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Desenvolvimento de um SEDDS Supersaturável (S-SEDDS)

Formulação de Paclitaxel com Biodisponibilidade Oral Melhorada

PING GAO,1 BOBBY D. RUSH,2 WILLIAM P. PFUND,1 TIEHUA HUANG,1 JULIANE M. BAUER,1 WALTER MOROZOWICH,1 MING-
SHANG KUO E,3 MICHAEL J. HAGEMAN1

1
Ciências Farmacêuticas Globais, Pfizer Inc., 301 Henrietta Street, Kalamazoo, Michigan 49007

2
Metabolismo Global de Medicamentos, Pfizer Inc., 301 Henrietta Street, Kalamazoo, Michigan 49007

3
Descoberta de medicamentos, Pfizer Inc., 301 Henrietta Street, Kalamazoo, Michigan 49007

Recebido em 28 de abril de 2003; revisado em 7 de julho de 2003; aceito em 14 de julho de 2003

RESUMO: Um novo sistema autoemulsionante de administração de fármacos supersaturável (S-SEDDS) de paclitaxel foi
desenvolvido empregando hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) como inibidor de precipitação com uma formulação convencional
de SEDDS. A diluição in vitro da formulação S-SEDDS resulta na formação de uma microemulsão, seguida de cristalização
lenta do paclitaxel em repouso. Este resultado indica que o sistema está supersaturado em relação ao paclitaxel cristalino e
o estado supersaturado é prolongado por HPMC na formulação. Na ausência de HPMC, a formulação de SEDDS sofre
precipitação rápida, produzindo uma baixa concentração de solução de paclitaxel. Foi realizado um estudo farmacocinético
em ratos Sprague-Dawley machos para avaliar a exposição após uma dose oral de paclitaxel de 10 mg/kg nas formulações
de SEDDS com (S-SEDDS) e sem HPMC. A formulação de paclitaxel S-SEDDS apresenta concentração máxima 10 vezes
maior (Cmax) e biodisponibilidade oral cinco vezes maior (F & 9,5%) em comparação com a formulação de Taxol1
administrada por via oral (F & 2,0%) e a formulação SEDDS sem HPMC (F e 1%). A co-administração de ciclosporina A
(CsA), um inibidor da glicoproteína P e da enzima CYP 3A4, numa dose de 5 mg/kg com a formulação S-SEDDS aumentou
ainda mais a biodisponibilidade oral (F & 22,6%). Esta avaliação demonstra que a exposição sistémica do paclitaxel após
administração oral pode ser substancialmente melhorada através da abordagem S-SEDDS. 2003 Wiley-Liss, Inc. e Associação
Americana de Farmacêuticos J Pharm Sci 92:2386–2398, 2003 Palavras-chave: biodisponibilidade; hidroxipropilmetilcelulose;
emulsão/microemulsão; absorção oral; solubilidade; supersaturação; paclitaxel; precipitação

INTRODUÇÃO concentração e, portanto, uma taxa reduzida de intestino

As formulações convencionais de administração de medicamentos
autoemulsificantes (SEDDS) são amplamente utilizadas para
aumentar a absorção oral de medicamentos pouco solúveis.1–5
O alto nível de surfactante normalmente presente nas formulações
de SEDDS pode levar a efeitos colaterais gastrointestinais (GI),
bem como uma redução no medicamento gratuito
Correspondência para: Ping Gao (Telefone: 269-833-6474;
Fax: 269-833-2325; E-mail: ping.gao@pfizer.com)
Jornal de Ciências Farmacêuticas, Vol. 92, 2386–2398 (2003)
2003 Wiley-Liss, Inc. e a Associação Americana de Farmacêuticos
absorção final.6 Na tentativa de reduzir os efeitos colaterais do
surfactante e obter rápida absorção de medicamentos pouco
solúveis, recentemente projetamos e desenvolvemos uma nova
classe de formulações supersaturáveis, incluindo formulações
supersaturáveis de SEDDS (S-SEDDS).7 O S-SEDDS. A
abordagem SEDDS consiste em gerar uma solução
supersaturada prolongada do medicamento quando a formulação
é liberada de uma forma farmacêutica apropriada (isto é, cápsula)
em um meio aquoso. As formulações S-SEDDS contêm um nível
reduzido de surfactante e um inibidor polimérico de precipitação

