30/01/2024, 18:37 Implicações fisiopatológicas da variabilidade no sangue...

: Clinical Journal of the American Society of Nephrology

Editorial

Implicações fisiopatológicas da variabilidade nos níveis

sanguíneos de tacrolimus em pacientes pediátricos e
adolescentes receptores de transplante renal
Becker-Cohen, Rachel

Informação sobre o autor

Pediatric Nephrology, Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem, Israel, and Hebrew University
School of Medicine, Jerusalem, Israel

Correspondence: Dr. Rachel Becker-Cohen, Pediatric Nephrology, Shaare Zedek Medical Center,
POB 3235, Jerusalem 91031, Israel. Email: rbeckercohen@yahoo.com

CJASN 17(8):p 1105-1106, agosto de 2022. | DOI: 10.2215/CJN.06640622

Livre

Métricas

Melhorar a sobrevivência do enxerto renal a longo prazo tem sido o foco de muitos estudos nos
últimos anos. A lesão do enxerto imunomediada devido à imunossupressão insuficiente é um dos
principais contribuintes para a perda do enxerto e está frequentemente associada à formação de
novos anticorpos HLA específicos do doador (DSAs). As baixas concentrações de medicamentos
imunossupressores e as flutuações nos níveis podem ser devidas a vários fatores, incluindo
polimorfismos genéticos que afetam a absorção e o metabolismo dos medicamentos, problemas de
alimentação, má absorção intestinal e interação com alimentos ou outros medicamentos. O desafio
da não adesão em receptores de transplantes, em particular na faixa etária adolescente, é bem
conhecido pelos nefrologistas pediátricos e outros médicos que cuidam desses pacientes, e é
provavelmente a causa mais frequente de imunossupressão inadequada ( 1 ).

Nesta edição do CJASN , Piburn et al. ( 2 ) caracterizar o padrão basal da variabilidade intrapaciente
do tacrolimus em pacientes pediátricos receptores de transplante renal e, em seguida, examinar sua
relação com os resultados do enxerto. Este estudo retrospectivo incluiu todos os transplantes
pediátricos apenas de rim realizados em um único centro entre 2004 e 2018. Todos os níveis de
tacrolimus disponíveis medidos foram coletados do prontuário eletrônico e a variabilidade
intrapaciente foi calculada a partir dos níveis obtidos durante o período de 6 meses antes de cada
nível. Um subconjunto de pacientes transplantados após 2010 teve monitoramento de rotina de
DSAs de novo realizado como parte da triagem de vigilância, bem como quando clinicamente
indicado. Os autores descobriram que o coeficiente de variação médio do tacrolimus (refletindo as
flutuações nas concentrações do medicamento) foi elevado durante os primeiros meses após o
transplante, como esperado, provavelmente devido a alterações frequentes nos níveis mínimos alvo
e na dosagem, bem como às interações medicamentosas. O coeficiente de variação estabilizou-se aos
10 meses após o transplante, com valor mediano de 30% (intervalo interquartil, 21%–41%). Trinta
e um receptores de 220 na coorte de resultados (14%) desenvolveram DSAs de novo com ligação a
C1q > 10 meses após o transplante. Um coeficiente de variação do tacrolimus significativamente
maior foi encontrado nesses pacientes em comparação com aqueles que não desenvolveram
anticorpos (38% versus 28%). O risco de formação de DSAs de novo foi maior em pacientes com
coeficiente de variação de tacrolimus acima de 30%, e a associação foi mais forte no quartil superior
(variabilidade intrapaciente >41%) tanto para DSAs de novo de ligação ao C1q quanto para anti-
HLA anticorpos de classe 2.

Um dos pontos fortes do estudo, que examina dados de 426 pacientes, é o grande número de níveis
de tacrolimus analisados ​– mais de 31 mil no total e uma mediana de 64 níveis por paciente. Foi
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observada maior variabilidade nos pacientes mais jovens, atribuída à intolerância alimentar e
infecções virais frequentes, mas surpreendentemente, não foi demonstrada nos adolescentes, que
são conhecidos por serem propensos à não adesão. O estudo tem limitações, que os autores listam na
seção de discussão, incluindo a natureza retrospectiva e o cenário do “mundo real” do estudo. Os
níveis de tacrolimus foram medidos em diferentes laboratórios por vários métodos, e faltam
informações sobre o momento real dos níveis mínimos, a frequência dos testes e os medicamentos
concomitantes. Por outro lado, estas limitações são provavelmente mais propensas a inclinar-se
para a hipótese nula, e a ligação demonstrada entre a variabilidade intrapaciente do tacrolimus e a
formação de novo DSA parece, portanto, ser robusta. Os dados do mundo real refletem a prática
clínica, complementam as evidências obtidas em ensaios clínicos de alta qualidade e podem ser de
particular interesse ao examinar os efeitos da não adesão do paciente.

