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Bioquímica e Biologia Molecular de Plantas, B. Buchanan, W. Gruissem, R. Jones, Eds.

© 2000, Sociedade Americana de Fisiologistas Vegetais

CAPÍTULO 24

Produtos naturais
(Metabólitos Secundários)
Rodney Croteau
Toni M. Kutchan
Norman G. Lewis

ESBOÇO DO CAPÍTULO Introdução

Introdução Os produtos naturais têm funções ecológicas primárias.

24.1 Terpenóides
24.2 Síntese do IPP As plantas produzem uma vasta e diversificada variedade de compostos orgânicos,
24.3 Preniltransferase e terpeno a grande maioria dos quais não parece participar diretamente
reações sintase crescimento e desenvolvimento. Estas substâncias, tradicionalmente referidas
24.4 Modificação de esqueletos como metabólitos secundários, muitas vezes são distribuídos diferencialmente entre
terpenóides grupos taxonômicos limitados dentro do reino vegetal. Suas funções,
24.5 Rumo à produção de terpenóides muitos dos quais permanecem desconhecidos, estão sendo elucidados com
transgênicos frequência crescente. Os metabólitos primários, em contraste, como fitoesteróis,
24,6 Alcalóides acil lipídios, nucleotídeos, aminoácidos e ácidos orgânicos, são
24.7 Biossíntese de alcalóides encontrado em todas as plantas e desempenha funções metabólicas que são essenciais

24.8 Aplicação biotecnológica da e geralmente evidente.

biossíntese de alcalóides Embora conhecido pela complexidade de suas estruturas químicas

pesquisar e vias biossintéticas, os produtos naturais têm sido amplamente percebidos como
biologicamente insignificantes e historicamente têm recebido pouca atenção da
24.9 Metabólitos da via
maioria dos biólogos vegetais. Os químicos orgânicos, no entanto,
fenilpropanóide e
há muito tempo se interessam por esses novos fitoquímicos e têm
fenilpropanóide-acetato
investigou suas propriedades químicas extensivamente desde a década de 1850.
24.10 Biossíntese de
Estudos de produtos naturais estimularam o desenvolvimento de técnicas de
fenilpropanóide e acetato de
separação, abordagens espectroscópicas para elucidação de estruturas,
fenilpropanóide
e metodologias sintéticas que agora constituem a base da
24.11 Biossíntese de lignanas, ligninas,
e suberização química orgânica contemporânea. O interesse por produtos naturais foi

24.12 Flavonóides não puramente acadêmico, mas foi motivado por sua grande utilidade
como corantes, polímeros, fibras, colas, óleos, ceras, agentes aromatizantes,
24.13 Cumarinas, estilbenos,
perfumes e medicamentos. Reconhecimento das propriedades biológicas de uma miríade
estirilpironas e arilpironas
produtos naturais alimentou o foco atual deste campo, nomeadamente,
24.14 Engenharia metabólica da
a busca por novos medicamentos, antibióticos, inseticidas e herbicidas.
produção de fenilpropanóides: uma
É importante ressaltar que esta crescente apreciação dos efeitos biológicos altamente
possível fonte de fibras melhoradas,
diversos produzidos por produtos naturais levou a uma reavaliação dos possíveis
pigmentos, produtos farmacêuticos
papéis que estes compostos desempenham nas plantas, especialmente
e agentes aromatizantes
no contexto das interações ecológicas. Como ilustrado neste capítulo,
muitos destes compostos demonstraram agora ter importantes

1250 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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significado adaptativo na proteção contra
herbivoria e infecção microbiana, como atrativos para
polinizadores e animais dispersores de sementes, e
como agentes alelopáticos (aleloquímicos que influenciam
a competição entre plantas).
espécies). Essas funções ecológicas afetam
sobrevivência das plantas profundamente, e pensamos que
razoável adotar o termo menos pejorativo
“produtos naturais vegetais” para descrever
metabólitos vegetais secundários que atuam principalmente primários participando da nutrição e dos processos
em outras espécies.
A fronteira entre o primário e o
o metabolismo secundário está turvo.
Com base em suas origens biossintéticas, as plantas
Os produtos naturais podem ser divididos em três
grupos principais: os terpenóides, os alcalóides,
e os fenilpropanóides e compostos fenólicos aliados.
Todos os terpenóides, incluindo
ambos metabólitos primários e mais de
25.000 compostos secundários são derivados
do precursor de cinco carbonos isopentenil
difosfato (IPP). Os cerca de 12.000 conhecidos
alcalóides, que contêm um ou mais átomos de
nitrogênio, são biossintetizados principalmente
a partir de aminoácidos. Os cerca de 8.000 fenólicos
compostos são formados por meio de
via do ácido chiquímico ou a via do malonato/
via do acetato.
Os metabólitos primários e secundários não podem
ser facilmente distinguidos com base em
moléculas precursoras, estruturas químicas ou
origens biossintéticas. Por exemplo, são encontrados
metabólitos primários e secundários
entre os diterpenos (C20) e triterpenos
(C30). Na série dos diterpênicos, tanto caurenoicos
ácido e ácido abiético são formados por uma substância muito
sequência semelhante de reações enzimáticas
relacionadas (Fig. 24.1); o primeiro é um intermediário
essencial na síntese de giberelinas,
ou seja, hormônios de crescimento encontrados em todas as plantas
(ver Capítulo 17), enquanto o último é uma resina
componente amplamente restrito a membros de
as Fabáceas e Pináceas. Da mesma forma, o aminoácido
essencial prolina é classificado como um
metabólito primário, enquanto o análogo C6
o ácido pipecólico é considerado um alcalóide e
portanto, um produto natural (Fig. 24.1). Até
lignina, o polímero estrutural essencial de
madeira e perdendo apenas para a celulose como
substância orgânica mais abundante nas plantas,
é considerado um produto natural e não um metabólito
primário.
Na ausência de uma distinção válida
com base na estrutura ou na bioquímica, nós
retornar a uma definição funcional, com produtos
metabólicos essenciais dentro da planta,
e produtos naturais (secundários) que influenciam as
interações ecológicas entre a planta
e seu ambiente. Neste capítulo, nós
fornecer uma visão geral da biossíntese de
as principais classes de produtos naturais vegetais,
enfatizando as origens de sua diversidade estrutural,
bem como suas funções fisiológicas, usos humanos e
potenciais aplicações biotecnológicas.
24.1 Terpenóides
Os terpenóides talvez sejam os mais estruturalmente
classe variada de produtos naturais vegetais. O
nome terpenóide, ou terpeno, deriva do
fato de que os primeiros membros da classe foram
Metabólito primário Metabólito secundário
COOH COOH
Ácido caurenóico Ácido abiético
N COOH N COOH
H H
Prolina Ácido pipecólico
Figura 24.1
O ácido caurenóico e a prolina são metabólitos primários,
enquanto os compostos intimamente relacionados abiéticos
ácido e ácido pipecólico são considerados secundários
metabólitos.
24.1 – Terpenóides 1251
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isolado de terebintina (“terpentina” em alemão). Todos
os terpenóides são derivados por fusão repetitiva de
unidades ramificadas de cinco carbonos
baseado em esqueleto de isopentano. Esses monômeros
geralmente são chamados de isopreno
unidades porque a decomposição térmica de
muitas substâncias terpenóides produzem o alceno
gás isopreno como produto (Fig. 24.2, parte superior
painel) e porque condições químicas adequadas podem
induzir o isopreno a polimerizar em
múltiplos de cinco carbonos, gerando numerosos esqueletos
terpenóides. Por estas razões,
os terpenóides são frequentemente chamados de isoprenóides,
embora os pesquisadores conheçam bem
mais de 100 anos que o isopreno em si não é o
precursor biológico desta família de
metabólitos.
24.1.1 Os terpenóides são classificados pela
número de unidades de cinco carbonos que eles contêm.
As unidades de cinco carbonos (isopreno) que compõem
acima, os terpenóides são frequentemente unidos de forma
“cabeça-com-cauda”, mas as fusões cabeça-com-cabeça são
também comum, e alguns produtos são formados
por fusões cabeça-meio (Fig. 24.2, inferior
painel). Assim, e porque extensa
modificações estruturais com carbono-carbono
rearranjos de títulos podem ocorrer, traçando o
O padrão original de unidades de isopreno às vezes
é difícil.
Os menores terpenos contêm um único
unidade de isopreno; como um grupo, eles são nomeados
hemiterpenos (meio-terpenos). O melhor
Isopentano Isopreno
Cabeça com cauda Cabeça a cabeça Cabeça para o meio
Figura 24.2
Os terpenos são sintetizados a partir de unidades C5 . O painel superior mostra as estruturas de
o esqueleto de isopentano e o gás isopreno. O painel inferior mostra quão diferentes
padrões de montagem de unidades de isopreno produzem uma variedade de estruturas diferentes.
Por exemplo, o triterpeno esqualeno é formado pela fusão direta de duas moléculas
de difosfato de farnesila (FPP), que é o produto da fusão cabeça-cauda de difosfato de isopentenila
(IPP) e difosfato de geranila (GPP) (ver Fig.
24.7). O monoterpeno piretrina I (ver Fig. 24.10) resulta de uma mistura cabeça-meio
fusão de duas unidades C5 .
1252 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
O hemiterpeno conhecido é o próprio isopreno, um produto
volátil liberado de tecidos fotossinteticamente ativos. A
enzima isopreno
sintase está presente nos plastídios foliares de numerosas
espécies de plantas C3 , mas o metabolismo
justificativa para a produção dependente de luz
de isopreno é desconhecido (aclimatação a altas
temperaturas foram sugeridas). Estimado
as emissões foliares anuais de isopreno são bastante
substancial (5 × 108 toneladas métricas de carbono),
e o gás é o principal reagente no
Formação de ozônio troposférico induzida por radicais
NOx (ver Capítulo 22, Figura 22.37).
Terpenóides C10 , embora consistam em
duas unidades de isopreno são chamadas monoterpenos;
como os primeiros terpenóides isolados da terebintina na
década de 1850, eles foram considerados a unidade base
a partir da qual o subsequente
a nomenclatura é derivada. Os monoterpenos
são mais conhecidos como componentes das
essências voláteis das flores e dos elementos essenciais
óleos de ervas e especiarias, nos quais fazem
até 5% do peso seco da planta. Os monoterpenos são
isolados por destilação ou
extração e encontrar considerável industrial
uso em aromas e perfumes.
Os terpenóides que derivam de três
unidades de isopreno contêm 15 átomos de carbono e
são conhecidos como sesquiterpenos (ou seja, um e
meio terpenos). Como os monoterpenos,
muitos sesquiterpenos são encontrados em substâncias essenciais
óleos. Além disso, numerosos sesquiterpenóides
atuam como fitoalexinas, compostos antibióticos
produzida pelas plantas em resposta a alterações microbianas
desafio e como antialimentantes que desencorajam a
herbivoria oportunista. Apesar de
o hormônio vegetal ácido abscísico é estruturalmente um
sesquiterpeno, seu precursor C15 , a xantoxina, é
não sintetizado diretamente a partir de três isoprenos
unidades, mas é produzido por unidades assimétricas
clivagem de um carotenóide C40 (ver Capítulo 17).
Os diterpenos, que contêm 20 carbonos (quatro
unidades C5 ), incluem o fitol (a cadeia lateral hidrofóbica
da clorofila), o
hormônios giberelina, os ácidos resínicos de
espécies de coníferas e leguminosas, fitoalexinas,
e uma série de substâncias farmacologicamente importantes
metabólitos, incluindo taxol, um anticancerígeno
agente encontrado em concentrações muito baixas
(0,01% do peso seco) em casca de teixo e for-skolin,
um composto usado para tratar glaucoma.
Algumas giberelinas têm apenas 19 átomos de carbono
e são considerados norditerpenóides desde
eles perderam 1 carbono através de um metabolismo
reação de clivagem (ver Capítulo 17).
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Os triterpenos, que contêm 30 átomos de
carbono, são gerados pela união cabeça-a-cabeça
de duas cadeias C15 , cada uma delas
que constitui três unidades de isopreno unidas
cabeça com cauda. Esta grande classe de moléculas
inclui os brassinosteróides (ver Capítulo 17),
os componentes da membrana do fitoesterol (ver
Capítulo 1), certas fitoalexinas, vários
toxinas e impedimentos de alimentação, e componentes
de ceras superficiais, como oleanólicos
ácido de uva.
Os tetraterpenos mais prevalentes (40
carbonos, oito unidades de isopreno) são os pigmentos
acessórios carotenoides que desempenham funções
essenciais na fotossíntese (ver
Capítulo 12). Os politerpenos, aqueles que contêm
mais de oito unidades de isopreno, incluem os
transportadores de elétrons quinona prenilados
(plastoquinona e ubiquinona; ver
Capítulos 12 e 14), poliprenóis de cadeia longa
envolvido em reações de transferência de açúcar (por exemplo,
dolicol; ver Capítulos 1 e 4), e polímeros extremamente
longos, como a borracha (massa molecular média
superior a 106 Da),
frequentemente encontrado em látex.
Produtos naturais de biossintéticos mistos
origens que são parcialmente derivadas de terpenóides
são frequentemente chamadas de meroterpenos. Para
por exemplo, ambas as citocininas (ver Capítulo 17)
e numerosos compostos fenilpropanóides
contêm cadeias laterais isoprenóides C5 . Certos
alcalóides, incluindo os medicamentos anticancerígenos
vin-cristina e vinblastina, contêm terpenóides
fragmentos em suas estruturas (ver Fig. 24.34).
Além disso, algumas proteínas modificadas incluem
uma cadeia lateral terpenóide de 15 ou 20 carbonos.
que ancora a proteína em uma membrana (ver
Capítulo 1).
24.1.2 Uma variedade diversificada de terpenóides
compostos são sintetizados por vários
mecanismos de reação conservados.
Na virada do século XX, investigações estruturais de
muitos terpenóides levaram Otto
Wallach para formular a “regra do isopreno”,
que postulou que a maioria dos terpenóides poderia
ser construído hipoteticamente por repetições
juntando unidades de isopreno. Este princípio forneceu a
primeira estrutura conceitual para uma relação estrutural
comum entre os terpenóides.
produtos naturais (Caixa 24.1). A ideia de Wallach
foi refinado na década de 1930, quando Leopold
Ruzicka formulou o “isopreno biogenético
regra”, enfatizando considerações mecanicistas da
síntese de terpenóides em termos de
alongamentos eletrofílicos, ciclizações e
rearranjos. Esta hipótese ignora a
caráter preciso dos precursores biológicos
e assume apenas que eles são “isoprenóides”
na estrutura. Como modelo de trabalho para a
biossíntese de terpenóides, o isopreno biogenético
regra provou ser essencialmente correta.
Apesar da grande diversidade na forma e
função, os terpenóides são unificados em sua
origem biossintética comum. A biossíntese de todos os
terpenóides, desde simples, primários
metabólitos podem ser divididos em quatro
etapas: (a) síntese do IPP precursor fundamental; (b)
adições repetitivas de IPP a
formam uma série de homólogos de prenil difosfato,
que servem como precursores imediatos das diferentes
classes de terpenóides;
(c) elaboração desses prenildifosfatos alílicos por
terpenóides sintases específicas para
produzem esqueletos terpenóides; e (d) secundário
modificações enzimáticas nos esqueletos
(em grande parte reações redox) para dar origem ao
propriedades funcionais e grande diversidade química
desta família de produtos naturais.
24.2 Síntese do IPP
24.2.1 A biossíntese de terpenóides é
compartimentada, assim como a produção do
precursor terpenóide IPP.
Embora a biossíntese de terpenóides em plantas,
animais e microrganismos envolve classes semelhantes
de enzimas, diferenças importantes
existem entre esses processos. Em particular,
as plantas produzem uma variedade muito maior de
terpenóides do que os animais ou micróbios,
uma diferença refletida na organização complexa da
biossíntese de terpenóides vegetais no
níveis tecidual, celular, subcelular e genético. A
produção de grandes quantidades de produtos naturais
terpenóides, bem como a sua subsequente acumulação,
emissão ou secreção
está quase sempre associada à presença de pessoas
anatomicamente altamente especializadas.
estruturas. Os tricomas glandulares (Fig.
24.3A, B) e cavidades secretoras de folhas
(Fig. 24.3C) e as epidermes glandulares de
as pétalas das flores geram e armazenam ou emitem
óleos essenciais terpenóides que são importantes
porque estimulam a polinização por insetos.
Os dutos de resina e bolhas de espécies de coníferas
24.2 – Síntese do IPP 1253
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Os primeiros investigadores formularam regras para identificar e nomear

Caixa 24.1 estruturas isoprenóides.

No final do século XIX, os químicos lutaram
para definir as estruturas dos monoterpenos. Os
resultados mistos alcançados por
esses esforços são ilustrados pelas numerosas
estruturas propostas para a cânfora
(C10H16O; veja estruturas à esquerda da figura,
que incluem os nomes dos proponentes
e as datas propostas). Técnicas de purificação
cromatográfica e métodos espectroscópicos para
elucidação de estruturas
não estavam disponíveis para esses primeiros
químicos, que confiaram na preparação
de derivados cristalinos para avaliar a pureza
e em estudos de degradação química para
determinar estruturas. Estudo sistemático de
os monoterpenos lideraram a Alemanha
químico Otto Wallach para reconhecer que
muitos compostos terpenóides podem ser
construído juntando unidades de isopreno,
geralmente de forma repetitiva, como na proposta
correta de Bredt
estrutura para cânfora (ver figura). Esse
conceito, conhecido como regra do isopreno,
rendeu a Wallach o Prêmio Nobel de Química
istria em 1910.
Na década de 1930, confrontados com uma
gama desconcertante de substâncias terpenóides,
Leopold Ruzicka e seus contemporâneos
procurou desenvolver um princípio unificador
que poderia racionalizar a ocorrência natural de
todos os terpenóides conhecidos,
mesmo aqueles que não se enquadravam estritamente
na regra do isopreno de Wal-lach. O engenhoso de Ruzicka
solução para o problema foi focar
mecanismos de reação e ignoram o caráter
preciso do precursor biológico,
assumindo apenas que tinha um terpenóide
estrutura durante a reação. Ele levantou a
hipótese do envolvimento de reações eletrofílicas
que geraram intermediários carbocatiônicos, que
sofreram subsequentes
Adição de C5 , ciclização e, em alguns casos,
rearranjo esquelético antes da eliminação de um
próton ou captura por um núcleo
ophile para produzir o terpenóide observado
produtos. Esta proposta, que Ruzicka
chamada regra biogenética do isopreno, pode
ser afirmado simplesmente: um composto é “iso-
prenoide” se for derivado biologicamente de
um precursor “isoprenóide”, com ou sem
rearranjos. O conceito de Ruzicka
difere de Wallach em sua ênfase em
origem bioquímica em vez de estrutura.
A grande força da regra biogenética do isopreno
reside no uso de métodos mecanicistas.
considerações para classificar a maior parte
terpenóides conhecidos, incluindo estruturas
que não seguiu estritamente a regra do isopreno
de Wallach. Aplicação da biogenética
regra do isopreno para a origem de vários dos
os esqueletos monoterpênicos comuns são
ilustrados no painel direito da figura
(observe o esqueleto de Bornane do qual
a cânfora é derivada). Ruzicka recebeu o Prêmio
Nobel de Química em 1939.

+
Ó

(Meyer, 1870) (Hlasiwetz, 1870) +

+
Ó Ó

+
Esqueleto de pinano Cátion ÿ-Terpinil Cátion terpinen-4-il

(Bredt, 1893) (Tiemann, 1895)

+
Ó + +

(Bouvéault, 1897) (Perkin, 1898) Esqueleto Fenchane Esqueleto de Bornano Esqueleto de Thujane

(Fig. 24.3D) produzem e acumulam uma resina defensiva
que consiste em terebintina (olefinas monoterpênicas)
e colofónia (resina diterpenóide
ácidos). Ceras superficiais triterpenóides são formadas
e excretado da epiderme especializada,
e laticíferos produzem certos triterpenos e
politerpenos como a borracha. Estas estruturas
especializadas sequestram produtos naturais
longe de processos metabólicos sensíveis e
evitando assim a autotoxicidade. A maioria das estruturas
deste tipo não são fotossintéticos e devem
portanto, dependem de células adjacentes para fornecer

1254 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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o carbono e a energia necessários para impulsionar a
biossíntese de terpenóides.
Uma abordagem mais fundamental e talvez uni-
Versalmente, a característica da organização do
metabolismo terpenóide existe no subcelular
nível. Os sesquiterpenos (C15), triterpenos
(C30), e os politerpenos parecem ser produzidos
nas células citosólica e endoplasmática.
compartimentos do retículo (ER), enquanto o
isopreno, os monoterpenos (C10), diterpenos
(C20), tetraterpenos (C40) e certas quinonas
preniladas originam-se em grande parte, se não
exclusivamente, nos plastídios. A evidência indica
agora que as vias biossintéticas para
a formação do precursor fundamental
Os IPP diferem marcadamente nestes compartimentos,
com a via clássica do acetato/mevalonato sendo
ativa no citosol e no RE e
o fosfato de gliceraldeído/piruvato
via que opera nos plastídios. A regulação destas
vias duplas pode ser difícil
avaliar, dado que os plastídios podem fornecer
IPP para o citosol para uso na biossíntese,
e vice versa. As mitocôndrias, um terceiro
compartimento, podem gerar a ubiquinona
grupo prenil pelo acetato/mevalonato
caminho, embora pouco se saiba sobre o
capacidade dessas organelas para terpenóides
biossíntese.
24.2.2 Hidroximetilglutaril-CoA
redutase, uma enzima do
via acetato/mevalonato, é
altamente regulada.
A enzimologia básica da biossíntese de IPP por
caminho da via acetato/mevalonato é
amplamente aceito (Fig. 24.4). Este citosólico
A via IPP envolve a condensação em duas etapas
de três moléculas de acetil-CoA
catalisado por tiolase e hidroximetil-glutaril-CoA
sintase. O produto resultante, 3-hidroxi-3-
metilglutaril-CoA
(HMG-CoA), é posteriormente reduzido em

(A) (B)

St.
B
E
100 µ

(C) (D)

X
Sh

P
eu
S
eu
S
Sh

Figura 24.3
(A) Micrografia eletrônica de varredura da superfície foliar do tomilho. As estruturas redondas são tricomas glandulares peltados, nos
quais são sintetizados monoterpenos e sesquiterpenos. (B) Micrografia óptica de um tricoma glandular de hortelã, mostrado em corte
longitudinal. C, espaço subcuticular; S, células secretoras; St, talo; B,
célula basal; E, célula epidérmica. (C) Micrografia óptica de cavidade secretora em folha de limão, mostrada em corte transversal.
L, lúmen; Sh, células da bainha; P, célula do parênquima. (D) Micrografia óptica de um duto de resina em madeira de pinheiro Jeffrey,
mostrado em seção transversal. X, xilema secundário.

24.2 – Síntese do IPP 1255

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HMG-CoA redutase em duas reações acopladas que A HMG-CoA redutase é uma das mais
formam ácido mevalônico. Duas fosforilações sequenciais enzimas altamente reguladas em animais, sendo
dependentes de ATP de em grande parte responsável pelo controle da
ácido mevalônico e uma subsequente descarboxilação biossíntese do colesterol. Evidências acumuladas
assistida por fosforilação/eliminação indicam que a enzima vegetal, localizada na
rendimento IPP. membrana do RE, também é altamente
regulamentado. Em muitos casos, pequenas famílias
de genes, cada uma contendo múltiplos membros,
Ó
codificam esta redutase. Essas famílias de genes são
Acetil-CoA
S CoA expressos em padrões complexos, com genes individuais
CH3C
Ó exibindo genes constitutivos, teciduais ou
Acetil-CoA específico do desenvolvimento ou induzido por hormônio
CH3C S CoA expressão. HMG-CoA redutase específica
Tiolase
genes podem ser induzidos por ferimento ou infecção
CoASH
por patógeno. A atividade da HMG-CoA redutase pode
Ó Ó
estar sujeita a alterações pós-traducionais
Acetoacetil-
CH3C CH2C S CoA CoA regulação, por exemplo, por uma proteína quinase
Ó cascata que fosforila e, assim, inativa a enzima.
Acetil-CoA Modulação alostérica
HMG-CoA CH3C S CoA provavelmente também desempenha um papel
sintase regulador. Degradação proteolítica da HMG-CoA redutase
CoASH
A proteína e a taxa de renovação dos transcritos de
HO Ó
3-Hidroxi-3- mRNA correspondentes também podem influenciar a
metil- atividade enzimática. Os pesquisadores não
CH3C CH2 C S CoA
glutaril-CoA
(HMG-CoA) chegamos a um esquema unificado que explica
CH2COOH como os vários mecanismos que regulam
2 NADPH A HMG-CoA redutase facilita a produção de diferentes
famílias de terpenóides. Os controles bioquímicos
HMG-CoA
NADP+ 2 precisos que influenciam
redutase
CoASH atividade tem sido difícil de avaliar in vitro
HO
porque a enzima está associada ao
Ácido mevalônico Membrana RE. Um modelo proposto para racionalizar
CH3C CH2 CH2OH
(MVA)
a participação seletiva do HMG-CoA
CH2 COOH redutase na biossíntese de diferentes

ATP terpenóides derivados de mevalonato é mostrado

MVA quinase na Figura 24.5.
ADP
HO
24.2.3 Nos plastídios, o IPP é sintetizado a partir de
Ácido mevalônico
CH3C CH2 CH2OP 5-fosfato
piruvato e gliceraldeído 3-fosfato.
(MVAP)
CH2 COOH A rota localizada em plastídios para IPP envolve uma

ATP via diferente, demonstrada em verde

MVAP quinase algas e muitas eubactérias, bem como plantas.
ADP Nesta via, o piruvato reage com o pirofosfato de
HO tiamina (TPP) para produzir um fragmento de
Ácido mevalônico
dois carbonos, hidroxietil-TPP,
CH3C CH2 CH2OPP 5-difosfato
(MVAPP) que condensa com gliceraldeído 3-

CH2 COOH fosfato (ver Capítulo 12, Fig. 12.41, para

Figura 24.4
transferências C2 mediadas por TPP semelhantes catalisadas
O acetato/mevalonato ATP
MVAPP pela transcetolase). TPP é liberado para formar um
caminho para a formação
do IPP, o básico descarboxilase intermediário de cinco carbonos, 1-desoxi-D-xilulose 5-
ADP + P
eu
unidade de cinco carbonos da fosfato, que é reorganizado e reduzido para formar
+
CO2H2O
biossíntese de terpenóides. 2-C-metil-D-eritritol 4-
Síntese de cada IPP CH3 Isopentenil
CH2O PP difosfato fosfato e posteriormente transformado para produzir
unidade requer três CCH2
moléculas de acetil-CoA. CH2 (IPP) IPP (Fig. 24.6, via superior). O

1256 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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MVA HMG-CoA Fitoalexinas

Esteróis MVA HMG-CoA

pronto-socorro

Citoplasma

Glicosilação
site
Lúmen
Lúmen

Domínios transmembranares

N C
N-terminal Domínio catalítico
Vinculador Vinculador
seqüência

Figura 24.5
Modelo para a topologia de membrana da HMG-CoA redutase
(HMGR). A proteína inclui uma sequência N-terminal hidrofílica altamente variável
(azul), uma âncora de membrana conservada (laranja), uma
sequência ligante altamente variável (verde e roxo) e uma sequência altamente variável
domínio catalítico C-terminal conservado, exposto ao citosol (amarelo).
Isoformas de HMGR que estão associadas à síntese induzida por elicitor
Cada grupo de fitoalexinas sesquiterpenóides contém um local de glicosilação ligado
a N exposto ao lúmen do RE. Diferenças nas sequências N-terminais e na
extensão da glicosilação podem afetar o direcionamento do HMGR
a vários domínios do RE e a outras organelas do sistema endomembranar (ver
Capítulos 1 e 4). RE, retículo endoplasmático;
MVA, ácido mevalônico.

