Aula 4

Se m ag lu tida o ral
 https://go.drugbank.com/drugs/DB13928
Andersen, A.,et al. Nature Reviews Endocrinology, 2018; 14(7), 390–403.
Semaglutida
oral

A molécula
 Renukuntla J et al. Int J Pharm. 2013;447:75–93, Buckley ST et al. Sci Transl
Semaglutida
Med 2018;10:eaar7047.doi:10.1126/scitranslmed.aar7047.
oral

A molécula Absorção de medicamentos à base de peptídeos orais

PH baixo

AGLP-1 VO Degradação
isoladamente
apresentam
biodisponibilidade
no Enzimas
proteolíticas
oral <0,01%
estômago

Permeabilidade
limitada através
do epitélio
gastrointestinal
 Buckley ST et al. Sci Transl Med
Semaglutida 2018;10:eaar7047.doi:10.1126/scitranslmed.aar7047
https://pt.wikipedia.org/wiki/Cocoon
oral

comprimido

• Como absorver melhor? Coformulação com SNAC

• SNAC = intensificador de absorção

Caprilato de Sódio N- (8- (2-hidroxibenzoil) Amino) • Biodisponibilidade adequada da administração
OH oral
O
H
N + • Derivado de ácido graxo
O Na
O • Absorção através do epitélio gástrico

• A semaglutida oral: semaglutida + 300 mg

SNAC

• SNAC causa um aumento local de pH = maior

solubilidade e proteção proteolítica
.
 Buckley ST et al. Sci Transl Med
Semaglutida
2018;10:eaar7047.doi:10.1126/scitranslmed.aar7047.
oral

comprimido

• O comprimido degrada no estômago: semaglutida e

SNAC são liberados
• O SNAC exerce um efeito tamponamento local
• O efeito tampão protege o semaglutida da
degradação pela pepsina
• Sem a destruição de peptídeos induzidos por
pepsina no estômago, a semaglutida permanece
fracamente ligada ao SNAC e é absorvida
transcelularmente através da membrana gástrica.
• Uma vez que o SNAC e o semaglutida atingem a
circulação sistêmica, as duas moléculas se dissociam

.
 Bucheit Jdet al. Oral Semaglutide: A Review of the First Oral Glucagon-
Semaglutida Like Peptide 1 Receptor Agonist. Diabetes Technol Ther. 2020
oral Jan;22(1):10-18

comprimido
Gamma scintigraphic imaging

Com comida?

• Aproximadamente 1% da semaglutida é absorvida, o restante é degradada no trato GI

• A exposição clinicamente relevante requer a administração de semaglutida oral em jejum
.
 Bucheit Jdet al. Oral Semaglutide: A Review of the First Oral Glucagon-
Semaglutida Like Peptide 1 Receptor Agonist. Diabetes Technol Ther. 2020
oral Jan;22(1):10-18

comprimido
Estado Alimentado

Beagle dogs after oral semaglutide dosing

perfis individuais da semaglutida de 24 horas no grupo
em jejum após a 10ª administração

.
 Baekdal TA et al. Poster 1179–P. ADA 77th Scientific Sessions. June 9–13,
Semaglutida
2017.
oral

comprimido

Água 50 a 120 ml
158 participantes

• 158 indivíduos saudáveis

• sexo masculino
• idade média ± desvio padrão de 40,5 ± 9,7 anos
• IMC 25,2 ± 2,4 kg/m2

.
Semaglutida Imagem de Gundula Vogel por Pixabay/ Bula Americana Rybelsus
oral

Como tomar?

A administração
de semaglutida
oral em jejum Não houve
com até 120 mL diferença
de água e um significativa com
período de jejum 50 mL vs 120 mL
pós-dose de pelo de água
menos 30
minutos

Swallow tablets whole. Do not

. cut, crush, or chew tablets
 Bula Americana Rybelsus
Semaglutida

RYBELSUS® is a glucagon-like
Bula
peptide-1 (GLP-1) receptor
agonist indicated as an adjunct to
diet and exercise to improve
glycemic control in adults with
type 2 diabetes mellitus.

Limitations of Use
• Not recommended as first-line
therapy for patients
inadequately controlled on diet
and exercise

• Has not been studied in

patients with a history of
pancreatitis

• Not for treatment of type 1

diabetes mellitus
 Granhall, C., et al, Safety and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects
Semaglutida with Renal Impairment. Clinical Pharmacokinetics 57, 1571–1580..

Insuficiência
renal/Farmacocinética
 Granhall, C., et al, Safety and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects
Semaglutida with Renal Impairment. Clinical Pharmacokinetics 57, 1571–1580..

