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Revisão Especializada de Gastroenterologia e Hepatologia

ISSN: 1747-4124 (Impresso) 1747-4132 (Online) Página inicial do jornal: https://www.tandfonline.com/loi/ierh20

A relação entre a obesidade e a gravidade da doença hepática

gordurosa não alcoólica: revisão sistemática e meta-
análise

Feng-Bin Lu, En-De Hu, Lan-Man Xu, Lu Chen, Jin-Lu Wu, Hui Li, Da-Zhi Chen
e Yong-Ping Chen

Para citar este artigo: Feng-Bin Lu, En-De Hu, Lan-Man Xu, Lu Chen, Jin-Lu Wu, Hui Li, Da-
Zhi Chen & Yong-Ping Chen (2018) A relação entre a obesidade e a gravidade de doença hepática
gordurosa não alcoólica: revisão sistemática e metanálise, Expert Review of Gastroenterology
& Hepatology, 12:5, 491-502, DOI: 10.1080/17474124.2018.1460202
Para acessar este artigo: https://doi.org/10.1080/17474124.2018.1460202

Publicado online: 02 de abril de 2018.

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https://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=ierh20
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REVISÃO ESPECIALIZADA DE GASTROENTEROLOGIA E

HEPATOLOGIA, 2018 VOL.
12, Nº. 5, 491–502 https://doi.org/10.1080/17474124.2018.1460202

ANÁLISE

A relação entre a obesidade e a gravidade da doença hepática gordurosa não

alcoólica: revisão sistemática e meta-análise
Feng-Bin Lua *, En-De Hua *, Lan-Man Xua , Lu Chena, Jin-Lu Wua , Hui Lia, Da-Zhi Chenb e Yong-Ping Chen a
a Departamento de Doenças Infecciosas, o Primeiro Hospital Afiliado da Wenzhou Medical University, Instituto de Hepatologia da Wenzhou Medical b
Universidade, Laboratório Chave de Hepatologia de Wenzhou, Wenzhou, China; Laboratório Estatal Chave de Doenças Infecciosas, Escola de Medicina de Zhejiang
Universidade, Hangzhou, China

ABSTRATO HISTORIA DO ARTIGO

Recebido em 29 de novembro de 2017
Introdução: Várias pesquisas exploraram a associação entre obesidade e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA),
Aceito em 21 de março de 2018
histopatologia, complicações, fatores genéticos e prognóstico, mas os resultados foram conflitantes e inconclusivos.
PALAVRAS-CHAVE
Áreas abrangidas: Nesta meta-análise, a função hepática, a histopatologia, as complicações metabólicas, o polimorfismo genético Doença hepática; obesidade;
da proteína 3 contendo domínio fosfolipase semelhante à patatina (PNPLA3) e o prognóstico foram comparados entre DHGNA síndrome metabólica; fígado gordo;
não obesa e obesa. Pubmed, EMBASE, bancos de dados Cochrane foram pesquisados para identificar estudos elegíveis. O fibrose hepática

odds ratio (OR) ou diferença média padronizada (SMD) com intervalos de confiança de 95% (IC) foram agrupados usando
modelos de efeitos fixos ou aleatórios.
Comentário do especialista: Esta meta-análise indicou que, para pacientes com DHGNA, a obesidade (de acordo com pontos de
corte de IMC étnico-específicos para definir a obesidade) poderia prever um pior prognóstico a longo prazo.
No entanto, a obesidade pode não ser um fator independente para o desenvolvimento de NASH ou fibrose avançada em
pacientes com DHGNA e a DHGNA deve ser considerada como uma população potencial para tratamento farmacológico
independentemente da obesidade. Além disso, PNPLA3 rs738409 pode ser mais relevante para a progressão da DHGNA não
obesa quando comparada à DHGNA obesa. É importante ressaltar que estudos de coorte de acompanhamento de longo prazo
e grandes amostras com base em biópsia hepática são altamente necessários devido à patologia hepática limitada e aos dados
de acompanhamento de longo prazo no momento.

1. Introdução que a obesidade e suas doenças relacionadas têm sido uma das
principais causas de morte [9,10]. Recentemente, estudos confirmaram
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é definida como
que a obesidade é um importante fator de risco para DHGNA [11]. Várias
a presença de ÿ5% de esteatose hepática (EH), sem outras etiologias
pesquisas exploraram a associação entre obesidade e função hepática
de doença hepática. A apresentação da doença varia de fígado gorduroso
NAFLD, histopatologia, complicações, fatores genéticos e prognóstico,
não alcoólico a esteato-hepatite não alcoólica (NASH) [1]. Semelhante a
mas os resultados foram conflitantes e inconclusivos [12-15]. Embora
outras doenças crônicas do fígado, a NAFLD pode induzir o processo de
metanálises anteriores tenham confirmado que os indicadores sorológicos
fibrose e evoluir gradualmente para cirrose, câncer de fígado e suas
relacionados ao metabolismo de pacientes com DHGNA obesos eram
complicações. Além disso, a DHGNA está significativamente associada
significativamente maiores do que os de pacientes com DHGNA magros
a doenças metabólicas, que podem levar a eventos cardiovasculares [2].
(IMC < 25 kg/m2), a diferença do risco de complicações metabólicas
Hoje, a prevalência global de DHGNA é de 25,24% [3]. Apesar da maior
ainda era desconhecida [16] . Além disso, Sookoian et al. também
prevalência de DHGNA em indivíduos obesos, a doença pode estar
descobriram que o NAFLD obeso tinha um escore de fibrose mais alto,
presente em indivíduos não obesos [4]. Especialmente na Ásia, foi
maior escore de atividade do NAFLD (NAS) e o risco de NASH do que o
relatado que uma porção considerável de DHGNA (8-20%) se desenvolve
NAFLD magro (IMC < 25 kg/m2 ) por uma revisão sistemática [17]. No
em IMC mais baixo [5]. Semelhante à DHGNA obesa, os pacientes com
entanto, sua definição de DHGNA magra inclui DHGNA com excesso
DHGNA não obesa também apresentam níveis mais elevados de
de peso para asiáticos, mas exclui DHGNA com sobrepeso para não
transaminases e maior prevalência de complicações metabólicas do que
asiáticos. Assim, a diferença entre DHGNA obesa e DHGNA não obesa
indivíduos não obesos sem DHGNA [6]. Recentemente, alguns estudos
precisa de mais estudos com base na definição de obesidade em
sugerem que a disfunção do tecido adiposo tem um impacto maior no
diferentes populações. Além disso, a fibrose avançada foi
metabolismo em relação à gravidade da adiposidade [7].
significativamente associada à mortalidade relacionada ao fígado [18],
Nas últimas décadas, com mudanças nos padrões de dieta e
mas a relação da fibrose avançada entre DHGNA não obesa e obesa
atividade, a prevalência global de obesidade aumentou gradualmente permanece controversa. Os fatores genéticos são
para 12% em 2008 [8]. Estudos anteriores mostraram

