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Glomeruloesclerose segmentar focal

Avi Z. Rosenberg*† e Jeffrey B. Kopp*†

Resumo
A glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) é uma das principais causas de doença renal em todo o mundo. A etiologia presumida
da GESF primária é um fator plasmático com responsividade à terapia imunossupressora e risco de recorrência após transplante renal
– características importantes da doença. Em contraste, a GESF adaptativa está associada à carga de trabalho excessiva do néfron
devido ao tamanho corporal aumentado, capacidade reduzida do néfron ou hiperfiltração glomerular única associada a certas doenças.
*Departamento de
GESF associada a medicamentos. Dados emergentes suportam a identificação de uma sexta categoria: GESF associada ao alelo de
Patologia, John
risco APOL1 em indivíduos com ascendência subsaariana. A classificação de um determinado paciente com GESF baseia-se na Hopkins Medical
integração dos achados da história clínica, exames laboratoriais, biópsia renal e, em alguns pacientes, testes genéticos. A biópsia renal Instituições,
pode ser útil, com pistas fornecidas por características na microscopia óptica (por exemplo, tamanho glomerular, variante histológica da Baltimore, Maryland; e
†
Doenca renal
GESF, alterações tubulares microcísticas e hipertrofia tubular), imunofluorescência (por exemplo, para descartar outras glomerulopatias
Seção, Rim
primárias) e microscopia eletrônica (por exemplo, , extensão do apagamento do processo podócito, transformação microvilosa do Ramo de Doenças,
podócito e inclusões tubuloreticulares). Uma avaliação completa da histologia renal é importante para estabelecer o cenário Instituto Nacional de
parenquimatoso da glomeruloesclerose segmentar, distinguindo a GESF associada a uma das muitas outras doenças glomerulares da Diabetes e

síndrome clínico-patológica da GESF. O teste genético é benéfico em contextos clínicos específicos. A identificação da etiologia da Digestivo e renal
Doenças, Nacional
GESF orienta a seleção da terapia e fornece informações prognósticas. Muito progresso foi feito em nossa compreensão da GESF, Institutos de Saúde,
mas importantes questões pendentes permanecem, incluindo a identidade do fator plasmático que se acredita ser responsável pela Betesda, Maryland
GESF primária, o valor da implementação rotineira de testes genéticos e a identificação de intervenções terapêuticas mais eficazes e
menos tóxicas para FSGS. Correspondência: Dra.
Jeffrey B. Kopp, Seção
de Doenças Renais,
Clin J Am Soc Nephrol 12: 502–517, 2017. doi: 10.2215/CJN.05960616 Instituto Nacional de
Diabetes e Doenças
Digestivas e Renais,
10 Center Drive,
Introdução A difícil de determinar dadas as grandes variações globais nas Bethesda, MD
glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) é a principal causa indicações, acessibilidade e suporte patológico para biópsia renal. 20892-1268. E-mail:
glomerular de DRT nos Estados Unidos. GESF refere-se a um McGrogan et ai. (15) revisaram a literatura publicada de todo o jbkopp@nih.gov
padrão histológico que é uma característica de talvez seis mundo e relataram que as taxas de incidência anual variaram de
etiologias subjacentes distintas que compartilham um tema comum 0,2 a 1,8/100.000 habitantes por ano. A Austrália, com uma
de lesão e depleção de podócitos. O diagnóstico e a avaliação da política liberal de biópsia, teve uma das maiores incidências de
GESF dependem da integração da história clínica (história familiar, GESF (15,16). Um estudo de base populacional no sudoeste dos
história de nascimento, pico de peso e massa corporal e uso de Estados Unidos examinou 2.501 biópsias renais de adultos
medicamentos), achados laboratoriais clínicos (albumina sérica, realizadas entre os anos de 2000 e 2011 (17). Ao longo dos 12
proteína urinária e sorologias virais) e histopatologia renal. A anos estudados, a GESF foi o diagnóstico mais comum (39% das
proteinúria pode estar na faixa nefrótica ou subnefrótica. Crítica é biópsias), com taxa de incidência crescente (de 1,6 para 5,3
a eliminação de outras doenças sistêmicas ou doenças renais pacientes por milhão).
primárias que possam resultar em uma apresentação semelhante.
Muitas revisões cobrem vários aspectos da GESF e incluem Embora a taxa média de incidência tenha sido de 2,7 pacientes
revisões abrangentes (1–4), mecanismos da doença (5–8), doença por milhão, houve uma significativa predileção racial/étnica. As
pediátrica (9), aspectos imunológicos (10), tratamento em crianças taxas de incidência de GESF são geralmente maiores em homens,
(11) e tratamento em adultos ( 12-14). Nós nos concentramos sendo aproximadamente 1,5 vezes maiores do que em mulheres.
aqui em uma abordagem prática para a avaliação da GESF em Em 2004, Kitiyakara et al. (18) observaram uma tendência de
bases clínicas e histopatológicas no contexto de nossa duas décadas de aumento da DRT atribuída à GESF nos Estados
compreensão atual dos mecanismos e da genética da doença. Unidos. As taxas de incidentes, expressas em pacientes por
milhão, foram de 6,8 em negros, 3,7 em hispânicos e 1,9 em
brancos. O aumento da prevalência da GESF também foi
observado em outras populações. Na Nigéria, a principal causa
de síndrome nefrótica mudou de malária quartã (ca. 1960) para
Epidemiologia e carga global A prevalência GN membranoproliferativa (ca. 1980) para GESF (presente) (19).
da GESF, em relação a outros diagnósticos de doenças Os fatores responsáveis pelo aumento da incidência e prevalência
glomerulares, parece estar aumentando em todo o mundo, e é da GESF são amplamente desconhecidos. Parte do aumento é
um dos principais contribuintes para a doença renal terminal. No provavelmente atribuível ao melhor reconhecimento
entanto, a incidência absoluta e prevalência de GESF são

502 Copyright © 2017 pela Sociedade Americana de Nefrologia www.cjasn.org Vol 12 de março de 2017
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Clin J Am Soc Nephrol 12: 502–517, março de 2017 FSGS, Rosenberg et ai. 503

(particularmente onde as indicações para biópsia renal estão se ampliando
e o procedimento está mais disponível). Pode haver um aumento absoluto
na incidência de GESF adaptativa agravada por obesidade e inflamação
crônica, mas faltam dados epidemiológicos.
Entre as doenças nefróticas primárias, a GESF tem maior probabilidade
de progredir para DRT. Dentro das categorias FSGS, dados emergentes
indicam que uma associação com APOL1 define um grupo com maior
probabilidade de progredir para ESRD. As variantes histológicas prenunciam
o resultado com taxas variáveis de progressão (variante colapsante maior
que a não especificada [NOS] maior que a lesão da ponta).
Juntando a suscetibilidade genética, fatores fisiopatológicos, história
clínica e resposta à terapia (resumidos na Tabela 1), acreditamos ser útil
agrupar a GESF em seis formas clínicas (Figura 1, Tabela 2). Estas incluem
duas formas comuns (GESF primária e GESF adaptativa) e três formas
menos comuns (GESF genética de alta penetrância, GESF mediada por
vírus e GESF associada a medicamentos) (24). As evidências estão
aumentando para considerar outra forma – FSGS associado ao APOL1
(discutido abaixo).
Com relação à GESF primária, alguns prefeririam o termo GESF idiopática;
ambos são definidos como uma doença que surge espontaneamente ou é
de causa desconhecida, e consideraríamos esses termos como
intercambiáveis.