Insuficiência
renal/Farmacocinética

Pacientes com
comprometimento renal -
não afeta a farmacocinética
do semaglutida de forma
clinicamente relevante
 Bula Americana Rybelsus
Semaglutida

Advertências

• Pancreatite: Foi relatado em ensaios clínicos. Descontinua-se prontamente se

houver suspeita de pancreatite. Não reinicie se a pancreatite for confirmada
• Complicações diabéticas de retinopatia: Pacientes com histórico de retinopatia
diabética devem ser monitorados
• Hipoglicemia: com uso de secretagogos ou insulina. A redução da dose de
insulina ou insulina pode ser necessária
• Lesão Renal Aguda: Monitore a função renal em pacientes com
comprometimento renal relatando reações gastrointestinais adversas graves
• Nenhum efeito aparente de insuficiência renal e hepática, independentemente
da gravidade, na PK ou tolerabilidade da semaglutida oral
• Reações de hipersensibilidade: Reações sérias de hipersensibilidade (por
exemplo, anafilaxia e angioedema) foram relatadas.
 Bula Americana Rybelsus
Thomsen M et al. Poster 1203–P. ADA 77th Scientific Sessions. June 9–13, 2017;
Borregaard J et al. Poster 1202–P. ADA 77th Scientific Sessions. June 9–13, 2017;
Semaglutida
Jordy AB, et al. Presented at the American Diabetes Association 78th Scientific Sessions, 22–26 June, 2018, Orlando,
FL, USA. Poster Number: 1135-P;

Bækdal TA et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018;14:869-877

Bula

• RYBELSUS® causa um atraso no

esvaziamento gástrico.
IC de 90% da
proporção da medida
• Potencial de impactar a absorção
de exposição de outros medicamentos orais.
transformada em log • A exposição à levotiroxina
(AUC ou Cmax) cair
aumentou 33% (IC90%: 125-142)
completamente
dentro do intervalo 80- quando administrada com
125% RYBELSUS® em estudo de
interação medicamentosa.
• Nenhum efeito clinicamente
significativo da semaglutida oral
em medicamentos
coadministrados (metformina,
digoxina, lisinopril, varfarina,
contraceptivo oral).
• Nenhum efeito clinicamente
significativo do omeprazol quando
coadministrado com semaglutida
oral.
 Semaglutida

Critérios gerais de inclusão no PIONEER

Estudos Fase 3
Peptide InnOvatioN for Early
diabEtes tReatment
Inovação em Peptídeos para Tratamento Precoce do Diabetes

• Retinopatia proliferativa ou maculopatia exigindo

• ≥18 anos tratamento agudo

• Indivíduos com diagnóstico • Histórico de NEM 2 ou CMT

de DM2 ≥90 dias antes da • Histórico de pancreatite (aguda ou crônica)

triagem • Histórico dos principais procedimentos cirúrgicos
envolvendo o estômago
• HbA1c 7–9,5%† ou 7–10,5% • IAM, AVC ou hospitalização por angina instável ou
ataque isquêmico transitório dentro de 180* dias
• Tratamento estável com antes da triagem
medicação de base • Histórico ou presença de neoplasias malignas
nos últimos 5 anos
 Semaglutida

Estudos Fase 3
 https://diabetes.medicinematters.com/semaglutide/cardiovascular-outcomes/a-quick-guide-to-the-pioneer-
trials/16877792
Semaglutida

Estudos Fase 3
Diabetes Care,
703 pacientes com níveis de
hemoglobina glicada (HbA1c) entre
7,0% e 9,5%:
semaglutida oral diária 3, 7 ou 14 mg,
ou placebo.
Na semana 26, os pacientes que
tomavam semaglutida apresentaram
reduções médias de A1c ajustadas por
placebo variando de 0,6% a 1,1%.

821 participantes, semaglutida oral 14

mg/dia mostrou-se significativamente mais
eficaz do que o cotransportador de sódio-
glicose (SGLT)2 inibidor empagliflozina,
respectivas reduções de 1,3% e 0,9% A1c ao
longo de 26 semanas de tratamento.

Diabetes Care mostram um efeito maior da

semaglutida do que a empagliflozina na
perda de peso emergindo por 52 semanas:
4,7 versus 3,8 kg, respectivamente.
 https://diabetes.medicinematters.com/semaglutide/cardiovascular-outcomes/a-quick-guide-to-the-pioneer-
trials/16877792
Semaglutida

Estudos Fase 3

JAMA, colocou semaglutida oral x sitagliptina.

Mostrou-se significativamente mais eficaz
nas duas maiores das três doses testadas (3,
7 e 14 mg/dia) em 1864 participantes ao
longo de 26 semanas de tratamento. Ele
reduziu o HbA1c em um adicional de 0,3-
0,5%, em média, e peso corporal em um
adicional de 1,6-2,5 kg.