2386 REVISTA DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS, VOL. 92, NÃO. 12 DE DEZEMBRO DE 2003

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SEDDS SUPERSATURÁVEIS PARA ENTREGA ORAL DE PACLITAXEL 2387

para produzir e estabilizar um estado temporariamente
supersaturado da droga. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e
polímeros celulósicos relacionados são bem reconhecidos por
sua propensão de inibir a cristalização e, assim, gerar e manter
o estado supersaturado por períodos de tempo prolongados.8–
18 O paclitaxel é um importante agente antitumoral que é
amplamente
utilizado no tratamento do câncer de mama e ovário avançado.
O paclitaxel (Figura 1) possui um PM alto (853 Da) e uma
solubilidade aquosa muito baixa (<1 mg/mL).19–21O composto
não contém grupos funcionais que possam ser ionizados pela
alteração do pH ou que permitam aumentar a formação de sal.
sua solubilidade. A solubilidade do fármaco em veículos e/ou
solventes farmacêuticos normalmente aceitáveis (por exemplo,
PEG 400, etanol, propilenoglicol, glicerol, etc.) também é limitada.
O desenvolvimento de uma formulação de paclitaxel tem sido,
portanto, um desafio, e muitas abordagens foram testadas ou
estão sob investigação.20,22 A formulação intravenosa (iv) de
paclitaxel atualmente comercializada (Taxol1, Bristol–Meyers
Squibb, BMS) contém 6 mg/mL de paclitaxel, 527 mg/mL de
Cremophor EL (óleo de rícino
polioxietileno) e 49,7% (v/v) de etanol desidratado.23 No
entanto, a administração intravenosa de paclitaxel é inconveniente
para os pacientes, e esta formulação está associado a uma série
de desvantagens farmacêuticas.20,24,25 Alguns dos efeitos
adversos observados após administração intravenosa de Taxol1,
como reações graves de hipersensibilidade, são causados pela
presença de Cremophor EL.
o paclitaxel é devido aos efeitos adversos da bomba de efluxo
multidrogas, a glicoproteína P (gp-P), que está abundantemente
presente no trato gastrointestinal. A captação oral melhorada de
paclitaxel foi possível em camundongos e humanos pela co-
administração de ciclosporina A (CsA) oral, um inibidor do
metabolismo de drogas mediado por P-gp e citocromo P-450
(CYP) 3A4.26–29 Em humanos , a coadministração de CsA
resultou num aumento de sete vezes na exposição sistémica de
paclitaxel e as concentrações plasmáticas aumentaram de níveis
negligenciáveis para níveis terapêuticos.
Num esforço para examinar a aplicabilidade da nova
tecnologia S-SEDDS, o paclitaxel foi selecionado como
medicamento modelo e um protótipo de formulação S-SEDDS foi
desenvolvido. O desempenho in vitro e in vivo das formulações
de paclitaxel SEDDS com (S-SEDDS) e sem HPMC foram
avaliados e comparados com o desempenho da formulação
comercial de Taxol1 administrada por via oral. Além disso, a
biodisponibilidade oral in vivo do paclitaxel da formulação S-
SEDDS coadministrada com CsA também foi avaliada para
determinar a exposição máxima e o papel potencial que a inibição
da gp-P ainda pode desempenhar quando o transportador é
exposto a concentrações supersaturadas de paclitaxel. Estes
dados mostram que a biodisponibilidade oral do paclitaxel é
significativamente melhorada pela abordagem de formulação S-
SEDDS.

EXPERIMENTAL

Embora a administração oral seja a via comumente preferida
para administração de produtos farmacêuticos, a biodisponibilidade
oral do paclitaxel é extremamente baixa em animais e humanos.26
Como resultado, não existem produtos de paclitaxel orais
Materiais
Paclitaxel e ciclosporina A (CsA) estavam disponíveis
internamente na Pfizer. A hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)
2910 E5LV foi obtida da Dow Chemical Company (Midland, MI).

comercializados. Recentemente, estudos pré-clínicos em ratos

O etanol absoluto foi obtido da AAPER Alcohol and Chemical
demonstraram que a baixa biodisponibilidade oral de
Company (Shelbyville, KY).
O acetonitrilo (ACN) foi obtido da EMD Chemicals Inc. (Gibbstown,
NJ). O polietilenoglicol 400 (PEG 400) e o Cremophor EL foram
obtidos da BASF (Mount Olive, NJ). O dioleato de glicerol (GDO)
foi obtido da Croda Inc.

(Parsippany, NJ). Cápsulas de gelatina dura tamanho 0 foram

obtidas da Capsugel (Morris Plains, NJ).
Todos os materiais eram de grau farmacêutico NF ou reagente e
foram utilizados conforme recebidos.

Preparação da Formulação

As composições das quatro formulações testadas in vitro e in

Figura 1. Estrutura química do paclitaxel. vivo são relatadas na Tabela 2.

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2388 GAO ET AL.