Classificação
A classificação da GESF é multifacetada e inclui considerações
fisiopatológicas, histológicas e genéticas.
D'Agati et ai. (20) propuseram inicialmente que a GESF fosse dividida em
formas primária (idiopática) e secundária. O último pode ser considerado
como incluindo formas familiares/genéticas, formas associadas a vírus,
formas induzidas por drogas e formas mediadas por respostas estruturais-
funcionais adaptativas (ou seja, no cenário de redução congênita ou
adquirida da massa renal/complemento de néfrons). A resposta clínica e o
prognóstico podem estar relacionados com a variante histológica, mais
notavelmente a resposta glicocorticóide da lesão da ponta e a natureza
agressiva e implacável das variantes em colapso (21,22). É com isso em
mente que as variantes são incluídas nos relatórios de patologia padrão.
Mais recentemente, os esforços para identificar os fatores genéticos da
GESF em populações de risco ganharam força, com a adição mais recente
incluindo a variante genética APOL1 como uma importante associação com
a GESF em indivíduos da África Subsaariana.
descida com FSGS (23).
Histopatologia
Historicamente, as lesões glomerulares degenerativas da GESF foram
aquelas observadas na progressão da doença de lesões mínimas (MCD;
anteriormente nefrose lipóide), e posteriormente observou-se que esses
pacientes tinham um curso clínico acelerado (25,26). Em contraste com
MCD, os glomérulos FSGS mostram solidificação segmentar do tufo
glomerular. Cicatrizes tubulointersticiais indicativas de doença glomerular
também podem ser observadas. Não é incomum que uma biópsia com
alterações glomerulares mínimas possa ter dano tubulointersticial, sugerindo
que a GESF pode estar presente em glomérulos não amostrados.
A distinção entre MCD e GESF é crítica, pois ambas apresentam
proteinúria, lesão de podócitos e depósitos imunes mínimos. Para que a
biópsia exclua a GESF como causa da síndrome nefrótica e avalie o grau
de envolvimento cortical, é necessária uma amostragem cortical renal
adequada. O envolvimento dos glomérulos nos processos glomerulares
focais segue uma distribuição binomial e, portanto, para a doença focal,
mais glomérulos são necessários para

Tabela 1. Dados relevantes na avaliação de um paciente com diagnóstico histológico de GESF

Histórico clínico relevante Dados de Laboratório Achados de biópsia renal

História familiar de doença renal Albumina sérica antes da terapia Variante histológica FSGS
Peso ao nascer, idade gestacional em Relação proteína/creatinina na urina Tamanho glomerular (glomerulomegalia)
nascimento, cardiopatia congênita
cianótica
Anemia falciforme Alteração na proteína da urina Microscopia eletrônica: extensão do
proporção de creatinina após o máximo apagamento do processo do pé;
terapia com renina-angiotensina- transformação de podócitos em microvilosidades
aldosterona e restrição dietética de
sódio
História compatível com refluxo Alteração na relação proteína/ Microscopia eletrônica:
nefropatia ou insuficiência renal creatinina na urina após terapia inclusões tubuloreticulares em
massa imunossupressora células endoteliais glomerulares (efeito
IFN)
Pico e índice de massa corporal atual:
obesidade, desenvolvimento muscular
extremo
Infecção viral: HIV, citomegalovírus
Medicação, passada ou presente: IFN,
lítio, bifosfonato, abuso de androgênios,
uso crônico de drogas nefrotóxicas

Modificado de Kopp (24), com permissão.

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504 Clinical Journal da Sociedade Americana de Nefrologia

Figura 1. | Histopatologia da doença de lesões mínimas e glomeruloesclerose segmentar focal. A doença de lesão mínima mostra glomérulos patentes na
ausência de cicatriz túbulo-intersticial (mancha de prata, 340). A tiplesão representa a adesão afocal do tufo glomerular à cápsula de Bowman próximo à
decolagem do túbulo proximal (coloração de prata, 3400). As formas mais comuns de GESF observadas na GESF adaptativa e em todas as etiologias da GESF
são a variante perihilar (ácido periódico – coloração de Schiff, 340) e o padrão não especificado de outra forma (coloração de prata, 3400). A variante mais
distinta é a variante colapsante (glomerulopatia colapsante; mancha de prata, 340). Um exemplo específico de variante em colapso pode ser apreciado no
cenário de inclusões tubuloreticulares endoteliais observadas na análise ultraestrutural. Estes podem ser observados em estados elevados de IFN, incluindo
infecção viral e IFN exógeno. A ponta de seta vermelha indica a resposta relativa à terapia e a propensão de progressão dessas várias formas, com a doença
de alteração mínima e a lesão da ponta sendo mais responsivas e menos progressivas e a glomerulopatia colapsante sendo mais resistente à terapia e progredindo rapidame

observar um glomérulo afetado (27,28). Há também propensão
zonal para GESF, de modo que os glomérulos justamedulares/
córtex interno são os primeiros afetados, progredindo para envolver
o córtex externo em um estágio posterior da doença (24). Fogo et
ai. (29) mostram ainda que a focalização das lesões escleróticas é
maior em crianças do que em adultos, sugerindo a necessidade de
amostragem mais abrangente. Padrões de coloração diferenciais
para sin aptopodina (30) e distroglicano (31) podem distinguir MCD
sensível a esteróides versus MCD resistente a esteróides
(provavelmente FSGS não amostrado) e FSGS.
Um estudo de simulação destacou duas questões com relação
ao rendimento diagnóstico de biópsias renais em GESF (28). (1)
Se as cicatrizes glomerulares estiverem distribuídas uniformemente
em uma biópsia com 10 a 30 glomérulos, a acurácia diagnóstica
para a detecção de pelo menos um glomérulo cicatrizado será de
80% quando pelo menos 10% dos glomérulos justamedulares ou
20% de outros glomérulos corticais estiverem cicatrizados. (2) Com
uma média de 20 glomérulos com 20%–60% de esclerose
glomerular, a taxa de erro prevista é de 650% para a extensão da lesãoda matriz (com ou
envolvimento. Isso sugere cautela ao fazer recomendações de
tratamento com base na extensão dos
glomérulos (Figura Suplementar 1).
A classificação de Columbia da GESF reconheceu cinco padrões
morfológicos, todos envolvendo a obliteração dos lúmens capilares
e, na maioria das vezes, com boa reprodutibilidade entre
observadores independentes (20,32) (Figura 2). Duas formas
distintas são a lesão da ponta e a variante em colapso. As lesões
da ponta afetam a porção do tufo glomerular justaposta ao polo
tubular. Anormalidades incluem adesão à cápsula de Bowman na
ponta, hipercelularidade, presença de células espumosas e/ou
esclerose.
Em contraste, a variante colapsante mostra consolidação mesangial
segmentar ou global e perda de permeabilidade endocapilar em
associação com hipertrofia e/ou proliferação epitelial extracapilar. A
dilatação tubular microcística está frequentemente presente. As
variantes peri-hilar e NOS são determinadas se a esclerose
segmentar/obliteração segmentar das alças capilares com aumento
glomerular.
 CMV,
citomegalovírus;
IST,
terapia
imunossupressora;
SRAA,
sistema
renina-
angiotensina-
aldosterona;
GC,
glomerulopatia
colapsante.
Modificado
de
Kopp
(24),
com
permissão. Recorrência Tratamento
e Renal Testes
laboratoriais História Mecanismo
de Tabela
2.
Características
clínicas
e
patológicas
das
seis
formas
de
GESF
após
transplante
renal resposta patologia Lesão
de
podócitos Característica
Características
Possível Pode
responder
a Pé
largo Muitos
têm
alta Início
agudo
de Fator
circulante,
FSGS
primário
IST proteinúria
de
grau
e
apagamento
do
processo
da
síndrome
nefrótica edema possivelmente
uma
citocina
Improvável Qualquer
nível
de
proteinúria, Redução
da
massa
renal: Incompatibilidade
entre
variante
de
esclerose
peri-
hilar
mais
típica,
antagonismo
de
apagamento
parcial
do
processo
pé,
muitas
vezes
com
redução
de
0,50%
proteinúria
Glomérulos
grandes,
responde
bem
ao
SRAA albumina
sérica
pode
estar
normal baixo
peso
ao
nascer,
oligomeganefronia,
refluxo
ureteral,
obesidade
mórbida;
aumento
da
TFG
de
néfron
único:
cardiopatia
congênita
cianótica,
anemia
falciforme Carga
metabólica
e
capacidade
glomerular
GESF
adaptável
Possível Pode
responder
a Pode
parecer Qualquer
nível
de História
de
família, Variante
APOL1–
terapias
usadas
para
formas
primárias
e
adaptativas formas
primárias
ou
adaptativas proteinúria pode
ser
normal inflamação
iniciada APOL1
FSGS
Improvável Alta
penetrância Variável Qualquer
nível
de História
de
família, Alta
penetrância
IST
não
responde geralmente
faz mutações
genéticas: proteinúria (herança
mendeliana
ou
mitocondrial)
podem
ser
genes
de
herança
normal
com variantes
genéticas GESF
genética
Possível
se Trate
o
vírus Variável Qualquer
nível
de HIV,
CMV, Postulado
papel
de
infecção/
inflamação
persiste proteinúria Ainda
doença,
leucemia
de
células
natural
killer possível:
parvovírus
B19, IFN
e
outras
possíveis
citocinas Inflamação
Associado
Infecção/
Improvável Pare
o Variável Qualquer
nível
de Bisfosfonato, Presumivelmente
direto FSGS
Associado
medicamento proteinúria lítio efeito
nos
podócitos Medicamento
FSGS, Rosenberg et ai. 505 Clin J Am Soc Nephrol 12: 502–517, março de 2017
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506 Clinical Journal da Sociedade Americana de Nefrologia

