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611493JADXXX10.1177/1087054715611493Journal of Attention DisordersErtürk et al.


artigo-pesquisa 2016

Artigo

Jornal de Distúrbios de Atenção

Associação de TDAH e doença 1–6


© O(s) Autor(es) 2016
Reimpressões e permissões:
celíaca: qual é a evidência? Uma sagepub.com/journalsPermissions.nav
DOI: 10.1177/1087054715611493

revisão sistemática da literatura jad.sagepub.com

Emine Ertürk1, Sara Wouters1, Lindita Imeraj1 e Annik Lampo1

Abstrato
Objetivo: Este artigo tenta responder a questão se há ou não evidência de uma relação entre doença celíaca (DC) e TDAH. Uma revisão
da literatura atual sobre este tema é fornecida. Método: PUBMED/MEDLINE, Web of Science e Google acadêmico foram pesquisados para
incluir todos os ensaios publicados sobre TDAH e DC (sem limitação de data, tanto ensaios não controlados quanto controlados). Além
disso, a lista de referências dos estudos incluídos foi examinada para encontrar outros artigos relevantes. Resultados: Oito estudos relatam
uma possível associação entre DC e TDAH; no entanto, os resultados são inconsistentes. Apenas três dos oito estudos relatam uma
correlação positiva entre TDAH e DC. Conclusão: Até o momento, não há evidências conclusivas de relação entre TDAH e DC. Portanto,
não é aconselhável realizar triagem rotineira de DC ao avaliar o TDAH (e vice-versa) ou implementar dieta sem glúten como tratamento
padrão no TDAH. (J. de Att. Dis. XXXX; XX(X) XX-XX)

Palavras-chave
TDAH/TDAH, problemas associados ao TDAH, TDAH, doença celíaca

Introdução et al., 2004). Embora atualmente não esteja incluído nas diretrizes
de gerenciamento de TDAH (diretrizes NICE, 2008), uma revisão
TDAH recente de Sonuga-Barke et al. (2013) sugeriram que intervenções
O TDAH é um transtorno do neurodesenvolvimento que afeta 5% dietéticas, ou seja, suplementação de ácidos graxos livres e
das crianças em idade escolar e persiste na adolescência e na exclusão de corantes artificiais de alimentos, podem ter efeitos
idade adulta na maioria dos casos (Polanczyk, de Lima, Horta, benéficos nos sintomas de TDAH.
Biederman, & Rohde, 2007; Spencer, Biederman, & Mick, 2007). O
TDAH é caracterizado por níveis inadequados de desatenção e Doença Celíaca (DC)
hiperatividade/impulsividade que prejudicam significativamente o
A DC é uma doença autoimune do intestino delgado que afeta
funcionamento diário em vários ambientes (por exemplo, em casa,
educação ou trabalho; American Psychiatric Association, 2013) e aproximadamente 1% da população geral (Gujral, Freeman, &
pode aumentar o risco de outros transtornos psiquiátricos, como Thomson, 2012). É desencadeada pela ingestão de glúten em
transtorno de oposição desafiador e de conduta, transtornos de indivíduos geneticamente predispostos, expressando principalmente
ansiedade e humor, transtornos de aprendizagem, transtornos do variações do gene HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 do complexo de
sono e transtorno de abuso de substâncias (Cortese, 2012). A histocompatibilidade principal (MHC) classe II (Sapone et al., 2012).
heterogeneidade do transtorno sugere o envolvimento de múltiplos Uma biópsia do intestino delgado em combinação com uma
fatores etiológicos que atuam em conjunto para aumentar a sorologia positiva é atualmente o padrão-ouro para o diagnóstico
suscetibilidade (Spencer et al., 2007). Com base no conhecimento de DC. Os testes sorológicos são desenvolvidos para detectar a
atual, uma ampla gama de genes, que têm efeitos individuais presença de anticorpos antigliadina (AGA), anticorpo endomisial
pequenos, mas significativos, pode ser modulada por fatores (EMA) e anticorpos de transglutaminase tecidual (tTGA). Entre
ambientais (por exemplo, baixo peso ao nascer/prematuridade e estes, o tTGA é considerado
exposição ao tabagismo materno no útero; Cortese, Angriman,
1

Lecendreux e Konofal , 2012). Universitair Ziekenhuis Bruxelas, Bélgica


No TDAH, recomenda-se uma abordagem de tratamento Autor correspondente:
multimodal, incluindo tanto o psicológico (por exemplo, treinamento Emine Ertürk, dikke beuklaan, 32, Jette, 1090, Bélgica.
de pais/professores) quanto o tratamento psicofarmacológico (Taylor E-mail: erturk.enime@gmail.com