E
CH2OP CH2OP
HO TPP
CH3OH
Diretor de Operações–
C H C OH UTE E H C OH NADPH
C CH2
C Ó CH3 HO C H HO C H H2C C OP

H OH
CH3 CO2 CH2O P HO C UTE E Ó C OH
NADP+
Piruvato H+
TPP E H C OH
CH3 CH3

C 1-Desoxi-D-xilulose-5- 2-C-Metil-D-eritritol- 4-fosfato

H Ó fosfato

BRECHA

2 Acetil-CoA Ó S-CoA 5
C CH2OH 1
Ó S-CoA 3

C 4 Ó PP
CH2 CH2 2
IPP
COOH CH3 HO C CH3 HO C CH3
2 NADPH
CH3 5
C Ó CH2 CH2 3 1
C
4 O PP
CH3 Ó S-CoA COOH COOH 2
doisCoASH IPP
Piruvato Acetil-CoA HMG-CoA NADP+2 Mevalônico
+ ácido
CoASH

Figura 24.6
Os estudos de alimentação distinguem duas vias de biossíntese de isoprenóides.
Quando a glicose marcada isotopicamente em C-1 é transformada por enzimas
glicolíticas e piruvato desidrogenase, o rótulo aparece subsequentemente nos
grupos metil do piruvato e acetil-CoA.
e em C-3 de gliceraldeído 3-fosfato (GAP). IPP sintetizado
de piruvato marcado e GAP pela via localizada em plastídios
será rotulado em C-1 e C-5 (painel superior), enquanto IPP formado
do acetil-CoA marcado por meio da via citosólica do acetato/meval-onato será
marcado em C-2, C-4 e C-5 (painel inferior).

1257
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A descoberta desta nova via para a formação de IPP pode ser usado para determinar a rotulagem 13C
em plastídios sugere que essas organelas, que se padrão de cada unidade de isopreno em um terpenóide
presume terem se originado como endossimbiontes composto, permitindo aos pesquisadores inferir o
pró-carióticos, retiveram a padrão de rotulagem do IPP correspondente
máquinas bacterianas para a produção deste unidades (Fig. 24.6).
intermediário chave da biossíntese de terpenóides.
Os detalhes do gliceraldeído 3-
via fosfato/piruvato e as enzimas responsáveis ainda 24.3 Preniltransferase e terpeno
não foram totalmente reações sintase
definiram. No entanto, os produtos dos dois IPP
As vias de biossíntese podem ser facilmente As enzimas preniltransferases geram os ésteres
distinguidas em experimentos que utilizam difosfato al-lílico difosfato geranil
glicose [1-13C] como precursor de terpenóides. (GPP), difosfato de farnesil (FPP) e difosfato de ger-
biossíntese. Ressonância magnética nuclear anilgeranil (GGPP). Reações
espectroscopia (RMN) (ver Capítulo 2, Quadro 2.2) que esses compostos sofrem (muitas vezes ciclizações),
que são catalisadas por terpeno sintases, produzem
uma grande variedade de terpenóides
PP PP compostos. Tanto as preniltransferases quanto as
C5 CH2O CH2O
terpeno sintases utilizam reação eletrofílica
Isopentenil Dimetilalil Hemiterpenos mecanismos envolvendo intermediários
difosfato difosfato carbocatiônicos, uma característica da bioquímica
Isomerase IPP
dos terpenóides. As enzimas em ambos os grupos compartilham
P P
eu propriedades e contêm sequência conservada

CH2OPP
elementos, como um DDxxD rico em aspartato
C10
motivo envolvido na ligação do substrato, que
Geranila pode participar na iniciação do metal divalente
Monoterpenos
difosfato
ionizações dependentes de íons.
CH2OPP ( IPP)

PP eu

PP 24.3.1 A adição repetitiva de unidades C5 é

C15 CH2O
realizado por preniltransferases.
Farnesil
2 Sesquiterpenos
difosfato
PP IPP é utilizado em uma sequência de alongamento
CH2O (IPP)
reações para produzir uma série de prenil
PP eu
homólogos de difosfato, que servem como
C20 CH2O PP precursores imediatos das diferentes famílias de
terpenóides (Fig. 24.7). Isomerização de
2 Geranilgeranil Diterpenos IPP pela IPP isomerase produz o alílico
difosfato
isômero dimetilalil difosfato (DMAPP),
2 PP eu

C30

Esqualeno Triterpenos
2 PP eu

C40

Fitoeno Tetraterpenos

Figura 24.7
As principais subclasses de terpenóides são biossintetizadas a partir
da unidade básica de cinco carbonos, IPP, e do prenil inicial (alílico).
difosfato, dimetilalil difosfato, que é formado pela isomerização do IPP.
Em reações catalisadas por preniltransferases,
monoterpenos (C10), sesquiterpenos (C15) e diterpenos (C20) são
derivado dos intermediários correspondentes por adição sequencial
cabeça-cauda de unidades C5 . Os triterpenos (C30) são formados por dois
Unidades C15 (farnesil) unidas cabeça com cabeça e tetraterpenos (C40) são
formado a partir de duas unidades C20 (geranilgeranil) unidas cabeça com cabeça.

1258 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

Machine Translated by Google
que é considerado o primeiro difosfato de prenil. Porque
DMAPP e prenil relacionado
os difosfatos contêm uma ligação dupla alílica,
esses compostos podem ser ionizados para gerar
carbocátions estabilizados por ressonância. Uma vez
formado, um carbocátion intermediário de n carbonos
pode reagir com IPP para produzir um prenil
homólogo de difosfato contendo n + 5 carbonos.
Assim, o primer reativo DMAPP sofre condensação com
IPP para produzir o
C10 GPP intermediário. Repetição do ciclo de reação
pela adição de um ou dois
moléculas de IPP fornecem FPP (C15) ou
GGPP (C20), respectivamente. Cada homólogo de
prenil na série surge como um éster de difosfato alílico
que pode ionizar para formar um carbocátion
estabilizado por ressonância e condensar.
com IPP em mais uma rodada de alongamento
(Fig. 24.8).
As reações de alongamento eletrofílico
que produzem prenildifosfatos C10, C15 e C20 são
catalisados por enzimas conhecidas coletivamente como
preniltransferases. GPP, FPP e
Cada GGPP é formado por prenil-transferases
específicas nomeadas de acordo com seus produtos (por exemplo,
farnesil difosfato sintase). A nova ligação dupla al-lílica
introduzida no curso
da reação da preniltransferase é comumente na
geometria trans, embora isso não seja
sempre o caso: a transferase responsável
para biossíntese de borracha introduz cis-double
ligações, que são responsáveis pela elasticidade desse
polímero. As reações de prenilação são
não limitado a alongamentos envolvendo IPP; o
mesmo mecanismo carbocatiônico básico permite
a ligação de cadeias laterais de prenil aos átomos
de carbono, oxigênio, nitrogênio ou enxofre em um
M2+ + R
R Ó PP 1 R
Éster difosfato alílico ( n carbonos)
1 Um cátion metálico divalente promove
a ionização de um difosfato alílico
substrato, produzindo uma carga deslocalizada
cáção que provavelmente permanece emparelhada com
o ânion pirofosfato.
Figura 24.8
A reação da preniltransferase.
ampla gama de compostos não terpenóides, incluindo
proteínas.
A prenil-transferase mais extensivamente
estudada farnesil difosfato sintase
desempenha um papel importante na biossíntese do
colesterol em humanos. Difosfato de farnesila
sintases de micróbios, plantas e animais exibem alta
conservação de sequência. O
primeira enzima da via terpenóide a ser
estruturalmente definido é aviário recombinante
farnesil difosfato sintase, o cristal
cuja estrutura foi determinada.
24.3.2 A enzima limoneno sintase é um
modelo para ação da monoterpeno sintase.
As famílias de enzimas responsáveis pela
formação de terpenóides de GPP, FPP e
GGPP são conhecidos como monoterpeno, sesquiterpeno
e diterpeno sintases, respectivamente.
Essas sintases usam o correspondente
difosfatos de prenil como substratos para formar
a enorme diversidade de esqueletos de carbono
característica dos terpenóides. A maioria dos terpenóides
são cíclicos e muitos contêm vários anéis
sistemas cujas estruturas básicas são
determinado pelas sintases altamente específicas.
Sintases terpenóides que produzem cíclicos
produtos também são chamados de “ciclases”,
embora exemplos de sintases produtoras
produtos acíclicos também são conhecidos.
Uma gama diversificada de monoterpenos
sintases foi isolada de espécies de angiospermas
produtoras de óleo essencial e de gimnospermas
produtoras de resina. Essas enzimas
usar um mecanismo comum no qual a ionização
IPP
+
O PP OPP O PP
H H
H+
R
P P
2 3
eu
PP eu
Éster difosfato alílico (n + 5 carbonos)
2 O cátion é adicionado ao IPP, gerando 3 Desprotonação da enzima ligada
um carbocátion terciário que corresponde intermediário produz um alílico (prenil)
para o próximo isoprenólogo C5 . difosfato cinco carbonos a mais que
o substrato inicial.
24.3 – Reações de Preniltransferase e Terpeno Sintase 1259
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Ó P P do GPP leva inicialmente ao alílico terciário
isômero linalil difosfato (LPP; Fig. 24.9).
Esta etapa de isomerização é necessária porque
O GPP não pode ciclizar diretamente, dada a
presença da ligação transdupla. A ionização do
intermediário LPP ligado à enzima promove a ciclização
Difosfato de geranila
em um anel de seis membros
M2+
carbocátion (o cátion ÿ-terpinil), que
P P
eu
pode sofrer ciclizações eletrofílicas adicionais,
+ mudanças de hidreto ou outros rearranjos antes que
a reação seja encerrada por
desprotonação do carbocátion ou captura
por um nucleófilo (por exemplo, água). Variações sobre
este esquema mecanicista simples, envolvendo
reações subsequentes do carbocátion ÿ-terpinil são
Ó PP
responsáveis pela formação enzimática da maioria dos
esqueletos de monoterpênicos (ver
Quadro 24.1).
A reação mais simples da monoterpeno sintase é
catalisada pela limoneno sintase, uma
(3S) -Linalil difosfato modelo útil para todas as ciclizações terpenóides
(Rotâmero transóide) (Fig. 24.9). O mecanismo eletrofílico de
ação usada pela limoneno sintase pode ser
O PP visto como um equivalente intramolecular de
a reação da preniltransferase (ver Fig. 24.8).
Sintases que produzem produtos de olefinas acíclicas
(por exemplo, mirceno) e produtos bicíclicos (ÿ- e ÿ-
pineno) do GPP também são conhecidas, como
são enzimas que transformam GPP em derivados
(3S) -Linalil difosfato
oxigenados como 1,8-cineol e
(Rotâmero cisóide)
difosfato de bornila (Fig. 24.10), o precursor da cânfora
M2+
(ver Quadro 24.1).
Uma característica interessante do monoterápico
P P
peno sintases é a capacidade dessas enzimas de
eu
+ produzir mais de um produto;
por exemplo, pineno sintase de vários
fontes vegetais produzem ÿ- e ÿ-pineno.
Os pinenos estão entre os mais comuns
monoterpenos produzidos pelas plantas e são
principais componentes da terebintina do
Figura 24.9
(–)-limoneno sintase catalisa o mais simples de todos
P P
eu
ciclizações terpenóides e serve de modelo para esta
+
tipo de reação. Ionização de GPP, assistida por divalente
Cátion ÿ-Terpinil
íons metálicos, fornece o carbocátion deslocalizado -
par de ânions difosfato, que entra em colapso para formar o
PP eu
linalil intermediário alílico terciário ligado a enzima
difosfato. Esta etapa de isomerização necessária, seguida
de rotação em torno da ligação simples C-2–C-3,
supera o impedimento estereoquímico original para
ciclização direta do precursor geranil. Uma ionização
assistida subsequente do linalil difosfato
éster promove uma anti-endociclização ao cátion ÿ-ter-pinil,
que sofre desprotonação para formar
limoneno, um composto agora considerado um importante
(–)-Limoneno
preventivo do câncer em humanos.
1260 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
pinheiros, abetos e abetos. Os compostos são
tóxico para besouros e seus agentes patogênicos
simbiontes fúngicos, que causam sérios danos às
espécies de coníferas em todo o mundo. Muitas coníferas
respondem à infestação por besouros
regulando positivamente a síntese de monoterpenos,
processo análogo à produção de fitoalexinas
antimicrobianas, quando sob
ataque de patógenos (Fig. 24.11). Outros monoterpenos
têm funções bastante diferentes. Por isso,
o linalol (ver Fig. 24.10) e o 1,8-cineol emitidos pelas
flores servem como atrativos para polinizadores,
incluindo abelhas, mariposas e morcegos.
O 1,8-cineol e a cânfora atuam como impedimentos de
alimentação foliar para grandes herbívoros, como
lebres e veados e também pode fornecer uma
vantagem competitiva para diversas espécies de
angioespermatozoides como agentes alelopáticos
que inibem a germinação das sementes de outras espécies.
espécies.
Exceções ao padrão geral de
união cabeça-cauda de unidades de isopreno
observadas no limoneno, nos pinenos e na maioria dos outros
os monoterpenos derivados do GPP são os
monoterpenos “irregulares”. Um exemplo de
este tipo é a família de ésteres monoterpênicos
inseticidas chamados piretrinas, encontrados em
Espécies Crisântemo e Tanacetum .
Esses monoterpenóides, que apresentam uma
junção cabeça-meio de unidades C5 , têm
ganhou ampla utilização como inseticidas comerciais
devido à sua toxicidade insignificante para os mamíferos
e à sua persistência limitada no ambiente (ver Fig.
24.10).
24.3.3 Sesquiterpênicos sintases geram
diversos compostos que atuam na
defesa das plantas.
Os mecanismos eletrofílicos para a formação dos
sesquiterpenos C15 do FPP
assemelham-se muito aos usados pelo monoterpeno
sintases, embora o aumento da flexibilidade
da cadeia farnesil de 15 carbonos elimina
a necessidade da isomerização preliminar
etapa exceto na formação do tipo ciclohexanóide
compostos. A unidade C5 adicional e a ligação dupla do
FPP também permitem a formação de um
maior número de estruturas esqueléticas do que na
série dos monoterpenos. O mais conhecido
A sesquiterpeno sintase de origem vegetal é a
epiaristoloqueno sintase do tabaco, a
cuja estrutura cristalina foi determinada (Fig. 24.12).
Esta enzima cicliza FPP
Machine Translated by Google

e catalisa uma migração de metila para produzir

o precursor de olefina da fitoalexina capsidiol,
que é desencadeado pelo ataque de patógenos.
Vetispiradieno sintase de batata
fornece o precursor de olefina da fitoalexina
lubimina nesta espécie, enquanto a ÿ-cadineno
Mirceno ÿ-pineno
sintase do algodão produz o
OH precursor de olefina da importante defesa
composto gossipol, este último sendo atualmente
estudado como um possível contraceptivo masculino
(Fig. 24.13). Algumas sesquiterpeno sintases
envolvido na produção de resina de coníferas
são capazes de produzir individualmente mais
Linalol Limoneno de 25 olefinas diferentes.

24.3.4 Diterpeno sintases catalisam dois

tipos distintos de reações de ciclização.

Dois tipos fundamentalmente diferentes de reações

ÿ-pineno 1,8-Cineol
de ciclização enzimática ocorrem no
COOR transformação de GGPP em diterpenos (Fig.
O PP
24.14). A primeira se assemelha às reações
catalisadas pelo monoterpeno e sesquiterpeno
sintases, nas quais a ciclização envolve
ionização do éster difosfato e ataque do
Difosfato de Bornil Piretrina I
carbocátion resultante em uma ligação interna ou
Figura 24.10 dupla do substrato geranilgeranil. Um exemplo
Estruturas de monoterpenos, incluindo inseticidas deste tipo é casbene
compostos (ÿ- e ÿ-pineno, piretrina), polinizador sintase, que é responsável pela produção da
atrativos (linalool e 1,8-cineol) e agentes anti-bivorismo
fitoalexina casbene na mamona
(1,8-cineol).
feijão. Taxadieno sintase de espécies de teixo
usa um mecanismo mecanicamente semelhante, mas mais
complexo, ciclização para produzir o tricíclico
precursor olefínico do taxol.
A abietadieno sintase do abeto exemplifica o
segundo tipo de ciclização, em
qual protonação do duplo terminal
ligação para gerar um íon carbono inicia
a primeira ciclização para um intermediário bicíclico
(difosfato de labdadienil, também conhecido como
difosfato de co-palil). A ionização do éster difosfato
promove a segunda ciclização
etapa para fornecer o produto olefina tricíclica, abi-
etadieno; uma única enzima catalisa ambos

Figura 24.11
Ataque em massa de besouros do pinheiro da montanha em um lodgepole
tronco de pinheiro (Pinus contorta) . Cada mancha branca no
tronco representa um ponto de entrada do besouro no qual a resina
foi secretado. Esta árvore sobreviveu ao ataque
porque a produção de terebintina foi suficiente para matar
todos os besouros, que foram “lançados
fora” pela saída de resina. Na evaporação da terebintina
e exposição ao ar, os ácidos resínicos diterpenóides
formar um tampão sólido que sela a ferida.

24.3 – Reações de Preniltransferase e Terpeno Sintase 1261

Machine Translated by Google

etapas de ciclização. A oxidação de um grupo metil 24.3.5 A síntese de triterpenos

produz ácido abiético (ver Fig. 24.1), um dos ácidos procede do esqualeno e a síntese
resinosos diterpenóides mais comuns das coníferas e de tetraterpenos do fitoeno.
importante para o selamento de feridas nessas espécies.
A fossilização desta resina produz âmbar. Antes que a ciclização possa ocorrer na série dos
triterpenos (C30) , duas moléculas de FPP (C15) são
primeiro unidas em uma condensação cabeça-a-cabeça
para produzir esqualeno (ver Fig. 24.7). O catalisador,
esqualeno sintase, é uma preniltransferase que catalisa
uma série complexa de rearranjos catiônicos para realizar
Terminal C
a tarefa quimicamente difícil de unir os carbonos C-1 de
(548)
dois resíduos farnesil. O esqualeno é geralmente oxidado
2
3
1 para formar o 2,3-epóxido, óxidosqualeno, e então
ciclizado em uma reação iniciada por protonação para
4
8 produzir, por exemplo,
7 6
5
36 534
A
K
J. 521
D
EU

Laço J/K OH
C H1
W273
G2 PSF
R266 H2
E
HO

R264 H3 ÿ-1
Capsidiol
255
D1 F
Mg2+
G1
D2

Terminal N do circuito A/C (17)

Figura 24.12 epi-Aristolocheno

Vista esquemática da epi-aristoloqueno sintase complexada
com o análogo do substrato farnesil hidroxifosfonato (FHP). epi-Aristolocheno
Os bastões azuis representam hélices ÿ no domínio N-terminal; sintase
bastões vermelhos representam hélices ÿ no domínio C-terminal.
As regiões de loop mostradas em roxo estão desordenadas
na enzima nativa. Três íons Mg2+ e argininas 264 e 266 estão
envolvidos nas etapas iniciais da reação e são marcados perto
da entrada do sítio ativo. O triptofano 273, que serve como ÿ-Cadineno Vetispiradieno
base geral na etapa final de desprotonação, é mostrado dentro sintase O PP sintase
PFP
da bolsa hidrofóbica do sítio ativo. O análogo do substrato FHP
é mostrado na representação de bola e bastão, destacado
com ligações carbono-carbono amarelas. A nomenclatura das
hélices no domínio C-terminal corresponde à convenção
usada para FPP sintase.

ÿ-Cadineno Vetispiradieno

CHO AH AH, CHO

CHO
HO OH

HO
HO OH
Figura 24.13
Estruturas de sesquiterpenos derivados
biossinteticamente de FPP. Os produtos Gossipol Lubimina
finais funcionam na defesa das plantas. (Dímero de sesquiterpeno)

1262 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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O PP
Difosfato de
geranilgeranil
Abietadieno
sintase
Ó PP
Abietadieno
sintase
Labdadienila
(copalil) difosfato
Figura 24.14
Ciclização do GGPP para formar os diterpenos casbeno, taxadieno e abietadieno. A ciclização pode
prossegue por um de dois mecanismos distintos, apenas um dos quais produz o intermediário labdadienil
(copalil) difosfato.
o esterol cicloartenol comum (Fig. 24.15),
um precursor de muitos outros fitoesteróis e
brassinosteróides (ver Capítulo 17). Vários modos
alternativos de ciclização na série dos triterpenos
também são conhecidos, como aquele
levando ao composto pentacíclico ÿ-amirina,
o precursor do ácido oleanólico
encontrado na cera superficial de diversas frutas
(Fig. 24.15). Evidências preliminares sugerem
que a biossíntese de sesquiterpeno e a
biossíntese de triterpeno (ambas utilizam FPP
citosólico como precursor) são reciprocamente
regulado durante as respostas de defesa
induzidas, de modo que a produção de compostos
defensivos C15 seja aumentada e a síntese de C30
seja reprimida.
Os tetraterpenos (C40) são produzidos por
juntar duas moléculas de GGPP frente a frente
para produzir fitoeno, de maneira análoga à formação
de esqualeno
(ver Fig. 24.7). A reação é catalisada por
fitoeno sintase, que desenvolve um mecanismo
muito semelhante ao da síntese de esqualeno
Casbene
sintase
Taxadieno
sintase Casbene
Taxadieno
Abietadieno
isso. Uma série de etapas de dessaturação precede
ciclização no tetraterpeno (carotenóide)
série, geralmente envolvendo a formação de
anéis de seis membros (ionona) nos terminais da
cadeia para produzir, por exemplo, ÿ-caroteno a partir de
licopeno (ver Capítulo 12, Fig. 12.7).
24.4 Modificação de esqueletos terpenóides
Modificações subsequentes do pai básico
esqueletos produzidos pelas sintases terpenóides
são responsáveis por gerar os
uma miríade de terpenóides diferentes produzidos por
plantas. Essas transformações secundárias
mais comumente envolvem reações de oxidação,
redução, isomerização e conjugação, que
conferem propriedades funcionais a
as moléculas terpenóides. Vários oxigenados
derivados de terpenóides parentais já foram
descritos neste capítulo, incluindo capsidiol,
lubimina, gossipol, ácido abiético,
e ácido oleanólico.
24.4 – Modificação de Esqueletos Terpenóides 1263
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Ó
Oxidosqualeno
Figura 24.15
Estruturas dos triterpenos.
Esta classe de produtos
derivados do esqualeno
inclui brassinosteróides
reguladores de planta
cera de crescimento e superfície
componentes.
1264
HO
OH
HO
HO HO
Cicloartenol Ó Brassinolida
COOH
HO HO
ÿ-amirina Ácido oleanólico
Muitas das hidroxilações ou epoxidações redutase para produzir (+)-cis-isopulegona. Um
envolvidas na introdução de átomos de oxigênio a próxima isomerase move o dobro restante
nos esqueletos terpenóides são realizados liga-se em conjugação com a carbonila
por oxidas-es de função mista do citocromo P450. grupo, produzindo (+)-pulegona. Uma redutase
Como essas reações não são exclusivas de estereosseletiva regiosespecífica, dependente
biossíntese de terpenóides, esta seção não irá de NADPH, converte (-)-pulegona em (+)-
concentrar-se em tipos específicos de enzimas, mas sim em isomentona ou na espécie predominante,
o papel geral das transformações secundárias (–)-mentona. Redutases semelhantes produzem
como fonte de diversidade na estrutura e função os isômeros de mentol dessas cetonas.
dos terpenóides. (–)-Mentol predomina fortemente entre os
isômeros de mentol (constituindo tanto quanto
40% do óleo essencial) e é o principal responsável
24.4.1 A conversão de (–)-limoneno em pelo sabor característico e sensação refrescante da
(–)-mentol em hortelã-pimenta e carvona em hortelã-pimenta. Os isômeros de mentol são
hortelã ilustra a bioquímica de freqüentemente encontrados
modificação terpenóide. como ésteres de acetato, formados pela ação de um
Acetiltransferase dependente de acetil CoA. O
O principal e característico óleo essencial o teor de mentol e acetato de mentila nas glândulas
componentes da hortelã-pimenta (Mentha piperita) sebáceas de pep-permint aumenta com a maturidade
e hortelã (M. spicata) são produzidos por das folhas. Fatores ambientais influenciam muito
transformações enzimáticas secundárias de (–)- composição do óleo. Estresse hídrico e calor
limoneno (Fig. 24.16). Na hortelã-pimenta, um condições de crescimento noturno promovem o
citocromo microssomal P450 limoneno 3- acúmulo da via mais oxidada
hidroxilase introduz um átomo de oxigênio em intermediários como (+)-pulegona.
uma posição alílica para produzir (–)-trans- O caminho da hortelã é muito
isopiperitenol. Um solúvel dependente de NADP+ mais curta. Neste caso, um citocromo P450
a desidrogenase oxida o álcool em uma cetona, (-)- limoneno 6-hidroxilase introduz especificamente
isopiperitenona, ativando assim oxigênio na posição alílica alternativa para produzir
a ligação dupla adjacente para redução por um (–)-trans-carveol, que é oxidado em (–)-carvona
solúvel, dependente de NADPH, regioespecífico pelo solúvel
Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
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Ó PP
1