CONTATO Yong-Ping Chen 13505777281@163.com Laboratório de Departamento de Doenças Infecciosas, o Primeiro Hospital Afiliado da Wenzhou Medical University, Wenzhou Key
Hepatologia, Instituto de Hepatologia da Wenzhou Medical University, Wenzhou, Zhejiang 325025, China; Da-Zhi Chen dazhichen@126.com Laboratório de Doenças Infecciosas, Escola de Chave de Estado

Medicina da Universidade de Zhejiang, Hangzhou 310003, China

*Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho.

Dados complementares para este artigo podem ser acessados aqui.

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492 F.-B. LU ET AL.
importante no desenvolvimento da DHGNA, especialmente o polimorfismo
genético PNPLA3 rs738409 [19]. Até agora, poucos estudos avaliaram o
papel diferencial de rs738409 em pacientes não obesos versus obesos com
DHGNA, mas seus resultados não foram consistentes [16]. Portanto, por
meta-análise, comparar o alelo G de PNPLA3 rs738409 em não obesos e
DHGNA obesos é de grande importância. Neste estudo, com base em pontos
de corte de IMC étnico-específicos para definir obesidade (IMC > 25 kg/m2
para asiáticos e IMC > 30 kg/m2 para não asiáticos) [20], realizamos uma
revisão sistemática e meta-análise para compare as características clínicas
entre DHGNA não obesa e DHGNA obesa para descobrir a relação entre
obesidade e DHGNA função hepática, histopatologia, complicações, fatores
genéticos e prognóstico. As informações podem contribuir para entender a
patogênese da DHGNA e desenvolver uma estratégia de gerenciamento da
DHGNA para aliviar a carga sobre os cuidados de saúde pública.
2. Métodos
2.1. Estratégia de pesquisa
Uma pesquisa sistemática foi realizada no banco de dados PubMed, EMBASE
e Cochrane para identificar estudos elegíveis até julho de 2017.
Os termos de pesquisa foram conduzidos da seguinte forma: ('não-obeso'
OU 'não-obeso' OU 'magro' OU 'obeso') AND ((((((('doença hepática gordurosa
não alcoólica') OR 'fígado gorduroso não alcoólico doença') OU 'fígado
gorduroso') OU 'doença hepática gordurosa não alcoólica') OU 'fígado
gorduroso não alcoólico') OU 'esteato-hepatite não alcoólica') OU 'DHGNA')
OU 'NASH')) E (coorte OU prospectivo OU longitudinal OU caso controle
OU acompanhamento). As referências de todas as publicações identificadas
como relevantes foram revisadas para estudos posteriores. Todos os artigos
selecionados foram revisados para inclusão por dois leitores independentes
e quaisquer discordâncias foram resolvidas por um terceiro investigador.
2.2. Seleção de estudo
Os critérios de inclusão para a metanálise foram os seguintes: (1) USG, TC,
RM ou biópsia hepática confirmaram o diagnóstico de DHGNA após a
exclusão de outras causas conhecidas; (2) os estudos forneceram informações
suficientes para comparação entre DHGNA não obesa e DHGNA obesa.
Definimos obesidade de acordo com pontos de corte de IMC étnico-
específicos: para adultos asiáticos, IMC ÿ 25 definido como obesidade; para
não asiáticos, IMC ÿ 30 definido como obesidade; e (3) os dados estavam
disponíveis em inglês.
Os critérios de exclusão do estudo incluíram o seguinte: (1) o diagnóstico
de DHGNA não excluiu outras causas de doença hepática; (2) falta de
informações específicas para pacientes com DHGNA; (3) o estudo foi
realizado em população com doença pré-existente, como coinfectada pelo
vírus da imunodeficiência humana; (4) o estudo foi realizado em crianças;
(5) diagnóstico de DHGNA por função hepática anormal; (6) o estudo
diagnosticou NAFLD post mortem; e (7) resumos ou dados não publicados.
2.3. Extração de dados
De acordo com a diretriz da meta-análise de estudos observacionais em
epidemiologia (MOOSE), os dados foram extraídos por dois investigadores
independentes e quaisquer discrepâncias foram resolvidas por um
terceiro leitor. Se dois artigos viessem do mesmo estudo ou população, o
artigo de maior qualidade era incluído. Os autores dos estudos incluídos sem
informações disponíveis foram contatados para dados adicionais quando
necessário. De cada estudo, foram extraídas as seguintes características:
nome do autor, ano de publicação, desenho do estudo, região, características
da população selecionada (como IMC, idade média, sexo, função hepática,
histopatologia hepática, complicações, prognóstico), método diagnóstico, e
número de NAFLD.
2.4. Definição
Hipertensão foi considerada presente em pacientes em tratamento para
hipertensão e/ou quando pressão arterial sistólica ÿ140 mmHg ou pressão
arterial diastólica ÿ90 mmHg; diabetes mellitus foi diagnosticado quando a
glicemia de jejum (FPG) foi ÿ126 mg/dL e/ou recebendo tratamento para
diabetes mellitus; hipertrigliceridemia foi diagnosticada como triglicerídeo
sérico ÿ150 mg/dL (1,7 mmol/L); a síndrome metabólica foi definida de
acordo com os critérios étnico-específicos da Federação Internacional de
Diabetes.
2.5. Avaliação da qualidade metodológica
A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada pela Escala de Newcastle–
Ottawa (NOS). A NOS para estudos observacionais é baseada na avaliação
da seleção dos grupos de estudo (0–4 estrelas), comparabilidade de casos
e controles (0–2 estrelas) ou coortes e verificação da exposição/resultado
(0–3 estrelas) . Um estudo premiado com 6 estrelas ou mais é considerado
um estudo de alta qualidade.
2.6. Análise estatística
Todas as análises foram realizadas com o programa STATA, versão 12.0
(STATA, College Station, TX, EUA). O odds ratio (OR) ou diferença média
padronizada (SMD) foi usado como a medida da relação entre obesidade e
função hepática NAFLD, histopatologia hepática ou complicações. O OR foi
calculado para análise bivariada e a análise de variável contínua foi realizada
por estimativa de SMD. Ambos OR e SMD receberam intervalo de confiança
de 95% (95% CI). A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelo Q e
I de Cochran
2 Estatisticas. Para a estatística Q de Cochran, valor
2
a heterogeneidade foi definida como P < 0,1. O I e substancial de 25%, 50%,
75% indicam heterogeneidade baixa, moderada ou alta, respectivamente.
Ambos os modelos de efeitos fixos e aleatórios foram usados para calcular o
OR ou SMD agrupados. Se heterogeneidade substancial foi encontrada,
apresentamos os resultados de modelos de efeitos aleatórios, e meta-
regressão de efeitos aleatórios, análise de subgrupo ou eliminação de artigos
foi realizada para determinar fontes potenciais de heterogeneidade. Uma
análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade dos
resultados gerais da metanálise, omitindo um estudo por vez. O teste de
Egger foi usado para avaliar o viés de publicação (P < 0,05 foi considerado
significativo).
3. Resultados
3.1. Pesquisa de literatura e características do estudo
Na Figura S1, foi demonstrado um fluxograma para o processo de seleção.
Houve 13 publicações, incluindo 12 transversais
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REVISÃO ESPECIALIZADA DE GASTROENTEROLOGIA E HEPATOLOGIA 493

