Atividade avaliativa 2 da disciplina: Marcos Políticos, Regulatórios

e Legais da Biotecnologia

Enzima α-amilase derivada de OGM de Bacillus licheniformis,

voltada à produção de etanol

Cauê Augusto Boneto Gonçalves | nºUSP: 12430228

Eduardo Pereira Soares | nºUSP: 12690855
Igor Custódio dos Santos | nºUSP: 12527160
Marcia Anita Ventura Luppi | nºUSP: 12527344
Sílvio Martins Junior | nºUSP:5364221

São Paulo
2023
 1. Introdução

A International Flavors & Fragrances Inc. (IFF) (IFF, 2023) é uma empresa
multinacional focada, de acordo com a empresa, em soluções em nutrição, saúde e
biociências, aromas e farmacêuticas. A DANISCO S/A é uma empresa da área de
alimentos e que possui foco na fabricação de aditivos de uso industrial e é uma das
muitas empresas subsidiárias da IFF. A DANISCO S/A detém a patente e
autorização para comercialização, no Brasil, da produção de α-amilase a partir de
um organismo geneticamente modificado (OGM) de Bacillus Iicheniformis.
A princípio, a patente foi requerida pela DANISCO US INC. (Palo Alto, CA
(US)) e é reconhecida por China (CN110520520A), Europa (EP3585910A1), Japão
(JP2020508072A; JP7231228B2), Coréia (KR102375732B1; KR20190121331A) e
Estados Unidos (US2020056193A1; WO2018156705A1). Nos Estados Unidos, a
publicação de aplicação da patente tem identificação de No. US 2020/0056193 A1 e
foi publicada no dia 20 de fevereiro de 2020, tendo sido submetida para a avaliação
em 22 de fevereiro de 2018. A identificação da patente reconhecida pelo Patent
Cooperation Treaty (PCT), um tratado internacional de internacionalização de
patentes, administrado pela Organização Mundial de Propriedade Intelectual
(WIPO), é de PCT/US18/19140.
No Brasil, a liberação da comercialização da produção de α-amilase a partir
de Bacillus Iicheniformis modificada foi submetida e aceita pela CTNBio (Comissão
Técnica Nacional de Biossegurança CTNBio) uma vez que é o órgão competente
para a avaliação da aplicação de OGMs na pesquisa e na indústria. A entidade
requerente do processo de liberação da comercialização em território brasileiro foi a
empresa Danisco Brasil Ltda (CNPJ: 46.278.016/0002-42 [FILIAL PIRAPOZINHO,
SP (BR)]) e correu com o nome “Liberação comercial do derivado de OGM
alfa-amilase (Bacillus licheniformis linhagem Bra7) para uso na produção de etanol e
aminoácido lisina”, processo 01200.002435/2016-71.
A invenção refere-se a células/cepas geneticamente modificadas de Bacillus
licheniformis, derivadas das cepas parentais do mesmo microrganismo. Estas
estirpes modificadas representam uma modificação específica no gene rghR2 onde
dezoito pares de bases que normalmente se replicam são removidos e inibem este
gene regulador. Esta deleção resulta num efeito positivo na produção de diversas
proteínas pelas células hospedeiras modificadas. Em particular, a deleção reativou o
gene rghR2, que codifica a proteína RghR2, resultando num aumento significativo na
produção de amilase, atingindo até 9%.
Por sua vez, a α-amilase é uma enzima que catalisa a quebra de amido em
carboidratos mais simples. Uma vez tendo sua produção aumentada, tem-se o
objetivo de associar o OGM da Bacillus licheniformis à produção de etanol, a fim de
impulsioná-la. Nos tópicos a seguir, exploraremos todos os marcos regulatórios e
órgãos reguladores pelos quais esta proposta teve de passar para que chegasse
efetivamente à produção industrial e à comercialização.

