1 .

Introdução
Desde a antiguidade, a vida humana tem sido alimentada pela natureza através da
aquisição de todas as coisas essenciais para a sobrevivência, mas para obter
progresso imediato o mundo está a passar por uma transição demográfica e
industrial. Mais tarde, a população é deslocada para um modo de vida fácil e real,
utilizando pesticidas nos seus campos, panelas brilhantes, utensílios domésticos e
tecnologias emergentes. No contexto dos poluentes industriais, vários metais como
ferro, chumbo, mercúrio e manganês (Mn) podem ter um efeito potente no
desenvolvimento de distúrbios neurológicos em humanos. Nesta revisão foram
discutidas as fontes de exposição ao Mn e seus efeitos deletérios no sistema nervoso .
O Mn (número atômico 24), é encontrado principalmente em frutas (abacaxi, açaí,
mirtilo , banana), nozes (amêndoas, nozes), vegetais de folhas verdes (espinafre),
arroz integral, soja, pão integral , tofu, batata doce, feijão e água potável ( Coplen et
al., 2017 ), não é produzido pelo corpo humano. A necessidade diária de manganês
na dieta é de 1,8-2,3mg/dl para adultos ( O'Neal e Zheng, 2015 ). Existem 11 estados
oxidativos de Mn no mundo, dos quais Mn2+e Mn3+são encontrados principalmente
em corpos vivos e é o quartometal pesado mais utilizadono mundo ( Schmid e Mader,
2006 ). É fisiologicamente necessário para desempenhar várias funções. Porém, seu
acúmulo excessivo no organismo pode causar toxicidade. O Mn pode entrar no corpo
humano principalmente por duas vias: a via oral e a via inalatória. Por via oral, o Mn
é ingerido na forma de produtos dietéticos. Existem três rotas de entrada de Mn por
via de inalação. Pode entrar pela mucosa nasal , revestimento epitelial pulmonar ou
trato gastrointestinal (TGI) ( Li et al., 2017 ).

Fisiologicamente, o Mn é necessário como cofator para a síntese e ativação de várias

enzimas, incluindo liases , glutamina sintetase , piruvato carboxilase , hidrólise,
transferases , isomerases , oxidoredutases e ligases ( Chen et al., 2018 ). Também é
necessário para o metabolismo do colesterol e dos carboidratos. O metal é utilizado
por diversas enzimas durante reações bioquímicas cruciais; durante a conversão de
2-farnesil pirofosfato em esqualeno ( Dominizak et al., 2014 ), 2-fosfoglicerato em
fosfoenolpiruvato , ADP em ATP e piruvato em oxaloacetato ( Wimhurst e
Manchester, 1973 ). Além disso, o Mn é essencial durante a cascata de coagulação
junto com a vitamina K. A glutamina sintetase, outra enzima dependente de Mn que
requer ATP para converter glutamato e amônia em glutamina, por reação reversa
utiliza Mn como cofator para converter glutamina em glutamato. A Vit K então atua
sobre o glutamato para convertê-lo em gama carboxiglutamato , que é carregado
negativamente e combinado com um íon de cálcio (Ca 2+ ) carregado positivamente , em última
análise, em protrombina para formar um complexo que leva ainda mais à coagulação
( Pengpeng e Tan, 2013 ; Russell e outros, 2001 ). O Mn acelera a síntese de proteínas
e vitaminas como Vit C e Vit B. Curiosamente, foi relatado que o Mn está envolvido
na síntese da proteína de choque térmico 70 (HSP70), que promove a síntese ,
montagem, dobramento e transporte de proteínas ( Wu et al., 1998 ; Zhang et al.,
2002 ). O Mn também dirige os sistemas endócrino e imunológico dos humanos.

Existem vários transportadores conhecidos por transportar Mn, incluindo receptores

de transferrina (Tf R), transportadores de metal divalente1 (DMT1), transportadores
ZIP (ZIP8 e ZIP14), receptor ionotrópico de ácido glutâmico (GLU R), transportador
de dopamina (DAT), cálcio operado por armazenamento canal (SOC Ca 2+ ), canal de Ca
2+ dependente de voltagem (VG Ca 2+ ) e transportadores de colina e citrato ( Boicote
et al., 2015 ; Liu et al., 2021 ; Park et al., 2015 ). Mn 3+ é transportado via Tf
localizado nas células neuronais que são divididas em duas subcategorias Tf R1 e Tf
R2. Estes são transportadores comuns de Mn e ferro. Mn 2+ utiliza um transportador
DMT1 para cruzar a barreira hematoencefálica que é codificada pelo gene SLC11A2 e
regula o transporte de íons metálicos . Os transportadores DMT1 também estão
presentes nos tecidos epiteliais nasais que permitem que o Mn entre nas células
cerebrais através do nervo olfatório ( Garrick, 2017 ; Shawki et al., 2012 ). O
transporte de Mn também ocorre através de células endoteliais capilares da barreira
hematoencefálica (BHE) e do epitélio olfatório , o que leva ao seu acúmulo nos
gânglios da base do cérebro ( Brenneman et al., 2000 ; Tjälve et al., 1996 ). A
mutação bialélica de SLC30A10 e SLC39A14, genes que codificam transportadores de
efluxo e captação de Mn, respectivamente, leva a distúrbios neurológicos . A
expressão diminuída de SLC30A10 leva à hipermagnesemia com distonia 1 e a
deficiência de SLC39A14 leva à hipermagnesemia com distonia 2. SLC39A8 é outro
gene que codifica proteínas que medeiam a importação celular de zinco e Mn e sua
mutação leva a doenças congênitas ( Anagianni e Tuschl, 2019 ; Quadri et al., 2012 ;
Tuschl et al., 2012 ).

Apesar de sua essencialidade, o acúmulo excessivo de Mn tem relatado efeitos

devastadores que contribuem para a patogênese de diversas doenças ( Roth, 2006 ).
É relatado que a superexposição ao Mn causa neurotoxicidade caracterizada por
defeitos motores, inflamação e defeitos cognitivos . A concentração de Mn
intracelular é regulada pela expressão do mRNA de GS. Estudos pré-clínicos indicam
que o acúmulo excessivo de Mn promove OS celular e inflamação, e está envolvido na
patogênese de várias doenças metabólicas generalizadas , como diabetes mellitus,
obesidade, tolerância à insulina, hiperlipidemia e distúrbios neurológicos ( Bond et
al., 1983 ; Fraga, 2005 ; Korc, 1983 ; Sánchez et al. , 2010 ; O neurodesenvolvimento
de bebês também é afetado pela superexposição pré-natal e pós-natal ao Mn ( Henn
et al., 2010 ; Zota et al., 2009 ). A exposição prolongada ao Mn no início da vida
reduz o desempenho cognitivo e as funções verbais em crianças ( Menezes-Filho et
al., 2011 ).

A exposição excessiva ao Mn de vários campos é denominada envenenamento por

Mn. A superexposição aguda ao Mn causa manganismo e sua superexposição crônica
causa efeitos extrapiramidais caracteristicamente semelhantes à doença de
Parkinson (DP) . O efeito deletério do manganismo na humanidade depende
principalmente de variações fisiológicas entre sexos, idades e problemas de saúde (
Cowan et al., 2009 ; O'Neal e Zheng, 2015 ). Bebês e crianças são os mais vulneráveis
​ao manganismo, pois seus mecanismos de excreção são menos eficazes e seu trato
gastrointestinal é mais capaz de absorver o metal. Além disso, seu BBB é altamente
permeável ao Mn, o que aumenta a vulnerabilidade do manganismo para eles. Além
disso, levanta-se a hipótese de que idosos sejam mais suscetíveis à neurotoxicidade
pelo Mn. De acordo com inúmeras pesquisas de vários países, as mulheres têm maior
probabilidade de ter níveis elevados de Mn. Pensa-se que esta discrepância resulta de
níveis mais baixos de ferro no sangue feminino, que têm sido associados a níveis
mais elevados de Mn. Conforme evidenciado por estudos populacionais em
Bangladesh, existe uma relação causal entre o consumo de Mn proveniente de água
contaminada e os efeitos negativos no desenvolvimento cognitivo e no desempenho
acadêmico dos adolescentes ( Khan et al., 2012 ; Oulhote et al., 2014 ). Normalmente,
os pacientes apresentam alterações extrapiramidais que incluem hipocinesia , rigidez
e tremor. Assim, as consequências neurológicas como a neurotoxicidade com a
exposição crónica ao Mn são muitas vezes semelhantes ao parkinsonismo , através da
produção de tremores, rigidez muscular e deficiência de dopamina.