O tacrolimus é parte integrante da imunossupressão crônica no transplante de órgãos sólidos e

tornou-se quase universal no tratamento de pacientes pediátricos e adolescentes receptores de
transplante renal. Estudos anteriores tentaram desvendar o efeito da exposição ao tacrolimus e os
resultados do enxerto: se a baixa exposição (níveis persistentemente baixos do medicamento) ou a
variabilidade intrapaciente (flutuações nos níveis do medicamento) está associada à produção de
anticorpos, episódios de rejeição aguda, menor função do enxerto e enxerto. falha. Num estudo com
803 adultos receptores de enxerto renal, o elevado coeficiente de variação do tacrolimus foi
associado a um maior risco de perda do enxerto em pacientes expostos a baixos níveis do
medicamento, mas não naqueles não expostos a baixos níveis de tacrolimus ( 3 ). Foi demonstrado
que a manutenção de níveis elevados de tacrolimus reduz a formação de DSAs de novo em pacientes
com incompatibilidade molecular HLA classe 2 ( 4 ). Um grande estudo pediátrico mostrou que tanto
a baixa exposição ao tacrolimus quanto a alta variabilidade intrapaciente estão associadas à perda do
enxerto ( 5 ). A ligação entre a variabilidade intrapaciente do tacrolimus e a formação de novo DSA
em pacientes pediátricos receptores de transplante renal foi relatada anteriormente em estudos
menores, e este estudo apoia esta observação ( 6 ). Os DSAs de novo com ligação ao C1q estão
associados à rejeição aguda comprovada por biópsia e à perda do enxerto em comparação com os
DSAs negativos para C1q no transplante renal pediátrico, ressaltando a importância desses
anticorpos para os resultados do enxerto ( 7 ).

Permanecem dúvidas sobre o efeito de outros agentes imunossupressores e combinações de

medicamentos no desenvolvimento de DSAs de novo , rejeição aguda e perda de enxerto. O
monitoramento terapêutico do ácido micofenólico (MPA), o metabólito ativo do micofenolato mofetil,
não é realizado na maioria dos centros. Num estudo pediátrico, a variabilidade intrapaciente do MPA
foi superior à do tacrolimus ( 8 ). No entanto, os dados são mistos quanto ao efeito dos níveis de
MPA e da variabilidade intrapaciente na formação de DSA e linfócitos T reativos ao doador ( 9 ). O
estudo de Piburn et al. ( 2 ) não estava equipado para avaliar se os corticosteróides modificavam o
efeito do tacrolimus na formação de novo DSA, uma vez que apenas pacientes com alto risco
imunológico receberam prescrição de prednisona ( 2 ).

Uma abordagem de equipe multidisciplinar para o cuidado de longo prazo de pacientes pediátricos,
adolescentes e adultos jovens receptores de transplante renal deve incluir avaliações repetidas dos
impedimentos à adesão à imunossupressão. Estes podem ser uma combinação de questões de
seguro médico, fatores socioeconômicos, efeitos colaterais de medicamentos, problemas de
agendamento e questões comportamentais. As intervenções destinadas a reduzir estas barreiras
diminuem o risco de rejeição aguda nesta população ( 10 ). Foi demonstrado que a conversão para
uma formulação de tacrolimus de liberação prolongada uma vez ao dia reduz a variação
intrapaciente do tacrolimus em adolescentes e adultos jovens, mas são necessários mais estudos
para determinar os efeitos nos resultados do enxerto nesta faixa etária ( 11 ). As formulações de
liberação prolongada ainda não foram aprovadas para pacientes com menos de 18 anos. A educação
do paciente sobre as interações medicamentosas e alimentares e os cuidados durante a doença
diarreica também é importante para manter um baixo coeficiente de variação do tacrolimus e,
consequentemente, uma imunossupressão estável. Além do monitoramento do nível e da
variabilidade do medicamento imunossupressor, permanece o efeito biológico do tratamento, que

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pode diferir significativamente entre os indivíduos. Quantificar o grau de supressão da resposta

imune no transplante de órgãos permanece indefinido e é o foco de muitos estudos.

A avaliação clínica da adesão à medicação deve ser parte integrante de todas as consultas clínicas de
rotina de pacientes pediátricos e adolescentes receptores de transplante renal. A incorporação do
coeficiente de variação intrapaciente do tacrolimus como parâmetro no prontuário eletrônico do
paciente, facilmente acessível ao médico durante as consultas do paciente, poderia agregar uma
ferramenta valiosa ao manejo do paciente. A detecção precoce de imunossupressão insuficiente e a
intervenção oportuna poderiam prevenir a formação de DSAs de novo e resultados adversos do
enxerto.

Divulgações
O autor não tem nada a revelar.

Financiamento
Nenhum.

Publicado on-line antes da impressão. Data de publicação disponível em www.cjasn.org .

Consulte o artigo relacionado, “Padrões na variabilidade do tacrolimus e associação com a formação

de anticorpos específicos do doador De Novo em receptores de transplante renal pediátrico”, nas
páginas .

Agradecimentos
O conteúdo deste artigo reflete a experiência pessoal e as opiniões do(s) autor(es) e não deve ser
considerado conselho ou recomendação médica. O conteúdo não reflete os pontos de vista ou
opiniões da Sociedade Americana de Nefrologia (ASN) ou CJASN . A responsabilidade pelas
informações e opiniões aqui expressas é inteiramente do(s) autor(es). O autor gostaria de agradecer
ao Prof. Yaacov Frishberg e ao Dr. Efrat Ben-Shalom por seus comentários críticos.

Contribuições do autor

R. Becker-Cohen conceituou o artigo, foi responsável pela curadoria dos dados, escreveu o rascunho
original e revisou e editou o manuscrito.

Referências
1. Feinstein S, Keich R, Becker-Cohen R, Rinat C, Schwartz SB, Frishberg Y: A não adesão entre
adolescentes receptores de transplante renal é inevitável? Pediatria 115: 969–973, 2005

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2. Piburn KH, Sigurjonsdottir VK, Indridason OS, Maestretti L, Patton MV, McGrath A, Palsson R,
Gallo A, Chaudhuri A, Grimm PC: Padrões na variabilidade do tacrolimus e associação com a
formação de novo de anticorpos específicos do doador em transplante renal pediátrico destinatários.
Clin J Am Soc Nephrol 17: 1194–1203, 2022

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