Figura 2. | As seis formas de FSGS. Essas síndromes incluem três formas mais comuns, incluindo GESF primária, GESF adaptativa e GESF APOL1.
Essas formas são provavelmente de prevalência aproximadamente igual na população adulta dos Estados Unidos. Três formas são menos comuns,
incluindo GESF genética (que significa causas genéticas de alta penetrância), GESF associada a medicamentos e GESF viral. A distribuição relativa
aproximada dessas variantes na população dos Estados Unidos atualmente é mostrada pelo tamanho de cada nuvem, embora faltem dados firmes
sobre prevalência. A frequência absoluta dessas formas de GESF é influenciada por raça/etnia (particularmente na frequência de variantes de risco
APOL1), idade (crianças são menos propensas a ter GESF adaptativa) e a frequência de exposição a toxinas (por exemplo, heroína) e medicamentos
e ter vírus (por exemplo, HIV ).

sem hialinose) envolve o segmento próximo ao hilo ou o que a IgM pode se ligar a neoepítopos no mesângio que são
segmento específico não pode ser determinado, respectivamente.expostos após lesão não imune, resultando em deposição de
A lesão celular é talvez a lesão mais difícil de identificar de complemento e lesão glomerular.
forma reprodutível e mostra hipercelularidade endocapilar O exame ultraestrutural complementa a avaliação em
segmentar ocluindo lúmens com ou sem células espumosas três caminhos. Primeiro, pode excluir a presença de complexos
e cariorrexe (32). Algumas biópsias mostrarão múltiplas imunes e depósitos anormais, como amilóide. Em segundo
lesões morfológicas (33,34), e a classificação de Columbia lugar, pode excluir anormalidades da membrana basal
sugere uma hierarquia para o diagnóstico, de modo que a observadas em distúrbios genéticos do colágeno; o
presença da lesão de classificação mais alta determina o aparecimento de mutações COL4 na lista de genes associados
curso clínico: variante colapsante, lesão da ponta, variante à GESF sugere que as alterações na membrana basal em
celular, variante peri-hilar , e por último, NOS (revisto em nível ultraestrutural podem ser sutis ou indetectáveis. Em
Stokes e D'Agati [35]). A inclusão do padrão de GESF terceiro lugar, pode fornecer uma estimativa da gravidade da
padronizou o relato de lesões de GESF e fornece informações lesão do podócito (apagamento fracionado do processo do
prognósticas. No entanto, esse sistema de classificação foi pé) e do padrão de lesão (transformação de microvilosidades).
projetado para se basear apenas em critérios patológicos e A largura média do processo do pé é maior na GESF primária
não integra esses achados com informações clínicas e genéticas.em comparação com a GESF adaptativa e pode servir como
A avaliação patológica renal completa inclui análise de uma pista útil, embora sutil (38).
imunofluorescência e microscopia eletrônica, que ajudam a O uso de todas as três modalidades de patologia renal
excluir cicatrizes glomerulares focais e segmentares como um (microscopia de luz, microscopia eletrônica e coloração para
padrão de lesão que pode ser visto como um elemento de Ig e complemento) é fundamental para fazer a distinção entre
qualquer doença renal crônica progressiva, incluindo nefrite MCD e GESF. A lesão extensa de podócitos no nível
lúpica, nefropatia por IgA e nefropatia diabética (36). Como ultraestrutural com número adequado de glomérulos de
tal, para evitar confusão, provavelmente é melhor evitar usar aparência normal e tubulointerstício não cicatrizado por
o termo FSGS nesta configuração. Quantidades baixas ou microscopia de luz sugere MCD. No entanto, indivíduos com
moderadas de IgM estão frequentemente presentes no diagnóstico de MCD que são resistentes à terapia com
glicocorticóides ou manifestam deterioração da função renal
mesângio de pacientes com GESF. Thurman e colegas (37) propuseram
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Clin J Am Soc Nephrol 12: 502–517, março de 2017
pode ter GESF que não foi amostrada na primeira biópsia e é mostrada
em uma biópsia renal subsequente.
Mecanismos de Doença
A GESF é uma síndrome diversa que surge após lesão de podócitos
por diversas causas: algumas conhecidas e outras desconhecidas (39).
As fontes de lesão dos podócitos são variadas (fatores circulantes
[GESF primária], anormalidades genéticas, infecção viral e medicação),
embora o efeito sobre os podócitos seja semelhante. Na maior parte, a
interação entre esses drivers não é clara e provavelmente complexa.
Por exemplo, a GESF adaptativa envolve tanto o estresse podocitário
(uma incompatibilidade entre a carga glomerular e a capacidade
glomerular) quanto uma suscetibilidade genética. Wiggins e colegas
(40) mostraram isso elegantemente em um modelo de rato que combina
suscetibilidade genética, redução da massa renal (unin efrectomia) e
obesidade (aumento da carga glomerular).
É importante ressaltar que a lesão podocitária de qualquer uma das
formas de GESF (ou de outras doenças glomerulares) iniciará um
processo semelhante, resultando nas características patológicas da
GESF adaptativa.
Acredita-se que haja perda progressiva de podócitos lesados para o
espaço urinário. A depleção de podócitos decorrente de uma
incapacidade de replicação (embora a divisão nuclear possa ocorrer,
pelo menos em animais) e resulta em catástrofe de podócitos (41). Para
equilibrar esse déficit, os podócitos compensam por hipertrofia para
cobrir mais a superfície capilar glomerular. Em uma recente revisão
perspicaz e provocativa, Kriz e Lemley (42) propuseram que as forças
de tensão de cisalhamento em podócitos são um fator crítico que leva
à lesão de podócitos. Na GESF adaptativa, a hipertrofia glomerular
ocorre precocemente no processo da doença; em outras formas de
GESF e outras doenças glomerulares, ocorre hipertrofia glomerular com
perda progressiva de néfrons, levando ao aumento das pressões e
fluxos nos glomérulos restantes patentes.
As seções a seguir abordam mecanismos patológicos, terapia e
tratamento para cada uma das síndromes GESF.
As idades típicas de início e as taxas de incidência relativas aproximadas fator de transcrição do dedo de zinco (57,58). Em uma série de casos
são mostradas esquematicamente na Figura Suplementar 1.
GESF primária A
GESF primária é uma entidade distinta e, paradoxalmente, é melhor
definida, neste momento, como o que não é (ou seja, não é uma das
outras formas de GESF). Na prática, isso significa avaliar a probabilidade retrospectivo, isso fornece novas evidências para apoiar a terapia.
de outras formas. Isso inclui descartar GESF adaptativa (por histórico
médico, peso corporal máximo ou atual, características de biópsia renal,
albumina sérica ou resposta de proteinúria ao antagonismo do sistema
renina-angiotensina-aldosterona [SRAA]), GESF genética (por meio de
painéis de testes genéticos com base de história familiar e idade de