e 1 coorte com um total de 11.043 participantes de 7 países realizam a
revisão sistemática [12–15,21–29]. A biópsia hepática estava disponível
em 1.256 pacientes com DHGNA (330 não obesos e 926 obesos). As
características adicionais de todos os estudos incluídos estão resumidas
na Tabela 1. De acordo com a NOS, a qualidade dos estudos incluídos foi
avaliada na Tabela S1. Conforme mostrado na Tabela S1, todos os artigos
incluídos avaliaram mais de cinco estrelas, sugerindo que a qualidade
geral dos estudos incluídos é boa.
resumo SMD para HS foi de 0,32 (95% CI: 0,18–0,45; P < 0,001; = 51,7%),
2
EU
indicando que a obesidade pode agravar HS na DHGNA, embora com
moderada heterogeneidade entre os estudos.
Ao explorar a fonte heterogênea, descobrimos que a heterogeneidade foi
significativamente reduzida após a remoção do estudo de Alam et al. [12] ,
sugerindo que o estudo de Alam et al. : 0,25–0,55; P < 0,001; I = 0,0%).
Conforme mostrado na Figura 2(b), independentemente de qual estudo foi
2
excluído, os resultados da meta-análise não foram significativamente
alterados, sugerindo que os resultados eram robustos.

3.2. Metanálise entre obesidade e função hepática

NAFLD
A Figura 1(a,c) mostra os gráficos de floresta para DHGNA não obesa
versus DHGNA obesa. Os SMDs resumidos para alanina aminotrans
ferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) foram 0,27 (95% CI: 0,15–
0,38; P < 0,001; I = 79,6%) 2e 0,21 (95% CI: 0,12–0,30; = 63,8% ),
2
P < 0,001; respectivamente. Por análise de meta-regressão,
Descobrimos que as regiões geográficas (Japão e Coréia versus outros
países) estavam associadas a uma heterogeneidade significativa (P <
0,001 para ALT e P = 0,001 para AST). Para avaliar a estabilidade dos
resultados da meta-análise, a análise de sensibilidade foi realizada
excluindo um estudo por vez. Conforme mostrado na Figura 1 (b,d),
independentemente de qual estudo foi excluído, os resultados da
metanálise não foram significativamente alterados, sugerindo que os
resultados eram robustos. Além disso, o teste de Egger foi usado para
calcular o viés de publicação, mas não houve evidência de viés de
publicação (P = 0,063 para ALT; P = 0,082 para AST).
3.3. Metanálise entre obesidade e inflamação hepática
NAFLD
Na Figura 2(a), realizamos uma meta-análise para comparar o grau de HS
em DHGNA não obesa e DHGNA obesa. O
Nenhum viés de publicação foi encontrado pelo teste de Egger (P = 0,345).
Além disso, também realizamos uma meta-análise para comparar o NAS
em DHGNA não obesa e DHGNA obesa. Conforme mostrado na Figura
2(c), houve diferença significativa no NAS entre DHGNA não obesa e
DHGNA obesa (SMD: 0,31; IC 95%: 0,10–0,51; P = 0,004; I = 54,3%) com
2
heterogeneidade moderada entre os estudos. Ao explorar a fonte
heterogênea, descobrimos que a heterogeneidade foi significativamente
reduzida após a remoção do estudo de Alam et al. [21] (SMD: 0,42; IC
95%: 0,27–0,57; P < 0,001; I = 0,0%). É importante ressaltar que a análise
de sensibilidade2mostrou que o SMD agrupado calculado excluindo o
estudo de Alam et al. [12,21] foi significativamente diferente daqueles
conduzidos excluindo o estudo de Leung et al. (Figura 2(d)), o que significa
que a relação entre obesidade e NAS na DHGNA foi controversa e
necessita de mais pesquisas. Nenhum viés de publicação foi encontrado
pelo teste de Egger (P = 0,377). Além disso, a correlação entre NASH e
obesidade na DHGNA também foi avaliada por meta-análise. Na Figura
2(e), o OR agrupado foi de 1,45 (95% CI: 0,84–2,51; P = 0,185; I = 56,9%),
indicando que não houve diferença significativa na prevalência de NASH
2
entre DHGNA não obesa e DHGNA obesa . Como mostra a análise de
sensibilidade, excluindo o estudo de Alam et al. [12], os resultados da
meta-análise foram significativos

Tabela 1. As características de todos os estudos incluídos.

