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com

EU.Neuropatia Associada à Nutrição

e deficiências vitamínicas

89
Polineuropatia causada por nutrição
e deficiência de vitaminas

DÁVIDOS.S.APERSTEIN ERICHARDJ.B.AROHN

Deficiência de tiamina Diagnóstico Vitamina B6Toxicidade Pelagra

Patogênese Gerenciamento (deficiência de niacina)
Características clínicas Deficiência de vitamina E Síndrome de Strachan
Diagnóstico Patogênese Cirurgia Gástrica
Gerenciamento Características clínicas Síndrome Emergente: Deficiência de Cobre
Vitamina B12Deficiência Diagnóstico
Patogênese Gerenciamento
Características clínicas Vitamina B6Deficiência

As polineuropatias por deficiência nutricional são atualmente incomuns,
especialmente nos países desenvolvidos. Além do interesse histórico, no
entanto, estas doenças ainda representam uma percentagem
significativa do número relativamente pequeno de neuropatias que são
potencialmente tratáveis. Embora pacientes com neuropatia nutricional
ainda sejam atendidos na prática clínica moderna, é mais provável que a
deficiência seja secundária a outros fatores além da ingestão inadequada
de nutrientes. A desnutrição ainda pode ser observada em alcoólatras
crônicos, mas doenças crônicas, modas alimentares e cirurgias para
perda de peso são agora causas mais prováveis de neuropatias por
deficiência. Deficiências de algumas vitaminas, como a vitamina B12e
vitamina E, pode ocorrer devido à absorção gastrointestinal prejudicada,
e não à falta do nutriente na dieta. Em outros casos, como acontece com
a vitamina B6, a deficiência pode ocorrer secundária aos efeitos de
medicamentos (por exemplo, isoniazida). Embora as características
clínicas e laboratoriais da maioria das polineuropatias nutricionais sejam
semelhantes às das polineuropatias criptogênicas e de outras
polineuropatias comuns, certas características - como início súbito de
sintomas, déficits de nervos cranianos ou envolvimento de outras partes
do
sistema nervoso – podem servir como indicadores importantes de uma
possível deficiência de vitaminas. O diagnóstico oportuno é importante
porque, para a maioria das polineuropatias deficientes, o prognóstico
depende de quão precocemente a terapia de reposição é iniciada.
DEFICIÊNCIA DE TIAMINA
O beribéri foi o primeiro distúrbio de deficiência nutricional a ser
identificado. Embora só no início do século XX a deficiência de
tiamina tenha sido identificada como etiologia, no século XVII o
beribéri era conhecido como causa de dormência, dor e fraqueza. A
deficiência de tiamina é atualmente uma causa incomum de
neuropatia periférica nos países desenvolvidos. Agora é
provavelmente visto como consequência do abuso crônico de álcool,
vômitos recorrentes, nutrição parenteral total e cirurgia para
redução de peso. A polineuropatia por deficiência de tiamina pode
ocorrer em adultos jovens normais e saudáveis que não abusam
do álcool, mas que se envolvem em dietas inadequadamente
restritivas.95

2051
2052 Doenças do Sistema Nervoso Periférico
Beribéri significa “não posso, não posso” em cingalês, a
língua dos nativos do que antes fazia parte das Índias Orientais
Holandesas (hoje Sri Lanka).29Beribéri secorefere-se a sintomas
neuropáticos. O termoberibéri molhadoé utilizado quando
predominam as manifestações cardíacas (em referência ao
edema). No século 19, sabia-se que ambas as formas de beribéri
representavam o mesmo distúrbio. O beribéri era relativamente
incomum até o final de 1800, quando se tornou difundido entre
as pessoas para quem o arroz era a base da dieta. Esta
epidemia deveu-se a uma nova técnica de processamento do
arroz que removeu o gérmen da haste do arroz, tornando o
chamado arroz polido deficiente em tiamina e outros nutrientes
essenciais.17
A origem nutricional do beribéri foi apreciada pela primeira vez
no século XIX por dois médicos navais, um da Holanda e outro do
Japão.18,67A incidência do beribéri poderia ser diminuída fornecendo
aos marinheiros dietas semelhantes às fornecidas aos oficiais.18,67O
beribéri foi inicialmente atribuído incorretamente à deficiência de
proteínas. Em 1897, Christiaan Eijkman, um médico militar holandês
estacionado nas Índias Orientais Holandesas, descobriu
acidentalmente uma doença semelhante ao beribéri em galinhas.
17,18,67Quando não chegou um suprimento de arroz integral, Eijkman
usou arroz branco polido e as galinhas adoeceram. O
superintendente do campo decidiu mais tarde que o arroz branco
era muito caro e, depois que as galinhas voltaram à dieta de arroz
integral, elas se recuperaram. Eijkman pesquisou as prisões da
colônia e descobriu que a incidência de beribéri era alta nas prisões
onde os presos eram alimentados com arroz branco e baixa nas
prisões onde os presos eram alimentados com arroz integral.17,18Ele
inicialmente pensou que o beribéri era devido a uma toxina. Em
1911, Casimir Funk, um bioquímico polonês, isolou uma substância
solúvel em água do polimento do arroz.37,38Aves alimentadas com
dieta deficiente nessa substância desenvolveram neuropatia
semelhante ao beribéri.17,44Esta substância, inicialmente
denominada “vitamina” para indicar que era uma amina vital, foi
posteriormente sintetizada e denominada tiamina.17,44,145
Patogênese
Tiamina, também chamada de vitamina B1, é uma vitamina solúvel
em água. Está presente na maioria dos tecidos animais e vegetais,
mas as maiores fontes são grãos de cereais não refinados, gérmen
de trigo, fermento, farinha de soja e carne de porco.89A tiamina é
absorvida no intestino delgado tanto por difusão passiva quanto por
transporte ativo. No jejuno, a tiamina é convertida em pirofosfato de
tiamina (TPP), que é a principal forma de coenzima da tiamina.89Em
comparação com outros micronutrientes, as reservas corporais de
tiamina são baixas. Além disso, a meia-vida da tiamina é de apenas
10 a 14 dias. Portanto, uma fonte contínua de tiamina na dieta é
necessária para prevenir a deficiência. A dose diária recomendada
varia de 1 a 1,5 mg/dia.89
A tiamina em excesso daquela armazenada é excretada na urina.