As descrições gerais das formulações são tão
segue: Formulação A (Tratamento A): paclitaxel
S-SEDDS (com HPMC); Formulação B (Tratamentos BE):
solução iv de Taxol1 (BMS); Fórmula C (Tratamento C):
paclitaxel SEDDS (sem
HPMC); Formulação D (Tratamento D): paclitaxel
S-SEDDS (com HPMC) + CsA.
As formulações à base de Paclitaxel SEDDS foram
preparado colocando o medicamento em um frasco e adicionando
a quantidade apropriada de solvente ou uma mistura de
solventes (ou seja, PEG 400 e etanol). O frasco foi
em seguida, tampado, colocado em banho-maria a 50-608C,
e agitou suavemente até que todo o material do medicamento
foi completamente dissolvido. Após resfriar o frasco até
a temperatura ambiente, Cremophor EL e glicerol
dioleato, quando usado, foram adicionados. O frasco foi então
tampado novamente e colocado em banho-maria a 50–
608C, agitado suavemente para obter uma solução límpida e uniforme
solução e novamente resfriado à temperatura ambiente.
Para a formulação S-SEDDS incluindo HPMC
como inibidor de precipitação, o pó de HPMC foi
adicionado à solução com mistura manual para obter
uma suspensão uniforme de HPMC. Todas as formulações
foram armazenados sob refrigeração antes
usar.
Determinação da solubilidade de equilíbrio
A solubilidade do paclitaxel em uma simulação gástrica
fluido (SGF) contendo 0,01 M de HCl e 0,15 M
O NaCl (pH 2,0) foi determinado usando excesso
droga cristalina à temperatura ambiente (22 18C)
para equilibrar por 24, 48 e 116 horas antes
amostragem e ensaio. A solubilidade de equilíbrio do paclitaxel
em SGF contendo 8 mg/
mL Cremophor EL ou a formulação SEDDS
(após uma diluição de 50 vezes para produzir 8 mg/mL
Cremophor EL) também foi determinado após equilíbrio por
24, 48 e 116 horas. O frasco plástico foi
pré-umedecido com a solução de amostra e o enxágue
foi descartado. As amostras foram filtradas através
um filtro de ponta de seringa de 0,5 mm (Millipore1, tipo FH),
e os primeiros 0,5 mL foram descartados. O restante
A fração foi coletada em frascos plásticos e analisada por
cromatografia líquida de alta eficiência.
(HPLC).
Um aparelho Van Kel (Modelo 7010, Van Kel
Industries Inc. Chatham, NJ). Foram utilizados recipientes de
fundo redondo de 200 mL com minipás de Teflon, com volume
médio total
de 50ml. A solução foi mantida em
37 0,58°C. e a velocidade de agitação foi mantida em
50rpm.
Um grama das formulações SEDDS com e
sem HPMC foi preenchido em dois tamanhos duros
cápsulas de gelatina e colocadas em 50 mL do teste
médio. Amostras de solução (0,5 mL) foram coletadas
sem reposição volêmica em 0,5, 1, 2 e 3 h,
e filtrada através de um filtro de 0,8 mm. O primeiro
300 mL de filtrado foram descartados antes da coleta
200 mL do filtrado. Cem microlitros de
o filtrado coletado foi diluído com precisão com
1000 mL de acetonitrila a 50% e o resultado
A solução foi misturada em vórtex por 30 s. Um 10 mL
o volume da solução amostra diluída foi então
ensaiado para paclitaxel conforme descrito a seguir. Duplicado
experimentos foram conduzidos.
Ensaio Quantitativo de HPLC para Determinação
da concentração de paclitaxel
A concentração aparente da solução de paclitaxel
do teste de diluição in vitro foi medido por um
método de HPLC de fase reversa com gradiente. Um método
de gradiente foi necessário para fornecer condições
adequado para separação do analito dos excipientes de
formulação, ao mesmo tempo que fornece as condições
necessárias para remover excipientes altamente lipofílicos
da coluna após a eluição do analito.
O perfil de gradiente utilizado foi gerado de acordo com o
cronograma de gradiente mostrado na Tabela 1.
O método utilizou um Speri5 C18 0,46 10 cm, 5 mm
coluna, uma taxa de fluxo de 1 mL/min, uma amostra de 10 mL
volume de injeção e detecção ultravioleta (UV)
em 228nm. Os padrões foram preparados dissolvendo o
paclitaxel em uma solução 1:1 de acetonitrila/água.
Tabela 1. Cronograma de Gradiente
Quantidade de A Quantidade de B
Tempo de execução (100% Acetonitrila) (5% Acetonitrila
(min) (%) na água) (%)

0 40 60
Avaliação In Vitro da Precipitação
4 60 40
O desempenho das formulações de paclitaxel SEDDS foi 5 60 40

avaliado em relação à precipitação do fármaco na mistura com 6 90 10

10 90 10
um meio aquoso. A
10,5 40 60
SGF simples contendo 0,01 M HCl e 0,15 M
16 40 60
NaCl (pH 2,0) foi escolhido como meio in vitro.

