Gabrielly Santana Carvalho

Medicina Uniceplac - Turma XLI

Proliferação Celular - PBL 1

Câncer de Mama
1. Analisar a epidemiologia, fatores de risco, Comportamentais/ambientais
fisiopatologia, rastreamento, diagnóstico, ● Obesidade e sobrepeso após a menopausa
diagnóstico diferencial, estadiamento, quadro ● Sedentarismo (não fazer exercícios físicos);
clínico e tratamento do CA de mama ● Consumo de bebida alcoólica;
Câncer de mama ● Exposição frequente a radiações ionizantes (raios
X, mamografia e tomografia);
Epidemiologia
● O câncer de mama é a neoplasia maligna mais
História reprodutiva/hormonais
incidente em mulheres na maior parte do mundo;
● Primeira menstruação (menarca) antes dos 12
● No Brasil, de acordo com o INCA, as estimativas de
anos;
incidência de câncer de mama para 2020 foram de
● Não ter tido filhos
66.280 casos → 29,7% dos cânceres em mulheres;
● Primeira gravidez após os 30 anos;
● O câncer de mama é o segundo mais frequente
● Menopausa após os 55 anos;
entre as mulheres no Brasil → perde apenas para o
● Uso de pílula anticoncepcional por tempo
câncer de pele;
prolongado;
● É o câncer que causa mais mortes por câncer em
● Reposição hormonal pós-menopausa,
mulheres → 17.825 mortes em 2020;
principalmente se por mais de 5 anos;
● Homens também podem ter câncer de mama, mas
isso é raro → apenas 1% dos casos;
Hereditários/genéticos
● O câncer de mama é raro em mulheres com menos
● História de câncer de ovário, câncer de mama em
de 25 anos e sua incidência aumenta rapidamente
homens, câncer de mama em mãe, irmã ou filha,
após os 30 anos;
principalmente antes dos 50 anos;
● A partir da década de 1980, um aumento acentuado
● Mulher com alterações genéticas herdadas na
na incidência aparente de câncer de mama foi
família, especialmente nos genes BRCA1 e BRCA2,
observado em mulheres mais velhas.
têm risco elevado de câncer de mama;
○ Essa mudança parece ser atribuível a dois
fatores: introdução de triagem mamográfica e
● Para reduzir o risco de câncer de mama deve-se
aumento do uso de terapia hormonal
manter o peso corporal adequado, praticar atividade
pós-menopausa em mulheres mais velhas;
física e evitar o consumo de bebidas alcoólicas;
● A amamentação também é considerada um fator
Fatores de risco protetor;
● A idade é considerada o principal fator de risco para
o câncer de mama feminino, uma vez que, as taxas Fisiopatologia
de incidência aumentam a partir de 40 anos;
● O câncer de mama se originam de várias vias que
● No Brasil, a média de idade do diagnóstico de
envolvem a aquisição gradual de mutações
câncer de mama foi de 54 anos e 41,1% das
condutoras em células epiteliais;
pacientes tinham menos de 50 anos;
● Ele se desenvolve em um meio hormonal que
● Outros fatores de risco incluem aqueles
facilita a mutagênese e o crescimento de clones
relacionados à vida reprodutiva da mulher (menarca
anormais;
precoce, nuliparidade, idade da primeira gestação a
termo acima dos 30 anos, menopausa tardia e
terapia de reposição hormonal), alta densidade do
tecido mamário, obesidade, urbanização e elevação
do status econômico;