Não há toxicidade pela ingestão excessiva de tiamina.
A tiamina e a TPP desempenham papéis importantes nas
mitocôndrias na descarboxilação de --cetoácidos em coenzima
Porções A (CoA), um processo importante na síntese de ATP.89
TPP é uma coenzima nas reações envolvidas na formação de
mielina.22,23A tiamina também pode afetar a condução e
transmissão nervosa, alterando a função dos canais de sódio da
membrana.22.119
Características clínicas
Os sintomas geralmente se desenvolvem gradualmente ao
longo de semanas a meses, mas às vezes podem surgir
rapidamente em alguns dias.141.145Fadiga, irritabilidade e cãibras
musculares podem aparecer dias a semanas após deficiência
nutricional.7Os sintomas de neuropatia seguem-se a uma
deficiência mais prolongada. Eles começam com perda sensorial
leve e/ou disestesias em queimação nos dedos dos pés e pés.
Freqüentemente, há dores e cólicas associadas na parte inferior
das pernas. A dor pode ser o sintoma predominante. Com a
progressão, os pacientes desenvolvem características de
polineuropatia generalizada inespecífica, com perda sensorial
distal nos pés e nas mãos.141.145Pode haver leve fraqueza distal
dos extensores dos tornozelos, dedos e punhos. Os reflexos
estão diminuídos distalmente. As descrições clássicas do
beribéri incluem envolvimento do nervo laríngeo recorrente,
produzindo rouquidão.141.145Também pode ocorrer
envolvimento dos nervos cranianos, manifestando-se como
fraqueza da língua e da face.141.145Fraqueza muscular
oculomotora e nistagmo foram atribuídos ao beribéri, mas
essas manifestações são mais prováveis devido à coexistência
da doença de Wernicke. A neuropatia óptica também foi
descrita no beribéri, mas estes casos podem ter representado a
síndrome de Strachan (ver mais adiante).26
Diagnóstico
Os exames de tiamina no sangue e na urina não são confiáveis
para o diagnóstico de deficiência.89A atividade da transcetolase
eritrocitária e o aumento percentual da atividade (in vitro) após a
adição de TPP podem ser mais precisos e confiáveis.10,12,61,62Este
teste, entretanto, não foi suficientemente estudado para
estabelecer sua sensibilidade e especificidade precisas. Os testes
devem ser realizados antes da administração da suplementação de
tiamina. Como a tiamina costuma ser administrada rapidamente
quando há possibilidade de deficiência, esse teste tem ajuda
limitada. Elevações de lactato e piruvato são observadas na
deficiência de tiamina, mas essas anormalidades não são específicas
o suficiente para fins diagnósticos.135.144
O teste eletrodiagnóstico mostra achados inespecíficos de
uma polineuropatia sensório-motora axonal.27,28,53,95Biópsias
nervosas mostram degeneração axonal.95.135
Gerenciamento
Quando um diagnóstico de deficiência de tiamina é feito ou suspeito, a
reposição de tiamina deve ser fornecida até que a nutrição adequada
seja restaurada. A tiamina geralmente é administrada
 Polineuropatia causada por deficiência nutricional e vitamínica
por via intravenosa ou intramuscular na dose de 100 mg/dia.
Embora as manifestações cardíacas mostrem uma resposta
impressionante à reposição de tiamina, a melhora neurológica é
geralmente mais variável e menos dramática.63.141Uma melhora
lenta, mas clara, pode ser observada ao longo de 6 a 12 meses.80
Os déficits motores podem responder melhor que os sensoriais.72
Espera-se alguma melhora na maioria dos pacientes, mas isso
geralmente ocorre lentamente. Em pacientes com neuropatia grave,
podem ocorrer déficits permanentes.53
VITAMINA B12DEFICIÊNCIA
A consequência neurológica mais bem descrita da vitamina B12
ou cobalamina, a deficiência é a síndrome de degeneração
combinada subaguda.107.141A patologia ocorre nas colunas
posteriores e nos tratos corticais laterais da coluna vertebral,
produzindo um quadro clínico de déficits vibratórios e de
sentido de posição, juntamente com paraparesia e respostas
extensoras plantares. Embora existam evidências patológicas e
eletrofisiológicas do envolvimento dos nervos periféricos na
vitamina B12deficiência,1,24,32,33,64,73,87,88,138há controvérsia sobre a
frequência com que a polineuropatia ocorre na ausência de
mielopatia.19,97,141
Vitamina B12A polineuropatia deficiente é a neuropatia deficiente
com maior probabilidade de ser observada por médicos em países
desenvolvidos. Vitamina B12a polineuropatia por deficiência pode
representar até 8% de todos os casos de polineuropatia atendidos
em centros terciários.110Em contraste com a maioria das outras
neuropatias por deficiência, a vitamina B12a deficiência raramente é
devida à ingestão alimentar inadequada. Anemia perniciosa e outras
condições de má absorção são as causas mais comuns.
Patogênese
Vitamina B12está presente apenas em produtos de origem animal.