início), GESF viral (por testes virológicos apropriados) e GESF associada (60). A terapia com troca de plasma pode induzir uma remissão,
a medicamentos (por histórico de medicamentos). Os dados emergentes geralmente temporária. Canaud et ai. (61) relataram resultados
suportam que o FSGS associado ao APOL1 pode constituir ainda outra
forma de FSGS primário.
O mecanismo de lesão podocitária em pelo menos alguns pacientes
com GESF primária provavelmente envolve um fator circulante,
possivelmente uma citocina que torna determinados indivíduos suscetíveis.
A melhor evidência de um fator circulante vem da experiência com
GESF recorrente imediatamente (em uma escala de horas a várias
semanas) após o transplante renal. A citocina ou citocinas responsáveis
pela GESF recorrente após o transplante renal ainda precisam ser
definidas. De forma inusitada e
FSGS, Rosenberg et ai. 507
caso marcante que apóia a hipótese da citocina, um rim foi
transplantado para um receptor com GESF; desenvolveu proteinúria, e
o rim transplantado mostrou apagamento do processo podócito.
Subsequentemente, o rim foi removido e transplantado para um paciente
com DRT devido a diabetes e, no novo hospedeiro, o rim funcionou
bem sem proteinúria (43). Os candidatos atuais para o fator FSGS
recorrente, revisados recentemente (44), incluem fator 1 de citocina
semelhante à cardiotrofina (45), apoA1b (uma isoforma de ApoA1) (46),
anticorpo anti-CD40 (47) e plasma plasmático tipo urina sérica receptor
ativador (suPAR) (48). O papel do suPAR permanece controverso (49).
Níveis de suPAR foram relatados em GESF e outras doenças
glomerulares primárias (50). Na GESF primária e adaptativa (51), níveis
elevados podem (52) ou não (53) predizer a sensibilidade aos
glicocorticóides, e um papel para diferentes formas de suPAR foi
sugerido conforme revisado recentemente (54). O plasma de FSGS
recorrente afeta o citoesqueleto de podócitos cultivados, incluindo a
promoção da mobilidade celular pela fosfoproteína estimulada por
vasodilatadores (55) e desmontagem de complexos de adesão focal
(56). A falta de modelos animais adequados tem dificultado o progresso
nesta área.
É bastante provável que outros pacientes com o que agora é
diagnosticado como GESF primária sejam reatribuídos a etiologias
alternativas, incluindo novos genes, fatores ambientais e/ou
microrganismos.
O FSGS primário tem várias características prototípicas. É
provavelmente a forma mais comum em adolescentes e adultos jovens,
embora possa ocorrer em qualquer idade. É comumente associada a
proteinúria nefrótica (algumas vezes maciça), níveis reduzidos de
albumina plasmática e hiperlipidemia. Histologicamente, pode se
manifestar como variante de ponta, variante em colapso ou variante
NOS.
A terapia atual para GESF primária é baseada em agentes
imunossupressores; é agora evidente que vários deles, incluindo
glicocorticóides e inibidores de calcineurina, modulam diretamente o
fenótipo podocitário (57). Recentemente, foi demonstrado que os efeitos
dos glicocorticóides podem ser mediados pelo fator Krüppel 15, um
retrospectiva recente envolvendo 476 indivíduos, o uso de glicocorticóides
e/ou ciclosporina foi associado a melhores resultados em comparação
com nenhuma imunossupressão, com uma razão de risco de 0,49 (IC
95%, 0,28 a 0,86) para DRT, enquanto o uso de a ciclosporina com ou
sem glicocorticóides não foi associada ao benefício HR 0,42 (IC 95%,
0,15 a 1,18) (59). Apesar das limitações de um desenho de estudo
A GESF recorrente continua sendo um problema clínico irritante. A
variante histológica no rim nativo não prevê recorrência, embora seja
notável que apenas uma das 77 biópsias renais iniciais de indivíduos
que posteriormente tiveram GESF recorrente mostrou a variante perihilar
favoráveis de uma pequena série de indivíduos adultos (n510) com um
regime que incluiu glicocorticóides e ciclosporina administrados
inicialmente por via intravenosa.
GESF adaptável
A GESF adaptativa, que também foi chamada, talvez com mais
precisão, de GESF pós-adaptativa (62), surge após um período de
hiperfiltração glomerular no nível do néfron e hipertensão glomerular
após a fisiopatologia identificada
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508 Clinical Journal da Sociedade Americana de Nefrologia
por Brenner e Mackenzie (63). A TFG total pode estar elevada, normal
ou diminuída no início.
As condições associadas a um aumento da TFG renal total incluem
cardiopatia cianótica congênita (64), anemia falciforme (65), obesidade Algumas variantes genéticas mostradas na Tabela 5 estão associadas
(66), abuso de andrógenos (67), apneia do sono (68) e dieta rica em
proteínas. A duração da hiperfiltração glomerular de néfron único é
tipicamente medida em décadas antes que a glomeruloesclerose
progressiva eventualmente reduza a TFG total. As condições
associadas à redução da massa renal incluem prematuridade e/ou
pequena para a idade gestacional (69), anomalias renais, nefropatia
de refluxo e IRA. Qualquer doença glomerular ou tubular crônica pode
reduzir a função total do néfron e resultar em GESF adaptativa que se
sobrepõe ao distúrbio primário.
A GESF adaptativa surge dos processos descritos acima envolvendo probabilidade de recorrência do transplante), e questões familiares
aumento da TFG de um único néfron (frequentemente com hipertensão (identificação da doença em outros membros da família e exames pré-
intraglomerular), levando a ciclos progressivos de hipertrofia
glomerular; hipertrofia, estresse e depleção de podócitos; e formação
de sinéquias e deposição de matriz extracelular em excesso dentro
do glomérulo como descrito tão bem por Kriz e Lemley (70).
As características da biópsia renal que suportam o diagnóstico de
GESF adaptativa incluem grandes glomérulos, uma preponderância
de cicatrizes peri-hilares entre os glomérulos que mostram alterações
escleróticas e apenas apagamento parcial do processo do pé. As
características clínicas incluem uma albumina sérica normal, o que é
incomum na GESF primária. Uma resposta completa ao antagonismo
do SRAA, particularmente quando combinada com restrição de sódio
e aumento ou normalização da albumina sérica, suporta o diagnóstico
de GESF adaptativa, embora não exclua outras formas de GESF.
Genetic FSGS
Genetic FSGS assume duas formas. Primeiro, alguns pacientes
estão associados a variantes em genes de suscetibilidade (ou seja,
alguns indivíduos com uma variante específica desenvolverão GESF
e outros não). De longe, o exemplo mais comum disso é a associação
recém-identificada com APOL1, conforme discutido abaixo. Outros
loci de risco genético incluem PDSS1 (71) e vários outros (72,73).
Mais provavelmente serão descobertos em um futuro próximo. Em
segundo lugar, outros pacientes estão associados a mutações de alta