The Lancet
Semaglutida e Liraglutida produziram
reduções médias de A1c semelhantes umas
às outras e significativamente melhores que
as do placebo, em 1,2% e 1,1%,
respectivamente, contra 0,2%, em 711
pacientes após 26 semanas de tratamento.
No entanto, a semaglutida produziu perda
de peso significativamente maior do que a
liraglutida, com média de 4,4 versus 3,1 kg, e
ambas foram melhores que o placebo, com
0,5 kg.
 https://diabetes.medicinematters.com/semaglutide/cardiovascular-outcomes/a-quick-guide-to-the-pioneer-
trials/16877792
Semaglutida

Estudos Fase 3

324 pacientes com função renal

moderadamente prejudicada.
A semaglutida oral (até 14 mg/dia) foi
associada a uma redução média de 1,0% no
HbA1c, contra uma redução de 0,2% com
placebo.
A função renal permaneceu inalterada em
ambos os grupos durante as 26 semanas de
tratamento.
 https://diabetes.medicinematters.com/semaglutide/cardiovascular-outcomes/a-quick-guide-to-the-pioneer-
trials/16877792
Semaglutida

Estudos Fase 3/ CVOT

 https://www.ajmc.com/view/efficacy-of-oral-semaglutide-the-pioneer-clinical-trial-program-and-
implications-for-managed-care
Semaglutida

Estudos Fase 3/ CVOT

 Rasmussen, M. F. (2020). The development of oral semaglutide, an oral GLP-1 analog, for the treatment
of type 2 diabetes. Diabetology International
Semaglutida

Estudos Fase 3/ CVOT

 https://diabetes.medicinematters.com/semaglutide/cardiovascular-outcomes/a-quick-guide-to-the-pioneer-
trials/16877792
Semaglutida

Estudos Fase 3/ CVOT

• CVOT
• The New England Journal of Medicine
• O estudo demonstrou segurança cardiovascular não
inferior de semaglutida versus placebo, mas sendo
um ensaio orientado a eventos (ou seja,
interrompido para análise de dados assim que
acumulou o número necessário de eventos para
demonstrar não-inferência) não tinha o poder
estatístico de mostrar superioridade.
• Forte tendência nessa direção.
• O ponto final cardiovascular primário composto
ocorreu em 3,8% das 1.591 pessoas aleatoriamente
designadas para receber semaglutida oral 14 mg/dia
e em 4,8% das 1.592 pessoas do grupo placebo,
dando uma razão de risco não significativa de 0,79,
com intervalo de confiança de 0,57-1,11.
 Marso, S.P et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients
Semaglutida with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 375, 1834–1844.,
2016

Estudos Fase 3

3183 Pioneer-6

MACE 15.9 meses

Placebo e tratamento Critérios de inclusão

padrão • DM2
• Idade ≥50 anos e evidência clínica de
Semaglutida oral DCV ou DRC moderada
• Idade ≥60 anos e fatores de risco CV
 Semaglutida Husain M, et al. N Engl J Med 2019. 381:841–51.

Estudos Fase 3

3183 Pioneer-6

MACE 15.9 meses

Placebo e tratamento • Randomização estratificada por doença CV

padrão estabelecida
• Período de tratamento guiado por anos (≥ 122
Semaglutida oral primeiros MACEs)
• Permitido redução de dose e pausa de tratamento

Desfecho primário
• tempo para os primeiros MACE
Principais desfechos secundários
• tempo para morte por todas as causas
• tempo para desfecho do MACE expandido
 Semaglutida Husain M, et al. N Engl J Med 2019. 381:841–51.

Estudos Fase 3 PIONEER 6: MACE – desfechos

HR: 0.79 [0.57;1.11]
P-valor para não
inferioridade: <0.0001
P-valor para
superioridade: 0.1749

Placebo 76 eventos
Razão: 3.7 eventos por
100 paciente–anos

Sema oral 61 eventos

Rate: 2.9 eventos por
100 paciente–anos
 Semaglutida Husain M, et al. N Engl J Med 2019. 381:841–51.

Estudos Fase 3 PIONEER 6: MACE – desfechos

Quando adicionada ao tratamento padrão, a semaglutida oral demonstrou:

Redução
Semaglutida oral
significante de 51%
Não inferioridade HbA1c e peso foi bem tolerada,
no risco de morte
no MACE versus corporal foram com um perfil de
cardiovascular e
placebo: redução reduzidas com segurança e
redução
não significante de semaglutida oral tolerabilidade
significante de 49%
21% no MACE. versus placebo similar à classe dos
de morte por todas
AR GLP-1
as causas
 Imagem: https://mandsweightloss.com/product/rybelsus/
Semaglutida Bula Americana

•Inicie RYBELSUS® com 3 mg uma vez por dia durante 30 dias.

Apresentações •Após 30 dias na dose de 3 mg, aumente a dose para 7 mg uma
vez por dia.
•A dose pode ser aumentada para 14 mg uma vez por dia, se for
necessário um controle glicêmico adicional após pelo menos 30
dias na dose de 7 mg.
 Bula Americana Rybelsus
Semaglutida

Troca Ozempic oara Rybelsus

• Pacientes tratados com RYBELSUS® 14 mg diariamente podem ser

transicionados para OZEMPIC® injeção subcutânea 0,5 mg uma vez
por semana. Os pacientes podem iniciar o OZEMPIC® um dia após a
última dose de RYBELSUS®.
• Pacientes tratados com uma vez por semana OZEMPIC® injeção
subcutânea de 0,5 mg pode ser transicionado para RYBELSUS® 7 mg
ou 14 mg.
Os pacientes podem iniciar o RYBELSUS® até 7 dias após a última
injeção de OZEMPIC. Não há dose equivalente de RYBELSUS® para
OZEMPIC® 1 mg.