Vegetarianos estritos (veganos) precisam ingerir alguma forma de vitamina B12
suplemento. Se um vegetariano come ovos ou laticínios, a
vitamina B12necessidades serão atendidas. Vitamina B12é um
cofator essencial para apenas duas reações enzimáticas em
humanos. Uma reação é a conversão de homocisteína (Hcy) em
metionina. Além disso, a vitamina B12é vital para converter
metilmalonil-CoA em succinil-CoA.41Não se sabe exatamente
como a vitamina B12a deficiência produz polineuropatia, mas a
formação prejudicada de mielina parece desempenhar um
papel. Uma hipótese é que a síntese prejudicada de metionina
causa depleção deS-adenosilmetionina, que é necessária para a
metilação dos fosfolipídios da mielina. Outra possibilidade é que
os precursores do succinil-CoA (ácido metilmalônico [MMA] e
ácido propiônico) se acumulem e sirvam como substratos
anormais para a síntese de ácidos graxos, levando à produção
de mielina anormal.41
No estômago, vitamina B12é liberado dos alimentos e se
liga às proteínas R (transcobalamina I e III) na saliva e
2053
suco gástrico. É separado das proteínas R no duodeno e depois
se liga ao fator intrínseco, uma glicoproteína produzida pelas
células parietais gástricas. A vitamina B12–o complexo de fator
intrínseco é absorvido no íleo terminal. O transportador de
vitamina B12na corrente sanguínea está a transcobalamina II.
Um ambiente ácido no estômago é necessário para a vitamina B
12para ser liberado da proteína alimentar. Portanto, a acloridria
impedirá a vitamina B12absorção.
A anemia perniciosa é a causa mais comum de vitamina B12
deficiência.49.137Este distúrbio autoimune é mais comum em afro-
americanos e em pessoas de origem do norte da Europa. O início
ocorre mais frequentemente após os 60 anos, embora o início mais
precoce seja frequentemente observado em mulheres afro-
americanas e hispânicas.16Outras condições além da anemia
perniciosa produtora de vitamina B12deficiência incluem evitação
alimentar (vegetarianos), gastrectomia, cirurgia de bypass gástrico,
doença ileal, insuficiência pancreática, supercrescimento bacteriano,
tênia de peixe, abuso de óxido nitroso e, possivelmente, histamina2
bloqueadores e inibidores da bomba de prótons.15
Uma causa subestimada da vitamina B12a deficiência é a má absorção de
cobalamina alimentar. Isso normalmente ocorre em indivíduos mais
velhos e é devido a uma capacidade prejudicada de absorver vitamina B
12que está ligado à proteína alimentar.14Em um número significativo de
pacientes com vitamina B12deficiência, nenhuma causa específica é
identificada.83.102Distúrbios genéticos são causas raras de vitamina B12
deficiência, e mais presente na infância. Somente a deficiência da
proteína R produz polineuropatia.13.123
Características clínicas
Quando características de polineuropatia e mielopatia são encontradas
em um paciente, a necessidade de procurar vitamina B12
a deficiência geralmente é óbvia. Uma questão menos óbvia
é determinar quais pacientes com polineuropatia podem
receber vitamina B12deficiência. A maioria das séries que
abordam as complicações neurológicas da vitamina B12
deficiência não distinguiram entre mielopatia e neuropatia.
Certos achados, como sinais de Babinski e níveis sensoriais
espinhais, indicam claramente mielopatia, e reflexos
diminuídos ou ausentes sugerem polineuropatia. No
entanto, a diferenciação clínica pode ser difícil. A neuropatia
associada à vitamina B12a deficiência tem sido objeto de
algumas pequenas séries, mas, até recentemente, a
apresentação clínica não era bem descrita.110É importante
ter em mente que a prevalência tanto da vitamina B12
a deficiência e a polineuropatia criptogênica aumentam com
a idade.4.82.102Portanto, em um paciente com polineuropatia
com vitamina B12deficiência, a deficiência pode ser uma co-
ocorrência casual e não a causa da neuropatia.
Na maioria dos casos, as características clínicas da vitamina B12
polineuropatia por deficiência são indistinguíveis daquelas de uma
polineuropatia sensorial criptogênica ou sensório-motora.110.147
Dormência distal e parestesias estão presentes na maioria dos
pacientes. O envolvimento concomitante dos membros superiores e
inferiores é mais provável na vitamina B12deficiência
2054 Doenças do Sistema Nervoso Periférico
polineuropatia do que em pacientes com polineuropatia
criptogênica.110A neuropatia pode ser dolorosa. Às vezes ocorre
fraqueza, mas geralmente é leve. Em contraste com outras
polineuropatias, a polineuropatia da vitamina B12a deficiência
pode começar nas mãos ou nas mãos e nos pés
simultaneamente.49.110.143Alguns pacientes com vitamina B12
deficiência manifesta apenas dormência nas mãos.109.143Nos
poucos casos descritos em detalhes, a mielopatia foi a etiologia
presumida porque os estudos de condução nervosa eram
normais e os potenciais evocados somatossensoriais e/ou a
ressonância magnética (RM) indicavam lesões na medula
espinhal cervical.56.109Portanto, é possível que o aumento da
incidência de envolvimento dos membros superiores observado
na vitamina B12pacientes com polineuropatia por deficiência é o
resultado de mielopatia concomitante.