6 2

5 3

4
Ó
OH

Difosfato (–)-Limoneno (–)-trans- (–)-Isopiperitenona

de geranila Isopiperitenol

HO

(–)-trans-Carveol (+)-cis-Isopulegona

(–)-Carvona (+)-Pulegona

Ó Ó

(–)-Mentona (+)-isomentona

Figura 24.16
Síntese de óleos essenciais
em hortelã-pimenta e
hortelã. Na hortelã-pimenta, o (–)-
limoneno é convertido em (–)-
isopiperitenona, que é OH
OOCCH3 OH OH OH
modificada para formar (–)-mentol
e compostos relacionados. Na
hortelã, o (–)-limoneno é convertido
em (–)-carvona por uma via de
(–)-Acetato de (-)-Mentol (+)-Neomentol (+)-Isomentol (+)-Neoisomentol
duas etapas. mentila

1265
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desidrogenase dependente de NADP+ . Embora a
maior parte da maquinaria enzimática
presente nas glândulas sebáceas da hortelã-pimenta
também está presente na hortelã, a especificidade destes
enzimas é tal que (-)-carvona é uma substância muito
substrato pobre. Consequentemente, carvone, o
componente característico do sabor de hortelã,
acumula-se como o principal componente do óleo essencial
(cerca de 70%). Sequências de reações semelhantes
iniciadas por hidroxilações alílicas
e o subsequente metabolismo redox e conjugações são
muito comuns nas classes de monoterpeno, sesquiterpeno
e diterpeno.
24.4.2 Alguns esqueletos terpenóides são
amplamente decorado.
Reações semelhantes às responsáveis pela produção
de óleo essencial nas mentas geram
uma miríade de compostos terpenóides de origem biológica
ou interesse farmacêutico. Tais reações
converter precursores de olefinas sesquiterpênicas em
fitoalexinas (ver Fig. 24.13), alelopáticas
agentes e atrativos de polinizadores. Adicional
sesquiterpenos gerados pela modificação
precursores de olefinas incluem juvabiona (Fig.
24.17), um composto de espécies de abetos que exibe
atividade hormonal juvenil de insetos;
sirenina, um atrativo de esperma do molde de água
alomicos; e artemisinina, um potente medicamento
antimalárico extraído do absinto anual
(Artemisia annua, também conhecida como Qinghaosu,
uma planta usada na medicina tradicional chinesa
desde cerca de 200 a.C.). Uma enzima relacionada
sequência de reação converte o diter-peno olefina taxadieno
original no medicamento anticancerígeno
taxol em espécies de teixo, nas quais o núcleo terpenóide
básico é extensivamente modificado por um
padrão complexo de hidroxilações e acilações. Ésteres de
forbol (outro altamente
diterpeno oxigenado) produzido por espécies
das Euphorbiaceae são irritantes poderosos
e cocarcinógenos. Após a introdução de um
grupo hidroxila, a oxidação subsequente pode
gerar uma função carboxila como aquela
encontrado no ácido abiético (ver Fig. 24.1) e
ácido oleanólico e também fornece os elementos
estruturais para a formação do anel lactona.
Sesquiterpenos contendo tais anéis de lactona,
por exemplo, costunolida, são produzidos e acumulados nos
pêlos glandulares nas superfícies das folhas dos membros
das Asteraceae, onde
alguns desses compostos servem como alimentação
repelentes para insetos herbívoros e mamíferos
1266 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
mals. As lactonas monoterpênicas incluem a nepeta-lactona
(o princípio ativo da erva-dos-gatos também
como um feromônio de pulgão), um membro da família
iridoide dos monoterpenos, que são
formado por uma reação de ciclização bastante diferente
daquela de outros monoterpenos (Fig. 24.17).
Os limonóides são uma família de compostos
antiherbívoros nortriterpênicos oxigenados.
Tal como as lactonas sesquiterpênicas, essas substâncias
têm um sabor muito amargo para os humanos e provavelmente
também para outros mamíferos. Uma poderosa
composto antialimentante de insetos é azadiractina
A, um limonóide altamente modificado do nim
árvore (Azadirachta indica). Outros oxigenados
produtos naturais triterpenóides com características incomuns
propriedades biológicas incluem as fitoecdy-sonas, uma
família de esteróides vegetais que atuam como
hormônios e estimulam a muda dos insetos; o
saponinas, assim chamadas devido às suas propriedades
detergentes semelhantes às do sabão; e os cardenolídeos,
que, como as saponinas, são glicosídeos, pois possuem
um ou mais ligados
resíduos de açúcar. Ingestão de ÿ-ecdisona por
insetos interrompe o ciclo de muda, geralmente
com consequências fatais. As saponinas e
cardenolídeos são tóxicos para muitos vertebrados
herbívoros; esta família de compostos inclui venenos
de peixe e caracóis bem conhecidos
venenos importantes no controle de
esquistossomose. Muitos destes produtos são
também cardioativo e anticolesterolêmico
agentes de importância farmacológica. Digitoxina, a glicona
(forma glicosilada) de
A digitoxigenina (Fig. 24.17) extraída da dedaleira (Digitalis),
é amplamente utilizada em cuidados
Doses prescritas para tratamento de congestiva
doença cardíaca.
A ampla gama de toxinas e dissuasores de insetos e
animais superiores entre os triterpenos modificados deixa
poucas dúvidas quanto à sua
papel na defesa das plantas. Curiosamente, alguns herbívoros
desenvolveram meios para contornar os efeitos tóxicos
destes terpenóides.
e adaptá-los aos seus próprios propósitos de defesa. O
exemplo clássico desse fenômeno é a borboleta
monarca, especialista em alimentação de serralha (Asclepias)
que
contêm cardenolídeos que são tóxicos para a maioria
herbívoros e estão até associados ao envenenamento
de gado. As lagartas monarca, entretanto, se alimentam
de serralha e acumulam
cardenolídeos sem efeitos nocivos aparentes. Como
Como resultado, tanto as lagartas quanto as borboletas
adultas contêm cardenolídeos suficientes para serem
tóxico para seus próprios predadores, como pássaros.
Machine Translated by Google

Ó
Ó
Ó
OH
Ó
COOCH3 Ó

HO
Ó

Juvabione Sirenina Artemisinina

(análogo do (atraente de esperma em (medicamento antimalárico)
hormônio juvenil de inseto) moldes de água)

OH
OOCCH3 Ó OH
OH
NH
Ó
Ó
HO

Ó
Ó

OH OH H
OOCCH3 Ó Ó
Ó HO
Ó
OH

Taxol Ó Forbol Costunolida

(medicamento anticâncer) (irritante e cocarcinógeno) (repelente de insetos,
antialimentante para mamíferos)

OH

Ó COOCH3 HO Ó
OH OH
Ó
C Ó
Ó
Ó

HO
Ó
OH OH
H3CCOO
H3COOC
Ó Ó HO

Ó
Nepetalactona Azadiractina A ÿ-Ecdisona
(princípio ativo da erva-dos-gatos) (antialimentante para insetos) (interrompe o ciclo de muda dos insetos)

Ó
Ó

Ó Ó

Figura 24.17
OH
Terpenóides formados por
transformações secundárias HO
de compostos cíclicos HO H
originais. O destaque amarelo
delineia a porção terpenóide Hecogenina, Digitoxigenina, a
da molécula taxol. a aglicona de uma saponina (um aglicona da digitoxina, um cardenolídeo (tratamento
detergente) de doenças cardíacas congestivas)

1267
Machine Translated by Google
24.5 Rumo à produção de
terpenóides transgênicos
Com sucesso recente na clonagem de genes
que codificam enzimas de síntese de terpenóides,
a manipulação transgênica do metabolismo
terpenóide das plantas pode apresentar uma solução adequada Claramente, direcionar uma terpenóide sintase para o
caminho para atingir uma série de objetivos. Várias
espécies de culturas agrícolas importantes
foram criados seletivamente para produzir quantidades
relativamente baixas de terpenóides desagradáveis
compostos de defesa; no processo, esses
cultivares perderam não apenas capacidades de defesa,
mas também, em alguns casos, atributos de qualidade
como sabor e cor. A reintrodução seletiva da química
de defesa baseada em terpenóides é certamente
concebível, assim como o
engenharia de caminhos em frutas e vegetais para conferir
propriedades de sabor desejáveis.
Os perfis aromáticos de plantas ornamentais
espécies podem ser modificadas por abordagens
semelhantes. Da mesma forma, a expressão do transgene
pode acelerar a taxa de biossíntese lenta
etapas e, assim, aumentar os rendimentos de óleos
essenciais usados em sabores e perfumes,
fitofármacos (por exemplo, artemisinina e taxol),
inseticidas (por exemplo, piretrinas e
azadiractina) e uma ampla gama de produtos industriais
intermediários que são economicamente inacessíveis
pela síntese química tradicional.
A engenharia genética de defesas de insetos
baseadas em terpenóides é particularmente atraente,
dada a variedade de monoterpenos disponíveis,
sesquiterpeno, diterpeno e triterpeno
compostos que são tóxicos para insetos não
adaptado a eles. Atrair predadores e
parasitóides do inseto alvo ou modificadores
atrativos de hospedeiros, estimuladores de oviposição e
precursores de feromônios oferecem estratégias ainda
mais sofisticadas para controle de pragas. Para uma
manipulação transgênica eficaz de tais vias biossintéticas
terpenóides, promotores para
específico do tecido, controlado pelo desenvolvimento,
e expressão indutível são necessárias, assim como
promotores para direcionar a produção para estruturas
secretoras de plantas de óleo essencial e
coníferas. Estes últimos são os mais prováveis
espécies para manipulação inicial porque eles
já estão adaptados para o acúmulo de terpenóides, e o
antecedente e o subsequente
etapas metabólicas são amplamente conhecidas.
A engenharia de vias biossintéticas de
terpenóides em espécies de plantas que não
normalmente não acumula esses recursos naturais
produtos apresenta uma oportunidade maior, mas
1268 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
um desafio ainda maior, dado que pouco
contexto metabólico existe nesses casos. Em
tais espécies, questões de sítios subcelulares de
síntese, requisitos para suficiência de
fluxo precursor e o destino do desejado
produto pode apresentar dificuldades adicionais.
compartimento celular contendo o
precursor C10, C15, C20 ou C30 apropriado será
uma consideração importante. Fluxo suficiente de
O IPP no local de produção para conduzir o caminho
também será essencial. Porque as restrições no
fluxo do precursor acabarão por
limitar a eficácia dos transgenes para etapas subsequentes
da via, informações sobre
o fluxo controla a biossíntese de IPP em ambos
citosol e plastídio, e sobre as interações desses
controles, é extremamente necessária.
Muito poucos exemplos publicados de engenharia
genética do metabolismo terpenóide
estão atualmente disponíveis, embora dois notáveis
sucessos foram alcançados na área de
vitaminas terpenóides. A proporção de benéfico
Isômeros de tocoferol (vitamina E) em sementes oleaginosas
foi alterada por este meio, e uma concentração
aumentada de ÿ-caroteno (um precursor da vitamina A)
tanto nos grãos de arroz quanto
a colza foi obtida através da manipulação
a via dos carotenóides. Em outro exemplo preventivo,
porém, a superexpressão em um
tomate transgênico da enzima que desvia
GGPP para carotenóides resultou em um anão
fenótipo, uma consequência não intencional de
esgotando o precursor da giberelina
hormônios vegetais.
24,6 Alcalóides
24.6.1 Alcalóides têm uma história de 3.000 anos
de uso humano.
Durante grande parte da história humana, extratos de plantas
têm sido usados como ingredientes em poções
e venenos. No Mediterrâneo Oriental,
uso do látex da papoula do ópio (Papaver
somniferum; Fig. 24.18) pode ser rastreada até
pelo menos entre 1400 e 1200 a.C. A Sarpagandha
raiz (Rauwolfia serpentina) tem sido usada em
Índia desde aproximadamente 1000 AC Antiga
as pessoas usavam extratos de plantas medicinais como
purgativos, antitússicos, sedativos e tratamentos para uma
ampla gama de doenças, incluindo picada de cobra,
febre e insanidade. Como o uso
de plantas medicinais espalhadas para o oeste
Machine Translated by Google

Na Arábia e na Europa, novas infusões e

decocções desempenharam um papel importante
em eventos famosos. Durante sua execução
(A) (B) em 399 aC, o filósofo Sócrates bebeu um
extrato de cicuta contendo conina (Conium
maculatum; Fig. 24.19). No século passado a.C., a rainha
Cleópatra usou extratos de meimendro (Hyoscya-
mus), que contém atropina (Fig. 24.20), para
dilatar suas pupilas e parecer mais atraente
aos seus rivais políticos masculinos.
Ao longo dos séculos, o rei de todos os medicamentos
inals tem sido o ópio, que foi amplamente
consumido na forma de Theriak, uma mistura
que consiste principalmente de ópio, cobra seca
carne e vinho (Caixa 24.2). Análise do
componentes individuais do ópio levaram à
identificação de morfina (Fig. 24.21A),
nomeado em homenagem a Morfeu, o deus dos sonhos em

Figura 24.18 Mitologia grega. O isolamento da morfina

(A) Cápsula em maturação da papoula do ópio Pa-paver
somniferum. Quando a cápsula é enrolada, um látex
branco e leitoso é exsudado. Látex de papoula
contém morfina e alcalóides relacionados, como
como codeína. Quando o látex exsudado é permitido
para secar, uma substância dura e marrom chamada ópio
é formado. (B) Estatueta de Gazi de uma deusa
do sono coroado com cápsulas de ópio
papoula (1250–1200 aC).
em 1806 pelo farmacêutico alemão Friedrich
Sertürner deu origem ao estudo dos alcalóides.
O termo alcalóide, cunhado em 1819 em
Halle, Alemanha, por outro farmacêutico, Carl
Meissner, tem origem no nome árabe
al-qali, a planta de onde surgiu o refrigerante
isolado. Alcalóides foram originalmente definidos
como compostos básicos de origem vegetal
contendo nitrogênio, farmacologicamente ativos.

(B)

H
H
N
Conium maculatum

Coniína

Figura 24.19
(A). O alcalóide piperidínico coniina, o primeiro alcalóide a ser sintetizado, é usando um extrato de cicuta venenosa contendo coniína. Esta representação do
extremamente tóxico, causando paralisia das terminações nervosas motoras. evento, “A Morte de Sócrates”, foi pintada por Jacques-Louis David em 1787.
(B) Em 399 aC, o filósofo Sócrates foi executado por consumo

24.6–Alcalóides 1269
Machine Translated by Google

sis de novo ocorre em cada organismo. Muitos

CH3 dos alcalóides que foram descobertos
N não são farmacologicamente ativos em mamíferos
e alguns são neutros em vez de básicos
de caráter, apesar da presença de um átomo de
CH2OH nitrogênio na molécula.
Plantas contendo alcalóides foram
OOCCH
a “matéria médica” original da humanidade. Muitos
ainda são usados hoje como medicamentos prescritos
Figura 24.20 (Tabela 24.1). Um dos alcalóides de prescrição mais
Estrutura do alcalóide conhecidos é a codeína antitússica e analgésica da
tropano anticolinérgico atropina
papoula do ópio (Fig.
de
Hyoscyamus niger. Hyoscyamus niger Atropina 24.21A). Alcalóides vegetais também serviram como
modelos para drogas sintéticas modernas, como
o alcalóide tropano atropina para tropicamida
usado para dilatar a pupila durante exames oftalmológicos
Após 190 anos de pesquisa de alcalóides, esta definição e o alcalóide antimalárico quinino, derivado do indol,
como tal não é mais abrangente para cloroquina (Fig. 24.22).
suficiente para abranger o campo alcalóide, mas Além de ter um grande impacto
em muitos casos ainda é apropriado. Os alcalóides medicina moderna, os alcalóides também influenciaram
não são exclusivos das plantas. Eles têm a geopolítica mundial. Exemplos notórios
também foi isolado de numerosos animais
incluem as Guerras do Ópio entre a China e
fontes (Fig. 24.21B e Quadro 24.3), embora Grã-Bretanha (1839-1859) e os esforços atualmente
ainda precisa ser determinado é se a biossíntese em curso em vários países para erradicar

Theriak, uma antiga panaceia antienvenenamento contendo ópio,

Caixa 24.2 vinho e carne de cobra ainda são usados hoje em casos raros.

Um dos mais antigos e longevos (A) (B)

medicamentos na história da humanidade é
Theriak. Originário da cultura greco-romana,
Theriak consiste principalmente de ópio
e vinho com uma variedade de plantas, animais,
e constituintes minerais. Painel A do
A figura mostra uma receita de Theriak do
Pharmacopée Royale francesa em 1676.
Theriak foi desenvolvido como um antídoto
contra envenenamento, picadas de cobra, aranha
mordidas e picadas de escorpião. A história tem isso
que o imperador romano Nero contratou
o médico grego Andrómaco para descobrir um
medicamento que fosse eficaz
contra todas as doenças e venenos. Andrômaco
melhorou a receita então existente
incluir, além do ópio, cinco outros venenos
vegetais e 64 drogas vegetais. Outro componente
crucial foi a cobra seca
carne, que se acredita agir contra picadas de cobra
neutralizando o veneno.
Hoje, Theriak ainda é prescrito em
casos raros na Europa de dor e outras doenças. O
painel B mostra um valioso
Vaso porta-Theriak feito de porcelana Nymphenburg
(por volta de 1820),
que está em exposição na Farmácia Residenz em
Munique, Alemanha.

1270 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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(A)
H3CO
Ó Ó
H H
HO
Papaver somniferum Codeína
produção ilícita de heroína, um produto semissintético
composto derivado da acetilação da morfina (Fig.
24.23) e cocaína, um composto natural
alcalóide encontrado na planta da coca (Fig.
24.24). Devido às suas diversas atividades
farmacológicas, os alcalóides influenciaram
Caixa 24.3
Espécies portadoras de alcalóides foram
encontrado em quase todas as classes de organismos,
incluindo sapos, formigas, borboletas, bactérias,
esponjas, fungos, aranhas, besouros e
mamíferos. Alcalóides de várias estruturas
foram isolados de uma variedade de criaturas
marinhas. Alguns animais, como os anfíbios,
produzem uma série de substâncias tóxicas
ou alcalóides nocivos na pele ou nas glândulas
secretoras. Outros, como os insetos
descrito abaixo, use alcalóides vegetais como
fonte de atrativos, feromônios e
substâncias de defesa.
Algumas borboletas coletam precursores
alcalóides de plantas que não são seu alimento
fontes e converter esses compostos
em feromônios e compostos de defesa. Larvas da
mariposa cinábrio, Tyr-ia jacobaea, pastam
continuamente em seus
planta hospedeira Senecio jacobaea até o
planta está completamente desfolhada (ver painel
A). Os alcalóides assim obtidos pelas larvas são
retidos durante a metamorfose. Arctiid masculino
asiático e americano
mariposas incorporam alcalóides pirrolizidínicos
em sua biologia reprodutiva, sequestrando esses
alcalóides no cheiro abdominal
órgãos chamados coremata, que são evertidos nos
estágios finais de seu namoro para
liberar os feromônios necessários para ganhar
aceitação por uma mulher. O corema de
um macho da mariposa arctiid asiática (Creatonotos
transiens) são diretamente proporcionais ao
conteúdo de alcalóide pirrolizidínico de sua dieta
durante a fase larval (ver painel B). O
(B)
HO
N CH3 N CH3
HO
Morfina
Figura 24.21
(A) Estruturas dos alcalóides codeína e morfina da papoula
do ópio Papaver somnifer-um. Carbonos assimétricos
(quirais) são destacados
com pontos vermelhos. (B) A rã Bufo marinus acumula
uma quantidade considerável de morfina em
sua pele.
Algumas borboletas e mariposas usam alcalóides para sinalização sexual ou para
proteção contra predadores.
sucesso de namoro dessas borboletas machos (A)
depende, portanto, da ingestão de alcalóides de
plantas superiores.
As larvas de um segundo grupo de insetos,
as borboletas Ithomiine, alimentam-se de plantas
solanáceas e sequestram as toxinas das plantas,
incluindo alcalóides tropano e
glicoalcalóides esteróides. No entanto, o
Ithomiinae adultos não contêm estes
Alcalóides de Solanaceae, mas preferem ingerir
plantas que produzem alcalóides pirrolizidínicos,
sequestrando essas substâncias amargas
como N-óxidos e monoésteres. Os derivados
alcalóides pir-rolizidínicos protegem
Borboletas Ithomiinae de uma abundante
predador, a aranha gigante de orbe tropical. O
aranha vai soltar uma borboleta capturada no campo
de sua teia, mas comerá prontamente um alimento fresco (B)
adulto emergido que ainda não teve a oportunidade
de se alimentar do hospedeiro preferido
plantar. Quando borboletas saborosas eram
pintado externamente com uma solução de
alcalóides pirrolizidínicos, a aranha os soltou de
sua teia. Em contraste,
borboletas saborosas tratadas da mesma maneira
com alcalóides de Solanaceae foram devorados.
Em geral, a maioria das borboletas machos são
encontrado alimentando-se de plantas acumuladoras
de alcalóides pirrolizidínicos; no entanto, como
até 50% dos alcalóides pirrolizidínicos presentes
nesses homens são sequestrados
nos espermatóforos e transferidos para
fêmeas no acasalamento. Em alguma borboleta
espécies, os alcalóides protetores são então
transferido para os ovos.
24.6–Alcalóides 1271
Machine Translated by Google

Tabela 24.1—Alcalóides fisiologicamente ativos usados na medicina moderna

Alcalóide Fonte vegetal Usar

Ajmalina Rauwolfia serpentina Antiarrítmico que funciona inibindo a captação de glicose pelas mitocôndrias do tecido
cardíaco
Atropina, - Hyoscyamus niger Anticolinérgico, antídoto para envenenamento por gases nervosos
(±)-hiosciamina
Cafeína Café arábica Estimulante do sistema nervoso central amplamente utilizado
Camptotecina Camptotheca acuminata Potente agente anticancerígeno
Cocaína Eritroxilon coca Anestésico tópico, potente estimulante do sistema nervoso central e agente bloqueador
adrenérgico; droga de abuso
Codeína Papaver somniferum Analgésico e antitússico relativamente não viciante
Coniína Conium maculatum Primeiro alcalóide a ser sintetizado; extremamente tóxico, causa paralisia das terminações nervosas
motoras, usado na homeopatia em pequenas doses
Emetina Uragoga ipecacuanha Emético oralmente ativo, amebicida
Morfina P. somniferum Poderoso analgésico narcótico, droga viciante de abuso
Nicotina Nicotiana tabacum Altamente tóxico, causa paralisia respiratória, inseticida hortícola; droga de abuso
Pilocarpina Pilocarpus jaborandi Estimulante periférico do sistema parassimpático, usado no tratamento do glaucoma
Quinina Cinchona officinalis Antimalárico tradicional, importante no tratamento de cepas de Plasmodium falciparum resistentes a
outros antimaláricos
Sanguinarina Eschscholzia californica H. Antibacteriano com atividade antiplaca, usado em cremes dentais e enxaguantes bucais
Escopolamina niger Poderoso narcótico, usado como sedativo para enjôo
Estricnina Strychnos nux-vomica Veneno tetânico violento, veneno de rato, usado em homeopatia
(+)-Tubocurarina Chondrodendron tomentosm Relaxante muscular não despolarizante que produz paralisia, usado como adjuvante da
anestesia
Vinblastina Catharanthus roseus Antineoplásico utilizado no tratamento da doença de Hodgkin e outros linfomas.

24.6.2 Alcalóides fisiologicamente ativos

participar nas defesas químicas das plantas.

Mais de 12.000 alcalóides foram isolados desde a

CH2 CH
H
H N
Cinchona officinalis HO
H em sintetizar um número tão grande de alcalóides de
CH3O
Quinina
N que suporta uma função ecoquímica para
Figura 24.22
Estrutura do alcalóide indol monoterpenóide quinino
derivado de Cinchona officinalis. Um tônico antimalárico
contendo quinino preparado a partir da casca de C.
officinalis facilitou enormemente a
exploração e habitação dos trópicos durante os últimos dois
séculos.
profundamente a história humana, tanto para o bem como para
doente. De interesse para os biólogos vegetais, no entanto, é
o processo de seleção evolutiva nas plantas
que fez com que os alcalóides evoluíssem para tais
um grande número de estruturas complexas e
permanecem eficazes ao longo dos milênios.
descoberta da morfina. Sobre
20% das espécies de plantas com flores produzem
alcalóides, e cada uma dessas espécies acumula os
alcalóides de uma forma única e definida.
padrão. Algumas plantas, como a pervinca
(Catharanthus roseus) contém mais de 100
diferentes alcalóides indólicos monoterpenóides.
Por que uma planta deveria investir tanto nitrogênio
estrutura tão diversa? O papel de
alcalóides em plantas tem sido um produto de longa data
pergunta, mas uma imagem começou a surgir
esses compostos.
O papel da defesa química dos alcalóides nas
plantas é apoiado pela sua ampla
gama de efeitos fisiológicos em animais e
pelas atividades antibióticas de muitos alcalóides
possuir. Vários alcalóides também são tóxicos para
insetos ou funcionam como impedimentos de alimentação.
Por exemplo, a nicotina, encontrada no tabaco, foi
um dos primeiros inseticidas usados pelo homem
e continua sendo um dos mais eficazes (Fig.
24,25). Descobriu-se que a herbivoria estimula a
biossíntese de nicotina no tabaco selvagem
plantas. Outra toxina eficaz para insetos é a cafeína,
encontrada em sementes e folhas de cacau,

1272 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

Machine Translated by Google

H3C C Ó

N CH3
H

H3C C O
H
Ó
Heroína N

CH3
Figura 24.23
Estrutura da diacetil morfina, comumente conhecida N
como heroína. Nicotiana tabacum Nicotina

café, cola, mate e chá (Fig. 24.26). Numa concentração
dietética bem inferior à encontrada nos grãos de café
frescos ou nas folhas de chá, a cafeína mata quase
todas as larvas do verme do chifre do tabaco
(Manduca sexta) em 24 horas – principalmente ao
inibir a fosfodieste-rase que hidrolisa o AMPc. O
alcalóide esteróide ÿ-solanina, um inibidor da
colinesterase encontrado no tubérculo da batata
(Fig. 24.27), é o constituinte tóxico que se acredita ser
responsável pela teratogenicidade do brotamento da
batata.
Dois grupos de alcalóides que foram
bem estudados no que diz respeito à função
ecoquímica são os alcalóides pirrolizidina e
quinolizidina. Os alcalóides pirrolizidínicos,
freqüentemente encontrados em membros da tribo
Senecioneae (Asteraceae) e nas Boraginaceae,
tornam a maioria dessas plantas tóxicas para os
mamíferos. Nas espécies Senecio (Fig. 24.28), o N-
óxido de senecionina é sintetizado nas raízes e
translocado por toda a planta. Em espécies como
Senecio vulgaris e
Figura 24.25
Estrutura da nicotina de Nicotiana tabacum. O carbono quiral
assimétrico é destacado com um ponto vermelho.
S. vernalis, 60% a 80% dos alcalóides pirrolizidínicos
se acumulam nas inflorescências. Membros do gênero
Senecio são responsáveis por envenenamentos de
gado e também representam um risco potencial à saúde
humana. Os alcalóides pirrolizidínicos de ocorrência
natural são inofensivos, mas tornam-se altamente
tóxicos quando transformados pelas monooxigenases do
citocromo P450 no fígado. Por outro lado, várias
espécies de insectos adaptaram-se aos alcalóides
pirrolizidínicos que se acumulam nas plantas e
desenvolveram mecanismos para utilizar estes
alcalóides em seu próprio benefício.
Alguns insetos podem se alimentar de plantas
produtoras de alcalóides pirrolizidínicos e de forma eficaz e

CH3
COOCH3
N

OOC Ó CH3
H N
CH3
Cocaína N

N
Figura 24.24 Ó N
Estrutura do alcalóide tropano Figura 24.26
cocaína, um estimulante do CH3 Estrutura do alcalóide
sistema nervoso central derivado purínico cafeína de Coffea
Café arábica Cafeína
Eritroxilon coca da Erythroxylon coca. arabica.

