânglios Linfáticos

 Estrutura do Sistema
Linfoide Associado ao
Tubo Digestivo (GALT)
Placa de Peyer

13 14

Geração da Diversidade
O grande desafio do SI: diversidade e especificidade  Clones: linfócitos que reconhecem o mesmo antígeno

Formação da Diversidade

Teoria da Seleção Clonal

15 16

Estrutura do Receptor da Célula T MHC

17 18

3
 20/09/2020

Células Apresentadoras de Antígenos Células Apresentadoras de Antígenos

19 20

Relembrando... Relembrando...

21 22

Revisão Histológica
Colo Uterino
O conteúdo desse curso foi oferecido
pelo Centro Educacional Sete de
Setembro em parceria com a Professora
Mestre Larissa Rabi (@larissat.rabi).

23

4
 20/09/2020

Cronograma

 Aula 01: Fundamentos de Imunologia

Imunologia
 Aula 02: Tipos de respostas imunológicas
Aula 02: Tipos de respostas imunológicas  Aula 03: Imunologia Tumoral
 Aula 04: Migração celular e formação de metástases
 Aula 05: Perguntas e Respostas
@LarissaT.Rabi
Prof.ª Me. Larissa Rabi
@JessicaJulioti
@EquipeMySete

1 2

Relembrando... Relembrando...
Consequências desejáveis da Imunidade:
Estuda os mecanismos pelos quais o organismo responde a  Resistência natural a infecção
antígeno(s), reconhece a si e o que é estranho a si (Dic Aurélio).  Resistencia adquirida a infecção

Consequências indesejáveis da Imunidade:

 Autoimunidade (lúpus)
Distinguir o próprio (“self ”) do alheio (“non- self ”).
 Hipersensibilidade (reações alérgicas)
 Rejeição (transplantes)

3 4

Características da R.I.
Inata:
 Abrangente ( fagócitos)
 Não requer contato prévio com agente infeccioso
 Não gera memória imunológica

Adaptativa:
 Altamente específica e requer contato prévio com
um agente infeccioso para iniciar
 Confere memória protetora contra o mesmo agente

5 6

1
 20/09/2020

7 8

Imunidade Inata Imunidade Adaptativa

Lisozima Anticorpos
Complemento Perforinas
Elementos solúveis Interferons Citocinas
Quimiocinas Quimiocinas

Células NK Linfocitos T
Elementos celulares
Macrófagos Linfocitos B

9 10

Tipos de R.I. adaptativa

Imunidade Humoral
 Anticorpos
 Mecanismo fundamental para microrganismos
extracelulares

Imunidade Celular
 Linfócitos T
 Mecanismo fundamental para microrganismos
intracelulares

11 12

2
 20/09/2020

Fases da R.I. adaptativa

13 14

Inata x Adaptativa Barreiras

Imunidade Inata Imunidade Adaptativa

 Barreiras Físicas
 Anticorpos
Secreções Enzimas
 Imunidade Celular
 Sistema Complemento
Células Citotóxicas
 Células Fagocíticas

15 16

Células da Imunidade Inata Componentes da Imunidade Inata

Componentes Funções principais
Barreiras
Camada Epitélial Previne a entrada de micróbios
Defensinas Morte de micróbios
Linfócitos Morte de micróbios
intraepiteliais
Neutrófilo Basófilo Eosinófilo Células efetoras circulantes
Neutrófilos Fagocitose precoce e morte dos micróbios
Eficiente fagocitose e morte dos micróbios;
Macrófagos secreção de citocinas que estimulam a
inflamação
Células NK Lise das células infectadas; ativação de
macrófagos
Célula NK Monócito

17 18

3
 20/09/2020

Inata x Adaptativa Revisão Histológica

Propriedade Imunidade Inata Imunidade Adaptativa Colo Uterino
Especificidade Estruturas compartilhadas Detalhes estruturais (antígenos);
(“padrões moleculares”) agentes não microbianos
Rearranjados durante o O conteúdo desse curso foi oferecido
Receptores Codificados na linhagem desenvolvimento (recombinação
germinative pelo Centro Educacional Sete de
somática)
Setembro em parceria com a Professora
Clonal; clones de células T e B com
Distribuição de especificidades distintas Mestre Larissa Rabi (@larissat.rabi).
receptores Não clonal
por expressarem diferentes
receptores
SIM; porém pode ser
Discriminação SIM imperfeita, dando origem a
self/non-self
autoimunidade