O início súbito de mielopatia ou mieloneuropatia após
exposição ao óxido nitroso ou anestesia geral em pacientes com
vitamina B previamente não apreciada12deficiência foi bem
descrita.36,45,52,70,79,86,109,117,122Óxido nitroso, que transforma a
vitamina B12em uma forma biologicamente inativa, é usado
para diluir a anestesia geral inalatória na maioria dos
procedimentos. Vitamina B12–pacientes deficientes também
podem apresentar apenas polineuropatia após a cirurgia.110
Além disso, um início súbito de sintomas de neuropatia pode
ocorrer na vitamina B12–pacientes deficientes na ausência de
qualquer exposição à anestesia ou óxido nitroso.110
Entre os pacientes que apresentam o que parece ser uma vitamina B12
polineuropatia por deficiência, a mielopatia coexistente não pode
necessariamente ser excluída. Com base no exame clínico, estes pacientes
parecem ter apenas polineuropatia. Reflexos rápidos ou reflexos rápidos no
joelho, juntamente com reflexos ausentes no tornozelo, são observados em
uma pequena porcentagem de vitamina B12
pacientes com polineuropatia por deficiência, mas também em pacientes
com polineuropatia criptogênica.110Avaliar a função das fibras sensoriais
pequenas e grandes não distinguirá a vitamina B12pacientes com
polineuropatia por deficiência de pacientes com polineuropatia
criptogênica.110
Vitamina B12a deficiência também pode produzir neuropatia
óptica e distúrbios cognitivos.49A maior parte da vitamina B12–
pacientes deficientes com manifestações neurológicas não terão
macrocitose ou anemia.49
Diagnóstico
Vitamina B sérica comumente usada12os ensaios não são
suficientemente sensíveis ou específicos. Uma proporção significativa de
vitamina B12–pacientes deficientes podem ter vitamina B sérica12
níveis que estão dentro da faixa normal.15.115A medição dos
metabólitos séricos MMA e Hcy pode melhorar
significativamente a sensibilidade diagnóstica.83.115Entre
pessoas com vitamina B sérica12níveis dentro da faixa normal,
os testes de MMA e Hcy revelarão vitamina B12deficiência em
5% a 10% daqueles que têm vitamina B sérica12nível inferior a
300 pg/mL e em 0,1% a 1% daqueles com vitamina B sérica12
nível superior a 300 pg/mL.83Na série dos autores, se
metabólitos séricos não foram testados, 12 pacientes com
polineuropatia com vitamina B12deficiência, mas vitamina B sérica
normal12níveis teriam sido diagnosticados como tendo
polineuropatia criptogênica.110Esses 12 pacientes representaram
44% das 27 necessidades de vitamina B12–pacientes com
polineuropatia deficiente identificados ao longo de um período de 2
anos. Antes dos testes de MMA e Hcy, esses pacientes foram
classificados como criptogênicos e representavam 15% dos
pacientes com polineuropatia criptogênica atendidos ao longo dos 2
anos. Não houve diferenças entre o B12pacientes com
polineuropatia por deficiência com níveis baixos de vitamina B
sérica12níveis e aqueles com vitamina B normal12níveis, mas
metabólitos séricos elevados. É improvável que o diagnóstico de
vitamina B12a deficiência neste grupo de pacientes era espúria
porque a incidência de anemia perniciosa era mais de 25 vezes
maior que a esperada em uma população de mesma idade.110
Foi recomendado que o MMA e a Hcy sejam medidos em
pacientes com polineuropatia com níveis séricos de vitamina B12
níveis inferiores a 300 pg/mL.41Alguns autores defendem testes
metabólicos em pacientes com vitamina B12níveis inferiores a
350 pg/mL.82.102Entre pacientes com polineuropatia com níveis
séricos de vitamina B12níveis acima de 350 pg/mL, a medição de
MMA e Hcy deve ser considerada em pacientes com maior
probabilidade de vitamina B12deficiência: aqueles com início
súbito de sintomas, sintomas começando nas mãos, achados
sugestivos de mielopatia ou fatores de risco para vitamina B12
má absorção.
Embora níveis séricos aumentados de MMA ou Hcy sugiram
vitamina B12deficiência, existem outras causas que precisam ser
consideradas. Hipovolemia, insuficiência renal e certos
distúrbios genéticos podem produzir elevações de MMA ou Hcy.
15Hipotireoidismo, aumento da idade e deficiência de folato ou
piridoxina podem elevar a Hcy.15As causas genéticas das
elevações do MMA são muito raras e a vitamina B12é a única
deficiência que aumenta os níveis de MMA. Se houver dúvida se
um nível elevado de MMA ou Hcy realmente indica vitamina B12
deficiência, vitamina B empírica12
a terapia de reposição pode ser administrada e os níveis de
metabólitos repetidos após algumas semanas. Se um nível elevado
de MMA ou Hcy for secundário à vitamina B12deficiência, ela
retornará ao normal após 1 a 2 semanas de terapia de reposição.130
Na ausência de doença gastrointestinal sintomática,
provavelmente não é necessário procurar um diagnóstico de
anemia perniciosa num paciente com vitamina B12deficiência
porque esta informação não alterará a gestão.130No cenário
clínico apropriado, um MMA elevado é muito específico para
vitamina B12deficiência.
O teste de Schilling é frequentemente realizado para diagnosticar
anemia perniciosa. No entanto, devido a preocupações com precisão,
custo e exposição à radiação, vários hospitais pararam de realizar este
teste.134Os anticorpos antifator intrínseco são altamente específicos para
anemia perniciosa, mas são encontrados em apenas aproximadamente
50% dos pacientes.20Anticorpos anti-células parietais podem ser
detectados em até 90% dos pacientes com anemia perniciosa, mas
também podem ser encontrados em idosos saudáveis.
 Polineuropatia causada por deficiência nutricional e vitamínica
adultos.20Níveis séricos elevados de gastrina são aproximadamente
70% sensíveis e específicos para anemia perniciosa.92A combinação
de gastrina elevada e anticorpos anti-células parietais pode ser
usada para diagnosticar anemia perniciosa.90
As primeiras séries de eletrodiagnóstico relataram neuropatia
desmielinizante, mas mediram apenas velocidades de condução.24,87
A maioria dos estudos que empregam técnicas modernas de
condução nervosa relatam achados de neuropatia axonal.32,33,64,88,110
Os autores relataram a maior série de vitamina B12
pacientes com polineuropatia deficiente estudados com técnicas
modernas de eletrodiagnóstico.110.112Vitamina B12pacientes com
polineuropatia por deficiência têm menos probabilidade de
apresentar alterações no estudo da condução nervosa e na
eletromiografia (EMG) em comparação com pacientes com
polineuropatia criptogênica, mas, quando anormais, esses estudos
indicam polineuropatia axonal. Na maior parte, o eletrodiagnóstico
resulta em vitamina B12pacientes com polineuropatia por deficiência
assemelham-se aos observados em pacientes com polineuropatia
criptogênica.112Não há achados que, quando detectados em um
paciente individual com polineuropatia, possam sugerir vitamina B12
deficiência.