24.6–Alcalóides 1273
Machine Translated by Google

H
H

N
H
OH OH
H
OH
H H
Ó Ó
HO
Ó
Ó
HO

OH Ó
Solanidina

Ó
HO

HO
HO

Solanum tuberosum ÿ-Solanina

Figura 24.27 estágio de produção de sementes do ciclo de vida da planta -

Estrutura do alcalóide esteróide glicosídeo ÿ-solanina de Solanum tuberosum sendo as sementes as partes da planta que acumulam
(batata). A aglicona solanidina é derivada do colesterol.
maiores quantidades desses alcalóides.
Devido ao seu sabor amargo, os alcalóides do tremoço
eliminar eficientemente os alcalóides após modificação também podem funcionar como impedimentos de alimentação. Dado

enzimática, como a formação de derivados de N-óxido.
Outros insetos não só
alimentam-se dessas plantas, mas também armazenam
os alcalóides pirrolizidínicos para sua própria defesa ou
converter os alcalóides pirrolizidínicos ingeridos
aos feromônios que atraem parceiros em potencial
(Caixa 24.3).
uma população mista de tremoços doces e amargos,
coelhos e lebres comerá prontamente o
variedade doce sem alcalóides e evite o
variedade amarga que acumula alcalóides de tremoço,
indicando que alcalóides de tremoço em plantas
servem para reduzir a herbivoria, funcionando
tanto como dissuasores de sabor amargo quanto como toxinas.

Os alcalóides quinolizidínicos ocorrem principalmente Dada esta coleção de exemplos, alcalóides

marly no gênero Lupinus e são frequentemente pode ser visto como parte do sistema de defesa
chamados de alcalóides do tremoço (Fig. química da planta que evoluiu sob
24,29); eles são tóxicos para os animais que pastam, a pressão seletiva da predação.
especialmente para as ovelhas. A maior incidência de
perdas de gado atribuíveis ao envenenamento por
alcalóide de tremoço ocorrem no outono durante o

HO
Ó
H N

Ó
Ó
Ó N H
H

N Lupinus polyphyllus Lupanina

Senecio Jacobea Senecionina Figura 24.29

Estrutura do alcalóide quinolizidínico lupanina
Figura 24.28 do tremoço amargo Lupinus polyphyllus. Lupa-nine é um
Estrutura do alcalóide pirrolizidínico senecionina composto amargo que funciona como um impedimento alimentar.
da ambrósia (Senecio jacobaea).

1274 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

Machine Translated by Google
24.6.3 A pesquisa de biossíntese de alcalóides tem
foi muito ajudado pelo desenvolvimento de
técnicas de cultivo de células vegetais.
Muitos alcalóides possuem propriedades químicas complexas
estruturas e contêm múltiplas assimétricas
centros, complicando a elucidação da estrutura
e tornando o estudo da biossíntese de alcalóides
bastante difícil até há relativamente pouco tempo. Por
exemplo, embora a nicotina (um
centro assimétrico; ver Fig. 24.25) foi descoberto em
1828, sua estrutura não era conhecida
até ser sintetizado em 1904, e o
estrutura da morfina (cinco centros assimétricos; ver Fig.
24.21) não era inequivocamente
elucidado até 1952, quase 150 anos depois
seu isolamento. Quase todas as enzimas envolvidas
na biossíntese desses dois alcalóides foram identificadas,
mas 190 anos depois que a morfina foi isolada pela
primeira vez, seu
a via biossintética permanece incompleta.
Por que foi tão difícil elucidar
vias biossintéticas de alcalóides? As plantas sintetizam
produtos naturais a uma taxa relativamente lenta, de
modo que as concentrações de estado estacionário de
as enzimas biossintéticas de alcalóides são baixas. Em
além disso, as grandes quantidades de taninos e
outros fenólicos que se acumulam nas plantas interferem
na extração de enzimas ativas.
Mesmo quando as plantas são tratadas com precursores
radiomarcados e os resultados radioativos resultantes
alcalóides são degradados quimicamente para identificar
a posição do rótulo, a baixa taxa de metabolismo do
produto natural pode impedir o
altas taxas de incorporação que rendem claramente
resultados interpretáveis. O uso de polivinilpirrolidona
e Dowex-1 na preparação de extratos proteicos de
tecidos vegetais tem ajudado
superar a inativação enzimática por compostos fenólicos,
mas o isolamento das enzimas
envolvido na síntese de produtos naturais tem
teve sucesso apenas limitado por causa de sua
concentrações muito baixas na planta.
Somente na década de 1970 foram estabelecidas
culturas em suspensão de células vegetais capazes de
produzir altas concentrações de alcalóides (Fig. 24.30).
Como experimental
sistema, a cultura celular oferece diversas vantagens
Tabela 24.2—Produção de alcalóides selecionados em cultura de células vegetais
Metabólito secundário Rendimento de espécies (g/l)
Berberina Coptis japonês
Jatrorrizina Berberis wilsoniae
Raucafricina Rauwolfia serpentina
Figura 24.30
Culturas de calos
estabelecidas a partir de plantas podem
ser otimizado para produzir
altas concentrações de um
grande variedade de produtos naturais
produtos. Em alguns
dos exemplos mostrados,
pigmentos metabólicos
dê ao calli distintivo
cores.
estudos de plantas inteiras, incluindo o
disponibilidade de material vegetal durante todo o ano; o
estado indiferenciado e relativamente uniforme de
desenvolvimento das células; a ausência de
microrganismos interferentes; e mais importante, o ciclo
vegetativo comprimido. Plantar
culturas celulares podem sintetizar grandes quantidades de
produtos secundários dentro de um período de cultivo de
duas semanas. Isto é muito favorável em comparação
com a produção in planta, para a qual
o período de tempo para acumulação de alcalóides
pode variar de uma estação para plantas anuais
a vários anos para algumas espécies perenes.
Na cultura de células vegetais, a taxa de alcalóide
a biossíntese pode ser aumentada, facilitando muito o
seu estudo (Tabela 24.2). Além disso, o
maiores taxas metabólicas associadas à célula
culturas promovem a incorporação de precursores
marcados durante a biossíntese de alcalóides. Os
hormônios regulam o acúmulo de
alcalóides em cultura e, em muitos casos, a biossíntese
de alcalóides pode ser induzida pela
adição de substâncias elicitoras abióticas e bióticas
à cultura. Esses avanços têm
forneceu um sistema poderoso com o qual
analisar a regulação da biossíntese de alcalóides. Desde
o advento da produção de alcalóides
em cultura, mais de 80 novas enzimas que
catalisar etapas na biossíntese do indol,
classes de alcalóides isoquinolina, tropano,
pirrolizidina, acri-dona e purina têm
foram descobertos e parcialmente caracterizados.
% Peso seco
7,0 12
3,0 12
1,6 3
24.6–Alcalóides 1275
Machine Translated by Google
N N
H H
H3CO2C
Figura 24.31
Estrutura do
indol monoterpenóide
alcalóide vinblastina de
Catharanthus roseus. Catharanthus roseus
Ao mesmo tempo, as culturas em suspensão de
células vegetais eram consideradas uma fonte alternativa
de metabólitos secundários industrialmente significativos,
particularmente alcalóides de produtos farmacêuticos
importância. No entanto, muitos compostos importantes,
como vincristina, vinblastina (Fig.
24.31), pilocarpina (Fig. 24.32), morfina,
e codeína, entre muitos outros, não são
sintetizado em qualquer extensão apreciável nas células
cultura. A razão para isso é considerada
expressão específica de tecido de genes de biossíntese
de alcalóides, porque em alguns casos as plantas
regenerado a partir de células calosas não produtoras
continha o mesmo perfil alcalóide que o
planta-mãe. Embora não seja usado atualmente
para produção comercial de alcalóides, planta
a cultura celular continua a fornecer aos bioquímicos
com uma rica fonte de certas enzimas de biossíntese de
alcalóides e um sistema conveniente
com o qual estudar a regulação enzimática.
OO N
C2H5 CH2 N que não foram submetidos a ferimentos.
CH3
H H
Pilocarpus jaborandi
Pilocarpina
Figura 24.32
O alcalóide imidazol pilocarpina de Pilocarpus jaborandi.
1276 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
HO
C2H5
C2H5
CH3O N
OCOCH3
HO CO2CH3
CH3
Vinblastina
24.6.4 Embora normalmente considerado
compostos de defesa constitutiva, alguns
alcalóides são sintetizados em resposta a
danos nos tecidos das plantas.
Acredita-se que os alcalóides façam parte do sistema
constitutivo de defesa química de muitos
plantas. O teste final desta hipótese
podem ser pesquisas futuras sobre a supressão genética
molecular da biossíntese de alcalóides. O
fenótipos de mutantes sem gene específico
produtos em uma via de biossíntese de alcalóides
podem fornecer uma demonstração direta de
o papel dos alcalóides não induzíveis produzidos
constitutivamente nas plantas. Quase isogênico
espécies de plantas produtoras e não produtoras de
alcalóides poderiam então ser submetidas a condições
experimentais para testar sua relação relativa.
resistência.
Em alguns casos, como o da nicotina em
tabaco, foram apresentadas evidências convincentes
de que um alcalóide está envolvido na defesa
química induzida. Descobriu-se que espécies selvagens
de tabaco são altamente tóxicas para
a lagarta, uma espécie adaptada ao tabaco
que é insensível à nicotina, mas suscetível
às N-acil nicotinas encontradas na folha do tabaco.
Os derivados N-acil não são encontrados em Nicotiana
repanda não ferida, mas sua formação é induzida pelo
tratamento com metil jasmonato. Em resposta ao
ferimento nas folhas, o tabaco
as plantas aumentam o conteúdo de alcalóides das folhas
A N-acetilnicotina acumula-se muito rapidamente
(dentro de 10 horas). O conteúdo de alcalóides
aumenta e depois retorna às concentrações basais
durante um período de 14 dias. Isótopo recente
experimentos de rotulagem indicam que este
Machine Translated by Google
derivativo é formado a partir de um pool preexistente
de nicotina. Biossíntese de nicotina de novo
ocorre nas raízes, seguido de transporte para
sai, mas somente após 36 horas. O aumento
na biossíntese da nicotina resulta em um aumento de 10 vezes
aumento do alcalóide no fluido do xilema.
Larvas de lagarta recém-eclodidas alimentadas
folhas feridas atingem apenas metade do
ganho de peso obtido por homólogos alimentados
material foliar de plantas não feridas. Estudos recentes
demonstram que, dada a
escolha, os vermes abandonarão um ferido
plantar. Hornworms não são autorizados a deixar um
plantas feridas apresentam taxas de mortalidade muito mais
altas e taxas de crescimento muito mais baixas do que
aqueles alimentados com plantas não feridas.
Síntese indutível de nicotina e outros
alcalóides parecem envolver jasmonato de metila, um
regulador volátil do crescimento das plantas
(ver Capítulo 17). Jasmonato endógeno
pools aumentam rapidamente quando as células vegetais são
tratado com um elicitor preparado a partir de levedura
paredes celulares. Por sua vez, os jasmonatos são conhecidos por
induzir acúmulo de metabólitos secundários em cultura
celular. Mais de 140 diferentes
espécies de plantas cultivadas respondem à adição de
metil jasmonato aumentando sua
produção de produtos naturais. Embora
estudos deste tipo com plantas intactas não são
tão extenso quanto com culturas em suspensão celular,
exemplos claros foram demonstrados com
plantas de tabaco, nas quais o ferimento nas folhas produz
um aumento na concentração jasmônica endógena.
poças de ácido em brotos e raízes. Além disso, o
aplicação de jasmonato de metila ao tabaco
folhas aumenta tanto jasmônico endógeno
ácido nas raízes e biossíntese de novo da nicotina. Estes
resultados implicam que o jasmonato
pode desempenhar um papel na regulação das respostas
de defesa das plantas produtoras de alcalóides.
24.7 Biossíntese de alcalóides
24.7.1 As plantas biossintetizam
alcalóides a partir de precursores
simples, usando muitas enzimas únicas.
Até meados do século XX, a nossa visão de como
alcalóides são sintetizados em plantas foi
com base em hipóteses biogênicas. Caminhos
sugerido por ilustre produto natural
químicos como Sir Robert Robinson,
Clemens Schöpf, Ernst Winterstein e
Georg Trier basearam-se em projeções
considerado viável dentro do domínio da produção orgânica
química. Na década de 1950, no entanto, o alcalóide
A biossíntese tornou-se uma ciência experimental, à medida
que substâncias orgânicas marcadas radioativamente
moléculas tornaram-se disponíveis para testar hipóteses.
Estas primeiras experiências de alimentação de precursores
estabeleceram claramente que os alcalóides
são na maioria dos casos formados a partir de L-aminoácidos
(por exemplo, triptofano, tirosina, fenilalanina, li-sina e
arginina), isoladamente ou em combinação com uma porção
esteróide, secoiridóide (por exemplo, sec-ologanina) ou
outra porção do tipo terpenóide.
Uma ou duas transformações podem converter
esses aminoácidos onipresentes do primário
metabólitos em substratos para o metabolismo de alcalóides
altamente específico da espécie. Embora nós
não entendo completamente como a maioria
os 12.000 alcalóides conhecidos são produzidos por
plantas, vários sistemas bem investigados podem servir
como exemplos de tipos de edifícios
bloqueios e transformações enzimáticas que
evoluíram na biossíntese de alcalóides.
O alcalóide indol monoterpenóide derivado de L-
triptofano, ajmalicina, foi o
primeiro alcalóide para o qual a biossíntese foi
esclarecido no nível enzimático (Fig. 24.33); em
que estudam culturas em suspensão de células vegetais de
a pervinca de Madagascar C. roseus (ver Fig.
24.31) foram usados. Nas plantas, a biossíntese
de ajmalicina e mais de 1.800 outros
alcalóides indólicos monoterpenóides começa com
a descarboxilação do aminoácido L- triptofano pela
triptofano descarboxilase para
formar triptamina. Então triptamina, por ação
da estritosidina sintase, é estereoespecificamente
condensado com a secoiridóide secologanina
(derivado em múltiplas etapas enzimáticas de
geraniol) para formar 3ÿ-strictosidina. A estritosidina pode
então ser permutada enzimaticamente
de uma maneira espécie-específica para formar uma
infinidade de estruturas diversas (Fig. 24.34). O
elucidação da formação enzimática de ajmalicina
usando culturas de células vegetais colocadas
a base para a análise de vias biossintéticas mais
complexas, como
aqueles que levam a dois outros L-triptofano –
alcalóides indólicos monoterpenóides derivados,
ajmalina (Fig. 24.35) e vindolina.
24.7.2 A via de síntese da berberina tem
foi definido completamente.
O primeiro alcalóide para o qual cada enzima biossintética
foi identificada, isolada e
caracterizado a partir do metabólito primário
24.7 – Biossíntese de Alcaloides 1277
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CHO
H
O-Glucosil

+ H
Ó
NH2
N CH3O2C
H
Triptamina Secologanina

Estritosidina sintase

Glucosidases
3 NH Eu e II NH
N N
H H H H
H H
O-Glucosil OH
Glicose
H H
Ó Ó
CH3O2C CH3O2C

Estritosidina Aglicona

Espontâneo

4 +
NH N
N CHO N 21
H H Espontâneo H
H H

H H

CH3O2C CH3O2C

OH OH
Dialdeído 4,21-Desidrogeissoschizina

NADP NADP+

N N
N N
Redutase H H H
H
H 20 CH3
CH3
19
H H H
Ó Ó
CH3O2C CH3O2C

OH 19-H 20-H
Catenamina Ajmalicina ÿÿÿÿ
19-epi-Ajmalicina
Tetrahidroalstonina ÿ ÿ
Figura 24.33
Biossíntese do alcalóide indol monoterpenóide ajmalicina e compostos
relacionados em Catharanthus roseus. A triptamina é derivada do L-
triptofano por descarboxilação através da ação da triptofano
descarboxilase, e a secoiridóide secologanina é derivada em múltiplas
etapas do monoterpeno geraniol.

1278
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HO

C2H5

N N
H H

H3CO2C

C2H5

H3CO N
OCOCH3
HO N
CO2CH3
N
H R H H
H
N R=CHO
R = CH3
N
Vinblastina Vincristina
H
Catharanthus roseus
H3CO2C H3CO2C
OH CH2CH3
OH
Vincamina Ioimbina
Vinca menor Corynanthe johimbe

H2C CH
H

NH
N
H H
H N
H N OGlc
N
HO H H
H
H CH3
H Ó
H3CO H
H3CO2C H
Ó
3ÿ(S)-Strictosidina
H3CO2C
N
Ajmalicina
Quinina
Rauwolfia serpentina
Cinchona officinalis

N OH

H H
H N OH
N
N H H
Figura 24.34 A
estritosidina, produto da
triptamina e da secologanina, Ó
CH3
Ó
é o precursor de muitos
H
alcalóides específicos
de espécies. Estricnina Ajmalina
Strychnos nux-vomica Rauwolfia serpentina

O precursor até o alcalóide do produto final é o enzimas específicas de substrato e de

alcalóide antimicrobiano tetrahidrobenzil-
isoquinolina, berberina, em culturas de suspensão
de células de Berberis (bérberis) (Fig.
24,36). Este caminho será descrito em detalhes
porque exemplifica o papel de substâncias altamente
compartimentalização na biossíntese de alcalóides.
A biossíntese de tetrahidrobenziliso-
alcalóides quinolina nas plantas começa no
citosol com uma matriz de reações que gera a
primeira tetrahidrobenzilisoquinolina

24.7 – Biossíntese de Alcaloides 1279

Machine Translated by Google
OH
H reticulina é oxidado em berberina
H NÃO AH
N
H 24.37). A via específica da (S)-scoulerina que
CH3
Rauwolfia serpentina Ajmalina
Figura 24.35
Estrutura do alcalóide indol monoterpenóide ajmalina de Rauwolfia serpentina.
alcalóide, (S)-norcoclaurina (Fig. 24.37). O
A via procede de duas moléculas de L-tirosina. Um
é descarboxilado para formar
tiramina ou é atuado por uma fenol oxidase
para formar L-dopa. A dopamina pode então ser
formado por descarboxilação de L-dopa ou por
a ação de uma fenol oxidase sobre a tiramina.
Determinar qual desses dois caminhos é
predominante em uma determinada planta é difícil
porque todas as atividades enzimáticas estão presentes
em extratos proteicos. A porção benzil da (S)-
norcoclaurina é formada pela transaminação da
segunda molécula de L-tirosina para
formar p-hidroxifenilpiruvato, que é
em seguida descarboxilado em p-hidroxifenil-
acetaldeído. A dopamina e o p-hidroxi-
fenilacetaldeído são então estereosseletivamente
Figura 24.36
A planta Berberis wilsoniae (esquerda) e cultura em suspensão celular (direita). A cor
da cultura de suspensão celular deriva da produção otimizada do alcalóide
benzilisoquinolina berberina, altamente oxidado. Culturas de células vegetais (como esta) que
produzir grandes quantidades de alcalóides levaram à elucidação completa de várias
vias biossintéticas de alcalóides.
1280 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
condensado para formar (S)-norcoclaurina. A
séries de reações de metilação e oxidação
produzem o intermediário de ramificação da
biossíntese do alcalóide benzilisoquinolina, (S)-
reticulina (Fig. 24.38).
Em Berberis, o grupo N-metil da (S)-
ponte de carbono C-8 de (S)-scoulerina (ver Fig.
leva à berberina prossegue com a O-metilação
para (S)-tetrahidro-columbamina. A porção 3-O-metil
de
a tetrahidrocolumbamina é convertida na
ponte metilenodioxi de canadina pela cana-dine
sintase, um citocromo microssomal
Oxidase dependente de P450. A etapa final em
a biossíntese da berberina é catalisada por
(S)-tetrahidroprotoberberina oxidase, uma enzima
que demonstrou conter uma ligação covalente
flavina. O produto final alcalóide berberina
acumula-se no vacúolo central do
Célula Berberis .
A enzima ponte berberina e a (S)-
tetrahidroprotoberberina oxidase são
compartimentados em vesículas aparentemente
derivadas do retículo endoplasmático liso. Cada uma
dessas enzimas consome 1 mol de O2 e produz 1
mol de
H2O2 por mol de berberina formada. Geral,
o curso das reações de 2 mol de L-tiro-sina a 1 mol de
berberina consome 4 mol de S-adenosilmetionina e 2
mol de
NADPH.
24.7.3 Elucidação de outro alcalóide
vias biossintéticas está progredindo.
As enzimas que catalisam a biossíntese
do alcalóide benzofenantridina ma-carpina na
papoula da Califórnia Eschscholzia
californica também foram identificados, isolados,
e caracterizado, como quase todos os
enzimas da biossíntese da morfina no
papoula do ópio (Fig. 24.39). Um bom progresso
foi feito no sentido de compreender o
formação enzimática do alcalóide tropano
escopolamina em Hyoscyamus niger e do alcalóide
acridona furofolina-I em Ruta
graveolens.
Estudos revelaram que a substância química
As transformações necessárias para a biossíntese de
alcalóides são catalisadas por compostos altamente estereo-, regio-,
e enzimas específicas de substrato que estão
presentes apenas em espécies específicas. Essas enzimas
Machine Translated by Google

Fenol
oxidase

NH2 O2' Cu2+

HO
Tiramina HO

Tirosina Dopa descarboxilase NH2 HO 6

CO2
HO
descarboxilase
Fenol Dopamina NH
HO COOH CO2 HO
COOH oxidase H
(S)-Norcoclaurina
O2' Cu2+ NH2
NH2 HO sintase
HO
L-Dopa Ó HO
L-tirosina
(S)-Norcoclaurina
H
HO
p-Hidroxifenil- SAM
COOH Norcoclaurina
acetaldeído
CO2 6-O-metil-
Ó transferase
Transaminase HO SAH
Descarboxilase
p-Hidroxifenil-piruvato
H3CO
H3CO H3CO
NCH3 (S)-N-metil-
HO coclaurina Coclaurina
NCH3 NH
H 3'-hidroxilase HO N-metiltransferase HO
HO 3'
H H
3'

HO 4'

H2O O2 HO 4' SAH SAM HO

(S)-3'-Hidroxi-N-
metilcoclaurina (S)-N-Metilcoclaurina (S)-Coclaurina
NADP+ NADPH
SAM
3'-Hidroxi-N-
metilcoclaurina
4'-O-metiltransferase
SAH

Enzima Escoulerina
H3CO H3CO 3
ponte H3CO 9-O-metil-
berberina transferase
N N N
HO 2
HO CH3 HO 8
H H H
OH 9 OH OCH3
O2 H2O2
SAM SAH
OCH3 OCH3 OCH3
(S)-Reticulina (S)-Escoulerina (S)-Tetrahidrocolumbamina

Sintase
NADPH
canadina
O2

Ó (S)-Tetrahidro- Ó

+ protoberberina oxidase
N N
Ó Ó
H H
OCH3 OCH3
Figura 24.37
Biossíntese de berberina a partir H2O2 O2
de duas moléculas de L-tirosina.
OCH3 OCH3
SAM, S-adenosilmetionina; HAS,
S-adenosil-homocisteína. Berberina (S)-Canadino

1281
Machine Translated by Google

CH3O HO
Ó

CH3
N
Ó
Ó H Ó H
Ó
Ó
N CH3 N CH3

HO HO Ó

Codeína Morfina Protopina

Papaver somniferum Papaver somniferum Fumaria officinalis

H3CO Ó

N CH3 Ó
Ó H N CH3
H HO CH3 +
H3CO H N
Ó OH

Ó
Ó
OCH3
H3CO OCH3 (S)-Reticulina Ó

Noscapina Sanguinarina
Papaver somniferum Sanguinaria canadensis

Ó
H3CO H3CO

+
N
N N
Ó
H3CO H3CO
H
OCH 3 OCH3
OCH3
H3C

OCH3
OCH3 Berberina OCH3
Papaverina Coridalina
Papaver somniferum Berberis vulgaris Corydalis cava

Figura 24.38 (S)-

Reticulina tem sido chamada de camaleão químico. Dependendo de como a molécula
é torcida e girada antes de sofrer oxidação enzimática, uma vasta gama de alcalóides as enzimas vegetais são altamente específicas do
derivados da tetrahidrobenzilisoquinolina de estruturas notavelmente diferentes substrato e catalisam reações anteriormente
pode ser formada. desconhecidas até serem descobertas no reino vegetal.