Número de NAFLD
Publicação Método de não obesos/obesos
Autor Continente ano Design de estudo diagnóstico definição de obesidade (n) Idade dos pacientes com DHGNA (média ± DP) (anos)

Leung, JCF Ásia 2017 Coorte Biópsia hepática IMC ÿ 25 kg/m2 72/235 Não obeso: 54,0 ± 11,0
Obeso: 51,0 ± 12,0
Vos, B. Europa 2011 Biópsia Hepática Transversal IMC ÿ 30 kg/m2 31/48 Não obesos: 40 (22)a
Obesos: 49 (19)a
Alam, S. Ásia 2014 USG transversal IMC ÿ 25 kg/m2 119/346 Não obesos: 41,7 ± 10,9
Obesos: 40,5 ± 9,6
Kim, JY Ásia 2016 USG transversal IMC ÿ 25 kg/m2 136/211 Não obesos: 53,4 ± 9
Obeso: 54,5 ± 10,2 não
Kwon, YM Ásia 2012 USG transversal IMC ÿ 25 kg/m2 3014/3025 obesos: 49,4 ± 10,4 obesos:
47,7 ± 11,1 Não
Nishioji, K.1 Ásia 2015 USG transversal IMC ÿ 25 kg/m2 130/142 obesos: 55,3 ± 10,6 obesos:
53,6 ± 8,9 não obesos:
Nishioji, K.2 Ásia 2015 USG transversal IMC ÿ 25 kg/m2 411/394 59,5 ± 10,3 obesos: 55,9 ±
10,5 não -obesos: 52,6
WANG, Z. Ásia 2015 USG transversal IMC ÿ 25 kg/m2 514/680 ± 12.3 ± 54.2 ± 13. 13. 13.
79. Obeso: 51,0 ± 10,0
Wei, JL Ásia 2015 H-MRS transversal IMC ÿ 25 kg/m2 135/127

Chen, CH Ásia 2006 USG transversal IMC ÿ 25 kg/m2 61/291 Não obesos: 18–39 (18); 40–64 (36); ÿ65 (7)b Obeso:
18–39 (91); 40–64 (161); ÿ65 (39)b Não obeso: 49,8
Lankarani, KB Ásia 2013 USG transversal IMC ÿ 25 kg/m2 29/147 ± 13,9 Obeso: 48,3 ± 10,8
Não obeso: 39,7 ± 13,4
Kumar, R. Ásia 2013 USG transversal IMC ÿ 25 kg/m2 64/141 Obeso: 40,9 ± 12,8 Não
obeso: 56,6 ± 13,6
Honda, Y. Ásia 2016 Biópsia Hepática Transversal IMC ÿ 25 kg/m2 134/406 Obeso: 48,5 ± 13,9

a b
Os dados são expressos como mediana (intervalo interquartílico); os dados são expressos como faixa etária (n).
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494 F.-B. LU ET AL.

Figura 1. Forest plot e análise de sensibilidade para DHGNA não obesa versus DHGNA obesa. (a) Forest plots do efeito da obesidade no nível sérico de alanina
aminotransferase. (b) Análise de sensibilidade do efeito da obesidade no nível sérico de alanina aminotransferase. (c) Forest plots do efeito da obesidade no nível
sérico de aspartato aminotransferase. (d) Análise de sensibilidade do efeito da obesidade no nível sérico de aspartato aminotransferase.

significativamente alterado (OR: 1,73; IC 95%: 1,15–2,61; P = 0,009; =
2
EU
11,2%) (Figura 2(f)), sugerindo que o resultado foi instável. Nenhum viés
de publicação foi descoberto pelo teste de Egger (P = 0,346).
3.4. Metanálise entre obesidade e fibrose hepática
NAFLD
Na Figura 3(a), realizamos uma meta-análise para comparar a prevalência
de fibrose hepática em DHGNA não obesa e DHGNA obesa. O OR
combinado foi de 3,22 (95% CI: 2,13–4,87; P < 0,001; I = 0,0%), indicando
que a obesidade2 foi significativamente associada à fibrose hepática em
pacientes com DHGNA.
Pela análise de sensibilidade, descobrimos que o resultado da metanálise
O OR combinado foi de 1,35 (IC 95%: 1,09–1,68; P = 0,006;
foi robusto (Figura 3(b)). Nenhum viés de publicação foi encontrado pelo
teste de Egger (P = 0,519). Além disso, a fibrose hepática avançada (F > 2)
foi ainda comparada entre NAFLD não obesa e NAFLD obesa. O OR
resumido foi de 1,49 (95% CI: 0,93–2,39; P = 0,096; I = 43,3%), sugerindo
2 meta -análise foi robusta (Figura 4(d)). Além disso, o viés de publicação foi
que não houve correlação entre obesidade e fibrose hepática avançada na
DHGNA (Figura 3(c) ) . A análise de sensibilidade também mostrou que o
resultado da metanálise foi instável (Figura 3(d)). Nenhum viés de publicação
foi descoberto pelo teste de Egger (P = 0,230).
3.5. Metanálise entre obesidade e complicações
da DHGNA
Na Figura 4(a), a prevalência de hipertensão em NAFLD não obesa e NAFLD
obesa foi comparada por meta-análise. O OR combinado foi de 1,85 (95%
2
CI: 1,32–2,59; P < 0,001; I = 49,6%).
Ao explorar a fonte heterogênea, descobrimos que a heterogeneidade foi
significativamente reduzida após a remoção do estudo de Vos et al. [15] ,
sugerindo que o estudo de Vos et al. : 1,32–2,11; P < 0,001; = 0,0%). A
análise de sensibilidade mostrou que o resultado da metanálise foi robusto
2
EU
(Figura 4(b)). Nenhum viés de publicação foi encontrado pelo teste de
Egger (P = 0,272).
Na Figura 4(c), a prevalência de diabetes mellitus em NAFLD não obesa
e NAFLD obesa foi comparada por meta-análise. = 16,8%),
2
sugerindo que a obesidade está significativamente associada ao diabetes
mellitus em pacientes com DHGNA, embora com baixa heterogeneidade
entre os estudos. A análise de sensibilidade mostrou que o resultado da
encontrado pelo teste de Egger (P = 0,015). No entanto, após excluir o
estudo de Kumar et al. [21], nenhum viés de publicação foi encontrado por
teste de Egger (P = 0,050) e o OR agrupado foi de 1,29 (95% CI: 1,04–1,61;
2
P = 0,024; I = 0,0%).
Conforme mostrado na Figura 5(a), realizamos uma meta-análise para
comparar a prevalência de hipertrigliceridemia em não obesos
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REVISÃO ESPECIALIZADA DE GASTROENTEROLOGIA E HEPATOLOGIA 495

Figura 2. Forest plot e análise de sensibilidade para DHGNA não obesa versus DHGNA obesa. (a) Forest plots do efeito da obesidade no grau de esteatose hepática. (b)
Análise de sensibilidade do efeito da obesidade no grau de esteatose hepática. (c) Forest plots do efeito da obesidade no escore de atividade NAFLD. (d) Análise de
sensibilidade do efeito da obesidade no escore de atividade NAFLD. (e) Forest plots do efeito da obesidade no risco de NASH. (f) Análise de sensibilidade do efeito da
obesidade no risco de NASH.