A fonte de exposição é dividida em duas categorias: ocupacional e ambiental.

Menores, soldadores, agricultores e fabricantes de aço correm maior risco de
exposição ao Mn. Os vapores da soldagem, da mineração de minério e dos resíduos
das indústrias de ligas poluem o ar e a água, ameaçando ameaçadoramente a saúde
dos seres vivos ( Couper, 1837 ; Crossgrove e Zheng, 2004 ; Wang, 1998 ; Wennberg
et al., 1991 ) . O dióxido de manganês (MnO 2+ ) é usado na produção de baterias
secas que aceitam elétrons do zinco durante uma reação química.
Metilciclopentadienil manganês tricarbonil (MMT) é um aditivo de gasolina usado
para aumentar a octanagem ( Hudnell, 1999 ; Keen e Lönnerdal, 1995 ; Lynam et al.,
1999 ). O manganês ampliou ainda mais sua utilização nas indústrias siderúrgicas .
Oxigênio e enxofre estão presentes no minério de ferro . O tratamento de Mn
removerá o oxigênio e o enxofre e converterá o minério de ferro em ferro e
finalmente em aço. Além disso, também reduz a fragilidade do aço ( Schrama et al.,
2017 ). O Mn é um dos princípios ativos do fungicida de amplo espectro Mancozeb ,
utilizado na agricultura e na horticultura ( Ferraz et al., 1988 ). Na produção de vidro
e cerâmica, o MnO 2+ é utilizado como agente oxidante para fortalecê-los ( Lay et al.,
2009 ). No branqueamento têxtil, o tecido de algodão é branqueado em altas
temperaturas, o que causa danos ao tecido, mas hoje em dia, o complexo de Mn é
utilizado como catalisador em uma solução de branqueamento para superar o
problema de temperatura durante o processo de branqueamento ( Qin et al., 2012). ).
O MnO 2+ é usado em fogos de artifício para iluminar a luz, fornecendo oxigênio e em
foguetes assobiando como catalisador ( Azhagurajan et al., 2014 ). O Mn é utilizado
como material de fluxo para a produção de eletrodos manuais de soldagem a arco
metálico ( Ugoamadi, 2010 ). O MnO 2+ é tratado com hidróxido de potássio para dar
manganato de potássio, que é posteriormente convertido em permanganato de
potássio por oxidação eletrolítica e usado como desinfetante em hospitais ( Russell et
al., 2001 ). Os resíduos das indústrias de ligas também contêm Mn, que também é
uma fonte de exposição para pessoas de áreas próximas. Todos os trabalhadores
envolvidos nas áreas acima estão expostos diretamente ao Mn e são propensos ao
manganismo.

Níveis aumentados de Mn ativam a via de sinalização inflamatória, aumentando a

produção de citocinas pró-inflamatórias mediada por NF-kb ( Aschner e Aschner,
2005 ; Zhao et al., 2019 ). Um relatório esclarece que a exposição de células gliais
primárias de ratos ao Mn aumentou a expressão de genes pró-inflamatórios (TNF- α
, iNOS) e proteínas inflamatórias ativadas (p-p38, p-ERK, p-JNK) ( Chen et al., 2006
) . A arginase é outra enzima binuclear contendo aglomerados de Mn com seis íons
Mn , envolvida no ciclo da uréia e convertendo arginina em uréia e ornitina (
Patassini et al., 2015 ). A atividade alterada da arginase leva à disfunção do sistema
cardiovascular (SVC) e do sistema nervoso central (SNC). Devido à deficiência de
Mn, a atividade da arginase diminui, levando ao aumento da atividade da óxido
nítrico sintase (NOS) e, portanto, aumenta a produção de óxido nítrico (NO). O NO
atua como neuromodulador, regulando a liberação de glutamato em várias partes do
cérebro, como hipocampo , estriado e córtex. Uma quantidade excessiva de NO no
SNC causa neurotoxicidade ao aumentar o OS e a excitotoxicidade mediada pelo
glutamato ( Deckel et al., 2002 ; Pfalzer e Bowman, 2017 ; Clemente, 2020 ; Wong et
al., 2001 ). Além disso, a diminuição da atividade da arginase devido à deficiência de
Mn também esteve envolvida na patogênese da doença de Huntington (HD), uma
doença neurodegenerativa progressiva caracterizada pela perda do neurotransmissor
inibitório ácido gama amino-butírico (GABA) ( Albin e Tagle, 1995 ). Para a síntese
do GABA, a arginina deve ser convertida em ornitina com a ajuda da arginase, e a
ornitina será posteriormente convertida em GABA. Como a arginase requer Mn para
funcionar, a deficiência de Mn leva à DH ( Ginguay et al., 2017 ; Vemula et al., 2019 ).
Descobertas anteriores também revelaram que a alteração na enzima arginase
dependente de Mn foi observada no cérebro de humanos com DH . Outro relatório
sugeriu que uma mutação autossômica recessiva no gene SLC30A10, que codifica a
proteína transportadora de Mn, é uma das causas da policitemia , que é uma
condição caracterizada por um aumento no número de glóbulos vermelhos no
interior do corpo ( Miah et al. , 2020). Devido a esta mutação, o Mn não é excretado
do corpo e é armazenado nos órgãos ricos em mitocôndrias. A distonia é outra
condição caracterizada por movimentos involuntários que podem ocorrer devido à
hipermagnesemia. A superexposição ao Mn também leva à deficiência de ferro
porque o ferro e o Mn compartilham o mesmo transportador para transporte para a
célula, mas durante a hipermagnesemia, o Mn compete com o ferro pelo transporte,
devido ao qual uma quantidade suficiente de ferro não é armazenada dentro da
célula e um estado de déficit de ferro ocorre ( Quadri et al., 2012 ). Além disso, no
corpo estriado, um aumento da concentração de Mn aumenta a expressão do fator de
crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1), que facilita a fosforilação da AKT na
serina473, resultando na ativação da óxido nítrico sintase indutível (iNOS) na
microglia ( Bae e outros, 2006a ). Além disso, a superexposição ao Mn causa
regulação positiva da proteína 1 semelhante a amilóide, que é outro fator envolvido
na patogênese da doença de Alzheimer (DA) ( Martins et al., 2019 ). Diante de tantas
evidências de intoxicação por Mn, é importante conhecer a fonte de exposição ao Mn.

Nesta revisão, os efeitos nocivos do Mn no sistema nervoso são discutidos

criticamente. A revisão normalmente se concentra em como a superexposição e o
acúmulo excessivo de Mn podem levar à ativação de várias vias neurotóxicas, como
OS, apoptose, excitotoxicidade , dobramento incorreto de proteínas e inflamação,
que são os fatores causadores de várias doenças neurodegenerativas. Esta
compilação pode ser benéfica para gerar um modelo animal de doença
neurodegenerativa e explorar os efeitos de vários medicamentos.