Patogênese do câncer de mama familiar
● Acredita-se que entre 1/4 e 1/3 dos cânceres de
mama ocorra devido à herança de um gene ou
genes de suscetibilidade;
● Mutações de um único gene de penetrância
moderada a alta são responsáveis por 8 a 17% dos
carcinomas de mama;
○ Penetrância: risco de um indivíduo com gene
mutante desenvolver câncer;
● A hereditariedade também desempenha um papel
em mais 15 a 20% das mulheres com base no
histórico familiar positivo → parente de primeiro
grau afetado (mãe, irmã ou filha), câncer em
múltiplos parentes e cânceres de início precoce;
○ Nessas mulheres, a herança de um único gene de
suscetibilidade de baixa penetrância ou
combinações de genes que interagem para
aumentar o risco seja a culpada;
● Os genes de suscetibilidade de alta penetrância
mais importantes para o câncer de mama familiar
são genes supressores de tumor que regulam a
estabilidade genômica ou estão envolvidos em vias
de sinalização que promovem o crescimento;
● O risco é herdado de um modo autossômico
dominante e se origina de alelos com mutações de
perda de função;
● Tal como acontece com outros genes supressores
de tumor, o desenvolvimento do câncer está
associado a mutações com perda de função
esporádicas na única cópia normal do gene;
● Mutações em BRCA1 e BRCA2 são responsáveis
por 80 a 90% dos cânceres de mama familiares
derivados de um único gene e cerca de 3 a 6% de
todos os cânceres de mama;
● A penetrância, idade do início e suscetibilidade a
outros tipos de câncer variam de acordo com a
mutação específica em BRCA1 e BRCA2 que é
herdada, mas a maioria das portadoras desenvolve
câncer de mama por volta dos 70 anos;
● Mutações em BRCA1 também aumentam
significativamente o risco de carcinoma de ovário,
que ocorre em 20 a 40% das portadoras;
● O gene BRCA2 confere um risco menor de
carcinoma de ovário (10 a 20%), mas está
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
associado com mais frequência ao câncer de mama
masculino;
● Os cânceres de mama associados a BRCA1 são
comumente mal diferenciados, muitas vezes têm
características morfológicas típicas e geralmente
caem no subgrupo CMTN;
● Os carcinomas de mama associados a BRCA2
também tendem a ser mal diferenciados, porém são
mais frequentemente cânceres RE-positivos do que
BRCA1;
● Outros genes supressores de tumor associados a
mutações da linhagem germinativa que conferem
um alto risco de desenvolver câncer de mama,
incluem TP53 (síndrome de Li-Fraumeni), PTEN,
STK11, CDH1 e PALPB2;
● Mutações de penetrância moderada (risco de 10 a
30%) ocorrem nos genes supressores de tumor
ATM e CHEK2;
● A maioria desses genes desempenha papéis
complexos e inter-relacionados na manutenção da
integridade genômica;
● Sob circunstâncias normais, células que carregam
danos no DNA passam por uma parada do ciclo
celular e reparam seu DNA ou morrem por
apoptose;
● O gene ATM detecta danos no DNA e “ativa” p53, o
chamado guardião do genoma, que tem papel direto
na indução da parada do ciclo celular e, caso o
reparo do DNA não for bem-sucedido, induz
apoptose;
● Os genes BRCA1, BRCA2 e CHEK2 têm funções
importantes no reparo de quebras do DNA de fita
dupla;
● Se algumas destas funções são prejudicadas,
aumenta a probabilidade de dano permanente do
DNA, levando a mutações potencialmente
oncogênicas que serão passadas às células-filhas.
● É um mistério por que o mau funcionamento desses
genes, particularmente BRCA1 e BRCA2, está mais
fortemente associado ao câncer de mama do que a
outros tipos de câncer;
● BRCA1 e BRCA2 são componentes de um grande
complexo de proteínas necessárias para reparar
quebras de DNA de fita dupla por meio de um
processo denominado recombinação homóloga →
no qual uma cromátide irmã normal é usada como
molde para reparar a quebra do DNA;
● BRCA1 e BRCA2 são expressos de forma ubíqua,
de modo que a ligação com o câncer de mama não
pode ser explicada por padrões de expressão
gênica tecido-específicos.
● Uma possibilidade alternativa é que as células
epiteliais da mama (e do ovário) podem ser
particularmente propensas a sofrer o tipo de dano
ao DNA cujo reparo requer BRCA1 e BRCA2;