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o teste mais eficiente devido à sua alta sensibilidade e especificidade, selecionados para encontrar outros artigos relevantes. Apenas artigos
e mais custo-efetividade do que os outros anticorpos (Bai et al., 2013). escritos em inglês foram considerados. A busca foi finalizada em 1º
de maio de 2015.
Uma dieta estritamente sem glúten ao longo da vida (GFD) é o
único tratamento definitivo até agora (AGA Institute Medical Position
Uma ligação entre TDAH e CD?
Statement on the Diagnosis and Management of Celiac Disease,
2006). Não tratada, a DC tem uma ampla gama de apresentações Oito estudos discutiram uma possível associação entre DC e TDAH
clínicas. O “tipo clássico de DC” apresenta-se principalmente com (ver Tabela 1).
sintomas gastrointestinais, como dor abdominal, distensão, diarreia Uma comparação entre esses estudos é difícil devido a diferenças
crônica ou déficit de crescimento. O “tipo DC não clássico” é metodológicas no desenho do estudo, categorias de idade (crianças
caracterizado por menos ou nenhum sintoma gastrintestinal e vs. grupos mistos crianças e adultos), resultados estudados (TDAH
apresenta manifestações extra-intestinais, como envolvimento vs. TDAH e dificuldades de aprendizagem [LD] vs.
neurológico, dermatológico, hematológico, endocrinológico, reprodutivo, Sintomatologia de TDAH, anticorpos celíacos vs. DC comprovada por
renal, psiquiátrico, esquelético e hepático (Celiloÿlu, Karabiber , & biópsia), critérios de inclusão (DC no diagnóstico vs. DC em GFD) e
Selimoglu, 2011). métodos de avaliação de TDAH ou sintomatologia de TDAH (ver
O “tipo de DC assintomática ou silenciosa” pode apresentar-se sem Tabela 1). Em suma, os resultados são inconsistentes.
sintomas clínicos e apenas com sorologia positiva (Bai et al., 2013).

TDAH como uma possível manifestação de início da DC

Apenas um estudo considerou o TDAH como uma possível


Sintomas neuropsiquiátricos na DC
manifestação inicial da DC. No entanto, nenhuma melhora foi
Pesquisas sobre sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com DC observada após o início do tratamento com GFD (Diaconu, Burlea,
relatam diferenças relacionadas à idade. Em pacientes adultos com Grigore, Anton, & Trandafir, 2013).
DC, foram relatados ataxia, epilepsia, neuropatia periférica, miopatias
inflamatórias, mielopatias, cefaléia, encefalopatia por glúten,
Sintomas de TDAH/ TDAH em pacientes com DC
anormalidades da substância branca, transtornos de ansiedade,
transtornos depressivos e de humor, TDAH, transtornos do espectro Cinco estudos rastrearam sintomas de TDAH/TDAH em pacientes
do autismo e esquizofrenia (Jackson , Eaton, Cascella, Fasano, & com DC. No estudo de Zelnik et al. (2004), pacientes com DC
Kelly, 2012). Em crianças com DC, no entanto, o risco de desenvolver apresentaram maior prevalência de TDAH e TA (20,7%) em
distúrbios neuropsiquiátricos é de apenas 2,6% (comparado com 26% comparação com os participantes controle (10,5%). Também
em adultos; Ruggieri et al., 2008). Essa discrepância pode ser devido Niederhofer e Pittschieler (2006) relataram que os sintomas de TDAH
à menor duração da doença em crianças, eliminação precoce do são marcadamente super-representados entre pacientes não tratados
glúten da dieta, adesão mais rigorosa a uma dieta ou uma com DC (medido no momento do diagnóstico), mas que esses
suscetibilidade diferente a distúrbios imunomediados (Lionetti et al., sintomas melhoraram significativamente após 6 meses de DSG (ou
2010; Ruggieri et al., 2008). . Em adolescentes com DC, foi relatado seja, mais atenção aos detalhes, conclusão de tarefas, concentração ,
aumento da prevalência de transtorno depressivo maior e transtorno capacidade de permanecer sentado, menos distração e inquietação
de comportamento disruptivo, particularmente na fase anterior ao das mãos, menos ruído e desabafo). Em contraste, Ruggieri et al.
tratamento dietético. É possível que, em alguns desses pacientes, os (2008) não encontraram TA nem TDAH em um grande grupo de
sintomas psiquiátricos sejam resultado de DC não tratada, que é crianças com DC. Além disso, Pynnönen et al. (2004) não encontraram
aliviada após o tratamento com GFD (Pynnönen et al., 2004). Em diferenças significativas entre pacientes com DC e controles em
crianças com autismo, um efeito tão benéfico da GFD e dietas sem relação à prevalência ao longo da vida de diagnóstico de TDAH (com
caseína na atenção, concentração e hiperatividade já foi relatado (para base na entrevista K-SADS-PL), disfasia ou distúrbios de aprendizagem
uma revisão, ver Whiteley et al., 2012). (com base em registros de casos e entrevista clínica). Dazy,
Rubenstein, Holevinski e Kao (2013) também não foram capazes de
detectar diferenças na prevalência de TDAH ou sintomas semelhantes
Até o momento, a ligação entre TDAH e DC não é clara. este a TDAH entre crianças com DC e participantes de controle.
artigo tem como objetivo revisar a literatura atual sobre o tema.