2 . Transporte e acúmulo de manganês na barreira

hematoencefálica (BHE)
A BBB é uma barreira semipermeável entre a corrente sanguínea e o espaço
extracelular do cérebro ( Daneman e Prat, 2015 ). É altamente seletivo e permite que
apenas certas substâncias como água, oxigênio, dióxido de carbono e substâncias
lipossolúveis entrem no cérebro e evitam que toxinas, patógenos e outras substâncias
potencialmente perigosas passem do sistema circulatório para o cérebro ( Lawther et
al. , 2011 ; Sohel et al., 2019 ). Anatomicamente, o componente central da BBB que
circunda a superfície interna dos vasos sanguíneos é composto de células endoteliais
contínuas não fenestradas e uma junção estreita de proteínas especiais chamadas
claudina , ocludina , ZO-1, entre as células ( Stamatovic et al ., 2008 ). Uma
membrana basal contínua envolve esse revestimento endotelial capilar, que fornece
suporte físico às células. Entre a membrana basal, existem células especiais
chamadas pericitos que mantêm a homeostase no cérebro e supervisionam a
polarização dos pés terminais dos astrócitos ( Ballabh et al., 2004 ). Fora da
membrana basal, no lado do cérebro, há um processo pé de astrócitos que libera
alguma substância solúvel que força as células endoteliais a produzirem mais
proteínas (claudina, ocludina , ZO-1) para que a junção se torne mais estreita (
Abbott et al., 2006 ). Apesar disso, inúmeras pesquisas comprovam que o Mn pode
atravessar a BHE e se acumular em várias células do cérebro.

Existem alguns transportadores e receptores como Tf R ( Malecki et al., 1999 ),

DMT1 ( Wolf et al., 2018 ), ZIP8 (codificado por SLC39A8) ( Park et al., 2015 ), ZIP14
(codificado por SLC39A14) ( Liuzzi et al., 2006 ), DAT, transportadores de citrato,
canais de cálcio ( Crossgrove et al., 2003 ; Kim et al., 2004 ) que estão presentes nas
células endoteliais da BBB para a ingestão de Mn ( Upadhyay, 2014 ). Figura 1 .
retrata a anatomia e o transporte de Mn pelo BBB. O Mn atravessa as células
endoteliais capilares da BBB e entra no cérebro a partir do plasma sanguíneo (
Crossgrove et al., 2003 ). Mn cruza a BBB nos estados Mn 2+ e Mn 3+ e se acumula no
corpo estriado, globo pálido, cerebelo e hipocampo ( Aschner, 2000 ). A entrada de
Mn no cérebro é mediada por difusão ou processos mediados por transportadores.
Um relatório sugeriu que a entrada de Mn no cérebro é mediada por difusão ou
processos mediados por transportadores. Eles revelaram ainda que, em contraste
com o que a difusão poderia prever, 54 Mn 2+ e 54 Mn citrato penetram mais
facilmente na BHE. O citrato 54 Mn entra mais instantaneamente do que o 54 Mn 2+ .
No sangue, o Mn 3+ é ligado ao Tf e transportado para as células através do Tf R
usando um mecanismo de endocitose ligante-receptor ( Gunter et al., 2013 ). Dentro
da célula, o Mn 3+ é liberado do complexo Tf/TfR após a acidificação do endossomo (
Roth et al., 2002 ). A Ferrireredutase então atua sobre Mn 3+ e o reduz em Mn 2+ que
é transportado para o citosol via DMT1 dos endossomos tardios ( Au et al., 2008 ;
Tuschl et al., 2013 ). Os quatro transportadores conhecidos para o efluxo de Mn da
célula são ATPase 13A2 (ATP13A2), SLC30A10, ferroportina (Fpn) e a via secretora
Ca 2+ ATPase 1 (SPCA1) ( Leyva-Illades et al., 2014 ; Madejczyk e Ballatori, 2012 ;
Mukhopadhyay et al., 2010 ; Tan et al. , 2011 ; Os vários transportadores de influxo e
efluxo de Mn estão ilustrados na Fig . O Mn também pode entrar através dos plexos
coróides nolíquido cefalorraquidiano (LCR) ( Yokel, 2002 ) e, finalmente, no cérebro.
Para apoiar isso, as descobertas de Bornhorst J, Wehe CA et al., relatam uma
evidência de que o LCR sanguíneo e a BBB podem ser a principal via para a entrada
de Mn no cérebro após a ingestão oral de Mn. Eles usaram os modelos de barreira in
vitro para estudar os efeitos do Mn no LCR sanguíneo e na BBB e descobriram que o
Mn é sensível a ambas as barreiras ( Bornhorst et al., 2012 ). Assim, o Mn
excessivamente acumulado dentro dos neurônios apresenta efeitos desastrosos,
aumentando o sistema operacional celular, criando desequilíbrio de Ca 2+ e causando
excitotoxicidade e inflamação.
 ​ Baixar: Baixar imagem em alta resolução (217 KB)
​ Baixar: Baixe a imagem em tamanho real

Figura 1 . Transporte e acumulação de Mn em BBB

Os estados Mn 2+ e Mn 3+ do Mn atravessam a membrana através do receptor DMT1 ,

entram nos vasos sanguíneos e se ligam à transferrina (Tf). O complexo Tf-Mn 3+
então migra para as células endoteliais usando Tf R e forma um endossomo precoce.
Do complexo tf/tfR o Mn 3+ é liberado e forma o endossomo tardio após a
acidificação. Mn 3+ então foi reduzido em Mn 2+ pela ajuda da ferridutase e migrou
para o citosol via DMT1 presente nos endossomos tardios de onde o efluxo de Mn 2+
para outras partes do cérebro via Fpn.

Abreviação:

Mn, manganês; BBB , barreira hematoencefálica; TfR, receptor de transferrina ;

DMT1, transportadores metálicos divalentes1; DAT1, transportador de dopamina ;
Fpn, ferroportina;
 ​ Baixar: Baixar imagem em alta resolução (219 KB)
​ Baixar: Baixe a imagem em tamanho real

Figura 2 . Vários transportadores de influxo e efluxo de Mn.

Transportadores de influxo de Mn: - Tf, DMT1 , transportadores ZIP (ZIP8 e ZIP14),

GLU R, DAT , SOC Ca 2+ , VG Ca 2+ , transportadores de colina e citrato.

Transportadores de efluxo de Mn: - ATPase 13A2 (ATP13A2), SLC30A10,

ferroportina e a via secretora Ca 2+ ATPase 1 (SPCA1).