DHGNA e DHGNA obesa. O OR combinado foi de 1,51 (IC 95%: 1,08–
2.13; P = 0,018; EU 2 = 62,2%), sugerindo que a obesidade está associada à
ocorrência de hipertrigliceridemia na DHGNA.
Além disso, após excluir a pesquisa de Alam et al. [12], a heterogeneidade
desapareceu (OR: 1,66; IC 95%: 1,49–1,84; P < 0,001; = 0,0%). Porém, ao excluir
2
EU
outro estudo uma vez por vez, os resultados da metanálise foram
significativamente alterados (Figura 5(b)), indicando que o resultado era instável.
Nenhum viés de publicação foi encontrado pelo teste de Egger (P = 0,823).
Conforme mostrado na Figura 5(c), a prevalência de síndrome metabólica
em NAFLD não obesa e NAFLD obesa foi comparada por meta-análise. O OR
combinado foi de 2,66 (95% CI: 1,83–3,86; P < 0,001; I
2 2
= 53,1%), indicando que a obesidade está associada à ocorrência
de síndrome metabólica na DHGNA. Ao explorar a fonte heterogênea, descobrimos
que a heterogeneidade foi significativamente reduzida depois que o estudo de
Kumar et al. [21] foi removido,
sugerindo que o estudo de Kumar et al. pode ser uma fonte de heterogeneidade
(OR: 2,20; IC 95%: 1,69–2,87; P < 0,001; = 0,0%). Além disso, a análise de
2
EU
sensibilidade também mostrou que o resultado da metanálise foi robusto
(Figura 5(d)). Nenhum viés de publicação foi encontrado pelo teste de Egger (P =
0,233).
3.6. Metanálise entre obesidade e polimorfismo genético
NAFLD PNPLA3 rs738409
Na Figura 5(e), a frequência do alelo G de PNPLA3 rs738409 em DHGNA não
obesa e DHGNA obesa foi comparada por metanálise. O OR combinado foi de
0,60 (95% CI: 0,45–0,80; P < 0,001; = 42,7%), sugerindo que os indivíduos não
EU
obesos com DHGNA tinham um alelo G mais frequente de PNPLA3 rs738409
do que com DHGNA obesa, embora com heterogeneidade moderada entre os
estudos.
Ao explorar a fonte heterogênea, descobrimos que
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496 F.-B. LU ET AL.
Figura 3. Forest plot e análise de sensibilidade para DHGNA não obesa versus DHGNA obesa. (a) Forest plots do efeito da obesidade no risco de fibrose hepática. (b)
Análise de sensibilidade do efeito da obesidade no risco de fibrose hepática. (c) Forest plots do efeito da obesidade no risco de fibrose hepática avançada (F > 2). (d)
Análise de sensibilidade do efeito da obesidade no risco de fibrose hepática avançada (F > 2).
a heterogeneidade foi significativamente reduzida depois que o estudo de
Honda et al. [21] foi removido, sugerindo que o estudo de Honda et al. =
15,4%). Além disso, a análise de sensibilidade também mostrou que o
2
EU
resultado da metanálise foi robusto (Figura 5(f)). Nenhum viés de publicação
foi encontrado pelo teste de Egger (P = 0,508).
3.7. Obesidade e prognóstico de DHGNA
Até o momento, existem poucos artigos publicados sobre a correlação entre
obesidade e prognóstico de DHGNA, e seus resultados são conflitantes. Após
49 meses de acompanhamento de 77 pacientes não obesos e 235 obesos
com DHGNA, Leung et al. descobriram que mais eventos clínicos (a maioria
deles são eventos cardiovasculares) ocorreram entre pacientes obesos com
DHGNA (para DHGNA obesa, 6 pacientes morreram, 2 desenvolveram
carcinoma hepatocelular e 1 teve insuficiência hepática), sugerindo que
DHGNA não obesa pode ter um prognóstico melhor do que obesos DHGNA
[14]. Usando a Terceira Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES) e
dados de mortalidade vinculados para avaliar a associação da obesidade com
a mortalidade geral e específica do fígado em pacientes com DHGNA,
Stepanova et al. e Otgonsuren et al. mostraram que a obesidade pode ser um
preditor independente de mortalidade relacionada ao fígado na DHGNA
[30,31]. No entanto, em um estudo retrospectivo de coorte multiétnico de
1.090 pacientes com DHGNA comprovada por biópsia (publicado em forma
de resumo), indivíduos com IMC < 25 kg/m2 apresentaram maior mortalidade
(acompanhamento de
133 ± 81,3 meses) do que DHGNA obesa [32]. Infelizmente, nenhum outro
estudo confirmou sua observação. Além disso, um estudo de acompanhamento
de longo prazo em grande escala de pacientes com DHGNA também indicou
que a obesidade não era um fator de risco independente para CHC (P =
0,300) [33].
4. Discussão
Este estudo de revisão sistemática e meta-análise pela primeira vez elucidou
a correlação entre obesidade (de acordo com pontos de corte de IMC étnico-
específicos para definir obesidade) e função hepática NAFLD, histopatologia,
complicações, fatores genéticos ou prognóstico. Treze estudos com um total
de 11.043 participantes (11,4% pacientes com informação patológica hepática)
foram finalmente incluídos. Os resultados da meta-análise sugerem que
obesos NAFLD têm um nível mais alto de transaminase, maior grau de HS,
maior NAS e maior risco de fibrose hepática, hipertensão, diabetes mellitus,
hipertrigliceridemia e síndrome metabólica do que aqueles com NAFLD não
obesos. Em contraste, indivíduos não obesos com NAFLD têm mais
frequência do alelo G de PNPLA3 rs738409 do que aqueles com NAFLD
obesos. Não houve correlação entre obesidade e fibrose hepática avançada
ou NASH em pacientes com DHGNA. É importante ressaltar que, exceto
NAS, NASH, fibrose avançada e hipertrigliceridemia, a relação entre obesidade
e função hepática, fibrose, fatores genéticos ou complicações (hipertensão,
diabetes mellitus e
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Figura 4. Forest plot e análise de sensibilidade para DHGNA não obesa versus DHGNA obesa. (a) Forest plots do efeito da obesidade no risco de hipertensão. (b)
Análise de sensibilidade do efeito da obesidade no risco de hipertensão. (c) Forest plots do efeito da obesidade no risco de diabetes mellitus. (d) Análise de
sensibilidade do efeito da obesidade no risco de diabetes mellitus.
síndrome metabólica) em pacientes com NAFLD foi ainda confirmado
pela análise de sensibilidade, sugerindo que esses resultados eram
robustos. Embora esta meta-análise tenha descoberto que a DHGNA
obesa tem um NAS mais alto e maior risco de hipertrigliceridemia do
que a DHGNA não obesa, e não houve correlação entre obesidade e
NASH ou fibrose hepática avançada em pacientes com DHGNA, a
análise de sensibilidade mostrou que esses resultados são instável,
indicando que mais pesquisas são necessárias para apoiar essas
conclusões. Além disso, devido à falta de dados relevantes, não
comparamos o risco de hipercolesterolemia entre DHGNA obesos e não
obesos.
No entanto, comparando os níveis de colesterol no sangue, descobrimos
que não houve diferença significativa nos níveis de colesterol no sangue
entre NAFLD obeso e não obeso (P = 0,051, Figura S2). Além disso,
para a associação de obesidade com CHC ou mortalidade em pacientes
com DHGNA, poucos estudos foram relatados, indicando que necessita
de mais estudos.
Houve heterogeneidade substancial entre os estudos incluídos. Pela
análise de meta-regressão, as regiões geográficas foram identificadas
como possíveis fontes de heterogeneidade ao avaliar a relação entre
obesidade e função hepática da DHGNA.
Além disso, na meta-análise para comparar o risco de hipertensão, a
pesquisa de Vos et al. (população européia) foi considerada uma
possível fonte de heterogeneidade, que pode estar relacionada à
diferença regional dos participantes incluídos. Por causa das diferenças
de gênero, o estudo de Alam et al. (a proporção de
REVISÃO ESPECIALIZADA DE GASTROENTEROLOGIA E HEPATOLOGIA 497
homens na DHGNA não obesa é maior do que na DHGNA obesa) ou o
estudo de Honda et al. o alelo G de PNPLA3 rs738409 entre DHGNA
não obesa e DHGNA obesa. Além disso, o estudo de Kumar et al. (a
média de idade da população incluída foi menor) foi identificado como
possível fonte de heterogeneidade na meta-análise para comparar o
risco de síndrome metabólica, que pode estar relacionado à diferença
média de idade da população incluída. É importante ressaltar que os
resultados da meta-análise não foram alterados após a exclusão da
heterogeneidade, sugerindo que a heterogeneidade teve pouco efeito
nos resultados e é mais uma evidência de que os resultados da meta-
análise eram confiáveis.
Recentemente, a obesidade foi considerada um fator de risco
independente para NAFLD [11] e foi significativamente associada a
distúrbios metabólicos (como resistência à insulina e dislipidemia),
inflamação tecidual e fibrose hepática [34-37]. Em pacientes com
obesidade, o aumento da carga de acúmulo de lipídios leva à morte
dos adipócitos e secreção de citocinas, o que contribui para a ativação
e quimiotaxia das células inflamatórias [38]. Além disso, estudos
mostraram que os adipócitos resistentes à insulina podem causar
inflamação crônica pela secreção de ácidos graxos livres que podem
ativar a via NF-kB e aumentar o conteúdo de diacilglicerol (DAG) no
fígado [39] . Assim, a inflamação crônica desencadeada pelo acúmulo
de lipídios no
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498 F.-B. LU ET AL.