● BRCA1 também interage com complexos proteicos
que regulam a estrutura da cromatina e têm um
papel na transcrição;
Patogênese do câncer de mama esporádico
● Conforme demonstrado por cânceres hereditários, a
mutação que inicia o processo parece influenciar
fortemente o fenótipo do câncer que finalmente se
desenvolve, da mesma forma que o tipo celular
específico em que ocorre o evento inicial;
Cânceres luminais
● RE-positivo/HER2-negativo;
● Se originam da via dominante de desenvolvimento
do câncer de mama e constitui 50 a 65% dos casos;
● Pelo perfil de expressão gênica, os cânceres
RE-positivos se enquadram no subgrupo “luminal”,
um padrão de expressão gênica dominado por um
grande número de genes que são regulados pelo
estrógeno;
● O câncer de mama luminal tem o espectro mais
amplo de graus histológicos e taxas de proliferação
entre os três tipos moleculares;
● Cânceres com alta expressão de RE geralmente
também expressam altos níveis de RP, que é
regulado positivamente por estrógeno e RE;
● Tais neoplasias RE-positivas/RP-positivas são
geralmente bem diferenciadas e de crescimento
lento;
● Em contraste, os carcinomas com baixa expressão
de RE e ausência de RP são tipicamente mal
diferenciados e têm uma alta taxa de proliferação;
● O principal fator de risco do câncer de mama
luminal é a exposição ao estrógeno, que pode
promover o desenvolvimento de câncer por meio de
vários mecanismos;
● O estrógeno aumenta a produção local de fatores
de crescimento, como fator de transformação do
crescimento α, fator de crescimento derivado de
plaquetas e fator de crescimento de fibroblastos
● Além disso, regula a expressão de dezenas de
genes em células epiteliais da mama que pode
contribuir diretamente para o crescimento e
desenvolvimento da neoplasia;
● A exposição ao estrógeno também estimula a
proliferação de células epiteliais da mama durante a
puberdade, ciclos menstruais e gravidez,
aumentando assim o número de células que estão
“em risco” de transformação;
● A replicação do DNA que ocorre durante a
proliferação celular é propícia ao acúmulo de
mutações, e o intervalo na divisão celular que
ocorre durante a última parte do ciclo menstrual
pode dar tempo para ocorrer o reparo do DNA
defeituoso e para as mutações se “fixarem” no
genoma;
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
● A repetição deste processo durante cada ciclo pode
ser o fator subjacente à associação entre o número
cumulativo de ciclos menstruais que uma mulher
vive e seu risco de desenvolver câncer de mama,
bem como a forte associação entre cânceres
luminais e idade;
● Assim que uma população clonal de células
RE-positivas mutadas surge, o estrógeno também
pode aumentar a transformação de tais lesões
precursoras para cânceres totalmente malignos;
● Lesões precursoras RE-positivas incluem atipia
epitelial plana e hiperplasia ductal e lobular atípica,
que podem estar associados a alterações
genômicas encontradas em carcinomas invasivos;
● Poucas dessas lesões progridem para malignidade,
provavelmente porque múltiplos eventos adicionais
são necessários antes que as células adquiram
todas as características do câncer
● Subgrupo “luminal A”: possuem baixas frações de
crescimento e comportamento clínico indolente;
● Subgrupo “luminal B”: mais agressivo, definido por
altos níveis de expressão de genes associados a
proliferação → essas formas as vezes se originam
de cânceres luminais de baixo grau que adquirem
mutações em genes que regulam a estabilidade
genômica, como TP53, e também frequentemente
ocorrem em pacientes portadores de mutações da
linha germinativa em BRCA2;
●
Cânceres HER2-positivos
● Esse tipo de câncer surge por meio de uma via que
está fortemente associada à amplificação do gene
HER2 no cromossomo 17q;
● HER2 é uma tirosinoquinase receptora que
promove proliferação celular e bloqueia apoptose
por estimulação das vias de sinalização RAS- e
PI3K-AKT caminhos;
● Os cânceres com amplificação de HER2 constituem
aproximadamente 20% de todos os cânceres de
mama e podem ser tanto RE-positivos quanto
RE-negativos;
● Este é o subtipo mais comum de câncer de mama
em pacientes com mutações da linhagem
germinativas em TP53 (síndrome de Li-Fraumeni);
● O único mecanismo molecular comum para
superexpressão de HER2 é a amplificação gênica,
encontrada em > 95% dos carcinomas
HER2-positivos;
● Esses cânceres caracteristicamente apresentam
rearranjos intercromossômicos complexos e uma
alta carga mutacional;
● O perfil de expressão gênica de cânceres HER2 é
dominado por transcritos codificados por HER2,
genes coamplificados, genes envolvidos em vias de
sinalização pró-crescimento e proliferação;