2. Agências e categorização do produto

Atualmente, no Brasil, o órgão responsável por aprovar a comercialização e o

uso industrial de um OGM é a CTNBio, e após o parecer favorável, a fiscalização
fica a cargo do OERF (Órgãos e Entidades de Registro e Fiscalização), para o caso
específico de OGMs envolvidos na produção de etanol, a fiscalização é feita pelo
Ministério da Agricultura e Pecuária (MAPA), visto que esse tipo de atividade
industrial é caracterizada como parte da agroindústria, logo, de responsabilidade do
MAPA. Vale ressaltar, que a manutenção da biossegurança é feita pela CIBio
(Comissão Interna de Biossegurança) e esses órgãos respondem ao CNBS
(Conselho Nacional de Biossegurança), em relação aos temas envolvendo a
manipulação de OGM no Brasil.
Ainda com relação aos órgãos responsáveis pela biossegurança do país, a lei
que criou essas entidades é a “Lei de Biossegurança”, sendo ela a LEI Nº 11.105,
DE 24 DE MARÇO DE 2005 (Brasil, 2005). E além das atribuições já previamente
citadas, a lei prevê diversas outras atividades e o monitoramento para os respectivos
órgãos. A exemplo a CTNBio, ela é responsável por acompanhar a condução de
pesquisas científicas, e o desenvolvimento técnico geral, envolvendo a produção de
OGM e o seu uso, além de outras áreas correlatas, tais como a bioética e a
biotecnologia, sempre com o objetivo de proteger a saúde humana, dos demais
organismos, como plantas e animais, e do meio ambiente.
Assim, um tópico importante a ser ressaltado é que toda instituição que
realizar pesquisas, manipulações ou quaisquer técnicas de engenharia genética
relacionadas aos OGM deverá conter uma CIBio, de forma a garantir a segurança
dos membros da instituição e da comunidade próxima, devendo também ser
designado técnicos responsáveis para cada projeto, além de informar devidamente a
CTNBio e os órgãos de fiscalização das atividades, assim como manter os registros
das mesmas de forma detalhada.
Outro exemplo referente a abrangência da lei, é a atuação da CNBS, onde ela
detém a última decisão referente às medidas dos demais órgãos citados, podendo
também ser acionada, a pedido da CTNBio, para deliberar sobre o interesse
nacional e as implicações socioeconômicas relacionadas com a liberação comercial
de um OGM e seus derivados. Cabe também à CNBS determinar e implementar
diretrizes às atuações dos órgãos relacionados à biossegurança, e por extensão, as
penalidades passíveis de serem aplicadas para infrações. E a sua composição é
dada por diferentes membros, sendo eles diversos ministros de Estado, como justiça
e saúde, e a presidência é dada pelo ministro de Estado Chefe da Casa Civil da
Presidência da República.
Com relação ao produto α-amilase, o qual é enquadrado como um derivado
de OGM, o seu uso foi autorizado para diferentes fins, visto as suas características e
possibilidades de aplicação. Dessa forma, a fiscalização pode ocorrer de diferentes
formas, a depender da indústria onde a mesma é implantada, como o trabalho visa o
uso à produção de etanol, será considerada a fiscalização pelo MAPA.

3. Principais regulações

A Resolução Normativa nº 1, de 20 de junho de 2006, Alterada pela

Resolução Normativa Nº 11, de 22 de outubro de 2013 e pela Resolução Normativa
N°14, de 04 de fevereiro de 2015, estabelece diretrizes e regulamentações
essenciais para a instalação e operação das Comissões Internas de Biossegurança,
bem como os procedimentos relacionados à obtenção, revisão, suspensão e
cancelamento do Certificado de Qualidade em Biossegurança (CQB) emitido pela
Comissão Técnica Nacional de Biossegurança. Essas diretrizes visam garantir um
controle rigoroso e apropriado nas atividades que envolvem organismos
geneticamente modificados e seus derivados em instituições dedicadas à pesquisa
científica, desenvolvimento tecnológico, ensino e produção industrial. O texto
delineia as responsabilidades das CIBios, do Técnico Principal e define os critérios
para obtenção do CQB, buscando assegurar a conformidade com as normas de
biossegurança estabelecidas, visando à proteção da saúde humana, animal, vegetal
e do meio ambiente. Junto a isso, a normativa mostra todas as regulações
necessárias para aprovação na tabela 1.

Tópico regulatórios Descrição

Regulamentar a instalação e funcionamento das CIBios e o
Objetivo processo para requerer, emitir, revisar, suspender e cancelar o
CQB para trabalhos com OGM e seus derivados.
Deverão ser criadas por instituições envolvidas com OGM e
Comissões Internas de
seus derivados, contendo especialistas para supervisionar e
Biossegurança
avaliar as atividades, garantindo a biossegurança.

Avaliar propostas de atividades com OGM, supervisionar

Responsabilidades da CIBio riscos à saúde e meio ambiente, manter registros, inspecionar
instalações, informar sobre riscos e acidentes, entre outros.