19 20

4
 20/09/2020

Cronograma

 Aula 01: Fundamentos de Imunologia

Imunologia
 Aula 02: Tipos de respostas imunológicas
Aula 03: Imunologia Tumoral  Aula 03: Imunologia Tumoral
 Aula 04: Migração celular e formação de metástases
 Aula 05: Perguntas e Respostas
@LarissaT.Rabi
Prof.ª Me. Larissa Rabi
@JessicaJulioti
@EquipeMySete

1 2

Tumores Tumores
Células normais Células tumorais
Células
tumorais Benignos
Células normais Células tumorais

Células bem diferenciadas,

ausência de capacidade
infiltrativa, normalmente bem
delimitados.
Proliferação Diferenciação Sobrevivência

ROITT, Ivan M. et al, 2013 ROITT, Ivan M. et al, 2013

3 4

Tumores

Células Malignos
tumorais

Células anaplásicas, presença de

capacidade infiltrativa,
possibilidade de formação de
tumores secundários.

ROITT, Ivan M. et al, 2013

5 6

1
 20/09/2020

The hallmarks of cancer The hallmarks of cancer

Autossuficiência em
fatores de
crescimento

Insensibilidade aos
Evasão à apoptose inibidores de
crescimento

Capacidade de invasão
Angiogênese sustentada
e criar metástases
Os Hallmarks of Cancer definem seis capacidades biológicas
adquiridas durante as várias etapas do desenvolvimento de tumores
humanos. Imortalidade

7 8

The hallmarks of cancer

Atualização em 2011

9 10

The hallmarks of cancer

11 12

2
 20/09/2020

Fatores de risco Mutações

FATORES INTERNOS FATORES EXTERNOS

Células Germinativas
Gênero Tabagismo Medicamentos

Histórico Familiar Alcoolismo Fatores Ocupacionais Células Somáticas

Idade Hábitos Alimentares Radiação

INCA, 2017

13 14

Progressão ao câncer Sistema Imunológico

RESPOSTA IMUNE INATA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
EVENTOS
MUTAGÊNICOS

Mutações Randômicas

Rearranjos Genéticos

Mutações Induzidas
(Agentes Físicos,
Químicos ou Virais)

ROITT, Ivan M. et al, 2013 ROITT, Ivan M. et al, 2013

15 16

Ciclo da imunidade tumoral Tráfego de células T

Ciclo da imunidade tumoral Tráfego de células T
até o tumor até o tumor

“Priming” e ativação “Priming” e ativação

de células T e APCs de células T e APCs
Infiltrado de Infiltrado de
células T no tumor células T no tumor

Os ANTÍGENOS
TUMORAIS são
Apresentação de Reconhecimento Apresentação de Reconhecimento
antígenos tumorais de células tumorais antígenos tumorais liberados no de células tumorais
por células T por células T
microambiente
Morte das células Morte das células
Liberação de tumorais Liberação
‘’ de tumorais
Antígenos Tumorais Antígenos Tumorais

Chen, D.S. and Mellman, I., 2013 Chen, D.S. and Mellman, I., 2013

17 18

3
 20/09/2020

Antígenos Tumorais Antígenos Tumorais

Antígenos de Alta Antígenos de Baixa Antígenos de Alta Mutação genética desencadeia a

Especificidade Especificidade Especificidade produção de novo peptídeo.

Antígenos de
Genes Mutados
Diferenciação
Genes Mutados Cerca de 50% dos casos

Antígenos de
Genes Germinativos Genes Germinativos Singulares em relação ao tipo de
Superexpressão
tumor e ao indivíduo

ROITT, Ivan M. et al, 2013 ROITT, Ivan M. et al, 2013

19 20

Antígenos Tumorais Antígenos Tumorais

Antígenos de Alta Proteínas exclusivas de células Antígenos de Baixa

Especificidade germinativas Especificidade
Expressos em células normais e em
Ausência de MHC portanto sem células tumorais Antígenos de
Genes Mutados
Diferenciação
reconhecimento do sistema imune
Promovem resposta espontânea Antígenos de
Genes Germinativos
Superexpressão
Expressos de maneira uniforme

ROITT, Ivan M. et al, 2013 ROITT, Ivan M. et al, 2013

21 22

Antígenos Tumorais Antígenos Tumorais

Antígenos de Baixa
Especificidade
Antígenos próprios superexpressos
Antígenos de
Diferenciação
Ultrapassa o limiar antigênico
desencadeando resposta Antígenos de
imunólógica Superexpressão