Estratégias de pesquisa DC em pacientes com TDAH

PUBMED/MEDLINE, Web of Science e Google acadêmico foram Três estudos rastrearam DC em pacientes com TDAH. Os resultados
pesquisados para incluir todos os ensaios publicados sobre TDAH e também são inconsistentes. Enquanto Lahat, Broide, Leshem, Evans
DC (sem limitação de data, tanto ensaios não controlados quanto e Scapa (2000) não conseguiram identificar anticorpos celíacos (IgA
controlados). Além disso, a lista de referência dos estudos incluídos foi AGA e EMA) em crianças com TDAH, Niederhofer

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3
Observação.
DC
=
doença
celíaca;
O
=observacional;
CS
=
transversal;
M
=
idade
principal;
AGA
=
anticorpos
antigliadina;
EMA
=
anticorpo
endomísio;
C
=
comparativo;
GFD
=dieta
sem
glúten;
LD
=
dificuldades
de
aprendizagem;
K-
SADS-
PL
=Kiddie-
Sads-
Presente
e
Versão
Vitalícia;
CID9
=
Classificação
Internacional
de
Doenças,

Revisão. Dazy,
Rubenstein, Güngör,
Celiloglu,
Ozcan, Niederhofer
(2011) Ruggieri
et
ai.
(2008) Niederhofer
e
Pittschieler Pynnönen
et
ai.
(2004) Zelnik,
Pacht,
Obeid
e Lahat,
Broide,
Leshem, Fonte Tabela
1.
Resumo
dos
Estudos
que
Avaliam
a
Associação
de
DC
e
Sintomatologia
de
TDAH/
TDAH.
Holevinski
e
Kao
(2013) Raif
e
Selimoglu
(2013) (2006) Lerner
(2004) Evans
e
Scapa
(2000)
C,
O,
caso C,
O,
caso O,
coorte C,
O,
coorte O,
coorte C,
O,
coorte C,
O,
caso O,
CS
ao
controle ao
controle prospectivo retrospectivo retrospectivo ao
controle
Design
de
estudo
Número
de
participantes
281 362 835 132 111
67 29 39
comparação
de
indivíduos
Número
de
301 390 300 9
meses-17
(M
=
-3-57
(M
=
19,3
-7-42
211
29 34
Não
especificado
adulto 5-15 (M
=
11,4
anos) M
=
20,1
±
8,9
6-13
(M
=
8,6
12–
17
e
crianças 7,8
anos) anos) anos anos)
Era
CD
sobre
GFD
Prevalência
de TDAH TDAH CD
em CD
em CD
em
GFD
Prevalência
de
TDAH
K-
SADS-
PL CD
em
GFD
Prevalência
de
TDAH TDAH
diagnóstico diagnóstico
Inclusão
critério
Prevalência
de
CD
tTg
IgA
etTg
IgG Prevalência
de
doença
celíaca Prevalência
de
TDAH Prevalência
de
TDAH Prevalência
de
doença
celíaca
Medidas
de
resultado
ou
sintomatologiaTDAH anticorpos em
crianças
com
CD sintomatologia e
LD anticorpos
CID9 Biópsia AGA
e
EMA Não
especificado Escala
de
Connor questionário AGA
EMA
Hiperesquema entrevista sobre
a
presença
de
TDAH
ou
LD
Método
Não Não Sim Não Sim Não Sim Não Associação
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4 Jornal de Distúrbios de Atenção