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SEDDS SUPERSATURÁVEIS PARA ENTREGA ORAL DE PACLITAXEL 2389
O tempo de retenção aproximado do paclitaxel foi
4,75 minutos.
Estudo Farmacocinético In Vivo em Ratos
Todos os procedimentos deste estudo foram aprovados e
conduzido em conformidade com o Bem-Estar Animal
Regulamentos da Lei (CFR Parte 1, 2 e 3) e o
''Guia para o cuidado e uso do laboratório
Animais'' (ILAR, 1996), bem como com todos os
políticas e diretrizes da empresa.
O estudo farmacocinético do paclitaxel foi
conduzido em ratos Sprague-Dawley machos em jejum
em um desenho de estudo paralelo com os cinco seguintes
grupos de tratamento: Tratamento A: dose oral de
57 mg/g de paclitaxel S-SEDDS (com HPMC) (n = 8);
Tratamento B: dose oral de 6,8 mg/g Taxol1 (BMS) iv
solução. (n = 8); Tratamento C: dose oral de 62,5 mg/
g paclitaxel SEDDS (sem HPMC) (n = 8);
Tratamento D: dose oral de 60 mg/g de paclitaxel e
30 mg/g de CsA S-SEDDS (com HPMC) (n = 8);
Tratamento E: dose iv de solução iv de Taxol1 (BMS)
(n = 2).
Os animais foram preparados cirurgicamente pelo menos
5 dias antes do estudo. Enquanto sob geral
anestesia, cada rato foi equipado com uma cânula
implantado na veia cava superior (VCS) através do
veia jugular. Esta cânula SVC foi usada para
simplificar a dosagem intravenosa e/ou amostragem de sangue.
Para administração oral (Tratamentos A – D,
Tabela 2), as formulações diluídas foram administradas cada
uma a 8 ratos por intubação gástrica com dose de paclitaxel.
dose alvo de 10 mg/kg. A dose alvo de CsA
para Tratamento D [S-SEDDS (com HPMC) + CsA]
foi de 5 mg/kg. Todas as formulações foram diluídas com
água para atingir uma concentração final de paclitaxel de
1,25 mg/g antes da dosagem. Um volume de dosagem de 2–
2,5 mL foram usados para todos os quatro medicamentos administrados por via oral
formulações. Uma quantidade adequada de água foi
Tabela 2. Composição das Formulações de Paclitaxel Testadas In Vitro e In Vivo
Formulação A
Componente (mg/g)
Paclitaxel 57
- -
Ciclosporina A
EtOH absoluto 151,5
PEG400 151,5
Cremóforo EL 400
190
Dioleato de glicerila
HPMC-E5LV 50
Total 1000 1000
Breve descrição S-SEDDS (com HPMC) Taxol1 (BMS) SEDDS (sem HPMC) S-SEDDS + CsA
Tratamento in vivo A BeE
adicionado a um frasco contendo uma quantidade pré-pesada
de formulação para alcançar o predeterminado
diluição. Então, um leve aperto de mão no frasco
foi fornecido por 30 s para obter mistura adequada
e dispersão. A mistura foi imediatamente
carregado em diversas seringas e registrado para
o peso em cada seringa. Então a mistura foi
administrado por via oral a um grupo de ratos dentro
5 minutos. As formulações SEDDS testadas neste
O trabalho apareceu como microemulsões sem precipitação
substancial dentro de 10 minutos após a mistura.
A formulação Taxol1 apareceu como um produto estável
microemulsão durante 24 horas na diluição. Para mim
administração (Tratamento E), Taxol1 foi diluído
com solução salina normal (NaCl a 0,9%) até um paclitaxel final
concentração de 0,68 mg/g antes da dosagem.
Aproximadamente 1 mL da solução foi administrado como
dose em bolus a 2 ratos através da via cirúrgica.
cânula SVC implantada para administrar paclitaxel
dose alvo de 2,5 mg/kg. A cânula foi então
lavado com 1 mL de solução salina normal para limpar o
cânula.
Amostras de sangue seriadas (250 mL) foram coletadas
de animais individuais através da cânula implantada na pré-
dose e 0,33, 0,67, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 e
8 horas após a administração oral, e na pré-dose e 0,033,
0,133, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 e 8 horas após administração intravenosa
dosagem usando EDTA de potássio como anticoagulante. As
amostras foram armazenadas em gelo até
centrifugado (14.000 g por 2 min) após o qual
o plasma foi removido para armazenamento a 108°C até
análise.
Quantificação de Paclitaxel em Amostras de Plasma
A quantificação de paclitaxel no plasma de rato foi
realizado por HPLC com espectrometria de massa
(MS) detecção. Amostras de plasma de rato (50 mL) foram
preparado para análise em cromatografia líquida
Formulação B Formulação C Formulação D
(mg/g) (mg/g) (mg/g)
6.8 62,5 60
- 30
423,2 156,25 150
- 156,25 150
570 417 400
- 208 160
- - 50
1000 1000
C D
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2390 GAO ET AL.
(LC) adicionando 10 mL de acetonitrila a 30% em H2O com
acetato de amônio 0,07 N e 100 mL de solução de padrão interno
(200 ng/mL de taxotere em acetonitrila) para precipitar as
proteínas plasmáticas. Os frascos foram agitados e
subsequentemente centrifugados para sedimentar proteínas
plasmáticas precipitadas antes de analisar os sobrenadantes por
LC-MS/MS.
A cromatografia foi realizada utilizando um sistema Agilent
1100 LC com uma coluna Phenomenex Phenyl-Hexyl (100 2,0
mm, 5 mm) a uma temperatura de 50°C e uma vazão de 0,5 mL/
min.
O sobrenadante da extração da amostra (10 mL) foi injetado em
uma fase móvel inicial de formato de amônio 5 mM em água/
acetonitrila (60:40).
Um gradiente linear de 0,6 min para ácido fórmico 5 mM em
acetonitrila foi iniciado no momento da injeção da amostra,
seguido por uma retenção de 2,5 min em ácido fórmico 5 mM em
acetonitrila antes de reequilibrar a coluna na fase móvel inicial
por 4 min.
O efluente total de LC foi direcionado para resíduos de 0 a 3,0
min após a injeção da amostra e depois introduzido em um
espectrômetro de massa triplo quádruplo Sciex API 3000 entre
3,0 e 6,4 min. A ionização foi obtida usando turbo ion spray no
modo de íon positivo. As transições (MH)+ m/z para cada
composto foram 854 !286 para paclitaxel e 808 ! 226 para taxotere
(padrão interno).
A quantificação foi conseguida comparando as áreas dos
picos das amostras com uma curva de regressão quadrática
ponderada (1/C), de melhor ajuste, determinada a partir de
padrões de plasma fortificados com fármaco. O limite inferior de
quantificação foi de 1 ng/mL para paclitaxel. O limite superior de
quantificação foi normalmente definido pela solução padrão de
referência mais elevada testada (10.000 ng/mL).
Análise Farmacocinética Os
cálculos farmacocinéticos foram realizados usando a abordagem
não compartimental [regra trapezoidal linear para cálculo da área
sob a curva (AUC) e regressão linear da concentração plasmática
transformada em logaritmo natural versus dados de tempo] com
o auxílio do Watson LIMS (v6.2.02, Innaphase, Inc; Wayne, PA).
As concentrações plasmáticas reais de paclitaxel medidas no
tempo zero (pré-dose) foram utilizadas para análise da
farmacocinética para grupos de tratamento oral e a concentração
inicial extrapolada linear (C0; dos primeiros dois pontos de
tempo coletados após a dosagem) foi utilizada como a
concentração no tempo zero (t0) após administração iv. A
constante da taxa de eliminação terminal (ou meia-vida de
eliminação terminal, t1/2,z) observada para paclitaxel após
administração iv