● A variação na expressão gênica entre cânceres
HER2 é amplamente baseada em seu estado RE e
diferentes níveis de expressão de genes regulados
pelo RE;
● Clinicamente, os carcinomas HER2 são
diagnosticados pela detecção da superexpressão
de HER2 por imuno-histoquímica ou amplificação
do gene HER2 por hibridização in situ;
Cânceres triplo negativos (CMTN)
● Os CMTNs surgem por meio de uma via
estrógeno-independente que não está associada à
amplificação do gene HER2;
● Compreendem cerca de 15% dos cânceres de
mama e têm um perfil de expressão gênica
“basal-símile” → muitos dos genes que compõem
essa assinatura são normalmente expressos em
células mioepiteliais localizadas basalmente;
● Uma possível lesão precursora foi identificada e
consiste em células epiteliais lobulares
RE-negativas e p53-positivas, esta última sendo
uma característica que se correlaciona com a
presença de mutações em TP53;
● Essas lesões se assemelha ao carcinoma
intraepitelial tubário seroso, provável precursor do
carcinoma seroso observado em tubas uterinas de
mulheres portadoras de mutações da linhagem
germinativa em BRCA1;
● O CMTN também está associado a mutações da
linha germinativa em BRCA1;
● O CMTN também compartilha outras características
genéticas com o carcinoma seroso de ovário;
● Ambos são caracterizados por instabilidade
genômica marcante devido a defeitos no reparo do
DNA por recombinação homóloga, que se manifesta
como alterações numéricas de cópia complexas e
rearranjos cromossômicos;
● No câncer de mama familiar, este defeito está
frequentemente relacionado a mutações da
linhagem germinativa em BRCA1 e BRCA2;
● As mutações em BRCA1 são raras em CMTN
esporádicos, mas BRCA1 é frequentemente
silenciado por mecanismos epigenéticos e perda
alélica;
● O único gene que sofre mutação na maioria desses
cânceres é TP53;
● O CMTN se apresenta mais frequentemente como
uma massa palpável e tem menor probabilidade de
ser detectado por rastreamento mamográfico;
● A terapia citotóxica combinada a agentes
seletivamente ativos contra cânceres com
recombinação homóloga defeituosa resulta em
respostas completas ou quase completas em cerca
de 1/3 dos casos;
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
Quadro Clínico
● Nódulo mamário geralmente único, isolado
endurecido, fixo e, frequentemente, aderido ao
tecido adjacente → pode apresentar assimetria ou
retração;
● Alterações no mamilo;
● Pequenos nódulos na região axilar ou no pescoço;
● Saída espontânea de líquido de um dos mamilos;
● Pele da mama avermelhada, retraída ou parecida
com casca de laranja;
● O principal sintoma mamário como motivo de
consulta médica é a dor na mama, seguido pela
massa palpável;
● .Às vezes, o câncer de mama se espalha para os
gânglios linfáticos nas axilas e causa um caroço ou
inchaço, mesmo antes de o tumor de mama original
ser grande o suficiente para ser sentido;
● Sintomas menos comuns: dor ou peso na mama,
alterações persistentes, como inchaço,
espessamento ou vermelhidão da pele; alterações
nos mamilos, como secreção espontânea
(especialmente sanguinolenta), descamação ou
retração;
Rastreamento
● O INCA publicou uma diretriz para a detecção
precoce (rastreamento e diagnóstico precoce) do
câncer de mama no Brasil;
● As estratégias adotadas para detecção precoce
foram o rastreamento mamográfico e a
conscientização sobre os sinais e sintomas
suspeitos para encaminhamento ao serviço de
diagnóstico de câncer mamário;
● A mamografia de rastreamento é recomendada para
mulheres de 50 a 69 anos, a cada 2 anos;

● O exame clínico das mamas como estratégia de
rastreamento não é recomendado, pois é incerto o
balanço entre possíveis danos e benefícios;
● Estima-se que para se prevenir uma morte é
necessário o rastreamento de 400 mulheres na
idade entre 50-70 anos por um período de dez
anos;
● Mamografia de rastreamento não é recomendada
para mulheres com menos de 50 anos porque antes
dessa idade, as mamas são mais densas e com
menos gordura, o que limita o exame e gera muitos
resultados incorretos;
● Mulheres com mais de 70 anos possuem maior
risco de o exame revelar um tipo de câncer de
mama que não causaria danos à mulher;
● A mamografia de rastreamento pode ajudar a
reduzir a mortalidade por CA de mama, mas
também expõe a mulher a alguns riscos;
● Benefícios:
○ Encontrar um câncer no início e ter um
tratamento menos agressivo;
○ Menor chance de morrer por câncer de mama,
em função do tratamento precoce;
● Riscos:
○ Resultados incorretos: falso-positivo ou
falso-negativo;
○ Ser diagnosticada e trata, com cirurgia (retirada
parcial ou total da mama), quimioterapia e/ou
radioterapia, de um câncer que não ameaçaria
a vida → crescimento lento de certos tipos de
câncer de mama;
○ Exposição aos raios X (raramente causa
câncer, mas há um discreto aumento do risco
quanto mais frequente é a exposição);
● O balanço entre os riscos e benefícios apontam que
há pequenos benefícios do rastreamento do câncer
de mama em mulheres assintomáticas, fora da faixa
etária preconizada
● Porém, essa prática aumenta o risco de sobre
diagnóstico e consequentemente, resultados falsos
positivos, levando a biópsias e tratamentos
desnecessários, além do aumento do risco
radiológico por exposições repetidas;
Diagnóstico
● A mamografia e o exame clínico das mamas
identificam alterações suspeitas, mas a confirmação
do câncer de mama é feita pelo exame
histopatológico (biópsia), que analisa uma pequena
parte retirada da lesão;
Diagnóstico Clínico
● O câncer de mama pode ser identificado por
métodos de detecção precoce, antes que os
sintomas se desenvolvam, ou pelo exame físico da
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
mama, que inclui o autoexame da mama pela
paciente;
● Como a maioria dos nódulos mamários são
benignos (não cancerosos) quando um nódulo é
identificado na mama, geralmente, não é
recomendado realizar mamografia ou biópsia;
● Os casos clínicos suspeitos de câncer de mama
avaliados no exame clínico podem ser identificados
por um nódulo mamário geralmente único, isolado,
endurecido e, frequentemente, aderido ao tecido
adjacente, podendo apresentar assimetria ou
retração;
○ Nesses casos, a massa deve ser biopsiada;
● O principal sintoma mamário como motivo de
consulta médica é a dor na mama, seguido pela
massa palpável;
● A palpação da mama pode identificar áreas de
atenção durante um exame físico;
● Às vezes, o câncer de mama se espalha para os
gânglios linfáticos nas axilas e causa um caroço ou
inchaço, mesmo antes de o tumor de mama original
ser grande o suficiente para ser sentido;
● Após o diagnóstico ser confirmado, deve-se focar
principalmente na história familiar, comorbidades,
fatores de risco e evolução cronológica da doença;
● Na avaliação da história familiar é necessário
investigar a ocorrência de casos de câncer de
mama e ovário em parentes de primeiro grau (mãe,
pai, irmãs e irmãos, filhos e filhas) e a idade de
ocorrência dos casos;
● Estima-se que 10% dos cânceres de mama sejam
hereditários com síndromes específicas, sendo
aquelas relacionadas aos genes BRCA 1 e 2, as
mais frequentes;
● A extensão do câncer e sua disseminação no
momento do diagnóstico determinam seu estágio,
que é essencial para orientar as opções de
tratamento e o prognóstico;
● Deve-se realizar nova avaliação e exame físico
completo do paciente à procura de outros potenciais
sítios de doença, principalmente nas regiões
axilares, cervical e supraclaviculares;
● Dores musculoesqueléticas generalizadas ou
localizadas podem indicar metástases ósseas,
queixas de dispneia aos esforços podem indicar
metástases pulmonares, sintomas e queixas do
sistema nervoso central, como parestesias, podem
indicar metástases cerebrais;
Diagnóstico laboratorial
● A biópsia está indicada para os casos suspeitos de
câncer de mama a partir do exame físico;
● O objetivo inicial da biópsia é a obtenção de
material suficiente para o diagnóstico, sempre
utilizando a conduta menos invasiva para o exame
histopatológico, para evitar a desnecessária excisão
cirúrgica de lesões benignas;
 Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
● A seleção do tipo de biópsia é baseada em vários
fatores, incluindo o tamanho e a localização da
massa, características da paciente, preferências e
recursos;
● Em caso de confirmação do carcinoma, o laudo da
biópsia inicial deve incluir a caracterização
imunohistoquímica (IHQ) com avaliação de
receptores de estrogênio (RE), receptores de
progesterona (RP) e receptor tipo 2 do fator de
crescimento epidérmico humano (HER-2);
● A maioria (81%) dos cânceres de mama é invasiva
ou infiltrante;
● Destes, o tipo histopatológico invasivo mais comum
é o carcinoma ductal infiltrante (CDI)