ROITT, Ivan M. et al, 2013 KINDT, TJ et al, 2007

23 24

4
 20/09/2020

Antígenos Tumorais Antígenos Tumorais

Antígenos Específicos Antígenos Associados

de Tumores aos Tumores

Apenas em células Mais comuns

neoplásicas

Podem resultar de Padrões únicos de

mutações no DNA expressão proteica

KINDT, TJ et al, 2007

KINDT, TJ et al, 2007

25 26

Ciclo da imunidade tumoral Tráfego de células T

Ciclo da imunidade tumoral Tráfego de células T
até o tumor até o tumor

“Priming” e ativação “Priming” e ativação

de células T e APCs
‘’
de células T e APCs
Infiltrado de Apresentação de Infiltrado de
células T no tumor células T no tumor
antígenos e ATIVAÇÃO
APRESENTAÇÃO e dos LINFÓCITOS T
PROCESSAMENTO
de antígenos pelas células
APCs
Apresentação
‘’ de Reconhecimento Apresentação de Reconhecimento
antígenos tumorais de células tumorais antígenos tumorais de células tumorais
por células T por células T

Morte das células Morte das células

Liberação de tumorais Liberação de tumorais
Antígenos Tumorais Antígenos Tumorais

Chen, D.S. and Mellman, I., 2013 Chen, D.S. and Mellman, I., 2013

27 28

Ciclo da imunidade tumoral Tráfego de células T

Ciclo da imunidade tumoral Tráfego de células T
até ‘’
o tumor até o tumor

As células T
“Priming” e ativação “Priming” e ativação
de células T e APCs
ATIVADAS de células T e APCs
caminham até o
Infiltrado de Infiltrado de
‘’
SÍTIO TUMORAL
células T no tumor células T no tumor
As células T
INFILTRAM o
sítio tumoral

Apresentação de Reconhecimento Apresentação de Reconhecimento

antígenos tumorais de células tumorais antígenos tumorais de células tumorais
por células T por células T

Morte das células Morte das células

Liberação de tumorais Liberação de tumorais
Antígenos Tumorais Antígenos Tumorais

Chen, D.S. and Mellman, I., 2013 Chen, D.S. and Mellman, I., 2013

29 30

5
 20/09/2020

Ciclo da imunidade tumoral Tráfego de células T

Ciclo da imunidade tumoral Tráfego de células T
até o tumor até o tumor

“Priming” e ativação “Priming” e ativação

de células T e APCs de células T e APCs
Infiltrado de Infiltrado de
células T no tumor células T no tumor

RECONHECIMENTO
dos antígenos tumorais no
microambiente
Apresentação de Reconhecimento Apresentação de
MORTE CELULAR
Reconhecimento
antígenos tumorais de células‘’ tumorais antígenos tumorais mediada por
de células tumorais
por células T por células T
CÉLULAS T
Morte das células Morte das
‘’ células
Liberação de tumorais Liberação de tumorais
Antígenos Tumorais Antígenos Tumorais

Chen, D.S. and Mellman, I., 2013 Chen, D.S. and Mellman, I., 2013

31 32

Teoria da vigilância imunológica Teoria da vigilância imunológica

VIGILÂNCIA VIGILÂNCIA
Tentativa de reconhecimento e
IMUNOLÓGICA IMUNOLÓGICA eliminação das células tumorais
Células com potencial
neoplásico poderiam ser
Eliminação Eliminação
identificadas e eliminadas
pelo sistema imune.
Equilíbrio Equilíbrio

Escape Escape

MURPHY, K; WEAVER, C; 2016 MURPHY, K; WEAVER, C; 2016

33 34

Teoria da vigilância imunológica Teoria da vigilância imunológica

VIGILÂNCIA Mecanismo de supressão VIGILÂNCIA
Variantes tumorais mais resistentes à
IMUNOLÓGICA IMUNOLÓGICA
tumoral ação das células imunes se desenvolvem
• Imunidade Inata
Eliminação Eliminação
Neutrófilos, Macrófagos e NK
Secreção e citocinas pró-infamatórias
Equilíbrio Equilíbrio
• Imunidade Adaptativa
Linfócitos T e B
Escape Escape

MURPHY, K; WEAVER, C; 2016 MURPHY, K; WEAVER, C; 2016

35 36

6
 20/09/2020

Teoria da vigilância imunológica Teoria da vigilância imunológica

VIGILÂNCIA VIGILÂNCIA Escape ao mecanismo de morte
IMUNOLÓGICA IMUNOLÓGICA
Fase de Latência Tumoral ou recrutamento de células
reguladoras para proteção
Eliminação Eliminação
• Fase mais longa do processo
• Previne o crescimento exagerado da
Equilíbrio Equilíbrio
neoplasia
Escape Escape