Responsável por garantir a conformidade com as normas de

biossegurança, submeter propostas à CIBio, notificar
Técnico Principal
mudanças e acidentes, assegurar treinamento e infraestrutura
adequada.
Emitido pela CTNBio, necessário para instituições que
Certificado de Qualidade em
trabalham com OGM, exigido para projetos, atividades em
Biossegurança
laboratório, regime de contenção ou campo, entre outros.
Tabela 1. Tópicos regulatórios necessários à obtenção da CQB. Fonte: CTNBio, 2020

Por sua vez, o Certificado de Qualidade em Biossegurança (CQB) é um

credenciamento concedido pela Comissão Técnica Nacional de Biossegurança a
instituições que desejam realizar atividades envolvendo OGM e seus derivados.
Instituições públicas ou privadas que pretendem conduzir pesquisas em laboratórios
de contenção, casas de vegetação ou em ambientes externos para obtenção ou
avaliação de OGM devem requerer o CQB junto à CTNBio, conforme estabelecido
pelo Decreto 5.591 de 2005 e pela Resolução Normativa nº 1 de 2006. O processo
de obtenção do CQB envolve seguir as diretrizes estabelecidas pela Resolução
Normativa nº 1 da CTNBio descritos na tabela 1, incluindo a criação de uma
Comissão Interna de Biossegurança (CIBio) na instituição e a designação de um
técnico principal responsável por cada projeto específico, conforme disposto na Lei
11.105 e na Resolução Normativa nº 1 da CTNBio. A CIBio desempenha um papel
fundamental na supervisão e vigilância das atividades envolvendo OGM e seus
derivados, garantindo a conformidade com as normas de biossegurança. De acordo
com os requisitos, a CIBio deve ser composta por especialistas com conhecimento
científico comprovado, designando um presidente e demais membros para avaliar e
supervisionar as atividades com OGM na instituição. Em casos de alteração na
composição da CIBio, a CTNBio deve aprovar a nova formação da comissão.
Quanto aos prazos, tanto para liberações comerciais quanto para concessões
de CQB, a CTNBio estabelece períodos específicos. No caso das liberações
comerciais, de acordo com o Regimento Interno e a Resolução Normativa nº 5 da
CTNBio, há um prazo aproximado de 90 dias para análise e decisão sobre as
propostas submetidas no site da CTNBio. Esse prazo é contado a partir da data de
recebimento dos documentos pela Secretaria Executiva da CTNBio, após uma
verificação inicial de 30 dias para garantir a integridade dos documentos exigidos.
Esses prazos são fundamentais para assegurar uma avaliação minuciosa das
propostas, considerando os requisitos de segurança e conformidade necessários
para a liberação comercial de organismos geneticamente modificados.

4. Componentes do dossiê para aprovação

O processo de aprovação comercial de organismo geneticamente modificado

deve seguir as recomendações da Resolução Normativa CTNBio nº 21/2018,
seguindo a documentação explicitada no Art. 14° da mesma Resolução Normativa. A
empresa, já possuindo Certificado de Qualidade em Biossegurança (Resolução
Normativa nº 1/2006), após aprovação da CIBio, teve de submeter a proposta de
liberação comercial à CTNBio constando os anexos destacados a seguir:

I. Requerimento de liberação comercial datado e assinado pelo responsável

legal: se refere ao pedido formal de comercialização do produto;

II. Cópia do parecer técnico da CIBio sobre a proposta: agirá como

comprovação de uma avaliação e parecer favorável da Comissão Interna de
Biossegurança referente à instituição requerente;

III. Declaração de veracidade das informações fornecidas assinada pelo

responsável legal: referente a todos os demais documentos;
 IV. Resumo executivo, contendo uma síntese da proposta: aborda um resumo
executivo, uma visão geral concisa e direta, destacando os pontos mais
importantes e relevantes da proposta;

V. Plano de Monitoramento pós-liberação comercial conforme Resolução

Normativa nº 9, de 2 de dezembro de 2011: a Resolução Normativa Nº
9/2011, foi revogada pela Resolução Normativa N° 24/2020, que por sua vez
foi revogada pela Resolução Normativa N° 32/2021, na qual define o plano de
monitoramento como um conjunto de processos para acompanhamento de
efeitos decorrentes da liberação comercial do OGM e seus derivados;