O teste quantitativo de sensação será anormal na maioria dos
medicamentos de vitamina B12pacientes com polineuropatia por
deficiência, mas nenhum padrão de anormalidades é exclusivo desses
pacientes.110.111Potenciais evocados somatossensoriais indicarão lesões
espinhais em uma porcentagem significativa de vitamina B12
pacientes com deficiência com sintomas neurológicos.32,33,64,75,138,149
Os potenciais evocados somatossensoriais estavam anormais em 50%
dos estudos de vitamina B dos autores.12pacientes com polineuropatia
por deficiência.110Portanto, potenciais evocados podem indicar
mielopatia subclínica em pacientes com vitamina B12deficiência com
sintomas e achados sugestivos apenas de neuropatia.
As biópsias nervosas mostram características axonais, não
desmielinizantes.1,73,88A patologia da medula espinhal na vitamina B12a
deficiência mostra desmielinização, e isso provavelmente contribui para
a percepção errônea de que a neuropatia da vitamina B12
a deficiência é desmielinizante.
Gerenciamento
A abordagem ideal para a vitamina B12a substituição não é
conhecida. Um regime comum é de 1.000 g por via intramuscular
(IM) por 5 a 7 dias, seguido por injeções intramusculares mensais de
500 a 1.000 g.41Uma abordagem alternativa é começar com 1.000 g
IM/semana por 1 mês, seguido por 1.000 g IM/mês a partir de
então. Pode ser possível tratar a vitamina B12deficiência com
reposição oral. Mesmo indivíduos com anemia perniciosa são
capazes de absorver pequenas quantidades de vitamina B
administrada por via oral.12.20A necessidade diária de vitamina B12é
de 1 a 2 g e aproximadamente 1% da vitamina B administrada por
via oral12pode ser absorvido por pacientes com anemia perniciosa.
20,78Consequentemente, uma vitamina B oral12
uma dose de 1.000 a 2.000 g/dia deve ser suficiente. Várias séries
relataram tratamento oral bem-sucedido com vitamina B12
deficiência (revisado por Layzer78). Houve um
2055
ensaio randomizado que comparou o tratamento com 2.000 mg
de vitamina B oral12por dia para 1000 mg de vitamina B
intramuscular12por mês.78Ambos os grupos apresentaram
melhorias semelhantes nos índices hematológicos, MMA e Hcy
séricos e sintomas neurológicos. No entanto, apenas 8 dos 33
indivíduos apresentaram sintomas neurológicos e os métodos
para avaliar a melhoria não são descritos. Um resultado clínico
superior não foi encontrado para nenhum dos grupos, mas os
pacientes tratados com vitamina B oral12tinham vitamina B
sérica significativamente maior12e níveis mais baixos de MMA ao
final do estudo (4 meses).78Na ausência de dados mais
convincentes sobre pacientes com déficits neurológicos, a
prática dos autores é usar vitamina B intramuscular12Terapia de
reposição. No entanto, um compromisso razoável pode ser
mudar para terapia oral após 1 ou mais meses e monitorar
periodicamente os níveis de MMA e/ou Hcy.
Os déficits neurológicos de vitamina B12considera-se que a
deficiência responde rapidamente à terapia de reposição
parenteral.49Em aproximadamente 2% dos pacientes, pode
ocorrer um fenômeno de “desaceleração”, em que os sintomas
sensoriais pioram inicialmente durante o primeiro mês de
tratamento.49A razão para isso é desconhecida. A resposta ao
tratamento com vitamina B12polineuropatia por deficiência,
separada de outras complicações neurológicas da vitamina B12,
não foi bem estudado. Pacientes com vitamina B12A
polineuropatia por deficiência provavelmente não apresenta
resposta imediata ao tratamento e pode nem responder.88.110
Isto faz sentido porque a patologia subjacente da neuropatia é
a degeneração axonal. A duração dos sintomas é um
determinante importante da resposta ao tratamento.49,55,140
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA E
Como a vitamina E está presente na gordura animal, nos óleos vegetais e
em vários grãos, a deficiência geralmente se deve a outros fatores além
da ingestão insuficiente.125
Patogênese
O termovitamina Eé geralmente usado para -tocoferol, o mais ativo
dos quatro principais tipos de vitamina E. É uma vitamina
lipossolúvel que é absorvida no intestino delgado após sofrer ação
dos ácidos biliares. A vitamina E viaja com quilomícrons até o fígado,
onde é incorporada às lipoproteínas de densidade muito baixa. Esta
etapa requer proteína de transferência --tocoferol. A deficiência
desta enzima pode produzir deficiência isolada de vitamina E (ver
mais adiante).96A vitamina E parece ter papéis importantes na
eliminação de radicais livres e na manutenção da estrutura da
membrana celular.136
A deficiência de vitamina E geralmente ocorre secundária à
má absorção lipídica ou em distúrbios incomuns de absorção ou
transporte de vitamina E. Um distúrbio hereditário é a
abetalipoproteinemia, um distúrbio autossômico dominante
raro caracterizado por esteatorreia, retinopatia pigmentar,
2056 Doenças do Sistema Nervoso Periférico
acantocitose e ataxia progressiva.69,94Pacientes com fibrose cística
também podem apresentar deficiência de vitamina E secundária à
esteatorreia. Existem formas genéticas de deficiência isolada de
vitamina E não associadas à má absorção lipídica.46.127
Mutações no gene da proteína de transferência de tocoferol no
cromossomo 8q13 afetam a absorção de vitamina E, prejudicando
sua incorporação em lipoproteínas de densidade muito baixa.40,96
A deficiência de vitamina E também pode ocorrer como
consequência de vários distúrbios colestáticos e hepatobiliares, bem
como de síndromes do intestino curto resultantes do tratamento
cirúrgico de distúrbios intestinais.47.54.114
As principais características patológicas da deficiência de
vitamina E incluem inchaço e degeneração dos axônios nas colunas
posteriores e nos tratos espinocerebelares.60.105.133Há também
perda neuronal e acúmulo de lipofuscina nos núcleos grácil e
cuneiforme. Os gânglios da base também podem estar envolvidos.