MURPHY, K; WEAVER, C; 2016 MURPHY, K; WEAVER, C; 2016

37 38

Teoria da vigilância imunológica

VIGILÂNCIA
IMUNOLÓGICA
Mecanismo de Escape

• Intrínsecos
Eliminação Diminuição do reconhecimento imune
Aumento da resistência aos efeitos citotóxicos
• Microambiente Imunossupressor
Equilíbrio
Fatores solúveis;
Presença de Treg;
Escape Esgotamento de linfócitos

MURPHY, K; WEAVER, C; 2016

39 40

Revisão Histológica
Colo Uterino
O conteúdo desse curso foi oferecido
pelo Centro Educacional Sete de
Setembro em parceria com a Professora
Mestre Larissa Rabi (@larissat.rabi).

41

7
 20/09/2020

Cronograma

 Aula 01: Fundamentos de Imunologia

Imunologia
 Aula 02: Tipos de respostas imunológicas
Aula 04: Processo de Migração Celular e a  Aula 03: Imunologia Tumoral
Formação de Metástases  Aula 04: Migração celular e formação de metástases
 Aula 05: Perguntas e Respostas
@LarissaT.Rabi
Prof.ª Me. Larissa Rabi
@JessicaJulioti
@EquipeMySete

1 2

Resposta Imunológica Resposta Imunológica

3 4

Processo Migratório Processo Migratório

Locais de
Inflamação

Ley K et al, 2007.

5 6

1
 20/09/2020

Moléculas de Adesão Celular Moléculas de Adesão Celular

Selectinas

Integrinas

Superfamília das
Imunoglobulinas
Proliferação Migração Diferenciação
Caderinas

Wong, CW et al. 2012

Burmester, G et al. 2003

7 8

Processo Migratório
Moléculas de Adesão Celular
Caderinas SF-IG Carboidrato Integrinas

Wong, CW et al. 2012 Homofílica Heterofílica

Burmester, G et al. 2003 Ley K et al, 2007.

9 10

Processo Migratório Selectinas

Adesão inicial Lectina

EGF L-selectina
E-selectina
P-selectina
SCR 1 - 9

Membrana

Domínio Citoplasmático

Ley K et al, 2007.

11 12

2
 20/09/2020

Selectinas PSGL-1
L-selectina

Principal ligante da P-selectina

E-selectina

P-selectina

Intracelular Membrana Extracelular

13 14

Adesão Inicial Processo Migratório

Ativação por
quimiocinas
Rolamento

Células
Leucócitos
Endoteliais

Ley K et al, 2007.

15 16

Quimiocinas Processo Migratório

Angiogênese
Tumoral Ativação por Adesão Estável
quimiocinas
Rolamento

Ley K et al, 2007.

17 18

3
 20/09/2020

Integrinas Ativação das Integrinas

Angiogênese
Tumoral Inativa em sua
forma basal

Wong, CW et al. 2012

19 20

Ativação das Integrinas Imunoglobulinas

Wong, CW et al. 2012

21 22

Imunoglobulinas Processo Migratório

Moléculas de Adesão
Celular

Transmigração

Ley K et al, 2007.

23 24

4
 20/09/2020

Transmigração Caderinas
Formação e manutenção da
integridade dos tecidos

Rompimento
Epitelial
temporário das
interações
Placentária

Neural

Ley K et al, 2007.

25 26

Processo Migratório Processo Migratório

Adesão inicial

Ativação por Adesão Estável

quimiocinas
Rolamento Transmigração
Locais de
Inflamação

Ley K et al, 2007. Ley K et al, 2007.

27 28

Processo Metastático Processo Metastático

29 30

5
 20/09/2020

Processo Migratório Processo Metastático

Adesão inicial

Ativação por Adesão Estável Possível rota para

quimiocinas
Transmigração células metastáticas
Rolamento

Ley K et al, 2007.

31 32

Revisão Histológica
Colo Uterino
O conteúdo desse curso foi oferecido
pelo Centro Educacional Sete de
Setembro em parceria com a Professora
Mestre Larissa Rabi (@larissat.rabi).

33

6
 01/10/2020

Comentários

Imunologia

Aula 05: Perguntas e Respostas

@LarissaT.Rabi
Prof.ª Me. Larissa Rabi
@JessicaJulioti
@EquipeMySete

1 2

3 4

5 6

1
 01/10/2020

7 8

9 10

11 12

2
 01/10/2020

13 14

Revisão Histológica
Colo Uterino

OBRIGADA! O conteúdo desse curso foi oferecido

pelo Centro Educacional Sete de
Setembro em parceria com a Professora
Mestre Larissa Rabi (@larissat.rabi).

15 16