Estadiamento
● O objetivo do estadiamento é classificar a doença
de acordo com sua extensão locorregional e
distância, agrupando os casos com características
semelhantes e estabelecendo padrões que orientam
o tratamento e o prognóstico dos casos;
● O estadiamento do câncer de mama utiliza as
categorias: T (tumor), N (acometimento linfonodal) e
M (metástase a distância) → TNM;
● A AJCC prefere expandir a classificação e
estadiamento para além dos sítios anatômicos e
incluir outros fatores prognósticos, como, por
exemplo, o grau histológico e perfil
Tratamento
imunohistoquímico;
● As opções terapêuticas do câncer de mama incluem
● Os linfonodos regionais mamários são:
uma combinação de abordagens locais, como a
○ Axilares homolaterais: linfonodos interpeitorais
cirurgia do tumor primário; avaliação do
(Rotter) e linfonodos ao longo da veia axilar e
acometimento axilar e radioterapia; e o tratamento
suas tributárias, que podem ser divididos nos
medicamentoso sistêmico, incluindo a quimioterapia
seguintes níveis:
e hormonioterapia;
- Nível I (axilar inferior)}: linfonodos situados
● O tratamento sistêmico pode ser prévio à cirurgia do
lateralmente à borda lateral do músculo
tumor primário (também dito neoadjuvante) ou
pequeno peitoral (linfonodos intramamários);
adjuvante (após a cirurgia e a radioterapia);
- Nível II (axilar médio)
● Terapia neoadjuvante: administração pré-operatória
- Nível III (axilar apical)
do tratamento sistêmico em pacientes com CA de
○ Mamários internos homolaterais (linfonodos
mama não metastático → quimioterapia, terapia
localizados nos espaços intercostais, ao longo
endócrina e terapias-alvo podem ser realizadas;
da borda do esterno, da fáscia endotorácica);
● O uso de biomarcadores preditivos (HER-2 e RH)
○ Supraclaviculares homolaterais;
está bem estabelecido para auxiliar na escolha do
tratamento;
● As modalidades terapêuticas combinadas podem ter
objetivo curativo ou paliativo, sendo que todas elas
podem ser usadas isoladamente com o intuito
paliativo;
● O tratamento da doença inicial – estádios I a III –
deve ser cirurgia conservadora, quando possível;
● A decisão do tratamento adjuvante é complexa e
deve ser baseada no risco de recidiva;