Figura 5. Forest plot e análise de sensibilidade para DHGNA não obesa versus DHGNA obesa. (a) Forest plots do efeito da obesidade no risco de hipertrigliceridemia.
(b) Análise de sensibilidade do efeito da obesidade no risco de hipertrigliceridemia. (c) Forest plots do efeito da obesidade no risco de síndrome metabólica. (d)
Análise de sensibilidade do efeito da obesidade no risco de síndrome metabólica. (e) Forest plots do efeito da obesidade na frequência do alelo G de PNPLA3
rs738409. (f) Análise de sensibilidade do efeito da obesidade na frequência do alelo G de PNPLA3 rs738409.

indivíduos com obesidade tem papéis importantes na progressão
da DHGNA, o que pode ser a razão pela qual DHGNA obesa tem
maior grau de HS ou NAS, e maior risco de fibrose hepática,
complicações metabólicas do que aqueles com DHGNA não obesos.
Honda e outros. relataram que os fatores associados ao aumento
de AST e ALT eram diferentes em DHGNA não obesos e obesos
[29]. Em nosso estudo, descobrimos que a DHGNA obesa tem um
nível mais alto de transaminase do que aqueles com DHGNA não
obesa, o que pode estar associado a um maior IMC ou prevalência
de diabetes mellitus em pacientes obesos com DHGNA, mas o
mecanismo específico precisa ser mais estudado. Curiosamente, os
resultados de nossa meta-análise também mostraram que a
obesidade não pode aumentar o risco de NASH e fibrose hepática
avançada na DHGNA, indicando que outros fatores além da
obesidade entram em jogo à medida que a doença avança, como o alelomortalidade
rs738409, que desempenha um papel crucial no desenvolvimento
da DHGNA [25]. Por meio de meta-análise, descobrimos que
indivíduos não obesos com DHGNA têm mais frequência do alelo G
de PNPLA3 rs738409 do que aqueles com DHGNA obesa, sugerindo
que PNPLA3 rs738409 foi fortemente associado ao desenvolvimento
e progressão da DHGNA não obesa. Além disso, a 'tese dos dois
hits' pode ser aplicada para explicar o fenômeno acima, com a
obesidade como o 'primeiro hit' e o estresse oxidativo, adipocinas
ou anormalidades metabólicas como o 'segundo hit', o que pode
levar a NASH ou fibrose hepática avançada [ 40,41]. Além disso, a
'tese de acertos paralelos múltiplos', que sustenta que há muitos
acertos paralelos que levam à NASH e à fibrose avançada do
fígado, também apóia nossos resultados [42,43]. Em relação ao
impacto da obesidade na incidência de câncer de fígado e
G de PNPLA3em pacientes com DHGNA, o número de estudos é pequeno e os res
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sugerindo que estudos de coorte de acompanhamento de longo prazo,
multicêntricos e em larga escala são necessários para analisar melhor o
impacto da obesidade no prognóstico da DHGNA.
Com o aumento da obesidade e da DHGNA, seus efeitos na saúde
futura devem ser levados a sério. A relação entre a obesidade e a gravidade
da DHGNA fornece uma referência para a instituição de gestão de saúde
estimar melhor a carga social da DHGNA. Nesta revisão do sistema e
metanálise, descobrimos que a obesidade pode agravar a gravidade da
DHGNA, sugerindo que a obesidade pode prever um pior prognóstico a
longo prazo na DHGNA. Além disso, a perda de peso pode ser útil para
prevenir ou retardar a progressão da DHGNA. Alguns estudos confirmaram
que a perda de peso pode melhorar a DHGNA e suas anormalidades
metabólicas [44]. A perda de peso também é recomendada pelas diretrizes
mais recentes para reduzir a esteatose na DHGNA [1]. Além disso, a
cirurgia bariátrica tem sido considerada uma opção potencial de tratamento
para NAFLD [45]. No entanto, os resultados da meta-análise também
mostraram que não houve diferença significativa no risco de NASH e fibrose
hepática avançada entre NAFLD não obesa e NAFLD obesa, o que pode
apoiar a hipótese de que NAFLD obesa e não obesa provavelmente
progredirá gradualmente para NASH e fibrose hepática avançada, e todos
devem ser considerados como população potencial para tratamento
farmacológico [de acordo com as diretrizes europeias para o manejo da
DHGNA, a farmacoterapia deve ser reservada para pacientes com fibrose
significativa (F > 2)].
O estudo atual tem várias limitações. Primeiro, houve substancial
heterogeneidade entre os estudos, o que pode ser atribuído à origem
diferente das populações e regiões geográficas. A meta-análise usando
dados individuais de vários estudos pode fornecer a melhor evidência
disponível para a associação [46]. Em segundo lugar, como a biópsia
hepática é um tipo de exame invasivo e apresenta certo risco de
complicações, o estudo clínico de pacientes com DHGNA (especialmente
DHGNA não obesos) com biópsia hepática é limitado. Nesta metanálise,
apenas 1.256 pacientes com DHGNA têm informações úteis sobre a
patologia hepática, o que pode afetar a confiabilidade dos resultados.
A análise de sensibilidade também sugeriu que os resultados da
comparação do risco de NASH e fibrose hepática avançada entre DHGNA
obesos e não obesos são instáveis, portanto, mais estudos são necessários
para confirmar esses resultados. Em terceiro lugar, como todos os estudos
incluídos eram observacionais, não podemos excluir os fatores de confusão