JORNAL DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS, VOL. 92, NÃO. 12 DE DEZEMBRO DE 2003
A istração foi calculada usando a inclinação da análise de
regressão linear dos valores de concentração transformados em
log dos últimos três pontos de tempo quantificáveis. Da mesma
forma, a AUC para todos os perfis foi extrapolada ao infinito
usando regressão linear dos últimos três pontos de tempo
quantificáveis.
A biodisponibilidade absoluta (F) do paclitaxel correspondente a
cada grupo de tratamento oral foi calculada como a razão entre
a AUC0–1 oral média normalizada pela dose e a AUC0–1 iv . Os
parâmetros não compartimentais, incluindo a depuração sistémica
(CL), o tempo médio de residência (MRT) e o volume aparente
de distribuição no estado estacionário (Vss), para o paclitaxel
foram todos calculados utilizando o conjunto de dados iv. Uma
estimativa de CL para paclitaxel foi calculada dividindo a dose
intravenosa pelo valor resultante de AUC0–1. O MRT foi calculado
dividindo a área sob a curva do primeiro momento versus tempo
(AUMC0–1) pela AUC0–1. Vss foi calculado como o produto de
CL e MRT. Todos os cálculos foram realizados utilizando no
mínimo três algarismos significativos, e os resultados finais foram
arredondados quando inseridos nas tabelas deste relatório.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Avaliação in vitro do Paclitaxel
Formulação S-SEDDS
Um estudo de triagem de precipitação in vitro foi utilizado para
direcionar o desenvolvimento de uma nova formulação S-SEDDS
de paclitaxel. A determinação da verdadeira concentração livre
de paclitaxel do fármaco neste meio de teste in vitro foi
analiticamente desafiadora devido à condição de não afundamento
empregada, que permitiu que o fármaco existisse em qualquer
um dos três estados diferentes (isto é, moléculas livres em
solução, moléculas solubilizadas). particionados em microemulsões
e partículas sólidas precipitadas).
Para complicar ainda mais a análise foi o facto de a distribuição
do paclitaxel entre estes estados ser dinâmica e mudar
rapidamente ao longo do tempo. A precipitação de paclitaxel que
ocorre no meio de teste na diluição da formulação de SEDDS foi
antecipada devido à quantidade insuficiente de surfactante
utilizado. Embora o tamanho das partículas dos sólidos
precipitados tenha crescido significativamente durante o curso, o
grau real de supersaturação em qualquer momento foi difícil de
determinar com precisão. O uso de um filtro de 0,8 mm para
processar amostras de teste antes da análise limitou o tamanho
das partículas precipitadas do medicamento e das emulsões
incluídas na concentração aparente da solução
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SEDDS SUPERSATURÁVEIS PARA ENTREGA ORAL DE PACLITAXEL 2391
de fármaco, no entanto, a concentração de paclitaxel assim
determinada foi claramente uma medida da concentração total
de fármaco presente em vários estados, em vez de uma medida
da concentração de fármaco livre no meio de teste.
Uma formulação protótipo de solução S-SEDDS contendo
60 mg/g de paclitaxel foi selecionada para caracterização
detalhada com base em triagem in vitro. A composição desta
formulação (Formulação A, Tabela 2) é dada na Tabela 2. A
concentração aparente da solução de paclitaxel em SGF (pH 2)
após diluição da formulação SEDDS (sem HPMC, Formulação
C, Tabela 2) e o SEDDS -A formulação de SEDDS (com 5% de
HPMC) é mostrada na Figura 2. A concentração teórica de pacli-
taxel no meio de teste após a introdução destas formulações
(que diferem apenas no que diz respeito à presença ou ausência
de HPMC) foi de 1,2 mg/mL. com base no fator de diluição de 50
(ou seja, 60 mg de paclitaxel em 50 mL).
Após uma diluição de 50 vezes com SGF, a formulação de
SEDDS apareceu inicialmente como uma microemulsão com
um reflexo azulado. No entanto, a solução desenvolveu-se turva
em 10 minutos e foi observado um precipitado cristalino sólido
branco visível de pacli-taxel. A formação de cristais de paclitaxel
no meio de teste indica que o sistema está supersaturado em
relação ao paclitaxel cristalino. As concentrações aparentes de
paclitaxel fornecidas por esta formulação foram de 0,12 mg/mL
no primeiro ponto de amostragem (10 min) e diminuíram para
0,03 mg/mL em t = 30 min e posteriormente, sugerindo uma
precipitação rápida.
Os cristais de paclitaxel mostram uma solubilidade de equilíbrio
Figura 2. Perfis aparentes de concentração-tempo de paclitaxel
in vitro das formulações de SEDDS com (S-SEDDS) e sem
HPMC.
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de 0,4 mg/mL no SGF após 24 h de equilíbrio.
As estimativas da solubilidade aquosa do paclitaxel variam
consideravelmente, conforme revisado na literatura.20 O valor
aqui determinado está próximo da solubilidade de equilíbrio de
0,30 mg/mL relatada por Lee et al.19 e 0,7 mg/mL relatada por
Mathew et al.21 Em Em contraste, a solubilidade de equilíbrio do
paclitaxel no SGF com a presença de 8 mg/mL de Cremophor EL
foi determinada como sendo 0,020 mg/mL, enquanto a
solubilidade de equilíbrio do paclitaxel das microemulsões
SEDDS no SGF após uma diluição de 50 vezes foi de 0,030 mg /
mL. A concentração aparente de pacli-taxel (0,03 mg/mL)
observada no meio de teste da formulação SEDDS ao longo do
curso de 2 horas foi próxima da sua solubilidade de equilíbrio
neste meio, indicando a ausência de supersaturação.
Em contraste, a formulação S-SEDDS apresentou inicialmente
uma solução transparente e translúcida, indicando a formação
de uma microemulsão com pequenas partículas (presumivelmente
<30 nm). A concentração aparente de paclitaxel produzida por
esta formulação foi alta (0,95 mg/mL) em t = 10 min, mas
diminuiu gradualmente para 0,12 mg/mL ao longo de 2 h.
O facto de a formulação S-SEDDS produzir concentrações de
solução aparentes muito superiores à solubilidade em equilíbrio
aquoso do paclitaxel (0,03 mg/mL) neste meio sugere que esta
formulação produz e mantém eficazmente uma solução
supersaturada de fármaco in vitro.
Os estudos comparativos in vitro das formulações S-SEDDS
e SEDDS indicam claramente que a presença de uma pequena
quantidade de HPMC (5%, p/p) na formulação S-SEDDS suprime
eficazmente a precipitação do fármaco e é crítica para manter
uma solução supersaturada de pacli-taxel por 2 horas ou mais.
Avaliação In Vivo das Formulações de Paclitaxel
Não foram observados efeitos adversos em ratos após a
administração de qualquer uma das formulações de teste. Todos
os animais pareciam normais durante todo o estudo e além.
Grupo de tratamento intravenoso
Os dados farmacocinéticos médios calculados para paclitaxel em
ratos após administração iv da formulação da solução Taxol1
(BMS) estão listados na Tabela 3. Gráficos semilogarítmicos dos
dados de concentração plasmática-tempo correspondentes a
animais individuais estão representados na Figura 3.
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2392 GAO ET AL.