Cirurgia
● A cirurgia é o principal tratamento do câncer de
mama inicial e inclui a intervenção na mama e axila;

● As abordagens cirúrgicas podem ser parciais ou
totais, dependendo das características clínicas do
tumor e prognóstico de cada paciente;
● Ao longo do tempo, os procedimentos cirúrgicos
evoluíram de tratamentos mais agressivos para
menos invasivos, apresentando maior ganho
estético, sem afetar os desfechos de cura;
● A cirurgia conservadora da mama é atualmente
preconizada, enquanto a abordagem cirúrgica total
é indicada quando o tamanho do tumor é grande em
relação ao tamanho da mama ou quando não é
possível obter margens cirúrgicas negativas após
múltiplas ressecções;
● O tipo mais comum de abordagem cirúrgica total é a
mastectomia radical modificada → retirada total
da mama e o esvaziamento axilar;
● Mastectomia “a Patey”: é preservado o músculo
peitoral maior;
● Mastectomia “a Madden”: há preservação dos
músculos peitorais;
● Estes procedimentos são uma evolução da
mastectomia “a Halsted”, que compreende a
retirada da mama, dos músculos peitorais e o
esvaziamento completo da axila;
● O esvaziamento axilar considerado eficaz deve ter
em torno de 10 a 12 linfonodos na peça operatória;
● As cirurgias conservadoras da mama recebem
nomes a depender do volume mamário retirado:
quadrantectomia, segmentectomia, centralectomia,
tumorectomia, excisão ampla e adenomastectomia,
etc;
● A reconstrução de mama geralmente está indicada
em pacientes que foram submetidas à mastectomia
total ou radical → pode ser imediata ou tardia;
● Sendo assim, a recomendação para mulheres com
câncer de mama metastático e um tumor primário é
a terapia sistêmica;
Radioterapia
● Amplamente utilizada no tratamento dos tumores de
mama;
● No cenário adjuvante (após a cirurgia do tumor
primário), ela deve ser recomendada em pacientes
com pelo menos uma das seguintes situações:
○ Após cirurgia conservadora de mama;
○ Após mastectomia, caso a margem esteja
positiva e não seja possível ou indicada nova
intervenção cirúrgica, e no caso de 4 linfonodos
axilares positivos;
○ Tumores maiores ou iguais a 5 cm;
● O esquema clássico de fracionamento da
radioterapia consiste em 50 Gray (Gy) em 25
frações, entregues durante cinco semanas sobre a
mama e associada a uma dose extra de reforço
sobre o leito tumoral no caso de cirurgia
conservadora;
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
Quimioterapia
● Tratamento sistêmico habitual;
● Pode ser administrado de forma neoadjuvante ou
adjuvante, sem perda de eficácia e com segurança,
no caso de doença inicialmente operável;
● Para pacientes com doença inicialmente inoperável
de uma cirurgia conservadora, o uso de
quimioterapia neoadjuvante é preconizado com o
objetivo de converter o quadro para uma cirurgia
conservadora da mama;
● Nestes casos, a quimioterapia neoadjuvante é
capaz de fornecer um melhor desfecho estético e
possivelmente funcional, sem prejuízo em termos
de recidiva à distância ou de sobrevida global;
● O tratamento sistêmico adjuvante é responsável por
grande parte da redução da mortalidade por câncer
de mama de quase todos os países ocidentais;
Hormonioterapia
● Uso de biomarcadores preditivos (HER-2, receptor
de estrogênio - RE, receptor de progesterona - RP e
assinaturas genômicas aprovadas) está bem
estabelecido para auxiliar na escolha do tratamento;
● Pacientes com qualquer grau de positividade no
resultado do exame de IHQ para receptores
hormonais devem receber hormonioterapia
adjuvante ou paliativa, exceto nos casos de
contraindicação absoluta;
● Na doença metastática, a hormonioterapia é o
tratamento preferencial para o câncer de mama
hormônio positivo, mesmo na presença de doença
visceral, a menos que haja crise visceral ou
suspeita de resistência endócrina;
2. Conceituar a imunohistoquímica e sua
importância
Imuno-histoquímica
● Imuno-histoquímica é o procedimento que utiliza
anticorpos como reagentes específicos para
detectar antígenos em células ou tecidos;
● Para seu reconhecimento, o anticorpo deve ser
marcado com algum produto que depois possa ser
visualizado seletivamente;
● São duas as formas de marcação:
○ Substâncias fluorescentes
(imunofluorescência);
○ Enzimas (técnicas imunoenzimáticas);
● No caso de neoplasias, a imuno-histoquímica tem
contribuído de maneira notável;
● A classificação precisa em neoplasias depende do
encontro de marcadores moleculares só
identificáveis por reações com seus anticorpos;
● Outra contribuição importante é a identificação de
micrometástases → lesões pequenas e formadas
por poucas células neoplásicas, que podem passar
despercebidas em exames histológicos rotineiros;