24.8 Aplicação biotecnológica da

não parecem participar do metabolismo primário.
Por exemplo, as monooxigenases e oxidases
dependentes do citocromo P450 da biossíntese
de alcalóides diferem das monooxigenases e oxidases
dependentes do citocromo P450 hepático de
mamíferos.
Ao contrário das enzimas individuais dos mamíferos,
que partilham um mecanismo catalítico comum e
modificam uma ampla gama de substratos, a
pesquisa de biossíntese de alcalóides
24.8.1 As técnicas disponíveis para análise
genética bioquímica e molecular facilitam a
identificação, purificação e produção de
alcalóides úteis.
A situação atual do ramo alcalóide da área de
produtos naturais reflete a

1282 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

Machine Translated by Google

H3CO H3CO H3CO

2+
N Redutase
N CH3 CH3 N CH3
HO (S)-Reticulina HO de íon desidro- HO
1 H 1 1
oxidase reticulínio H
HO HO HO

H3CO H3CO NADP NADP+ H3CO

(S)-Reticulina Íon 1,2-desidroreticulínio (R)-Reticulina

H3CO H3CO H3CO

HO HO HO
12
Salutaridina Salutaridina
redutase 13 sintase
N CH3 N CH3 N CH3
H H NADPH , O2 H

7
H3CO H3CO H3CO
NADP+ NADPH
HO H Ó OH
Salutaridinol Salutaridina
(R)-Reticulina

Acetil-CoA Salutaridinol
CoASH O-acetiltransferase

H3CO H3CO H3CO

3

4
HO
Ó Ó
Espontâneo Desmetilação
N CH3 5
N CH3 N CH3
H H H

H 3CO 7 Acetato H3CO Ó

H3C C Ó H Tebaína Neopinona

Ó
Salutaridinol-7-O-acetato

HO H3CO H3CO
3

Codeinona
Ó Ó Ó
Desmetilação redutase
N CH3 N CH3 N CH3
H H H

HO HO + Ó6
NADP NADPH
Morfina Codeína Codeinona

Figura 24.39 O
isolamento e a caracterização de todas as enzimas da biossíntese da morfina na papoula do ópio estão quase completos 190
anos após a descoberta desse alcalóide. Muitas das enzimas biossintéticas equivalentes da morfina foram descobertas no fígado
de mamíferos. A demonstração de que o fígado dos mamíferos biossintetiza a morfina de novo teria implicações tremendas no
que diz respeito ao desenvolvimento evolutivo do receptor opiáceo em humanos.

1283
Machine Translated by Google

muitos novos avanços na química analítica, em plantações na Austrália, Indonésia e

enzimologia e farmacologia. Apenas quantidades mínimas Brasil. Certas outras espécies produtoras de alcalóides
de um alcalóide puro são agora tropano acumulam hiosciamina em vez de escopolamina
necessário para que uma estrutura completa seja como o alcalóide principal.
elucidada por espectroscopia de massa e RMN Surge a questão de saber se a expressão de uma
análises. A estereoquímica absoluta pode ser transgene em uma planta medicinal alteraria
atribuído inequivocamente, determinando o o padrão de produção de alcalóides tal que
estrutura de cristal. As atividades farmacológicas de obtém-se mais do alcalóide farmaceuticamente útil, a
extratos vegetais brutos ou substâncias puras escopolamina. Para tanto, um
são determinados por sistemas totalmente automatizados,
de modo que milhões de pontos de dados sejam coletados
todos os anos em programas de triagem industrial.
O fator que limita o número de atividades biológicas
que podemos testar é a
Produto 1
número de enzimas e receptores alvo disponíveis. À medida que
mais bases bioquímicas subjacentes às doenças continuam a ser
descobertas, o número de sistemas de teste aumentará.

Precursor Produto 2

O que acontece quando uma pequena quantidade de

um alcalóide de estrutura química complexa
de uma planta rara é fisiologicamente ativa? O alcalóide
(A)
deve primeiro passar por testes clínicos e em animais; se
estes forem bem sucedidos,
eventualmente será necessário material suficiente
(B)
para satisfazer a demanda do mercado. Os pesquisadores podem
desenvolver sínteses biomiméticas , que duplicam pelo Introduzir
menos parte das vias biossintéticas transgene
de plantas para produzir compostos sintéticos;
alternativamente, podem alterar o metabolismo de Produto 3

a planta altere o perfil alcalóide (Fig.

(C)
24h40). A regulação da biossíntese de alcalóides em
cultura celular também pode ser influenciada para
produzir um alcalóide desejado. A seguir Introduzir
transgene
estudos bem-sucedidos demonstram a viabilidade
dessas abordagens.
Produto 4

24.8.2 Engenharia metabólica de medicamentos

as plantas podem ser o produto farmacêutico
biotecnologia do futuro.
A classe tropano de alcalóides, encontrada principalmente
nas Solanaceae, contém os medicamentos anticolinérgicos
hiosciamina e escopolamina.
As plantas solanáceas têm sido usadas tradicionalmente
por seus efeitos medicinais, alucinógenos e
propriedades venenosas, que derivam, em parte,
de alcalóides tropano. Para obter fontes melhoradas
de produtos farmacêuticos, é necessária a engenharia
metabólica das plantas que servem como
fontes comerciais de escopolamina poderiam
aumentar a criação clássica no esforço de
desenvolver plantas com um padrão alcalóide ideal.
A atual fonte comercial de
escopolamina é Duboisia, que é cultivada
Figura 24.40
Usando tecnologias antisense/cossupressão (ver
Capítulo 7) ou superexpressão, as plantas medicinais podem
ser adaptado para produzir produtos farmaceuticamente importantes
alcalóides, eliminando etapas metabólicas interferentes
ou introduzindo etapas metabólicas desejadas. Expressando
uma via completa de biossíntese de alcalóides de 20 a
30 enzimas em um único microrganismo são atualmente
além da nossa capacidade técnica. Porém, alterando
o caminho em uma planta e produzir o alcalóide desejado em
cultura ou no campo pode agora ser
possível. Por exemplo, para acumular mais do final
produto alcalóide, uma via secundária que também utiliza o
mesmo precursor pode ter que ser bloqueado (A). Para
acumular um alcalóide normalmente não produzido em uma
determinada espécie de planta, um transgene (de outra planta
ou um microrganismo) pode ser introduzido (B). Se o
O alcalóide do produto final seria mais útil como um derivado
específico, por exemplo, como um glicosídeo mais solúvel, um
gene que codifica uma glicosil transferase.
poderia ser introduzido (C).

1284 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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Hiosciamina
CH3 6ÿ-hidroxilase CH3 CH3
N N N

Succinato de ÿ-cetoglutarato
HO Ó
Hiosciamina
OH 6ÿ-hidroxilase OH
OH Fe2+

Ó Ó Ó
Ascorbato

Ó O2 CO2 Ó Ó

Hiosciamina 6ÿ-Hidroxihiosciamina Escopolamina

Figura 24.41
A reação catalisada pela hiosciamina 6ÿ-hidroxilase junto Datura. Esta enzima catalisa duas etapas consecutivas, a hidroxilação da
a via biossintética que leva ao alcalóide tropano escopo-lamina em espécies hiosciamina seguida pela formação de epóxido para
dos gêneros Hyoscyamus, Duboisia e produzir escopolamina.

O cDNA que codifica a hiosciamina 6ÿ-hidroxi-lase de

H. niger (memimendro preto) foi
introduzido na Atropa belladonna (mortal
beladona) usando transformação mediada por A Gene 1
B Gene 2
C Gene 3
D Gene 4
E
Agrobacterium tumefa-ciens e A. rhizogenes (Fig.
24.41). O transgênico resultante
plantas e raízes peludas continham maior
Gene 3
concentrações de escopolamina do que o
Gene único
plantas do tipo selvagem. Esses Atropa transgênicos
expressão
plantas forneceram o primeiro exemplo de como para biomimética
plantas medicinais poderiam ser alteradas com síntese
sucesso usando técnicas de genética molecular
para produzir maiores quantidades de um alcalóide de
importância medicinal.
CD
Projetando uma transformação significativa
experimentos requerem um conhecimento profundo
de vias biossintéticas de alcalóides. Tais estudos Gene 2 Gene 3

também são limitados pela nossa capacidade de Expressão Gene 1 Gene 4

transformar e regenerar plantas medicinais. Para
até à data, a experiência nesta importante área está aquém
bem atrás disso para tabaco, petúnia e
cultivo de cereais. Por exemplo, na área dos alcalóides
tropanos, a transformação e regeneração da Duboisia,
uma planta para a qual a plantação,
técnicas de colheita e purificação
já estabelecida comercialmente,
devem ser desenvolvidos antes de qualquer potencial
a comercialização pode ser considerada. A manipulação
genética de culturas de células vegetais pode
aumentar as concentrações de limitantes de taxa
enzimas ou pode resultar na expressão de genes
produtos normalmente não induzidos em culturas
células. Se assim for, a produção de alcalóides nas células vegetais
ou a cultura de tecidos pode tornar-se uma abordagem
industrial viável (Fig. 24.42).
Outro exemplo de sucesso de como eu
engenharia tabólica pode alterar a síntese de
produtos naturais foi fornecida pelo
de curta
caminho
A E
Figura 24.42
Uma abordagem alternativa para o uso de substâncias metabólicas
plantas modificadas é usar micróbios para produzir alcalóides.
Vias biossintéticas curtas podem ser expressas
em leveduras ou bactérias e usado como fonte de alcalóide.
Os genes de alcalóides vegetais podem ser funcionalmente
expressos em microorganismos para produzir qualquer um único
etapas de biotransformação ou caminhos biossintéticos
curtos. Por exemplo, uma via biossintética de planta conhecida
contém uma enzima codificada pelo gene 3, que
catalisa uma etapa de transformação que é difícil de
alcançado por síntese química. Após expressão heteróloga do
gene 3 em um microrganismo, a proteína
O produto pode ser usado na síntese biomimética do alcalóide
D. Da mesma forma, a expressão do biossintético
genes 1 a 4 em um microrganismo podem produzir
alcalóide E diretamente do precursor A.

24.8 – Aplicação Biotecnológica da Pesquisa de Biossíntese de Alcalóides 1285

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transformação de Brassica napus (canola)
com o cDNA que codifica a triptofano descarboxilase
de C. roseus usada na biossíntese
de alcalóides indólicos monoterpenóides. A utilidade
das sementes desta cultura produtora de óleo como
alimentação animal tem sido limitada em parte pela
a presença de glucosinolatos de indol (ver
Capítulos 8 e 16), compostos contendo enxofre que
tornam a refeição protéica menos
palatável. A triptofano descarboxilase
transgene em canola redireciona triptofano
piscinas longe do glucosinolato de indol
biossíntese e em triptamina (Fig. 24.43).
A semente madura da canola transgênica
as plantas contêm menos glucosinatos de indol e
não acumulam triptamina,
tornando-o mais adequado para uso como animal
alimentar e alcançar um produto potencialmente
economicamente útil.
Até o momento, a elucidação da enzima
síntese de pelo menos oito alcalóides é
completo ou quase completo: ajmalina, vindolina,
berberina, coridalina, macarpina,
morfina, berbamunina e escopolamina.
Destes alcalóides, aqueles em uso industrial atual
uso, como morfina e escopoloamina, são
ainda sendo isolados das plantas que os produzem,
em vez de sintetizados. O futuro da pesquisa sobre
esses alcalóides reside em
Glucosinolato de indol
S Glc
N O SO3 –
N farmaceuticamente importantes em culturas de células vegetais e
canola WT H
COOH
CO2
NH2
N
H
Triptofano
L-triptofano descarboxilase
Transgênico NH2
canola N conjunto de compostos fenólicos.
H
Triptamina
Figura 24.43
Engenharia metabólica para melhorar a qualidade do óleo de canola. Uma cultivar de canola
é transformado com um gene de Catharanthus roseus que codifica o triptofano
descarboxilase, uma enzima envolvida na biossíntese do monoterpenóide indol
alcalóides. O transgene efetivamente direciona o pool de L-triptofano para longe do
uso na biossíntese do glucosinolato de indol amargo e na produção
de triptamina. WT, tipo selvagem.
1286 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
o desenvolvimento de sistemas alternativos de
produção, como células vegetais ou microbianas
culturas e no desenvolvimento de plantas
com um espectro melhorado de alcalóides para
uma produção mais eficiente dos produtos
farmacêuticos atualmente isolados dos produtos cultivados no campo
plantas. O projeto desses sistemas alternativos e
plantas otimizadas requer manipulação molecular, que
por sua vez requer
conhecimento das vias biossintéticas de alcalóides
no nível enzimático. Muito progresso
foi feito com alcalóides selecionados, mas
ainda há muito a ser descoberto sobre a síntese
enzimática de alcalóides farmaceuticamente
importantes, como a camptotecina,
quinino e emetina, para citar apenas alguns
exemplos. Os cDNAs já foram isolados
para aproximadamente 20 enzimas de alcalóide
biossíntese e a taxa na qual novos
clones são identificados certamente aumentará em
os próximos anos. À medida que os genes são isolados,
pode antecipar essa expressão heteróloga
sistemas serão desenvolvidos em bactérias, leveduras,
e sistemas de cultura de células de insetos para permitir
a produção de enzimas únicas, e talvez
mesmo caminhos curtos, para sínteses biomiméticas de
alcalóides. Nossa compreensão de como
a expressão de genes de biossíntese de alcalóides
é regulado por elicitores ou em tecidos específicos
também melhorará à medida que os promotores dos
genes biossintéticos de alcalóides forem analisados. O
futuro quase certamente trará
microorganismos projetados e eucarióticos
culturas de células que produzem alcalóides, plantas
medicinais geneticamente modificadas com espectros
de alcalóides personalizados, alcalóides
até mesmo a síntese enzimática de substâncias ainda desconhecidas
alcalóides através da bioquímica combinatória.
24.9 Fenilpropanóide e
metabólitos da via do
fenilpropanóide-acetato
24.9.1 As plantas contêm uma diversidade notavelmente
As plantas se originaram em um ambiente aquático.
Sua adaptação evolutiva bem-sucedida
terra foi alcançada em grande parte pela formação
massiva de compostos “fenólicos vegetais”. Embora
a maior parte dessas substâncias assumisse
papéis estruturais na parede celular, uma vasta
gama de constituintes não estruturais foi
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também formada, tendo diversas funções como apenas em famílias de plantas específicas. Colocação indevida
defender as plantas, determinando certas características A ênfase em qualquer espécie de planta pode obscurecer Fenil
distintivas de diferentes madeiras e a variação extremamente ampla nas capacidades anel
cascas (por exemplo, durabilidade), estabelecendo flores biossintéticas que produziu esta
cor e contribuindo substancialmente para certos espectro de diferentes tipos de plantas. “Ácido”
OH
sabores (sabores e odores). Essas funções e outras hidroxila
desempenhadas pelos fenólicos das plantas são ou
24.9.2 A maioria, mas não todos, dos fenólicos vegetais
essenciais para a sobrevivência contínua fenólico
compostos são produtos de grupo
de todos os tipos de plantas vasculares. Contabilidade
metabolismo dos fenilpropanóides.
por cerca de 40% do carbono orgânico circulante Fenol

na biosfera, esses compostos fenólicos

A maioria dos fenólicos vegetais são derivados do Figura 24.44
são derivados principalmente do fenilpropanóide,
vias fenilpropanóide e fenilpropanóide-acetato (Fig. Estrutura do fenol.
acetato de fenilpropanóide e vias bioquímicas
24.45) e cumprem um
relacionadas, como aquelas que levam a
gama muito ampla de funções fisiológicas na planta.
Taninos “hidrolizáveis”. Além disso, é
Em samambaias, aliados de samambaias e sementes
sua reaparição de volta ao dióxido de carbono
plantas, as ligninas poliméricas reforçam as paredes
durante a biodegradação (mineralização) que
celulares especializadas, permitindo-lhes suportar
apresenta a etapa limitante da taxa de reciclagem
seu enorme peso na terra e para transportar água e
carbono biológico.
minerais das raízes até
Os fenólicos vegetais são geralmente caracterizados
folhas. Intimamente relacionado às ligninas, as lignanas
como metabólitos aromáticos que possuem, ou
pode variar de dímeros a oligômeros superiores.
anteriormente possuído, um ou mais “ácidos”
Difundido em todo o reino vegetal,
grupos hidroxila ligados ao aromático
lignanas podem, por exemplo, ajudar a defender
anel areno (fenil) (Fig. 24.44). Esses compostos
atormentaram os cientistas de plantas durante anos por
interferir nos métodos experimentais. Para
Por exemplo, quando expostos ao ar, os compostos C
fenólicos das plantas oxidam prontamente e ficam marrons,
C
gerando produtos que formam complexos com proteínas C3

e inibem a atividade enzimática. Muitos C

protocolos agora usados para isolar proteínas vegetais
e ácidos nucleicos incluem precauções especiais
C6
projetado para minimizar a interferência de compostos
fenólicos. Tecidos vegetais cultivados podem 3C2
C6C3
também liberam fenólicos que inibem o crescimento de
calos e regeneração de plântulas. No Fenilpropanóide Esqueleto de fenilpropanóide-acetato (C6C3-C6),
Ao mesmo tempo, os compostos fenólicos são cada vez esqueleto (C6C3) com anéis derivados de fenilpropanóide (C6C3)
mais reconhecidos pela sua profunda e derivados de acetato (3 C2)

impacto no crescimento, desenvolvimento, reprodução OH

e defesa das plantas; na verdade, os cientistas
HO
passaram a apreciar seu significado
mais plenamente, especialmente nos últimos
décadas. Ó
HO
OH
A discussão das substâncias fenólicas das
plantas é uma discussão da própria diversidade vegetal.
Características exclusivas de cada um dos OH

cerca de 250.000 espécies de plantas vasculares H3CO HO Ó

surgem, pelo menos em parte, através da deposição OH
diferencial de fenil-propanóide e acetato de
Álcool coniferílico, Quercetina, um flavonóide
fenilpropanóide altamente especializados (C6C3–C6)
um componente de
derivados. Nenhuma espécie pode ser usada para ligninas e muitas lignanas
ilustrar a extraordinária diversidade de metabólitos
Figura 24.45 Esqueleto fenilpropanóide
“secundários” que existe dentro do
Esqueletos de fenilpropanóide e acetato de Anéis derivados de acetato
reino vegetal, porque muitos ramos do
fenilpropanóide e planta representativa
os caminhos são encontrados ou são amplificados compostos baseados nessas estruturas.

24.9 – Metabólitos da via fenilpropanóide e fenilpropanóide-acetato 1287

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contra vários patógenos ou atuam como antioxidantes casca de batata), função de tecidos suberizados, para
em flores, sementes, tegumentos, caules, por exemplo, fornecendo uma barreira protetora,
nozes, cascas, folhas e raízes. Os tecidos suberizados limitando assim os efeitos da dessecação
contêm camadas alternadas de camadas hidrofóbicas da atmosfera e do ataque de patógenos.
(alifáticas) e hidrofílicas (fenólicas). Os flavonóides compreendem uma quantidade surpreendentemente
substâncias estruturais. Presente na cortiça, casca, grupo diversificado de mais de 4.500 compostos.
raízes e certos tecidos da periderme (por exemplo, Entre suas subclasses estão as antocianinas
(pigmentos), proantocianidinas ou
taninos condensados (dissuasores de alimentação e
protetores de madeira) e isoflavonóides (produtos
COOH COOH
defensivos e moléculas sinalizadoras). O
cumarinas, furanocumarinas e estilbenos
NH2 NH2 proteger contra patógenos bacterianos e fúngicos,
desencorajar a herbivoria e inibir a semente
Figura 24.46
O amino aromático
germinação. Numerosos fenólicos diversos também
os ácidos fenilalanina e
desempenham papéis defensivos ou conferem sabores
tirosina são derivados do e odores característicos ao material vegetal.
chiquímico–
Embora a maioria dos fenólicos vegetais sejam produzidos
OH
via do ácido corísmico
efeitos do metabolismo dos fenilpropanóides, com
(ver Capítulo 8). Fenilalanina Tirosina
os fenilpropanóides, por sua vez, são derivados
da fenilalanina e da tirosina (Fig.
24.46), alguns compostos fenólicos são gerados
através de vias alternativas. Por exemplo, taninos
hidrolisáveis, um grupo de
(A) (B) (D)
principalmente substâncias poliméricas que parecem
C COOH
atuam na defesa das plantas, são tipicamente
copolímeros de carboidratos e dos ácidos gálico e
elágico derivados do chiquimato (Fig. 24.47).
Encontrado nas folhas, frutos, vagens e galhas
HO OH
de algumas dicotiledôneas amadeiradas, taninos hidrolisáveis
Constituinte central
OH ainda não foram identificados em monocotiledôneas.
aromático
derivado de shiquimato de
Os “taninos condensados”, por outro lado, são

taninos hidrolisáveis ácido gálico difundido e ocorre em praticamente todas as árvores

(C6C1) (C6C1) castanha e arbustos. Conhecidas como proantocianidinas,
esses compostos são sintetizados pelo
(C) HO
OH
via fenilpropanóide-acetato. Alguns
HO outros, como o psicoativo fenólico
HO OH compostos de cannabis, os tetra-hidrocanabinóides,
Elágico são policetídeos (acetato) ou derivados terpenóides
ácido
OH
(Fig. 24.48).
Ó
Ó
Ó
Ó
24.10 Fenilpropanóide e
OH Biossíntese de acetato de fenilpropanóide
Ó Ó
Ó Ó OH 24.10.1 Fenilalanina (tirosina)
HO Ó amônia-liase é uma enzima central em
Ó
metabolismo dos fenilpropanóides.
OH
HO
HO Uma enzima direciona o carbono dos aromáticos
OH aminoácidos para a síntese de metabólitos fenil-
HO OH Figura 24.47 propanóides. Esta enzima converte fenilalanina
O esqueleto derivado do shiquimato (A)
OH (PAL) em ácido cinâmico
forma o núcleo do ácido gálico (B), um componente
Castalagin e tirosina (TAL) em ácido p-cumárico (Fig.
dos taninos hidrolisáveis, incluindo a castalagina
(C) da castanha (D). 24,49, reações 1 e 2). Curiosamente, em

1288 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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(A)
NH2
H3CO OCH3
OCH3
Mescalina Cacto Peiote
Figura 24.48
Nem todos os compostos fenólicos vegetais são derivados de
substratos fenil-propanóides. Enquanto a mescalina, o componente psicoativo
do peiote, é um derivado fenilpropanóide (A), o fenólico
maioria das plantas vasculares, Phe é o substrato
altamente preferido, mas a enzima monocotiledônea
pode utilizar Phe e Tyr. PAL foi
detectado em algumas plantas aquáticas, onde
provavelmente funciona na formação de simples
flavonóides, como os ligados ao C-glucosil
lucenina e vicenina de espécies de Nitella (Fig.
24h50). As ligninas, no entanto, não estão presentes em
plantas aquáticas. Assim, esta etapa enzimática PAL
(TAL) e os produtos dos vários
As vias fenilpropanóide e fenilpropanóide-acetato
parecem ter sido fundamentais para
a colonização vegetal da terra.
PAL é a enzima mais extensivamente estudada na
via dos fenilpropanóides, talvez em todo o metabolismo
secundário. Em alguns
plantas, PAL parece ser codificado por um único gene,
enquanto em outras é o produto
de uma família multigênica. A enzima requer
nenhum cofator para atividade. O íon amônio
liberado pela reação PAL é reciclado por
forma de glutamina sintetase e glutamato
sintetase (GS-GOGAT; ver Capítulo 8).
Uma vez assimilado em glutamato, o amino
pode ser doado para prefenato, formando arogenato,
um precursor tanto da fenilalanina quanto da tirosina (Fig.
24.51). Este processo de ciclagem de nitrogênio garante
um fornecimento constante de
os aminoácidos aromáticos dos quais a planta
fenólicos são derivados.
24.10.2 As vias bioquímicas para classes
fenólicas distintas compartilham muitas
características comuns.
Durante a década de 1960 e início da década de 1970, impressionantes
houve progresso na definição de muitos dos
características salientes do caminho que converte
24.10 – Biossíntese de fenilpropanóide e fenilpropanóide-acetato
(B)
OH
Ó
ÿ1 -3,4-cis-Tetrahidrocanabinol Cannabis/Cânhamo
O composto ÿ1 -3,4-cis-tetrahidrocanabinol (B), um componente psicoativo da
cannabis, é um produto da síntese de policetídeos, a condensação repetida de
unidades de acetil-CoA derivadas de malonil-CoA.
ácido cinâmico aos monolignóis (ver Fig.
24,49). Este caminho compreende essencialmente
quatro tipos de reações enzimáticas: aromáticas
hidroxilações, O-metilações, ligações de CoA e
reduções dependentes de NADPH.
Mais recentemente, a enzimologia precisa envolvida
nas partes anteriores da via
recebem atenção renovada, com foco particular nas
hidroxilações aromáticas e nas
se as etapas de O-metilação utilizam o
ácidos livres ou ésteres de CoA.
A hidroxilação do anel aromático envolve
três conversões de hidroxilação distintas, todas
dos quais se acredita serem microssomais. O
mais bem estudada dessas enzimas, a cinamato-4-
hidroxilase, é uma enzima que requer oxigênio,
Enzima do citocromo P450 dependente de NADPH
que catalisa a hidroxilação regioespecífica na posição
para do ácido cinâmico
para fornecer ácido p-cumárico (ver Fig. 24.49, reação
3). Pensava-se originalmente que as outras duas
hidroxilases introduziam hidroxila
grupos nos ácidos livres p-cumarato ou
ferulado (ou suas formas de éster CoA), produzindo
os produtos difenol (catecol) ácido cafeico
ou ácido 5-hidroxiferúlico (ou seu CoA
derivadas), respectivamente (ver Fig. 24.49, reação 4).
Neste momento, porém, substanciais
permanece a confusão sobre como o cafeoil
porção de ácido cafeico ou cafeoil-CoA é
formado. Se esta biossíntese envolve uma
conversão catalisada por fenolase inespecífica
ou se alguma outra etapa enzimática (por exemplo,
um envolvendo um citocromo P450 dependente de
NADPH) ainda não é conhecido.
Além disso, embora a ferulato-5-hidroxi-lase tenha
sido estabelecida como uma enzima do citocromo
P450 dependente de NADPH,
1289
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OH OH
COOH

HO OH HO Ó
NH2
10
Flavonóides

(HO) O (HO) O

4,2',4',6'-Tetrahidroxichalcona Naringenina
OH (Isoliquiritigenina) (Liquiritigenina)
2
Tirosina
9 3 Malonil-CoA
OH
COOH COOH COOH COAMP COSCoA CHO

NH2

1 3 5 5 7 8

OH OH OH OH OH
Fenilalanina Ácido cinâmico Ácido p-cumárico p-cumaroil-CoA p-cumaraldeído Álcool p-cumarílico

5 4 4 4
?
CoASOC COOH COOH COAMP COSCoA
Estilbenos

3 11 Domínio aromático de
Malonil- OH 5 5 tecido suberizado
CoA

OH OH OH
OH OH OH OH ?
12 Ácido caféico Cafeoil-CoA
2 Malonil-CoA
6 6
OH
COOH COAMP COSCoA CHO

Estirilpironas Cumarinas

5 5 7 8 Ligninas
e
Figura 24.49 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 lignanas
Metabolismo fenilpropanóide
OH OH OH OH OH
levando à produção de Ácido ferúlico Feruloil-CoA Coniferaldeído Álcool coniferílico
monolignóis, p-cumaril,
coniferil e 4 4 4
COOH COAMP COSCoA CHO
álcoois sinapílicos, também
quanto a outras (sub)classes de
fenólicos vegetais. Conversões
de p-cumárico 5 5
ácido para ácido sinápico e
ésteres de CoA correspondentes HO OCH3 HO OCH3HO OCH3 HO OCH3
são ilustrados como uma grade,
OH OH OH OH
porque caminhos duplos
Ácido 5-hidroxiferúlico 5-Hidroxiferuloil-CoA 5-hidroxiconiferaldeído
pode estar em vigor. Produção
do domínio aromático do
6 6 6
tecido suberizado OH
COOH COAMP COSCoA CHO
(amarelo) pode envolver
principalmente namatos
de hidroxicina, incluindo
p-cumaroil e feruloil 5 5 7 8
tiraminas (ver Seção
24.11.5), bem como pequenos H3CO OCH3 H3CO OCH3 H3CO OCH3 H3CO OCH3H3CO OCH3
quantidades de monolignóis. OH OH OH OH OH
Os derivados de tiramina Ácido sinápico Sinapoil-CoA Sinapaldeído Álcool sinapílico
são, por sua vez, derivados de
p-cumaroil-CoA e fer-uloil-CoA.
As enzimas (e seus cofatores) são as seguintes: 1. PAL; 2. PAL (ou TAL), encontrado principalmente em gramíneas; 3. cinamato-4-hidroxilase (O2,
citocromo P450, NADPH); 4. hidroxilases (O2, cit. P450, NADPH); 5. Ligases CoA que participam da ligação de AMP e CoA (CoASH,
ATP); 6. O-metiltransferases (SAM); 7. cinamoil-CoA:NADPH oxidoredutases (NADPH); 8. álcool cinamoílico desidrogenases
(NADPH); 9. chalcona sintase; 10. chalcona isomerase; 11. estilbeno sintase; 12. estirilpirona sintase. Os produtos entre parênteses referem-se a
caminhos menos comuns. [Nota: A sequência de intermediários nas vias que levam ao álcool sinapílico aguarda confirmação experimental em
o momento da escrita. O leitor é incentivado a ler a literatura pertinente sobre os desenvolvimentos nesta área.]