residuais para melhorar a precisão dos resultados.
Em quarto lugar, a maioria dos estudos incluídos não forneceu informações
completas, como alterações de peso, medicação, estilo de vida, etc., que
afetarão a doença de DHGNA. Quinto, esta meta-análise incluiu 12 estudos
da Ásia e 1 estudo da Europa; investigações adicionais em outros
continentes são necessárias. Em sexto lugar, outras informações genéticas
(exceto PNPLA3 rs738409) envolvidas na progressão da DHGNA, como
TM6SF2, são limitadas. Poucos estudos relataram a relação entre
obesidade e outras informações genéticas em pacientes com DHGNA.
Embora Leung et al. mostraram que não houve diferença significativa na
proporção de pacientes portadores do alelo TM6SF2T entre DHGNA
obesos e não obesos (18,1% vs. 17,1%) [14], a relação entre obesidade e
outras informações genéticas na DHGNA precisa ser mais estudada. Em
sétimo lugar, a cirrose hepática está significativamente associada ao
prognóstico de
REVISÃO ESPECIALIZADA DE GASTROENTEROLOGIA E HEPATOLOGIA 499
NAFLD, mas não analisamos a relação entre obesidade e NAFLD-cirrose
devido à falta de dados relacionados. Finalmente, o viés de publicação é
uma preocupação na meta-análise porque poucos estudos relatam
resultados negativos.
5. Conclusões
Em conclusão, o NAFLD obeso tem um nível mais alto de transaminase,
maior grau de HS e maior risco de fibrose hepática, hipertensão, diabetes
mellitus e síndrome metabólica do que aqueles com NAFLD não obeso.
Além disso, a obesidade também pode aumentar o NAS e o risco de
hipertrigliceridemia na DHGNA. Todos esses resultados sustentam que a
obesidade pode prever um pior prognóstico a longo prazo em pacientes
com DHGNA. No entanto, esta meta-análise também não encontrou
correlação entre obesidade e fibrose hepática avançada ou NASH em
pacientes com NAFLD, indicando que a obesidade pode não ser um fator
independente para NASH e fibrose avançada em NAFLD e NAFLD deve
ser considerada como população potencial para tratamento farmacológico
independentemente da obesidade. Além disso, descobrimos que indivíduos
não obesos com DHGNA têm mais frequência do alelo G de PNPLA3
rs738409 do que aqueles com DHGNA obesa, sugerindo que, em
comparação com DHGNA obesa, PNPLA3 rs738409 pode ser mais
relevante para o desenvolvimento e progressão da DHGNA não obesa. É
importante ressaltar que estudos de coorte de acompanhamento de longo
prazo e grandes amostras com base em biópsia hepática são altamente
necessários devido à patologia hepática limitada e aos dados de
acompanhamento de longo prazo, que ajudam a confirmar nossos
resultados e analisar o impacto da obesidade no prognóstico de DHGNA.
6. Comentário do especialista
Como causa comum de doença hepática crônica, a NAFLD é uma séria
ameaça à saúde humana e sua patogênese não foi elucidada. A obesidade
tem sido considerada como um importante fator de risco para DHGNA [11].
No entanto, uma parcela considerável da DHGNA ocorre na população não
obesa, o que tem atraído a atenção de muitos estudiosos. Vários estudos
exploraram a diferença entre NAFLD não obesa e NAFLD obesa para
descobrir a patogênese subjacente da NAFLD, mas os resultados foram
conflitantes e inconclusivos.
Recentemente, em relação à DHGNA obesa, alguns pesquisadores
também apresentaram o conceito de DHGNA magro, que até agora não
tem uma definição uniforme (existem diferentes pontos de corte de IMC
para definir magro, como IMC < 23 kg/m2 , IMC < 25 kg / m2 , IMC < ou
30 kg/m2 ) [15,47]. Metanálises anteriores confirmaram que os indicadores
sorológicos relacionados ao metabolismo de pacientes com DHGNA
obesos eram significativamente maiores do que os de pacientes com
DHGNA magros (IMC < 25 kg/m2) , mas a diferença do risco de
complicações metabólicas ainda era desconhecida [16] . Fatores genéticos
são importantes no desenvolvimento da DHGNA, especialmente o
polimorfismo genético PNPLA3 rs738409. Poucos estudos também
avaliaram o papel diferencial de rs738409 em pacientes não obesos versus
obesos com DHGNA, mas seus resultados não foram consistentes. Além
disso, devido à diferença na definição de obesidade em asiáticos e não
asiáticos, ainda não havia avaliação sistemática das diferenças entre
DHGNA obesa e DHGNA não obesa com base em pontos de corte de IMC
étnico-específicos para definir obesidade.
Além disso, a fibrose avançada foi significativamente associada com
Machine Translated by Google
500 F.-B. LU ET AL.
prognóstico da DHGNA [18]. Até o momento, ainda não havia meta-
análise sobre a comparação sistemática de fibrose avançada entre
DHGNA não obesa e obesa. Assim, com base em pontos de corte de
IMC étnicos específicos para definir obesidade (IMC > 25 kg/m2 para
asiáticos e IMC > 30 kg/m2 para não asiáticos), é necessária uma
comparação abrangente das características clínicas entre DHGNA não
obesa e DHGNA obesa.
Com base em pontos de corte de IMC étnico-específicos para definir
obesidade, esta metanálise indicou que, para pacientes com DHGNA, a
obesidade poderia predizer um pior prognóstico a longo prazo, o que