VI. Informações relativas ao MGM, conforme o Anexo I da Resolução Normativa

N° 21/2018 da CTNBio: de acordo com o Anexo I, devem constar desde os
genes introduzidos, vetor utilizado e a técnica de transformação genética
utilizada até a classificação de nível de risco biológico que o OGM se
enquadra, caracterização dos produtos dos genes inseridos e formas de
detecção do OGM, entre outras informações a respeito do OGM;

VII. Avaliação de risco à saúde humana e animal, em conformidade com o Anexo

II da Resolução Normativa N° 21/2018 da CTNBio: o Anexo II apresenta
apenas categorias de (A) microrganismos vivos consumidos como alimento e
(B) microrganismos utilizados como vacinas. Uma vez que o microrganismo
abordado neste trabalho tem como objetivo a produção de etanol, que não se
encaixa em nenhuma das duas categorias, assume-se que este documento
não teve de ser emitido para a aprovação da liberação comercial deste OGM;

VIII. Avaliação de risco ao meio ambiente em conformidade com o Anexo III da

Resolução Normativa N° 21/2018 da CTNBio: entrando na categoria de (A)
microrganismos, o Anexo III especifica que o documento deve contemplar a
possibilidade de o OGM criar resistência contra estresses abióticos e
espécies químicas e biológicas que têm atividade contra o OGM . Além disso,
a dispersão em solo, ar e água, capacidade de sobrevivência e impactos na
microbiota nos locais que o OGM sobrevive são outros pontos que devem
estar presentes neste documento.
5. Gargalos regulatórios e propostas de estratégias

Tendo em vista uma empresa de pequeno porte, e provavelmente ainda jovem

no mercado, buscando obter a sua primeira patente para o seu produto, alguns
gargalos podem ser mencionados, sendo eles: recurso humano habilitado para a
redação de patentes, assim como, conhecimento técnico para registro dos dados
necessários e elaboração dos diversos documentos que compõem o pedido;
equipamentos e estrutura laboratorial para produção de novos produtos, ou
fabricação em larga escala, e condução de todos os testes para assegurar e
comprovar a inovação; planta produtiva alinhada com as demandas legislativas.
Assim, para uma empresa pequena, existem algumas medidas estratégicas
que podem ser tomadas para vencer esses gargalos. Uma vez que a redação da
patente demanda um alto conhecimento legislativo, assim como a linguagem
adequada à sua redação, a atitude mais eficiente, seria contratar um escritório de
advocacia especializado em patentes, dessa forma a patente seria escrita de forma
adequada, além da consultoria e orientação legal em relação aos diversos
processos atrelados a emissão de uma patente, assegurando o bom andamento do
processo.
Para os casos onde é necessário a apresentação de documentos
comprobatórios da segurança do produto, como é para os OGM, a empresa poderia
contratar serviços de laboratórios analíticos especializados em conduzir testes de
segurança, diminuindo o custo voltado à mão de obra e implementação de novos
equipamentos e instalações para realização desses procedimentos.
Por sua vez, ainda é preciso um bom financiamento para se obter e sustentar
uma patente, além de conseguir licenciá-la em diversos países. Consequentemente,
parcerias entre empresas poderiam ser estabelecidas, de forma a propor um
contrato de exclusividade das patentes, licenciado o uso em troca de financiamento,
o que implicaria também no acesso a uma planta produtiva em acordo com as
demandas legais. Outro forma, é obter sócios para o negócio, os quais também
podem ser responsáveis por injetar capital financeiro e auxiliar na condução dos
negócios, obtenção e manutenção da patente.
6. Conclusões

Por fim, a regulamentação é responsável diretamente por alterar o tempo da

introdução de novos produtos ao mercado consumidor, o que a princípio pode
impactar negativamente uma empresa pela questão de aumentar o tempo de
lançamento do seu produto, impactando na agilidade e inovação das empresas.
Porém, a necessidade de diversas leis e órgãos para garantir a segurança e o uso
dos produtos pelos consumidores, assim como a ausência de danos graves ao meio
ambiente, é essencial na sociedade, visto que garante o bem estar de todo um país,
assim como de suas riquezas naturais. Logo, é possível dizer que as leis devem
sempre se adequar às demandas do seu Estado, garantido que empresas possam
inovar em tempo hábil, e consequentemente produzir novos produtos competitivos,
mas também que assegurem que essas inovações não resultem em impactos
negativos em qualquer escala de tempo.