● Além disso, a imuno-histoquímica é útil para
definição de fatores prognósticos e preditivos →
indicativos de resposta ou resistência terapêutica;
● No câncer de mama, a imuno-histoquímica
descreve a positividade de receptores de estrogênio
(RE) e de progesterona (RP) com percentual de
acometimento;
○ Ocorre a pesquisa desses receptores
hormonais;
● No laudo anatomopatológico, os patologistas
informam esta concentração por meio de vários
índices, como a porcentagem de células positivas,
ou a associação entre esta porcentagem e a
intensidade de coloração, ou, ainda, associando a
avaliação de possível heterogeneidade tumoral,
incluindo o exame das diferentes áreas do tumor
com diferentes padrões de expressão (escore H);
● A IHQ também quantifica a positividade de
receptores HER-2 (0/3 cruzes, 1/3 cruzes, 2/3
cruzes ou 3/3 cruzes);
● A imuno-histoquímica é o ponto de partida para a
conduta médica, pois estabelece o diagnóstico do
tumor, fornece dados essenciais para avaliação
prognóstica e traz elementos que orientam a melhor
conduta terapêutica;
● Tumores positivos para os marcadores (RE e RP)
têm melhor prognóstico, além de a sua expressão
sinalizar terapia-alvo com bloqueadores hormonais;
● Marcador prognóstico: qualquer elemento capaz de
informar, no momento do diagnóstico, a evolução da
neoplasia;
● Marcador preditivo: fornece informações para a
seleção de pacientes potencialmente capazes de
responder a tratamentos específicos → protótipo:
receptores hormonais, que predizem resposta à
terapêutica hormonal adjuvante;
Fatores preditivos
● Receptores hormonais: principais marcadores
preditivos de resposta terapêutica;
○ Cerca de 70 a 80% dos tumores positivos para
receptores de estrógeno (RE) ou de
progesterona (RP) respondem bem ao
tratamento hormonal;
○ Tumores RE-positivos e RP-positivos têm
melhor resposta ao Tamoxifeno e a outros
medicamentos anti-estrogênicos,
especialmente em recidivas;
○ RE-positivos e RP-negativos desenvolvem
mais resistência ao Tamoxifeno do que os
RE-positivos e RP-positivos;
● HER-2: superexpressão da proteína HER2 e
amplificação do gene HER2 ocorrem em 10 a 20%
dos carcinomas invasivos e associam-se a tumores
mais agressivos;
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
○ Superexpressão da proteína HER2 pode ser
detectada e quantificada por
imuno-histoquímica;
○ Foram descobertos fármacos que bloqueiam
esse receptor, como o Trastuzumabe;
○ Positividade 3+ (imunocoloração na membrana
citoplasmática, circunferencial e completa, de
intensidade forte, em mais de 10% das células
neoplásicas) indica terapia com Trastuzumabe;
○ Casos negativos (0 e 1+): não são elegíveis
para esse tratamento;
○ Casos 2+: duvidosos e devem ser avaliados
por métodos moleculares;
3. Definir quais os principais locais de metástase e
qual é o quadrante mais afetado
Metástase
● Carcinomas invasivos disseminam-se por invasão
local e pelas vias linfáticas e sanguínea;
● Invasão local ocorre no próprio parênquima, na
pele, no mamilo, nos músculos ou na parede
torácica;
● m 25% dos carcinomas invasores, encontra-se
infiltração microscópica do mamilo, dado de
importância prática, pois em algumas cirurgias o
mamilo não é retirado;
● Em 30 a 50% dos carcinomas invasivos, no
momento do diagnóstico existem metástases em
linfonodos axilares;
● Em geral, metástases em linfonodos indicam o
potencial metastático a distância → quanto maior o
número de linfonodos com metástases, maior a
probabilidade de já haver metástases sistêmicas;
● As células cancerosas de mama têm tropismo por
órgãos viscerais;
● Portanto, os locais mais comuns de metástases por
câncer de mama são os ossos, fígado, pulmões,
linfonodos à distância e cérebro;
●
4. Analisar o prognóstico/opção de
tratamento/classificação molecular do CA de
mama
Classificação molecular
● A classificação molecular do câncer de mama pode
ser realizada no material histopatológico por análise
genética e, mais comumente, por
imuno-histoquímica;
● Os 5 subtipos moleculares são:
○ Luminal A
○ Luminal B;
○ Luminal híbrido
○ Receptor do fator de crescimento
epidérmico humano 2 (HER-2);
○ Basal-símile (= triplo negativo);
 Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
● Contudo, na prática clínica, para a definição do
tratamento do câncer de mama, utiliza-se
principalmente, além dos critérios
clínico-patológicos, os status dos receptores
hormonais de estrógeno (RE) e progesterona (RP) e
o status do HER-2;
● Com base no perfil de expressão gênica, os
cânceres de mama são agrupados em 3 grupos
principais:
○ “Luminal” (predominantemente
RE-positivo/HER2-negativo) → A e B;
○ “HER2-enriquecido” (predominantemente
HER2-positivo)
○ “Tipo basal” (predominantemente
RE-negativo/HER2-negativo)