Abreviatura: Mn, manganês; TF, Transferrina; DMT1, transportadores metálicos

divalentes1; GLU R, receptor ionotrópico do ácido glutâmico ; DAT , transportador
de dopamina; SOC Ca 2+ , canal de cálcio armazenado; VG Ca 2+ , canal de Ca +2
dependente de voltagem ;
3 . Estresse oxidativo induzido por manganês e
insuficiência mitocondrial
A oxidação implica a perda de elétrons e o ganho de oxigênio, que é um processo
natural que ocorre nas células vivas. OS ocorre devido a um desequilíbrio entre
antioxidantes e pró-oxidantes (radicais livres). Os radicais livres são produtos
químicos altamente reativos com um elétron desemparelhado na camada mais
externa e têm potencial para danificar a célula ( Singh et al., 2004 ). Eles são gerados
continuamente durante a respiração, exercícios e digestão. Esse radical livre, que é
um elétron desemparelhado, começa a roubar elétrons de moléculas vizinhas,
fazendo com que a própria molécula se torne um radical livre. Este radical livre
recém-gerado começa a roubar elétrons de outra molécula próxima e é iniciada uma
reação química em cadeia que produz estresse oxidativo ( Jesberger e Richardson,
1991 ). A pesquisa sugeriu evidências de que os radicais livres podem causar
mutações no DNA, danificar a bainha de mielina dos neurônios, oxidação de grupos
sulfidrila de proteínas e danificar a membrana mitocondrial ( Popa-Wagner et al.,
2013 ). As espécies reativas de oxigênio (ROS) são outra molécula reativa que contém
oxigênio, como peróxido lipídico , superóxido e radical hidroxila . A geração de ROS
ocorre por fontes endógenas e exógenas. Endogenamente, as ERO são geradas nas
mitocôndrias durante a ETC ( Phaniendra et al., 2015 ). Durante a ETC, há um fluxo
de elétrons nos complexos mitocondriais internos. Entre o complexo 1º e o complexo
3º , existe um ciclo Q que recebe elétrons e os passa do complexo 1º para o complexo
3º . A formação de ROS ocorre durante a transferência de elétrons da hidroquinona
(QH 2 ) para o complexo 3º ou do complexo 2º para QH 2 . No complexo 4º , o aceptor
terminal de elétrons é o oxigênio. Ele aceita quatro elétrons e forma duas moléculas
de água. Em vez de aceitar quatro elétrons, se o oxigênio aceitasse um elétron, então
seria convertido em um radical superóxido ( Ahmad et al., 2021 ). ROS também são
gerados durante piora respiratória e inflamação. Quando o corpo é invadido pelo
patógeno , os macrófagos engolfam essa bactéria e a destroem internamente por
meio de ROS ( Tan et al., 2016 ). Exogenamente, ROS é gerado por radiação
ionizante como radiação UV, fumaça de tabaco, poluição e pesticidas ou pelo
consumo de alimentos cultivados com uso de pesticidas ( Bhattacharyya et al., 2014
). Durante a peroxidação lipídica , em uma bicamada lipídica , os radicais hidroxila
têm um elétron extra e doam esse elétron para uma molécula lipídica próxima da
bicamada lipídica para ganhar estabilidade. Essa molécula lipídica torna-se reativa e
transfere seu elétron para outro lipídio próximo e aí ocorre uma reação em cadeia (
Que et al., 2018 ; Su et al., 2019 ). Como resultado, a osmolaridade fica
desequilibrada, o que causa danos à membrana. No entanto, este é o mecanismo
normal de geração de radicais livres , e o papel do Mn na criação do estresse
oxidativo será explicado mais detalhadamente.

O Mn entra na mitocôndria usando um uniportador de Ca 2+ e é liberado pelo

processo de efluxo independente de sódio ( Chappell et al., 1962 ). Este processo
cinético protege o citosol contra os efeitos tóxicos do Mn. No entanto, níveis elevados
de Mn (50 μM) dentro das mitocôndrias são prejudiciais e inibem todos os quatro
complexos da cadeia ETC, resultando na produção prejudicada de ATP e no aumento
do sistema operacional. Durante a ETC na matriz mitocondrial, um radical
superóxido é gerado inicialmente, que é então convertido em peróxido de hidrogênio
(H 2 O 2 ) pela utilização da enzima superóxido dismutase de manganês (MnSOD).
Este H2O2 pode ser convertido em um radical hidroxila altamente reativo na presença de
Mn, que danifica os ácidos nucléicos , proteínas e fosfolipídios dentro da célula (
Brand, 2010 ; Brookes et al., 2004 ). Um nível alterado de Mn é prejudicial à
atividade do MnSOD ( Gonchar et al., 2021 ; Greene et al., 1998 ). Gonchar OO,
Maznychenko AV et al. relataram que a diminuição da atividade de MnSOD devido à
deficiência de Mn aumenta a sensibilidade ao ácido 3-nitropropiônico, que é
conhecido por inibir a enzima succinato desidrogenase nos neurônios, aumentando
assim a OS. A geração de ROS induzida por Mn é ilustrada na Fig . Um estudo em
células de neuroblastoma murino revelou que o Mn induziu OS e desequilíbrio no
estado redox ( Chtourou et al., 2011 ).

​ Baixar: Baixar imagem em alta resolução (362 KB)

​ Baixar: Baixe a imagem em tamanho real

Figura 3 . O Mn induziu estresse oxidativo e falência mitocondrial.

Mn usa uniportador de cálcio para entrar nas mitocôndrias e se ligar aos complexos
mitocondriais. Os níveis mais elevados de Mn (50 μM) dentro das mitocôndrias
levam à inibição de todos os quatro complexos das mitocôndrias e interrompem a
cadeia ETC , resultando na geração de ROS dentro da célula.

Abreviaturas: ETC, cadeia transportadora de elétrons; ROS , espécies reativas de

oxigênio; IC, complexo I; C-II, complexo II;

A toxicidade do Mn também inibe o efluxo de Ca 2+ e aumenta seu nível no campo

mitocondrial ( Gavin et al., 1990 ; Zorov et al., 2014 ). O excesso de concentração de
Ca 2+ nas mitocôndrias (> 100 nM) levará à despolarização da membrana , inchaço
das mitocôndrias e abertura do poro de transição da membrana mitocondrial (
Bernardi, 1999 ; Gunter e Pfeiffer, 1990 ; Gunter e Sheu, 2009 ). Normalmente, esses
poros são bloqueados pelo heterodímero de BCL-2 e BAX ou dímero de BCL-2, e a
abertura desses poros causa vazamento de citocromo-c para o citoplasma. O
citocromo-c então se liga ao fator ativador da protease apoptótica-1 (Apaf-1) e à
procaspase-9 para formar um apoptossomo . Este apoptossomo ativa uma série de
caspases, caspase-9 e caspase-3, e causa apoptose de neurônios ( Marsden et al.,
2006 ).

Também é relatado que o Mn causa auto-oxidação da dopamina e esta pode ser a

razão potencial para o acúmulo de Mn em todos os locais ricos em dopamina do
cérebro, como substância negra , globo pálido e corpo estriado. A auto-oxidação da
dopamina gera radicais livres e moléculas tóxicas de quinona que degeneram os
neurônios dopaminérgicos ( Lloyd, 1995 ). Os dois antioxidantes, como o ácido
ascórbico e a tiamina , inibem a oxidação da dopamina ( Florence e Stauber, 1989 ).
Um relatório sugeriu que há um aumento na concentração de produtos de oxidação
da dopamina, como DOPAC e ácido úrico, quando o Mn é administrado por via oral
em ratos ( Serra et al., 2000 ). Além disso, o acúmulo crônico de Mn dentro dos
astrócitos aumenta a produção de NO ativando a iNOS (óxido nítrico sintase
induzível), aumentando assim o sistema operacional dentro da célula ( Bae et al.,
2006b ). A superexposição ao Mn também pode diminuir a atividade de enzimas
antioxidantes. Pesquisas em células SK-N-SH revelaram que a exposição ao Mn
causa uma redução no nível de glutationa (GSH) ( Dukhande et al., 2006 ). Em outro
estudo, o rato exposto ao clorpirifós apresentou uma redução significativa na catalase
, superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GPx) e glutationa transferase
(GST).

Assim, acumulando todas essas descobertas, podemos concluir que a

superacumulação de M pode apresentar efeitos deletérios em várias células cerebrais,
aumentando o OS, a liberação de Ca 2+ e diminuindo a atividade de enzimas
antioxidantes. Além disso, evidências crescentes também mostraram que o Mn
também está ligado à neurotoxicidade, sustentando a excitotoxicidade nas células
cerebrais, que foram discutidas abaixo.