Referências Bibliográficas

BRASIL. Lei Nº 11.105, de 24 de março de 2005. Dispõe sobre a Política Nacional

de Biossegurança. Brasília, DF: Diário Oficial da União, 2005.
CTNBio. Comissão Técnica Nacional de Biossegurança. Leis. Disponível em:
<http://ctnbio.mctic.gov.br/resolucoes-normativas> Acesso 11 dez. 2023.
CTNBio. Comissão Técnica Nacional de Biossegurança. Resoluções Normativas.
Disponível em: <http://ctnbio.mctic.gov.br/resolucoes-normativas> Acesso 11 dez.
2023.
Espacenet. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASED PROTEIN
PRODUCTION IN BACILLUS LICHENIFORMIS. Disponível em:
<https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/061563545/publication/US20
20056193A1?q=US2020056193A1>. Acesso em: 9 dez. 2023.
IFF. International Flavors & Fragrances Inc. Disponível em:
<https://www.iff.com/homepage>. Acesso em: 12 dez. 2023.
 Anotações
Liberação comercial
do derivado de OGM
Bacillus alfa-amilase (Bacillus Danisco
Alfa-amilas DERIVA 01200.002435/2
lichenifor licheniformis linhagem Brasil 6.152/2018
e DO 016-71
mis Bra7) para uso na Ltda.
produção de etanol e
aminoácido lisina
Tabela de microrganismos OGM aprovados para comercialização - CTNBio

A invenção se refere a células/estirpes de Bacillus licheniformis

geneticamente modificadas, derivadas de células/estirpes de B. licheniformis
parentais, que compreendem um gene rghR2 variante por deleção de sua
duplicidade em dezoito pares de base, que aumenta sua capacidade de produção de
diversas proteínas.
A patente contempla que a deleção de 18 pares de base que replicam e
inibem o gene regulador rghR2, codificador da proteína RghR2, tem um efeito
positivo na produção de proteínas dessas células hospedeiras modificadas. Essa
deleção reativou o referido gene, o que resultou no aumento de produção de amilase
de até 9%.
A α-amilase proveniente dessas linhagens modificadas de Bacillus
licheniformis foi aprovada para utilização no Brasil na produção de etanol, produtos
de limpeza e aminoácido lisina.

Versão da patente requerida nos Estados Unidos:

Patent Application Publication: Pub.No.:US2020/056193A1 United States
Kolkman et al.
COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASED PROTEIN
PRODUCTION IN BACILLUS LICHENIFORMIS
Applicant: DANISCO US INC.,Palo Alto,CA (US)
 Inventors: Marc Anto Bernhard Kolkman,Palo Alto,CA (US); Steven
D.Doig,Palo Alto,CA(US); Ryan.Frisch,Palo Alto,CA(US);HongxianG,Palo
Alto,CA(US);Frank Walter,Palo Alto,CA (US);Chris Leeflang,Palo Alto,CA (US)
Appl.No.: 16/486,892
PCTFiled: Feb.22,2018
PCTNo.: PCT/US18/19140
Date: Aug.19,2019
Pub.Date: Feb.20,2020
O produto: enzima α-amilase derivada de OGM de Bacillus licheniformis, é
Empresa que solicitou a utilização no Brasil: Danisco Brasil Ltda.
Países onde a patente foi requerida: China, Europa, Japão, Coréia e Estados
Unidos.
CN110520520A;EP3585910A1;JP2020508072A;JP7231228B2;KR102375732
B1;KR20190121331A;US2020056193A1;WO2018156705A1

Anotações

212a​ ​REUNIÃO ORDINÁRIA DA COMISSÃO TÉCNICA NACIONAL DE BIOSSEGURANÇA

– CTNBio Data:​10 de maio de 2018
Horário​: 9h às 14h

(Com Informação Confidencial) Danisco Brasil Ltda.; CQB 430/17; Processo

SEI no 01250.057624/2017-76; Liberação comercial de Derivado de OGM:
alfa-amilase (GICC03469); Protocolado em 18/09/17; Extrato Prévio no 5836/17;
Relatoria definida em novembro/17 SSP (Hum/Ani): Dr. Carlos Termignoni e Dr. Luiz
Ricardo Orsini Tosi; Assessoria: Rubens José; Relatoria SSP (Veg/Amb): Dr. Valério
De Patta Pillar e Dr. Eduardo Romano; Assessor: Gutemberg Sousa;

DECISÃO HUM/ANI: ​Deferido em março/2018