reforçou ainda mais a importância da perda de peso em pacientes com DHGNA.
• NAFLD obesa pode ter um nível mais alto de transaminase, maior grau
Curiosamente, por meta-análise, não houve diferença significativa do
risco de NASH ou fibrose hepática avançada entre NAFLD não obesos e
obesos. Ele indicou que a obesidade pode não ser um fator independente
para o desenvolvimento de NASH ou fibrose avançada em pacientes com
DHGNA. De acordo com as diretrizes europeias para o manejo da
DHGNA, a farmacoterapia deve ser reservada para pacientes com fibrose
significativa (F > 2)
[48]. Assim, os resultados sugeriram ainda que pacientes com DHGNA
obesos e não obesos devem ser considerados como população potencial
para tratamento farmacológico. Neste estudo, a comparação de
polimorfismos genéticos também mostrou que o PNPLA3 rs738409 pode
ser mais relevante para a progressão da DHGNA não obesa quando
comparado à DHGNA obesa, indicando que a patogênese ou os fatores
de risco para a progressão da DHGNA podem ser diferentes entre obesos
e não obesos. Em resumo, esta meta-análise comparou de forma
abrangente as características clínicas entre DHGNA não obesa e DHGNA
obesa, o que poderia contribuir para entender a patogênese da DHGNA
e desenvolver uma estratégia de gerenciamento para DHGNA para aliviar
o ônus da saúde pública. Além disso, este resultado da meta-análise
também fornece uma referência para a definição de DHGNA magra. No
entanto, o que precisamos estar cientes é que apenas 1.256 pacientes
com DHGNA têm informações úteis sobre patologia hepática neste
estudo. Além disso, a análise de sensibilidade também sugeriu que os
resultados da comparação do risco de NASH e fibrose hepática avançada
entre DHGNA obesos e não obesos são instáveis. Assim, mais estudos
são necessários para confirmar esses resultados.
7. Visão de cinco anos
Em relação ao impacto da obesidade na incidência de câncer de fígado e
mortalidade em pacientes com DHGNA, o número de estudos é pequeno
e os resultados são inconsistentes, sugerindo que são necessários
estudos de coorte de acompanhamento de longo prazo e de grande
amostra com base em biópsia hepática analisar melhor o impacto da
obesidade no prognóstico da DHGNA.
Assuntos chave
• Obesidade e DHGNA são dois grandes problemas globais. NAFLD pode
ocorrer não apenas na população obesa, mas também em pessoas
não obesas. •
Uma comparação sistemática das características clínicas entre DHGNA
não obesa e DHGNA obesa contribui para a compreensão da
patogênese da DHGNA e para o desenvolvimento de uma estratégia
de manejo da DHGNA para aliviar o ônus da saúde pública.
• Até agora, várias pesquisas exploraram as diferenças na função
hepática, histopatologia, complicações, fatores genéticos e prognóstico
entre DHGNA não obesa e DHGNA obesa, mas os resultados foram
conflitantes e inconclusivos. • Pela primeira vez, este estudo
comparou totalmente as características clínicas (função hepática,
histopatologia, complicações, fatores genéticos e prognóstico) entre
DHGNA não obesa e DHGNA obesa de acordo com pontos de corte
de IMC étnico-específicos para definir obesidade (IMC < 25 kg/m2 para
asiáticos e IMC <30 kg/m2 para não Asains).
de esteatose hepática e risco aumentado de fibrose hepática,
complicações metabólicas do que aqueles com NAFLD não obesos,
indicando que para pacientes com NAFLD, a obesidade pode prever
um pior prognóstico a longo prazo. • Não houve
correlação entre obesidade e fibrose hepática avançada ou NASH em
pacientes com NAFLD, sugerindo que a obesidade pode não ser um
fator independente para o desenvolvimento de NASH e fibrose
avançada em pacientes com NAFLD e NAFLD deve ser considerada
como população potencial para tratamento farmacológico
independentemente da obesidade. • Indivíduos com
DHGNA não obesos têm mais frequência do alelo G de PNPLA3 rs738409
do que aqueles com DHGNA obesa, indicando que, em comparação
com DHGNA obesa, PNPLA3 rs738409 pode ser mais relevante para
o desenvolvimento e progressão de DHGNA não obesa.
Financiamento
Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (81570514 e 81500477);
Fundação de Ciências Naturais da Província de Zhejiang (LY15H030017 e
LQ15H030006); Projeto de Ciência e Tecnologia de Bem-Estar Público de
Wenzhou (Y20150014); Medical Award Fund, Pequim, China (YJHYXKYJJ
162); Equipe de Inovação Científica e Tecnológica do Alerta Precoce e
Intervenção para Doença Hepática Terminal de Wenzhou (C20150005); e
Grande Projeto Especial Científico e Tecnológico Nacional durante o Período
do Décimo Segundo Plano Quinquenal, China (2013ZX10005002-001-008,
2013ZX10002003 e 2012ZX10002004).
Declaração de interesse
Os autores não têm afiliações relevantes ou envolvimento financeiro com
qualquer organização ou entidade com interesse financeiro ou conflito
financeiro com o assunto ou materiais discutidos no manuscrito. Isso inclui
emprego, consultorias, honorários, propriedade ou opções de ações,
depoimentos de especialistas, concessões ou patentes recebidas ou pendentes, ou royalties.
ORCID
Yong-Ping Chen http://orcid.org/0000-0001-9615-5709
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