Tabela 3. Parâmetros farmacocinéticos para paclitaxel em ratos após administração intravenosa (2,5 mg/kg) e oral
(10 mg/kg) Administraçãoa

Grupo de tratamento

Parâmetro ABCDE

Rota Oral Intravenoso

Dose alvo (mg/kg) 10 2,5
C0 (ng/mL) n/ n/ n/ n/ 5340 1050
t1/2,z (h) uma/ uma/ uma/ uma/ 3,85 0,14
Vss (mL/kg) uma/ uma/ uma/ uma/ 5690 350
CL (mL/min/kg) uma/ uma/ uma/ uma/ 36,5 7,4
MRT (h) uma/ uma/ uma/ uma/ 2,63 0,37
AUC0–1 (ng h/mL) uma 443 202 uma 94,2 35,1 uma 42,1 54,7 uma 1050 545 1160 230
Cmax (ng/mL) 277 104 26,3 10,3 13,1 14,2 312 150 n/D
tmax (h) 0,63 0,12 1,02 0,23 0,42 0,15 0,79 0,17 n/D
F (%) 9,5 2,0 0,9 22.6 n/D

a
Os desvios padrão dos valores médios são mostrados. Abreviaturas: C0, concentração inicial do medicamento retroextrapolada; t1/2,z, terminais
constante de taxa de eliminação; Vss, volume aparente de distribuição no estado estacionário; CL, depuração sistêmica total; MRT, residência média
tempo; AUC0–1, área sob a curva concentração plasmática-tempo do tempo 0 ao infinito; Cmax, concentração plasmática máxima do medicamento;
tmax, tempo de ocorrência da concentração plasmática máxima do fármaco; F, biodisponibilidade absoluta.

O volume aparente de distribuição do pacli-taxel em
ratos foi calculado em 5.690 mL/kg. Esse
o valor é muito maior do que o corpo total normal
água em ratos (670 mL/kg), sugerindo que o
droga se distribui extensivamente em tecidos fora
do compartimento plasmático. Esta observação é
consistente com a natureza não linear do plasma
dados de concentração-tempo em semilogarítmicos
gráficos, que também sugerem que a droga é extensivamente
distribuída nos tecidos do corpo. Corpo total médio
a depuração da droga foi de 36,5 mL/min/kg em comparação
com um fluxo sanguíneo hepático normal de 86 mL/min.
min/kg para ratos. A eliminação terminal média
a meia-vida (t1/2,z) da droga foi de 3,85 h.
Grupos de Tratamento Oral
Dados brutos de concentração plasmática-tempo obtidos
para cada animal utilizado para avaliar vários
os tratamentos com paclitaxel estão representados nas Figuras 4–7.
Os dados médios de concentração plasmática-tempo para
os quatro grupos de tratamento oral são plotados em
Figura 8 e parâmetros farmacocinéticos médios
correspondentes a esses grupos de tratamento são

Figura 3. Perfis de concentração plasmática-tempo de paclitaxel em ratos após

administração iv de 2,5 mg/kg de paclitaxel usando a formulação iv de Taxol1 (BMS).