1290
Machine Translated by Google

R etapas precedem a ligação de CoA ou se ambas

OH as rotas são possíveis (ver Fig. 24.49, reação 6).
C-Glicosil Em qualquer caso, as O-metiltransferases, quer
Ó
atuem sobre ácidos livres ou ésteres de CoA,
HO
introduzem grupos metila de uma maneira
altamente regioespecífica, metilando o grupo
Glicosil-C meta-hidroxila, mas não o grupo na posição
para. A enzima que catalisa esta transformação
HO Ó
utiliza S-adenosilmetionina (SAM) como cofator,
R = OH Lucenina enquanto a ligação de CoA requer ATP e
R = H Vicenina
CoASH. Esta ligação em duas etapas primeiro
gera o derivado AMP e depois o converte no
Figura 24.50
Tipos de flavonóides C-glicosil relatados como presentes em
éster CoA correspondente.
uma alga verde, Nitella hookeri (Charophyceae). Após a formação do éster CoA, duas
reduções sequenciais dependentes de NADPH
produzem os monolignóis, completando a via
ainda há alguma incerteza se é o ácido geral do fenilpropanóide (ver Fig. 24.49, reações
ferúlico, feruloil-CoA, coniferaldeído ou álcool 7 e 8). A primeira dessas enzimas, a cinamoil-
coniferílico que serve como substrato fisiológico. CoA redutase, catalisa a formação de p-
coumaraldeído (p-hidroxicina-namaldeído),
Os pesquisadores ainda não coniferaldeído e possivelmente sinapaldeído.
determinaram se em alguns casos a O-metilação Esta redutase tipo B

1 1
Diretor de Operações–
1 Diretor de Operações– Diretor de Operações–

Diretor de Operações–

H H
2 2
RH 2 RH
+ +
NH3 + NH3
3
3
NH3 3
SH – OOC SH

Arogenato Arogenato
desidrogenase desidratase AMIGO

OH
OH
Tirosina Arogenato Fenilalanina Ácido cinâmico

+
(de –NH3 pró- e
ADP + Pi
S hidrogênio da
fenilalanina)
Diretor de Operações–
Fdxred

ÿ-KG L-Gln
+
NH4
Ó
– OOC
Prefenato
aminotransferase Glutamina
GOGAT
sintetase

OH
L-Gln L-Glu
Prefenato

Fdxox ATP

Figura 24.51
Durante o metabolismo ativo dos fenilpropanóides, o nitrogênio da glutarato aminotransferase; L-Gln, glutamina; L-Glu, glutamato; ÿ-KG, ÿ-
fenilalanina é reciclado. Embora a atividade TAL tenha sido relatada em cetoglutarato; Fdxred, ferredoxina reduzida; Fdxox, ferredoxina oxidada.
certas espécies de plantas, nenhum relatório estabeleceu ainda um
sistema comparável de reciclagem de nitrogênio para a tirosina. GOGAT, glutamina: ÿ-ceto-

24.10 – Biossíntese de fenilpropanóide e fenilpropanóide-acetato 1291

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abstrai o hidreto pró-S (Fig. 24.52) de
atrás do plano de nicotinamida do NADPH
durante a redução. A segunda enzima, álcool cinamílico
desidrogenase, é do tipo A
redutase que abstrai o hidreto pró-R
da frente do plano da nicotinamida para
produzem os monolignóis p-cumaril, coniferil,
e álcoois sinapílicos (Fig. 24.52).
A descrição acima é um breve relato
das etapas bioquímicas gerais que culminam na
formação de monolignol. No entanto, o
caminho mostrado na Figura 24.49 é enganoso.
Nem todas as células, tecidos ou espécies de plantas
utilizam todo o caminho. Em muitos casos,
as plantas utilizam apenas um pequeno segmento do caminho
que direciona substratos para um ou mais dos
principais ramificações metabólicas; além disso,
eles podem expressar esse caminho truncado
apenas em tecidos específicos. Os pesquisadores não
ainda compreender completamente o fluxo metabólico e
compartimentalização na via fenil-propanóide.
Elucidação destes
processos será um passo necessário para
definir ou identificar os pontos de controle no caminho.
24.11 Biossíntese de lignanas, ligninas e
suberização
Os monolignóis são convertidos principalmente
em duas classes distintas de metabólitos vegetais:
as lignanas e as ligninas. Mais metabólico
fluxo através da biossíntese do fenilpropanóide
NADPH NADP+
Ó Ó
HA
HB HA
C C
NH2 NH2
+ +
N N
COSCoA
CHBO
R R
OCH3 RCC OCH3
OH OH
Redutase tipo B
Éster Feruloil-CoA Aldeído de coniferila
Figura 24.52
A estereoespecificidade de uma redutase tipo B, cinamoil-CoA plano da página); HB, pró-S (o hidrogênio projetando-se para cima
redutase (CCR) dependente de NADPH, e uma redutase tipo A, cinamil da face B do anel de nicotinamida, ou seja, atrás do plano da página).
álcool desidrogenase (CAD). HA, pró-R (o hidrogênio que se projeta R, difosfato de nucleotídeo de adenina.
para cima a partir da face A do anel de nicotinamida, ou seja, para fora da
1292 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
caminho temático é direcionado para a produção
das ligninas, que são componentes estruturais das
paredes celulares. Os radicais livres participam
nas reações que produzem tanto dimérico/
lignanas e ligninas oligoméricas, bem como polímeros
vegetais complexos relacionados, como
aqueles em tecido suberizado.
24.11.1 Lignanas diméricas e oligoméricas são
formado principalmente a partir de álcool coniferílico.
O termo lignana foi inicialmente cunhado por
Robert Downs Haworth em 1936 para descrever um
classe de fenilpropanóide dimérico (C6C3)
metabólitos ligados por meio de seus 8–8'
títulos. Mais recentemente, outro termo, neolignan, foi
usado para definir todos os outros
tipos de ligações (por exemplo, dímeros ligados em 8–1'),
mas desde então foi modificado para abranger
substâncias derivadas de compostos de alilfenol, como
o isoeugenol (Fig. 24.53). Em
Neste capítulo, entretanto, optamos por usar o nome
mais conveniente lignana para descrever todos os
possíveis fenilpropanóides (C6C3).
produtos de acoplamento, desde que o acoplamento
modo (por exemplo, 8–8', 8–5') é especificado (Fig.
24,54). Curiosamente, embora vários milhares de
lignanas sejam agora conhecidos na natureza,
relativamente poucos modos de acoplamento foram
encontrados.
Dímeros de lignana são encontrados em samambaias,
nospermas e angiospermas, mas superiores
+
NADPH NADP
Ó Ó
HB
HB HA
C C
NH2 NH2
OH
N N HB HA
C
R R
cafajeste OCH3
OH
Redutase tipo A
Álcool coniferílico
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o acoplamento fenólico foi a síntese in vitro de (+)-

H3CO
Figura 24.53
OH Isoeugenol, um alilfenol.
também ocorrem formas oligoméricas. A formação
de lignanas utiliza predominantemente álcool coniferílico,
juntamente com outros monolignóis, alilfenóis e
monômeros fenilpropanóides em menor extensão. A
maioria das lignanas são opticamente ativas,
embora o antípoda específico (enantiômero) possa
variar de acordo com a fonte da planta.
A bioquímica da formação de lignanas tem
só muito recentemente começou a ser delineado.
Até o momento, o trabalho concentrou-se principalmente
na geração das lignanas ligadas em 8–8' mais comuns.
Esta classe de produtos naturais é formada por
um acoplamento estereosseletivo estrito de duas
moléculas de álcool coniferílico. O primeiro exemplo
demonstrado de controle estereosseletivo de
pinoresinol (Fig. 24.55). Esta reação global,
descoberta em espécies de Forsythia , é a seguinte:
Uma lacase ou enzima semelhante à lacase catalisa
uma oxidação de um elétron que forma os radicais
livres correspondentes, e uma proteína dirigente
(latim: dirigere, para guiar ou alinhar ) orienta os
supostos substratos de radicais livres de tal forma
que o acoplamento aleatório não pode ocorrer; apenas
a formação do intermediário acoplado 8–8', (+)-
pinoresinol, é permitida. O antípoda específico (forma
óptica) do pinoresinol formado também varia com a
espécie de planta em questão; por exemplo, as
sementes de linhaça acumulam (–)-pinoresinol. Uma
vez formado, o pinoresinol pode então sofrer
uma variedade de conversões, dependendo da espécie
da planta.
O gene que codifica o dirigente Forsythia
a proteína foi clonada e a proteína recombinante
funcional foi expressa. Não é homólogo a nenhuma
outra proteína. Dada a existência de lignanas ligadas
por meio de outros modos de ligação distintos e o
número crescente de genes homólogos e marcadores
de sequência expressos encontrados nesta e em outras
espécies,

(A) Ó (B) (C)

H3CO 8
8 5'
Ó
8'

HO OCH3
H3CO
Ó Ó
8
4'
OCH3
HO
H3CO
OH
OCH3

OH H3CO

ÿ-Conidendrina (8–8') Licarina A (8–5') Virolina (8–O–4')

C
C9 C 9' C C C
5' C 4'
C8 C 8' 8 C 8 CO CCC

C7 C 7' C C
1 1' HO
6 2 6' 2'
OCH3
5 3 5' 3'

4 4'

(8–8') (8–5') (8–O–4')

Figura 24.54
Exemplos de lignanas derivadas de modos de acoplamento distintos, por exemplo, 8–8', 8–5' e 8–O–4'.

24.11 – Biossíntese de Lignanas, Ligninas e Suberização 1293

Machine Translated by Google
Forsítia intermediária
Figura 24.55
Bioquímico proposto
contabilidade do mecanismo
para controle estereosseletivo
(regio- e estereoquímica)
de E-coniferil
acoplamento de álcool em
Espécie de Forsítia . O
enantiômero específico de
lata formada por pinoresinol
variam com as espécies de plantas.
1294
OH OH
OH OH
Dirigente •
•8 8'
proteína
+
Oxidase
+
ou oxidante
OCH3 OCH3 OCH3 OCH3
OH OH Ó Ó
Álcool E-Coniferílico
H3O+
podemos facilmente assumir que a proteína dirigente
representa uma nova classe de proteínas. Além disso, Ó
o modo de ação desta proteína é de particular
OCH3
interesse e pode fornecer
uma visão nova e definitiva dos processos de
H
montagem macromolecular que levam à
ligninas e suberinas (ver Seções 24.11.3 Ó:
e 24.11.5).
8
Pinoresinol pode ser enantioespecificamente 8'
convertido em lariciresinol e secoisolari-ciresinol,
:O H
seguido de desidrogenação para
administre matairesinol (Fig. 24.56 e Quadro 24.4).
Este último é o suposto precursor do ácido plicatico
(Figs. 24.56 e 24.57A) e seu H3CO
análogos em cedro vermelho ocidental (Thuja plicata), Ó
bem como de podofilotoxina (Figs. 24.56
e Fig. 24.57B) na planta indiana H3O+
(Podophyllum hexandrum) e maçã (P. peltatum). OCH3
A podofilotoxina é usada para tratar OH
verrugas venéreas, enquanto sua semissintética
derivado, o teniposídeo, é amplamente utilizado no Ó
tratamento do câncer. Curiosamente, pinoresinol/
lariciresinol redutase, que converte 8
H H
8'
pinoresinol em lariciresinol e secoisolari-ciresinol,
mostra considerável homologia com
Ó
as redutases isoflavonóides formadoras de fitoalexinas,
talvez indicativas de um fio evolutivo comum na HO
defesa das plantas para ambos
as lignanas e isoflavonóides. Pinoresinol é OCH3
também o precursor do antioxidante sesamina (+)-Pinoresinol
(Fig. 24.57C) nas sementes de gergelim (Sesa-
mum indicum).
a substância incrustante não celulósica presente no
tecido lenhoso. Depois da celulose, as ligninas
24.11.2 A biossíntese de lignina foi são os produtos naturais orgânicos mais abundantes
descrito como um composto amplamente não enzimático conhecidos, representando até 20%
processo, mas diferenças entre sintéticos a 30% de todo o tecido vascular da planta. A
e ligninas derivadas biologicamente lançam dúvidas deposição de ligninas nas plantas resulta na formação
nesta premissa. de tecidos lenhosos do xilema secundário em
árvores, bem como reforço de vascular
Derivado do latim lignum (madeira), o tecidos em plantas herbáceas e gramíneas.
O termo lignina foi inicialmente cunhado para descrever Ainda não existem métodos disponíveis para
Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
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OCH3 OCH3

OH OH

Ó Ó

H3CO 8'
OH
8 8
H H H H NADPH NADP+
8' NADP NADP+ 8'
OH
8
HO

Ó OH
Pinoresinol/ Pinoresinol/

HO lariciresinol HO lariciresinol
redutase redutase
OCH3 OCH3
OCH3
(+)-Pinoresinol (+)-Lariciresinol
OH

(–)-Secoisolariciresinol

isolar ligninas em seu estado nativo que não alteram NADP+

marcadamente a estrutura original dos biopolímeros Secoisolariciresinol

durante a dissolução. Em contraste com muitas das desidrogenase

lignanas, acredita-se que as ligninas sejam NADPH

racêmicas (opticamente inativas).
As ligninas das gimnospermas são derivadas H3CO 8'

principalmente do álcool coniferílico e, em menor extensão, Ó

do álcool p-cumarílico, enquanto as angiospermas Figura 24.56 Via 8
HO
bioquímica proposta para interconversões
contêm álcoois coniferílicos e sinapilicos em
nas várias classes de lignanas ligadas Ó
proporções aproximadamente iguais (ver Fig. 24.49). em 8–8' em Forsythia, cedro vermelho ocidental
Durante décadas, a formação percebida de ligninas (Thuja plicata) e espécies de Podophyllum . O
in vivo tem sido bioquimicamente incongruente. Os caminho do pinoresinal ao matairesinol é
comum às três plantas.
investigadores propuseram originalmente que os OCH3
monolignóis eram transportados para as paredes
OH
celulares e que o único requisito enzimático
(–)-Matairesinol
subsequente para a formação de biopolímeros era a
oxidação de um elétron dos monolignóis para fornecer
os radicais livres intermediários correspondentes, como
mostrado com o álcool coniferílico (Fig. 24,58). Ainda hoje,
Transformações em Transformações em
não há acordo total sobre as enzimas oxidativas
Thuja plicata espécies de
responsáveis pela geração de radicais livres (oxidação Podophyllum
de mono-lignol) na biossíntese de lignina. Cinco ou seis
proteínas candidatas ainda estão sob consideração,
embora a peroxidase continue sendo a mais favorecida.
(–)-Ácido plicático (–)-Podofilotoxina

Os radicais livres intermediários formados por

inicialmente, acreditava-se que a oxidação se acoplava
de uma maneira que não requeria nenhum controle
ou entrada enzimática adicional. Acreditava-se que
essas reações não enzimáticas de acoplamento de
radicais livres geravam estruturas diméricas de
lignana que sofreram reoxidação e acoplamento adicionais
para produzir o biopolímero de lignina (Fig.
24,58). Em outras palavras, considerou-se que as
reações aleatórias de intermediários de radicais livres
derivados de monolignóis em um tubo de ensaio davam
preparações idênticas às ligninas formadas in vivo. De
acordo com este modelo, a segunda substância mais
abundante da natureza é a única
produto natural cuja formação não está sob controle
enzimático.
No entanto, embora raramente seja
reconhecida, as ligninas naturais e sintéticas diferem em
termos de frequência de ligação, tipo de ligação e
tamanho macromolecular. Por exemplo, para ligninas
in vivo, a ligação interunidades 8–O–4' predomina (mais
de 50%), com a subestrutura 8–5' encontrada em
quantidades muito menores (cerca de 9–12%) (Fig.
24.59). Em contraste, em preparações sintéticas in
vitro, a subestrutura 8–O–4' está presente apenas em
uma extensão muito pequena, e as ligações 8–5' e 8–8'

24.11 – Biossíntese de Lignanas, Ligninas e Suberização 1295

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Caixa 24.4 As lignanas dietéticas têm funções de proteção à saúde.

Secoisolariciresinol e matairesinol são
constituintes comuns de várias plantas, incluindo
Forsythia intermedia, linho e certos vegetais e grãos
(por exemplo, feijão verde e centeio). Estas lignanas
têm importantes funções nutricionais na proteção da
saúde. Durante a digestão, as bactérias intestinais
convertem secoisolari-ciresinol e matairesinol em
enterodiol e enterolactona, respectivamente (ver fig.
ure). Essas lignanas de “mamíferos” passam pela
circulação entero-hepática, na qual são conjugadas
no fígado, excretadas na bile, desconjugadas no
intestino por enzimas bacterianas, absorvidas pela
mucosa intestinal e retornadas ao fígado na
circulação portal (ver figura).
Acredita-se que o enterodiol e a enterolactona
sejam responsáveis por prevenir o aparecimento e
reduzir substancialmente a
taxa de incidência de câncer de próstata e de mama.
A proteção se aplica a indivíduos com dietas ricas
em grãos, vegetais e frutas vermelhas que contêm
altas concentrações de secoisolariciresinol e
matairesinol. Em contraste, as dietas ocidentais
típicas tendem a ser pobres nestes alimentos e não
proporcionam uma protecção comparável.

H3CO
OH

OH H3CO

HO
Ó

HO
Ó

Depuração renal Enterodiol

Enterolactona
OCH3 (urina)

OH Glucuronídeos
Secoisolariciresinol, OCH3
Lignanas, matairesinol
(–)-Secoisolariciresinol
glicuronídeos OH

(–)-Matairesinol
Aeróbios
facultativos

Absorção
Enterodiol,
enterolactona
HO HO
OH
Ó
OH

Ó
Perda fecal, lignanas não conjugadas

OH OH

Enterodiol Enterolactona

predominar. Esta disparidade sugere que dentro dos
tecidos lenhosos algum mecanismo na parede celular
lignificante regula ou determina o padrão de ligação
entre unidades dentro do biopolímero nativo.
Como está se tornando cada vez mais claro, o
processo de lignificação in situ está sob um controle
bioquímico muito rígido, como parte de um processo
programado específico para cada célula. Na seção
seguinte, descrevemos elementos conhecidos que
controlam a lignificação in vivo. Sem dúvida-
Provavelmente, mais detalhes surgirão à medida que
este importante processo for investigado sistematicamente.
24.11.3 A biossíntese da lignina é
controlada espacial e temporalmente e
pode envolver um modelo proteico.
Antes do início da biossíntese da lignina, as células
destinadas a formar o xilema secundário (isto é,
madeira; Fig. 24.60) passam por processos específicos.

1296 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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(A) (B) OH

Ó
HO
H3CO Ó
OH
Ó

HO COOH Ó
OH

Thuja plicata
H3CO OCH3
H3CO OH
OCH3
OH
Podophyllum peltatum
(–)-Ácido plicático (–)-Podofilotoxina

H
Ó
Ó
Ó
Ó
Ó Ó
S OH OH
(C)
Ó Ó

Ó
H
H Ó

Ó
Ó

Ó H3CO OCH3

Ó OH

Gergelim indicum (+)-Sesamina Teniposido

(semi sintético)

Figura 24.57
Exemplos de lignanas ligadas em 8–8'. (A) Ácido plicático (e seus
congêneres oligoméricos, não mostrados) são depositados em massa durante
formação de cerne em cedro vermelho ocidental. Os congêneres contribuem
substancialmente para a cor, qualidade e durabilidade deste
cerne e são componentes importantes da proteção bioquímica que permite que
tais espécies sobrevivam por mais de 3.000 anos.
(B) Podofilotoxina, da maçã de maio. Os derivados etoposídeo ou tenipo-side deste
composto também são usados no tratamento de
certos tipos de câncer. (C) A gergelim, da semente de gergelim, possui propriedades
antioxidantes in vitro que estabilizam o óleo de gergelim contra o ranço.
durante o armazenamento comercial.

mudanças irreversíveis que acabam por levar a
morte celular e formação de condutores
elementos (por exemplo, traqueídeos, vasos) e tecidos
de suporte estrutural, como fibras.
Essas células sofrem uma expansão programada de suas
paredes primárias, seguida pelos chamados
espessamentos secundários, que envolvem
deposição ordenada de celulose, hemicelu-lose, pectina
e proteínas estruturais. Por isso,
a arquitetura geral da parede celular vegetal
é estabelecido em grande parte antes da lignificação
acontece em.
No início da biossíntese da lignina,
monolignóis são transportados do citosol para a parede
celular durante um estágio específico
do desenvolvimento da parede. Microscópio eletrônico
investigações mostraram que a lignina bio-
a síntese é iniciada em locais definidos no
cantos das células e lamela média, ou seja, no
locais mais distantes do citosol e da membrana
plasmática. Esses loci nas paredes celulares
então formam domínios distintos que se estendem
para dentro através das várias camadas da parede celular,
em direção à membrana plasmática. Os domínios
em última análise, coalescem.
A microscopia UV e a marcação radioquímica
indicam que monolignóis individuais
são depositados diferencialmente. Por exemplo, em
coníferas, o álcool p-cumarílico é colocado principalmente
nos estágios iniciais da biossíntese da lignina
nos cantos das células e na lamela média, enquanto o
álcool coniferílico é depositado predominantemente na
parede secundária (Fig. 24.60A).
Esta deposição controlada de substâncias específicas

24.11 – Biossíntese de Lignanas, Ligninas e Suberização 1297

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OH OH OH OH OH
9

8 •
7

1 •
6 2 (Per)oxidase

3
5 •
4 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3

OH Ó• Ó Ó Ó

Álcool coniferílico

Figura 24.58 A
hipótese de acoplamento
aleatório para formação de
Acoplamento com radical livre vizinho por meio de um processo não enzimático, seguido por ciclização intramolecular
“lignina” in vitro. Os
ou reação com H2O
intermediários de radicais livres
são supostamente gerados
pela peroxidase ou lacase. HO
Os radicais livres então se OH
H3CO OH
acoplam de forma não enzimática H3CO
para gerar dímeros (±)-
racêmicos. A repetição
deste processo, envolvendo
oxidação enzimática adicional 1' Ó
H3CO OH
HO
dos fenóis diméricos, foi 8
OH 5' HO 8 H
originalmente considerada
como continuando até que a Ó Ó 8'
Ó
H
8 8
“lignina” fosse formada. 4' OH H3CO
Ó
H3CO

H3CO
Ó

OH OCH3 HO OCH3

(±)-8–O–4' (±)-8–5' (±)-8–1' (±)-8–8'

HO

Repetição do processo (oxidação enzimática seguida de acoplamento não enzimático)

Formação de polímero de “lignina” in vitro

monolignóis criam domínios com configurações cação é iniciada. Assim, a montagem do

estruturais distintas.
Talvez o mais interessante de tudo seja o facto de
estudos imunoquímicos demonstrarem que o início da
biossíntese da lignina está associado temporal e
espacialmente à secreção de proteínas distintas do
aparelho de Golgi e à sua deposição na parede celular,
incluindo algumas que são ricas em prolina. Estes ou
polipéptidos relacionados, incluindo algumas proteínas
ricas em prolina, podem participar na lignificação e
podem estar relacionados com os dirigentes identificados
na biossíntese de lignanos. Na verdade, sítios dirigentes
foram detectados em regiões onde a lignificação
biopolímero de lignina pode estar sob o controle
de um modelo proteico.
Tomadas em conjunto, estas evidências
sugerem que a montagem da lignina in vivo está
sujeita à regulação bioquímica, pela qual os
monômeros apropriados são ligados de uma
maneira específica para produzir um número
limitado de modos de acoplamento em
proporções características. Este modelo assume
que o alongamento da cadeia primária de lignina
ocorre por polimerização terminal e é guiado
por uma série de sítios proteicos que estipulam
ou controlam o tipo e configuração de ligação. Além disso, neste

1298 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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Dessa forma, o citosol predetermina o resultado do acoplamento do

radical fenoxi. Prevê-se, portanto, que a replicação da cadeia de Frequências

lignina envolva modelos primitivos de polimerização auto- estimadas:

replicantes, e mesmo a suposta falta de atividade óptica nas OCH3

ligninas pode resultar, por exemplo, do processo de auto-
Ó
replicação que envolve a geração de conjuntos poliméricos de
imagem espelhada. Como a lignificação é finalmente alcançada Ó
e qual é a natureza precisa e o mecanismo dos supostos modelos
8
H H
proteicos aguardam agora um esclarecimento completo a nível Vestígios 8'
bioquímico. À medida que estabelecemos os detalhes mais Ó
importantes de como a montagem do biopolímero de lignina é
controlada, as plantas estão começando a revelar alguns dos Ó
segredos há muito escondidos envolvidos na formação da parede
OCH3
celular.
(±)-8–8' Pinoresinol

OH

8' 5'
OH
24.11.4 Variações na deposição de lignina
podem ser observadas na formação de
Ó
9–12%
madeira de reação e na lignificação em
OCH3
plantas não lenhosas. Ó

OCH3
Uma espécie de plasticidade programada é incorporada à (±)-8–5'
montagem macromolecular geral das paredes celulares lignificadas. Álcool desidrodiconiferílico
Talvez o melhor exemplo disso seja visto na formação da chamada
madeira de reação. Quando o caule lenhoso fica desalinhado

em relação ao seu eixo vertical, forma-se madeira de reação OH

OH
para reforçar o caule em crescimento e realinhar gradualmente a
HO 8 Ó
copa fotossintética (Fig. 24.61). Nessa região, algumas das 4'
células originalmente destinadas a formar o xilema comum (ver
OCH3
Fig. 24.60B) são reprogramadas para gerar madeira de reação. >50%

OCH3
Essas células passam então por grandes mudanças na montagem (±)-8–O–4'
(eritro/ treo) Guaiacilglicerol
macromolecular de suas paredes celulares (Fig. 24.61). Nas
Éteres de álcool 8–O–4'-coniferílico
coníferas, as paredes celulares da madeira de reação, chamada
madeira de compressão, tornam-se mais espessas e arredondadas,
OH
o teor de celulose é reduzido em relação à madeira normal e o
ângulo das microfibrilas de celulose é aumentado; a quantidade de OH
8
lignina também aumenta, principalmente através do aumento
8'
do teor de álcool p- cumarílico. Em contraste, a madeira de reação
formada nas angiospermas é conhecida como madeira de
tensão, porque o tecido afetado é colocado sob tensão em vez 5 5'
de compressão. A madeira tensionada se forma no
18–20% 4 4'
H3CO OCH3
Ó Ó
7''
8''

OH
Ó

OCH3
Figura 24.59
Prevalência de ligações interunidades selecionadas em (±)-5–5'–O–4'
biopolímeros de lignina nativos do abeto gimnosperma da Dibenzodioxocina
Noruega (Picea abies).