(2011) foi capaz de detectar anticorpos celíacos (AGA e EMA) em Mecanismos Possíveis
15% dos casos em um grupo misto de crianças e adultos com
Possíveis mecanismos que sustentam a relação entre problemas de
TDAH. Após o início de uma DSG com duração de pelo menos 6
atenção/aprendizagem e DC apontam para efeitos cumulativos de
meses, uma melhora significativa no comportamento e funcionamento
múltiplos efeitos, incluindo fatores nutricionais e imunológicos/
foi observada neste grupo em comparação com o período imediato
inflamatórios. No entanto, fatores mais indiretos, relacionados a
antes do diagnóstico. Este estudo, no entanto, não incluiu um grupo
efeitos inespecíficos da doença crônica, não podem ser descartados
controle e não utilizou biópsia para confirmar o diagnóstico.
(Zelnik et al., 2004). Com relação aos fatores nutricionais, deficiências
Pesquisas mais recentes de Güngör, Celiloÿlu, Ozcan, Raif e
de micronutrientes e anemia são frequentemente observadas em
Selimoÿlu (2013) não mostraram diferenças na prevalência de DC
pacientes com DC não tratados (Kupper, 2005; Wierdsma, van
em pacientes com e sem TDAH.
Bokhorst-de van der Schueren, Berkenpas, Mulder e van Bodegraven,
2013).
Limitações Esses fatores também podem desempenhar um papel na causa do
comportamento semelhante ao TDAH. No entanto, ao estudar
Estudos que analisam uma associação entre DC e TDAH são
deficiências de ferro e zinco em pacientes com TDAH, os resultados
inconsistentes. Apenas três dos oito estudos relataram uma
permaneceram inconclusivos e necessitaram de maior elaboração
correlação positiva entre TDAH e DC: dois estudos encontraram
(para uma revisão, ver Millichap & Yee, 2012). Há evidências
uma prevalência geral mais alta de TDAH em pacientes com DC
emergentes de que mecanismos imunológicos podem contribuir
(Niederhofer & Pittschieler, 2006; Zelnik et al., 2004), e um estudo
para o desenvolvimento e manifestação do TDAH (Verlaet, Noriega,
relatou uma super-representação de DC em pacientes com TDAH
Hermans e Savelkoul, 2014). A DC pode induzir uma desregulação
(Niederhofer, 2011). No entanto, esses estudos apresentam
imunológica no intestino, levando à inflamação crônica, que por sua
limitações metodológicas. O primeiro estudo de Niederhofer
vez pode ser a causa do desenvolvimento de sintomas semelhantes
(Niederhofer & Pittschieler, 2006) relatou sintomas de TDAH em vez
ao TDAH (Esparham, Evans, Wagner, & Drisko, 2014).
de incluir um diagnóstico formal de TDAH. No outro estudo
Estudos em nível cerebral apontam para a possível implicação
(Niederhofer, 2011), apenas a sorologia de anticorpos DC foi utilizada
da disfunção serotoninérgica no desenvolvimento de distúrbios
para o diagnóstico de DC, sem biópsia confirmatória. Em ambos os
neuropsiquiátricos na DC. Mais especificamente, esses estudos
estudos, não houve grupo controle (Niederhofer, 2011). O estudo de
referem-se a uma disponibilidade prejudicada de triptofano e
Zelnik et al. (2004) rastreou TDAH e LD combinados em pacientes
concentrações diminuídas de metabólitos de serotonina e dopamina
com DC, sem fazer distinção entre a presença de TDAH versus
(Hernanz & Polanco, 1991; Jackson et al., 2012; Pynnönen et al.,
distúrbios de aprendizagem em pacientes com DC.
2005). Estudos de neuroimagem mostram déficits cerebrais
estruturais e funcionais em pacientes adultos com DC. Os déficits
estruturais incluem diminuição bilateral da substância cinzenta
Discussão cortical e volumes dos núcleos caudados (Bilgic et al., 2013),
diminuição bilateral da substância cinzenta cerebelar e menor
Comportamento semelhante ao TDAH e DC
volume em várias regiões corticais (Currie et al., 2012). Os déficits
Com base nesta revisão, não há evidências conclusivas de uma funcionais incluem uma hipoperfusão de regiões cerebrais,
relação entre TDAH e DC. No entanto, dificuldades de atenção, principalmente no córtex frontal em pacientes adultos não tratados
distração, fadiga crônica e cefaleia foram observadas em pacientes com DC, mas não em pacientes tratados (Addolorato et al., 2004;
com DC, especialmente antes do tratamento ou quando não aderiram Usai et al., 2004). Tais anormalidades cerebrais podem induzir
à DSG (Terrone et al., 2013). Crianças recém-diagnosticadas com problemas em funções altamente cognitivas, como a capacidade de atenção.
DC frequentemente se queixavam de “dores e dores”, “facilmente No entanto, mais pesquisas são necessárias para confirmar esta
cansadas”, “facilmente distraídas” e “dificuldades de concentração”. hipótese. Até onde sabemos, não existem estudos sobre déficits
Após 1 ano de tratamento com GFD, os escores nesses itens foram cerebrais estruturais e funcionais em pacientes pediátricos com DC.
reduzidos e permaneceram baixos em crianças compatíveis com Uma hipótese final refere-se ao aumento do estresse oxidativo que
GFD (Terrone et al., 2013). Também em adultos recém-diagnosticados foi descrito tanto no TDAH (Lopresti, 2015) quanto na DC (Stojiljkoviÿ
com DC, uma melhora significativa no funcionamento cognitivo, et al., 2009). Portanto, o estresse oxidativo pode representar um
particularmente fluência verbal, atenção e função motora, é possível mediador no desenvolvimento do comportamento do tipo
observada após 12 meses de adesão à DSG (Lichtwark et al., 2014). TDAH em pacientes com DC. No entanto, permanece incerto se o
Assim, é possível que em pacientes com DC não tratados, sintomas próprio estresse oxidativo contribui para o desenvolvimento ou
neurológicos como fadiga crônica, desatenção, dor e cefaléia exacerbação dos sintomas de TDAH ou se é resultado de fatores
possam predispor os pacientes a comportamentos semelhantes ao ambientais (Lopresti, 2015).
TDAH (principalmente sintomas do tipo desatento), que podem ser Mais estudos empíricos são necessários para entender os
aliviados após o tratamento com DSG . mecanismos subjacentes à potencial associação entre TDAH,
comportamento semelhante ao TDAH e DC.