4 . O manganês afeta a homeostase do glutamato e do

GABA
O glutamato é um neurotransmissor liberado por neurônios excitatórios no sistema
nervoso central (SNC) ( Meldrum, 2000 ). Durante a transmissão do glutamato da
pré-sinapse para a pós-sinapse, uma parte do glutamato se liga aos seus receptores e
abre os canais iônicos, enquanto o glutamato restante reside na fenda sináptica (
Danbolt, 2001 ). Como a maioria das células presentes no SNC são astrócitos, esse
excesso de glutamato é então absorvido pelos astrócitos próximos ( Mahmoud et al.,
2019 ). Dentro do SNC, esses astrócitos regulam a homeostase de
neurotransmissores como GABA, glutamato e glicina ( Sofroniew e Vinters, 2010 ).
Os astrócitos expressam um receptor conhecido como transportador de glutamato
aspartato (GLAST) e transportador de glutamato-1 (GLN-1) para restaurar o excesso
de glutamato da fenda sináptica ( Schreiner et al., 2014 ). Dentro do astrócito, a
glutamina sintetase usa Mn como cofator e converte o glutamato em glutamina, que
é um aminoácido ( Martinez-Hernandez et al., 1977 ; Sidoryk-Wegrzynowicz e
Aschner, 2013 ; Waniewski e Martin, 1986 ). O Mn entra nos astrócitos pelos
receptores Tf ou DMT1 ( Wedler et al., 1994 ). A glutamina é liberada dos astrócitos
pelo transportador eletroneutro dependente de sódio, SN1, para o espaço
extracelular ( Bröer e Brookes, 2001 ; Chaudhry et al., 1999 ). Além disso, esta
glutamina é novamente absorvida pelo neurônio, expressando o receptor de
glutamina (Gln) localizado na membrana pré-sináptica e novamente convertendo-o
em glutamato para liberação adicional ( Chaudhry et al., 2002 ). Dentro do neurônio,
a glutamina atua como precursor de ambos os neurotransmissores, glutamato e
GABA ( Bak et al., 2006 ). A homeostase do glutamato é mantida da mesma forma
fisiologicamente. Enquanto o acúmulo excessivo de Mn dentro dos astrócitos
prejudicou o receptor GLAST e reduziu a captação de glutamato pelos astrócitos, o
que causa a concentração excessiva de glutamato extracelularmente entre a fenda
sináptica, causando excitotoxicidade ( Lee et al., 2009 ; Mutkus et al., 2005 ). Para
apoiar isto, um relatório anterior também sugere evidências de que o Mn inibe a
captação de glutamato em células astrocíticas cultivadas ( Hazell e Norenberg, 1997 ).
O GLAST é uma proteína cuja expressão também é inibida pelas endotelinas (
Matsuura et al., 2002 ). Uma vez que o nível de glutamato extracelular aumenta, isso
leva à hiperestimulação de células ionotrópicas neuronais.receptores de glutamato ,
como receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), receptores de
α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato (AMPA) e receptores de ácido
caínico (KA), aumentando assim o Ca 2+ mediado excitoxicidade ( Danysz e Parsons,
2003 ). O excesso de glutamato também pode se ligar ao domínio N-terminal
extracelular de outro receptor, como os receptores metabotrópicos de glutamato
(mGluRs), que ativam a via do inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e mais cálcio é liberado
do retículo endoplasmático, piorando ainda mais o glutamato. excitotoxicidade
mediada ( Willard e Koochekpour, 2013 ). A excitotoxicidade mediada por Mn via
glutamato é ilustrada na Fig. 4 .

​ Baixar: Baixar imagem em alta resolução (174 KB)

​ Baixar: Baixe a imagem em tamanho real

Figura 4 . Excitotoxicidade induzida por Mn .

Para remover o excesso de glutamato das fendas sinápticas, os astrócitos expressam

os receptores GLAST . Dentro do astrócito, a glutamina sintase usa Mn como cofator
para converter glutamato em glutamina. O transportador eletroneutro dependente
de sódio SN1 libera glutamina no ambiente extracelular dos astrócitos. A glutamina é
absorvida pelo neurônio expressando os receptores Gln que é novamente convertido
em glutamato e GABA .

Abreviatura: GLAST , transportador de glutamato aspartato; GLN-1, transportador

de glutamato-1; Gln, glutamina; GABA , ácido gama aminobutírico;
Além deste excesso de entrada de Ca 2+ criará um desequilíbrio osmótico devido ao
rápido influxo de Cl - , Na + e água no neurônio que causa a ruptura de sua
membrana celular ( Ndountse e Chan, 2009 ). Níveis excessivos de Ca 2+ intracelular
também aumentam a síntese de NO pela ativação de NOS . O NO reage com o
superóxido para produzir peroxinitrito , após isso ocorre a apoptose da célula por
uma série de reações ( Sofroniew e Vinters, 2010 ). Este é o mecanismo molecular da
neurodegeneração induzida por Mn e glutamato . Também é relatado que o
glutamato aumenta o sistema operacional, estimulando a produção de ERO, como
radicais superóxido e hidroxila , o que é provavelmente outra causa da
neurodegeneração mediada pelo glutamato ( Albers et al., 2001 ; Gilgun-Sherki et al.,
2002 ). Um relatório sugere que a liberação excessiva de glutamato mediada por
Ca2+ dos astrócitos está associada a muitos distúrbios do SNC, como DA , esclerose
múltipla (EM) e acidente vascular cerebral. A exposição excessiva ou prolongada ao
glutamato em neurônios extracelulares pode causar morte neuronal devido a
apoptose ou necrose ( Dong et al., 2009 ). Apesar disso, a deficiência de Mn causa
perda da atividade da glutamina sintetase, o que causará crises epilépticas porque a
glutamina também é um precursor da síntese do neurotransmissor inibitório GABA (
Barker-Haliski e White, 2015 ). A descoberta da pesquisa realizada em ratos para
determinar a influência do Mn nos aminoácidos neurotransmissores revela que o
nível de glutamato foi aumentado e o nível de GABA diminuiu no grupo de exposição
ao Mn em comparação ao grupo normal ( Szpetnar et al., 2016 ) .

Assim, todas essas evidências apoiam que a superacumulação de Mn, ao causar

excitotoxicidade, pode causar sintomas semelhantes aos de doenças
neurodegenerativas. No entanto, para além de todas estas características patológicas
da neurotoxicidade induzida pelo Mn, os investigadores sugeriram que o Mn pode
até acelerar a produção de citocinas inflamatórias, o que contribui para o efeito
devastador do Mn no cérebro.

5 . Liberação de citocinas mediada por manganês e

indução de α-sinucleína
A α-sinucleína é uma fosfoproteína que atua como chaperon, composta por 140
aminoácidos e presente nos neurônios pré-sinápticos, mais abundantemente no
cérebro ( Ueda et al., 1993 ). Esta proteína é codificada pelo gene SNCA ( Lee e
Trojanowski, 2006 ). Estes são altamente expressos em neurônios dopaminérgicos ,
que estão presentes na substância negra pars compacta (SNpc) e também
desempenham um papel na liberação de neurotransmissores , no tráfego de
vesículas, no funcionamento sináptico e na plasticidade ( Filippini et al., 2019 ). A
proteína α-sinucleína tem três domínios estruturais: uma região anfipática
N-terminal ( Lee e Trojanowski, 2006 ), um domínio central de ligação amilóide
(NAC) ( Uchihara e Giasson, 2016 ) e uma cauda ácida C-terminal. Após receber
estimulação, a α-sinucleína é convertida de um monômero desdobrado em um
oligômero e, finalmente, em colaboração com a amiloide, se tornará uma fibrila
insolúvel que causa morte neuronal dopaminérgica pelo acúmulo de corpos de Lewy
( Bousset et al., 2013 ; Spillantini et al., 1998 ). Esta α-sinucleína acumulada é
degradada pelo sistema ubiquitina-proteassoma e a função anormal deste sistema
resulta em agregação de α-sinucleína e neurodegeneração em pacientes de Parkinson
( Kumar et al., 2018 ).