24.11 – Biossíntese de Lignanas, Ligninas e Suberização 1299

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(A) OH
Parede terciária
OCH3 Parede secundária 2
OH
Parede secundária 1
Coniferil Parede primária
álcool
OH
Lamela média
Figura 24.60
Retrato telescópico de uma traqueíde conífera.
(A) O álcool p-cumarílico é depositado preferencialmente na
lamela média composta e nos cantos das células,
álcool coniferílico na parede secundária. O paralelo OH
e as linhas tracejadas mostradas em tais diagramas telescópicos Álcool p-cumarílico
indicam a orientação das microfibrilas de celulose.
(B) Seção transversal de micrografia óptica do xilema secundário
normal do abeto Douglas (Pseudotsuga menziesii).
parte superior do caule, madeira de compressão em
a parte inferior. Características de tensão
madeira incluem aumento do teor de celulose
e a presença de um derivado de carboidrato
camada gelatinosa. A quantidade de lignina presente pode
diminuir ou permanecer a mesma, dependendo da
espécie. Os mecanismos bioquímicos subjacentes que
geram
formação de compressão e tensão
madeira não são conhecidos.
Lignificação em herbáceas não lenhosas
plantas e gramíneas diferem até certo ponto
da biossíntese da lignina durante a formação da madeira.
Plantas não lenhosas contêm ligninas
que parecem ser formados por misturas de
monolignóis e ácidos hidroxicinâmicos.
As ligações interunidades da lignina parecem seguir
aqueles geralmente descritos para tecido lenhoso
lignina, exceto que os ácidos hidroxicinâmicos
também estão envolvidos. Até o momento, nenhum
estudo bioquímico extenso se concentrou em como o
A montagem macromolecular da lignina em plantas não
lenhosas realmente ocorre, embora o
envolvimento de polímeros ricos em prolina tem
foi implicado aqui também através dos estudos
imunoquímicos discutidos acima.
1300 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
(B) Xilema secundário normal
24.11.5 A suberização protege os tecidos de
perda de água e invasão de patógenos.
Os tecidos suberizados são encontrados em vários órgãos
subterrâneos (por exemplo, raízes, estolões, tubérculos),
bem como nas camadas da periderme (por exemplo,
cortiça, casca). Eles também são formados como parte de
as defesas induzidas por feridas e patógenos
de órgãos e tipos de células específicos, talvez o
o exemplo mais familiar é o escurecimento
e subsequente incrustação de batata fatiada
tubérculos. Os tecidos suberizados são formados como
domínios multilamelares que consistem em
camadas polialifáticas e poliaromáticas (Fig.
24.62), como mostrado nas camadas de cicatrização da
batata. Essas camadas contribuem para a célula
resistência da parede e fornecer um meio para limitar
perda descontrolada de água pelo organismo intacto,
formando barreiras impenetráveis. De
uma perspectiva evolutiva, suberização
foi de extrema importância na adaptação das plantas à
vida na terra e pode até ter
precedeu a lignificação.
Tal como acontece com a lignina, ainda não existem métodos
disponível para obter qualquer um dos dois domínios
de suberina em estado nativo ou inalterado.
O componente alifático está localizado entre
a parede primária e o plasmalema.
Os alifáticos de suberina são geralmente de cadeia longa
(mais de 20 carbonos) substâncias lipídicas;
eles também incluem ácidos dióicos ÿ,ÿ-graxos, tais
como ácidos C16- ou C18-alcano-ÿ,ÿ-dióicos, que
são considerados diagnósticos de tecido suberizado
(Fig. 24.63). Curiosamente, o poliaromático
domínio localizado na parede celular é aparentemente
formado antes dos alifáticos, principalmente a partir de
blocos de construção monoméricos distintos que
contêm substâncias derivadas de hidroxicinamato
(Fig. 24.64). Assim, a formação de
o tecido suberizado é muito distinto da lignificação do xilema
secundário (onde a deposição é o último ato bioquímico das
células formadoras do xilema antes da morte celular).
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(A) (B) Sequóia sempervirens (C) Xilema de madeira de compressão

tronco

medula

Compressão
madeira

(D) Compressão (reação)

traqueídeo de madeira

Parede secundária 2 (S2)

Intercelular
Madeira de compressão
espaço

Figura 24.61
Madeira de compressão (madeira de reação). (A) Gimnosperma
mostrando região de compressão do tecido lenhoso. (B) Seção Parede secundária 1 (S1)
transversal de Sequoia sempervirens
Parede primária
mostrando medula e madeira de compressão. (C) Luz Material intercelular
seção transversal de micrografia de madeira de compressão
Material intercelular
xilema do abeto Douglas (Pseudotsuga menziesii).
(D) Retrato telescópico de traqueíde em madeira comprimida.

Uma complicação adicional para o estudo de

o domínio aromático na suberização é o
presença de substâncias fenólicas relacionadas. Para
por exemplo, na cicatrização de feridas suberizando tecidos
de pota para periderme, ácido clorogênico e
diversos outros fenólicos também estão presentes (Fig.
24.65). Esses compostos não parecem funcionar na
suberização por si só, mas
em vez disso, pode fornecer um meio para desinfecção
tópica das superfícies celulares expostas, prevenindo ou
limitando assim a infecção/contaminação. Algumas
evidências também sugerem
presença de baixas quantidades de monolignóis em
tecidos suberizados, mas estes podem ser de
pequenas quantidades de lignina.
Embora os constituintes fenólicos da suberina
polimérica sejam predominantemente derivados
do hidroxicinamato, como este aromático
domínio é montado é desconhecido. Recente 0,5 µm

estudos demonstraram que tubérculos de batata

tecidos suberizantes para cicatrização de feridas contêm
duas hidroxicinamoil-CoA transferases,
que catalisam a formação de vários alquil
ferulatos e derivados de (p-cumaroil) feruloil tira-mina,
respectivamente. Como, ou se,
Figura 24.62
O tecido suberizado consiste em camadas polialifáticas e
domínios poliaromáticos, como mostrado para cicatrização de feridas
fatias de tubérculos de batata expostas ao ar. Uma camada suberizada
(ver setas) se forma cinco dias após a exposição da batata
fatias de tubérculo ao ar.

24.11 – Biossíntese de Lignanas, Ligninas e Suberização 1301

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COOH
Ácido graxo
H3C(CH2)nCOOH n
= 14, 16, 18, 20, 22

ÿ,ÿ-ácidos graxos dióicos

HOOC(CH2)nCOOH n
= 14, 16, 18, 20, 22 R

OH
ÿ,ÿ-hidroxiácidos graxos
R = H ácido p-cumárico
HO(CH2)nCOOH
R = OCH3 ácido ferúlico
n = 15, 17, 19, 21, 23, 25

Ó OCH2(CH2)nCH3
Figura 24.63
Componentes alifáticos de tecido suberizado. Encontrados
em combinação, esses compostos são considerados
diagnósticos de suberina. Um ácido ÿ,ÿ-dióico possui
grupos carboxila em ambos os carbonos finais. Um ÿ,ÿ-
n = 14, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26
hidroxiácido possui uma hidroxila em um dos carbonos finais.

OCH3
estes estão integrados no domínio aromático da
suberina da batata ainda não foi estabelecido, embora OH

uma peroxidase aniônica tenha sido implicada no Ferulatos de alquila

processo de polimerização. Além disso, a descoberta

de que o aparecimento de proteínas ricas em prolina H
Ó N
parece correlacionar-se temporal e espacialmente com a
deposição do domínio aromático do tecido suberizado
pode ser importante.
OH

Ainda há muito a ser entendido sobre a formação

dos domínios poliaromático e polialifático do tecido
suberizado.
Em particular, ainda não sabemos quais características R
são comuns a todas as plantas e quais são específicas OH
da espécie. Por exemplo, os tecidos suberizados
observados em vários tecidos da raiz, da periderme e R = H p-Coumaroil tiramina
R = OCH3 Feruloil tiramina
da casca lenhosa não são idênticos entre si. Isto
sublinha a necessidade de identificar os requisitos
OH
bioquímicos básicos para a suberização e determinar
como estes diferem no que diz respeito à adição
específica do tecido de determinadas substâncias
fenólicas.

24.12 Flavonóides
R

Com mais de 4.500 representantes diferentes OH

conhecidos até o momento, os flavonóides constituem
R = H álcool p-cumarílico
uma enorme classe de produtos naturais fenólicos.
R = OCH3 álcool coniferílico
Presentes na maioria dos tecidos vegetais,
frequentemente em vacúolos, os flavonóides podem Figura 24.64
ocorrer como monômeros, dímeros e oligômeros superiores. Componentes aromáticos de tecido suberizado, derivados
principalmente de hidroxicinamatos, incluindo ferulatos de
Eles também são encontrados como misturas de
alquila e p-cumaroil e feruloil tiraminas.
componentes oligoméricos/poliméricos coloridos em O tecido suberizado também pode conter pequenas quantidades
vários cernes e cascas. de monolignóis.

1302 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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Ó Ó (roxo, malva e azul). Flavonóides relacionados, como

COOH
flavonóis, flavonas, chalconas,
e auronas, também contribuem para a definição da cor.
HO OH
Manipulando a cor da flor por meio de segmentação
OH várias etapas enzimáticas e genes na biossíntese de
flavonóides foram bastante bem-sucedidas,
OH
particularmente em petúnia.
OH Flavonóides específicos também podem funcionar para

Tecido suberizado proteger as plantas contra a irradiação UV-B, um

Ácido clorogênico
Figura 24.65
A deposição de suberina foi estudada em feridos
tubérculos de batata. Nestes tecidos, a formação de suberina é
acompanhado pela produção de um não relacionado
composto fenólico, ácido clorogênico.
24.12.1 Os flavonóides compreendem um conjunto
diversificado de compostos e desempenham uma ampla
gama de funções.
Muitas interações planta-animal são influenciadas por
flavonóides. As cores das flores
e frutas, que muitas vezes funcionam para atrair
polinizadores e dispersores de sementes resultam
principalmente de antocianinas vacuolares (Fig.
24.66), como as pelargonidinas (laranja,
salmão, rosa e vermelho), as cianidinas (ma-genta e
carmesim) e as delfinidinas
papel por vezes atribuído ao kaempferol (Fig.
24,67). Outros podem atuar como atrativos para a
alimentação de insetos, como a isoquercetina na amoreira, um
fator envolvido no reconhecimento do bicho-da-seda
sua espécie hospedeira. Em contraste, os taninos
condensados, como as proantocianidinas, adicionam um
amargor distinto ou adstringência ao sabor
de certos tecidos vegetais e funcionam como
antialimentantes (Fig. 24.68). Os flavonóides api-
genina e luteolina servem como moléculas sinalizadoras
nas interações entre bactérias leguminosas e rizóbios,
facilitando a fixação de nitrogênio (Fig. 24.69). Em um
função relacionada, os isoflavonóides estão envolvidos
na defesa indutível contra ataque de fungos em
alfafa (por exemplo, medicarpina; Fig. 24.69) e outras
espécies de plantas. Talvez o mais mal
classes estudadas e menos compreendidas do
flavonóides são os oligoméricos e poliméricos
substâncias associadas à formação de certos
tecidos do cerne e da casca. Esses

HO OH

OH OH OH

+ + +
HO Ó HO Ó HO Ó
OH

OH OH OH

OH OH OH
Pelargonidina Cianidina Delfinidina

Pelargônio rosa Delphinium

(Gerânio) (Rosa) (Larkspur)

Figura 24.66
Pigmentos de antocianina selecionados: pelargonidina, cianidina e delfinidina de gerânio,
rosa e larkspur, respectivamente.

24.12 – Flavonóides 1303

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Soja Vários flavonóides também foram estudados

extensivamente a partir das perspectivas de
proteção à saúde e utilidade farmacológica,
para os quais os sistemas enzimáticos de mamíferos têm
tem sido usado para avaliar a atividade flavonóide.
Os flavonóides têm sido analisados como moduladores
das respostas imunológicas e inflamatórias,
por seu impacto na função do músculo liso,
e como anticâncer, antiviral, antitóxico e
agentes hepatoprotetores. Há um interesse atual
considerável no uso de isoflavonóides na
OH
prevenção do câncer. Dietético
consumo dos isoflavonóides daidzeína
HO Ó
e genisteína (Fig. 24.70), que estão presentes
na soja, acredita-se que reduza substancialmente a
incidência de câncer de mama e próstata
OH cânceres em humanos.
Figura 24.67
Kaempferol, um protetor UV-B, é OH Ó
presente em muitas plantas, como
soja (Glycine max). Kaempferol
24.12.2 A via de biossíntese de flavonóides
tem vários pontos de ramificação importantes.
compostos incluem proantocianidinas e
seus congêneres em gimnospermas lenhosas e Os flavonóides consistem em vários grupos de

isoflavonóides em leguminosas lenhosas do metabólitos vegetais, que incluem chalconas,

auronas, flavononas, isoflavonóides, flavonas,
trópicos. Em ambos os casos, a sua deposição maciça
durante a formação do cerne contribui flavonóis, leucoantocianidinas (flavan-3,4-

significativa e caracteristicamente para o dióis), catequinas e antocianinas (Figs.

24,70 e 24,71).
cor geral, qualidade e resistência ao apodrecimento de
madeira. Esses metabólitos podem ser erroneamente A primeira etapa comprometida da via dos

identificados como ligninas porque alguns constituintes são flavonoides é catalisada pela chalcona sintase (CHS;

não são facilmente solubilizados e são frequentemente ver Fig. 24.70). Três moléculas

dissolvido apenas nas mesmas condições de malonil-CoA derivado de acetato e um

que afetam a dissolução da lignina. molécula de p-cumaril-CoA são condensadas

para gerar uma tetrahidroxichalcona (ver Fig.
24,49, reação 9). CHS, um policetídeo dimérico
OH sintase com cada subunidade em cerca de 42 kDa,
OH não tem requisitos de cofator. Em certos

HO Ó espécies, a ação coordenada do CHS e

uma redutase dependente de NADPH gera uma 6-
OH OH desoxichalcona (isoliquiritigenina). Ambos
OH
OH n As chalconas podem então ser convertidas em

HO Ó auronas, uma subclasse de flavonóides encontrada

em certas espécies de plantas. Além do CHS, o próximo
OH
OH A etapa compartilhada pela maioria das vias de biossíntese
OH
OH de flavonóides é catalisada pela chalcona isomerase
HO Ó (CHI), que catalisa uma etapa de isomerização de
fechamento de anel estereoespecífico para formar
OH as 2S-flavanonas, naringenina e
OH (menos comumente) liquiritigenina (ver Fig.

Sorgo vermelho Proantocianidina (n = 1–30) 24,70). As flavanonas podem representar o ponto

de ramificação mais importante na
Figura 24.68 metabolismo dos flavonóides, porque a isomerização
O sorgo vermelho produz compostos antialimentares de proantocianidina - condensados
desses compostos produz a fitoalexina
taninos, que impedem as aves de se alimentarem das sementes. Sorgo branco, que é
deficiente nesses compostos, é rapidamente consumido pelas aves. Compostos semelhantes isoflavonóides (Fig. 24.70), introdução de um
estão presentes no cerne do abeto Douglas (não mostrado). A ligação dupla C-2–C-3 fornece flavonas e

1304 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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Alfafa
Figura 24.69
Os flavonóides desempenham diversas funções na alfafa (Medicago sativa). Os flavonóides apigenina e luteolina funcionam
como moléculas sinalizadoras que induzem a expressão do gene Nod em bactérias Rhizobium compatíveis , facilitando a
desenvolvimento de nódulos radiculares fixadores de nitrogênio. A fitoalexina isoflavonóide medicarpina participa da defesa
indutível da planta.
flavonóis (Fig. 24.71) e hidroxilação de
a posição 3 gera diidroflavonóis
(Fig. 24.71).
Entrada no ponto de ramificação dos isoflavonóides
ocorre por meio de duas enzimas (ver Fig. 24.70).
A primeira, isoflavona sintase (IFS), catalisa
uma migração incomum de aril C-2 para C-3 e
hidroxilação para dar as 2-hidroxiisofla-vanonas e
recentemente demonstrou ser um citocromo P450
dependente de NADPH
enzima. A desidratação das 2-hidroxiiso-flavanonas,
catalisada pela 2-hidroxiisoflava-nenhuma desidratase
(IFD), forma os isoflavonóides genisteína e daidzeína.
O dependente de ÿ-cetog-lutarato (FNS I em
isoflavonóides podem ser posteriormente metabolizados,
principalmente nas Fabaceae, para produzir
fitoalexinas (por exemplo, medicarpina em alfafa; ver Fig.
24.70) ou para gerar derivados de isoflavonóides
substâncias conhecidas como rotenóides em regiões tropicais
leguminosas (por exemplo, 9-desmetilmunduserona
de Amorpha fruticosa; ver Fig. 24.70). O
rotenóides, que são isolados principalmente de
Derris elliptica e espécies relacionadas, são usadas
extensivamente como agentes inseticidas, mas têm
outras aplicações também. Por exemplo,
a rotenona é usada como veneno para ratos e inibidor
da NADH desidrogenase. Curiosamente, a etapa da
isoflavona redutase (IFR) dependente de NADPH
envolvida na produção de isoflavonóides
formação mostra considerável homologia com
HO Ó
H
Ó
OCH3
(–)-Medicarpina
OH
HO Ó
R
Ó
OH
Nódulo R = H Apigenina
R = OH Luteolina
pinoresinol/lariciresinol redutase (ver Fig.
24.56 e Seção 24.11.1), sugerindo uma ligação filogenética
entre lignanas e
vias isoflavonóides para defesa das plantas.
O segundo ponto de ramificação em geral
O metabolismo dos flavonóides envolve a desidratação
da naringenina nas posições C-2/C-3 para produzir
flavonas abundantes como a apigenina (Fig. 24.71).
Essa conversão é catalisada pela flavona sintase (FNS),
que varia em tipo enzimático dependendo da planta.
espécies. Por exemplo, em culturas de células de salsa,
a formação de flavonas é catalisada por uma dioxigenase
Fig. 24.71), enquanto um dependente de NADPH
preparação microssomal gera isso
reação em flores Antirrhinum (FNS II em
Figura 24.71).
O terceiro principal ponto de ramificação em flavonóides
metabolismo é 3-hidroxilação estereoespecífica
de naringenina (ou seu análogo 3'-hidroxilado)
para fornecer diidroflavonóis (Fig. 24.71), como
diidrocaempferol (ou diidroquercetina).
A enzima envolvida, flavanona 3-hidroxi-lase, é um ÿ-
cetoglutarato– que requer Fe2+.
dependente de dioxigenase. Hidroxilação específica
envolvendo uma monooxigenase do citocromo P450
dependente de NADPH da naringenina
também pode administrar diretamente diidroquercetina, que
pode ser convertido em quercetina (um flavanol) por
24.12 – Flavonóides 1305
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p-Coumaril-CoA + 3 malonil-CoA

Chalcona sintase
Chalcona sintase
NADPH redutase
5
OH 6 4 OH
OH OH
OH Ó OH OH OH Ó
OH 4' 2' OH 3
1
2

Ó 6' Ó
Ó Ó
OH OH

Hispidol Isoliquiritigenina 4,2',4',6'-Tetrahidroxichalcona 4,4',6'-Trihidroxiaurona

(um aurona) (uma chalcona) (uma chalcona) (uma aurona)

CHI CHI

5' 5' OH
4' OH 4' OH Ah, ah
6' 6'

OH Ó OH B OH B
OH 8 8
7 Ó 2 3' 7 Ó 2
1' 1' 3'
2' 2'
SE A C A C SE Ó
3 OH
6 6 3
4 OH
5 5 4
Ó Ó Ó
OH
OH
Liquiritigenina Naringenina 2-Hidroxiisoflavanona
2-Hidroxiisoflavanona (uma flavanona) (uma flavanona)
IFD
IFD

OH 8
Ó OH
7 Ó
2
AC 6'
3
6 Figura 24.70
4 5'
5 Vias biossintéticas para produção de subclasses específicas de
Ó B
4' Ó
2' flavonóides, incluindo chalconas, auronas, flavanonas e isoflavonas OH
OH
3' OH
Daidzeína
(isoflavonóides). As enzimas envolvidas (e seus cofatores) são Genisteína
as seguintes: CHI, chalcona iso-merase; IFS, 2-
(um isoflavonóide) (um isoflavonóide)
hidroxiisoflavanona sintase (O2, citocromo P450, NADPH); IFD,
IOMT 2-hidroxiisoflavanona desidratase; IOMT, isoflavanona O- IOMT
metiltransferase (SAM); I-2'H, isoflavona 2'-hidroxilase (O2, cit.
OH P450, NADPH); IFR, isoflavona redutase (NADPH); vestitona
Ó OH
redutase (NADPH); DMI redutase, 7,2'-dihidroxi-4'-metoxi- Ó

isoflavanol desidratase.