penetrância que manifestam herança mendeliana (para genes
nucleares) ou herança materna (para genes codificados pelo DNA
mitocondrial). O número de genes associados à FSGS aumenta a
cada ano, em grande parte devido à disseminação do sequenciamento
do exoma inteiro. Até o momento, pelo menos 38 genes foram
identificados como mostrado na Tabela 3.
(Para simplificar, genes como CFH e C3, que representam síndromes
distintas que podem ser confundidas com GESF quando o exame de
ultraestrutura não é realizado, não foram listados na Tabela 3. Outros
genes que foram associados provisoriamente com GESF, mas não
possuem dados robustos necessários para estabelecer firmemente a
causalidade não são mostrados [por exemplo, ACLS4, ALG1, NEIL1,
PMM2, PODLX, SYNPO e ZEB1]).
Alguns genes estão associados a uma síndrome que inclui
manifestações extrarrenais, e isso pode fornecer uma pista clínica de
que um paciente pode ter uma mutação em um determinado gene.
Alguns genes estão associados a alterações características na
morfologia da membrana basal (p.
pistas. Outros genes estão associados à resposta terapêutica.
(A Tabela 5 não inclui genes associados à síndrome nefrótica
sensível a esteróides, para a qual não foram feitas biópsias renais.
à sensibilidade a glicocorticóides; por exemplo, PTPRO [74]).
Os pacientes com GESF devem ser submetidos a testes genéticos?
A resposta a esta pergunta permanece incerta. Com relação aos
pacientes pediátricos, Hildebrandt e colaboradores (75) sugeriram que
toda família com uma criança com GESF merece ter a oportunidade
de ter um diagnóstico genético (ER). Os benefícios dessa abordagem
podem incluir um guia para a terapia apropriada (por exemplo, evitar
glicocorticóides, exceto em formas genéticas que podem ser
responsivas e terapia com coenzima Q10 para mutações mitocondriais
específicas), prognóstico (resultados típicos do rim nativo e
natais). Para ter certeza, é necessário cautela, pois estudos
sistemáticos da resposta de formas genéticas de GESF a várias
terapias não foram realizados. Causas genéticas de alta penetrância
são mais prováveis de serem identificadas na síndrome nefrótica
infantil (aproximadamente 60%) do que em crianças maiores e
adolescentes (aproximadamente 5%), com taxas menores em adultos
(75,76). O teste genético em adultos com GESF é indicado quando
há história familiar, pois alguns genes apresentam mutações
associadas a mutações autossômicas dominantes (IFN2 e ATCN4).
Qual é a maneira mais adequada e econômica de realizar testes
genéticos? Quando uma família não teve testes genéticos anteriores
que identificaram um gene específico, a abordagem mais eficaz é
usar painéis que se concentram em GESF de início precoce (infantil e
primeira infância) ou GESF de início adulto.
Recursos de testes genéticos em todo o mundo estão disponíveis no
Registro de Testes Genéticos, Centro Nacional de Informações sobre
Biotecnologia, Institutos Nacionais de Saúde (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
gtr ).
Uma abordagem mais abrangente é uma varredura do exoma
inteiro, que fornece a sequência de DNA para os aproximadamente
180.000 éxons que compõem os aproximadamente 22.000 genes
humanos; isso pode, em um futuro próximo, substituir o uso de painéis
de genes selecionados. Testes genéticos podem identificar mutações
conhecidas que a experiência anterior mostrou estarem associadas à
GESF, mas também podem identificar mutações que alteram proteínas
(por exemplo, mutações missense que alteram um aminoácido ou
introduzem um códon de parada) de significado desconhecido. Com
a exploração genética abrangente, há também a possibilidade de
identificação inesperada de variantes genéticas que tenham significado
para o indivíduo e a família. Um grupo consultivo do American College
of Human Genetics forneceu uma lista recomendada de 56 genes
para os quais as variantes que provavelmente estão associadas a
doenças devem ser relatadas ao indivíduo ou à família; essa lista
provavelmente se expandirá com o tempo (77). A terapia para GESF
genética é geralmente conservadora e baseada no antagonismo do
SRAA. Os inibidores da calcineurina podem ter efeito em uma minoria
de pacientes (78). Como observado acima, a coenzima Q10 pode
beneficiar indivíduos com mutações em certos defeitos mitocondriais.
FSGS associado a vírus
Entre as infecções, os vírus são predominantemente implicados
em causar GESF. O HIV-1 está fortemente associado à GESF,
 aOs
dois
genes
MELAS
são genes
nucleares.
MELAS,
encefalopatia
mitocondrial,
acidose
láctica
e
episódios
de
acidente
vascular
cerebral.
codificados
pelo
DNA
mitocondrial
e
apresentam
herança
mitocondrial. certas
mutações
podem
ter
um
fenótipo
puramente
renal).
Para
algumas
doenças,
epônimos
ou
nomes apenas
no
rim;
genes
sindrômicos
são
fornecidos
entre
parênteses.
A
maioria
dos
genes
que
afetam
a
função
mitocondrial
é
codificada proteínas
estão
presentes
em
mais
de
um
sindrômicos
são
aqueles
em
que
as
mutações
também
estão
associadas
a
por manifestaçõeslocal
(o
número
de
genes
em
cada
compartimento
étabulado
na
última
manifestaçõeslinha).
Genes
extrarrenais,
em
alguns
casos
com
penetrância
variável
(alguns
indivíduos
com as não
sindrômicos
são
aqueles
em
que
mutações
estão
associadas
a as
evidências
ainda
não
são A
FSGS
totalmentegenética
pode
ser
categorizada
como
genes
de
suscetibilidade
(não
mostrado;
por
convincentes
ou
as
associações
com
síndrome
nefrótica
sem
biópsia
são
omitidas.
Esses
produtos
gênicos
estão exemplo,
APOL1)
e
genes
com
herança
mendeliana
localizados
em
vários e
mitocondrial
(38
genes
mostrados
acima);
genes
para
os
quais
casual
compartimentos
celulares
dos
podócitos,
embora
alguns 5 Sindrômico Não
sindrômico Tabela
3.
GESF
genética:
Variantes
genéticas
com
síndromes
de
herança
mendeliana
e
mitocondrial
LAMB2
(Pearson) ITGB4
(epidermólises COL4A5 COL4A4 COL4A3
bolhosa)
Matriz
Celular
MYO1E PTPRO
(GLEPP1)
AHRGDIACD2AP NPHS2
(podocina) NPHS
(nefrina)
Diafragma
Complexo
Fenda
5
MYH9
(Espteína, AHRGP24 INF2 ACTN4
Citoesqueleto
e
relacionado
Fechtner)
5
ADCK PDSS2
(Leigh) COQ6 COQ2 MT-
TY,
tRNA MT-
TL1,
TL2 INF2
(Charcot– INF2
Mitocôndria
(MELAS)a tirosina (MELAS)a tRNA
leucina Marie-
Tooth)
Função
7
LMNA
(parcial WDR73
(Galloway– EYA1 NXF5
(Branchio-
oto SMARCAL1
(Schimke LMX1B
(Unha-
patela) WT1
(Denys-
Drash, PAX2 NXF5
(nuclear XP05
(exportando
5) NUP203 NUP95 WT
1(Denys-
Drash,
Transporte
nuclear
lipodistrofia) síndrome) nefrocerebelar
Mowat, 11
renal) displasia) imune-
ósseo Frasier) fator
de
exportação
5) Frasier)
Transcrição,
Reparação
de
DNA,
KANK4 TRPC6 PLCE1 Sinalização
Célula
3
SCARB2
(ação
mioclonia)
Lisossoma
1
TTC21B
Cílios
1
FSGS, Rosenberg et ai. 509 Clin J Am Soc Nephrol 12: 502–517, março de 2017
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Machine Translated by Google
510 Revista Clínica da Sociedade Americana de Nefrologia