Um estudo relatou que o Mn está envolvido no dobramento incorreto da α-sinucleína

e induz alterações conformacionais que são consideradas uma das causas de sua
agregação ( Binolfi et al., 2006 ; Uversky et al., 2001 ). O Mn entra na célula nervosa
através do Tf R, que é comum tanto para o transporte de Mn quanto de ferro. Depois
de se acumular na célula nervosa, o Mn se liga ao local de ligação do metal no
terminal C da proteína α-sinucleína e atua como um quelante do Mn. No entanto,
após exposição crônica ao Mn, os sítios de ligação do metal ficam saturados,
causando desdobramento e oligomerização da α-sinucleína, o que leva à apoptose e
morte celular ( Harischandra et al., 2019 ; Harischandra et al., 2015 ). A forma mal
dobrada da α-sinucleína está ligada a uma pequena vesícula chamada exossomos.
Após a exocitose, esses exossomos são absorvidos pela micróglia por meio de
endocitose mediada por receptor não identificado , o que causa a ativação da
micróglia por meio de uma série de eventos ( Carson et al., 2007 ; Chang et al., 2013 ;
Guo et al., 2020 ; Harischandra et al., 2018 ). Evidências apoiadas por pesquisas
sugerem que alguns receptores como o receptor Toll-like (TLR), domínio de
oligomerização de ligação a nucleotídeos, repetição rica em leucina e domínio pirina
contendo 3 (TLR4, NLRP3) estão envolvidos na ativação microglial ( Yang et al.,
2020 ). Segundo Kim et al., uma forma monomérica de α-sinucleína se liga ao
receptor TLR-4, mas sua forma oligomérica se liga e ativa o receptor TLR-2 na
microglia, resultando em uma resposta inflamatória tanto in vivo quanto in vitro (
Kim e outros, 2013 ). Microglia são as células imunes do SNC que fornecem
imunidade inata e, após serem ativadas pela α-sinucleína extracelular mal dobrada,
sofrem alterações morfológicas e produzem citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-12,
TNF-α), que levar à inflamação ( Hunot et al., 1999 ; Mogi et al., 1994 ; Qian et al.,
2011 ; Stefanova et al., 2011 ; Tang e Le, 2016 ). O enrolamento incorreto da
α-sinucleína causado pela superexposição ao Mn está representado na Fig . A
α-sinucleína também causa inflamação ao degradar a proteína ikb do complexo
NF-kb e permitir que ela migre para o núcleo e aumentar a expressão de genes que
codificam citocinas pró-inflamatórias, portanto, produz inflamação ( Li et al., 2019).
Um relatório de pesquisa também revelou que o Mn pode acelerar a neurotoxicidade
ao intensificar os processos neuroinflamatórios induzidos por SynPFF na microglia.
O co-tratamento com Mn e SynPFF resultou em um enriquecimento significativo de
genes que definem o fenótipo microglial pró-inflamatório M1, como IL-6, IL-12b,
IFN-, IL-1 e IL-1 CXCL2 , CXCL3 , CXCL10 , CCL5 -R e Nos2 ( Kondru et al., 2019 ).
 ​ Baixar: Baixar imagem em alta resolução (221 KB)
​ Baixar: Baixe a imagem em tamanho real

Figura 5 . Enovelamento incorreto da liberação de α-sinucleína e citocinas induzida

por Mn.

A captação de Mn nas células nervosas é provocada pelo receptor de transferrina .

Dentro da célula, o Mn se liga à proteína α-sinucleína e causa dobramento incorreto
e oligomerização da α-sinucleína. A forma mal dobrada da α-sinucleína é liberada
como exossomos e absorvida pela microglia. Dentro da microglia, a α-sinucleína mal
dobrada causa a liberação de ikb do complexo NF-kb, o que resulta na migração de
NF-kb do citosol para o núcleo e produz citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-12,
TNF-α).

Abreviatura: IL, interleucinas ; TNF, fator de necrose tumoral; ikb, proteína

inibidora; NF-kb, fator nuclear potenciador da cadeia leve kappa de células B
ativadas;

Além disso, a inflamação crônica levará à superativação da microglia que produz

uma tempestade de citocinas e, em última análise, causará lesões na BHE ( Tisoncik
et al., 2012 ). A BBB lesionada torna-se mais permeável à migração de células imunes
periféricas, como linfócitos, células B e neutrófilos , para o SNC, o que aumenta ainda
mais a inflamação ao liberar mais mediadores inflamatórios ( Qiu et al., 2021 ). Além
disso, a microglia reativa libera quimiocinas , NO e ROS que também potencializam a
neurodegeneração ( Kempuraj et al., 2017 ). No entanto, a microglia desativada ou a
ativação aguda da microglia é benéfica para o desaparecimento de substâncias
neurotóxicas, liberando alguns fatores imunológicos (citocinas antiinflamatórias
como IL-4 e IL-10) e de crescimento (neurotrópicos como BDNF e NTF). Mas após a
superativação pela superexposição ao Mn, a microglia causa neuroinflamação
mediada por citocinas . Desta forma, a superacumulação de Mn desempenha um
papel patogênico em diversas doenças neurodegenerativas.

6 . Mecanismo epigenético da neurotoxicidade induzida

pelo manganês
Conforme discutido anteriormente, o Mn entra na célula através de vários
receptores; DMT-1 é um deles. O receptor DMT-1 é mantido pela ligase PARK-2 /
parkin ubiquitina E3 ( Giasson e Lee, 2003 ; Gitler et al., 2009 ; Thompson et al.,
2006 ). A expressão da proteína deglicase DJ-1 e PARK-2 é regulada pelo MiR-34b/c
( Greene et al., 2003 ; Tarale et al., 2016 ). A proteína deglicase DJ-1 é outra proteína
que atua como um sensor OS e é codificada pelo gene PARK-7 em humanos (
Kumaran et al., 2009 ). Assim, a desregulação no MiR-34b/c leva ao aumento da
captação de Mn ( Tarale et al., 2016 ). O Mn cria estresse no retículo endoplasmático
e ativa uma série de caspases (caspase12,8,9,3) dentro da célula por meio da resposta
proteica desdobrada ( Chtourou et al., 2011 ). O Mn se acumula dentro das
mitocôndrias e causa inibição do complexo 1/2 e F1ATPase, o que leva a um aumento
na OS ( Bornhorst et al., 2013 ; Gavin et al., 1999 ). Além disso, a superexpressão de
α-sinucleína induzida por OS através de várias vias, como a ativação de ERK/MAPK,
causa alterações epigenéticas na expressão de MiR-7/MiR-153 e hipometilação da
ilha CpG do gene SNCA no íntron-1 ( Doxakis, 2010 ; Frieling et al. , 2007 ; MiR-433
regula o FGF20 (fator de crescimento de fibroblastos-20), que por sua vez regula a
expressão de α-sinucleína. O SNP no MiR-433 causa desregulação epigenética do
FGF20 e aumenta a expressão da α-sinucleína ( Kim et al., 2007 ). A α-sinucleína
superexpressa migra para o núcleo, liga-se à proteína histona (p300) e inibe a
atividade da histona acetiltransferase (HAT), causando fragmentação do DNA e
apoptose ( Goers et al., 2003 ; Jin et al., 2011 ). O Mn também causa a liberação de
citocromo-c, levando à ativação do regulador de apoptose caspase-3, que novamente
ativa a Proteína Quinase-C (PKC), que migra para o núcleo e aumenta a expressão de
genes pró-apoptóticos ou ativa o Via ERK / MAPK e fosforila Fox0, causando
apoptose celular ( Tarale et al., 2016 ). Além disso, a ativação da proteína fosfatase
2A (PP2A), que é um substrato a jusante da PKC, diminui a expressão da tirosina
hidroxilase , uma enzima chave necessária para a síntese de dopamina ( Guiarte e
Gonzales, 2015). O Mn também libera mediadores inflamatórios das mitocôndrias, o
que também causa apoptose pela ativação da via ERK/MAPK. O mecanismo
epigenético pelo qual o Mn causa neurotoxicidade é ilustrado na Fig. 6 .

​ Baixar: Baixar imagem em alta resolução (371 KB)

​ Baixar: Baixe a imagem em tamanho real

Figura 6 . "Mecanismo epigenético subjacente à neurotoxicidade induzida por Mn" .