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SEDDS SUPERSATURÁVEIS PARA ENTREGA ORAL DE PACLITAXEL 2393

Figura 4. Perfis individuais de concentração plasmática-tempo de paclitaxel em ratos após

administração oral de 10 mg/kg de paclitaxel usando a formulação S-SEDDS (com HPMC).

resumido na Tabela 3. A ordem de classificação da exposição A ordem de classificação do tempo médio de concentração
total média (AUC0–1) entre as quatro formulações é S-SEDDS + plasmática máxima (tmax) observada entre as quatro formulações
CsA > S-SEDDS >> Taxol1 > SEDDS. é SEDDS < S-SEDDS & S-SEDDS + CsA < Taxol1. A diferença
entre os valores tmax observados após a administração do S-
A co-administração da formulação de S-SEDDS com CsA e a SEDDS com e sem CsA não parece ter significado prático.
administração da formulação de S-SEDDS isoladamente
resultaram em biodisponibilidades absolutas significativamente
mais altas de paclitaxel (11,3 vezes e 4,7 vezes maiores,
respectivamente) em comparação com a administração oral de
Supersaturação e Oral Aprimorado
Taxol1 ( BMS) formulação. A formulação convencional de
SEDDS sem HPMC, no entanto, não ofereceu nenhuma Exposição de Paclitaxel

vantagem em relação à formulação de Taxol1 (BMS) no que diz O perfil farmacocinético dramaticamente diferente exibido pelo
respeito à biodisponibilidade oral do medicamento. SEDDS e S-SEDDS (com
As formulações de HPMC) na Figura 8 são intrigantes

Figura 5. Perfis individuais de concentração plasmática-tempo de paclitaxel em ratos após

administração oral de 10 mg/kg de paclitaxel usando a formulação iv de Taxol1 (BMS).

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2394 GAO ET AL.

Figura 6. Perfis individuais de concentração plasmática-tempo de paclitaxel em ratos após administração oral
administração de 10 mg/kg de paclitaxel utilizando a formulação SEDDS (sem HPMC).

porque essas duas formulações diferem apenas no
conteúdo de HPMC (0 versus 5%). O SEDDS
formulação forneceu uma Cmax média de apenas 13,1 ng/
mL e uma biodisponibilidade oral de 0,9% enquanto
a formulação S-SEDDS (com HPMC) fornecida
um aumento de 20 vezes na Cmax (300 ng/mL) e um
biodisponibilidade oral de 9,5%.
O desempenho farmacocinético in vivo de
a formulação de HPMC contendo S-SEDDS está em
boa concordância com os resultados in vitro já
descrito. Ambos os estudos indicam claramente que a
a presença de uma pequena quantidade de HPMC é
notavelmente eficaz na supressão da precipitação
macroscópica de paclitaxel e, assim, na melhoria da taxa
e extensão da absorção de paclitaxel. Esses
Os resultados indicam que a concentração aparentemente
mais alta da solução de pacli-taxel gerada pela formulação
S-SEDDS (como resultado da supersaturação) é a
propriedade chave responsável pela
biodisponibilidade oral melhorada.
Semelhante à formulação SEDDS, o Taxol1
(BMS) formulação (Formulação B, Figura 8)
produziu uma Cmax média baixa (30 ng/mL) e baixa
biodisponibilidade oral (F & 2%). A fraca exposição oral
do paclitaxel da formulação Taxol1 em
ratos é qualitativamente consistente com o valor
relatado na literatura.30,31 A biodisponibilidade oral do
paclitaxel em ratos machos Sprague-Dawley

Figura 7. Perfis individuais de concentração plasmática-tempo de paclitaxel em ratos após administração oral
administração de 10 mg/kg de paclitaxel usando a formulação S-SEDDS + CsA.

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SEDDS SUPERSATURÁVEIS PARA ENTREGA ORAL DE PACLITAXEL 2395

Figura 8. Perfis médios de concentração plasmática-tempo de paclitaxel em ratos após

administração oral de 10 mg/kg de paclitaxel usando as quatro formulações indicadas.

foi relatado como sendo de 4,6% quando uma dose de paclitaxel
de 25 mg/kg foi administrada com o uso de um veículo de
formulação contendo dimetilisosorbida, Tween 80 e acetato de
dl-a-tocoferil em uma concentração de 6 mg/mL de paclitaxel.30
Outro estudo relatou uma biodisponibilidade oral de paclitaxel de
0,25% em ratos Sprague-Dawley com o uso de uma formulação
contendo Cremophor.31 Como já observado, o tmax médio
associado a esta formulação de Taxol1 é de 1 h,
o que é notavelmente mais longo que o de ambos. as
formulações S-SEDDS e SEDDS (isto é, 0,63 e 0,42 h,
respectivamente).
A formulação de Taxol1 gerou uma solução quase transparente
(tamanho de micela <30 nm) por diluição com água e não foi
observada precipitação de paclitaxel durante vários dias após a
preparação da formulação. A inibição da precipitação é
provavelmente devida ao elevado teor de Cremophor EL na
formulação (razão de peso EL/fármaco = 88:1) e à solubilização
completa do paclitaxel pelas micelas de Cre-mophor.
A falha em fornecer uma exposição oral elevada de paclitaxel
com a formulação de Taxol1 é interessante. A precipitação com
paclitaxel tem sido reconhecida como um dos principais desafios
no desenvolvimento de formulações. Manter uma alta
concentração de medicamento livre in vivo é geralmente o
objetivo para
entrega oral eficiente dos medicamentos pouco solúveis. Uma
prática comum para a formulação de medicamentos pouco
solúveis é tentar maximizar a solubilização com o uso de alta
concentração de surfactantes. Tal como claramente revelado no
caso do Taxol1, a utilização de uma quantidade excessiva de
surfactante na formulação evita a precipitação do fármaco, mas
pode inevitavelmente levar a uma concentração mais baixa do
fármaco livre. Contrariamente às expectativas, esta abordagem
resulta numa fraca exposição sistémica.
Foi relatado que a solubilização micelar de fármacos lipofílicos
pouco solúveis pode resultar em uma baixa fração da
concentração do fármaco livre e, portanto, reduzir a extensão
da absorção.32–34 O trabalho de Poelma et al.32,33 é
especialmente digno de nota.
Esses autores mostraram que a absorção intestinal de
griseofulvina em ratos estava diretamente relacionada à
concentração de griseofulvina livre nas soluções aquosas
contendo polissorbato 80 (um surfactante).32 Também mostraram
redução da absorção de griseofulvina na presença de 10 –
taurocolato 20 mM no intestino delgado de ratos e atribuiu isso à
solubilização micelar.33 Amidon et al.34 mostraram recentemente
que a presença de surfactantes (Cremophor EL, RH40 e VE-
TPGS; concentrações de surfactante a 0,02% p/v) diminuiu
significativamente a permeabilidade aparente