particularmente a variante de glomerulopatia colapsante, embora
outras variantes também sejam observadas (79). Os mecanismos
provavelmente envolvem infecção direta de podócitos (80). Uma
síndrome renal semelhante pode ser reproduzida em camundongos
transgênicos portadores de proteínas acessórias HIV-1 Nef (81) ou
Vpr (82), sugerindo possíveis mecanismos.
Curiosamente, o efeito do HIV nos podócitos é mais forte em
indivíduos com dois alelos de risco APOL1, com odds ratio de 29
nos Estados Unidos (83) e odds ratio de 89 na África do Sul (84). A
maioria dos indivíduos com nefropatia associada ao HIV (HIVAN)
tem um ou dois alelos de risco APOL1.
Outros vírus que foram implicados em causar GESF incluem
citomegalovírus, parvovírus B19 e vírus Epstein-Barr, com a
evidência talvez mais forte para citomegalovírus em comparação
com os outros (revisado em Chandra e Kopp [85]).
Certos parasitas também foram associados à GESF,
presumivelmente estimulando as vias imunes inatas de maneiras
que lesam os podócitos. Estes incluem Plasmodium (malária) (86),
Schistosoma mansoni (87) e filiaríase (88), embora pareçam ser
eventos raros, dada a frequência dessas infecções.
GESF associada a medicamentos
Há uma lista relativamente curta de medicamentos que causam
GESF. A terapia com IFN-a, -b ou -g foi associada ao
desenvolvimento de glomerulopatia colapsante em uma série de
casos de 11 indivíduos (89).
Vários outros medicamentos têm sido associados à GESF; uma
predisposição genética é plausível, mas não foi demonstrada. Os
bisfosfonatos estão associados à lesão de podócitos, incluindo
MCD, FSGS e, particularmente, FSGS colapsante (glomerulopatia
colapsante), conforme relatado pela primeira vez por Markowitz et
al. (89). Como no HIVAN, as células abundantes no espaço de
Bowman são derivadas do epitélio parietal (90). O mecanismo pelo
qual os bifosfonatos agem permanece obscuro. A terapia com lítio
tem sido associada à MCD, que normalmente reverte dentro de
semanas após a interrupção da medicação, e GESF, que também
pode ser reversível (91). O mecanismo de lesão dos podócitos, se
esse for o mecanismo, continua a ser determinado. O sirolimus,
particularmente quando os níveis plasmáticos são elevados, tem
sido associado à GESF (92), além de exacerbar a GESF preexistente
(93). Medicamentos de antraciclina, incluindo doxorrubicina
(Adriamcyin) e daunomicina, têm sido associados à GESF (94), e a
doxorrubicina, uma toxina podocitária, tem sido amplamente
utilizada para gerar um modelo de rato de GESF (95).
Mecanismos patológicos emergentes: associados a APOL1
GESF
A identificação de variantes genéticas em APOL1 em pacientes
com GESF foi uma descoberta importante para a GESF e doenças
relacionadas. Ao contrário de certos genes que não mostraram
causalidade firme para FSGS, os dados estão aumentando para o
papel do APOL1. Embora sejam necessários dados confirmatórios,
a força e consistência da associação genética, a exclusão de outras
variantes genéticas nesta região genômica e a demonstração de
que a expressão das variantes de risco renal (mas não o alelo
comum) causa GESF em camundongos transgênicos. 96) são
altamente favoráveis ao papel das variantes genéticas APOL1 como
causais para GESF.
A GESF associada a APOL1 é uma forma importante de GESF
em países com indivíduos de descendência da África Subsaariana.
O efeito é amplamente recessivo, exigindo dois alelos de risco,
embora em certas situações (por exemplo, sul-africanos HIV-
positivos), uma única cópia de um alelo de risco G1 tenha uma
associação significativa com HIVAN (84). Nos Estados Unidos,
aproximadamente 40% da DRT atribuída à GESF ocorre em negros
e, destes, 72% estão associados a variantes genéticas APOL1 (83);
assim, aproximadamente um terço da FSGS nos Estados Unidos
está associada a variantes APOL1.
A GESF associada a APOL1 pode se apresentar de várias
maneiras: pode se apresentar como GESF primária, com síndrome
nefrótica grave, ou como recorrência após transplante renal, ou se
manifestar como GESF adaptativa com albumina sérica preservada
e edema mínimo. Um cenário em que os processos adaptativos
conduzem APOL1 FSGS é talvez o relato de que as variantes de
APOL1 estão associadas à nefropatia falciforme proteinúrica (97),
embora ainda esteja faltando um estudo sistemático de histologia
renal na nefropatia falciforme associada a APOL1. Os alelos APOL1
de alto risco estão fortemente associados à glomerulopatia
colapsante em vários cenários: (1) HIVAN, em que 72% têm dois
alelos APOL1 de alto risco (83) e (2) o uso de IFN exógeno (98) e
no lúpus (99).
Os dados emergentes suportam a definição de APOL1 FSGS
como uma categoria separada de FSGS. Primeiro, os alelos de
risco APOL1 representados conferem suscetibilidade, mas a maioria
dos indivíduos com dois alelos de risco não desenvolverá doença
renal; assim, APOL1 difere das variantes genéticas de alta
penetrância na maioria das outras formas de GESF genética. Em
segundo lugar, APOL1 FSGS é de longe a forma mais comum de
GESF genética em países com populações substanciais de
descendência africana. Terceiro, o diagnóstico de APOL1 FSGS
pode ter implicações para o prognóstico, com progressão mais
rápida para DRT, e pode ter implicações para a seleção de doadores
vivos. Em quarto lugar, novas terapias podem se tornar disponíveis
para direcionar as vias moleculares da variante APOL1.
Abordagens terapêuticas
A terapia deve ser individualizada com base na forma particular
da GESF, bem como em fatores específicos do paciente, como
idade e comorbidades. A terapia da GESF primária e, em casos
raros, da GESF genética, particularmente quando a proteinúria
nefrótica está presente, envolve o uso de medicamentos
imunossupressores, mas também com efeitos diretos nos podócitos.
Estas terapias estão resumidas nas Tabelas 4 e 5 e discutidas
abaixo. Uma análise abrangente de abordagens para GESF sensível
e resistente a esteróides está disponível na iniciativa Kidney
Diseases Improv ing Global Outcomes, e o leitor é encaminhado a
esta iniciativa para uma discussão detalhada e ponderada (100),
bem como revisões recentes (13 ). A GESF pode ser responsiva à
terapia com glicocorticóides, embora as recaídas sejam típicas.
Ensaios randomizados e controlados são poucos.
Curiosamente, polimorfismos funcionais no receptor de glicocorticóide
codificado por NR3C1 têm sido associados a recaídas e recaídas
frequentes (101). A ciclosporina associada à prednisona em baixa
dose mostrou em um estudo randomizado e controlado ser superior
à prednisona isolada na preservação da função renal avaliada como
depuração de creatinina (102). O micofenolato mofetil não foi
testado como monoterapia para GESF, mas foi testado em
combinação com glicocorticóides em
Machine Translated by Google
Clin J Am Soc Nephrol 12: 502–517, março de 2017 FSGS, Rosenberg et ai. 511