O MiR-34b/c regula a expressão de DJ-1 e PARK-2 e a desregulação no MiR-34b/c

leva ao aumento da captação de Mn. O Mn entra na célula via DMT-1, migra para as
mitocôndrias e inibe a F1ATPase e o complexo mitocondrial 1/2, aumentando assim
o OS , o que leva à superexpressão de α-sinucleína. As funções mitocondriais
prejudicadas também causam a liberação de citocromo-c e mediadores
pró-inflamatórios que ativam a via ERK/MAPK e causam apoptose celular. O Mn
também ativa uma série de caspases (caspase12,8,9,3) dentro da célula, gerando
estresse no RE.
Abreviatura: PKc, Proteína Quinase-C; PP2A , proteína fosfatase 2A; FGF20 , fator
de crescimento de fibroblastos-20; HAT , histona acetiltransferase; ERK, quinase
reguladora extracelular; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno ;

7 . Papel do Mn nas doenças neurodegenerativas (

Tabelas 1 )
Conforme discutido anteriormente, que o Mn desempenha um papel causal nas
doenças neurodegenerativas, alguns deles são compilados nesta seção. A
superexposição ao Mn está envolvida na regulação positiva de citocinas inflamatórias
e no sistema operacional celular, inibindo a cadeia ETC, o enrolamento incorreto da
α-sinucleína e a desregulação da atividade da enzima antioxidante . Todos estes
factores desempenham papéis cruciais na patogénese de várias doenças
neurodegenerativas que foram discutidas abaixo.

Doenças Resultados do estudo Referência

s

doença de Du K., Liu M., et. Al relatou que o nível sérico de Mn está [198]
Alzheimer diminuído em pacientes com comprometimento cognitivo leve,
fazendo meta-análise de 17 estudos.

Outro estudo de Tong et. Al. mostraram que o aumento da [199]

concentração de Mn eleva o nível plasmático dos peptídeos Aβ,
que é uma marca registrada da DA.

Um estudo realizado por Schneider JS, Decamp E., et al. relatou [200]
que a injeção intravenosa de Mn (3,3–5,0 mg/kg) em Macacos
Cinomólogos causa demência por comprometimento da
 memória de trabalho espacial, habilidades motoras finas e
aumento de comportamentos compulsivos.

Mal de Zhang F., Xu Z., et.al relataram que em mitocôndrias isoladas de [201]
Parkinson cérebro de rato, o Mn inibe o complexo 1 da cadeia ETC. Outro
estudo de Gunter TE, Gerstner B., et, al mostrou que o Mn
também inibe o complexo 2 da ETC.

Um estudo de Harischandra et al. relatam que em um modelo de [166]

DP em camundongos, a superexposição de Mn 2+ aumenta a
agregação de α-sinucleína. Em outro estudo em células
dopaminérgicas MN9D humanas do tipo selvagem que
expressam αSyn, a superexposição ao Mn causa a liberação de
exossomos das células para o ambiente extracelular.

Criswell SR, Warden MN et. al. usaram uma nova técnica [202]
chamada PET com potencial de ligação não substituível (NMB) e
relataram que o D2R nigral aumentou com a exposição ao Mn
em trabalhadores e soldadores, indicando disfunção
dopaminérgica dose-dependente do SN

Estudo utilizando cultura de células por Higashi Y., Asanuma [203]

M., et.al relatou que o Mn induziu toxicidade em neurônios
dopaminérgicos. A sinalização da proteína quinase C delta
(PKCd) (131) e da caspase 3 desempenha um papel fundamental
na toxicidade induzida pelo Mn.

Nas imagens PET de primatas não humanos, o Mn causa [204]

alterações no receptor de dopamina D1 do córtex frontal (D1R),
 que pode ser a possível razão para a memória de trabalho e os
déficits de atenção observados em indivíduos expostos ao Mn.

Uma pesquisa sobre Caenorhabditis elegans e Drosophila [205]

melanogaster por Mohandas G., Rao SV, et al. demonstraram
que parâmetros oxidativos como glutationa, MDA, proteína
carbonila são alterados devido à exposição crônica ao Mn.

Esclerose Em um estudo clínico, o nível de Mn foi encontrado diminuído [206]

múltipla no LCR de pacientes com EM, o que foi estimado por
(EM) espectrometria de absorção atômica (AAS) e espectrometria de
massa com plasma indutivamente acoplado de alta resolução
(HR-ICP-MS). Eles relataram que durante o crescimento glial, o
Mn é recrutado do LCR para a glutamina sintetase.

Sistema Outro estudo de Chtourou Y., Fetoui H., et al. sugerem que o [207]
colinérgico excesso de Mn alterou a atividade da enzima colinérgica
acetilcolinesterase (AChE). Em seu experimento, eles trataram
ratos com Mn em água potável por 30 dias, o que mostrou um
aumento significativo na atividade da AChE e melhorou a
expressão da AChE no cerebelo. Este estudo mostrou que o Mn
desregula a locomoção, o comportamento e a cognição ao
perturbar o sistema colinérgico.

Em outro estudo, extratos cerebrais de ratos mostraram [208]

atividade aumentada de AChE após administração de dieta
enriquecida com Mn a ratos.

Outro estudo sugeriu que o aumento da atividade da AChE [209]

devido ao Mn leva ao aumento da formação de Aβ dentro e ao
 redor das placas amilóides, que é outro mediador chave no
desenvolvimento patogênico da DA.

Lai JC, Leung TK, et.al relataram que a atividade da AChE no [210]
hipotálamo, cerebelo e corpo estriado diminui
significativamente após tratamento de longo prazo (mais de 2
anos) de ratos com Mn na água potável (aproximadamente
40mg/kg/dia). Este resultado indica que idade, dose, via de
exposição, frequência e duração são os principais fatores dos
quais o efeito do Mn pode depender.

Um estudo realizado por Milatovic D., Zaja-Milatovic S., et, al [211]

mostrou que o Mn causa alterações no estresse oxidativo
neuronal e nos biomarcadores neuroinflamatórios ao inibir a
AChE.

A pesquisa de Ye Q. e Kim J. sugere que o estresse oxidativo [212]

aumenta e o nível de receptores nicotínicos de acetilcolina no
córtex pré-frontal diminui após a administração intranasal de
Mn, indicando que os neurotransmissores colinérgicos na área
do cérebro crítica para a cognição são perturbados devido à
superexposição ao Mn.

Em C. elegans, Mn causa neurodegeneração colinérgica ao [213]

regular positivamente o mRNA de ace-2 que hidrolisou Ach em
acetato e colina.

GABA Não há evidências claras que sugiram o papel crítico do Mn na [214.215]

neurotransmissão do GABA. Um estudo em primatas não
humanos mostra que a exposição ao Mn não alterou a
concentração de GABA no cérebro. No entanto, níveis elevados
de GABA talâmico foram encontrados em um grupo de
 soldadores usando espectroscopia de ressonância magnética e
ressonância magnética.

Esclerose Um estudo clínico realizado por Roos PM, Lierhagen S, et. Al. [216]
lateral relataram que a concentração de Mn foi elevada no LCR de
amiotrófica pacientes com ELA.
(ELA)

Doença de Descobriu-se que o nível de Mn está diminuído no córtex da [217]

Huntington paciência em HD.
(DH)

Doença príon Johnson CJ, Gilbert PU, et.al. foram realizadas análises in-situ [218]
dos níveis de cobre e Mn em placas de príons e encontraram alto
teor de Mn e baixo teor de cobre nessas placas.