Características clínicas
A deficiência de vitamina E está associada a diversas manifestações
neurológicas. As características clínicas podem não aparecer até
muitos anos após o início da deficiência. O início dos sintomas tende
a ser insidioso e a progressão é lenta. As principais características
clínicas são ataxia espinocerebelar e polineuropatia, assemelhando-
se assim à ataxia de Friedreich, outras ataxias espinocerebelares e
deficiência de hexosaminidase A de início na idade adulta.125Os
sintomas de má absorção intestinal podem fornecer uma pista
sobre a deficiência de vitamina E, embora a deficiência de vitamina E
possa ocorrer na ausência de sintomas gastrointestinais.59Os
pacientes manifestam ataxia progressiva e sinais de disfunção da
coluna posterior, como posição articular prejudicada e sensação
vibratória. Devido à polineuropatia, há hiporreflexia, mas as
respostas plantares podem ser extensoras como resultado do
envolvimento da medula espinhal. Outras manifestações
neurológicas podem incluir oftalmoplegia, retinopatia pigmentada,
cegueira noturna, disartria, pseudoatetose, distonia e tremor. A
deficiência de vitamina E pode apresentar-se como uma
polineuropatia isolada, mas é muito rara.6,98O rendimento da
verificação dos níveis séricos de vitamina E em pacientes com
polineuropatia isolada é extremamente baixo e esse exame não
deve fazer parte da prática rotineira.
Diagnóstico
O diagnóstico é feito medindo os níveis de --tocoferol no soro.
Nos estados hiperlipidêmicos, o nível de vitamina E pode ser
normal mesmo quando há deficiência.126Portanto, a relação
entre a vitamina E sérica total e a concentração lipídica sérica
total tem sido sugerida como uma avaliação superior do status
da vitamina E.126
Estudos eletrodiagnósticos mostram neuropatia sensorial ou
neuronopatia. As respostas sensoriais estão reduzidas ou ausentes;
as respostas motoras e EMG geralmente são normais.5,46,59,105
Anormalidades eletrodiagnósticas podem normalizar após terapia de
reposição de vitamina E.71Os potenciais evocados somatossensoriais
geralmente mostram um atraso na condução central
como resultado da disfunção da coluna posterior.11.46.114
Os potenciais evocados visuais podem ser anormais em pacientes
com retinopatia pigmentada, mas a eletrorretinografia é mais
sensível.68,74,146
Biópsias do nervo sural mostram alterações inespecíficas. São
observadas perda de grandes fibras mielinizadas, evidência de
degeneração axonal e aglomerados em regeneração.139.148
Gerenciamento
O objetivo principal é prevenir a progressão, mas ocorre
recuperação neurológica. A reposição é feita com vitamina E oral,
mas são necessárias doses elevadas. A dose específica varia de
acordo com a causa da deficiência.125Para pacientes com deficiência
isolada de vitamina E, o tratamento consiste em 1.500 a 6.000 UI/dia
em doses fracionadas. Nos casos de colestase crônica o tratamento
inicia-se com 50 UI/kg/dia. A dose é aumentada em incrementos de
50 UI/kg até uma dose de 200 UI/kg/dia para atingir a normalização
da proporção sérica de tocoferol/lipídio. Em pacientes com fibrose
cística que recebem terapia oral com enzimas pancreáticas, doses
de 5 a 10 UI/kg/dia são geralmente suficientes. Pacientes com
fibrose cística e colestase devem ser tratados com o regime de
colestase crônica. Doses de 300 a 5.400 UI/dia têm sido utilizadas
em pacientes com síndrome do intestino curto. Pacientes com
abetalipoproteinemia geralmente são tratados com 150 a 300 UI/kg/
dia em doses divididas. Também deve ser administrado tratamento
com 15.000 a 20.000 UI/dia de vitamina A.
VITAMINA B6DEFICIÊNCIA
Vitamina B6, ou piridoxina, pode produzir manifestações neuropáticas
tanto por deficiência quanto por toxicidade. Vitamina B6
a deficiência é mais comumente observada em pacientes tratados
com o medicamento antituberculose isoniazida ou com o
medicamento anti-hipertensivo hidralazina (que é quimicamente
relacionado à isoniazida).39,84,121Vitamina B6a deficiência também
pode resultar da desnutrição resultante do alcoolismo crônico e
pode ocorrer em pacientes em diálise peritoneal crônica.93
A polineuropatia da vitamina B6a deficiência é inespecífica,
manifestando-se como uma polineuropatia sensório-motora
axonal genérica.39,84Vitamina B6a deficiência pode ser detectada
por ensaio direto. Vitamina B6suplementação com 50 a 100 mg/
dia é sugerida para pacientes em tratamento com isoniazida ou
hidralazina.85Essa mesma dose é adequada para reposição em
casos de deficiência nutricional.