Tabela 4. Recomendações de tratamento para crianças com GESF

Contexto Terapia Comente

Na apresentação Prednisona: inicialmente diariamente e depois

em dias alternados
Frequentemente recidivante ou Prednisona: inicialmente diariamente e depois
dependente de esteroides dias alternados na dose mais baixa para evitar recaídas

O mesmo, com eventos adversos
relacionados a esteróides
Resistente a esteróides
Agente alquilante (ciclofosfamida ou clorambucil), Nenhum ECR comparando um agente com
inibidor de calcineurina, levamisol, micofenolato outro; listados em ordem alfabética
mofetil
Inibidor de calcineurina Também inibidor da ECA e bloqueador do receptor
da angiotensina; restrição de sódio

Se não houver remissão, micofenolato mofetil,

corticosteroides ou ambos

Recomendações das Iniciativas Globais de Melhoria da Doença Renal. Doses e durações da terapia são fornecidas em Lopez-Hellinet al.(46). Na nosologia
apresentada aqui, essas recomendações se aplicariam a formas nefróticas de GESF primária, APOL1 GESF e certas formas raras de GESF genética. ECR, ensaio
clínico randomizado e controlado; ECA, enzima conversora de angiotensina.

três ensaios contra comparadores ativos que eram glicocorticóides ou ciclosporina
(revisado em Senthil Nayagam et al. [103]). Nenhum dos estudos mostrou
diferenças significativas entre os grupos e, embora os tamanhos das amostras
fossem pequenos, principalmente para estudos de não inferioridade, esses dados
sugerem eficácia.
Várias revisões Cochrane estão disponíveis cobrindo o tratamento da GESF
em adultos (104) e crianças usando não apenas glicocorticóides (105), mas
também outras terapias, incluindo ciclofosfamida, azatioprina, levamisol, mizorbina
e rituximabe (106,107). Muitos outros agentes foram testados em pequenos
ensaios ou relatados como séries de casos e foram objeto de revisões recentes
(13,108–111). Esses agentes incluem o seguinte: adalimumab, um mAb anti-TNF
(112); pirfenidona, um agente antifibrótico que suprime a sinalização de TGF-b
(113); fresolimumab, um mAb anti-TGF-b (114); esteróides de pulso mais
ciclofosfamida (115);
e saquinivir (116). O gel Achtar é incomum, pois foi aprovado na década de 1950
pela Food and Drug Administration dos EUA para a síndrome nefrótica sob
critérios menos rigorosos do que os exigidos hoje. Pequenas séries de casos
sugerem eficácia limitada de Acthar em alguns indivíduos com GESF (117.118)
conforme foi revisado (119); um estudo randomizado e controlado está em
andamento. A galactose, proposta como terapia para GESF recorrente,
demonstrou não ter eficácia na GESF primária resistente a esteróides em crianças
(120). Sirolimus pode acelerar a progressão da GESF e deve ser evitado (93).
Ensaios de fase 3 em andamento e recentemente concluídos mostraram alguma
eficácia com sparsentana, uma molécula semelhante à irbesartana que também
antagoniza o receptor de endotelina, e abatacept, um antagonista de CD80 (121).
Existe um incentivo considerável para a indústria farmacêutica e de
biotecnologia desenvolver novas terapias para

Tabela 5. Recomendações de tratamento para adultos com GESF

Contexto Terapia Comente

Formas nefróticas de GESF primária,a Prednisona, inicialmente diária ou em Alternativa para pacientes com alto risco de
APOL1 FSGS, certas formas genéticas dias alternadosa complicações com esteroides: inibidores
sensíveis a esteróides de FSGS de calcineurinasa
GESF resistente a esteroides com Calcineurina inibidora
síndrome nefróticaa (ciclosporina e possivelmente,
tacrolimus)
GESF refratária com síndrome nefróticaa Micofenolato de mofetil mais
dexametasona em altas doses
Todas as formas de GESF com proteinúria inibidor da ECA e bloqueador do receptor O diurético tiazídico pode potencializar o
subnefrótica da angiotensina; restrição alimentar antagonismo antiproteinúrico do SRAA
de sódio

As doses de terapia estão na ref. 46. A ciclosporina mostrou-se eficaz em estudos randomizados e controlados, enquanto o tacrolimus não. Na nosologia
apresentada aqui, essas recomendações se aplicariam, quando a síndrome nefrótica estiver presente, à GESF primária, GESF APOL1 e certas formas raras de
GESF genética que podem ser sensíveis a esteróides. ECA, enzima conversora de angiotensina; RAAS, sistema renina-angiotensina aldosterona.