A ELA é uma doença neurodegenerativa motora que afeta principalmente os

neurônios motores superiores e inferiores e causa atrofia do músculo esquelético (
Altanbyek et al., 2016 ). Numerosas evidências descrevem que a OS, o desequilíbrio
na atividade das enzimas antioxidantes e a inflamação desempenham um papel
causador na ELA. Esta noção é apoiada por vários estudos de investigação onde os
investigadores observaram o aumento do dano oxidativo aos lípidos, ADN e
proteínas em tecidos de ELA post-mortem ( D'Amico et al., 2013 ). Outro estudo
relatou que o desdobramento incorreto e a agregação de proteínas antioxidantes
também desempenhavam um papel putativo na ELA ( Tokuda et al., 2019 ). Além
disso, também foi observada elevação no nível de biomarcadores inflamatórios em
tecidos de ELA. Um estudo realizado por Gonzalez-Garza MT, Martinez HR et.al.
relatou que o nível de Adipsina , MIP-1b e IL-6 estava aumentado em pacientes com
ELA enquanto o nível de IL-8 estava diminuído ( Gonzalez-Garza et al., 2018 ). Em
outro estudo, o nível de TNF-α, interferon-γe NO aumentou significativamente em
pacientes com ELA em comparação com indivíduos normais ( Babu et al., 2008 ). A
atrofia de múltiplos sistemas (MSA) é outra doença neurodegenerativa grave
caracterizada por ataxia cerebral e parkinsonismo . Os fatores patológicos envolvidos
na etiopatogenia da MSA são inflamação, OS, inclusão citoplasmática de α-sinucleína
mal dobrada e acúmulo de metal dentro dos neurônios ( Stefanova et al., 2007 ). A
afirmação acima é apoiada por uma pesquisa realizada em pacientes com
parkinsonismo atípico e encontrou o nível aumentado de concentrações de IL-2,
IL-4, IL-6, TNF-α e INF-γno soro dos pacientes ( Brodacki et al., 2008 ). A OS foi
gerada pela inibição da ETC e esta noção foi confirmada por um estudo, no qual foi
detectada atividade prejudicada da ETC na patologia MSA ( Compagnoni et al., 2018
). Além disso, o envolvimento do Mn na patogênese de outras doenças
neurodegenerativas é discutido na Tabela 1 . Além disso, como o Mn causa
inflamação, OS e dobramento incorreto da α-sinucleína são detalhados acima.

8 . Direção futura e alvo de medicamentos terapêuticos

Estudos citados anteriormente para demonstrar a abrangência de vários riscos à
saúde associados à superexposição ao Mn. Conhecemos vários transportadores e os
mecanismos moleculares pelos quais eles agem e causam neurodegeneração. Os
sintomas da magnesemia são semelhantes aos de outras doenças neurológicas como
DP, DA , ELA e DH , o que sugere que a etiologia de todas estas doenças partilha um
mecanismo comum a nível celular e molecular, como um aumento na OS,
comprometimento mitocondrial. e inflamação. No entanto, a abordagem completa
do tratamento dos efeitos extrapiramidais induzidos pela hipermagnesemia não é
completamente discutida na literatura. Pesquisas futuras devem se concentrar em
melhores maneiras de alcançar a homeostase do Mn no corpo, na compreensão da
neurotoxicidade induzida pelo Mn e no tratamento da hipermagnesemia . Embora
alguns medicamentos sejam benéficos na eliminação do Mn do corpo e na
neutralização de suas consequências. Podemos usar alguns agentes quelantes como o
Ca 2+EDTA para a remoção do excesso de Mn do corpo e diminuir o risco de
neurodegeneração ( Zheng et al., 2009 ). O ácido para-amino salicílico (PAS), que é
um medicamento antituberculose, pode ser utilizado na quelação de metais pesados
​devido aos seus grupos carboxila, hidroxila e amina, que possuem propriedades
quelantes ( Tandon, 1978 ). Além disso, existem alguns fitoquímicos que são
conhecidos por serem eficazes no tratamento da hipermagnesemia. Alguns
flavonóides , como a silimarina , isolada de Silybum marinum, possuem
propriedades antioxidantes e demonstraram inibir a agregação β-amilóide ( Peres et
al., 2016 ). Um estudo relatou que a atenuação da neurotoxicidade induzida por Mn
foi alcançada pela coadministração de silimarina a ratos adultos administrados com
Mn, o que melhorou a atividade de SOD, CAT e GPx no tecido cerebral ( Chtourou et
al., 2010 ). Echium amoenum é outra planta que possui vários compostos
antioxidantes que têm o potencial de resgatar a célula do estresse induzido por
radicais livres e também possui propriedades de clivagem para o Mn. E. supina,
Melissa officinalis (M. Officinalis), foi relatada por seu papel neuroprotetor em um
modelo de DA ( Martins et al., 2020 ). Gnetumafricanum é uma planta alcalóide e o
extrato de sua folha pode ser utilizado para toxicidade de Mn ( Oboh et al., 2018 ).
Outra é a análise bioinformática, como proteômicae ferramentas metabolômicas para
prever os mecanismos moleculares que causam a neurodegeneração. A pesquisa
também pode ir para a genômica para identificar os possíveis genes por trás dela. A
desregulação da taurina (aminoácido) também está envolvida na neurotoxicidade do
Mn. Num estudo pré-clínico, constatou-se que a taurina aliviou a dificuldade de
aprendizagem e memória causada pela exposição excessiva ao Mn, ao restaurar a
atividade da acetilcolina esterase (AchE) e da colina acetiltransferase (ChAT),
essenciais para controlar o nível de acetilcolina. ( Lu et al., 2014 ). Recentemente,
técnicas de bioinformática foram testadas para identificar potenciais processos
moleculares subjacentes à DA crónica induzida por Mn e para identificar potenciais
compostos que possam prevenir o desenvolvimento de DA ou reverter a
neurotoxicidade. Tyrphostin AG-825, um inibidor da fosforilação da tirosina ,
demonstrou ser promissor como tratamento para a neurotoxicidade induzida por Mn
ou o início da DA usando o método do mapa de conexão (CMAP). Este composto
suprime seletivamente ErbB2, uma proteína que é membro da família EGFR/ErbB e
está significativamente ligada a placas neuríticas na DA ( Ling et al., 2018 ). Isto
sugere que esta molécula pode ser empregada em pesquisas futuras para reverter o
processo biológico relacionado à neurotoxicidade provocada pelo metal. Além disso,
canais de Ca 2+ tipo Lestão presentes nas mitocôndrias e a toxicidade do Mn também é
conhecida por aumentar o influxo de Ca 2+ do citosol para a mitocôndria, levando à
apoptose ( Sun et al., 2022 ). Assim, todas estas técnicas e alvos terapêuticos podem
abrir novas opções terapêuticas contra a neurotoxicidade induzida por Mn, embora
ainda sejam necessários estudos mais extensos nesta área.

9 . Conclusão
Como a literatura indica, a exposição crônica ao Mn está altamente ligada à
neurodegeneração caracterizada por defeitos motores e comprometimento verbal e
cognitivo . O Mn pode facilmente cruzar a BHE, entrar nos neurônios e perturbar a
homeostase normal, causando OS e inflamação. Além disso, a superexposição ao Mn
causa disfunção mitocondrial, agregação de α-sinucleína, alteração da homeostase do
Ca 2+ e desequilíbrio na liberação de neurotransmissores . Ele usa o uniportador Ca
2+ para entrar na mitocôndria e causar falha mitocondrial ao se ligar a todos os
quatro complexos da cadeia ETC. A exposição crônica ao Mn causa excitotoxicidade
mediada pelo glutamato ao prejudicar o receptor GLAST, que é responsável pela
captação de glutamato extracelular nos astrócitos. Vários fitoquímicos que têm o
potencial de diminuir o OS e a inflamação poderiam ser usados ​para superar os
efeitos nocivos causados ​pelo Mn. Além disso, a terapia de quelação , como Ca 2+
EDTA e PAS, pode efetivamente reverter a toxicidade do Mn.