Ó
Ó
OH
OCH3
Formononetina OCH3
Biochanina A
I-2'-H
OH OH OH H
Ó Ó Ó
Ó
OCH3

Ó Ó H
Ó

HO OCH3 OCH3 OCH3

2'-Hidroxiformononetina OCH3 OCH3
2',4',5'-Trimetoxiformononetina 9-Demetilmunduserona (um
IFR rotenóide)
OH
OH OH Ó
Ó Ó
H
H H

Vestítona redutase DMI desidratase

H
Ó H OH Ó

HO OCH3 HO OCH3
OCH3

(–)-Vestitone 7,2'-Diidroxi-4'-metoxiisoflavanol (–)-Medicarpina

(DMI)

1306
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5'
4' OH OH
6'

OH B OH
8
Ó 2 3' Ó
7
1'
2'
AC
Serviço Federal de Segurança

6 3
5 4
Ó Ó
OH OH

Naringenina Apigenina
(uma flavanona) (uma flavona)

ESF

OH OH OH

OH OH OH
Ó Ó Ó
OH

Hidroxilação do anel B FLS

OH OH OH
Ó F3H Ó Ó
OH OH OH

Diidroquercetina Dihidrocaempferol Campferol

(diidroflavonol) (diidroflavonol) (flavonol)

FLS

DFR

OH DFR OH

OH OH
Ó Ó
OH

OH OH
Ó Flavan-3,4-dióis HO Flavan-3,4-dióis
OH OH

Quercetina Leucopelargonidina
(flavonol) (leucoantocianidinas)

RESPOSTA

OH
+
Catequinas Proantocianidinas OH Antocianidinas oligoméricas/ Catequinas
Ó
oligoméricas/poliméricas poliméricas

OH

OH

Flobafenos, Pelargonidina
etc. (antocianina)

FGT
Figura 24.71
OH
Principais reações enzimáticas selecionadas nos flavonóides.
As enzimas envolvidas (e seus cofatores) são: FNS, flavona sintase +
OH
(FNS I: 2-oxoglutarato, O2; FNS II: O2, citocromo P450, NADPH; Ó

a apigenina é formada pela ação de FNS I); FHT, flavanona 3-

hidroxilase (ÿ-cetoglutarato, O2); F3H, flavonóide 3'-hidroxilase
OGlc
(citocromo P450, NADPH); FLS, flavonol sintase (ÿ-cetoglutarato,
O2); DFR, diidroflavonol 4-redutase (NADPH); ANS, OH

antocianidina sintase; FGT, UDP–glicose:flavonóide 3-O-

glicosiltransferase (UDP–glicose). Pelargonidina 3-glicosídeo
(antocianina)

1307
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flavonol sintase (FLS) – C-2–C-3 catalisado
formação de ligação dupla; FLS é uma dioxigenase
dependente de ÿ-cetoglutarato. Alternativamente,
A diidroquercetina pode ser reduzida por um
Diidroflavonol dependente de NADPH
redutase (DFR) para fornecer os flavan-3,4-dióis
correspondentes (Fig. 24.71).
Específicos de espécies e tecidos subsequentes
conversões enzimáticas podem criar vastas matrizes
de grupos estruturalmente diversos de flavonóides.
Por exemplo, nas pétalas das flores, as leucoantocianidinas
(por exemplo, leucopelargonidina) podem ser
convertido em antocianinas coloridas (por exemplo,
pelargonidina) através da ação de uma desidratase,
antocianidina sintase (ANS),
que se acredita ser um ÿ-cetoglutarato –
dioxigenase dependente (Fig. 24.71). As
leucoantocianidinas também podem servir como
precursores das (epi-)catequinas e
taninos. A enzimologia associada
esses processos de acoplamento, extensão da cadeia
mecanismos e modificações oxidativas,
no entanto, ainda não está estabelecido.
24.13 Cumarinas, estilbenos,
estirilpironas e arilpironas
24.13.1 Algumas cumarinas, uma classe de plantas
compostos de defesa, podem causar
sangramento ou dermatite.
As cumarinas (por exemplo, cumarina; Fig. 24.72A)
pertencem a uma família difundida de plantas
metabólitos chamados benzopiranonas, com
mais de 1.500 representantes em mais de
800 espécies. Nas plantas, esses compostos podem
ocorrem em tegumentos de sementes, frutos, flores, raízes,
folhas e caules, embora em geral o
maiores concentrações são encontradas em frutas
e flores. Seus papéis nas plantas parecem
estar principalmente relacionados à defesa, dados seus
efeitos antimicrobianos, antialimentares, de triagem UV e
propriedades inibidoras de germinação.
As propriedades mais conhecidas das cumarinas
indiretamente destacam seus papéis na defesa das
plantas. A ingestão de cumarinas de plantas como
já que o trevo pode causar sangramento interno
maciço em mamíferos. Esta descoberta finalmente
levou ao desenvolvimento do rodenticida
Varfarina (Fig. 24.72B) e ao uso de compostos relacionados
para tratar e prevenir acidente vascular cerebral.
Da mesma forma, o composto fotossensibilizante 8-
metoxipsoraleno, presente no tecido foliar
1308 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
de Heracleum mantegazzianum (erva-porca gigante),
pode causar fotofitodermite em
contato com a pele e subsequente exposição à
radiação UV-A (Fig. 24.73). Um comparável
forma de dermatite induzida por cumarina pode
também ocorrem durante o manuseio do aipo. Psoraleno
(Fig. 24.74), entretanto, agora está sendo
usado para tratar várias doenças de pele (eczema,
psoríase) por meio de uma combinação de
ingestão e tratamento UV-A.
A estrutura de um simples representativo
cumarina, 7-hidroxicumarina, é mostrada em
Figura 24.75. Famílias adicionais de plantas
cumarinas (ver Fig. 24.74) incluem furanocumarinas
lineares (por exemplo, psoraleno), furanocumarinas
angulares (por exemplo, angelicina), piranocumarinas
(por exemplo, seselina) e cumarinas substituídas por
pirona (por exemplo, 4-hidroxicumarina).
24.13.2 Vias de biossíntese da cumarina
ainda não foram totalmente elucidados.
As vias biossintéticas para as cumarinas
são apenas parcialmente determinados neste momento;
envolvem principalmente hidroxilações aromáticas e
reações adicionais catalisadas por
isomerases de ácido trans/cis-hidroxicinâmico,
dimetilaliltransferases, vários P450/
Sintases e O- metiltransferases dependentes de NADPH/
O2 (Fig. 24.75). O mais simples
(A)
OO
Cumarina
(B)
Ó
OH
Ó Ó
Varfarina
(cumarina sintética)
Figura 24.72
Estruturas de (A) cumarina (de trevo) e (B) a
cumarina sintética, o rodenticida Varfarina.
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OO Ó

OCH3

Herácleo 8-metoxipsoraleno
(uma furanocumarina)

Figura 24.73
Uma furanocumarina linear, 8-metoxipsoraleno, sensibiliza a pele humana à luz UV-A. Este composto,
presente em tecidos externos de espécies de Heracleum , causa bolhas graves em contato com a pele seguidas de
exposição à radiação UV.

exemplos, cumarina e 7-hidroxicumarina sistemas. Além das sintases iniciais, entretanto,

(umbeliferona), acredita-se que sejam formados
por O-hidroxilação dos ácidos cinâmico e p-
cumárico, respectivamente, seguido por
isomerização trans/cis e fechamento do anel.
No entanto, nem as enzimas nem os seus genes
codificadores foram ainda obtidos.
Por outro lado, muito mais se sabe
sobre a biossíntese de furanocumarinas lineares e
angulares. Estes envolvem prenilação
regioespecífica através da ação das transferases
correspondentes para produzir
demetilsuberosina e ostenol, respectivamente. Acredita-
se que as transformações subsequentes envolvam
várias transformações catalisadas por citocromo
P450 oxidase, dependentes de NADPH.
conversões e O-metilações (Fig. 24.75).
Vários fungos e leveduras também biossintetizam
tamanho cumarinas, por exemplo, as aflatoxinas tóxicas.
No entanto, esses metabólitos são policetídeos
derivados e, portanto, são bioquimicamente
distintos de seus análogos vegetais.
pouco ainda foi descrito sobre as transformações
subsequentes.
Os estilbenos estão presentes nas briófitas,
pteridófitas, gimnospermas e angioespermas, com
mais de 300 estil-benóides diferentes conhecidos
hoje. Os estilbenos desempenham papéis
importantes nas plantas, particularmente em
proteção do cerne e também têm importância na
farmacologia e na saúde humana.
Nas plantas, eles podem funcionar como mecanismos
de defesa constitutivos e indutíveis. Estil-benes
apresentam propriedades antibacterianas fracas
Ó Ó Ó
Ó Ó
Ó
Psoraleno Angelicina
(uma furanocumarina linear) (uma furanocumarina angular)

24.13.3 Estilbenos, estirilpironas e OH

as arilpironas constituem outra classe de

compostos de defesa química.

Além dos produtos do flavonóide Ó Ó Ó Ó Ó

via, cinamoil-CoA e malonil-CoA
vias (derivadas de acetato) podem, em certos
espécies de plantas também sofrem reações de
Seselin 4-Hidroxicumarina
condensação para produzir os estilbenos correspondentes, (uma piranocumarina) (um substituído por pirona
estirilpironas e arilpironas (Fig. 24.76). cumarina)
A comparação de sequências genéticas para
Figura 24.74
cada enzima de ponto de entrada (CHS e estilbeno
Estruturas da furanocumarina psoraleno linear, da furanocumarina angular
sintase) revela homologia significativa, como
angelicina, da piranocumarina seselina e da cumarina 4-hidroxicumarina
seria esperado para enzimas semelhantes substituída por pirona.

24.13 – Cumarinas, Estilbenos, Estirilpironas e Arilpironas 1309

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H3CO Figura 24.75

Aspectos selecionados da biossíntese de cumarina e
furanocumarina. As enzimas envolvidas (e seus cofatores) são as seguintes:
HO OO 1. DMAPP: umbeliferona dimetilalil transferase, modificando
Escopoletina a 6ª posição; 2. marmesina sintase (O2, citocromo P450,
NADPH); 3. psoraleno sintase (O2, cit. P450, NADPH);
4. bergaptol sintase (O2, cit. P450, NADPH); 5. xantotoxol
sintase (O2, cit. P450, NADPH); 6. bergaptol O-metiltransferase
(SAM); 7. DMAPP:umbeliferona dimetilalil transferase,
H3CO COOH modificando a posição 8; 8. columbianetina sintase
(O2, cit. P450, NADPH); e 9, angelicina sintase (O2, cit.
P450, NADPH).
HO
Ácido ferúlico

5 4
H3C
COOH COOH 6
6 3 H3C
Fenilalanina
HO HO 7 OO 12 1 HO OO
8
Demetilsuberosina
Ácido cinâmico Ácido p-cumárico 7-Hidroxicumarina
(umbeliferona) 2
7

HO
HO OO H3C
8 Ó OO
8 H3C
(+)-Marmesina

Ó OO Ostenol

9 H3C
HO (–)-Colombianetina Ó OO
CH3
Psoraleno
5
OO
Ó 4
OH
Angelicina
Ó OO
OH Ó OO
Xantotoxol Bergaptol

OCH3
mas seus efeitos antifúngicos são mais potentes,
inibindo a germinação de esporos de fungos e o
crescimento de hifas; estilbenos também funcionam em
dormência e inibição do crescimento das plantas. Ó OO
Certos estilbenoides, além de serem tóxicos para insetos Bergapten
e outros organismos, possuem propriedades em mamíferos.
propriedades antialimentantes e nematicidas. A formação
de estil-benóides pode ser induzida por insetos Do ponto de vista farmacológico, o
ataque, conforme ilustrado pelos depósitos coloridos o estilbeno combretastatina possui importantes
formado no alburno do pinheiro radiata quando atacado atividades antineoplásicas, e o resveratrol, presente
pela vespa Sarix (ver fotografias no vinho tinto, ajuda a suprimir a formação de tumores
na Caixa 24.5). (Fig. 24.77).

1310 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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R1

R2

COOH
+ H2C
COSCoA

Malonil-CoA

CoAS Ó

R1 R2 =H Cinnamoil-CoA
R1 = OH R2 = H p-Coumaroil-CoA
R1 R2 = OH Cafeoil-CoA
R2

R1 R2

R1

1 1
Ó
Ó
H3C
Benzalacetona Arilpirona
Ó
sintase sintase

Benzalacetonas Arilpironas, por

por exemplo, p-Hidroxifenilbut-3-eno-2-ona exemplo,
R2
[R1 = OH, R2 = H] psilotinina [R1 = OH, R2 = H]
R1

2
Ó
Ó

Estirilpirona
sintase

R2 OH

R1 Estirilpironas, por
exemplo, Hispidina [R1, R2 = OH] R2

OH R1
Figura 24.76 OH
Cinnamoil-CoA, p- 3 3
OH
cumaroil-CoA e cafeoil-CoA,
precursores da biossíntese de Chalcona Estilbeno
arilpironas, estirilpironas e sintase sintase
OH Ó
estilbenos. A designação
1×, 2× e 3× refere-se ao número
Chalconas OH
de equivalentes molares de
malonil-CoA necessários. Estilbenos
por exemplo, Naringenina [R1 = OH, R2 = H] por exemplo, Pinosilvina [R1, R2 = H]
Eriodictiol [R1, R2 = OH] Resveratrol [R1 = OH, R2 = H]

24.14 Engenharia metabólica da implicações económicas, proporcionando novas

produção de fenilpropanóides: uma oportunidades para modificação sistemática de plantas
possível fonte de fibras melhoradas, comercialmente importantes para engenharia ou
pigmentos, produtos farmacêuticos e agentes aromatizantes
especificação de características específicas que podem
beneficiar a humanidade.
A caracterização bioquímica, química e molecular de Muitas possibilidades biotecnológicas
como as plantas produzem diversas substâncias aguardam a nossa manipulação do metabolismo
metabólicas é essencial para a compreensão da própria fenólico das plantas: plantas com maior resistência a
base da biodiversidade e da vida das plantas. Essa busca patógenos; melhorias na qualidade dos produtos de
também tem madeira e fibra; novo ou melhorado

24.13 – Cumarinas, Estilbenos, Estirilpironas e Arilpironas 1311

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Caixa 24,5
O cerne representa mais de 95%
do tronco comercializável da colheita
madeira. O cerne comercialmente
importantes plantas lenhosas são responsáveis por
mais de 60% das receitas geradas
desde a colheita de materiais vegetais antes do
processamento posterior na fábrica. Cerne serve
como principal fonte de matéria-prima para
madeira serrada, produtos de madeira maciça,
móveis finos, papel e muitas aplicações diversas.
Apesar da sua importância económica, no entanto,
o mecanismo geral
responsável pela sua formação é um dos
áreas mais mal estudadas e pouco compreendidas
da ciência das plantas hoje.
O cerne é formado pela deposição espécie-
específica de materiais distintos e variados
metabólitos que freqüentemente alteram a cor,
durabilidade, textura e odor de particular
madeiras em relação ao alburno. As madeiras do
cerne contêm metabólitos de cores notavelmente
distintas que podem ser facilmente observados pela
inspeção de seções transversais de
caules lenhosos de plantas, como tamarack
(ver painel A da figura), cedro vermelho ocidental
(marrom avermelhado ou rosado a escuro
marrom), ébano (preto azeviche) e sul
pinho (amarelo-laranja). Em contraste, abeto
madeira, altamente valorizada para celulose e papel
fabricação, contém menos dos altamente
metabólitos coloridos do cerne e, portanto,
tem uma cor amarelo esbranquiçado pálido. De fato,
a cor pálida e a lignina muito alta
(A)
HO
H3CO
OCH3
Combretastatina
Figura 24.77
(A) O estilbeno, combretastatina, possui atividade antineoplásica. (B) Outro estilbeno, o resveratrol,
presente nas uvas tintas e no vinho tinto, possui potentes propriedades antitumorais.
1312 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
O metabolismo pós-lignificação e a formação do cerne requerem
compostos fenólicos vegetais não estruturais.
conteúdo desta madeira (cerca de 28%) indica
que os próprios biopolímeros de lignina são
quase incolor.
A produção do cerne é um processo pós-
secundário de formação de xilema, pelo qual
fenólicos não estruturais altamente coloridos
(principalmente compostos derivados de lignano,
estilbeno e flavonóides) e outras substâncias
características (por exemplo, terpenos ou alcalóides)
são infundidos em madeira que tem
já foi lignificado. Substâncias semelhantes
(se não idênticos, em alguns casos) àqueles em
o cerne também pode ser formado em regiões
onde insetos ou patógenos atacaram
alburno, mas estes se manifestam como um
resposta de contenção mais localizada. Para
Por exemplo, o painel B da figura mostra alburno de
pinheiro radiata no qual um Sirex
A vespa noctilio perfurou, formando dois túneis, um
para os ovos da vespa e outro para
um fungo, Amylostereum noctilio, que
serve como alimento para as larvas. A planta
atacada responde aumentando a
deposição de diversas substâncias fenólicas, neste
caso estilbenos, que são
localizada principalmente nas regiões afetadas,
fazendo com que pareçam mais claros do que
o fundo na seção de madeira manchada mostrada
no painel C da figura.
Formação constitutiva do cerne, em
por outro lado, segue vários anos ou
décadas de crescimento e desenvolvimento do
alburno. De acordo com detalhes bioquímicos
(B)
OH
OCH3
OCH3
só agora se tornando conhecido, cerne
metabólitos são depositados primeiro na região
central (medula) da camada lenhosa lignificada
tecidos do caule, que consistem principalmente em
células mortas e lignificadas. Ao longo dos anos de
crescimento subseqüente, a formação do cerne
estende-se gradualmente radialmente, até quase toda
o tecido lenhoso do xilema é abrangido.
Presume-se que uma zona de transição às vezes
visível entre o cerne e o alburno esteja envolvida
nos estágios finais da
biossíntese de metabólitos do cerne
precedendo a morte celular. A composição de
metabólitos do cerne varia extensivamente
entre as espécies. Por exemplo, abeto Douglas
acumula flavonóides e lignanas em seu
cerne, enquanto o choupo amarelo deposita
lignanas, terpenóides e alcalóides.
Dado que a madeira é composta em grande parte
de células mortas, como está o cerne
metabólitos depositados? Os investigadores
reconheceram há 50 anos que as células do
parênquima dos raios permanecem vivendo no
alburno lignificado. Como sua última função antes da morte,
essas células se acumulam ou biossintetizam
substâncias (muitas vezes em misturas complexas
de espécies específicas) que são então infundidas em
xilema secundário lenhoso lignificado por meio
de aberturas de poço (ver figura, painel D). Esse
processo de infusão pode explicar por que muitos
das substâncias do cerne também ocorrem em
concentrações muito mais baixas no alburno,
onde as células do parênquima dos raios
OH
OH
HO
Resveratrol
(um estilbeno)
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(A)
Latido Alburno Cerne
(C) (D)
Parênquima de raio
Substâncias
secretadas
pelas aberturas
das fossas
Lúmen das
células vizinhas
fontes de produtos farmacêuticos, nutracêuticos,
pigmentos, sabores e fragrâncias; e ajustes seletivos
no sabor e odor de espécies vegetais selecionadas.
Na verdade, uma revolução biotecnológica está agora
a ser testemunhada nas ciências vegetais.
Espera-se que o uso combinado de técnicas de
genética molecular e abordagens convencionais
de melhoramento de plantas produza uma nova
geração de plantas ainda mais otimizadas para uso
humano.
De longe o maior e economicamente mais
A implantação significativa de materiais vegetais é
como fonte de fibra, seja para celulose/papel,
madeira para habitação e abrigo, madeira para
móveis ou outras aplicações. Conseqüentemente,
muitas estratégias biotecnológicas são direcionadas
para melhorar as propriedades da fibra e da madeira,
manipulando os processos bioquímicos responsáveis
pela biossíntese da parede celular e pela
24.14 – Engenharia Metabólica da Produção de Fenilpropanóides
(B) estão localizados. Em algum ponto durante a
formação do cerne, as substâncias fenólicas
infundidas aparentemente sofrem oxidação para
formar componentes oligoméricos e poliméricos não
estruturais, alguns dos quais podem ser removidos
apenas sob as condições normalmente utilizadas
para extração de lignina. Com a posterior selagem
das covas delimitadas, o cerne da madeira deixa
de funcionar na condução de nutrientes e água e
torna-se essencialmente um tecido estrutural
protetor, altamente durável e resistente ao
apodrecimento.
funções metabólicas associadas. Esta abordagem
poderia envolver a modificação da lignina, quer
para torná-la mais suscetível à remoção, quer para
aumentar o seu conteúdo, aumentando assim a
resistência e a rigidez de certas culturas frágeis.
A modificação da formação de metabólitos do cerne
pode permitir que os pesquisadores adaptem
características como resistência ao apodrecimento,
textura, cor e durabilidade em vários cernes de
plantas lenhosas comercialmente importantes.
Esses objetivos requerem um estudo mais
aprofundado dos mecanismos fundamentais que
controlam os padrões de montagem
macromolecular envolvidos na biossíntese de
polímeros da parede celular vegetal e a
exploração de como e onde os metabólitos formadores do cerne são gerados.
Até este ponto, a maior parte da tecnologia biotecnológica
a ênfase colocada na tentativa de projetar o
conteúdo e a composição da lignina envolveu
1313
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Caixa 24.6 Os fenólicos dão sabor ao nosso mundo.

Os fenólicos vegetais derivados de
fenilpropanóides contribuem significativamente
para transmitir fragrâncias/odores, sabores e sabores específicos.
gostos para diversas plantas amplamente utilizadas em
as indústrias de alimentos e bebidas hoje
(Veja a figura). Embora a bioquímica
sua formação é pouco abordada em
neste breve capítulo, sua importância não pode
ter desconto.
Os capsaicinóides, como a capsaicina,
são responsáveis pelas propriedades pungentes
dos pimentões vermelhos, enquanto os piperi-
nóides têm sabor de pimenta preta. O delicioso
sabores de canela e gengibre são transmitidos por
vários cinamato e gingerol
derivados, respectivamente; e alilfenóis
estabelecer os sabores característicos e
odores do óleo de cravo, amplamente utilizado em
tratamento para dor de dente e das especiarias
noz-moscada e macis. Vanilina, do
fava de baunilha, é amplamente utilizada em ambos
panificação e confeitaria. Na maioria dos casos,
caminhos bioquímicos precisos para
esses compostos ainda não estão estabelecidos
nos níveis das enzimas ou do
genes.
Os fenólicos vegetais são componentes
importantes dos aromas, sabores,
e cores de muitas bebidas, sejam elas
para consumo alcoólico ou não alcoólico. O
ácido clorogênico, por exemplo, constitui cerca
de 4% do grão de café e
é, portanto, ingerido diariamente por milhões. Verde
e folhas de chá preto contêm outras plantas
fenólicos, como (epi-)catequinas e
vários outros taninos que conferem sabores
característicos a essas bebidas populares.
A maioria das bebidas consumidas hoje seria
realmente aguado, se não fosse por vários
compostos fenólicos, como vanilina, ácido ferúlico, certos
flavonóides, taninos e outros. Um esforço importante
do sabor e da fragrância
indústria é definir ou identificar as misturas de
diversas substâncias fenólicas que
criar sabores agradáveis que vão desde
xarope de bordo em uísque.

usando estratégias antisense e sense para atingir
os genes que codificam várias enzimas
passos no caminho da fenilalanina para
os monolignóis (ver Fig. 24.49). Este trabalho
concentrou-se principalmente no álcool cinamílico
desidrogenase e cinamoil-CoA redutase e tem como
alvo plantas como tabaco,
choupo e eucalipto. Embora os efeitos
na formação de lignina por si só têm sido frequentemente
bastante pequenos, os tecidos vegetais transgênicos
produzidos eram altamente coloridos, ao contrário das
plantas originais do tipo selvagem. Se essas plantas
transgênicas terão algum efeito benéfico
propriedades, por exemplo, maior facilidade de
remoção de lignina para aplicações de celulose/papel,
não está claro. Os efeitos de pigmentação observados
não foram previstos pelos pesquisadores envolvidos e
apontam para o fato de que as tentativas de
alterar os processos de formação de lignina também deve levar
em conta as vias bioquímicas relacionadas que utilizam
os mesmos substratos.
A descoberta de que a formação de lignina adequada
está de alguma forma associada temporal e espacialmente
com vários presumivelmente ricos em prolina.
proteínas e sítios dirigentes contém muito
promessa. Detalhes completos sobre a influência destes
proteínas na estrutura da lignina podem resultar no
desenho de novas estratégias para modificar
tanto a deposição quanto a estrutura da lignina. O
descoberta de proteínas dirigentes, pinoresinol/
lariciresinol redutases e seus genes correspondentes
também oferecem a oportunidade de
perseguir várias questões interessantes, incluindo como o
cerne é formado.
Avanços em lignana e (iso) flavonóides
a bioquímica e a biologia molecular oferecem a
oportunidade de modificar concentrações de protetores
de saúde e farmacologicamente
espécies ativas em plantas específicas de escolha.
Eventualmente, deveremos ser capazes de projetar
a formação de secoisolariciresinol, matai-resinol,
daidzeína, genisteína e compostos semelhantes em
culturas básicas que normalmente não
produzi-los em quantidades significativas. O
plantas transgênicas correspondentes, portanto,
fornecem benefícios à saúde a longo prazo como fontes
de preventivos contra o câncer. Uma meta semelhante para
a produção aprimorada pode ser a podofilotoxina, um dos
poucos anticancerígenos de plantas
compostos já em uso hoje.
O potencial que está sendo liberado talvez seja
mais vividamente demonstrado pelos avanços
impressionantes na engenharia metabólica das plantas
visto na manipulação da cor da flor por
aplicação de tecnologias sense/antisense.
Vários laboratórios na Europa e no Novo
A Zelândia transformou com sucesso várias plantas, como
a petúnia, para alterar a cor das pétalas.
Por último, o conhecimento desses caminhos
acabará por levar à modificação sistemática e melhoria
dos sabores das plantas
e fragrâncias, cujas propriedades definem a própria
essência de muitos dos nossos alimentos, como
pimenta, gengibre e baunilha.

1314 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)

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Grãos de café Ó Ó COOH cravo

HO OH

OH

R
OH
OH
OH
R = H Chavicol
Ácido clorogênico R = OCH3 Eugenol

Casca de canela noz-moscada

CHO Ó

R
R = H Safrol
R = OCH3 Miristicina

Cinamaldeído

Rizoma de gengibre Ó (CH2)nCH3 Orquídea

OH

CH2CH2OH

n=4,6,8

OCH3

OH
Álcool feniletílico
Gingeróis

Pimentas vermelhas e pretas Ó

H3CO
N R

H Baunilha
HO

R= CHO

Nordihidrocapsaicina

R=
Capsaicina OCH3
Ó
OH
Ó
N Vanilina

Ó Piperina

R
Chá verde
OH

HO Ó
OH

OH

OH

R = H (–)-Epicaquina
R = OH (–)-Epigalocatequina

24.14 – Engenharia Metabólica da Produção de Fenilpropanóides 1315

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Essas modificações acabarão por impactar
a qualidade de muitos dos nossos alcoólicos e
bebidas não alcoólicas, que por sua vez são muitas vezes
determinadas em grande parte pelo seu sabor aromático.
constituintes fenólicos (Quadro 24.6).
Resumo
As plantas produzem uma grande variedade de produtos orgânicos
compostos que não estão diretamente envolvidos
processos metabólicos primários de crescimento e
desenvolvimento. Os papéis que esses produtos naturais
ou metabólitos secundários desempenham nas plantas
só recentemente passaram a ser apreciados em
um contexto analítico. Os produtos naturais parecem
funcionar principalmente na defesa contra
predadores e patógenos e no fornecimento
vantagem reprodutiva como atrativos de polinizadores e
dispersores de sementes. Eles também podem
agem para criar vantagem competitiva como venenos
de espécies rivais.
A maioria dos produtos naturais pode ser classificada
em três grupos principais: terpenóides, alcalóides e
compostos fenólicos (principalmente
fenilpropanóides). Os terpenóides são compostos
por unidades de cinco carbonos sintetizadas por
caminho da via do acetato/mevalonato ou
o gliceraldeído 3-fosfato/piruvato
caminho. Muitos terpenóides vegetais são toxinas
e dissuasores de alimentação para herbívoros ou são
atrativos de vários tipos. Alcalóides são
sintetizado principalmente a partir de aminoácidos.
Esses compostos contendo nitrogênio protegem as
plantas de uma variedade de animais herbívoros, e muitos
possuem propriedades farmacológicas.
atividade importante. Compostos fenólicos,
que são sintetizados principalmente a partir de
produtos da via do ácido chiquímico, têm
vários papéis importantes nas plantas. Taninos,
lignanas, flavonóides e alguns compostos fenólicos simples
servem como defesas contra herbívoros e patógenos.
Além disso, ligninas
fortalecer as paredes celulares mecanicamente e
muitos pigmentos flavonóides são atrativos importantes
para polinizadores e dispersores de sementes.
Alguns compostos fenólicos têm propriedades alelopáticas
atividade e pode influenciar adversamente o
crescimento de plantas vizinhas.
Ao longo do curso da evolução,
as plantas desenvolveram defesas contra a herbivoria e
o ataque microbiano e produziram
outros produtos naturais para ajudar na competitividade.
O mais bem defendido e mais competitivo
as plantas geraram mais descendentes, e assim
1316 Capítulo 24 Produtos Naturais (Metabólitos Secundários)
a capacidade de produzir e armazenar com segurança tais
metabólitos ecologicamente úteis tornou-se
amplamente estabelecida no reino vegetal.
Pressões de herbívoros e patógenos, como
bem como a concorrência constante, continuam a
selecionar novos produtos naturais. Em cultivado
espécies, no entanto, tais defesas químicas
muitas vezes foram selecionados artificialmente.
O estudo da bioquímica de produtos naturais
vegetais tem muitas aplicações práticas.
As abordagens biotecnológicas podem seletivamente
aumentar as quantidades de compostos de defesa
nas plantas cultivadas, reduzindo assim a necessidade de
pesticidas caros e potencialmente tóxicos. Da mesma
forma, a engenharia genética pode ser utilizada para
aumentar os rendimentos de produtos farmacêuticos, aromatizantes
e materiais de perfumaria, inseticidas, fungicidas e
outros produtos naturais de valor comercial. Embora
muitos produtos naturais e suas funções tenham sido
descritos
neste capítulo, o metabolismo do natural
produtos na maioria das espécies de plantas continua a ser
elucidado. Ainda há muita bioquímica fascinante a ser
descoberta.
Leitura adicional
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