uma

Recomendações da Kidney Disease Improving Outcomes Iniciativas globais para GESF idiopática com síndrome nefrótica são estendidas aqui para outras formas
de GESF, conforme mostrado.
Machine Translated by Google
512 Jornal Clínico da Sociedade Americana de Nefrologia
FSGS, uma doença rara, conforme definido pela Food and Drug
Administration dos EUA, que carece de terapias que sejam seguras
e eficazes. Gipson e colegas (122) propuseram um novo paradigma
para o desenvolvimento terapêutico que envolve uma compreensão
profunda dos mecanismos da doença em subgrupos de pacientes,
enriquecendo as populações de estudo para indivíduos com maior
probabilidade de responder com base nesses insights biológicos e
projetos de ensaios adaptativos para melhorar a eficiência (122.123).
A GESF associada a medicamentos geralmente pode ser
gerenciada interrompendo a medicação agressora, e a GESF
associada a vírus pode ser melhor abordada iniciando a terapia
antiviral com terapias adjuvantes adicionais, conforme indicado.
Atualmente, a terapia para APOL1 FSGS é direcionada para o
tratamento de outras classes de FSGS (por exemplo, primária,
adaptativa, associada a vírus ou associada a medicamentos) que
podem coexistir com APOL1 FSGS. Terapias futuras para vias de
lesão celular iniciadas pela expressão da variante APOL1
provavelmente serão desenvolvidas.
A definição habitual de resposta é semelhante à de outras doenças
nefróticas e assume proteinúria basal na faixa nefrótica (ou seja,
relação proteína/creatinina na urina [uPCR] $ 2 g/g). A primeira urina
miccional é preferida, porque essa uPCR se correlaciona mais
intimamente com a uPCR de 24 horas.
A remissão completa (RC) é definida como uPCR, 0,2 g/g, e a
remissão parcial (PR) é definida como tendo 50% de redução da
proteinúria basal e uPCR, 2 g/g.
A terapia de antagonismo do SRAA é central para toda DRC
progressiva, e é o tratamento que aborda diretamente as alterações
hemodinâmicas na GESF adaptativa. A terapia com antagonista do
SRAA também tem um papel na GESF genética (evidência limitada a
relatos de casos [124]) e GESF APOL1 (sem dados publicados),
particularmente quando mecanismos hemodinâmicos adaptativos
estão em ação (por exemplo, um indivíduo que nasceu prematuro
agora está obeso e tem albumina sérica normal, apesar da proteinúria
substancial), e pode reduzir a proteinúria na GESF primária adjuvante
às terapias imunossupressoras.
Em um estudo retrospectivo, a monoterapia com antagonistas do
SRAA mostrou ser superior à imunoterapia em uma coorte pediátrica
de GESF na Filadélfia (com 55% de negros) (125). Como em todas
as DRC progressivas, a atenção ao controle da PA, tabagismo,
obesidade e bicarbonato e urato séricos são indicados, e deve-se
considerar a terapia com estatinas.
Os efeitos da terapia com antagonistas do SRAA são potencializados
pela restrição dietética de sódio e diurético tiazídico de baixa dose
(126). Embora a hidroclorotiazida seja o diurético tiazídico mais
utilizado, uma alternativa é a clortalidona, que possui algumas
características para recomendar seu uso mais difundido: tem maior
duração de ação, é mais caliurético (particularmente útil quando a
TFG baixa compromete a excreção de potássio), e demonstrou
melhorar os resultados cardiovasculares, o que não foi demonstrado
por outras tiazidas.
A questão da combinação de um inibidor da enzima conversora
de angiotensina (IECA) e um bloqueador do receptor de angiotensina
(BRA) é repleta de incertezas. Uma meta-análise desta terapia
combinada na nefropatia por IgA sugeriu redução da proteinúria em
comparação com a terapia única, mas apenas um estudo envolveu
indivíduos com proteinúria na faixa nefrótica (127). O Ongoing terapia e GESF resistente a esteroides. A ciclosporina mostrou-se
Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End Point superior ao placebo no estudo colaborativo norte-americano de GESF
Trial Study mostrou que esta combinação está associada a efeitos resistente a esteroides, com o desfecho primário de RC ou PR
adversos ocorrendo em 70% com ciclosporina e 4% com placebo (102). Da
desfechos cardiovasculares em uma população idosa com alta mesma forma, um estudo aberto da ciclosporina na síndrome nefrótica
prevalência de doenças cardiovasculares (128); da mesma forma, o VA resistente a esteroides em
Diabetes na Nefropatia O estudo da nefropatia diabética (idade média
de 64 anos) mostrou uma tendência de benefício, mas foi interrompido
precocemente devido a questões de segurança (129). Esses estudos
podem ter relevância limitada para pacientes mais jovens com GESF,
particularmente aqueles com TFG preservada, que podem tolerar
melhor essa combinação. O antagonismo do SRAA e, particularmente,
a combinação de IECA e BRA reduzirá a TFG, reduzindo o tônus
vascular arteriolar eferente e, assim, reduzindo a pressão capilar
intraglomerular, a força motriz para a filtração glomerular. Assim, uma
modesta diminuição da TFG pode ser tolerada, fornecendo evidências
de que o antagonismo do SRAA foi alcançado. No entanto, não há
ensaios de tamanho adequado para justificar essa abordagem do
ponto de vista de eficácia ou segurança.
Uma abordagem alternativa para o antagonismo do SRAA é
combinar um IECA ou BRA com um antagonista da aldosterona (130).
Essa abordagem pode ter menos efeito na redução da pressão capilar
glomerular, mas os antagonistas da aldosterona são potentes agentes
antifibróticos. Dados recentes mostraram que a aldosterona está
posicionada a montante de múltiplas vias profibróticas e que a
angiotensina 2 é apenas um dos muitos estímulos para a produção
de aldosterona (131). Essa combinação confere risco de hipercalemia,
particularmente com TFG reduzida; isso pode ser controlado com
restrição alimentar e diuréticos, embora possa ser necessário um
monitoramento cuidadoso.
Os glicocorticóides têm alguma eficácia na GESF primária, embora
não tenham sido testados contra placebo em um estudo randomizado
e controlado. As taxas de resposta, definidas como RC mais RP,
tendem a ser mais altas em crianças (geralmente cerca de 50%) em
comparação com adultos. Para APOL1 FSGS, as taxas de resposta
aos glicocorticóides são provavelmente semelhantes às observadas
na GESF primária, embora os dados sejam limitados (83). O
mecanismo pelo qual os glicocorticóides afetam os podócitos é pouco
compreendido; esses agentes são conhecidos por terem efeitos
diretos em podócitos cultivados (132). Recentemente, foi sugerido
que esses agentes podem expandir a população de células
supressoras derivadas de mieloides que regulam negativamente a
função das células T (133). Biomarcadores confiáveis e validados de
resposta aos esteróides seriam valiosos. Existem poucos dados para
basear a determinação da dose apropriada e duração da terapia com
glicocorticóides. Biomarcadores para responsividade à terapia com
glicocorticóides seriam valiosos para reduzir ou evitar a necessidade
de expor os pacientes a medicamentos aos quais eles não
responderiam. Estudos preliminares que aguardam validação em
coortes maiores incluem a proporção de mRNA de podocina para
mRNA de sinaptopodina, particularmente quando existe incerteza
diagnóstica em relação a MCD versus GESF (134). A detecção imuno-
histoquímica de expressão reduzida de sinaptopodina e proteína
tirosina fosfatase O do tipo receptor (PTPRO ou GLEPP1) pode ser
útil na identificação de pacientes resistentes a esteróides (135). Por
outro lado, a eGFR reduzida na apresentação não prediz a falta de
resposta aos glicocorticóides (136).
Os inibidores da calcineurina, incluindo a ciclosporina e o tacro
limus, são os pilares da terapia com GESF tanto para indivíduos
sensíveis a esteroides que não toleram a continuação do uso de esteroides.
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Clin J Am Soc Nephrol 12: 502–517, março de 2017
A China mostrou uma taxa de resposta de 75% (137). O Ensaio Clínico
FSGS, que envolveu principalmente crianças, mostrou que as taxas
de resposta são semelhantes para ciclosporina e micofenolato mofetil
em negros com e sem genótipos APOL1 de alto risco, embora o
tamanho dos grupos fosse pequeno (138). Embora os pacientes
possam ter recaídas quando os inibidores de calcineurina são
descontinuados, muitos indivíduos permanecem em remissão.
Uma série de novas terapias foram exploradas em pequenos
ensaios. Algumas dessas terapias são promissoras, incluindo
pirfenidona (113) e saquinivir (116). Outras terapias que se mostraram
ineficazes ou até prejudiciais
incluem sirolimus (93), galactose (139) e adalimumab (mAb dirigido
contra TNF) (139). Outros agentes imunossupressores que têm sido
usados incluem azatioprina e mizoribina, embora existam dados
limitados sobre seu sucesso.
Recentemente, houve um aumento de interesse no desenvolvimento
de novas terapias para GESF e outras doenças glomerulares primárias,
todas definidas como raras pela Food and Drug Administration dos
EUA e, portanto, novas terapias têm certos benefícios comerciais.
Este é um momento emocionante para os pesquisadores da GESF, e
este é um momento em que os pacientes com GESF e suas famílias
têm motivos para otimismo cauteloso. Ensaios em andamento ou
recentemente concluídos nos Estados Unidos incluem um estudo de
fase 1 de N-acetil manosamina (precursor metabólico do ácido siálico)
e estudos de fase 2/3 de sparsentan (uma forma modificada de
irbesartan que também antagoniza a endotelina-1), abatacept (uma
proteína de fusão que tem como alvo o CD80), Acthar (extrato
pituitário), fresolimumab (mAb direcionado contra TGF-b), isotretinion
(derivado do ácido retinóico) e losmapimod (um inibidor de proteína
quinase ativado por mitógeno). Ensaios em outros países estão
estudando dapagliflozina (Canadá), remoção de lipoproteínas (Japão)
e terapia com células-tronco mesenquimais (Irã). Dadas as diversas
formas de GESF e as múltiplas vias moleculares envolvidas na
patogênese de cada forma, é fundamental que esses ensaios e
ensaios futuros caracterizem indivíduos com profundidade suficiente
para determinar as características de respondedores e não
respondedores.
A GESF compreende um conjunto complexo de síndromes, a
maioria com múltiplas causas e, portanto, a GESF representa um
desafio diagnóstico que requer colaboração próxima e ponderada
entre paciente, família, nefrologista, patologista e geneticista para
coletar os dados necessários. Informações da história clínica, exames
laboratoriais, biópsia renal e, em alguns pacientes, testes genéticos
podem ser usados para identificar qual síndrome está presente,
orientar a terapia e fornecer informações prognósticas. Muitas formas
de GESF tendem a progredir para DRT, mas estão sendo testadas
novas terapias que podem melhorar o prognóstico.
Agradecimentos Os
autores agradecem a assistência editorial da Dra. Carla Nester, que
melhorou a organização e clareza deste manuscrito.
Este trabalho foi apoiado pelo Programa de Pesquisa Intramural, Instituto
Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, Institutos Nacionais
de Saúde e os Departamentos de Patologia do Centro Médico Nacional
das Crianças e Instituições Médicas Johns Hopkins.
Divulgações
Nenhum.
FSGS, Rosenberg et ai. 513
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