Câncer luminal (RE-positivo/HER2-negativo)

● Esses cânceres costumam responder bem por
muitos anos à terapia antiestrogênica;
● Prognóstico: mais favorável do que os outros tipos
de câncer de mama;
● A taxa de recorrência é baixa e mesmo quando
esses carcinomas sofrem metástase (a maioria das
vezes para os ossos), muitas vezes podem ser
mantidos sob controle por uma década ou mais por
meio do tratamento com antiestrógenos;
● Em contraste, a quimioterapia citotóxica oferece
poucos benefícios, particularmente no tratamento
do câncer “luminal A” com baixas frações de
crescimento;

Câncer HER2-positivo
● Antes da implementação da terapia direcionada a
HER2, os cânceres HER2-positivos tinham um
prognóstico clínico ruim;
● No entanto, mais da metade das pacientes com
carcinomas HER2 têm remissões quando tratadas
com anticorpos que se ligam e bloqueiam a
atividade de HER2 → possuem prognóstico
excelente;
● A notável eficácia desta forma de terapia comprova
a importância de HER2 como um “condutor”
oncogênico;
●

Câncer de mama triplo negativo

●

Prognóstico
● O prognóstico e o tratamento do câncer de mama
são definidos pela localização, idade de
apresentação e estadiamento;
● Há ainda fatores de risco que levam em
consideração critérios histopatológicos, biológicos,
moleculares e genéticos;
● O prognóstico do câncer de mama é considerado
mais favorável quando diagnosticado e tratado
precocemente comparado ao diagnóstico em
estágios avançados ou com metástases sistêmicas;
● As pacientes que apresentam metástases a
distância (5% dos casos) ou que são acometidas
por carcinoma inflamatório (1 a 5% dos casos) têm
um prognóstico particularmente ruim;
● Os fatores relacionados à biologia tumoral são
geralmente prognósticos e preditivos (p. ex.,
expressão e proliferação de RE e HER2);
● Fatores relacionados à extensão do tumor (p. ex.,
tamanho do tumor, metástases linfonodais,
metástases a distância) são primariamente
prognósticos;
Opção de tratamento
Tratamento da doença inicial (localizada) - Estádios
I a III
●
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
Câncer de mama hormônio positivo (luminal A e B)
e HER2-negativo
●
Câncer de mama HER2-positivo
Câncer de mama triplo negativo
Doença avançada (metastática - Estádio IV
5. Entender a importância do linfonodo sentinela
na abordagem cirúrgica do CA de mama
Linfonodo sentinela
● Na maioria dos carcinomas de mama, os vasos
linfáticos drenam primeiro para um ou dois
linfonodos sentinela;
● Linfonodo-sentinela: é chamado assim, pois é o
primeiro linfonodo que recebe a drenagem linfática
da mama;
● Eles podem ser identificados com radiomarcadores
ou corantes coloridos;
● Ao lado de cirurgias conservadoras, foi introduzida a
biópsia do linfonodo-sentinela, que consiste na
remoção do primeiro linfonodo que recebe a
drenagem linfática da mama (linfonodo-sentinela);
● Se uma biópsia de linfonodos sentinela for negativa
para metástase, é improvável que outros linfonodos
mais distantes estejam envolvidos;
● Quando este é acometido por metástases, há maior
probabilidade de acometimento de outros linfonodos
da cadeia axilar;
● Essa abordagem é usada para poupar as pacientes
da morbidade de uma dissecção axilar completa;
● Aproximadamente 10 a 20% das mulheres sem
metástases em linfonodos axilares apresentam
recorrência com metástase a distância;
● Nessas pacientes, a metástase pode ocorrer por
meio dos linfonodos mamários internos ou de forma
hematogênica;
● Metástases linfáticas ocorrem inicialmente nos
linfonodos do nível inferior da axila, depois no
médio e no superior;
● Skip metástases (que “saltam” uma cadeia
linfonodal) e envolvimento das cadeias mamária
interna e supraclavicular, sem comprometimento
axilar prévio, são raras;