JORNAL DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS, VOL. 92, NÃO. 12 DE DEZEMBRO DE 2003

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2396 GAO ET AL.
de CsA em células Caco-2, e a magnitude do
diminuição na permeabilidade (2–12 vezes) foi claramente
depende da concentração do surfactante. Esses
autores indicaram que a redução aparente
A permeabilidade do CsA com a presença de surfactantes foi
devida a uma diminuição da fração de
CsA não ligado na solução causada por micelar
solubilização.
A vantagem fundamental do S-SEDDS
abordagem de formulação é gerar e manter
uma alta concentração de droga livre durante a fase de absorção
através da geração de um estado supersaturado
que é estabilizado por inibidores de precipitação, como
como HPMC. A partir desses estudos, fica evidente que
a quantidade de surfactante usado no S-SEDDS
formulação é uma variável crítica de formulação. O
conteúdo de surfactante na fórmula S-SEDDS
determina a quantidade de medicamento que é solubilizado pelo
micelas ao serem misturadas com água e, portanto, o
grau de supersaturação e precipitação
cinética (uma função do grau de supersaturação e/ou taxas de
crescimento do cristal). Como resultado, o
O “equilíbrio dinâmico” entre as microemulsões e o fármaco livre
na solução supersaturada resultante determina o transporte do
fármaco e
cinética de absorção.
Para gerar um estado supersaturado para o pacli-taxel, é
necessário reduzir a quantidade de surfactante na formulação
de S-SEDDS em comparação com
a abordagem convencional de formulação SEDDS.
A proporção em peso de Cremophor EL/fármaco é de 7:1 no
Formulação S-SEDDS, que é 12 vezes menor
do que em Taxol1 (ou seja, 88:1; ver Tabela 2). O
quantidade limitada de surfactante no S-SEDDS
formulação resulta em uma solubilização diminuída
capacidade e, portanto, uma taxa livre presumivelmente alta
concentração de paclitaxel devido à geração e
estabilização de um estado supersaturado temporário
com HPMC. Por causa do baixo Cremophor EL/
proporção de peso do medicamento, a formulação de paclitaxel
S-SEDDS deve fornecer uma melhor toxicidade/segurança
perfil para o desenvolvimento.
Exposição Oral Melhorada com CsA
Outro objetivo deste trabalho foi avaliar a
efeito da coadministração de CsA, um inibidor
da enzima P-gp e CYP 3A4, por via oral
exposição de paclitaxel administrado usando a formulação S-
SEDDS. A CsA foi incorporada em
a formulação S-SEDDS para fornecer uma dose de CsA de
5 mg/kg. Como mostrado na Figura 8, o plasma médio
O perfil concentração-tempo fornecido pela formulação S-
SEDDS + CsA foi sobreposto
JORNAL DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS, VOL. 92, NÃO. 12 DE DEZEMBRO DE 2003
com a da formulação S-SEDDS sem
CsA na primeira hora após a administração da dose. Esses
dados sugerem que a coadministração de
CsA com paclitaxel não altera o valor inicial
fase de absorção. No entanto, níveis plasmáticos muito mais elevados
concentrações de paclitaxel foram observadas em ratos
subsequente ao tmax (além da primeira hora) após a
administração oral de S-SEDDS + CsA em comparação com o
seguinte à administração do
Formulação S-SEDDS sozinha. As concentrações plasmáticas
elevadas e prolongadas de paclitaxel observadas
para a formulação S-SEDDS + CsA após o tmax
contribuiu para uma melhoria significativa na saúde oral
biodisponibilidade (F&23%). Contudo, o mecanismo responsável
por este aumento do total
a exposição não está clara neste momento. No entanto,
a combinação da formulação S-SEDDS e
um potente inibidor da P-gp (e/ou enzima metabólica
inibidor) produz a maior exposição oral de
paclitaxel, e esta combinação pode fornecer um
abordagem prática para o desenvolvimento de um oral
produto de paclitaxel.
CONCLUSÕES
Este estudo mostra que a biodisponibilidade oral de
o paclitaxel é marcadamente melhorado pela abordagem de
formulação supersaturável de S-SEDDS. Incorporação de CsA,
um inibidor da P-gp e CYP 3A4
enzima, na formulação S-SEDDS ainda mais
aumenta a exposição sistêmica do paclitaxel.
AGRADECIMENTOS
Agradecemos a Ellen Vera e Barclay Shilliday por
gentil assistência em um estudo in vivo inicial de
protótipo de formulações SEDDS de paclitaxel e
Desenvolvimento de método LC-MS para quantificação de
paclitaxel. Agradecemos também ao Dr. Robert C. Kelly por
fornecendo paclitaxel (PNU-93914) e Dr. Syh-Song Horng para
ciclosporina A. Agradecemos aos Drs. Tim
G. Heath, Guy E. Padbury e Phillip R. Nixon
por seu apoio, comentários e insights sobre este
estudar. Agradecemos aos revisores por seus valiosos
comentários e sugestões sobre este manuscrito.
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