VITAMINA B6TOXICIDADE
Em contraste com a polineuropatia indefinida da vitamina B6
deficiência, ingestão excessiva de vitamina B6pode produzir uma
síndrome clínica impressionante de neuropatia sensorial atáxica.3,25,99,116
Dormência, parestesias e comprometimento do equilíbrio estão presentes na maioria
dos casos. Se os membros superiores estiverem envolvidos, pode haver
 Polineuropatia causada por deficiência nutricional e vitamínica
pseudoatetose. Os sintomas adicionais em alguns pacientes são dor,
sinal de Lhermitte e dormência perioral. Embora a posição e a sensação
de vibração sejam significativamente afetadas, o tato, a dor e a
temperatura também são anormais na maioria dos pacientes. Há
ausência de reflexos no tornozelo ou arreflexia completa. A força
permanece intacta e os pacientes não apresentam achados nos
neurônios motores superiores. O local da lesão parece ser o gânglio da
raiz dorsal. A presença do sinal de Lhermitte em alguns pacientes
também implica envolvimento da medula espinhal.
Estudos eletrodiagnósticos mostram respostas sensoriais anormais ou
ausentes com preservação da condução motora. As biópsias nervosas
mostram perda de fibras mielinizadas grandes e pequenas. Os pacientes
podem se recuperar após a interrupção do uso de altas doses de vitamina B6
ingestão, embora os sintomas e déficits possam persistir.
Esta síndrome ocorre com vitamina B6doses tão baixas quanto
200 mg/dia. As pílulas multivitamínicas padrão geralmente contêm
apenas 2 mg (a dose diária recomendada). Pacientes com
polineuropatia por qualquer causa podem ser sensíveis à toxicidade
da vitamina B6e, nesses pacientes, é provavelmente melhor evitar a
ingestão diária de mais de 100 mg.
Pelagra (deficiência de niacina)
A pelagra é produzida pela deficiência de niacina. Embora a pelagra
possa ser observada em alcoólatras, este distúrbio foi
essencialmente erradicado na maioria dos países ocidentais através
do enriquecimento do pão com niacina. No entanto, a pelagra
continua a ser um problema em diversas regiões subdesenvolvidas,
particularmente na Ásia e em África, onde o milho é a principal fonte
de hidratos de carbono. A pelagra também pode ser observada na
doença genética, doença de Hartnup, bem como em associação com
a síndrome carcinoide.
A pelagra é caracterizada pelos “três Ds”: dermatite, diarreia e
demência. A erupção cutânea consiste em lesões escamosas,
marrom-avermelhadas, distribuídas pela face, pescoço e superfície
dorsal dos braços e pernas.58Pode parecer uma queimadura solar.30
As manifestações neurológicas são variáveis porque podem
ocorrer problemas no cérebro e na medula espinhal, bem como nos
nervos periféricos. Existe alguma controvérsia sobre a frequência
com que os sintomas neurológicos são devidos à neuropatia, em
oposição a outras lesões do sistema nervoso.141Quando os nervos
periféricos estão envolvidos, a neuropatia geralmente é leve e
lembra o beribéri.81.141A patologia do nervo periférico é a
degeneração axonal. O tratamento é com niacina, 40 a 250 mg/dia,
mas isso pode não produzir necessariamente a resolução dos
sintomas de neuropatia.81.106.120
SÍNDROME DE STRACHAN
Em 1888, Strachan descreveu uma síndrome de polineuropatia,
ambliopia e dermatite orogenital em trabalhadores jamaicanos da
cana-de-açúcar.131.132A polineuropatia é dolorosa e principalmente
sensorial. A perda de visão é caracterizada por escotomas centrais
ou centrocecais. Uma síndrome semelhante foi identificada em
2057
Prisioneiros aliados durante a Segunda Guerra Mundial.26,34Os achados
patológicos incluem desmielinização e perda de axônios nas colunas
posteriores da medula espinhal, bem como perda de fibras do nervo
óptico no chamado feixe papilomacular.34Os nervos periféricos não
foram cuidadosamente estudados.
Uma epidemia de uma síndrome semelhante à síndrome de
Strachan ocorreu em Cuba em 1992 e 1993.104Além de
polineuropatia e neuropatia óptica, os pacientes apresentavam
perda auditiva neurossensorial e mielopatia dorsolateral.104
As biópsias do nervo sural desses pacientes mostraram uma neuropatia
axonal afetando principalmente grandes fibras mielinizadas.8
Esses pacientes não pareciam estar desnutridos. No entanto, uma
deficiência de micronutrientes, incluindo tiamina, cobalamina, folato
e aminoácidos sulfurados, foi postulada como a causa.104A maioria
dos pacientes melhorou após o tratamento com vitaminas B e ácido
fólico.
CIRURGIA GÁSTRICA
A polineuropatia pode ocorrer após cirurgia gástrica para
úlcera, câncer ou redução de peso. Isso geralmente ocorre no
contexto de perda de peso rápida e significativa e vômitos
recorrentes e prolongados.21,31,48,100,101,113,129O quadro clínico é de
perda sensorial aguda ou subaguda e fraqueza. A fraqueza
pode ser bastante significativa, levando à incapacidade de
andar. Alguns casos estão associados a características da
síndrome de Wernicke-Korsakoff. A neuropatia após cirurgia
para perda de peso geralmente ocorre nos primeiros meses
após a cirurgia.21A latência entre a cirurgia e os sintomas pode
ser de meses a anos em pacientes que foram submetidos a
gastrectomia total ou parcial por úlcera ou câncer.51,72
Nos casos de polineuropatia após cirurgia para perda de peso,
quase sempre foram descritos vômitos intratáveis. Os
procedimentos cirúrgicos para redução de peso incluem
gastrojejunostomia, grampeamento gástrico, gastroplastia com
faixa vertical e gastrectomia com Roux-en-Sanastomose. As
manifestações iniciais costumam ser dormência e parestesias nos
pés. Embora a deficiência de tiamina pareça ser um fator (dada a
frequente co-ocorrência da síndrome de Wernicke-Korsakoff), a dor
não é uma característica proeminente. A deficiência de tiamina não
está bem documentada nos casos relatados. Em alguns casos, são
identificadas uma ou mais deficiências vitamínicas.66Em muitos
casos, nenhuma deficiência específica é identificada. A patologia dos
nervos periféricos mostra neuropatia axonal inespecífica.2
O manejo consiste na suplementação vitamínica parenteral
incluindo, principalmente, tiamina. Melhora foi observada após
suplementação, suporte nutricional parenteral e reversão do
bypass cirúrgico.2,66Pacientes que desenvolvem vômitos após
cirurgia para redução de peso devem ser apoiados com
nutrição parenteral total e vitaminas. Pode haver uma boa
recuperação se o tratamento for iniciado rapidamente após o
início dos sintomas. No entanto, vários pacientes podem
apresentar perda sensorial e fraqueza persistentes. A duração e
a gravidade dos déficits antes da identificação e tratamento da
neuropatia são importantes preditores do resultado final.