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Erturk et ai. 5

Devemos ficar “nervosos” com a doença celíaca? Anormalidades


Implicações clínicas
cerebrais em pacientes com doença celíaca encaminhados para
Até agora, não há evidências conclusivas de uma relação entre opinião neurológica. Jornal de Neurologia, Neurocirurgia e
TDAH e DC. Portanto, não é aconselhável realizar triagem rotineira Psiquiatria, 83, 1216-1221. doi:10.1136/jnnp-2012-303281
de DC ao avaliar o TDAH (e vice-versa) ou implementar a DSG Dazy, KM, Rubenstein, JH, Holevinski, L., & Kao, JY
como tratamento padrão no TDAH. No entanto, a possibilidade de (2013). A prevalência de TDAH em adultos e crianças previamente
DC não tratada predispor ao comportamento semelhante ao TDAH diagnosticadas com doença celíaca: um estudo de base hospitalar.
Gastroenterologia, 144, 251-252.
deve ser mantida em mente. Portanto, recomenda-se que os
Diaconu, G., Burlea, M., Grigore, I., Anton, DT, & Trandafir, L.
médicos avaliem uma ampla gama de sintomas físicos, além dos
M. (2013). Doença celíaca com manifestações neurológicas em
sintomas neuropsiquiátricos típicos, ao avaliar pacientes com
crianças. Revista medico-chirurgicalÿÿa Societÿÿÿii de Medici ÿi
TDAH. Naturaliÿ¸ti din Iaÿi, 117(1), 88-94.
ÿ ÿ

Esparham, A., Evans, R., Wagner, L., & Drisko, JA (2014).


A medicina integrativa pediátrica aborda o transtorno do déficit de
Declaração de interesses conflitantes atenção e hiperatividade (TDAH). Crianças, 1, 186-207.
O(s) autor(es) não declarou(m) potenciais conflitos de interesse com Gujral, N., Freeman, HJ, & Thomson, AB (2012). Doença celíaca:
relação à pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo. prevalência, diagnóstico, patogênese e tratamento. Jornal Mundial
de Gastroenterologia, 18, 6036-6059. doi:10.3748/wjg.v18.i42.6036

Financiamento
Güngör, S., Celiloÿlu, OS, Ozcan, OO, Raif, SG, & Selimoÿlu, MA
(2013). Frequência da doença celíaca no transtorno de déficit de
O(s) autor(es) não recebeu apoio financeiro para a pesquisa, autoria e/
atenção/hiperatividade. Jornal de Gastroenterologia Pediátrica e
ou publicação deste artigo.
Nutrição, 56, 211-214. doi:10.1097/
MPG.0b013e318272b7bc
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6 Jornal de Distúrbios de Atenção

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