2058 Doenças do Sistema Nervoso Periférico
SÍNDROME EMERGENTE: COBRE
DEFICIÊNCIA
Uma síndrome descrita apenas recentemente é a mieloneuropatia
ou mielopatia secundária à deficiência de cobre. Em 2001, Schleper
e Stuerenburg118relataram uma mulher com mielopatia
supostamente secundária à deficiência de cobre resultante de
cirurgia gástrica prévia para úlcera péptica. Nos 2 anos seguintes,
foram notificados sete casos semelhantes.42,50,76,77,103A apresentação
clínica tem sido semelhante, com a maioria dos pacientes
apresentando parestesias nos membros inferiores, fraqueza,
espasticidade e dificuldades de marcha. A função sensorial das
fibras grandes é prejudicada, os reflexos são rápidos e as respostas
plantares são extensoras. Em alguns casos, o toque leve e a
sensação de picada de agulha são afetados, e estudos de condução
nervosa indicam polineuropatia axonal sensório-motora, além de
mielopatia.50,77Greenberg e Briemberg42descreveram um paciente
com mielopatia e axonopatia motora grave. Em alguns casos,103o
envolvimento cerebral foi enfatizado com base em lesões
desmielinizantes na ressonância magnética cerebral, mas a
síndrome clínica era principalmente mielopatia. Um desses
pacientes também apresentava dismetria sacádica.103Há um caso
relatado na literatura hematológica de um paciente com deficiência
de cobre e “neuropatia periférica progressiva grave” e neuropatia
óptica, mas nenhum detalhe específico é fornecido.43
Na maioria dos casos, os pacientes também apresentavam anemia
microcítica e neutropenia42.77.103.118; um paciente apresentou pancitopenia.50
Anormalidades hematológicas são uma complicação conhecida da deficiência
de cobre.9Houve sinal anormal ponderado em T2 na ressonância magnética da
coluna cervical em dois pacientes.42.118Em outros casos, a ressonância
magnética cerebral mostrou características sugestivas de desmielinização,
mas a imagem da coluna vertebral foi normal.103O líquido cefalorraquidiano
era normal ou apresentava taxa de síntese de proteínas ou imunoglobulinas
levemente elevada.42.50.103
Em três pacientes, a deficiência de cobre foi provavelmente
secundária a cirurgia gástrica prévia.77.118O cobre é absorvido no
estômago e no jejuno proximal.128Em cada um dos outros casos, o baixo
nível de cobre sérico foi acompanhado por níveis elevados de zinco
sérico. O excesso de zinco é uma causa estabelecida de deficiência de
cobre, e a mielossupressão causada por alto teor de zinco e baixo teor de
cobre (na ausência de complicações neurológicas) foi descrita (revisado
por Irving et al.57). O zinco regula positivamente a produção de
metalotioneína pelos enterócitos, o que resulta na diminuição da
absorção de cobre.35Um paciente estava tomando suplementos de zinco
em altas doses,76mas nos outros casos a causa dos níveis séricos
elevados de zinco permanece indeterminada.42.50.103Não parece que
níveis elevados de zinco, por si só, sejam tóxicos.124
Outras causas potenciais de deficiência de cobre incluem
desnutrição, prematuridade, nutrição parenteral total e ingestão de
agentes quelantes de cobre.9.128
Após a reposição oral ou intravenosa de cobre, alguns pacientes
apresentaram melhora neurológica de forma relativamente rápida
76,77,118; em outros casos, a melhora foi observada somente após
meses ou anos50.103ou não.42A melhoria foi
apenas parcial. Em contraste, os índices hematológicos de todos os pacientes
normalizaram completamente em resposta à terapia de reposição de cobre.
Com base nas evidências disponíveis, parece haver uma
síndrome neurológica de deficiência de cobre, que consiste em
mieloneuropatia ou mielopatia, com a maioria dos pacientes
apresentando uma síndrome hematológica concomitante
caracterizada por anemia e neutropenia ou pancitopenia. Existe
um distúrbio análogo observado em animais ruminantes
chamado swayback ou ataxia endozoótica.65Isto é caracterizado
por anemia e mielopatia com degeneração axonal e
desmielinização.65A degeneração neuronal cerebral também
ocorre. Até agora, não houve autópsia ou biópsia de nervo
periférico de pacientes humanos.
Os autores atenderam vários pacientes com mielopatia
inexplicável e achados de síndrome mielodisplásica na medula
óssea.91Infelizmente, todos esses pacientes morreram antes dos
recentes relatos de deficiência de cobre e mielopatia, e os níveis de
cobre não foram verificados. No entanto, um paciente apresentou
melhora hematológica completa em resposta aos corticosteróides,
argumentando contra a deficiência de cobre como causa. Além
disso, um paciente recente com mieloneuropatia inexplicável e
anemia dependente de eritropoietina apresentava níveis séricos
normais de cobre.108Portanto, parece que podem existir síndromes
adicionais de mieloneuropatia concomitante e mielossupressão não
relacionadas com a deficiência de cobre.
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